Introducción - Anales de Pediatría

Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
MENINGITIS BACTERIANAS: AVANZANDO HACIA SU ERRADICACIÓN
Introducción
A. Delgado Rubio
Catedrático de Pediatría y Puericultura. Universidad del País Vasco.
Hospital Basurto. Bilbao. España.
Presidente de la Asociación Española de Pediatría.
Las meningitis agudas y más en concreto las meningitis
agudas bacterianas (MAB) o meningitis purulentas, siguen
constituyendo un capítulo de extraordinario interés en
procesos infecciosos. No puede obviarse que aunque se
dispone de un arsenal terapéutico antibiótico extraordinariamente amplio y eficaz, todavía sigue siendo elevada la
morbimortalidad debida a infecciones bacterianas invasivas entre las que se encuentran las meningitis purulentas.
Nuestros conocimientos respecto a las MAB deben ser
revisados y actualizados, ya que se están produciendo
importantes cambios respecto a:
1. Los agentes etiológicos que las producen.
2. El mejor conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos.
3. Las resistencias a los antibióticos.
4. La posibilidad de asociar antibióticos para mejorar
los resultados terapéuticos.
5. El manejo de los líquidos y la terapia de mantenimiento.
6. El control de la respuesta inflamatoria a nivel del sistema nervioso central.
7. La duración del tratamiento.
8. La profilaxis que debe administrarse al entorno familiar y al propio paciente.
9. Los ulteriores controles para detectar secuelas.
Es bien conocido que en la infancia los agentes etiológicos de las MAB varían dependiendo de la edad considerada. Mientras en el período neonatal los patógenos
habitualmente implicados son: Streptococcus betahemolítico del grupo B, bacilos entéricos gramnegativos (Escherichia coli, Klebsiella sp., etc.) y Listeria monocytogenes, a
partir de los 3 meses los microorganismos implicados son
Haemophilus influenzae tipo b, N. meningitidis B y C y S.
pneumoniae.
La incidencia de los agentes etiológicos de las MAB viene influida fundamentalmente por factores externos de
política sanitaria. Este hecho ha sido muy evidente en
Estados Unidos, Francia, Italia, España, etc., donde las
meningitis por H. influenzae tipo b han desaparecido o
han disminuido de forma espectacular tras la aplicación
universal de la vacuna conjugada frente a este patógeno,
a partir de los 2 meses de vida.
Lo mismo podemos decir respecto a las meningitis por
meningococo C, las cuales han disminuido de forma muy
significativa tras la administración de la vacuna conjugada frente a este serogrupo incluida en el Calendario Vacunal de la Asociación Española de Pediatría, desde que
el incremento de la incidencia de esta forma de infección
meningocócica grave se puso de manifiesto en nuestro
medio.
Estas actuaciones preventivas a nivel nacional han hecho que las meningitis bacterianas por S. pneumoniae
sean en la actualidad la segunda causa de MAB en España. Es bien conocida la importancia de este microorganismo como responsable de infecciones invasoras graves
en el niño pequeño y de forma particular de meningitis
neumocócica. El que este agente etiológico origine las
formas de MAB con mayor morbimortalidad y el que
exista un elevado porcentaje de neumococos resistentes a
penicilina, macrólidos e incluso a cefalosporinas, plantea
importantes problemas clínicos y terapéuticos.
Esta inquietante situación puede y debe ser afrontada
poniendo en marcha programas de vacunación contra los
serotipos de neumococos que son los principales agentes
causales en nuestro medio de las infecciones neumocócicas invasoras. La incorporación de la vacuna conjugada
neumocócica heptavalente a partir de los 2 meses de vida
se ha mostrado eficaz, altamente inmunogénica y segura.
Este hecho constatado en estudios sobre una amplia población infantil y la confirmación de una incidencia en
nuestro medio de formas invasoras de infección neumocócica superponibles a las del resto de países desarrollados que han incluido esta vacuna en sus calendarios vacunales, confirman la necesidad de la aplicación universal
de la misma en España.
No es arriesgado aventurar que la incorporación de la
vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en el
calendario vacunal y su aplicación universal en los niños
españoles, conducirá como ocurrió con H. influenzae
tipo b, a disminuir de forma espectacular o erradicar las
formas invasoras de infección neumocócica y muy en
concreto la temida meningitis neumocócica.
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):1-2
1
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Delgado Rubio A. Introducción
La necesidad de analizar todos estos aspectos de forma sistemática y por los más destacados especialistas nos
ha llevado a publicar esta reunión científica que tan extraordinaria acogida tuvo entre nuestro colegas.
En este suplemento se recoge el simposio que bajo el
título “Meningitis bacterianas: avanzando hacia su erradicación”, tuvo lugar en el contexto del 51.º Congreso de la
Asociación Española de Pediatría (AEP), celebrado el
16 de junio de 2002. En el mismo intervinieron expertos
muy destacados en el tema.
La ponencia “Evaluación de la campaña de inmunización frente a meningococo de serogrupo C en España”
fue presentada por el Dr. Julio A. Vázquez del Instituto de
Salud Carlos III, y en ella se puso de manifiesto cómo son
los serogrupos B y C los que tienen interés epidemiológico en nuestro medio y cómo la aplicación de la vacuna
conjugada antimeningococo C, ha permitido que se produzca una disminución significativa de las infecciones
meningocócicas graves por este serogrupo.
El Dr. Julio Casals, asimismo del Instituto de Salud Carlos III, se ocupó de la “Epidemiología de las infecciones
neumocócicas en España en edad pediátrica”, y llegó a
la conclusión de que los estudios epidemiológicos realizados en distintas zonas de España reflejan una alta incidencia de infecciones invasoras por S. pneumoniae, siendo similares a las obtenidas en Estados Unidos y otros
países europeos, lo que justifica la inclusión de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente en el calendario vacunal en España.
En este suplemento se recoge el trabajo de la Dra. Marta Rodríguez Créixems, del Hospital Gregorio Marañón,
de Madrid, cuyos datos y aportaciones corroboran los
estudios epidemiológicos presentados en el Simposio y,
2
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):1-2
por lo tanto, el interés de la aplicación de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente.
Por otra parte, el Dr. Xavier Sáez Llorens, Jefe de Infectología Pediátrica del Hospital del Niño de Panamá,
expuso los conceptos más recientes sobre la “Patogenia
de las meningitis bacterianas” lo cual permite comprender no sólo la clínica, sino entender los trastornos que se
producen y la puesta en marcha de los mecanismos inflamatorios con el fin de emprender acciones terapéuticas
complementarias que mejoren el pronóstico y evolución
de estos cuadros.
El Dr. Francesc Asensi Botet, Jefe de la Unidad de Infectología del Hospital Infantil La Fe de Valencia, analizó de
forma exhaustiva el “Tratamiento de las meningitis bacterianas” deteniéndose no sólo en la terapia antibiótica sino
que expuso magistralmente el tratamiento complementario
que tanta importancia tiene en la evolución de las MAB.
Por último, el Dr. Fernando de Juan Martín, responsable de la Unidad de Infecciosos del Servicio de Pediatría
del Hospital Miguel Servet de Zaragoza se encargó de estudiar el “Impacto de la inmunización frente a las enfermedades invasoras por neumococo: vacuna neumocócica
conjugada”, en la que tras analizar la incidencia y gravedad de las infecciones neumocócicas invasoras y hacer
un detallado análisis de la eficacia y seguridad de la referida vacuna planteó la necesidad de aplicar la vacuna
neumocócica conjugada de forma universal a los niños
sanos a partir de los 2 meses de vida.
No nos parece exagerado el título de este simposio, ya
que es una realidad que estamos avanzando de forma
lenta pero correcta hacia la erradicación de las meningitis bacterianas. El tiempo juzgará la validez de este deseo
que esperamos ver convertido en una realidad.
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
MENINGITIS BACTERIANAS: AVANZANDO HACIA SU ERRADICACIÓN
Evaluación de la campaña
de inmunización frente a meningococo
de serogrupo C en España
J.A. Vázquez Moreno
Laboratorio de Referencia de Meningococos. Centro Nacional de Microbiología.
Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda. Madrid. España.
La evaluación del impacto de las nuevas vacunas conjugadas frente a enfermedad meningocócica de serogrupo C
en España muestra que ha habido un espectacular descenso en la incidencia de enfermedad meningocócica en los
grupos vacunados. El mayor descenso se observa en menores de un año, en los se ha pasado de una incidencia de
12,6 casos por 105 en las primeras 20 semanas de la temporada 1999/2000, antes de aplicar las nuevas vacunas
conjugadas, a 1,4 durante el mismo período en la temporada 2001/2002. Sin embargo, las tasas de ataque en los
grupos no vacunados han incrementado de forma considerable. Se impone pues una estrecha vigilancia de las tendencias para poder realizar las recomendaciones oportunas en lo que respecta a los segmentos de edad que hay
que vacunar.
No parece, al menos hasta ahora, que se produzca un
fenómeno de sustitución del serogrupo C por otros serogrupos no incluidos en la vacuna, de tal forma que las cifras de incidencia de meningococo de serogrupo B son inferiores a las que se obtenían antes de la aplicación de
vacuna conjugada frente a serogrupo C. Mantener un continuo análisis de la evolución de fenómenos tales como el
de intercambio genético capsular, que permite a las cepas
evadir la respuesta inmune generada por vacunación, permitirán en el futuro inmediato evaluar con mayor certeza
el impacto “ecológico” de las nuevas vacunas conjugadas.
Palabras clave:
Meningococo. Vacuna conjugada. Eficacia.
EVALUATION OF THE IMMUNIZATION
CAMPAIGN AGAINST SEROGROUP C
MENINGOCOCCUS IN SPAIN
The evolution of the impact of the new conjugate vaccines against meningococcal disease in Spain show that
there has been a dramatic decline in the incidence of the
disease in vaccinated groups age. The main fall is observed
in children under one year, with an incidence rate raging
between 12.6 cases per 105 during the first 20 weeks of
the epidemic year 1999/2000, just before to apply those
conjugate vaccines, to 1.4 during the same period of the
2001/2002. However, the incidence rates in those age
groups not vaccinated have increased. Because of that a
strong surveillance about the trends of the disease should
be maintained in order to be able to advise about changes
in the age groups to receive the vaccine.
We are not detecting a phenomenon of replacement of
the serogroup C for other serogroups not included in the
vaccine. In fact the incidence rate of serogroup B strains is
lower than before apply the new conjugate vaccines. It is
very important to maintain the analysis of the evolution of
phenomena as the capsular switching, that allow the
strains to avoid the immune response generated after vaccination. These type of studies will allow us to evaluate
the “ecologic” impact of these new conjugate vaccines.
Key words:
Meningococci. Conjugate vaccine. Efficacy.
INTRODUCCIÓN
En España, a lo largo de los últimos 50 años, hemos
asistido a 5 ondas epidémicas de enfermedad meningocócica con períodos interepidémicos de duración variable. La última de estas ondas tuvo lugar entre los años
1996 y 1997 y, a diferencia de las anteriores, que estaban
producidas por cepas de serogrupo B, ésta lo estuvo por
un tipo de cepa caracterizada como C:2b:P1.2,51, por lo
que se realizó una intervención masiva con vacuna de
polisacárido A + C en la mayoría de las comunidades autónomas en niños entre los 2 y los 19 años de edad a lo
largo de 19972. Esta intervención tuvo una buena eficacia
a corto plazo, y se consiguió una importante reducción
en las tasas de ataque durante 1998 y 1999. Sin embargo,
durante el año 2000 se detectó nuevamente un repunte
en la tendencia de las tasas de serogrupo C. Este nuevo
aumento estaba motivado por la limitada respuesta conseguida con la vacuna entonces disponible. Así, coincidiendo con la autorización en España de nuevas vacunas
frente al meningococo de serogrupo C, desarrolladas con
la estrategia de conjugación con una proteína transportadora ya utilizada con éxito para Haemophilus influenzae, se tomó la decisión de introducir este tipo de vacuna
en calendario a partir del otoño del año 20002. En un pri-
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):3-6
3
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Vázquez Moreno JA. Evaluación de la campaña de inmunización frente a meningococo de serogrupo C en España
mer momento se tomó la decisión de aplicar igualmente
vacunación en niños menores de 6 años, al considerar
que los análisis serológicos3 indicaban que eran justamente éstos los que tendrían niveles más bajos de protección tras la vacunación del año 1997.
Una vez realizadas estas 2 intervenciones, el verdadero
impacto de éstas va a poder ser evaluado con bastante
exactitud mediante el correcto análisis de las piezas que
constituye el control y la prevención de este tipo de situaciones. Estas piezas serían:
1. Evolución de las tasas de la enfermedad.
2. Incidencia de los serogrupos no incluidos en la vacuna.
3. Cambios en el perfil antigénico de las cepas de meningococo.
EVOLUCIÓN DE LAS TASAS DE LA ENFERMEDAD
En lo referido a este punto, la evolución de las tasas
de enfermedad se han reducido drásticamente en los grupos vacunados, y se ha conseguido en los menores de
6 años una reducción en el número de casos por encima
del 85 % durante la temporada posterior (2000/2001) a
empezar a aplicar las nuevas vacunas conjugadas. Así,
en niños menores de un año, grupo en el que se detectaban las mayores tasa de ataque de enfermedad meningocócica por serogrupo C, se ha pasado de una incidencia de 12,6 casos por 105 en las primeras 20 semanas de
la temporada 1999/2000, antes de aplicar las nuevas vacunas conjugadas, a 1,4 durante el mismo período en la
temporada 2001/2002, sólo algo más de un año después
de empezar a aplicarla. Se aprecia muy bien el espectacular descenso obtenido en este grupo cuando se analizan los números absolutos: en las primeras 20 semanas
de la temporada 1999/2000, justo antes de introducir la
vacuna conjugada, hubo 49 casos de enfermedad meningocócica por serogrupo C, mientras que en el mismo período de la temporada 2001/2002 tan sólo ha habido
6 casos. En niños de entre 1 y 4 años de edad se ha pasado de una tasa de ataque de 8,3 en la temporada
1999/2000 a uno en la 2001/2002. Por el contrario, durante esta temporada se observa una tendencia creciente
en las tasas de serogrupo C por encima de los 10 años
de edad, tendencia que se mantiene ascendente incluso
en individuos por encima de los 65 años de edad. Podría
pensarse que lo que ocurre es que los casos de serogrupo C se acumulan ahora en aquellos grupos que no han
recibido vacuna, y que en realidad no existe un incremento. Sin embargo, una vez más, los números absolutos muestran que, por ejemplo, el grupo de entre 20 a
24 años de edad tuvo 15 casos acumulados en la semana
20 de la temporada 1999/2000 frente a 21 en la 2001/2002;
en el grupo de entre 45-64 años hubo 13 y 21, respectivamente, cifras que fueron de 19 y 30 en individuos de
más de 64 años de edad. Esta observación ha hecho que
4
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):3-6
algunas comunidades autónomas hayan ampliado la edad
de vacunación, con estas vacunas conjugadas, de momento hasta los 19 años de edad. Debe mantenerse una
estrecha vigilancia de la evolución de la situación para
poder recomendar nuevos tramos de aplicación en caso
de que se considerara necesario, como ya ha sucedido en
Reino Unido e Irlanda. En estos 2 países, en los que se
aplica este tipo de vacuna en calendario vacunal, se aplicaba hasta la edad de 19 años, aunque recientemente se
ha modificado, ampliando la edad de aplicación hasta
los 24. Esta ampliación se ha contemplado tras analizar y
constatar tendencias crecientes en las tasas de ataque en
este grupo de edad.
Se ha señalado mucho sobre el posible efecto protector
de la vacuna al incidir en el estado de portador en nasofaringe. Teóricamente, si la vacuna, tal y como sucede en
el caso de Haemophilus puede interrumpir la transmisión del microorganismo, el efecto protector se ampliará
a los grupos que no hayan recibido la vacuna. Ahora
bien, para comprobar esta hipótesis debe transcurrir más
tiempo. Los grupos ahora vacunados (por debajo de
6 años de edad), presentan unas tasas de portadores asintomáticos en nasofaringe insignificantes4, por lo que el
impacto en este punto es, de momento, mínimo.
INCIDENCIA DE LOS SEROGRUPOS
NO INCLUIDOS EN LA VACUNA
Uno de los aspectos que ha suscitado cierto nivel de
preocupación ha sido el de la sustitución del serogrupo C
por otros serogrupos no incluidos en la vacuna.
En el caso de N. meningitidis, la especie se ha diferenciado en 13 serogrupos basados en el polisacárido capsular (A, B, C, D, 29E, H, I, K, L, W135, X, Y, Z), aunque clásicamente sólo los tres primeros han sido generalmente
los responsables de la gran mayoría de casos. No obstante, es interesante recordar la creciente importancia de los
serogrupos Y y W135, por lo que la vigilancia debe centrarse también en ellos.
Si bien es aún pronto para poder sacar conclusiones
definitivas, y debe continuarse el análisis de la situación
en años sucesivos, no parece que la tasa de incidencia
del serogrupo B vaya a incrementarse para ocupar el nicho ecológico abandonado por el serogrupo C. Un análisis de este factor permite comprobar cómo durante la
temporada 2000/2001 no sólo no se produjo un incremento de casos por serogrupo B, sino que las tasas de
ataque de este serogrupo disminuyeron. Esa temporada
2000/2001 fue especialmente “benigna” en cuanto a enfermedad meningocócica y, por lo tanto, quizá no es la
mejor para poder evaluar situaciones “posvacunales”. En
las primeras 20 semanas de la temporada 2001/2002 se ha
observado un incremento del serogrupo B respecto a la
temporada anterior, aunque las cifras son aún inferiores
a las que se obtenían antes de la aplicación de vacuna
conjugada frente a serogrupo C.
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Vázquez Moreno JA. Evaluación de la campaña de inmunización frente a meningococo de serogrupo C en España
La prevalencia de otros serogrupos tampoco parece haber sufrido cambios significativos. Así, una situación parecida se observa con los serogrupos Y y W135, que siguen constituyendo una muy pequeña proporción del
total de casos.
CAMBIOS EN EL PERFIL ANTIGÉNICO
DE LAS CEPAS DE MENINGOCOCO
Las intervenciones realizadas hasta el momento han tenido su reflejo en una importante disminución en la frecuencia del serogrupo C en las cepas de meningococo.
Así, se ha pasado del 63 % en 1997 al 38 % tras la aplicación de vacuna polisacárida A + C en 1997, hasta el 28 %
en los primeros 6 meses del año 2002 tras la aplicación
de vacuna conjugada.
Un aspecto de extraordinario interés es el de la posibilidad de que se produzcan cambios antigénicos en las cepas que producen casos. Estos posibles cambios antigénicos pueden asociarse ocasionalmente a la llegada de
nuevas cepas de meningococo con formulaciones antigénicas diferentes, y esto podría provocar variaciones en
los grupos de edad afectados. En nuestro caso, las cepas
C:2b han presentado clásicamente una acumulación de
casos en menores de 5 años, mientras que las cepas caracterizadas como C:2a clásicamente presentan 2 grupos
con mayores tasas de ataque, los menores de 5 años y los
adolescentes comprendidos entre los 14 y los 19 años de
edad. En España, hasta el año 2000, la mayoría de las cepas de serogrupo C se caracterizaban como C:2b y más
en concreto como C:2b:P1.2,5; sin embargo, a partir del
año 2001, las cepas C:2a:P1.5 han pasado a ser las mayoritarias en este serogrupo. Y de hecho, en los primeros
6 meses del año 2002, estas cepas C.2a:P1.5 han representado el 60 % de todas las cepas de serogrupo C recibidas en el laboratorio de referencia. Por lo tanto, de nuevo
debe reseñarse el hecho de que debe mantenerse una estrecha vigilancia en la evolución de esta situación, que
podría explicar el desplazamiento de las tasa de ataque a
edades superiores.
Pero en este terreno de cambios antigénicos hay otro
aspecto de gran impacto: la aparición de “recombinantes
capsulares” que expresen una cápsula de polisacárido
diferente a la que expresaban con anterioridad. En este
proceso se produce por azar un intercambio del gen que
codifica para el polisacárido capsular de forma que la
cepa en cuestión expresará una nueva cápsula5,6. Si se
produce un cambio en las condiciones ambientales que
favorezca la expresión de un nuevo serogrupo, por ejemplo, la situación que se produce tras una vacunación específica de grupo, las cepas resultantes de este proceso
de recombinación genética podrían ser positivamente seleccionadas. Estas cepas se identifican mediante la determinación del genotipo de las mismas por MLST u otro
marcador molecular que permita definir líneas evolutivas.
Hasta hace poco la vigilancia de este proceso en España
se centraba en el análisis de cepas B:2b y diferentes combinaciones de serosubtipos tales como P1.2, P1.2,5 o no
subtipificables. Todas ellas pueden pues haberse originado en cepas C:2b por procesos de recombinación como
el mencionado. En España se detectó un pequeño incremento de este tipo de cepas tras la vacunación con vacuna polisacárida en 1996-1997, pero no se ha detectado
ningún aumento tras la aplicación de la vacuna7. Ahora
deben igualmente incluirse en el análisis aquellas cepas
con una expresión del tipo B:2a con origen probable en
la nueva cepa C:2a:P1.5. Mantener una estrecha vigilancia
de este fenómeno permitirá conocer en el futuro perfectamente su relevancia.
UNA REFLEXIÓN FINAL
No puede olvidarse que, aunque el impacto de la vacunas conjugadas frente a meningococo de serogrupo C
resulta de indudable importancia, aún por un tiempo no
bien determinado, se seguirán teniendo casos de enfermedad meningocócica por serogrupo B. No es fácil desarrollar una vacuna eficaz frente a serogrupo B, al ser,
por un lado, pobremente inmunógeno y, fundamentalmente, por ser química e inmunológicamente idéntico a
un polisacárido expresado en tejido fetal neuronal8. Por
lo tanto, se está trabajando intensamente en algunas estrategias alternativas9 con objeto de desarrollar vacunas
eficaces (en general de formulación proteica) frente a
este tipo de microorganismos. No es fácil aventurar cuándo podrá estar disponible alguna de estas nuevas vacunas, aunque quizá la más avanzada pueda ser una vacuna
hexavalente basada en la proteína de membrana externa
conocida como porA. Este tipo de vacunas de vesículas
de membrana externa son eficaces frente a la cepa homóloga, por lo que se ha optado por una formulación
que intenta cubrir el mayor porcentaje posible de casos.
En España, con las formulaciones que hasta ahora se han
barajado, se cubriría entre el 50 y el 60 % de los casos de
enfermedad meningocócica por serogrupo B.
BIBLIOGRAFÍA
1. Berron S, De La Fuente L, Martin E, Vazquez JA. Increasing incidence of meningococcal disease in Spain associated with a new
variant of serogroup C. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998;
17:85-99.
2. Salleras L, Domínguez A. Estrategias de vacunación frente
al meningococo del serogrupo C en España. Vacunas 2001;2
(Suppl 2):10-7.
3. Espin I, Garcia A, Navarro JA, Vazquez J, Rodriguez T, Navarro
C, et al. Seroconversion and duration of immunity after vaccination against group C meningococcal infection in young children.
Vaccine 2000;18:2656-60.
4. Fernandez S, Arreaza L, Santiago I, Malvar A, Berron S, Vazquez
JA, et al. Carriage of a new epidemic strain of Neisseria meningitidis and its relationship with the incidence of meningococcal
disease in Galicia (Spain). Epidemiol Infect 1999;123:349-58.
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):3-6
5
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Vázquez Moreno JA. Evaluación de la campaña de inmunización frente a meningococo de serogrupo C en España
5. Swartley JS, Marfin AA, Edupugantu S, et al. Capsule switching
of Neisseria meningitidis. Proc Natl Acad Sci (USA) 1997;94:
271-6.
6. Kertesz DA, Coulthart MB, Ryan JA, Johnson WM, Ashton FE.
Serogroup B, electrophoretic type 15 Neisseria meningitidis in
Canada. J Infect Dis 1998;177:1754-7.
7. Alcala B, Arreaza L, Salcedo C, Uria MJ, De La Fuente L, Vazquez
JA. Surveillance of the capsule switching among the C:2b:P1.2,5
meningococcal epidemic strains in spain after a mass immunization campaign. Emerg Infect Dis 2000. En prensa.
6
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):3-6
8. Finne J, Leinonen M, Makela PH. Antigenic similarities between
brain components and bacteria causing meningitis: Implications
for vaccine development and pathogenesis. Lancet 1983;2:
355-7.
9. Poolman JT, Feron C, Desquene G, Denoël PA, Dessoy S, Goraj
KK, et al. Outer membrane vesicles and other options for a
meningococcal B vaccine. En: Ferreiros C, Criado MT, Vazquez J
editors. Emerging strategies in the fight against meningitis:
molecular and cellular aspects. Norfolk: Horizon Scientific Press,
2002; p. 133-49.
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
MENINGITIS BACTERIANAS: AVANZANDO HACIA SU ERRADICACIÓN
Incidencia de las infecciones
neumocócicas pediátricas en España.
Revisión bibliográfica
A. Casadoa, M. García Calvoa, A. Péreza y M. Rodríguez Créixemsb
aDepartamento
Científico de Wyeth Farma.
de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas.
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
bServicio
Las infecciones por Streptococcus pneumoniae representan un serio problema de salud pública, especialmente
en niños pequeños. La reciente aparición de una vacuna
conjugada heptavalente altamente eficaz para la protección de las formas invasoras en niños desde los 2 meses de
edad ha estimulado a diversos grupos de investigadores a
realizar estudios retrospectivos y prospectivos en la población infantil española para profundizar en el conocimiento de la incidencia de las distintas formas de enfermedad neumocócica. El objetivo de este trabajo es hacer
una revisión sistemática de todos estos trabajos. La mayoría de los trabajos revisados tuvieron un diseño retrospectivo. Este tipo de diseño puede introducir sesgos en la estimación de los datos debido a pérdida de pacientes que no
son recuperables. Se aprecia que los estudios prospectivos
presentados aportan una incidencia mayor que los retrospectivos para una misma región y grupo de edad. La incidencia encontrada en los estudios es elevada (59,9-166 casos/100.000 en niños menores de 2 años para enfermedad
neumocócica invasora y 7-13,3/100.000 para meningitis);
similar y en algunos casos mayor a la encontrada en otros
países europeos y en Estados Unidos.
En conclusión, los estudios epidemiológicos realizados
en distintas zonas de la geografía española reflejan una
alta incidencia de infecciones invasoras por S. pneumoniae, lo que podría justificar la inclusión en calendario vacunal de la vacuna conjugada heptavalente.
Palabras clave:
Streptococcus pneumoniae. Incidencia. Pediatría. Vacuna heptavalente conjugada.
INCIDENCE OF PNEUMOCCOCAL DISEASES
IN PAEDIATRIC POPULATIONS IN SPAIN.
BIBLIOGRAFIC REVIEW
Diseases caused by Streptococcus pneumoniae represent a serious health care problem especially in young
children and old people. The recent appearance of a 7-valent conjugated vaccine with a high efficacy protecting
children since the two months of age has led to several
prospective and retrospective studies in the Spanish paediatric population in aim to increase the knowledge of the
incidence of the invasive disease. The objective of this
study is to do a systematic review of most of these studies.
Most of the studies have a retrospective design. This type
of design might skew the incidence assessment due to the
loss of patients. It is remarkable that prospectives studies
show a higher incidence than those with a retrospective
design done in the same region and group of age. The incidence rates found in the studies are high (59.9-166 cases/100,000 in children younger than two years old for invasive pneumococcal disease and 7-13.3/100,000 for
meningitis), similar and even higher in some cases than
those found in other European countries and the United
States.
To conclude, the studies carried out in different areas of
the Spanish geography show a high incidence of S. pneumoniae invasive disease and could justify the inclusion of
the 7-valent conjugated vaccine in the vaccine schedule.
Key words:
Streptococcus pneumoniae. Incidence. Paediatrics. 7-valent conjugated vaccine.
INTRODUCCIÓN
Las infecciones por Streptococcus pneumoniae representan un serio problema de salud pública, especialmente en niños pequeños y ancianos. Esta bacteria causa 2 tipos de infecciones, las invasoras y las locales. Las
primeras son las más graves, ya que pueden poner en peligro la vida de los pacientes (meningitis, bacteriemia
oculta, neumonía bacteriémica), las segundas son menos
graves pero su frecuencia hace que representen un gran
problema, especialmente en los niños más pequeños,
siendo la otitis media la de mayor morbilidad.
La incidencia de las enfermedades producidas por
S. pneumoniae depende de diversos factores: edad, lugar geográfico, clima y razas o etnias. En España, hasta finales de los años 1990, existían datos insuficientes sobre
este aspecto que hacían suponer que la incidencia de meningitis y de otras formas de enfermedad neumocócica
invasora era baja, menor que la de otros países de nuestro entorno y Estados Unidos1,2.
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):7-13
7
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Casado A, et al. Incidencia de las infecciones neumocócicas pediátricas en España. Revisión bibliográfica
La reciente aparición de una vacuna conjugada heptavalente altamente eficaz para la protección de las formas
invasoras en niños desde los 2 meses de edad, ha estimulado a diversos grupos de investigadores a realizar estudios retrospectivos y prospectivos en la población infantil española para profundizar en el conocimiento de
la incidencia de las distintas formas de enfermedad neumocócica. Nuestro objetivo es hacer una revisión sistemática de todos esos trabajos.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se ha realizado una revisión sistemática de la literatura
científica, utilizando las bases de datos del Índice Médico Español (IME) y Medline (Index Medicus) desde enero de 1985 hasta junio de 2002. Se han buscado todos
los estudios realizados en la población infantil española
que aportan datos de incidencia de enfermedad invasora
u otitis por S. pneumoniae. Para ello se han utilizado los
descriptores “S. pneumoniae”, “incidence” y “Spain”. Se
ha completado la búsqueda con la revisión de los índices de revistas nacionales de pediatría, medicina interna,
medicina familiar y comunitaria, enfermedades infecciosas y salud pública. Se han revisado también las comunicaciones a congresos científicos españoles y europeos.
Aquellos artículos duplicados o desfasados por artículos subsiguientes realizados por el mismo equipo se han
excluido.
Los datos de incidencia se expresan en casos por
100.000 habitantes y año y se refieren a fases específicas
por grupos de edad. Para una mejor comprensión, se han
separado los datos de incidencia por enfermedades. Por
un lado, aparecen estudios que se refieren a enfermedad
neumocócica invasora de forma global y por otros estudios que desglosan esos datos de incidencia en las distintas entidades (meningitis, neumonía bacteriémica y
bacteriemia oculta).
IC 95 %, 9,7-11,4)4. El tercer trabajo se realizó en Sabadell,
y consta de una fase retrospectiva (entre 1990 y 1996) y
de una prospectiva (entre 1997 y 2001)5. Se encontró una
incidencia mayor que en los estudios anteriores para los
menores de 2 años, 79 casos/100.000 habitantes. Este estudio refiere también tasas de incidencia para distintas
edades: entre 0 y 4 años (46 casos/100.000 habitantes) y
entre 0 y 15 años (17 casos/100.000 habitantes).
En Murcia se realizó entre 1996 y 2000 un estudio retrospectivo en menores de 15 años, la incidencia anual fue
de 15,88 casos/100.000 habitantes en menores de un año6.
La tasa anual encontrada fue disminuyendo con la edad;
entre 1 y 4 años fue de 5,83 casos/100.000 habitantes y entre 5 y 14 años de 0,99 casos/100.000 habitantes.
Tasas superiores a éstas encontraron en Gijón (octubre de 1992 y marzo de 2001) en donde la incidencia
para niños menores de 2 años fue muy elevada (166 casos/100.000 habitantes)7. Para niños entre 2 y 5 años la
tasa fue de 31 casos/100.000 habitantes. Entre 5 y 14 años
fue de 5,4 casos/100.000 habitantes casi 6 veces superior
a la obtenida en Murcia.
El trabajo realizado en el País Vasco y Navarra (junio de
1998-mayo de 2001) encuentra en menores de un año
una incidencia anual global de 110,21 casos/100.000 habitantes (IC 95 %, 85,91-139,24), más elevado en el País
Vasco (118,37 casos/100.000 habitantes) que en Navarra (84,62 casos/100.000 habitantes)8. Entre 12 y 23 meses la tasa global fue de 76,26 casos/100.000 habitantes
(77,58 en País Vasco y 71,73 en Navarra). Para menores
de 2 años se encontraron 93,49 casos/100.000 habitantes
(IC 95 %, 77,32-112,04) (en País Vasco 98,08 y en Navarra
78,49) (tabla 1).
En Navarra, durante la temporada octubre de 2000-septiembre de 2001 se encontró en menores de 2 años una
incidencia de 138,3 casos/100.000 habitantes9. Para niños
entre 2 y 4 años y entre 5 y 14 años se halló una incidencia de 44 y 1,9 casos/100.000 habitantes.
RESULTADOS
Meningitis neumocócica
Enfermedad neumocócica invasora
Diversos estudios, la mayoría de ellos retrospectivos,
aportan datos de incidencia de enfermedad invasora3-8.
Globalmente revelan que la enfermedad neumocócica invasora tiene una incidencia que oscila entre los 59,9 y
los 166 casos/100.000 en niños menores de 2 años.
Tres fueron realizados en Cataluña3-5. De éstos, dos son
estudios retrospectivos realizados entre 1997 y 19993,4. En
el primero de ellos, la incidencia encontrada en niños
menores de 2 años fue de 61,3 casos/100.000 habitantes
(intervalo de confianza al 95 % [IC 95 %], 47,3-78,5) y
de 10,3 casos/100.000 habitantes en todos los grupos de
edad4. El segundo estudio encuentra una tasa ligeramente inferior en menores de 2 años (59,6 casos/100.000 habitantes; IC 95 %, 45,8-76,2), siendo la incidencia en la población general similar (10,5 casos/100.000 habitantes;
8
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):7-13
La revisión de los estudios españoles arroja cifras de
meningitis neumocócica en la población infantil que oscilan entre 7 y 13,87 casos/100.000 habitantes en los diversos estudios en niños menores de 2 años.
La Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid al
describir las características epidemiológicas de los casos
de meningitis neumocócica presentados en esta comunidad en el período 1997-2000, subraya que la incidencia de
meningitis está aumentando10. Aportan una tasa global
anual de 0,58 casos/100.000 habitantes. Los mayores índices se encontraron en los menores de un año (9,88 casos/100.000 habitantes) y entre uno y 4 años (2,59 casos/
100.000 habitantes). En el año 2000 se comunicaron en
esta comunidad 36 casos, lo que representa una incidencia de 0,71 casos/100.000 habitantes11. Esta cifra aumenta
hasta 9,3 casos/100.000 habitantes en los menores de un
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Casado A, et al. Incidencia de las infecciones neumocócicas pediátricas en España. Revisión bibliográfica
TABLA 1. Incidencia de enfermedad neumocócica invasora
Diseño
Período
Incidencia en
menores de un año
(casos/100.000
habitantes y año)
Incidencia en
menores de 2 años
(casos/100.000
habitantes y año)
Referencia
Cataluña
Retrospectivo
1997-1999
–
61,3
3
Cataluña
–
1997-1999
–
59,6
4
Sabadell
Retrospectivo
Prospectivo
1990-1996
1997-2001
–
79,0
5
Lugar
Murcia
Retrospectivo
1996-2000
15,88
–
6
Gijón
Retrospectivo
1992-2001
–
166
7
País Vasco-Navarra
Retrospectivo
1998-2001
118,37 (País Vasco)
84,62 (Navarra)
110,21 (total)
98,08 (País Vasco)
78,49 (Navarra)
93,49 (total)
8
Navarra
Prospectivo
2000-2001
138,3
9
año y hasta 1,64 casos/100.000 habitantes en el grupo de
uno a 4 años. Cifras similares a éstas se aportan por el Instituto de Salud Pública de la Comunidad de Madrid con
una tasa global de incidencia de 0,70 casos/100.000 habitantes en el año 200112. Para los menores de 2 años la incidencia fue de 13,87 casos/100.000 niños.
Varios estudios ofrecen datos de Cataluña. Dos de ellos,
se realizaron de forma retrospectiva en el período de
1997-19993,4. Ambos encontraron una incidencia similar en los menores de 2 años: 7 (IC 95 %, 2,8-13,2) y
7,3 (IC 95 %, 3,3-14,9) casos/100.000 habitantes, respectivamente. En Sabadell, se encontraron en un estudio
retrospectivo-prospectivo unas tasas de incidencia de
10,2 casos/100.000 habitantes para los menores de 2 años.
En el grupo de 0-4 años y de 0-15 años la incidencia fue
de 4,6 y 1,8 casos/100.000 habitantes, respectivamente5.
En Málaga, se realizó un estudio retrospectivo entre
1987-200113. Se encontró para menores de 2 años una incidencia de 5,56 casos/100.000 habitantes (IC 95 %,
1,03-9,76). Esta incidencia disminuye para los grupos de
edad de 2 a 5 años (1,42 casos/100.000 habitantes, IC 95 %,
0,05-4,95) y aún más para mayores de 5 años (0,75 casos/100.000 habitantes, IC 95 %, 0,00-3,57).
En Valencia, entre 1995 y 1996, mediante un sistema
prospectivo de vigilancia epidemiológica, se detectó una
incidencia de 12,8 casos, 3,9 casos y 1,4 casos/100.000 habitantes para menores de un año, menores de 5 y menores de 15 años, respectivamente14.
Una de las mayores tasas de incidencia para menores
de 2 años, 13,4 casos/100.000 habitantes, la aportó un
estudio realizado en Gijón entre 1992 y 20017.
Cifras similares, para menores de 2 años, se encontraron
en el estudio realizado en el País Vasco y Navarra entre
1998 y 20018. En menores de 24 meses la incidencia fue
de 13,58 casos/100.000 habitantes (IC 95 %, 7,91-21,75).
Muy superior fue la tasa en niños menores de un año:
22,04 casos/100.000 habitantes. En el grupo de edad entre uno y 2 años la incidencia fue de 4,87 por 100.000 ha-
bitantes. En un trabajo retrospectivo realizado en Guipúzcoa en el período de 1979 a 2000 se encontró que el 75 %
de los casos de meningitis se produjeron en menores de
2 años15. En este estudio, la incidencia para este grupo
de edad fue de 9,11 casos/100.000 habitantes y para menores de 14 años, 1,3 casos/100.000 habitantes.
Durante 1998 y 2000 se realizó un estudio de diseño retrospectivo en cinco comunidades autónomas: Cataluña,
Galicia, Madrid, País Vasco y Navarra16. En los primeros
2 años de vida la incidencia anual global fue de 8,26 casos/100.000 habitantes (IC 95 %, 3,45-15,76). Para este grupo de edad, la menor incidencia se obtuvo en Navarra
(6,73 casos/100.000 niños; IC 95 %, 2,20-13,06), y es muy similar a la de Cataluña (6,75 casos/100.000; IC 95 %, 2,8114,42). En Galicia y en Madrid fue de 7,19 (IC 95 %,
2,81-14,42) y 8,19 casos/100.000 habitantes (IC 95 %, 3,4515,76), respectivamente. Mucho mayor fue la tasa encontrada en el País Vasco, 15,52 casos/100.000 habitantes (IC 95 %,
8,39-24,74). En esta comunidad también se encontró la incidencia más elevada en los menores de un año (22,76 casos/100.000 habitantes; IC 95 %, 14,58-34,51) (tabla 2).
Un año más tarde, en la misma población, se realizó un
estudio de diseño prospectivo entre febrero de 2001 y
enero de 200217. La incidencia encontrada en los primeros 2 años de vida fue de 13,13 casos/100.000 habitantes
(IC 95 %, 10,39-20,15). Esta incidencia es mayor que la encontrada 3 años antes en el estudio retrospectivo realizado en la misma población. En menores de 5 años, la
incidencia también fue mayor que en el retrospectivo.
En los diferentes grupos de edad las incidencias fueron:
menores de un año 17,75 (IC 95 %, 13,47-30,2), entre
12-23 meses 8,39 (IC 95 %, 4,67-15,79), entre 24-59 meses 1,46 (IC 95 %, 0,54-3,19) y entre 5-14 años 0,50 casos/100.000 habitantes (IC 95 %, 0,22-0,99) (tabla 3).
Neumonía bacteriémica
La incidencia de neumonía neumocócica bacteriémica en la población pediátrica menor de 2 años españo-
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):7-13
9
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Casado A, et al. Incidencia de las infecciones neumocócicas pediátricas en España. Revisión bibliográfica
TABLA 2. Incidencia de meningitis neumocócica encontrada en cinco comunidades autónomas16
Cataluña
Galicia
Madrid
Navarra
País Vasco
Global
Menos de 1 año
8,21
(4,12-17,09)
8,99
(2,81-14,42)
10,91
(5,49-19,68)
13,46
(6,92-22,23)
22,76
(14,58-34,51)
11,01
(4,80-18,39)
1-2 años
5,28
(1,62-11,67)
5,39
(1,62-11,67)
5,46
(1,62-11,67)
0,00
(0,00-3,69)
8,27
(3,45-15,76)
5,51
(1,09-10,24)
Más de 2-5 años
1,36
(0,03-5,57)
0,88
(0,02-5,57)
1,21
(0,03-5,57)
1,73
(0,24-7,22)
0,84
(0,02-5,57)
1,19
(0,03-5,57)
6-9 años
0,44
(0,00-3,69)
0,00
(0,00-3,69)
0,33
(0,00-3,69)
0,00
(0,00-3,69)
1,35
(0,03-5,57)
0,34
(0,00-3,69)
10-14 años
0,21
(0,00-3,69)
0,46
(0,00-3,69)
0,24
(0,00-3,69)
0,00
(0,00-3,69)
0,33
(0,00-3,69)
0,27
(0,00-3,69)
Global
1,41
(0,03-5,57)
1,16
(0,03-5,57)
1,51
(0,03-5,57)
1,35
(0,03-5,57)
2,54
(0,61-8,76)
0,50
(0,03-5,57)
Entre paréntesis se expresan los intervalos de confianza del 95 %.
TABLA 3. Incidencia de meningitis neumocócica
Diseño
Período
Incidencia en
menores de un año
(casos/100.000
habitantes y año)
Incidencia en
menores de 2 años
(casos/100.000
habitantes y año)
Cataluña
Retrospectivo
1997-1999
–
7,0
03
Cataluña
–
1997-1999
–
7,3
04
Sabadell
Retrospectivo
Prospectivo
1990-1996
1997-2001
–
10,20
05
10
Lugar
Referencia
Madrid
–
1997-2000
09,88
–
Madrid
–
2000
9,3
–
11
Madrid
–
2001
–
13,87
12
Málaga
Retrospectivo
1987-2001
–
05,56
13
Valencia
Prospectivo
1995-1996
12,80
–
14
Gijón
Retrospectivo
1992-2001
–
13,40
07
Guipúzcoa
Retrospectivo
1970-2000
–
09,11
15
País Vasco-Navarra
Retrospectivo
1998-2001
22,04
13,58
08
Cataluña
Madrid
País Vasco
Navarra
Galicia
Prospectivo
2001-2002
17,75
13,13
17
No está incluido el trabajo retrospectivo realizado en 5 comunidades autónomas16.
la ha sido estimada en diversos estudios entre 14,38 y
29,5/100.000 habitantes.
Se han encontrado cuatro estudios con datos de incidencia para neumonía bacteriémica. Tres en Cataluña y
uno en el País Vasco y Navarra. Dos fueron realizados en
Cataluña en el período de 1997-1999 encontrando una incidencia para menores de 2 años de 29,5 (IC 95 %,
19,9-41,6) y 26,2 (IC 95 %, 17,3-38,8) casos/100.000 habitantes3,4. En el tercer estudio, realizado en Sabadell, la
incidencia hallada para menores de 2 años fue más baja
que las anteriores, 17 casos/100.000 habitantes5, para menores de 2 años, 10 casos/100.000 habitantes para menores de 4 años y 5 casos/100.000 habitantes en menores de
15 años.
10
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):7-13
En el trabajo retrospectivo realizado en el País Vasco y
Navarra la tasa de incidencia para menores de 2 años fue
de 14,38 casos/100.000 habitantes (IC 95 %, 8,52-22,73),
menor que en los casos anteriores8. En niños menores
de un año fue de 12,6 casos/100.000 habitantes y en niños entre uno y 2 años fue de 16,23 casos/100.000 habitantes (tabla 4).
Bacteriemia oculta
Entendiendo por bacteriemia neumocócica oculta un
cuadro caracterizado por hemocultivo positivo para
S. pneumoniae en pacientes sin focalidad alguna ni signos de enfermedad grave, las cifras encontradas de este
cuadro en la población infantil española se han estimado
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Casado A, et al. Incidencia de las infecciones neumocócicas pediátricas en España. Revisión bibliográfica
TABLA 4. Incidencia de neumonía bacteriémica
Diseño
Período
Incidencia en
menores de un año
(casos/100.000
habitantes y año)
Incidencia en
menores de 2 años
(casos/100.000
habitantes y año)
Referencia
Cataluña
Retrospectivo
1997-1999
–
29,50
3
Cataluña
–
1997-1999
–
26,20
4
Sabadell
Retrospectivo
Prospectivo
1990-1996
1997-2001
–
17,00
5
País Vasco-Navarra
Retrospectivo
1998-2001
12,6
14,38
8
Diseño
Período
Incidencia en
menores de un año
(casos/100.000
habitantes y año)
Incidencia en
menores de 2 años
(casos/100.000
habitantes y año)
Referencia
Cataluña
Retrospectivo
1997-1999
–
21,0
03
Cataluña
–
1997-1999
–
22,1
04
Sabadell
Retrospectivo
Prospectivo
1990-1996
1997-2001
–
51,0
05
País Vasco-Navarra
Retrospectivo
1998-2001
58,25
051,14
08
Lugar
TABLA 5. Incidencia de bacteriemia oculta
Lugar
entre 21 y 51,4 casos/100.000 habitantes menores de
2 años.
Se han encontrado 4 estudios, tres en Cataluña y uno
en el País Vasco y Navarra3-5,8.
Los 2 estudios retrospectivos de Cataluña aportan incidencias parecidas para niños menores de 2 años, 21 casos/100.000 habitantes (IC 95 %, 13,2-32,2) y 22,1 casos/
100.000 habitantes (IC 95 %, 13,4-33,3)3,4. El tercer estudio
se realizó en Sabadell, con una fase retrospectiva y una
prospectiva5. La tasa de incidencia para menores de
2 años fue mayor que en los otros estudios catalanes con
diseño retrospectivo, 51 casos/100.000 habitantes. Incluyen además 2 cohortes de 0 a 4 años y de 0 a 15 años con
tasa de 30 y 10 casos/100.000 habitantes.
Las investigaciones realizadas en País Vasco y Navarra
fueron de tipo retrospectivo8. La incidencia anual en niños menores de 2 años fue de 51,14 casos/100.000 habitantes (IC 95 %, 39,38-65,30), muy similar a la aportada en Sabadell. La incidencia fue mayor en menores de
un año (58,25 casos/100.000 habitantes) mientras que en
el grupo de uno a 2 años fue más pequeña (43,81 casos/100.000 habitantes) (tabla 5).
Serotipos
En el Laboratorio de Referencia del Neumococos, Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III de Madrid18 se analizaron todos los serotipos recibidos de las regiones españolas desde 1990 a 1999 con
una distribución muy similar entre ellas. Los serogrupos
6, 14 y 19 fueron los más frecuentes, tanto en enfermedad
invasora como en otitis, alcanzando la mayor incidencia
en el grupo de edad 0-2 años y disminuyendo en los de
más edad. Los serogrupos/tipos 1, 4, 5, 12 y 18 produjeron enfermedad invasora con más frecuencia. El 80 % de
las infecciones en niños entre 6 meses y 2 años fueron
provocadas por 8 serotipos. El número de serotipos implicados aumenta con la edad, encontrándose 11 serotipos entre 2 y 5 años y 16 entre 5 y 14 años. Se observó
que la mayoría de los neumococos pertenecientes a los
serotipos 6, 9, 14, 19 y 23 presentaban resistencia a penicilina representando el 85 % de todos los aislamientos resistentes a penicilina. La resistencia a penicilina se mantuvo estable durante esos 10 años, mientras que en el
caso de la eritromicina continuó en ascenso. En España,
en esta vacuna están representados el 83 % de los serotipos que causan enfermedad invasora en menores de
2 años18.
DISCUSIÓN
El análisis de la literatura muestra que la información
disponible en España sobre la epidemiología de las infecciones por S. pneumoniae era escasa hasta hace unos
años, debido fundamentalmente a la escasez y problemas
metodológicos de los estudios realizados. En los últimos
años se han realizado estudios que nos permiten obtener
un conocimiento mucho más preciso de la incidencia real
de esas infecciones, aunque continúan existiendo pocos
datos sobre muchas de las regiones de España. La mayoría de los estudios encontrados se han realizado en 2 comunidades autónomas (Cataluña y Madrid) y son de ám-
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):7-13
11
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Casado A, et al. Incidencia de las infecciones neumocócicas pediátricas en España. Revisión bibliográfica
bito local y hospitalario. Se han encontrado también datos del País Vasco y de forma puntual en algunas ciudades como Murcia o Valencia, pero no existe información
de lo que ocurre en el resto de las comunidades.
La mayoría de los trabajos revisados tuvieron un diseño
retrospectivo. Este tipo de diseño puede introducir sesgos
en la estimación de los datos debido a pérdida de pacientes que no son recuperables. Se aprecia que los estudios prospectivos presentados aportan una incidencia
mayor que los retrospectivos para una misma región y
grupo de edad. En el estudio prospectivo realizado en
5 comunidades autónomas la incidencia en menores de
un año y en niños de uno a 2 años es mayor que en el retrospectivo16,17.
Los estudios existentes permiten reseñar que la incidencia de enfermedad neumocócica invasora por S. pneumoniae en España7-9,16,17 es equivalente y en algunos casos incluso mayor (59,9-166/100.000 niños menores de
2 años) a la de estudios europeos, Canadá y Estados Unidos (166,9/100.000 niños menores de 2 años)1,19,20 tanto
para enfermedad neumocócica invasora como para meningitis. Cuando los datos permiten la comparación entre
regiones éstos no muestran grandes diferencias.
En el estudio que se realizó en Gijón7, se encontró una
incidencia en los primeros 2 años de vida de 166 casos/100.000 habitantes, muy similar a la de Estados Unidos con 160 casos/100.000 habitantes19,21. Incluso en
el estudio prospectivo realizado en cinco comunidades
autónomas españolas se encontró una tasa anual de
6,29 casos/100.000 habitantes para menores de 5 años17,
tasa superior a la encontrada en Europa y Estados Unidos1,22-25.
La corta duración de la mayoría de los trabajos encontrados no permite observar si la incidencia se mantiene
estable o si varía en el tiempo como sugiere el estudio
realizado en Madrid10. Para tener una mejor visión de la
incidencia de las infecciones por S. pneumoniae, sería deseable que se realizasen más estudios y que abarcaran
todo el territorio español.
La diferente práctica médica entre países ha provocado que la incidencia en Europa y en España se haya infraestimado26. En Estados Unidos se realizan sistemáticamente de forma ambulatoria hemocultivos a los niños
que presentan fiebre elevada (> 39 °C) sin foco, práctica
infrecuente en España y demás países europeos.
El 78 % de los serotipos que causan enfermedad invasora y el 81 % de los que causan otitis media aguda en la
población infantil española están cubiertos por la vacuna
conjugada heptavalente27. La vacuna incluye los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. Seis de los serotipos
incluidos en la vacuna se asocian a una resistencia a penicilina18.
El 78 % de los serotipos responsables están incluidos en
la vacuna conjugada heptavalente por lo que su empleo
12
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):7-13
sistemático en los niños españoles probablemente evitaría
la mayoría de los casos de enfermedad invasora.
En conclusión, los estudios epidemiológicos realizados
en distintas zonas de la geografía española reflejan una
alta incidencia de infecciones invasoras por S. pneumoniae, siendo similar y en algunos casos superior a la encontrada en países europeos, Estados Unidos y Canadá,
que podrían justificar la inclusión en el calendario vacunal de la vacuna conjugada heptavalente.
Agradecimientos
Al Prof. Emilio Bouza Santiago por la revisión crítica de
este manuscrito.
BIBLIOGRAFÍA
1. Eskola J, Takala AK, Kela E, Pekkanen E, Kalliokoski R, Leinonen M. Epidemiology of invasive pneumococcal infections in
children in Finland [see comments]. JAMA 1992;268:3323-7.
2. Centers for Disease Control. American Academy of Pediatrics.
Committee on Infectious Diseases. Policy statement: Recommendations for the prevention of pneumococcal infections,
including the use of pneumococcal conjugate vaccine (Prevnar), pneumococcal polysaccharide vaccine, and antibiotic
prophylaxis. Pediatrics 2000;106:362-6.
3. Dominguez A, Ciruela P, Martinez A, Carmona G, Torner N,
Cardeñosa N, et al. Epidemiology of invasive pneumococcal
disease in infants in catalonia (Spain). En: Anual meeting of the
European Society for paediatric infectious diseases; 2001; Istanbul, Turkey, 2001.
4. Dominguez A, Cardeñosa N, Ciruela P, Carmona G, Martinez A,
Torner N, et al. The epidemiology of invasive Streptococcus
pneumoniae disease in Catalonia (Spain). A hospital-based
study. Vaccine 2002. En prensa.
5. Pineda V, Domingo M, Larramona H, Pérez A, Segura F, Fontanals D. Incidencia de la infección invasiva por Streptococcus
pneumoniae en Sabadell y posible impacto de las nuevas vacunas antineumocócicas conjugadas. Vacunas 2002;3:13-7.
6. Espín MI, García J, Ruiz J, Ródenas J, Egea A, Navarro JA. Incidencia de enfermedad invasora por Streptococcus pneumoniae
en la región de Murcia. Gaceta Sanitaria 2001;15(Supl 2).
7. Pérez Méndez C, Solís Sánchez G, Miguel Martínez D, De la
Iglesia Martínez P, Viejo de la Guerra G, Martín Mardomingo
MA. Factores predicitivos de infección neumocócica invasora:
estudio de casos y controles. An Esp Pediatr 2002. En prensa.
8. Aristegui J, Bernaola E, Pocheville I, Perez-Yarza E, Arranz L,
Duran G, et al. Incidence of Invasive pneumococcal disease
(IPD) in children from 0 to 23 months old in the Basque
Country and Navarre (Spain). En: Annual meeting of European
Society for Paediatric Infectious Diseases; 2002; Vilnius, Lithuania, 2002.
9. Gil Setas A, Mazón A, Barricarte A, Torroba L, García-Irure JJ,
Petit A, et al. Incidencia y serotipos de Streptococcus pneumoniae en Navarra. Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(Supl 1):
128-9.
10. García Gutiérrez J, Gutiérrez Rodríguez MA, Ramírez Fernández R, Ruiz Sopeña C, Domínguez Berjón MF, De los Ríos Martín R. Meningitis neumocócica en la Comunidad de Madrid,
año 1997-2000. Gaceta Sanitaria 2001;15:5-2.
11. Madrid Cd. Boletín epidemiológico de la Comunidad de Madrid. 2001; Marzo.
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Casado A, et al. Incidencia de las infecciones neumocócicas pediátricas en España. Revisión bibliográfica
12. Comunidad de Madrid. Servicio de Epidemiología IdSP. Infecciones que causan meningitis, año 2001. 2002; Abril.
13. Moreno-Perez D, Garcia-Martin FJ, Perea-Milla Lopez E, Oña
Campan S. Prognostic factors in pneumococcal meningitis in
children. Role of dexamethasona. En: Annual meeting of European Society for Paediatric Infectious Diseases, 2002; Vilnius,
Lithuania, 2002.
14. Morant A, Díez J, Gimeno C, De la Muela N, Pereiro I, Brines J.
Epidemiología de la meningitis producida por Haemophilus
influenzae tipo b, Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae en niños de la Comunidad Valenciana, España. Grupo
de Estudio de Enfermedades Invasoras. Revista de Neurología
1998;26:34-7.
15. Iglesias L, García-Arenzana JM, Valiente A, Gomariz M,
Pérez-Trallero E. Meningitis neumocócica en la población
pediátrica de Guipúzcoa. En: IX Reunión de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología clínica.
Madrid, 2001.
16. Casado Flores J, Arístegui J, Rodrigo de Liria C, Martinón J, Fernández Pérez C, Neumocócica yGpeEdlM. Prevalencia de
meningitis neumocócica en niños españoles. An Esp Pediatr
2002;56:5-9.
17. Casado Flores J, Fenoll A, Arístegui J, Rodrigo C, Martinón J,
Fernández Pérez C. Meningitis neumocócica en niños españoles: incidencia, serotipos y resistencia antibiótica. Estudio prospectivo multicéntrico. An Esp Pediatr 2002. En prensa.
18. Fenoll A, Jado I, Vicioso D, Berron S, Yuste JE, Casal J. Streptococcus pneumoniae in children in Spain: 1990-1999. Acta Paediatric 2000;89(Suppl):44-50.
19. CDC. Prevention of pneumococcal disease: Recommendations
of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).
MMWR Recomm Rep 1997;46(RR-8):1-24.
20. Bjornson G, Scheifele D, Binder F, Talling D. Population-based
incidence rate of invasive pneumococcal infection in children:
Vancouver, 1994-1998. Can Commun Dis Rep 2000;26:149-51.
Discussion 151-2.
21. Pediatrics AAo. American Academy of Pediatrics. Pneumococcal infections. Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases, 24.ª ed. Red Book: Report of the Committee on
Infectious Diseases. Pediatrics 1997;410-9.
22. Center for Disease Control. Preventing pneumococcal disease
among infants and young children. Recommendations of the
Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).
MMWR Recomm Rep 2000;49(RR-9):1-35.
23. Von Kries R, Siedler A, Schmitt H, Reinert R. Projection of invasive pneumococcal infectious in German Children preventable
by neumococcal conjugate vaccines. Clin Infect Dis 2000;31:
482-7.
24. Urwin G, Yuan MF, Hall LM, Brown K, Efstratiou A, Feldman
RA. Pneumococcal meningitis in the North East Thames Region
UK: Epidemiology and molecular analysis of isolates. Epidemiol Infect 1996;117:95-102.
25. Kornelisse RF, Westerbeek CM, Spoor AB, Van der Heijde B,
Spanjaard L, Neijens HJ, et al. Pneumococcal meningitis in children: Prognostic indicators and outcome. Clin Infect Dis 1995;
21:1390-7.
26. Hausdorff WP, Siber G, Paradiso PR. Geographical differences
in invasive pneumococcal disease rates and serotype frequency
in young children. Lancet 2001;357:950-2.
27. Garces-Sanchez MD, Diez-Domingo J, Alvarez de Laviada T,
Planelles MV, Graullera M, Baldo J, et al. Acute otitis media:
Epidemiology and Burden of Disease in Valencia, Spain. En:
Annual Meeting of European Society for Paediatric Infectious
Diseases; Vilnius, Lithuania, 2002.
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):7-13
13
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
MENINGITIS BACTERIANAS: AVANZANDO HACIA SU ERRADICACIÓN
Patogénesis de la meningitis bacteriana.
Implicaciones terapéuticas
X. Sáez-Llorens
Profesor de Pediatría. Universidad de Panamá. Jefe de Infectología. Hospital del Niño. Panamá.
A pesar del mejor pronóstico de los niños que sufren
meningitis bacteriana después de la introducción de potentes agentes antimicrobianos y de la sofisticación en el
cuidado intensivo pediátrico, las cifras de morbilidad y letalidad asociadas a esta enfermedad infecciosa son todavía elevadas. El mejor entendimiento de los procesos fisiopatológicos que se producen durante el curso de una
neuroinfección ha permitido precisar el rol de la terapia
antiinflamatoria en el tratamiento de niños afectados.
Aunque el uso previo o concomitante de la dexametasona
con los antibióticos ha disminuido la posibilidad de secuelas auditivas y neurológicas, existe preocupación reciente por el potencial retraso en la erradicación microbiana del espacio subaracnoideo durante el curso de la
meningitis causada por neumococos altamente resistentes
a los fármacos betalactámicos. Se requiere el desarrollo y
estudio de nuevos fármacos antibacterianos, como las
fluoroquinolonas, para solventar el problema de la resistencia mientras se logra la sistemática y universal aplicación de vacunas conjugadas frente a los patógenos meníngeos más comunes.
Palabras clave:
Meningitis bacteriana. Patogénesis. Dexametasona.
Antibióticos.
PATHOGENESIS OF BACTERIAL MENINGITIS.
THERAPEUTIC IMPLICATIONS
Although the introduction of powerful antimicrobial
agents and the sophistication of pediatric intensive care
has improved the prognosis of children with bacterial
meningitis, the morbidity and mortality associated with
this infectious disease remain high. Better understanding
of the physiopathological processes that occur during the
course of neuroinfection has led to identification of the
role of anti-inflammatory therapy in the management
of infected children. Although the prior or concomitant
use of dexamethasone with antibiotics has reduced the
possibility of auditory and neurological sequelae, concern
has recently been expressed about the potential delay in
eradication of germs in the subarachnoid space during
the course of meningitis caused by pneumococci highly
resistant to beta-lactams. The development and study of
new antibacterial agents, such as fluoroquinolones, is required to solve the problem of resistance while the sys-
14
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):14-8
tematic and universal application of conjugated vaccines
against the most common meningeal pathogens is being
achieved.
Key words:
Meningitis. Pathogenesis. Dexametasone. Antibiotics.
INTRODUCCIÓN
La meningitis bacteriana era una enfermedad infecciosa
uniformemente letal antes del advenimiento de los agentes antimicrobianos. Debido a la introducción de potentes
antibióticos y a la sofisticación de la atención médica especializada, las tasas asociadas de mortalidad han disminuido de forma apreciable en los últimos 15 años1. El reconocimiento del importante papel desempeñado por la
síntesis de mediadores inmunológicos, más que del propio microorganismo invasor, en la génesis y perpetuación
de la cascada inflamatoria meníngea ha promovido la
utilización de fármacos antiinflamatorios para potencialmente aminorar la lesión cerebral y mejorar el pronóstico de los pacientes afectados2,3.
La comprensión de la fisiopatología de la meningitis
bacteriana, de las características particulares de cada patógeno meníngeo, de la constitución y dinámica del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el espacio subaracnoideo
y de las propiedades farmacológicas de los agentes antimicrobianos facilita la selección de la terapia antibiótica
óptima para el adecuado tratamiento de la enfermedad4.
PATOGÉNESIS
Hoy día se sabe que para que un paciente desarrolle
meningitis deben tener lugar, al menos, 5 pasos patogénicos de progresión secuencial (fig. 1):
1. Presencia del patógeno bacteriano en la mucosa nasofaríngea (se estima que entre el 5 y el 25 % de niños
sanos están colonizados por los principales agentes causales de meningitis: Haemophilus influenzae tipo b,
Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis).
2. Infección viral del tracto respiratorio superior que
facilita la penetración de la bacteria colonizante a través
del epitelio nasofaríngeo.
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Sáez-Llorens X. Patogénesis de la meningitis bacteriana. Implicaciones terapéuticas
3. Invasión del torrente circulatorio por el patógeno
meníngeo (bacteriemia).
4. Siembra bacteriana de las meninges debido a la entrada del agente causal a través de los plexos coroideos
o de la microvasculatura cerebral.
5. Inflamación meníngea inducida por la entrada de
componentes plasmáticos (leucocitos, proteínas, etc.) a
través de una barrera hematoencefálica permeable.
TERAPIA ANTIINFLAMATORIA
Una vez que el microorganismo logra su entrada al espacio subaracnoideo, éste se multiplica rápidamente, debido principalmente a la ausencia de anticuerpos opsónicos neutralizantes en el LCR. Debido a la muerte
bacteriana espontánea o aquella provocada por la terapia antimicrobiana, grandes cantidades de componentes
de la pared celular (endotoxinas o complejos lipoteicoicos) son liberados al espacio subaracnoideo, marcando el
inicio de la cascada inflamatoria meníngea. Esta inflamación de las meninges está mediada por la producción de
numerosas citocinas o sustancias proinflamatorias por
parte del huésped5.
Aunque las citocinas inicialmente sintetizadas son el
factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-1 (IL-1),
otro gran número de mediadores inflamatorios se produce y, de manera escalonada y sinergista, amplifican la cascada inflamatoria. La interrelación de todos estos complejos eventos se traduce en aumento de la permeabilidad
de la barrera hematoencefálica, lo cual favorece la gé-
Hasta la fecha actual, la dexametasona representa el
único agente antiinflamatorio que ha superado con éxito
el riguroso análisis clínico llevado a cabo en sujetos, especialmente niños, con meningitis bacteriana. La evidencia que respalda la utilidad de la dexametasona se sustenta en investigaciones realizadas en el modelo animal,
en estudios in vitro y en ensayos clínicos controlados7.
En estudios que han comparado animales o seres humanos tratados con esteroides frente a otros sometidos a
terapia con placebo se han documentado modulación
de los procesos fisiopatológicos, disminución del edema
cerebral y la hipertensión intracraneal, atenuación de los
índices inflamatorios en el LCR, reducción de la síntesis
y expresión de citocinas inflamatorias, mejoría en manifestaciones clínicas y prevención de secuelas auditivas
y neurológicas. Se detectaron óptimos resultados cuando la dexametasona se administraba antes o simultáneamente con el tratamiento antimicrobiano mientras
que su inicio tardío estuvo asociado con beneficio marginal o nulo8.
Bacteriemia
nesis de edema cerebral (vasogénico, intersticial y citotóxico) y de hipertensión intracraneal. Estos procesos
patológicos, si no son detenidos o modulados tempranamente, pueden conducir eventualmente a procesos isquémicos, apoptosis neuronal, lesión cerebral difusa o regional o a la muerte del paciente afectado6.
Lesión endotelial
Bacteria en líquido cefalorraquídeo
Citocinas
Sustancias proinflamatorias
↑ Permeabilidad
de la barrera
hematoencefálica
Entrada de polimorfonucleares
+ Inflamación meníngea
Edema vasogénico
Edema intersticial
Vasculitis
cerebral
Edema citotóxico
↓ Flujo sanguíneo
cerebral + isquemia
↑ Presión intracraneal
↓ Volemia
sanguínea
↓ Global de perfusión
Liberación
aminoácidos
excitatorios
↓ Injuria neuronal
Apoptosis
Figura 1. Cascada fisiopatológica de la meningitis bacteriana.
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):14-8
15
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Sáez-Llorens X. Patogénesis de la meningitis bacteriana. Implicaciones terapéuticas
En animales de experimentación, el beneficio de la terapia con esteroides se ha demostrado en la meningitis
inducida por diferentes bacterias grampositivas y gramnegativas o por la inoculación intracisternal de los componentes proinflamatorios correspondientes de sus paredes microbianas. En pacientes, la mayor parte de la
información disponible se ha obtenido en las meningitis
causadas por H. influenzae. No obstante, la evaluación
colectiva de una serie de estudios clínicos prospectivos,
mediante la aplicación del método metaanalítico, sugiere
también la efectividad de la dexametasona en la neuroinfección neumocócica, en particular si se administra de
forma temprana9. La dosis preferida actualmente en muchos países es 0,4 mg/kg por vía intravenosa cada 12 h
durante 2 días.
La penetración de los antibióticos a través de la barrera hematoencefálica se compromete con el uso concomitante de cualquier fármaco antiinflamatorio 10, lo
cual ha generado una reciente preocupación por el potencial retraso en la erradicación microbiana del espacio
subaracnoideo durante la terapia combinada de dexametasona con agentes antimicrobianos. Aunque no existe evidencia clínica contundente sobre la ocurrencia de
este efecto adverso, el creciente aumento de la resistencia de S. pneumoniae a los betalactámicos (penicilinas,
cefalosporinas de amplio espectro, meropenem) obliga
a ser cauteloso en el manejo y evaluación de los pacientes infectados por estas cepas. La reciente identificación de aislamientos de S. pneumoniae que muestran tolerancia a la vancomicina merece que se esté en máxima
alerta para asegurar la rápida desaparición del germen
del LCR11.
Se han evaluado diversos compuestos antiinflamatorios en el modelo experimental de meningitis pero, hasta
la fecha, no se ha iniciado investigación clínica sobre ninguno de estos fármacos. Como ejemplos de sustancias
estudiadas puede señalarse indometacina, pentoxifilina,
anticuerpos anticitocinas, inhibidores de la adhesión leucocitaria al endotelio, IL-10, etc. El entusiasmo por seguir
investigando en el campo de la meningitis bacteriana ex-
perimental ha descendido significativamente después de
los notables avances conseguidos en el desarrollo de vacunas efectivas para la prevención de infecciones sistémicas causadas por H. influenzae, S. pneumoniae y algunos
serogrupos de meningococos.
TERAPIA ANTIMICROBIANA
La meningitis bacteriana representa una infección que
acontece en un espacio desprovisto de propiedades inmunológicas de defensa (ausencia de complemento y anticuerpos específicos), requeridas para lograr la eficiente
fagocitosis del microorganismo invasor. Por lo tanto, tan
pronto como una bacteria penetra en el compartimiento
subaracnoideo, la multiplicación microbiana se produce
muy rápidamente, lo que apoya el empleo de antibióticos
con alto poder bactericida para asegurar la pronta erradicación del patógeno. En el modelo experimental de meningitis, la máxima eficacia antibacteriana se logra cuando la concentración del antibiótico en el LCR supera por
10 veces la concentración bactericida mínima (CBM) frente al microorganismo aislado12.
La actividad de los fármacos antimicrobianos en el tratamiento de pacientes con meningitis depende de
la ecuación: concentración alcanzada en el LCR sobre la
concentración bactericida mínima (CBM) para el patógeno causal (tabla 1). El numerador es un reflejo de la concentración plasmática del fármaco administrado y su grado de penetración al LCR. Además, deben tenerse en
consideración las propiedades farmacodinámicas del antibiótico para maximizar su efectividad. Por ejemplo, los
aminoglucósidos y las quinolonas poseen un mecanismo
de acción dependiente de la concentración y del efecto
postantibiótico; los índices que determinan su efectividad
son: área bajo la curva sobre CBM y concentración máxima en LCR sobre CBM13. Por el contrario, los antibióticos
betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas y carbapenemes) y la vancomicina basan su efectividad en el
porcentaje de tiempo que su concentración en el LCR supera la CBM, lo que obliga a utilizar intervalos de administración más frecuentes14.
TABLA 1. Penetración y poder bactericida esperado de varios antibióticos usados en el tratamiento
de la meningitis bacteriana
Poder bactericida* contra
Antibiótico
Penetración al LCR (%)
Patógenos resistentes
< 10
Penicilina/ampicilina
5-15
1-10
Cloranfenicol**
> 20
NA
NA
Cefotaxima/ceftriaxona
5-15
> 10
1-10
Cefepima/meropenem
5-15
> 10
1-10
Vancomicina
< 50
1-10
1-10
Fluoroquinolonas
> 20
> 10
> 10
*Concentración en LCR sobre concentración bactericida mínima del patógeno aislado.
**Es antibiótico bacteriostático.
LCR: líquido cefalorraquídeo; NA: no aplicable.
16
Patógenos susceptibles
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):14-8
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Sáez-Llorens X. Patogénesis de la meningitis bacteriana. Implicaciones terapéuticas
TABLA 2. Terapia antimicrobiana empírica recomendada para niños con meningitis
según la edad y la situación epidemiológica
Terapia de elección
Terapia alterna
Edad
Recién nacido
Ampicilina + cefotaxima
Ampicilina + aminoglucósido
1-3 meses
Ampicilina + cefotaxima
Ampicilina + ceftriaxona
> 3 meses
Cefotaxima o ceftriaxona
Cefepima o meropenem
Infección nosocomial o derivación
ventriculoperitoneal
Oxacilina + ceftazidima
Vancomicina + ceftazidima,
cefepima o meropenem
Alta prevalencia de neumococos
resistentes
Cefotaxima o ceftriaxona
+ vancomicina
Cefotaxima en dosis altas
Situación
La penetración de un antibiótico al LCR depende de
sus características físicas y químicas (tamaño molecular,
porcentaje de unión a proteínas, grado de ionización en
pH fisiológico y liposolubilidad) y de la permeabilidad
de la barrera hematoencefálica. El paso del fármaco al
espacio subaracnoideo es mínimo a través de meninges
intactas pero apreciable durante cualquier proceso inflamatorio que lesione la integridad del tejido cerebral. El
porcentaje de penetración de los antibióticos betalactámicos oscila entre 5 y 20 % de su concentración sérica,
mientras que para agentes liposolubles (cloranfenicol,
rifampicina, quinolonas) los valores pueden alcanzar
hasta el 30-50 %.
Tradicionalmente, la elección de la terapia antimicrobiana para niños con meningitis ha dependido del espectro etiológico encontrado más frecuentemente en revisiones nacionales e internacionales, ajustadas a la edad
del paciente afectado (tabla 2). De esta manera, los antibióticos históricamente utilizados han incluido el uso de
ampicilina más un aminoglucósido para la meningitis
neonatal, ampicilina más cloranfenicol para la infección
en lactantes y penicilina para la enfermedad en niños mayores y adolescentes.
En los últimos 15 años, sin embargo, se han suscitado
cambios importantes en la epidemiología y el patrón de
resistencia de los patógenos meníngeos comunes, lo que
ha favorecido la implementación de modificaciones a los
regímenes terapéuticos convencionales15. La virtual desaparición de las infecciones causadas por H. influenzae
gracias a la vacunación sistemática y el aumento vertiginoso de la resistencia en los bacilos gramnegativos (período neonatal) y en serotipos de S. pneumoniae han promovido cambios en los esquemas empíricos de terapia
antibiótica. Así pues, la combinación de ampicilina con
cefalosporinas de espectro ampliado en el lactante menor
de 3 meses de edad, la monoterapia con cefotaxima o
ceftriaxona en el niño mayor y la adición de vancomicina en áreas prevalentes de neumococos resistentes constituyen las recomendaciones actuales para el tratamiento
antimicrobiano de la meningitis bacteriana pediátrica.
Una vez que se ha identificado el microorganismo causal de la meningitis, se procede a mantener o cambiar el
antibiótico inicial de acuerdo con el patrón esperado de
sensibilidad antimicrobiana. El tratamiento de la infección
por S. agalactiae, Listeria monocytogenes y enterococos
apoya el empleo de ampicilina o penicilina más un aminoglucósido; los bacilos gramnegativos se manejan con
cefalosporinas de tercera generación o, en el caso de resistencia, con meropenem o cefepima (la ciprofloxacina
es utilizada en cepas multirresistentes). La cefotaxima o
ceftriaxona se recomiendan en la meningitis por H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis. Conviene
destacar que la vancomicina usualmente se adiciona en
áreas prevalentes de neumococos resistentes y que la
penicilina todavía representa un fármaco de primera
elección en el tratamiento la meningitis meningocócica.
La duración usual de la terapia antimicrobiana es de
14-21 días en el período neonatal, 7-10 días en la meningitis por H. influenzae y S. pneumoniae y 5-7 días en la
infección meningocócica.
BIBLIOGRAFÍA
1. Shelton MM, Marks WA. Bacterial meningitis. An update. Neurol Clin 1990;8:605.
2. Saez-Llorens X, McCracken GH. Mediators of meningitis. Therapeutic implications. Hosp Pract 1991;26:68.
3. Tunkel AR, Wispelwey B, Scheld WM. Bacterial meningitis:
Recent advances in pathophysiology and treatment. Ann Intern
Med 1990;112:610.
4. Sáez-Llorens X, McCracken GH. Initial management of bacterial
meningitis: Steroids and antibiotics. Res Staff Phys 1993;39:25.
5. Saez-Llorens X, Ramilo O, Mustafa M, et al. Molecular pathophysiology of bacterial meningitis: Current concepts and
therapeutic implications. J Pediatr 1990;116:671.
6. Quagliarello VJ, Scheld WM. Bacterial meningitis: Pathogenesis, pathophysiology and progress. N Engl J Med 1992;327:864.
7. Saez-Llorens X, McCracken GH. Antimicrobial and anti-inflammatory treatment of bacterial meningitis. Infect Dis Clin North
Am 1999;13:619.
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):14-8
17
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Sáez-Llorens X. Patogénesis de la meningitis bacteriana. Implicaciones terapéuticas
8. Odio C, Faingezitch I, Paris MM, et al. The beneficial effects of
early dexamethasone administration in infants and children
with bacterial meningitis. N Engl J Med 1991;324:1525.
9. McIntyre PB, Berkey CS, King SM, et al. Dexamethasone as
adjunctive therapy in bacterial meningitis: A meta-analysis of
randomized clinical trials since 1988. JAMA 1997;278:925.
10. Saez-Llorens X, Jafari HS, Severien C, et al. Enhanced attenuation of meningeal inflammation and brain edema by anti-inflammatory agents. J Clin Invest 1991;88:2003.
11. Mitchell L, Tuomanen E. Vancomycin-tolerant S. pneumoniae
and its clinical significance. Pediatr Infect Dis J 2001;12:531.
18
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):14-8
12. Strausbaugh LJ, Sande MA. Factors influencing the therapy of
experimental meningitis in rabbits. J Infect Dis 1978;137:251.
13. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters:
Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect
Dis 1998;26:1.
14. Craig WA. Relationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for cephalosporins. Diagn Microbiol Infect Dis 1995;22:89.
15. Friedland I, McCracken GH. Management of infections caused
by antibiotic-resistant S. pneumoniae. N Engl J Med 1994;
331:77.
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
MENINGITIS BACTERIANAS: AVANZANDO HACIA SU ERRADICACIÓN
Tratamiento de las meningitis bacterianas
F. Asensi Botet
Sección de Infectocontagiosos. Hospital Infantil La Fe. Profesor Asociado de Pediatría.
Universidad de Valencia. España.
El tratamiento correcto de las meningitis bacterianas
comporta pasar de una mortalidad del 90 % (antes de la
era antibiótica) a otra del 10 % en nuestros días. La distribución de esta mortalidad es muy variable según la edad
del niño y las áreas geográficas. Los aspectos que debe cubrir este tratamiento son: a) estabilización hemodinámica y cardiorrespiratoria cuando la situación lo requiera;
b) administración de dexametasona 15 min antes de la primera dosis de antibiótico; c) tratamiento antimicrobiano
según la edad y situación epidemiológica; d) terapia anticonvulsiva, y e) medidas contra la hipertensión intracraneal. En este último punto no se recomienda la restricción de líquidos, ya que puede agravar la situación clínica
y no se demuestra su efecto antihipertensivo craneal.
En la elección empírica del antibiótico se tendrá en
cuenta su eficacia antimicrobiana y su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. Dadas las frecuencias
etiológicas en las distintas edades una buena orientación
terapéutica es: a) recién nacidos: ampicilina + aminoglucósido; b) de uno a 3 meses: ampicilina + cefotaxima, y
c) mayores de 3 meses: cefotaxima o ceftriaxona. La duración del tratamiento sería de una a 3 semanas según el patógeno y la evolución clínica.
La demostrada eficacia del efecto preventivo de las vacunas conjugadas contra Haemophilus influenzae tipo b,
Neisseria meningitidis grupo C y varios serotipos de
Streptococcus pneumoniae, junto a nuevas vacunas de las
que se dispondrá en un futuro próximo, han introducido
una nueva era en la que puede vislumbrarse una desaparición de este tipo de infecciones que siguen cargadas con
elevadas cifras de morbilidad, mortalidad y secuelas
con graves repercusiones en el desarrollo psicomotor y en
la calidad de vida de los niños.
Palabras clave:
Meningitis purulentas. Hipertensión intracraneal. Barrera hematoencefálica. Antibióticos. Vacunas conjugadas.
TREATMENT OF BACTERIAL MENINGITIDES
The correct treatment of bacterial meningitides has reduced mortality from 90 % (before the antibiotic era) to
10 % today. The distribution of this disease is highly variable, depending on the age of the child and the geographical area. Treatment should cover the following areas:
a) hemodynamic and cardiorespiratory stabilization
when required; b) dexamethasone administration 15 minutes before the first dose of antibiotics; c) antimicrobial
treatment according to the patient’s age and epidemiological situation; d) anticonvulsive therapy, and e) measures
to prevent endocranial hypertension. Concerning this latter point, fluid restriction is not recommended since it
may aggravate the clinical situation and the effectiveness
of this measure against cranial hypertension has not been
demonstrated.
In the empirical choice of antibiotic, the antimicrobial
efficacy of the drug and its ability to cross the blood-brain
barrier should be considered. Given the etiologic frequencies in the various age groups, a useful therapeutic guide
is: a) neonates, ampicillin + aminoglycoside; b) from
1-3 months, ampicillin + cefotaxime, and c) older than
three months, cefotaxime or ceftriaxone. Duration of
treatment is from one to three weeks depending on the
microorganism and the clinical course. The proven efficacy of the preventive effect of conjugated vaccines against
type B Haemophilus influenzae, group C Neisseria meningitidis and several serotypes of Streptococcus pneumoniae, together with new vaccines that will shortly become
available, has brought us into a new era in which the disappearance of this type of infection, which still produces
high morbidity, mortality and sequelae with severe effects
on children’s psychomotor development and quality of
life, can be envisaged.
Key words:
Purulent meningitides. Endocranial hypertension. Bloodbrain barrier. Antibiotics. Conjugated vaccines.
INTRODUCCIÓN
La actitud terapéutica ante una meningitis bacteriana
es uno de los retos más importantes con el que se puede
enfrentar el pediatra, ya que de su correcta actuación dependerá decisivamente el pronóstico. La historia natural
de esta enfermedad, que realmente es la que vivían los
pediatras en la era preantibiótica, lleva a una mortalidad
del 90 %. Hoy día en que se dispone de tratamientos eficaces, la cifra global es todavía del 10 %, con grandes variaciones de unas áreas a otras. En la edad neonatal la
mortalidad aumenta hasta el 15-20 %. Por otra parte, las
secuelas, sobre todo en forma de hipoacusia (8-10 % de
los casos), convulsiones (2-5 %), espasticidad y/o paresias
(2-4 %), retraso psicomotor (1-3 %) e hidrocefalia (1-2 %),
siguen representando hoy un problema sanitario, social
y económico de primer orden1.
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):19-23
19
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Asensi Botet F. Tratamiento de las meningitis bacterianas
TABLA 1. Principales microorganismos causales
de meningitis bacterianas
Recién nacido (, 1 mes)
Streptococcus agalactiae
Escherichia coli
Listeria monocytogenes
De 1 a 3 meses
Streptococcus agalactiae
Escherichia coli
Listeria monocytogenes
Neisseria meningitidis
Haemophilus influenzae
Streptococcus pneumoniae
Más de 3 meses
Neisseria meningitidis
Haemophilus influenzae
Streptococcus pneumoniae
Modificada de Delgado4.
Evidentemente el tratamiento ideal es el preventivo,
campo en el que se están alcanzando éxitos históricos,
pero que no es el tema de esta intervención. Los objetivos
fundamentales del tratamiento curativo de las meningitis
bacterianas son por una parte disminuir al máximo la mortalidad y, por otra, evitar la aparición o, en todo caso, disminuir la gravedad de las complicaciones y secuelas permanentes devolviendo al niño su salud y una integridad
funcional que le permita la mejor calidad de vida posible.
Puede decirse que la mortalidad depende sobre todo
de la presencia y efectos lesivos directos de las bacterias
sobre el sistema nervioso central (SNC), mientras que las
secuelas serán sobre todo consecuencia de las reacciones
inflamatorias desencadenadas por dichas bacterias2. En
consecuencia, el tratamiento de las meningitis bacterianas
debe ir dirigido en ese doble sentido: por un lado, esterilizar lo antes posible el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante el uso de antibióticos adecuados y, por otro, paliar en lo posible la respuesta inflamatoria y restablecer
los desequilibrios biológicos provocados por la infección.
Los aspectos terapéuticos fundamentales que deben
considerarse ante una meningitis bacteriana, con prioridades diferentes según la situación clínica concreta y por
orden cronológico, son los siguientes3:
1. Estabilización hemodinámica y cardiorrespiratoria
cuando sea necesario, evitando la restricción de líquidos
parenterales si el niño está deshidratado.
2. Administración de dexametasona aproximadamente
15 min antes de la primera dosis de antibiótico, sobre
todo si se sospecha la implicación de Haemophilus influenzae.
3. Tratamiento antimicrobiano según la edad del paciente y la situación epidemiológica.
4. Terapia anticonvulsiva si se han presentado convulsiones o se sospecha su inminencia.
20
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):19-23
5. Finalmente, medidas contra la hipertensión intracraneal, especialmente en aquellos pacientes con grave
afectación del estado general.
El primer paso es contar con el diagnóstico etiológico
del que con frecuencia no se dispone con la suficiente
celeridad como para establecer de entrada el tratamiento
antimicrobiano específico. Esto significa que en la mayoría de casos será obligado instaurar un tratamiento empírico basándose en la edad del niño y en datos clínicos,
analíticos y epidemiológicos. En este sentido, conviene
recordar los microorganismos causales más frecuentes
de las meningitis bacterianas en los niños inmunocompetentes de diversas edades (tabla 1).
En situaciones especiales pueden considerarse otros
gérmenes como Staphylococcus epidermidis (sobre todo
en niños portadores de catéteres ventriculoperitoneales),
S. aureus y bacilos gramnegativos en niños sometidos a
intervenciones neuroquirúrgicas y Pseudomonas aeruginosa y bacilos gramnegativos en niños inmunodeprimidos. El tratamiento antibiótico se adecuará al agente
causal incluyendo la vancomicina para S. aureus y ceftazidima para P. aeruginosa.
La frecuencia de estos patógenos como responsables
de meningitis bacterianas en los niños mayores del
mes de edad ha experimentado importantes cambios en
los últimos años y es de esperar que los siga experimentando en un futuro inmediato debido al importante impacto de las campañas de vacunación masivas con vacunas conjugadas. Así las meningitis por H. influenzae del
serotipo b (Hib) prácticamente han desaparecido en
aquellas áreas donde se ha introducido la vacuna conjugada anti-Hib en el calendario vacunal universal. Algo parecido está ocurriendo con Neisseria meningitidis del
grupo C y es de esperar que ocurra con las meningitis por
Streptococcus pneumoniae de los serotipos incluidos en
las vacunas antineumocócicas conjugadas. Quedan como
importantes asignaturas pendientes las meningitis meningocócicas por N. meningitidis del grupo B; la fabricación
de estas vacunas está presentando importantes dificultades, y las meningitis neumocócicas por serotipos no incluidos en las vacunas disponibles5.
Como confirmación puede presentarse la distribución
etiológica de los casos de meningitis purulentas atendidos
en la Sección de Infecciosos del Hospital Infantil La Fe de
Valencia en la última década (1992-2001) (tabla 2). Es necesario especificar que en esta sección se atienden exclusivamente niños mayores del mes de edad, por lo que,
lógicamente, no se relacionan los patógenos mencionados como típicos de la edad neonatal.
Destaca la ausencia total de meningitis por H. influenzae desde 1997, año en que se incluyó la vacuna conjugada anti-Hib en el calendario vacunal universal de
nuestra comunidad. Con ello, las meningitis por S. pneumoniae han pasado a ocupar claramente el segundo lu-
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Asensi Botet F. Tratamiento de las meningitis bacterianas
gar por orden de frecuencia superando incluso en el último quinquenio (16 casos) a las meningitis purulentas por
germen desconocido (14 casos). Si bien la mayoría deben
ser meningitis meningocócicas no puede descartarse que
en este último grupo esté incluido también algún caso
de meningitis neumocócica con resultados bacteriológicos negativos por haber llegado al servicio con tratamiento antibiótico previo.
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO
En la elección del tratamiento antibiótico se han de
tener en cuenta tanto la eficacia antimicrobiana del fármaco como su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y alcanzar el LCR en concentraciones bactericidas mantenidas. Hay que tener en cuenta que la
inflamación de las meninges aumenta la permeabilidad de
la barrera hematoencefálica, lo cual permite a algunos
antibióticos alcanzar concentraciones superiores a las que
se conseguirían con las meninges íntegras. Experimentalmente se demuestra que para erradicar los patógenos
responsables de las meningitis bacterianas se han de alcanzar unas concentraciones en LCR al menos de 10 veces
superiores a la concentración bactericida media.
En la mayoría de los casos será necesario establecer
un tratamiento antibiótico empíricamente, por no disponer todavía de confirmación microbiológica. A la vista de
la distribución etiológica por edades y de las disponibilidades actuales del mercado farmacéutico, el tratamiento
antibiótico empírico recomendado en la mayoría de los
protocolos6 es el que se resume en la tabla 3.
La recomendación de ampicilina + aminoglucósido
(gentamicina, amikacina o tobramicina) en la edad neonatal se lleva a cabo por ser el primero eficaz frente a los
estreptococos del grupo B y frente a Listeria y el segundo
frente a gramnegativos entéricos como Escherichia coli.
Para los lactantes de 1 a 3 meses se recomiendan combinaciones antibióticas que cubran tanto los gérmenes
habituales en las meningitis bacterianas neonatales como
los propios de edades posteriores, teniendo en cuenta
que a medida que avanza la edad van siendo cada vez
más raras las meningitis por enterobacteriáceas. El cloranfenicol es una buena alternativa y en muchos países
sigue utilizándose por su bajo coste; sin embargo, en los
países industrializados suelen preferirse las cefalosporinas
por no requerir la determinación de concentraciones séricas, poderse administrar en casos de insuficiencia renal
o hepática, no interactuar con fármacos anticomiciales
como fenobarbital o fenitoínas, alcanzar mayor actividad
bactericida en el LCR y permitir su administración con
menos dosis al día. En este último sentido, la mayoría
prefiere la ceftriaxona, ya que su administración puede
realizarse incluso una sola vez al día.
Cuando se disponga de resultados bacteriológicos que
permitan la identificación del patógeno y determinar su
sensibilidad frente a los antibióticos se efectuarán las correspondientes modificaciones de esta pauta general, teniendo en cuenta eficacia antibacteriana, tolerancia, facilidad de administración, efectos secundarios y coste
económico. Para los meningococos la penicilina continúa
siendo el antibiótico de primera elección. En casos de
TABLA 2. Casos de meningitis purulentas atendidos en la Sección de Infectocontagiosos
del Hospital Infantil La Fe de Valencia (1992-2001)
Año
Neisseria meningitidis
Haemophilus influenzae
Streptococcus pneumoniae
Otros gérmenes
o germen desconocido
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
14
13
06
12
09
08
03
06
16
10
6
1
5
8
4
–
–
–
–
–
2
3
4
2
3
3
1
2
5
5
16
08
04
07
05
04
01
01
04
04
Total
97
240
300
58
TABLA 3. Tratamiento antibiótico empírico de la meningitis bacteriana según la edad
Edad
Primera elección
Alternativa
Recién nacidos
De 1 a 3 meses
Menores de 5 años
Mayores de 5 años
Ampicilina + aminoglucósido
Ampicilina + cefotaxima
Cefotaxima o ceftriaxona
Cefotaxima o ceftriaxona
Ampicilina + cefotaxima
Ampicilina + ceftriaxona
Ampicilina + cloranfenicol
Penicilina o cloranfenicol
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):19-23
21
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Asensi Botet F. Tratamiento de las meningitis bacterianas
TABLA 4. Protocolo antibiótico para la meningitis bacteriana
Antibiótico
Ampicilina
Amikacina
Cefotaxima
Ceftriaxona
Cloranfenicol
Gentamicina
Penicilina
Vancomicina
Primera semana
150 (cada 12 h)
15-20 (cada 12 h)
100 (cada 12 h)
25 (cada 24 h)
5 (cada 12 h)
150.000 U (cada 12 h)
30 (cada 12 h)
neumococos resistentes a las cefalosporinas, que en
nuestra casuística son excepcionales, se utilizan los carbapenemes (meropenem) o la vancomicina. Estos antibióticos sólo deben usarse en casos muy puntuales evitando su utilización empírica de entrada.
Las dosis diarias (mg/kg) y el ritmo de administración
intravenosa en las distintas edades de los antibióticos
mencionados se resumen en la tabla 4.
En las meningitis neumocócicas por cepas resistentes a
la penicilina, una buena opción terapéutica son los modernos carbapenemes (meropenem y ertapenem) que tienen buena eficacia antimicrobiana, penetran bien en el
LCR y no tienen el peligro convulsivógeno del primer carbapenem (imipenem). También hay buena experiencia
con las cefalosporinas de cuarta generación (cefepima,
cefpiroma), más activas que la cefotaxima y ceftriaxona
frente a neumococos resistentes a penicilina.
Como alternativa a los antibióticos reseñados se están
realizando en la actualidad diversos ensayos clínicos con
fluoroquinolonas. En uno de ellos, Sáez Llorens et al7
concluyen que con el trovafloxacino se obtienen resultados tan favorables como con los tratamientos convencionales de las meningitis bacterianas, incluyendo las causadas por neumococos resistentes a penicilina.
Respecto a la duración del tratamiento antibiótico las
opiniones son variables. En general se aconseja una semana para las meningitis meningocócicas, un mínimo de
10 días para las neumocócicas, 2 semanas para las causadas por H. influenzae, de 2 a 3 semanas para las debidas
a estreptococos del grupo B y Listeria monocytogenes y
3 semanas para las meningitis por gramnegativos. En
cualquier caso, la evolución clínica y analítica serán las
que determinen la duración del tratamiento en cada caso
concreto.
Además del tratamiento antimicrobiano se han propuesto y aplicado toda una serie de medidas terapéuticas adyuvantes encaminadas a paliar los efectos patógenos de la reacción inflamatoria y de la hipertensión
intracraneal, alteraciones que en gran medida condicionan el pronóstico incluso una vez conseguida la esterilización del LCR. Con este objetivo se utilizan desde
hace años los corticoides que, por su efecto antiinflamatorio, contribuyen a disminuir el edema cerebral y, con
22
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):19-23
De 8 a 30 días
200 (cada 8 h)
20-30 (cada 8 h)
200 (cada 8 h)
50 (cada 12 h)
7,5 (cada 8 h)
200.000 U (cada 8 h)
45 (cada 8 h)
Edades posteriores
300 (cada 6 h)
20-30 (cada 6 h)
225 (cada 8 h)
100 (cada 12-24 h)
100 (cada 6 h)
7,5 (cada 8 h)
250.000 U (cada 4-6 h)
60 (cada 6 h)
ello, la hipertensión intracraneal. El manitol al 20 % en
dosis de 1 g/kg de peso en administración intravenosa en
30-60 min sólo está indicado cuando hay signos de hipertensión intracraneal aguda, pero no se incluye como
norma en ningún protocolo terapéutico de las meningitis
bacterianas en niños8.
El tratamiento con dexametasona ha sido muy debatido, pero en la actualidad hay bastante consenso en su administración comenzando unos 10-15 min antes de la primera dosis de antibiótico en casos de meningitis debidas
a H. influenzae, meningococos y neumococos sensibles a
la penicilina9. En casos de neumococos resistentes a la
penicilina que se traten con vancomicina no se recomienda debido a que la acción antiinflamatoria del corticoide dificulta el paso del antibiótico al LCR y puede facilitar un fracaso terapéutico. Se administrará por vía
intravenosa en dosis de 0,15 mg/kg/dosis cada 6 h durante 2 días, o bien 0,8 mg/kg diarios en 2 dosis durante
2 días. La dexametasona no está indicada en meningitis
parcialmente tratadas ni ante la presencia de abscesos cerebrales o parameníngeos ni tampoco en las meningitis
neonatales.
Como alternativa antiinflamatoria a la dexametasona
se ha propuesto el glicerol oral en dosis de 1,5 g/kg cada
8 h durante 3 días. Actuaría disminuyendo la presión intracraneal y el edema cerebral a la vez que supondría un
aporte energético para el cerebro. La experiencia es escasa, sin embargo, estos primeros resultados son interesantes sobre todo para el tercer mundo dado el bajo
precio del glicerol si se compara con el de la dexametasona10.
Inhibidores de las caspasas, proteasas que intervienen
en la apoptosis celular, se han utilizado como agentes
neuroprotectores; sin embargo, hacen falta más estudios
para acreditar su eficacia de cara al pronóstico. También
se ha propuesto la administración de anticuerpos monoclonales contra endotoxinas y citocinas y frente a los receptores que facilitan la adhesión de los leucocitos
(CD 18). Como inhibidor de la liberación de citocinas se
ha utilizado la pentoxifilina, inhibidor de la fosfodiesterasa que favorece la microcirculación cerebral. Como en
los fármacos anteriores, también aquí falta experiencia y
posteriores estudios que demuestren su eficacia11.
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Asensi Botet F. Tratamiento de las meningitis bacterianas
Se ha discutido mucho la eficacia de la restricción hídrica con objeto de disminuir el edema cerebral. Esta medida, propugnada hace años por prestigiosas autoridades
de la pediatría, se basó más en consideraciones teóricas
que en datos experimentales. Sin embargo, los resultados de estudios en animales de experimentación, llevados a cabo por Singhi12, demuestran el nulo efecto de
la restricción hídrica sobre el edema cerebral y la hipertensión intracraneal y, por el contrario, el desfavorable
efecto que un estado de deshidratación tiene sobre el
pronóstico final de las meningitis bacterianas, sobre todo
debido a la disminución del flujo sanguíneo cerebral que
conlleva. En el estado actual de nuestros conocimientos,
la correcta hidratación forma parte fundamental del tratamiento de las meningitis bacterianas.
Como medicación anticonvulsiva el fármaco utilizado
con más frecuencia es la fenitoína en una dosis inicial de
18 mg/kg con monitorización cardíaca, seguida al cabo
de 8 h en dosis de 2 mg/kg cada 8 h.
3. Sáez-Llorens X. Nuevas perspectivas en meningitis bacteriana.
An Esp Pediatr 2001;54(Supl 4):401-2.
4. Delgado A. Grandes síndromes en pediatría. Meningitis agudas. Cátedra de Pediatría, Universidad del País Vasco. Bilbao,
1997; p. 14.
5. Casado Flores J, Arístegui J, Rodrigo de Liria C, Martinón JM,
Fernández Pérez C. Prevalencia de meningitis neumocócica en
niños españoles. An Esp Pediatr 2002;56:5-9.
6. Otero Reigada MC, Pérez Tamarit D, Asensi Botet F. Meningitis
bacterianas. En: Protocolos diagnósticos y terapéuticos en
Pediatría. Tomo 2. Infectología. Asociación Española de Pediatría, Madrid, 2001; p. 149-55.
7. Sáez-Llorens X, McCoig C, Feris JM, et al. Quinolone treatment
for pediatric bacterial meningitis: A comparative study of trovafloxacin and ceftriaxone with or without vancomycin. Pediatr
Infect Dis J 2002;21:14-22.
8. Fernández-Viladrich P, Gudiol F. Avances en las infecciones del
sistema nervioso central producidas por bacterias grampositivas. Rev Clin Esp 1997;194:847-52.
9. Lebel MH, Freij BJ, Syrogiannopoulos GA, et al. Dexamethasone therapy for bacterial meningitis. Results of two doubleblind, placebo controlled trials. N Engl J Med 1988;319:964-71.
10. Kaplan SL. Adjuvant therapy in meningitis. Adv Pediatr Infect
Dis 1995;10:167-86.
BIBLIOGRAFÍA
1. Feigin RD, McCracken GH, Klein JO. Diagnosis and management of meningitis. Pediatr Infect Dis J 1992;11:785-814.
2. Ashwal S, Perrin R, Thompson JR, Schneider S, Tomasi LG. Bacterial meningitis in children: Current concepts of neurologic
management. Adv Pediatrics 1993;40:185-215.
11. Martín-Ancel A, García-Alix, Quero J. Meningitis bacteriana:
mecanismos de daño cerebral y nuevas aproximaciones terapéuticas. An Esp Pediatr 1997;47:126-34.
12. Singhi S. Fluid restriction and intracraneal presure during bacterial meningitis: To restrict fluid or not. 10th International Congress on Infectious Diseases. Singapore, March 11-14, 2002.
Book of Abstracts, 130.
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):19-23
23
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
MENINGITIS BACTERIANAS: AVANZANDO HACIA SU ERRADICACIÓN
Impacto de la inmunización
frente a las enfermedades
invasoras por neumococo:
vacuna neumocócica conjugada
F. de Juan Martín
Sección de Infecciosos. Hospital Infantil Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
Las infecciones neumocócicas son una de las principales
causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, especialmente en países en desarrollo. La vacuna polisacárida 23-valente es poco inmunógena en niños menores de
2 años. La vacuna neumocócica conjugada heptavalente incluye 7 serotipos que son los más frecuentes productores
de enfermedad en la edad pediátrica y es eficaz en niños
menores de 2 años de edad. La vacuna es segura, inmunógena y eficaz. Previene enfermedades neumocócica invasoras y no invasoras causadas por los serotipos incluidos
en la vacuna, después de la vacunación a los 2, 4, 6 y
12-15 meses de edad. Ha demostrado una eficacia del
97,4 % contra la enfermedad invasora y del 73,1 % en la
neumonía con imagen de consolidación en la radiografía
de tórax. Produce también una significativa reducción de
portadores nasofaríngeos de neumococo en la infancia.
Esto sugiere que induce una inmunidad de grupo al disminuir la transmisión del neumococo y el riesgo de infección. La vacuna se recomienda a todos los niños menores
de 23 meses de edad. Los niños entre 24-35 meses pueden
beneficiase también, especialmente los que tienen mayor
riesgo de contraer enfermedades neumocócicas.
Palabras clave:
Streptococcus pneumoniae. Enfermedad neumocócica
invasora. Vacuna neumocócica conjugada heptavalente.
Niños.
IMPACT OF THE IMMUNIZATION ON INVASIVE
PNEUMOCOCCAL DISEASES: PNEUMOCOCCAL
CONJUGATE VACCINE
Pneumococcal disease is a major cause of morbidity and
mortality in infants and young children worldwide, mainly in less developed countries. The 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine is poorly immunogenic in children under 2 years. The heptavalent pneumococcal
conjugate vaccine include 7 serotypes wich are the most
common cause of pediatric disease, and is efficacious in
children aged less than 2 years. The new pneumococcal
conjugate vaccine has been shown safe, immunogenic and
efficacious. It is effective in preventing both invasive and
24
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):24-30
non-invasive pneumococcal disease caused by vaccine
serotypes after immunization at 2, 4, 6 and 12-15 months
of age. The efficacy was 97.4 % against invasive pneumococcal disease. The vaccine shows that has the efficacy of
73.1 % against pneumonia with consolidation on X-ray.
The pneumococcal conjugate vaccine have shown a significant reduction in nasopharyngeal carriage in children.
This suggests that widespread vaccine use may produce
herd immunity by reducing transmission of the pneumococcus and thus risk of infection. The vaccine is recommended for use universal in children 23 months and
younger; children aged 24-35 months may also benefit
from the vaccine if they are at high risk for pneumococcal infection.
Key words:
Streptococcus pneumoniae. Invasive pneumococcal disease. Pneumococcal 7-valent conjugate vaccine. Children.
INTRODUCCIÓN
Streptococcus pneumoniae es un patógeno bacteriano,
capsulado grampositivo, que es responsable de enfermedades graves que afectan fundamentalmente a niños y
ancianos en todo el mundo. La Organización Mundial de
la Salud (OMS) estima que 1,2 millones de niños menores
de 5 años mueren anualmente como consecuencia de
una enfermedad neumocócica. En Estados Unidos se
calcula que, cada año, este germen ocasiona más de
3.000 casos de meningitis, 50.000 casos de bacteriemias
y 500.000 casos de neumonías1. En el año 2000, el Active
Bacterial Core Surveillance (ABCs) de Estados Unidos
encontró una incidencia de enfermedad invasora de
147,8/100.000 habitantes en niños menores de un año,
de 161 casos/100.000 habitantes entre los 12 y 23 meses
y de 30/100.000 habitantes entre los 2 y 4 años. En edades superior a 65 años vuelve a incrementarse la incidencia con 58,1 casos/100.000 habitantes2.
El organismo coloniza en la nasofaringe atraviesa la barrera mucosa e invade el torrente sanguíneo. Produce
enfermedades denominadas invasoras como meningitis,
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
De Juan Martín F. Impacto de la inmunización frente a las enfermedades invasoras por neumococo: vacuna neumocócica conjugada
sepsis, bacteriemia, neumonía bacteriémica, artritis, osteomielitis, celulitis, endocarditis, pericarditis o peritonitis. Si
el neumococo desde la nasofaringe no pasa a la sangre y
sólo invade las mucosas adyacentes produce enfermedades no invasoras como otitis media, sinusitis, mastoiditis
o neumonía no bacteriémica.
La transmisión del germen está facilitada por el elevado
porcentaje de portadores nasofaríngeos. La prevalencia
de portadores de neumococo en la población infantil varía entre el 25 y el 55 %. A los 10 meses de vida se estima
que es del 10 %, al final del primer año del 39 % y del segundo año del 60 %. El porcentaje se estabiliza a lo largo
del tercer año para decrecer lentamente hasta los 15 años
de vida. Los adultos con niños pequeños en el hogar son
con mayor frecuencia portadores de neumococo3.
La incidencia anual de enfermedad invasora en Estados
Unidos en niños menores de 6 años oscila entre 72 y
103 casos/100.000 habitantes. La forma clínica más frecuente es la bacteriemia oculta que representa el 70 % de
la enfermedad invasora en niños menores de 2 años, seguida de la neumonía con el 12-16 % de los casos4. En
Europa (Reino Unido, España, Finlandia y Dinamarca) la
incidencia de enfermedad invasora es menor, oscila entre 10 y 24 casos/100.000 habitantes, probablemente debido al escaso número de hemocultivos que se realizan,
sobre todo en casos de bacteriemia5. En Estados Unidos
se practica sistemáticamente hemocultivo en medio extrahospitalario a todos los niños con síndrome febril y leucocitosis6.
En España sólo existen datos de algunas comunidades
autónomas que van ayudando a conocer la tasa real de la
enfermedad invasora en nuestro medio. En el País Vasco y
Navarra la incidencia global anual entre junio de 1998
y mayo de 2001 fue en menores de 2 años de 93,49 casos/100.000 habitantes. Correspondían a 51,14 casos por
100.000 habitantes para la bacteriemia oculta; 14,38 casos/100.000 habitantes para neumonía bacteriémica;
13,58 casos/100.000 habitantes para meningitis y 15,98 casos/100.000 habitantes para otras localizaciones. La mayor
incidencia se encontró en los primeros 11 meses de vida
con una incidencia anual de 110,21 casos/100.000 habitantes7. En Cataluña, entre 1990-2001 la incidencia de enfermedad invasora fue de 79 casos/100.000 habitantes en
niños menores de 2 años; 46 casos/100.000 habitantes
entre 0-4 años y de 17 casos/100.000 habitantes entre
0-15 años de edad. En los niños menores de 2 años la forma clínica más frecuente fue la bacteriemia oculta con una
incidencia de 51 casos/100.000 habitantes; seguida de la
neumonía bacteriémica con 17 casos/100.000 habitantes y
meningitis con 10,2 casos/100.000 habitantes8.
La meningitis neumocócica es probablemente la forma
más grave de enfermedad neumocócica e incide especialmente en lactantes y niños pequeños. En el estudio retrospectivo realizado en España en cinco comunidades autónomas (Cataluña, Galicia, Madrid, Navarra y País Vasco)
entre los años 1998-2000 encuentran una prevalencia
anual en menores de 2 años de 8,26 casos/100.000 habitantes y de 11,01 casos/100.000 en los primeros 12 meses
de vida, excluido el período neonatal. La tasa más alta correspondió al País Vasco con 15,52 casos/100.000 habitantes por debajo de los 2 años y del 22,76 casos/100.000 habitantes en menores de 12 meses9.
La meningitis neumocócica presenta una elevada mortalidad y morbilidad. En la serie de Mencía et al10 encuentran una mortalidad del 14 % y las secuelas más
frecuentes fueron: sordera (28 %), hemiparesia (145 %),
hidrocefalia (7 %) y retraso mental (3,5 %).
Problema importante a nivel mundial en la lucha contra
la enfermedad neumocócica ha sido la aparición de cepas
resistentes a diferentes antibióticos, en particular a penicilina, que dificultan y hacen costoso el tratamiento de estas enfermedades. Tiene especial trascendencia en el caso
de las enfermedades invasoras especialmente meningitis
por estar limitado el paso del antibiótico al líquido cefalorraquídeo (LCR) por la barrera que suponen las meninges. En España, las cepas resistentes a penicilina llegaron
a alcanzar una frecuencia del 44 % en 1989 para estabilizarse más tarde. Los serotipos 6A, 9V, 14, 19F y 23F son
los que presentan con más frecuencia resistencias en
nuestro medio. La aparición de serotipos resistentes a macrólidos es también un serio problema. En 1990, el 14,5 %
de los neumococos presentaban resistencia a eritromicina
y en 1999 habían aumentado hasta el 34,8 %, y todavía no
se ha estabilizado11.
PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD NEUMOCÓCICA
La elevada morbilidad y mortalidad de las enfermedades producidas por el neumococo, favorecida por la alta
prevalencia de portadores nasofaríngeos y al importante
incremento de cepas multirresistentes, creó la necesidad
de una vacuna que fuera efectiva contra estas enfermedades. Actualmente, se disponen de 2 tipos de vacuna: la
polisacárida (no conjugada) 23-valente (VNP-23v) y la vacuna conjugada 7-valente (VNC-7v).
La VNP-23v contiene los serotipos de S. pneumoniae
1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17E,
18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F. La cobertura de esta
vacuna es bastante amplia. Cubre el 88,2 % de los serotipos aislados en España en la década de 1990 y en el adulto el 94,1 % de la enfermedad invasora y el 83,2 % del
resto de las enfermedades neumocócicas. Esta vacuna
tiene ciertas desventajas en la infancia por su condición
de T-independiente. Induce una pobre respuesta inmunitaria en niños menores de 2 años, sobre todo contra
los serotipos 6A, 14, 18C, 19F y 23F, precisamente en la
edad de mayor incidencia de enfermedad neumocócica.
Además, produce una síntesis escasa de anticuerpos, de
duración limitada y no genera memoria inmunológica.
Reduce la infección neumocócica invasora entre el 50 y el
70 % en los niños mayores de 2 años de edad12.
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):24-30
25
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
De Juan Martín F. Impacto de la inmunización frente a las enfermedades invasoras por neumococo: vacuna neumocócica conjugada
Vacunas conjugadas
Seguridad de la VNC-7v
La poca inmunogenicidad en la infancia de la VNP-23v
puso en marcha la tecnología adecuada para elaborar vacunas conjugadas, con las que ya se tenía experiencia
muy favorable con la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib) y Neisseria meningitidis serogrupo C. La unión del polisacárido capsular a una proteína
transportadora o carrier modificó la respuesta inmunitaria
convirtiéndola en T-dependiente. La nueva vacuna se caracteriza por ser eficaz en niños menores de 2 años, producir una respuesta de anticuerpos de alta especificidad y
generar memoria inmunológica, produciendo una respuesta booster cuando el niño se expone posteriormente
al antígeno.
La única vacuna conjugada neumocócica existente en
el mercado es la constituida por 7 serotipos. Esta vacuna
por cada dosis de 0,5 ml contiene 2 mg de los polisacáridos de los serotipos 4, 9V, 14, 19F y 23F; 2 mg del oligosacárido del serotipo 18C; y 4 mg del serotipo 6B. Todos los serotipos están conjugados con la proteína
transportadora CRM197 (componente no tóxico del toxoide diftérico) y adsorbida a fosfato de aluminio (0,5 mg).
Lleva como excipientes cloruro sódico y agua para inyección y no contiene timerosal. Se ha comercializado en
Estados Unidos en febrero de 2000 y en España en junio
de 2001.
Existen otras vacunas conjugadas neumocócicas todavía no comercializadas que están en fase muy avanzada
de estudio. La vacuna de 9 serotipos (adiciona el 1 y 5),
de 11 serotipos (adiciona el 3 y 7F) y la de 13 serotipos
(adiciona el 6A y 19A). En un futuro se espera que se
amplíe el número de serotipos.
En el ensayo clínico realizado por Northern California
Kaiser Permanente14 vacunan 37.868 niños; 18.927 recibieron una o más dosis de VNC-7v y 18.941 una o más
dosis de vacuna conjugada antimeningocócica C que sirvieron de grupo control. La pauta de vacunación estuvo
integrada por una serie primaria de 3 dosis, administrada
a los 2, 4 y 6 meses de edad, y una dosis de recuerdo o
booster entre los 12-15 meses.
Se recogieron las reacciones locales y generales ocurridas entre las 48-72 h y 14 días después de cada dosis. Se
encontraron tumefacción y eritema mayores de 3 cm más
frecuentemente después de la tercera dosis en el 0,6 %
de los vacunados. Dolor a la palpación se apreció especialmente después de la cuarta dosis en el 23,3 %. Fiebre
superior a 39 °C se observó sobre todo después de la segunda dosis con una frecuencia del 2,5 %. Las reacciones
locales fueron más fácilmente vistas en los vacunados con
VNC-7v conjuntamente con la triple bacteriana acelular
(DTPa) que en los del grupo control inmunizados con antimeningocócica C y DTPa. La fiebre igual o superior a
38 °C fue más frecuente durante la serie primaria en los
vacunados con VNC-7v que en los vacunados con la antimeningocócica C y fiebre igual o superior a 39 °C fue
también más frecuente pero a partir de la segunda dosis.
Cobertura de la VNC-7v en España
La VNC-7v está fabricada en Estados Unidos y su composición se basa en los serotipos más frecuentes en ese
país. La variabilidad geográfica de los serotipos podría
plantear la validez de la vacuna en España. Fenoll et al13
estudian la prevalencia de serotipos en España en niños
menores de 5 años durante el período de 1998-2001. Valoran la cobertura de esta vacuna sobre la enfermedad invasora en las comunidades de Cataluña y Madrid, por ser
las que aportan mayor número de aislamientos. En Cataluña, en los niños entre 0-23 meses de edad la cobertura
alcanzada sería del 86,8 % y entre 24-59 meses del 67,5 %.
En la Comunidad de Madrid también para la enfermedad
invasora, supondría para la edad entre 0-23 meses una
cobertura del 87,7 % y entre 24-59 meses del 95 %. En ambas comunidades puede considerarse como muy buenas
coberturas. En la serie de Pineda et al8 encuentran por
encima de los 6 años una cobertura del 42 % debido a la
presencia frecuente del serotipo 1, como responsable de
la enfermedad invasora en este grupo de edad, que no
está incluido en la VNC-7v.
26
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):24-30
Inmunogenicidad de la VNC-7v
La valoración de la capacidad de la vacuna para despertar una respuesta inmunitaria se realiza midiendo el
nivel de anticuerpos específicos dirigidos contra cada uno
de los serotipos incluidos en la vacuna. No se conoce con
exactitud cuáles son los niveles de anticuerpos que confieren protección. Se supone que concentraciones iguales o superiores a 0,15 mg/ml se correlacionan con protección a corto plazo y valores iguales o superiores a
1 mg/ml con protección a largo plazo, pero no se está
seguro de estos valores, ya que se han extrapolado de estudios de protección realizados con la vacuna contra el
Hib. Una actitud más conservadora calcula el índice de
protección entre 0,15 y 0,5 mg/ml, pero establecer un nivel más preciso exigiría valoración de otros aspectos
como la avidez del anticuerpo por el antígeno.
En los diferentes estudios realizados de inmunogenicidad se observa que después de la tercera dosis (serie primaria), administrada a los 2, 4 y 6 meses de edad, existe
una buena respuesta serológica a todos y cada uno de los
serotipos incluidos en la vacuna. El nivel de anticuerpos
decae antes de la dosis de recuerdo para asistir a una
respuesta anamnésica después de la cuarta dosis o recuerdo administrada entre los 12 y 15 meses.
En el estudio Kaiser Permanente14,15 se cuantificó la
media geométrica de los títulos de anticuerpos contra
cada uno de los serotipos incluidos en la vacuna neumocócica. Más del 95 % de los niños que recibieron la serie
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
De Juan Martín F. Impacto de la inmunización frente a las enfermedades invasoras por neumococo: vacuna neumocócica conjugada
primaria (3 dosis) tenían concentraciones iguales o superiores a 0,15 mg/ml para cada uno de los serotipos vacunales. Antes de la dosis de refuerzo, la media geométrica
de los títulos de anticuerpos descendió por debajo de
1 mg/ml para todos los serotipos, excepto para el 6B y 14.
Después de la dosis de recuerdo todos los serotipos habían inducido valores de anticuerpos específicos por encima de 1 mg/ml.
Valoran la eficacia del vacuna en los niños de peso al
nacimiento por debajo de 2.500 g y de edad inferior a las
38 semanas y los comparan con niños de peso normal al
parto y a término. Encontraron una eficacia del 100 % en
los de bajo peso e igualmente del 100 % en los pretérmino menores de 38 y 37 semanas de gestación. Los autores
consideran que estos datos son suficiente para poder utilizar la vacuna en estos niños17.
Inmunogenicidad en las mucosas
La vacuna VNC-7v induce también inmunidad en las
mucosas. Los anticuerpos locales desempeñan un papel
muy importante en la disminución de portadores nasofaríngeos al erradicar el neumococo de las superficies mucosas del tracto respiratorio superior y evitar que su paso
a la sangre pueda ocasionar una enfermedad invasora.
Choo et al16 estudian los anticuerpos IgA e IgG salivales
en la respuesta primaria con la VNC-7v a los 2, 4 y 6 meses de edad y la inducción de memoria inmunológica en
estos niños utilizando la VNP-23v a los 13 meses como
dosis de recuerdo. La respuesta a la inmunización primaria fue más bien pobre. Después de la dosis de recuerdo
se observa un importante incremento en las concentraciones de IgA para los serotipos 4, 9V, 14 y 19F y de IgG
para los serotipos 4, 18C, 19F y 23F.
Eficacia sobre la neumonía
En el estudio Kaiser Permanente18 encuentran una reducción en el número de neumonías en el grupo vacunado con VNC-7v. Observan una eficacia del 11,4 % en la
neumonía clínica, del 33,0 % en la neumonía confirmada
por radiografía y del 73,1 % cuando la imagen radiológica es de consolidación. En el estudio adicional realizado,
cuando el grupo de niños vacunados de más edad tenía
ya 3,5 años, valoran la efectividad de la vacuna en el riesgo de padecer un primer episodio de neumonía19. La eficacia fue más marcada en niños pequeños y con radiografía de tórax alterada (infiltrados parenquimatosos,
consolidación y/o efusión pero no sólo infiltrados perihiliares). En niños por debajo de 24 meses de vida la eficacia fue del 20,5 % y en los de edad igual o superior a
24 meses fue del 9,4 %. A todas las edades la eficacia fue
del 23,4 %.
Eficacia de la VNC-7v
Diferentes trabajos han valorado la eficacia de la
VNC-7v sobre diferentes aspectos de la infección neumocócica y han demostrado su utilidad en prevenir la
enfermedad invasora, así como en la disminución de portadores nasofaríngeos, sobre todo de los serotipos resistentes a penicilina.
Eficacia sobre la enfermedad invasora
El primer estudio de eficacia ha sido el realizado por
el Northern California Kaiser Permanente13 que valoran la
efectividad de la VNC-7v sobre la enfermedad invasora y
la otitis media. En el análisis final de eficacia estos autores
encuentran 40 casos de infección invasora causados por
los serotipos incluidos en la vacuna, 39 de los cuales correspondían al grupo control. Se estimó una eficacia del
97,4 %. En el análisis de intención de tratar (aquellos que
recibieron por lo menos una dosis de vacuna) se observaron 52 casos de enfermedad invasora, de los cuales
sólo 3 correspondían al grupo vacunado con VNC-7v. La
efectividad fue del 93,9 %.
Se estudió la posible repercusión de la vacunación sobre la infección neumocócica global, con independencia
de que el serotipo estuviera o no incluido en la vacuna,
valorando todos los casos que habían recibido por lo
menos alguna dosis de vacuna. Se observó una eficacia
del 89,1 % sobre la enfermedad invasora; varió, según el
serotipo, entre el 84,6 % (serotipo 19F) y el 100 % (9V,
14, 18C y 23F).
Eficacia sobre portadores nasofaríngeos
Diferentes trabajos han demostrado en niños inmunizados con vacunas conjugadas neumocócicas una reducción significativa del número de portadores nasofaríngeos
de los serotipos incluidos en la vacuna20,21. Los estudios
recientes de Dagan et al22, en un amplio grupo de niños
asistentes a guardería y vacunados con una VNC-9v, a
los que controlan durante un período de 2 años después
de la vacunación, son muy ilustrativos. Encuentran un
índice más bajo de portadores de serotipos vacunales
entre los niños que recibieron la vacuna que en el grupo
control y especialmente en menores de 36 meses de
edad. La eficacia fue del 68 % para el grupo de 15-23 meses de edad, del 60 % entre el de 24-35 meses, del 43 % en
el de 36-47 meses y del 29 % en el grupo mayor de
36 meses de edad. Los mayor efectividad se encuentra
contra los serotipos 6B y 9V y la menor contra el 19F.
Reemplazamiento de serotipos vacunales
por no vacunales
La disminución en los portadores nasofaríngeos de serotipos incluidos en la vacuna ha conllevado en la mayoría de los estudios, aunque no en todos, a su sustitución
por neumococos no vacunales. Mbelle et al23 encuentran
una disminución de portadores nasofaríngeos después de
la VNC-9v cuando se compara con el grupo control (36 %
frente a 18 %) y un aumento de serotipos no vacunales
(25 % frente a 36 %). La sustitución de serotipos vacunales
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):24-30
27
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
De Juan Martín F. Impacto de la inmunización frente a las enfermedades invasoras por neumococo: vacuna neumocócica conjugada
por no vacunales ocurre cuando el niño se pone posteriormente en contacto con portadores de serotipos no vacunales o se debe a un fenómeno de “desenmascaramiento”, cuando son múltiples los serotipos se reducen
los vacunales por acción de la vacuna. Esto implica que
en los niños que acuden a guarderías, que tienen un alto
índice de colonización, habría un rápido reemplazamiento por serotipos no vacunales. Dagan et al22, después de
un mes de la vacunación con VNC-9v, encuentran el
43,7 % portadores de serotipos no vacunales frente al
34,1 % en el grupo control.
El significado clínico del reemplazamiento de serotipos no está claro, aunque se plantea la duda si esta situación puede incrementar las infecciones invasoras y no
invasoras debidas a serotipos no vacunales. En el trabajo
de Skola et al24, se asiste a un aumento del 33 % de otitis
media producida por estos serotipos. Sin embargo, en el
estudio Kaiser Permanente25 realizan una valoración al
año de haber sido comercializada la vacuna y no encuentran evidencia de incremento en el riesgo de enfermedad invasora por serotipos no vacunales. Consideran
que, aunque el reemplazamiento ocurre en la otitis media
donde el oído medio es una cavidad cerrada próxima a la
nasofaringe colonizada, los mecanismos patogénicos y
defensivos son diferentes en la enfermedad invasora y,
por el momento, no está demostrado que estos hallazgos
puedan conducir a estas formas clínicas. La conclusión
es que se trata de un fenómeno no aclarado totalmente y
que es necesaria una vigilancia muy cuidadosa para cuando la vacunación sea masiva.
Inmunidad de grupo
La evaluación poscomercialización de la VNC-7v por el
grupo Kaiser Permanente25, muestra una importante disminución de la incidencia de la enfermedad neumocócica invasora debida a los serotipos vacunales, sobre todo
en niños menores de un año de edad. Llama la atención
que esta reducción es superior al porcentaje de niños
que habían recibido una o más dosis de vacuna o que
habían sido totalmente vacunados. La disminución de la
enfermedad invasora en niños menores de un año de
edad fue del 87,3 %, cuando a esa edad el porcentaje de
niños vacunados con una o más dosis era del 67,3 % y
totalmente vacunados del 29,8 %. En niños menores de
2 años la eficacia fue del 58,1 %, cuando el porcentaje
de vacunados con una o más dosis o totalmente vacunados era del 52,6 y del 14,1 %, respectivamente. Por lo
que se refiere a niños por debajo de los 5 años de edad,
la eficacia fue del 62,4 % para una vacunación del 34,3 %
para una o más dosis y del 13,6 % para vacunados totalmente.
Estos resultados sugieren que la vacunación puede asociarse a una inmunidad de grupo que confiere protección
a los niños no vacunados. La reducción del estado de
portador disminuye la trasmisión del neumococo y por
28
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):24-30
consiguiente el riesgo de infección. Aumenta de esta manera la eficacia de la vacuna.
Eficacia sobre neumococos resistentes
En los trabajos realizados en España sobre enfermedad
invasora neumocócica, la mayor parte de los serotipos
encontrados son resistentes a penicilina8,9. Los serotipos
de neumococos asociados con cepas resistentes están incluidos en la VNC-7v. Se ha observado que un año después de la vacunación, el número de portadores de serotipos resistentes a los antibióticos era más bajo en niños
que habían sido inmunizados con vacuna conjugada que
los que habían recibido la vacuna no conjugada (4 %
frente a 14 %)20. Diferentes estudios han constatado la disminución de estos serotipos en individuos inmunizados
con vacunas conjugadas. Mbelle et al23 observaron en Sudáfrica un descenso de la tasa de neumococos resistentes a la penicilina (41 % frente a 21 %) y al cotrimoxazol
(35 % frente a 23 %) 9 meses después de la vacunación
con VNC-9v al compararlos con el grupo control. En España. con la vacunación masiva con VNC-7v se pasaría
teóricamente de un porcentaje del 62,4 al 7,5 % de cepas
resistentes a penicilina y del 35,8 al 4,3 % con respecto a
eritromicina26. La disminución por la vacuna de los serotipos de neumococos resistentes, sobre todo a penicilina,
haría descender la incidencia de enfermedades invasoras
y a conseguir una mejor respuesta al tratamiento convencional, sobre todo de la meningitis.
Eficacia sobre la bacteriemia oculta
El tratamiento del niño con fiebre alta de edad entre 3 a
36 meses de vida sin foco aparente y con buen estado general es controvertido. La mayoría de estos niños tienen
una infección viral o infecciones bacterianas menores,
pero pueden tener una bacteriemia oculta. Se han elaborado diferentes guías para el tratamiento de estos niños
que no todo el mundo está de acuerdo en seguir. La aparición de la vacuna conjugada anti-Hib obligó a modificar
la pauta terapéutica antibacteriana en niños en los que
se sospechaba bacteriemia oculta. La reciente comercialización de la VNC-7v puede reducir de manera sustancial
la frecuencia de bacteriemias ocultas y aconsejar de nuevo la modificación del tratamiento empírico. Habitualmente, para diagnosticar una bacteriemia oculta en un
niño con fiebre elevada se realiza un hemocultivo cuando
el hemograma muestra un recuento de leucocitos igual o
superior a 15.000/ml. Si con el uso de la VNC-7v se lograra conseguir un índice de bacteriemia oculta por debajo del 0,5 %, las estrategias que se utilizan para llegar
al diagnóstico y tratamiento de esta entidad deberían eliminarse desde el punto de vista de coste-efectividad27.
Vacunación de la embarazada
En los países menos desarrollados la mayor incidencia
de las enfermedades neumocócicas invasoras se produce
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
De Juan Martín F. Impacto de la inmunización frente a las enfermedades invasoras por neumococo: vacuna neumocócica conjugada
durante los primeros 6 meses de vida. Los esquemas de
vacunación para la VNC-7v son a partir de los 2 meses
de edad, por lo que se necesitan otras medidas complementarias para cubrir a los niños más pequeños. Las vacunas conjugadas son caras, y no están disponibles en regiones del mundo de alta prevalencia de neumococo. La
inmunización de la embarazada durante el tercer trimestre del embarazo con VNP-23v ha demostrado la presencia de anticuerpos en los sueros de la madre y del niño y
en la leche materna. Probablemente protegería al niño
durante los primeros 6 meses de vida y permitiría retrasar su inmunización y reducir las dosis de vacuna conjugada28. Todavía son necesarios más estudios que valoren
el impacto de la inmunización materna en la respuesta
del niño a la vacunación.
Futuro de las vacunas conjugadas
El futuro más inmediato es la elaboración de vacunas
que incluyan mayor número de serotipos. En fase de
experimentación están las vacunas combinadas que asocian la vacuna neumocócica con las vacunas conjugadas
anti-Hib y meningococo C con buenos resultados de inmunogenicidad. Por otra parte, se están buscando otros
antígenos protectores que serían proteínas que no exhibirían variación serotípica y podrían dar protección a un
mayor espectro de serotipos como neumolisinas (PsPA),
adhesinas A (PsaA), neuraminidas y autolisinas.
Conclusiones
La incidencia en España de enfermedades invasoras debidas a S. pneumoniae es muy parecida a la existente en
el resto de Europa y muy próxima a la de Estados Unidos,
país que tiene la VNC-7v incluida en el calendario vacunal.
Esta vacuna es inmunógena y altamente eficaz (97,4 %)
frente a los serotipos causantes de la enfermedad invasora. La cobertura alcanzada en nuestro medio supera el 85 %
para la enfermedad invasora. Presenta un alta eficacia sobre los portadores nasofaríngeos, disminuye la posibilidad
de contagio y crea una inmunidad de grupo que refuerza
el impacto de la vacunación. La VNC-7v es segura y no
produce efectos adversos destacables por su frecuencia o
intensidad. Los estudios realizados poscomercialización
muestran que no hay aumento de las enfermedades invasoras producidas por serotipos no vacunales.
Indicaciones de la VNC-7v
La Asociación Española de Pediatría29,30 la recomienda
en los siguientes casos:
1. Todos los niños menores de 24 meses.
2. Niños entre 24 a 59 meses en las siguientes situaciones: hemoglobinopatías, asplenia anatómica o funcional, infección por virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH), inmunodeficiencias congénitas humorales o celulares, déficit del complemento, trastornos de la fagocito-
sis, insuficiencia renal y síndrome nefrótico, tratamiento
inmunosupresor en leucemias, linfomas, neoplasias malignas y trasplantes de órgano, enfermedades crónicas
(cardiopatías congénitas, en especial cianógenas, enfermedad pulmonar crónica excluyendo el asma y fístulas
del LCR).
3. Indicaciones opcionales: niños entre 24 a 36 meses
que acuden a guardería, los que están en condiciones
sociales desfavorables, los que presentan otitis media recurrente y los que presenten especial riesgo de padecer
enfermedad neumocócica.
Vacunación secuencial12
La vacunación secuencial es la administración de las
vacunas VNC-7v y VNP-23v de forma complementaria.
Está indicada en niños con riesgo elevado de padecer
una enfermedad neumocócica invasora.
Si el niño está vacunado con la VNP-23v se le administrara 2 dosis de VNC-7v con un intervalo mínimo de
2 meses. Entre la VNP-23v y la primera dosis de VNC-7v
deberán transcurrir más de 2 meses.
Si el niño está vacunado con la VNC-7v de forma correcta antes de los 2 años de edad, debe recibir una dosis
de VNP-23v a los 2 años de edad, guardando un intervalo
mínimo de 2 meses con la VNC-7v. De esta manera se aumenta la cobertura vacunal.
BIBLIOGRAFÍA
1. Fedson DS, Musher DM, Eskola J. Pneumococcal Vaccine. En:
Plotkin SA, Orenstein WA, editors. Vaccines, 3.ª ed. Philadelphia: WD Saunders, 1999; p. 553-607.
2. Centers for Disease Control. Active Bacterial Core Surveillance
(ABCs). Report Emerging Infections Program Network Streptococcus pneumoniae, 2000. Disponible en: http://www.cdc.gov/
ncidod/dbmd/abcs.
3. Baraibar R. Estado de portador nasofaríngeo de Streptococcus
pneumoniae. En: Moraga Llop F, editor. La enfermedad neumocócica en el adulto, 1.ª ed. Barcelona: Prous Science, 2001;
p. 31-53.
4. Zangwill KM, Vadheim CM, Vannier AM, Hemenway LS, Grenberg DP, Ward JI. Epidemiology of invasive pneumococcal
disease in Southern California: Implications for the design and
conduct of a pneumococcal conjugate vaccine efficacy trial.
J Infect Dis 1996;174:752-9.
5. Schmitt HJ. The epidemiology of pneumococcal disease in
Europe. Acta Pediatr 2000;Suppl 435:1-50.
6. Hausdorff WP, Siber G, Paradiso PR. Geographical differences
in invasive pneumococcal disease rates and serotype frequency
in young children. Lancet 2001;357:950-2.
7. Aristegui J, Bernaola E, Pocheville I, Gonzalez E, Arranz L,
Duran G, et al. Incidence of invasive pneumococcal disease in
children from o to 23 months in the Basque Country and Navarra (Spain). Abstracs. 20th Annual Meeting ESPID. Vilnius, Lituania, 2002; p. 31.
8. Pineda V, Domingo M, Larramona H, Pérez A, Segura F, Fontanals D. Incidencia de la infección invasiva por Streptococcus
pneumoniae en Sabadell y posible impacto de las nuevas vacunas antineumocócicas conjugadas. Vacunas 2002;3:13-7.
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):24-30
29
Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
De Juan Martín F. Impacto de la inmunización frente a las enfermedades invasoras por neumococo: vacuna neumocócica conjugada
9. Casado J, Aristegui J, Rodrigo de Liria C, Martinón JM, Fernández C y Grupo para el Estudio de la Meningitis Neumocócica.
Prevalencia de meningitis neumocócica en niños españoles. An
Esp Pediatr 2002;56:5-9.
10. Mencía S, Casado J, Marín C, González-Vicent M, Ruiz MJ.
Meningitis neumocócica en la infancia. Revisión de 28 casos.
An Esp Pediatr 2000;94-9.
11. Fenoll A, Jado I, Vicioso D, Berron S, Yuste JE, Casal J. Streptococcus pneumoniae in children in Spain: 1990-1999. Acta
Pediatr 2000;89(Suppl 435):43-50.
12. Centers for Disease Control and Prevention. Preventing pneumococcal disease among infants and young children: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2000;49(No. RR-9):1-35.
13. Fenoll A. Actualidad epidemiológica de la enfermedad neumocócica en la población infantil. Presentado en el Simposio:
Encuentro con los Expertos. Avances en la Prevención de
Enfermedades Infecciosas; Madrid, 23 abril 2002.
14. Black S, Shinefield H, Fireman B, Lewis E, Ray P, Hansen JR, et
al. Efficacy, safety and immunogenicity of Heptavalent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Children. Pediatr Infect Dis J
2000;19:187-95.
15. Shinefield HR, Black S, Ray P, Chang IH, Lewis N, Fireman B, et
al. Safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal
CRM197 conjugate vaccine in infants and toddlers. Pediatr Infect
Dis J 1999;757-63.
16. Choo Sh, Zhang Q, Seymour L, Akhtar S, Finn A. Primary and
booster salivary antibody responses to a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in infants. J Infect Dis 2000;182:1260-3.
17. Shinefield H, Black S, Ray P, Fireman B, Schwalbe J, Lewis E.
Efficacy, immunogenicity and safety of heptavalente pneumococcal conjugate vaccine in low birth weight and preterm
infants. Pediatr Infect Dis J 2002;21:182-6.
18. Black S, Shinefield H, Ray P, Lewis EM, Fireman B. Efficacy of
Heptavalent Conjugate Pneumococcal Vaccine (Wyeth Lederle)
in 37.000 infants and children: Impact on Pneumonia, Otitis
Media, and an Update on Invasive Disease-Results of the Northern California Kaiser Permanente Efficacy Trial. Abstracts. 39th
Annual ICAAC; San Francisco, California, 1999; p. 1398.
19. Black S, Shinefield H, Ling S, Fireman B, Hansen J, Lee J, et al.
Efficacy against pneumoniae of heptavalent conjugate pneumococcal vaccine (Wyeth Lederle) in 37.869 infants and children:
Expanded data analysis including duration of protection. Abstracts. 20th Annual Meeting ESPID. Vilnius, Lituania, 2002; p. 127.
30
An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):24-30
20. Dagan R, Melamed R, Muallem M, Piglansky L, Greenberg D,
Abramson O, et al. Reduction of nasopharyngeal carriage
of pneumococci during the second year of life by a heptavalent conjugate pneumococcal vaccine. J Infect Dis 1996;174:
1271-8.
21. Obaro SK, Huo Z, Banya WA, Henderson DC, Monteil MA,
Leach A, et al. A glycoprotein conjugate vaccine primes for
antibody responses to a pneumococcal polysaccharide vaccine
in Gambian children. Pediatr Infect Dis J 1997;16:1135-40.
22. Dagan R, Givon-Lavi N, Zamir O, Sikuler-Cohen M, Guy L,
Janco J, et al. Reduction of nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae after administration of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine to toddlers attending day care centers.
J Infect Dis 2002;185:926-36.
23. Mbelle N, Huebner R, Wasas A, Kimura A, Chang Ih, Klugman
KP. Immunogenicity and impact on nasopharyngeal carriage of
a nonavalen pneumococcal conjugate vaccine. J Infect Dis J
1999;180:1171-6.
24. Skola J, Kilpi T, Palmu A, Jokinen J, Haapakoski J, Herva E, et
al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute
otitis media. N Engl J Med 2001;344:403-9.
25. Black SB, Shinefield HR, Hansen J, Elvin L, Laufer D, Malinoski F.
Postlicensure evaluation of the effectiveness of seven valent
pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J 2001;20:
1105-7.
26. Moraga FA, Campins M, De Juan F. Vacuna conjugada antineumocócica heptavalente. En: Moraga FA, editor. La enfermedad
neumocócica en el niño. Barcelona: Prous Science, 2001;
p. 105-35.
27. Lee GM, Fleisher GR, Harper M. Management of febrile children in the age of the conjugate pneumococcal vaccine: A
cost-effectiveness analysis. Pediatrics 2001;108:835-44.
28. Muñoz FM, Englund J, Cheesman C, Maccato M, Pinell PH,
Nahm MH, et al. Maternal immunization with pneumococcal
polysaccharide vaccine in the third trimester of gestation. Vaccine 2002;20:826-37.
29. Comité Asesor Vacunas AEP. La enfermedad neumocócica y su
prevención. Vacuna neumocócica conjugada heptavalente. An
Esp Pediatr 2002;56:79-90.
30. Asociación Española de Pediatría. Comunicado de la Asociación Española de Pediatría (AEP) sobre la Infección Neumocócica y la Vacuna Antineumocócica Conjugada Heptavalente.
Pediatría Información. Boletín Informativo de la Asociación
Española de Pediatría; diciembre, 2001; n.º 15: p. 4-5.