enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
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Guía de inmunización
y profilaxis antiinfecciosa en la
enfermedad inflamatoria
intestinal pediátrica
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ESPAÑOLA
Guía de inmunización
y profilaxis antiinfecciosa en la
enfermedad inflamatoria
intestinal pediátrica
S. Negre Policarpo
M. Navarro Paterna
A. Pereda Pérez
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Edita:
©Fotografía portada: Fotolia/NiDerLander y Kirill Sklemin
©2010 EDICIONES MAYO, S.A.
Aribau, 185-187 / 08021 Barcelona
Segre, 29 / 28002 Madrid
Director y Editor de Acta Pediátrica Española: J. Dalmau Serra
Subdirector: J.M. Moreno Villares
ISBN: 978-84-9905-059-1
Depósito legal: B-47441-2009
Impresión: Comgrafic
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ESPAÑOLA
Guía de inmunización
y profilaxis antiinfecciosa en la
enfermedad inflamatoria
intestinal pediátrica
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Introducción
1
Bases inmunológicas en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal
2
Efectos inmunológicos del tratamiento
en la enfermedad inflamatoria intestinal
3
Infecciones prevenibles en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal
5
Situación actual en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal
7
Guía de actuación en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal
8
Bibliografía
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Anexos
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Guía de inmunización y profilaxis antiinfecciosa en la
enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
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P E D I ÁT R I C A
ESPAÑOLA
Introducción
A lo largo de la última década, el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal en sus diversas vertientes se
ha visto marcado profundamente por el uso cada vez más
precoz y habitual de los inmunosupresores, especialmente
azatioprina (AZA) y metotrexato (MTX). Del mismo modo, con la introducción de las terapias biológicas, las guías
se han ido modificando en las diferentes sociedades, tanto
en pacientes adultos como en la edad pediátrica1.
«Cuando bebas
agua, recuerda
la fuente»
(Proverbio chino)
En este sentido, las guías han incorporado –a la hora de
considerar un tratamiento u otro, y de forma preeminente–, la situación clínica en relación con la patología digestiva, relegando a un segundo plano muy secundario la
vertiente preventiva de las posibles complicaciones derivadas de estos tratamientos. Tanto los fármacos inmunosupresores como las posibles intervenciones quirúrgicas,
así como la malnutrición, se asocian a una falta de respuesta inmune innata a algunos agentes infecciosos, actuando de forma sinérgica y aumentando en consecuencia
la prevalencia de infecciones oportunistas2-4.
A la hora de realizar la presente guía se ha considerado,
en consecuencia, la actual ausencia de recomendaciones
universales en el manejo de estos pacientes desde el punto de vista preventivo, y se ha optado por la búsqueda sistemática y la adaptación tanto de los metaanálisis llevados a cabo al respecto como de la información obtenida
de los estudios más recientes en el campo pediátrico. De
este modo, se ha intentado estructurar una base sobre la
cual construir el trabajo clínico y analítico previo al inicio
del tratamiento inmunosupresor y/o la terapia biológica,
facilitando en la medida de lo posible la búsqueda rápida
de la información y resaltando aquellos puntos en los
cuales la evidencia debe llevarnos a actuar de un modo
muy diferente al que, hasta el momento, veníamos aplicando.
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Guía de inmunización y profilaxis antiinfecciosa en la
enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
Bases inmunológicas en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal
Si bien se han realizado numerosos
trabajos al respecto y está claramente
demostrada la relación entre el sistema
inmune y la lesión intestinal en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII),
no ha podido encontrarse una anomalía reproducible en todos los pacientes
con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, en relación con este sistema.
La variabilidad hallada tanto en la clínica como en la serología y la genética de estos pacientes sugiere que se
trata de una serie de alteraciones inmunes heterogéneas con una manifestación similar.
Con respecto a la inmunidad humoral,
los pacientes con EII tienen niveles
normales de IgG sérica, IgM, IgA e
IgE5.
Cuando analizamos el número de células plasmáticas presentes en la mucosa
inflamada, se aprecia que está aumentado en su conjunto tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa; sin embargo, las células productoras
de IgG presentan una clara diferenciación en ambas, con un desequilibrio
favorable hacia las IgG1 en la colitis
ulcerosa y hacia las IgG2 en la enfermedad de Crohn6. Si se estudia la especificidad de los anticuerpos circulantes, todos los pacientes con EII
presentan variedad de ellos frente a
bacterias entéricas, hongos y virus comunes7-9. Dentro de la EII, los pacientes con enfermedad de Crohn presentan niveles más elevados de anticuerpos
frente a bacterias entéricas que los pacientes con colitis ulcerosa, aunque estos anticuerpos no son patogénicos ni
se correlacionan con el grado de actividad, no siendo específicos tampoco de
enfermedad (salvo los de Saccharomyces cerevisiae en la enfermedad de
Crohn)10. Conforme a estos datos, es
evidente que el sistema inmune humoral en la EII tiene un funcionamiento
normal o incrementado, por lo que la
respuesta inmune humoral en estos pacientes debe ser adecuada en ausencia
de inmunosupresión farmacológica
añadida.
En cuanto a la inmunidad celular, existe una respuesta incrementada de células T frente a antígenos luminares (bacilos entéricos). Así, aunque de forma
cuantitativa la proporción de células T
y B en la mucosa afectada es similar a
la mucosa control, de forma cualitativa
es evidente, en el caso de la enfermedad de Crohn, que existe una respuesta
proliferativa de las células T en el tejido inflamado aumentada en respuesta
a antígenos microbianos11. Además,
existe una respuesta diferente en la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU): en la EC, las células T
de mucosa inflamada activadas por la
IL-2 muestran una citotoxicidad similar al control, mientras que en la CU su
citotoxicidad es menor12; asimismo, en
la EC son más resistentes a la apoptosis13. Conforme a estos datos, algunos
autores14 sugieren que la EC es «Th1like» (respuesta inflamatoria exagerada) y la CU es «Th2-like» (inmunorregulación inapropiada o respuesta «Th1
frustrada»).
Con respecto a otros tipos celulares, se
ha descrito un aumento de los monocitos15, los neutrófilos y los eosinófilos, y
un incremento de la actividad de los
mastocitos, aunque los resultados no
son totalmente concluyentes.
Desde el punto de vista de la inmunidad celular, por tanto, es lógico pensar
que debe existir una adecuada respuesta a la inmunización activa (vacunación), dado que es cuantitativamente
normal y está cualitativamente incrementada.
La efectividad de la vacunación en los
pacientes con EII, por tanto, debería
depender entonces de forma fundamental de los efectos de la terapia inmunosupresora y biológica en la respuesta basal de cada paciente, así como
de las posibles enfermedades infecciosas presentes en el momento de la vacunación.
En la práctica, sin embargo, se ha demostrado una menor respuesta en algunos pacientes en cuanto a la producción
de anticuerpos neutralizantes tras algunas vacunas, como por ejemplo el tétanos. Con respecto a ésta, se ha evidenciado una adquisición de títulos inferiores a
lo normal de IgG antitétanos en suero,
independientemente del tratamiento corticoideo, lo que parece relacionado con
una incapacidad para generar células B
específicas frente al toxoide tetánico administrado en la vacunación16.
Si bien muchos autores propugnan la
extrapolación de resultados vacunales
de otras enfermedades crónicas de naturaleza inmunológica, como son el lupus eritematoso sistémico y la artritis
reumatoide, son necesarios más estudios en el campo de la enfermedad inflamatoria intestinal, tanto en el sentido de la respuesta vacunal como en el
del posible efecto desencadenante de
brotes, que no se han identificado en
estas otras patologías17.
2
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Efectos inmunológicos del tratamiento
en la enfermedad inflamatoria intestinal
Tratamiento corticoideo
Los corticoides poseen un efecto inhibidor sobre un amplio tipo de respuestas inmunes específicas mediadas por
células B y T, así como en la función
efectora de monocitos y neutrófilos,
por lo que inhiben tanto la inmunidad
innata como la adquirida.
Sus efectos antiinflamatorios son mediados por la unión del receptor del
corticoide al ADN, lo que induce los
cambios siguientes:
• Reclutamiento de factores de transcripción, promoviendo secundariamente la traducción de secuencias
génicas que codifican productos antiinflamatorios, entre los que se incluyen I-kappa-B, el receptor II de
la IL-1, la lipocortina-1 (anexina I), la
IL-10, la alfa-2-macroglobulina y el
inhibidor de la proteasa leucocitaria
secretora18,19.
• Inhibición de la síntesis de citocinas,
compitiendo con o bloqueando la función de los factores de transcripción
nuclear NF-kB y AP-1 (requeridos
para la producción de mediadores
proinflamatorios)20.
• Disminución de la estabilidad del
ARNm que codifica la IL-1, la IL-2,
la IL-6, la IL-8, el TNF y el GM-CSF.
Los corticoides propician una disminución en el número de células fagocíticas
en los lugares de inflamación, basada en
la menor expresión de moléculas de adhesión en la superficie de las células endoteliales y los leucocitos, aunque no
influyen en la capacidad bactericida de
los neutrófilos.
Si bien el número de neutrófilos como
tal disminuye en estos puntos, su número circulante se incrementa por una mayor liberación desde la médula ósea,
una menor migración vascular y la inhibición de la apoptosis21. Esta disminución tisular sucede igualmente con los
monocitos y macrófagos, que se ven
afectados también en cuanto a la producción de eicosanoides, IL-1 y TNF,
así como en la presentación de antígenos por parte de las moléculas HLA-II.
Dado el papel central que tienen las células dendríticas circulantes y tisulares
en la presentación de antígenos para
estimular a las células T naïve, la disminución tisular y plasmática inducida
por los corticoides puede dificultar el
desarrollo de una respuesta adecuada a
nuevos antígenos. Esto puede verse
apoyado también por una mayor diferenciación de las células T hacia Th2
inducida por el tratamiento22.
El número de linfocitos B circulantes se
ve, por otra parte, menos influido por los
corticoides que las células T, aunque la
síntesis de anticuerpos disminuye levemente. Si a corto plazo se ha visto que
los niveles prácticamente son invariables, en un periodo de años puede existir una disminución en el título de anticuerpos (por la inhibición de las células
T y el catabolismo aumentado de los anticuerpos generados)23.
Con todo esto, existe un riesgo dosisdependiente de infección asociada al
uso de corticoides sistémicos, que varía enormemente en función de la patología de base y el uso de tratamientos
concomitantes, lo que cada vez es más
habitual. Con dosis bajas-moderadas
(<2 mg/kg/día de prednisona o equivalente en niños, <40 mg/día en adultos)
los linfocitos T disminuyen discretamente en la circulación (más los CD4
que los CD8), existiendo anergia cutánea por fallo del reclutamiento de las
células hacia el lugar de reacción, y casos aislados de disfunción de las inmunoglobulinas si el tratamiento es prolongado.
Con dosis elevadas de prednisona (>2
mg/kg/día en niños, >40 mg/día en
adultos) se suprime la activación linfo-
citaria y la producción de anticuerpos
por las células B.
En cuanto al efecto sobre vacunas particulares, la vacuna antigripal muestra
discordancias, generando tanto títulos
bajos de anticuerpos como títulos adecuados, y la vacuna antineumocócica
ha mostrado una adecuada respuesta
desde el punto de vista preventivo,
aunque el título de anticuerpos esté
disminuido. El significado de los títulos bajos de anticuerpos postinmunización en cuanto a la prevención real de
la infección es dudoso, no habiéndose
establecido límites de dosis en cuanto
al uso de corticoides y un potencial
éxito de la vacunación.
La inmunosupresión debida al uso de corticoides es una contraindicación de las
vacunas vivas, por lo que debe considerarse tanto la dosis de corticoides como
la duración del tratamiento a la hora de
decidir su administración o no.
Tratamiento
inmunosupresor (AZA/6-MP)
El profármaco denominado azatioprina (AZA) y su metabolito activo, en el
cual se convierte rápidamente tras su
administración, la 6-mercaptopurina
(6-MP), inhiben la biosíntesis de adenina y guanina, necesarias para la producción de ribonucleótidos, mediante
la transformación intracelular del fármaco en los ácidos tioinosínico y tioguanílico (6-TG), que inhiben la síntesis del ácido inosínico intracelular.
Este mecanismo conduce a una disminución de la proliferación de linfocitos
T y B24, a una reducción en la síntesis
de inmunoglobulinas y a una secreción disminuida de IL-225. A estos fenómenos se añade una inhibición de la
coestimulación linfocitaria por su
efecto sobre la proteína RAC1, mediante el cual se dificulta el enlace del
CD28 en la superficie de las células T
CD4 a las moléculas B7 de las células
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Guía de inmunización y profilaxis antiinfecciosa en la
enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
presentadoras de antígenos 26, y además se propicia la apoptosis en lugar
de la activación y proliferación de las
células T.
Debido a este efecto, pueden interferir
en el reconocimiento de antígenos, la
adhesión linfocitaria y la citotoxicidad
mediada por células. En ocasiones pueden producir también supresión de médula ósea, conduciendo a una neutropenia y a una reducción marcada de las
defensas del huésped, efecto que se
asocia principalmente a la presencia en
el paciente de la mutación doble de los
alelos que codifican la TPMT (tiopurina metiltransferasa), aunque se han
descrito casos en heterocigotos.
Terapia biológica (anti-TNF)
El factor de necrosis tumoral (TNF,
nombre que procede de su capacidad in
vitro y en ratones para lisar tumores) se
sintetiza en los macrófagos activados y
en las células T como una proteína
transmembrana cuyo extremo citoplásmico libera el TNF soluble; para ejercer su acción biológica precisa la unión
de tres monómeros que constituirán
una forma trimérica del TNF capaz de
enlazarse a los receptores TNFR1 y
TNFR227 y que tiene como efectos:
• Control de la migración de los leucocitos a los diversos órganos.
• Aumento de la expresión endotelial
de moléculas de adhesión (VCAM-1,
ICAM-1, E-selectina) y de determinadas quimiocinas (MCP-1, MIP-2M,
MIP-1-alfa y RANTES).
• Liberación de citocinas inflamatorias:
IL-1 beta, IL-6, IL-8 y GM-CSF.
Estos efectos son los responsables del
reclutamiento adecuado de las estructuras macrofágica central y periférica y
linfocitaria periférica, y de las células
gigantes multinucleadas en los granulomas, así como del mantenimiento de
la estructura de éstos28.
Los anti-TNF actúan inhibiendo estos
mecanismos por diversas vías. Así, infliximab y adalimumab son anticuerpos que se enlazan al TNF monomérico y trimérico, siendo el primero un
anticuerpo quimérico (región constante de la IgG1 de origen humano y regiones variables de los anti-TNF procedentes de ratón) y el segundo un
anticuerpo monoclonal humano (región constante de la IgG1 y región variable, ambas de origen humano).
Elementos coadyuvantes
del tratamiento inmunosupresor
Tanto el propio estado nutricional presente en el momento del diagnóstico de
la EII como determinadas infecciones
asociadas a éste o al tratamiento inmunosupresor (aislado o en combinación)
pueden condicionar una tara añadida a
la respuesta inmunitaria del paciente.
De todas las infecciones virales conocidas hasta el momento, el único agente implicado (además del VIH) en una
inmunosupresión global significativa
es el sarampión, que puede asociar por
este motivo sobreinfecciones graves y,
en ocasiones, fatales29, entre las que
destacan la neumonía, la gastroenteritis, la otitis media aguda, la gingivoestomatitis y la laringotraqueobronquitis.
Los patógenos sobreinfectantes más
frecuentes incluyen el virus del herpes
simple, el citomegalovirus, el parainfluenza, el adenovirus, el coxsackie y
el VRS.
Otros virus implicados en alteraciones
transitorias de la inmunidad celular son
los herpesvirus, siendo estas alteraciones más intensas y prolongadas en caso de asociación con citomegalovirus.
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Infecciones prevenibles en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal
Como se ha visto previamente, el grado
de inmunosupresión de los pacientes
con EII depende tanto de la patología
de base asociada como de factores
coadyuvantes asociados (malnutrición,
infecciones), así como de la dosis de
los fármacos de forma aislada o en asociación, dado que son frecuentemente
sinérgicos.
El espectro de infecciones abarca desde los patógenos comunes hasta la flora normal de los pacientes inmunocompetentes, sin olvidar los numerosos
patógenos oportunistas. Todas estas infecciones pueden prevenirse en mayor
o menor medida mediante la adopción
precoz de medidas anticipatorias30.
Con respecto al tratamiento corticoideo, existe un incremento conocido de
las infecciones virales (fundamentalmente por herpesvirus), bacterianas
(principalmente por Staphylococcus
aureus) y fúngicas (con predominio de
Candida sp.), siendo su incidencia dosisdependiente. De cualquier modo, la principal infección oportunista relacionada
con los corticoides es la causada por
Pneumocystis jiroveci. Las infecciones
protozoarias o helmínticas son poco habituales salvo en áreas endémicas, como sería el caso de la malaria, que es
preciso considerar a la hora de realizar
viajes internacionales (por otra parte
cada vez más establecidos).
En cuanto a la azatioprina, se han descrito infecciones en hasta un 9% de los
pacientes, destacando la infección por
el virus de la varicela-zóster (VVZ, 6%
de los pacientes) en su variante diseminada, el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (VEB), las hepatitis A y B, la bacteriemia y la neumonía
intersticial. Las infecciones bacterianas tienen lugar habitualmente en el
momento de aparición de la leucopenia. La mortalidad infecciosa en los
pacientes tratados con este profárma-
co y su metabolito se debe en su mayor parte al VVZ diseminado 31. En
cuanto al CMV y el VEB, se han descrito casos fatales de mononucleosis infecciosa (CMV) y linfoma (VEB)32-35,
asociación que no se ha demostrado en
pacientes con otros tratamientos, particularmente los anti-TNF como infliximab36. Finalmente, se han descrito exacerbaciones de infecciones crónicas
virales en pacientes con artritis reumatoide tratados con infliximab37.
En relación con los anti-TNF, se había
observado un aumento del riesgo de
infecciones graves en estudios observacionales, pero no de forma clara en
ensayos clínicos38-41, probablemente debido al escaso número de pacientes
analizados y al reducido periodo de seguimiento aplicado. Esto fue así hasta
la realización de un metaanálisis en
200642 que incluía 3.493 pacientes con
anti-TNF y 1.512 con placebo. En este
metaanálisis se encontró un NNT de infección severa de 3 a 12 meses de tratamiento de 59 (IC del 95%: 39-125).
Si se consideran las infecciones virales de forma aislada, existen todavía
pocos datos al respecto, de modo que
es posible que varíe la incidencia de
éstas y el sentido de la influencia del
tratamiento de unas a otras. Por ejemplo, parece atenuarse la lesión hepática por el VHC, retrasándose sin embargo el aclaramiento viral en el caso
del VHB43,44.
En relación con este último, la falta de
TNF de forma directa, o bien el descenso de la producción de interferón y
la activación de linfocitos T de forma
indirecta, condicionan un potencial
riesgo de reactivación de ciertas infecciones víricas, entre ellas el VHB (infección controlada por citocinas y mecanismos celulares)45. En un estudio
realizado en 80 pacientes con enfermedad de Crohn que recibían tratamiento
con infliximab46, se apreció una hepatitis severa en los sujetos con AgHBs
positivo previo, tras la retirada de infliximab. La reactivación no se observó en pacientes anti-HBs y anti-HBc
positivos con transaminasas normales.
Con respecto al VHC, los estudios son
escasos y no han demostrado una presencia clara de efectos deletéreos del
tratamiento, si bien deberían monitorizarse de forma estrecha las transaminasas en estos pacientes47,48.
La inhibición del TNF es bien tolerada
en pacientes con infección por el VIH,
siempre y cuando el tratamiento esté
bien establecido antes del inicio de infliximab49.
Con respecto a otros virus, se han descrito infecciones por herpesvirus (varicela, CMV y VHS, así como Molluscum contagiosum), pero su asociación
no está totalmente esclarecida. En el
caso de la varicela, se han descrito infecciones malignas en pacientes con
EII y tratamiento inmunosupresor, especialmente anti-TNF50.
Desde el punto de vista de las infecciones bacterianas, se ha descrito la presencia de bacterias atípicas (además de
los patógenos habituales), aunque en
casos esporádicos (no queda claro si
los anti-TNF son predisponentes desde
el punto de vista real, aunque teóricamente es plausible una mayor presencia de dichas bacterias)40,51. Otras bacterias relacionadas con los anti-TNF
son, principalmente, las micobacterias
(y dentro de éstas Mycobacterium tuberculosis, que se comentará más adelante en un apartado específico) y otros
patógenos causantes de infecciones
granulomatosas, como Nocardia sp. y
Listeria monocytogenes. Esta última es
una bacteria intracelular grampositiva
que se asocia a meningoencefalitis y
septicemia, y está relacionada con la
5
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Guía de inmunización y profilaxis antiinfecciosa en la
enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
Tabla 1. Fármacos empleados en la enfermedad inflamatoria
intestinal y riesgo de infección64
Fármaco
Riesgo infeccioso
Aminosalicilatos
No referido
Antibioterapia
No referido
Corticoides
OR: 2,2 (IC del 95%: 1,0-4,9)
Azatioprina/6-MP
Anti-TNF
Combinación
de fármacos
Asociaciones especiales
• ¿Clostridium difficile?
(no demostrado)
• Candida sp.
• C. difficile
• Herpesvirus
• Staphylococcus aureus
• Candida sp.
• Pneumocystis jiroveci
• Virus de la varicela-zóster
diseminado
• Citomegalovirus
• Virus de Epstein-Barr
• Virus de la hepatitis A
• Virus de la hepatitis B
• Neumonía intersticial
• Virus de la hepatitis B
• No observada con el virus de la
hepatitis C (necesarios más estudios)
• Citomegalovirus
• Virus del herpes simple
• Virus de la varicela-zóster
• Micobacterias.
• Nocardia sp.
• Listeria monocytogenes
• Histoplasma capsulatum
y Coccidioides immitis
(áreas endémicas)
• Criptococcus sp.
• Aspergillus sp.
• P. jiroveci
OR: 3,4 (IC del 95%: 1,5-7,5)
OR: 11,1 (IC del 95%: 0,8-14,8)
• AZA/6-MP + corticoides:
OR: 17,5 (IC del 95%: 4,5-68)
• AZA/6-MP + infliximab:
OR: 1,6 (IC del 95%: 0,1-19)
• AZA/6-MP + infliximab +
corticoides: infinito (p <0,001)
ingestión de productos cárnicos y lácteos39,52. Por tanto, el papel de los antiTNF en las infecciones posee una especial relevancia en el ámbito de las
infecciones granulomatosas.
Considerando las infecciones fúngicas,
en áreas endémicas se han descrito infecciones por Histoplasma capsulatum
Las de cada fármaco aislado más
el efecto sinérgico (el efecto es mayor
que cualquiera de los referidos
previamente)
y Coccidioides immitis, tanto con respecto a la reactivación de la infección
latente como desde el punto de vista de
la adquisición de primoinfecciones53.
El criptococo, por otra parte, presenta
una distribución mundial, relacionándose los anti-TNF con un inadecuado
reclutamiento de linfocitos T CD4 activados y células de Langerhans en el
área de infección, por lo que el riesgo
de diseminación es mayor54. Por un
mecanismo similar de inhibición del
reclutamiento, en esta ocasión de neutrófilos, los anti-TNF aumentan el
riesgo de aspergilosis55. Finalmente,
dentro de los hongos también se han
descrito casos de neumonía por P. jiroveci56,57, aumentando el riesgo de infección con la edad, con la presencia de
enfermedad pulmonar asociada y en
caso de tratamiento con dosis altas de
corticoides58.
En cuanto a las infecciones perioperatorias, deben realizarse más estudios al
respecto, de modo que puedan establecerse periodos adecuados de abstinencia terapéutica previos y posteriores a
la cirugía; no obstante, se ha indicado
que, en caso de cirugía ortopédica, es
razonable su suspensión algunas semanas antes de la intervención59.
Para concluir, añadir que el riesgo de infección asociada a los anti-TNF está en
relación con el tiempo de inicio del tratamiento, siendo mayor en el periodo
inmediato tras su introducción (especialmente en caso de tuberculosis)60.
En relación con el tratamiento inmunosupresor, se ha encontrado una incidencia aumentada de resultados anormales en la prueba de Papanicolau en
pacientes con EII, así como displasia
cervical por infección cervical crónica
causada por el virus del papiloma humano (VPH)61-63.
En resumen, los pacientes con EII tienen
una mayor susceptibilidad de padecer
determinadas infecciones, fundamentalmente debido al tratamiento inmunomodulador; éste, igualmente, incrementa la
gravedad de dichas infecciones y propicia la reactivación de las latentes2. Este
incremento es mucho más intenso en
caso de terapia inmunosupresora combinada y/o asociación con agentes biológicos (tabla 1)64.
6
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Situación actual en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal
A pesar de existir guías relacionadas
con la prevención de enfermedades infecciosas en pacientes inmunodeprimidos65-68, hacen referencia en su mayoría a la vacunación y no abordan otros
aspectos ni delimitan consideraciones
específicas sobre patologías concretas,
salvo excepciones17, como podría ser
la EII.
Según lo expuesto en los apartados
previos con respecto a los fundamentos inmunológicos de la EII y los tratamientos en ella empleados, estos pacientes presentan un riesgo de infección
que debe ser considerado por todos los
profesionales implicados en su cuidado, desde la atención primaria hasta
los equipos de referencia. Dado que la
inmensa mayoría de estas infecciones
son potencialmente prevenibles, bien
sea mediante ajustes terapéuticos basados en la clínica y/o las pruebas complementarias, o bien mediante profilaxis vacunal, cabría esperar que los
pacientes con EII tuviesen un adecua-
do control desde el punto de vista preventivo.
A pesar de ello, si consideramos como
criterio de referencia la tasa de vacunación en adultos con EII, vemos que
dicha tasa resulta inadecuada68. En el
estudio realizado por Melmed et al.,
los autores llegaron a las siguientes
conclusiones:
• Vacunación neumocócica: se aplicó a
menos de un 10% de los pacientes en
riesgo.
• Vacunación antigripal: se aplicó de
forma rutinaria a menos de un 28%
de los pacientes en riesgo.
• Vacunación frente al VHB: un 44% de
los pacientes presentaban un riesgo
aumentado de adquisición del VHB,
principalmente por vía transfusional,
no conociéndose en muchos casos las
tasas de seroprotección posvacunal.
• Consideración de la vacunación: los
pacientes que no recibían tratamiento
inmunosupresor pero susceptibles de
recibirlo posteriormente no fueron
considerados como candidatos para
vacunación, en la mayoría de los casos, frente al neumococo y la gripe.
• El motivo principal alegado por los
pacientes para la no vacunación fue
que «nunca se les ofreció» o que «no
sabían que se necesitase», lo que refleja la necesidad de educación al respecto orientada tanto a los pacientes
como a los profesionales sanitarios.
Basándonos en estos estudios, es posible concluir que la tasa de vacunación de los pacientes con EII es baja
pese al riesgo de infecciones inmunoprevenibles, al igual que la tasa de
realización de controles serológicos
previos al inicio de tratamientos inmunosupresores y la aplicación real
de medidas preventivas/profilácticas.
Esto es debido fundamentalmente al
desconocimiento de pacientes y médicos acerca de las necesidades concretas que implica tanto la patología en sí
misma como también los tratamientos
administrados.
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Guía de inmunización y profilaxis antiinfecciosa en la
enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
Guía de actuación en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal
La actitud que debe adoptarse ante un
paciente con EII en cuanto a la prevención de infecciones ha de basarse en
una serie de principios:
• Conocimiento por parte de pacientes,
familiares y profesionales implicados
de las bases inmunológicas de la enfermedad, del tratamiento y las posibles actitudes que adoptar.
• Conocimiento por parte de pacientes,
familiares y profesionales implicados
de las diferentes infecciones que pueden presentarse en estos pacientes,
para su prevención, diagnóstico y tratamiento precoz.
• Establecimiento y empleo de medidas
de cribado adecuadas y estandarizadas para todos los pacientes.
• Administración de vacunas para la
consecución de una protección inmunológica adecuada previa al inicio del
tratamiento inmunosupresor o, en
aquellos casos en que esto sea imposible, adecuación de las diferentes pautas de tratamiento y vacunación de
modo que se consiga una protección
adecuada durante la citada terapéutica
inmunosupresora.
• Administración de quimioprofilaxis
en los casos en que sea necesaria, conforme al estatus inmunológico de cada paciente.
Medidas educativas para el
paciente y el profesional sanitario
En la atención a estos pacientes, es clave
asegurarse de que conocen los principales signos de alarma frente a infecciones
potencialmente graves o relacionadas
con el tratamiento, fundamentalmente
los signos precoces, que deben revisarse
de forma periódica. De cualquier modo,
es esencial disponer de un acceso rápido
las 24 horas del día a un equipo médico
entrenado, y los pacientes deben conocer
los motivos por los que deberían consultar de forma urgente con dicho servicio.
Dentro de todas las medidas educativas
encaminadas a conseguir un adecuado
control del riesgo infeccioso, la principal debe ser mantener un contacto fluido entre atención primaria y atención
especializada.
Considerando las recomendaciones
dentro del ámbito alimentario, con los
fármacos anti-TNF se ha descrito una
mayor incidencia de listeriosis, así como de salmonelosis, por lo que los pacientes deberían conocer los alimentos
de riesgo y emplear las medidas de
manejo de alimentos estándar, además
de excluir ciertos alimentos específicos
como podrían ser las carnes frías (patés, perritos calientes, delicatessen),
los huevos poco cocinados y el queso
fresco69,70.
Actitud diagnóstica de infección,
tratamiento y quimioprofilaxis
Generalidades
Desde el momento del diagnóstico de
la EII, deberá quedar registrada en un
apartado específico de la historia clínica –de rápido acceso y fácilmente comprensible por cualquier profesional–
una exhaustiva anamnesis en cuanto al
historial de infecciones pasadas, tanto
bacterianas como víricas o de otra naturaleza.
El estado dental deberá ser evaluado, y
se indicará un tratamiento adecuado a
las posibles infecciones presentes, así
como medidas de higiene, generales y
específicas, para cada paciente.
Monitorización hematológica
Desde el punto de vista hematológico, se realizará un recuento de neutrófilos y linfocitos previo al inicio de
los inmunosupresores, con monitorización regular y continua posterior.
En este sentido, es preciso conocer
que el tratamiento a largo plazo (superior a 1 mes) con corticoides induce
depleción linfocitaria dependiente de
la dosis, y que existe un efecto sumatorio en caso de combinación con otros
inmunosupresores.
Del mismo modo que disminuyen
las cifras linfocitarias, el tratamiento inmunosupresor puede disminuir
el recuento de neutrófilos, induciendo neutropenia, situación en la cual
debe mantenerse una elevada sospecha
diagnóstica de infecciones oportunistas, dado que los síntomas pueden ser
mínimos por la escasa respuesta inflamatoria.
Infecciones virales
En el mismo apartado de la historia clínica se hará constar el historial de vacunaciones, de forma que sea sencillo
identificar aquellas que faltan y completar la pauta correspondiente. No deben olvidarse las dosis adicionales de
toxoide tetánico, así como la fecha
de su administración.
Tampoco se deben olvidar, independientemente del sexo del paciente, las
infecciones urinarias71. Antes del inicio del tratamiento inmunosupresor,
es preciso comprobar los signos y síntomas asociados a estas infecciones, y
realizar un sedimento de orina independientemente de si están presentes
o no.
Con respecto a la familia herpes, se registrará la posible existencia de infecciones por VVZ (especialmente varicela primaria) y VHS (recurrencias),
aunque se comprobará mediante estudio serológico que incluya VHS (los
pacientes con recurrencias frecuentes
[>4 episodios] y/o severas del VHS son
susceptibles de recibir tratamiento supresor con aciclovir o valaciclovir oral),
VVZ (aquellos con títulos negativos
deberán ser vacunados según se indica
más adelante)72, VEB, CMV y VHH-6.
Junto a este estudio serológico se realizará el correspondiente para otros virus
hepatotropos (VHA, VHB, VHC, VIH),
dentro del cual se valorará el título de
anti-HBs.
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En relación con el VHB, es fundamental comprobar la posible existencia de
infección antes de iniciar un tratamiento anti-TNF (o corticoideo en dosis inmunosupresoras a largo plazo), dado
que se han descrito reactivaciones de
infecciones latentes en pacientes con
artritis reumatoide y/o enfermedad de
Crohn tratados con estos fármacos.
Deberá administrarse tratamiento profiláctico con lamivudina en caso de infección activa o latente73. Además, se
monitorizará de forma estrecha a estos
pacientes, iniciándose el tratamiento
cuando se detecte ADN del VHB en
suero o cuando aumenten las transaminasas.
La serología de detección del CMV,
dado que se han descrito reactivaciones en pacientes tratados con metotrexato, azatioprina, 6-mercaptopurina
e infliximab, como ya se ha indicado
previamente74,75, es útil para identificar
a los pacientes que ya han tenido contacto con el virus (IgG positiva) y que,
por tanto, presentan riesgo de reactivación (la serología posterior en estos pacientes es de poca utilidad, a diferencia
de en aquellos con IgG negativa, que
presentan riesgo de infección primaria,
en los que la serología resulta útil para
el diagnóstico).
Micobacterias
En este punto se registrará igualmente
el riesgo de tuberculosis (TBC) latente
considerando diversos factores, como
son el país de procedencia y/o la existencia de estancias prolongadas en países con elevada endemicidad, los contactos previos con pacientes infectados,
y la fecha de administración de la última dosis de BCG. En caso de sospecha
previa de TBC o diagnóstico firme, se
indicarán las fechas, las pruebas realizadas y el tratamiento administrado. El
resultado de la intradermorreacción de
Mantoux se registrará idealmente conforme a lo indicado en el Anexo I.
En pacientes que van a recibir tratamiento con anti-TNF debe realizarse
un cribado frente a TBC, y en aquellos
con sospecha de TBC activa o latente
dicho tratamiento deberá posponerse,
iniciándose terapia antituberculostática
de acuerdo con las guías locales76-82.
Del mismo modo, se realizará el cribado de los pacientes que van a recibir
tratamiento corticoideo, dado que también aumenta el riesgo de reactivación
tuberculosa, y la profilaxis con isoniacida produce una reducción de riesgo
similar a la de los pacientes tratados
con anti-TNF, próxima al 70%83,84.
El cribado actual se lleva a cabo mediante una evaluación clínica del riesgo, una radiografía de tórax y el test de
Mantoux.
El principal problema del test de Mantoux es que el PPD contiene más de
200 antígenos ampliamente distribuidos entre las micobacterias, el BCG y
las micobacterias ambientales. Así, individuos que se han sensibilizado frente a micobacterias no tuberculosas o
vacunado con BCG ofrecen resultados
falsos positivos frente al Mantoux85.
Además, en pacientes infectados por
micobacterias no tuberculosas la repetición del Mantoux (efecto booster)
puede dar lugar, igualmente, a falsos
positivos86.
Por otra parte, aunque la sensibilidad
del Mantoux para detectar infecciones
tuberculosas latentes es en realidad
desconocida (ya que no existe un criterio de referencia para la comparación),
resulta evidente una menor sensibilidad ante tratamiento inmunosupresor y
en niños pequeños87,88.
En el momento actual se dispone de dos
técnicas adicionales para el estudio de
la infección tuberculosa latente: la
QuantiFERON-TB Gold In-Tube® (Cellestis Limited, Carnegie, Victoria, Australia), que detecta la producción de
IFN-gamma mediante ELISA tras la estimulación de muestras sanguíneas con
antígenos específicos, y la T-SPOT.TB®
(Oxford Immunotec, Oxford, Reino
Unido), que detecta el número de células T que producen IFN-gamma mediante ELISPOT, tras la estimulación de
células mononucleares aisladas de sangre periférica. La primera de estas téc-
nicas ha sido aprobada por la FDA
(Food and Drug Administration de los
Estados Unidos) con este objetivo. Ambas pruebas se basan en la liberación de
IFN-gamma (de ahí el nombre de «TIGRA»: tuberculosis IFN-gamma release
assay) tras la exposición de los linfocitos T a antígenos específicos de M. tuberculosis, concretamente la ESAT-6
(6-kD M. tuberculosis early-secreted
antigenic target protein) y la CFP-10
(10-kD culture filtrate protein), ausentes en el BCG y en la mayoría de micobacterias ambientales89.
Existe una mala correlación entre las
TIGRA y el Mantoux en pacientes con
EII, en comparación con otros pacientes, y los principales factores asociados
con estas discrepancias son el tratamiento inmunosupresor y la vacunación con BCG. Esto se debe a que el
cribado mediante Mantoux está limitado en estos pacientes, como ya hemos
comentado (falsos negativos con inmunosupresión y falsos positivos con
BCG, aunque en este último supuesto
el efecto sobre el Mantoux es mucho
menor pasados 15 años desde la administración de la vacuna).
En las TIGRA, a diferencia del Mantoux, la inclusión de un control positivo permite la detección de casos de
anergia, lo que resulta especialmente
útil en pacientes inmunodeprimidos
(bien por enfermedad o bien debido al
tratamiento, como se ha descrito en la
propia enfermedad inflamatoria intestinal, en la cual la alta incidencia de
anergia limita la utilidad del Mantoux
antes del tratamiento con infliximab)87,90. Por este mismo mecanismo,
se ha demostrado que los test basados
en la liberación de IFN-gamma son
más eficientes en niños y en casos de
coinfección TBC-VIH91,92.
Aunque se han descrito resultados falsos negativos con las TIGRA en pacientes con una reducción marcada del número de células T, por lo general se
producen en caso de recuentos menores93 a 100 células/mm3, situación que
no suele producirse en el tratamiento de
la enfermedad inflamatoria intestinal.
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Guía de inmunización y profilaxis antiinfecciosa en la
enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
En caso de inmunocompetencia, la
sensibilidad de las TIGRA para diagnosticar TBC es comparable a la del
Mantoux, especialmente en vacunados
con BCG, pero su especificidad es mucho mayor94,95.
Así pues, considerando en conjunto todo lo expuesto, las TIGRA muestran
una elevada especificidad para detectar
M. tuberculosis, experimentan una menor alteración por la vacunación previa
con BCG y poseen una susceptibilidad
menor para falsos negativos, en comparación con el Mantoux, en pacientes con
tratamiento inmunosupresor; asimismo,
la ausencia de falsos positivos (incluyendo la ausencia de efecto booster)
evita controles y tratamientos innecesarios (con lo que ello supone en términos
tanto económicos como de morbilidad)
y, además, ahorra una segunda visita
para la lectura del resultado del test. Por
tanto, la mejor relación coste-efectividad del cribado frente a la infección latente con TIGRA en lugar de Mantoux
queda ampliamente demostrada, sin olvidar las mayores desventajas de las
TIGRA, que son la necesidad de un laboratorio validado y de un sistema adecuado para el transporte y almacenamiento96,97. A esto se añade una mayor
capacidad para predecir la progresión a
TBC activa (un 15% aproximadamente
de los positivos en el test) comparado
con el test de Mantoux (aproximadamente un 2% de los positivos).
Basándonos en estos datos, recomendamos la realización de TIGRA a todos los pacientes con EII, por lo menos
a aquellos en tratamiento inmunosupresor que van a recibir terapia antiTNF98,99.
Parasitosis
En caso de pacientes procedentes de
áreas con posibilidad de adquisición
de Strongyloides sp., se llevará a cabo
un cribado de eosinofilia (aunque las
cifras de eosinófilos pueden ser menores debido al tratamiento corticoideo),
con estudio parasitológico de heces y
serología. Hay que tener presente que
en pacientes asintomáticos una única
muestra de heces tiene un resultado fal-
so negativo en el 70% de los casos,
siendo la sensibilidad del 100% con la
toma de 7 muestras. En pacientes con
test positivo o hipereosinofilia de etiología no filiada y con historial de viajes
se administrará tratamiento antiparasitario empírico con ivermectina antes de
iniciar el tratamiento inmunosupresor100,101. Se debe tener en cuenta que
los síntomas gastrointestinales son frecuentes en pacientes con estrongiloidiasis severa con o sin tratamiento corticoideo asociado, siendo el principal
signo clínico el sangrado intestinal, elementos ambos que pueden ser confundidos con un brote de la enfermedad
de base, lo que llevaría a un incremento de la inmunosupresión. Se han descrito igualmente infecciones bacterianas asociadas con la estrongiloidiasis
severa, postulándose como mecanismo
de producción de la sepsis la transmisión de bacterias entéricas a través de la
pared intestinal transportadas en el interior de las larvas filariformes (así,
la sepsis por gramnegativos es una
forma frecuente de presentación en
estos pacientes y debe ser considerada en pacientes de riesgo como un indicador de la necesidad de buscar una
infección parasitaria subyacente).
Hongos
Finalmente, con anterioridad al inicio
de la terapia inmunosupresora (y durante ésta) se valorará la posible existencia de candidiasis oral y/o vaginal,
así como de intértrigo candidiásico, de
forma que pueda administrarse el tratamiento adecuado y reducirse así el riesgo de sepsis por Candida sp.
En cuanto a otros hongos, como por
ejemplo C. immitis e H. capsulatum,
las opciones diagnósticas y profilácticas son limitadas (no se han ensayado
terapias preventivas, no existen test cutáneos con una adecuada fiabilidad…),
por lo que debe tenerse un alto grado
de sospecha en pacientes procedentes de
áreas endémicas. Con respecto a la
coccidioidomicosis, se realizarán radiografía de tórax y serología (IgM e IgG)
previas al inicio del anti-TNF en los
pacientes que corresponda (esto es útil
en nuestro medio, dado que no existe
primoinfección, sino sólo reactivaciones, pero no en caso de viaje a zonas
endémicas).
«Pneumocystis jiroveci»
Dentro de la linfocitopenia, un recuento de linfocitos inferior a 600/mm3 y, de
forma más específica, un recuento
de linfocitos T CD4 menor de 300/mm3
son indicativos de un muy elevado riesgo infeccioso (la monitorización hematológica, por tanto, nos permite determinar los pacientes susceptibles de
quimioprofilaxis frente a P. jiroveci,
además de hacernos pensar en la posibilidad de otras infecciones) 102. En
cuanto a la profilaxis frente a P. jiroveci, que se realizará con trimetoprimsulfametoxazol (TMP-SMZ), se incluirán dos tipos de pacientes:
• Pacientes con linfopenia (<600 linfocitos/mm 3) y recuento CD4 bajo
(<300 neutrófilos/mm3)103.
• Pacientes en tratamiento crónico con
inmunosupresores múltiples (al menos 2 agentes, incluyendo corticoides)31,104.
Marcadores de infección
Los pacientes con EII deben saber que
en caso de tratamiento inmunosupresor
la fiebre puede ser la principal manifestación de las infecciones oportunistas y,
en ocasiones, la única105, especialmente
si presentan linfopenia (CD4) o neutropenia (<500 neutrófilos/mm3).
En caso de fiebre, antes de iniciar tratamiento antibiótico empírico se extraerán hemocultivos.
Como marcadores de infección, la PCR
puede emplearse para distinguir entre
infección y clínica inflamatoria asociada a la EII (aunque aumenta en los brotes, es más elevada en casos de infección, fundamentalmente bacteriana)106.
La procalcitonina, por otra parte, posee
una buena sensibilidad y especificidad
en el diagnóstico temprano107,108, y permite distinguir de forma precoz entre
infecciones víricas y bacterianas, además de ayudar a dirigir el tratamiento
antibiótico; no obstante, no ha sido
probada de forma rutinaria en pacientes con EII.
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En relación con la introducción de inmunosupresores en caso de infección
activa, debe retrasarse hasta la resolución del proceso infeccioso, dado que
no existen estudios que demuestren
otras prácticas como seguras, incluyendo entre éstas las relacionadas con
los abscesos perianales e intraabdominales o pélvicos, como muestra el
estudio de Sands et al.109, en el que se
concluye la necesidad de drenar la infección antes de comenzar el tratamiento con infliximab.
Actuación ante la pauta
de vacunación. Generalidades
Como se ha expresado previamente en
el apartado sobre situación actual en pacientes con EII, las vacunas están infrautilizadas tanto en caso de colitis ulcerosa como de enfermedad de Crohn.
De acuerdo con las guías de inmunización en adultos, los pacientes con EII
deben ser vacunados anualmente frente a la gripe110 y cada 5 años frente al
neumococo (vacuna 23-valente), no
habiendo mostrado los pacientes con
anti-TNF tasas bajas de seroconversión111. Estas mismas guías indican que
debe comprobarse siempre si existe inmunización en la infancia frente a
rubeola, sarampión y paperas, aunque
no dejan claro si en caso contrario debe administrarse la vacuna combinada,
por el bajo riesgo existente en el momento actual frente a estas infecciones
en países industrializados (algo que no
está tan claro en nuestro medio). Sin
embargo, sí que indican la necesidad
de vacunar frente a la varicela a los pacientes naïve112, aunque establecen dos
premisas para el adulto: 1) al tratarse
de un virus vivo atenuado, no puede
administrarse en caso de tratamiento
inmunosupresor o si el tratamiento se
va a iniciar de forma urgente, y 2) se deberán administrar 2 dosis con un intervalo de 4 semanas entre dosis, dado
que su tasa de seroconversión es inferior a la pediátrica. En cuanto a la vacuna del VPH, no existen recomendaciones claras en cuanto a la respuesta
inmune o la duración de ésta en pacientes inmunocomprometidos, lo que
indica que muchos de los pacientes
adultos con EII ya presentan displasia
cervical en el momento del diagnóstico62,63,113.
Si bien las guías para adultos con EII
reconocen la existencia de una respuesta inmune subóptima en muchos
pacientes en tratamiento inmunosupresor, lo hacen a partir de la extrapolación de resultados de otras patologías, sin considerar las características
propias de estos pacientes, especialmente en lo que respecta a la vacuna
frente al VHB114,115. En muchos casos
están de acuerdo en valorar a los pacientes tras la vacunación, administrando una dosis booster a aquellos
que presenten pobre respuesta a las dosis habituales (10-100 UI/mL)116 y 3
dosis a los que no presenten un título
anti-HBs detectable.
Todas las guías de vacunación en adultos
indican que el mejor momento para completar la pauta de vacunación es al diagnóstico, salvo que se aprecie una significativa malnutrición caloricoproteica.
En cuanto a los pacientes pediátricos
(objeto de esta guía), se debe tener en
cuenta, igualmente, por una parte la
susceptibilidad a la infección de cada
niño, y por otra la seguridad y eficacia
de la inmunización de cada una de las
vacunas. Con excepción de las de
agentes vivos, muchas vacunas pueden
administrarse con seguridad a estos pacientes, en los que resultan incluso más
beneficiosas en caso de inmunodepresión farmacológica asociada.
Así pues, existen una serie de recomendaciones generales, que no se diferencian en gran medida de las establecidas para la población pediátrica en
general17:
• En el momento del diagnóstico debe
realizarse una anamnesis completa
del historial de vacunaciones, de modo que se completen aquellas que no
han sido administradas (catch-up),
salvo contraindicación.
• En pacientes no inmunodeprimidos
se seguirán las recomendaciones estándar de inmunización en edad pediátrica.
• En pacientes inmunodeprimidos se
evitarán las vacunas con microorganismos vivos.
• En pacientes inmunodeprimidos que
han recibido vacunas durante el tratamiento, se determinará si existe una
adecuada respuesta inmune, repitiendo la dosis en caso de inmunización
inadecuada.
No obstante lo anterior, una adecuada
inmunización siguiendo las recomendaciones marcadas en las guías vigentes hasta el día de hoy es muy difícil de
cumplir en la realidad, dado que, a diferencia de los adultos, los pacientes
pediátricos pueden no haber recibido
algunas de las vacunas o no haber alcanzado una inmunización adecuada,
siendo necesario el inicio inminente
del tratamiento inmunosupresor.
Aquí entra en juego el balance entre el
tiempo disponible para administración,
el deseo de alcanzar una respuesta inmune óptima y la necesidad práctica de conseguir protección urgente frente a algunas enfermedades inmunoprevenibles
(algo que ya se hace con algunas vacunas en niños sin EII, como la de la tos ferina, que se administra de forma muy
precoz, consiguiéndose una baja respuesta inmune pero un gran beneficio en
cuanto a la protección temprana).
Con respecto a la pauta básica que debe seguirse, se empleará el calendario
de vacunación de la Asociación Española de Pediatría (tabla 2), con las matizaciones que vamos a comentar.
En cuanto a la vacuna frente al virus de
la hepatitis B (a), se pueden aplicar dos
pautas de vacunación, la primera de
ellas con inicio en el momento del nacimiento y continuación a los 2 y 6 meses
de edad (b), y la segunda de ellas con
inicio a los 2 meses y posteriores dosis
a los 4 y 6 meses de edad (c). Sin embargo, en los hijos de madres con AgHBs positivo y/o AgHBc positivo, se
administrará 1 dosis de vacuna junto a
0,5 cc de gammaglobulina antihepatitis
B (en sitios anatómicos diferentes) dentro de las primeras 12 horas de vida, con
una segunda dosis al mes de vida y una
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Guía de inmunización y profilaxis antiinfecciosa en la
enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
Tabla 2. Calendario de vacunación de la Asociación Española de Pediatría
Meses
Hepatitis B (a)
Difteria
Tétanos
Tos ferina (e)
Polio (g)
Haemophilus influenzae
b (conjugada)
Meningococo C
(conjugada)
Sarampión
Rubeola
Parotiditis (triple vírica)
Varicela (h)
Neumococo (i)
Papilomavirus (j)
Rotavirus (k)
Gripe (l)
Hepatitis A (m)
0
2
4
6
12-15
15-18
HB (b)
HB (b,c)
HB (c)
HB (b,c)
DTPa
DTPa
DTPa
DTPa
VPI
VPI
VPI
VPI
Hib
Hib
Hib
Hib
MC
MC
Pn7v
Rot
Rot
Rot
Gr
13-16
Var
Pn7v
Gr
HA
DTPa
(5.ª dosis)
dTpa (f)
MC
TV
(2.ª dosis)
TV
Pn7v
3-4
HB (d)
MC
Pn7v
Años
6
11-12
Var
Var
Var
Var
VPH
VPH
Gr
HA
Gr
HA
Pn7v
Gr
HA
Gr
HA
Gr
HA
Nota: véanse en el texto las letras correspondientes entre paréntesis (a-m) para ampliar la información sobre cada vacuna en concreto.
tercera a los 6 meses de edad. En aquellos casos en los que el AgHBs materno
sea desconocido, se administrará la primera dosis de vacuna al nacer, solicitando una serología urgente de la madre,
de forma que en caso de positividad se
pueda administrar la gammaglobulina
frente a VHB dentro de la primera semana de vida (idealmente, dentro de las
primeras 12 horas de vida). En caso de
pacientes no vacunados en el primer
año de vida, las 3 dosis se administrarán
a partir de los 11-12 años, según la pauta 0-1-6 meses.
Con respecto a la vacuna frente a la
difteria, el tétanos y la tos ferina, todas
las dosis serán de tos ferina acelular
(e), empleando a partir de los 13-16
años la dTpa (adultos, baja carga antigénica), con una dosis de recuerdo cada 10 años (f).
La vacuna frente a la polio será siempre inactivada (g), nunca oral. Son suficientes 4 dosis.
La vacuna frente a la varicela (h) se recomienda de forma universal en niños
sanos, con una primera dosis a los 1215 meses de vida y una segunda dosis
a los 3-4 años. A partir de dicha edad
se recomienda la vacunación de los niños y adolescentes susceptibles.
La vacuna heptavalente frente al neumococo (i) se administrará según la
pauta 2-4-6 meses, con una dosis de
recuerdo en el segundo año de vida.
La vacuna del virus del papiloma humano (j) seguirá la pauta 0-2-6 meses
(preparado tetravalente) o la pauta 0-16 meses (preparado bivalente), recomendándose a las niñas con edad comprendida entre los 11 y los 16 años.
Con respecto a la vacuna del rotavirus
(k), la Asociación Española de Pediatría recomienda su discriminación frente a la vacuna del neumococo (en primer lugar) y la varicela (en segundo
lugar), dado que la patología que produce es leve en comparación con los
otros gérmenes. Se administrarán 2-3
dosis dependiendo del preparado de la
vacuna, siempre separadas por 4 semanas, de tal forma que la primera dosis
se administre entre las 6 y 12 semanas
de vida y la pauta se complete antes de
las 24-26 semanas de vida.
La vacuna antigripal (l) se recomienda
a partir de los 6 meses a todos los niños de riesgo (por su patología de base
o por recibir tratamientos inmunosupresores o ácido acetilsalicílico), así
como a todos aquellos cuyos padres o
tutores la soliciten, o bien cuando su
pediatra la considere indicada.
La vacuna frente a la hepatitis A (m),
igualmente, se recomienda a niños en
situación de especial riesgo, así como
a niños viajeros, y a todos aquellos
susceptibles cuyos padres-tutores o pediatra lo soliciten. Se administrarán 2
dosis separadas 6-12 meses, a partir de
los 12 meses de edad.
Como puede apreciarse en el esquema
anterior, la inmensa mayoría de las vacunaciones se aplican en los primeros
2 años, y las diversas dosis booster a
partir de la segunda década de la vida
(momento en que aumenta de forma
drástica la incidencia de EII).
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Enfermedades vacunables y
enfermedad inflamatoria intestinal
Considerando que la EII es poco frecuente en menores de 5 años, lo más
probable es que la vacunación inicial
se haya completado siguiendo las recomendaciones ya expuestas. Dado
que la inmunidad previa no suele estar
alterada, lo más probable también es
que la respuesta vacunal haya sido
adecuada. Por tanto, la incidencia de
las enfermedades seroprevenibles antes de esta edad debería ser baja (aunque no existen estudios al respecto).
En relación con otras enfermedades seroprevenibles, las principales que deben ser tenidas en cuenta en la EII son
el neumococo, la gripe, la hepatitis B y
la varicela117,118. No existen datos consistentes en cuanto a la incidencia de
gripe e infección por neumococo en
pacientes con EII, no apareciendo entre las causas de mortalidad en los seguimientos poblacionales existentes119,120.
Los estudios sobre la prevalencia de
hepatitis B en pacientes con EII son
aislados y no reflejan la situación epidemiológica real, igual que en el caso
de las hepatitis C y A (si bien la administración de la vacuna frente a esta última parece razonable en este grupo de
pacientes).
La infección por varicela es poco común en los pacientes con EII, aunque
la situación de inmunodepresión en la
cual suelen encontrarse confiere un
carácter grave, y en ocasiones incluso
letal, a esta infección72,121,122. En caso
de no recibir tratamiento inmunosupresor, todo paciente susceptible debería ser vacunado (con el tiempo, en
todos los casos existirá un periodo de
inmunodepresión más o menos prolongado en el cual estarán potencialmente expuestos a esta infección). En
cualquier caso, las infecciones suelen
responder adecuadamente al tratamiento con aciclovir, no debiendo ser
esto óbice para evitar la vacuna. En
caso de exposición reciente deberá
demorarse el tratamiento inmunosupresor (en la medida de lo posible)
por lo menos 3 semanas desde el momento del contacto.
Las mayores dudas de los profesionales sanitarios responsables de la vacunación de estos pacientes surgen
una vez iniciado el tratamiento, algo
que hemos comprobado en nuestra
propia casuística, y que se debe tanto
al temor a los efectos adversos de la
vacunación asociados al tratamiento
inmunosupresor, como a la preocupación que genera el no obtener una respuesta inmune adecuada. Por ello, vamos a comentar la actitud vacunal en
relación con cada uno de los tratamientos concretos, presentando posteriormente una pauta rápida de vacunación en pacientes con EII que van
a recibir inmunosupresores de forma
inminente.
Enfermedades vacunables
y tratamiento inmunosupresor.
Generalidades
Como idea general, los pacientes en
tratamiento inmunosupresor pueden
recibir con seguridad vacunas a base
de virus muertos, carbohidratos y proteínas desnaturalizadas, aunque no
están completamente establecidas su
efectividad y la duración de los títulos
protectores de anticuerpos, una vez alcanzados éstos (fenómeno que se ha
analizado especialmente en pacientes
que han recibido vacunación antimeningocócica y antineumocócica tras el
trasplante de órganos sólidos). En
cualquier caso, dada la gravedad de estas infecciones, es preferible administrar la vacuna a no administrarla.
Con respecto a las vacunas de virus vivos, existen varias consideraciones en
función de la causa de la inmunodepresión. Así, por ejemplo, la triple vírica y
la vacuna frente al virus de la varicelazóster se pueden y se deben administrar a los pacientes con inmunocompromiso secundario a infección por el
VIH cuando los CD4 alcancen el nivel
oportuno. Sin embargo, en los pacientes con trasplante de órgano sólido estas vacunas no se deben administrar
para evitar producir una enfermedad
asociada a la vacunación123.
En el campo de la pediatría, se considera igualmente que las vacunas muertas o inactivadas son óptimas en los
niños inmunodeprimidos, no suponiendo riesgo en ningún caso. A diferencia del caso de los adultos, la duración del efecto protector y la obtención
de éste requieren más estudios, aunque suelen extrapolarse los datos sobre estos dos parámetros obtenidos en
adultos. En relación con las vacunas a
base de virus vivos, la recomendación
general es que éstas no se administren, dado que las cepas pueden resultar virulentas para estos pacientes,
produciendo enfermedad asociada a la
vacuna, como en el caso ya expuesto
de los adultos.
Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal no deben ser considerados como inmunodeprimidos salvo que se dé alguna de las siguientes
condiciones:
• Tratamiento con glucocorticoides
(prednisona 20 mg/día o equivalente
o, en caso de pesar menos de 10 kg,
2 mg/kg/día) durante 2 semanas o
más, y hasta 3 meses de su finalización.
• Tratamiento con dosis efectivas de
AZA/6-MP (dado que el efecto en la
seguridad vacunal no está establecido), dentro de los 3 primeros meses
desde su finalización.
• Tratamiento con metotrexato (por las
mismas razones que en el caso anterior) hasta 3 meses después de su finalización.
• Tratamiento con infliximab (por el
mismo motivo que en los dos casos
anteriores) hasta 3 meses de su finalización.
• Malnutrición caloricoproteica significativa.
Dado que en pacientes en tratamiento inmunosupresor muchas de las infecciones seroprevenibles son potencialmente graves o incluso letales,
como podría ser el caso del sarampión
o la varicela, cabría realizar un balance
considerando el riesgo de la vacunación frente al riesgo de contraer la infección, aunque esto crea notables dudas en los profesionales (por ejemplo,
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Guía de inmunización y profilaxis antiinfecciosa en la
enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
Tabla 3. Pauta de vacunación y tratamiento corticoideo
Supuesto
Actitud
Dosis fisiológicas de mantenimiento (sólo dosis
de mantenimiento, similares a las fisiológicas)
Pueden administrarse vacunas de virus
vivos durante el tratamiento corticoideo
Si la dosis es menor de 2 mg/kg/día de
prednisona (o equivalente), o menor de 20 mg/
día (si el peso del paciente supera los 10 kg),
pueden administrarse vacunas de virus vivos
durante el tratamiento
Dosis bajas o moderadas de corticoides
(administradas diariamente o en días alternos)
Dosis elevadas de corticoides sistémicos
(diarios o en días alternos, 2 mg/kg/día o más
de prednisona o su equivalente, o 20 mg o más
diarios si el paciente pesa más de 10 kg)
durante menos de 14 días
Dosis elevadas de corticoides sistémicos
(diarios o en días alternos, 2 mg/kg/día o más
de prednisona o su equivalente, o 20 mg o más
diarios si el paciente pesa más de 10 kg)
durante 14 días o más
aunque se han realizado estudios en
pacientes con leucemia o tratamiento
prolongado con azatioprina acerca de
la tolerancia de la vacuna de la varicela, con buenos resultados, éstos no
pueden extrapolarse al manejo de la
EII, dado que no existen estudios sobre
ello). No obstante, dentro del grupo de
pacientes pediátricos en tratamiento
inmunosupresor, cabría un enfoque especial, aprovechando cada uno de los
momentos en los cuales no hay un
efecto dominante de este tratamiento y,
especialmente, el intervalo previo a la
administración de inmunosupresores.
Aunque no existen estudios seriados
que demuestren la producción de en-
Pueden administrarse vacunas de virus
vivos inmediatamente tras la suspensión
del tratamiento
No deben administrarse vacunas de virus
vivos hasta que la terapia corticoidea
se haya suspendido por lo menos 1 mes
fermedad grave o letal en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal
tratados con inmunosupresores y sí de
casos graves de enfermedad en pacientes no vacunados, en el momento actual las recomendaciones son las expresadas a continuación, no debiendo
administrarse la vacuna en otros supuestos.
Pauta de vacunación
y tratamiento corticoideo
La dosis mínima de corticoides sistémicos y el intervalo de administración
considerado como suficiente para producir inmunodepresión en pacientes
pediátricos no están completamente es-
tablecidos, aunque se acepta de forma
generalizada la clasificación y actitud
recogidas en la tabla 3. Asimismo, la
actitud frente a las diferentes vacunas
será como se indica en las tablas 4 y 5.
Aunque no sea estrictamente una vacuna, debemos recordar que en caso de
contacto de un paciente bajo tratamiento corticoideo con un enfermo de varicela se administrará la gammaglobulina específica hiperinmune frente al
virus de la varicela-zóster.
Dado que lo fundamental es la protección del paciente frente a la infección
por un germen potencialmente grave o
incluso letal, se recomienda la vacunación frente al neumococo de forma sistemática. En caso de que esté recibiendo tratamiento inmunosupresor y se
prevea que éste va a concluir, pueden
administrarse 2 dosis de vacuna con un
intervalo de 2-3 meses para asegurar la
respuesta inmunitaria (se dará una dosis de vacuna inmediatamente y la otra
dosis 3 meses tras la suspensión del
tratamiento corticoideo).
Pauta de vacunación y tratamiento
inmunosupresor (tabla 6)
Así como con los corticoides, debemos
recordar que en caso de contacto de un
paciente bajo tratamiento inmunosupresor con un enfermo de varicela se
administrará la gammaglobulina específica hiperinmune frente al virus de la
varicela-zóster.
Tabla 4. Vacunas de microorganismos vivos y tratamiento corticoideo.
Actitud que debe adoptarse
Tipo de vacuna Vacuna
Microorganismos
vivos
Actuación en caso de tratamiento corticoideo
Contraindicada si:
• Corticoides sistémicos, diarios o en días alternos, durante más de 2 semanas, en dosis superior
Triple vírica
a 2 mg/kg o mayor de 20 mg/día, de prednisona o equivalente. Esperar más de 3 meses tras la
interrupción del tratamiento
• Enfermedad de base que implique inmunosupresión, y recibiendo tratamiento corticoideo,
sistémico o local, en cualquier dosis
• Si inmunocompetencia: puede administrarse la vacuna en caso de corticoides inhalados o tópicos
Varicela
(ojos, piel, intraarticulares), o en caso de dosis inferior a la indicada previamente. Si el
tratamiento es inferior a 2 semanas, esperar un mínimo de 10 días tras la interrupción
de la corticoterapia
Virus de la polio oral (VPO) • Sustituida por VPI (inyectable)
BCG
• No aconsejable
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Tabla 5. Otras vacunas y tratamiento corticoideo. Actitud que debe adoptarse
Tipo de vacuna Vacuna
Sin
microorganismos
vivos
Actuación en caso de tratamiento corticoideo
DTP/DTPa
VPI
• Administrar 3 meses tras finalizar la corticoterapia
Haemophilus influenzae b (Hib) • Pueden administrarse en el curso del tratamiento corticoideo, pero realizando un control
serológico por si procede revacunar (respuesta inmunitaria insuficiente)
Hepatitis B
Meningococo C
Aconsejable su uso sistemático
• Menores de 5 años: heptavalente (VNC-7v)
Neumococo
• Entre 2 y 5 años: cambio secuencial a vacuna polisacárida 23-valente
• Mayores de 5 años: aconsejable sólo la 23-valente
Hepatitis A
• Esperar 3 meses tras la interrupción del tratamiento corticoideo, si es posible
Gripe
• Véanse recomendaciones en apartado específico
Tabla 6. Vacunas y tratamiento inmunosupresor
Tipo de vacuna Vacuna
Actuación en caso de tratamiento inmunosupresor
Recomendación general
Iniciar las vacunas como mínimo 2 semanas antes del comienzo del tratamiento inmunosupresor
• Administrar 3-6 meses después de la interrupción
del tratamiento inmunosupresor
• Dar 2 dosis, separadas 4-8 semanas
Triple vírica
Microorganismos
vivos
Sin
microorganismos
vivos
Varicela
Virus de la polio oral (VPO)
BCG
• Sustituida por VPI (inyectable)
• No aconsejable
DTP/DTPa
VPI
Haemophilus influenzae b (Hib)
Hepatitis B
Meningococo C
Neumococo
Hepatitis A
Gripe
Tratamiento inmunosupresor y
vacunación en «convivientes» (tabla 7)
Dentro del término «convivientes» deben incluirse tanto los contactos domiciliarios como los de los profesionales
sanitarios, que pueden ser transmisores
al paciente de infecciones diversas potencialmente graves e incluso letales.
Pauta acelerada
y vacunaciones previas
Son susceptibles de recibir una pauta
acelerada de vacunación (aunque la
• Respuesta incierta: considerar como no vacunados
• 3 meses tras el tratamiento: revacunar
• En el caso de la vacuna frente a la hepatitis B, si ya se han administrado
2 dosis y la última al menos 2 semanas antes, puede administrarse la tercera
• Aconsejable su uso sistemático
• Utilizar la VCN-7v de forma secuencial con la polisacárida 23-valente
en los mayores de 2 años
• Administrar 3 meses tras el tratamiento inmunosupresor
• Administrar tras 1 mes de tratamiento y cuando el recuento
de linfocitos sea mayor de 1.000/mm3
pauta general es la recomendada de forma ideal en cualquier paciente, siempre
que sea posible su administración) los
siguientes grupos:
• Pacientes que no han sufrido la infección seroprevenible y que no han recibido la vacuna correspondiente.
• Pacientes que han recibido las correspondientes vacunas pero de forma incompleta.
• Pacientes que han recibido las vacunas de forma adecuada pero no han
respondido a ellas.
• Pacientes que han recibido las vacunas a una edad demasiado temprana.
La pauta que deberemos aplicar es la
indicada en la tabla 8.
Aunque en la mayoría de los casos no
será posible aplicar una pauta de vacunación previa al inicio del tratamiento
inmunosupresor, en cada paciente deberá individualizarse la pauta, administrando las vacunas según el esquema
anteriormente expuesto y considerando
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Guía de inmunización y profilaxis antiinfecciosa en la
enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
Tabla 7. Vacunas en «convivientes»
Tipo de vacuna Vacuna
Actuación en «convivientes»
Triple vírica
Microorganismos
vivos
• Recomendadas en susceptibles
Varicela
Virus de la polio oral (VPO)
BCG
• Contraindicada (posibilidad de diseminación viral)
• Aconsejada sólo si está indicada en el contacto
DTPe/DTPa/dTpa
Sin
microorganismos
vivos
VPI
Haemophilus influenzae b (Hib)
Hepatitis B
Meningococo C
Neumococo (VNC heptavalente
o VN 23-valente)
Hepatitis A
Gripe
• Administrar 3 meses tras finalizar la corticoterapia
• Pueden administrarse, pero debe realizarse un control serológico por si procede revacunar
(respuesta inmunitaria insuficiente)
• dTpa en adolescentes y adultos
• Utilizar en lugar de VPO
• Recomendada si el conviviente tiene menos de 5 años
• Si está indicada la vacunación en el contacto
• Especialmente recomendada en «convivientes» susceptibles
• Especialmente recomendada. Administrar anualmente
Tabla 8. Pauta acelerada de vacunación
Edad
<7 años
>7 años
Primera visita
1 mes
2 meses
DTPa
DTPa
DTPa
VPI
VPI
VPI
Haemophilus influenzae b Haemophilus influenzae b Haemophilus influenzae b
VHB
Triple vírica
Triple vírica
Meningitis C
Difteria y tétanos adulto
Difteria y tétanos adulto
VPI
VPI
Haemophilus influenzae b
Haemophilus influenzae b
HB
VHB
Triple vírica
Triple vírica
Meningitis C
los riesgos individuales y las recomendaciones indicadas para cada tratamiento, completando aquellas que no sea posible administrar antes, en el momento
más adecuado (véanse esquemas de administración previos).
De cualquier modo, es preciso tener
siempre presentes unos intervalos mínimos entre la vacunación y la administración del tratamiento inmunosupresor,
6 meses
14 meses
DTPa
VPI
VHB
Difteria y tétanos adulto
VPI
VHB
en caso de que se intente completar la
pauta vacunal previamente al inicio de
dicho tratamiento (tabla 9).
nes de inmunosupresión, se debe recomendar sin ninguna duda la vacunación
antigripal.
Actuación en cuanto
a la pauta de vacunación.
Vacunación antigripal
y quimioprofilaxis
Además de la vacunación (y nunca como sustitutos de ésta), pueden administrarse fármacos profilácticos en caso
de pacientes con tratamiento inmunosupresor y ambiente gripal en el entorno que no hayan recibido la vacuna antes de 2 semanas previas al momento
Ante cualquier caso de enfermedad inflamatoria intestinal, dado el potencial
riesgo de la no vacunación en condicio-
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Tabla 9. Intervalos de administración
Vacuna
Tiempo mínimo preinmunosupresión
Triple vírica
• 1 mes antes con inmunidad normal
• VPI 2 semanas antes
• No VPO en las 6 semanas previas
• 1 mes antes con inmunidad normal
• 2 semanas antes
• <7 años DTPa
• >7 años Td o dTpa (difteria-tétanos tipo adulto)
Poliomielitis
Varicela
DTP
Haemophilus
influenzae b
Neumococo
Meningococo C
Hepatitis A
Hepatitis B
Gripe
• 2 semanas antes
• 2 semanas antes
• <2 años: heptavalente (neumococo heptavalente) conjugada
• >2 años: 23-valente polisacárida o combinada con heptavalente
• 2 semanas antes
• 2 semanas antes
• Pauta acelerada (0, 1, 2, 12 meses)
• Anual
de la exposición (los vacunados más de
2 semanas antes estarían teóricamente
protegidos por la vacuna) (tabla 10).
Existen dos grupos principales de fármacos antigripales:
• Inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir):
– Eficaces en el tratamiento de la infección aguda por los virus de las gripes
A y B si se administran en las primeras 24-48 horas del inicio de los síntomas.
– Oseltamivir está aceptado como profiláctico en mayores de 12 años.
– Zanamivir únicamente está aprobado
para uso terapéutico.
• Inhibidores de la proteína M (amantadina y rimantadina):
– Eficaces en el tratamiento de la infección por gripe A si se administran en
las primeras 24 horas del inicio de la
clínica.
– No sirven frente al virus de la gripe B
ni frente a otros virus respiratorios.
– Utilizados de forma profiláctica previenen la infección, pero no evitan la
infección subclínica, por lo que pueden desarrollarse anticuerpos protectores.
– No alteran la respuesta humoral a la
vacunación.
– Considerando los efectos adversos
sobre el sistema nervioso central, ri-
mantadina es mejor tolerada que
amantadina.
Las dosis se ajustarán en caso de función renal disminuida.
Vacuna frente
al virus de la hepatitis B
El aspecto más importante en cuanto a
la vacunación frente al VHB en pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal es la consecución de una respuesta inmunitaria adecuada, al tratarse de una vacuna recombinante (no de
virus vivos). En la población general
existe un 5-10% de no respondedores,
que pueden clasificarse en tres grupos
principales:
• Pacientes con respuesta insuficiente
debido a errores técnicos tanto en la
administración (inoculación intraglútea…) como en el almacenamiento
y/o transporte (congelación…).
• Pacientes con fallo renal crónico y/o
inmunosupresión: la tasa de respuesta
con la dosis estándar en pacientes en
hemodiálisis se sitúa en un 50-60%
(debido a un defecto adquirido de la
respuesta inmunocelular)124, habiéndose demostrado incrementos en la
respuesta a más de un 70% si se dobla
la dosis de vacuna, así como mediante
su administración intradérmica125. No
obstante, la administración intradérmica requiere un entrenamiento previo adecuado, ya que la inoculación
subcutánea por error puede conducir a
una menor eficacia. En Estados Unidos se recomienda la vacunación previa a la hemodiálisis y/o al estado de
inmunosupresión, administrando dosis más elevadas en pacientes ya inmunocomprometidos.
• Pacientes con ausencia de respuesta
debido a condicionamientos genéticos: la no existencia del gen que controla la producción de anti-HBs está
marcada por determinados haplotipos HLA (las moléculas HLA desempeñan un papel esencial en la presentación de antígenos)126. Así, se ha
observado un mayor número de no
respondedores en pacientes con HLA
DR3, DR7 y/o DQ2, entre otros127-129,
así como una tasa más baja en el título de anticuerpos entre los respondedores. No obstante, otros factores
asociados aún no determinados in-
Tabla 10. Quimioprofilaxis antigripal
Fármaco
Dosis
• 1-9 años: 5 mg/kg/día, 42 días (máximo 150 mg en 2 dosis)
• 10-64 años: 100 mg (2 veces/día), 42 días
Amantadina
• En niños con más de 10 años y peso inferior a 40 kg se calcula como 5 mg/kg/día
• >65 años: <100 mg/día, 42 días
• 1-9 años: 5 mg/kg/día, 42 días (máximo 150 mg en 2 dosis)
• 10-64 años: 100 mg (2 veces/día), 42 días
Rimantadina
• En niños con más de 10 años y peso inferior a 40 kg se calcula como 5 mg/kg/día
• >65 años: <100 mg/día, 42 días
Oseltamivir • >12 años: 75 mg/día, 42 días
Zanamivir
• No autorizado como quimioprofilaxis
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Guía de inmunización y profilaxis antiinfecciosa en la
enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
fluyen en la respuesta vacunal, dado
que estos mismos haplotipos pueden
encontrarse en pacientes respondedores.
Tras la vacunación, se consideran las
siguientes respuestas serológicas:
• No respondedor: <10 mUI/mL.
• Respondedor bajo: 10-100 mUI/mL.
• Buen respondedor: >100 mUI/mL.
En aquellos pacientes que no hayan
respondido a las dosis iniciales de la
vacuna VHB (no respondedores) pueden administrarse una o más dosis booster. Dado que con una única dosis
booster se consigue una buena respuesta en un 25% de los pacientes y
que con 3 dosis se alcanza una respuesta adecuada en un 50% de ellos, la recomendación general es administrar 3
dosis adicionales, realizando un control serológico a los 2-3 meses de la última dosis. No está claro si hay que administrar o no nuevas dosis a aquellos
individuos que tampoco hayan respondido a la revacunación.
mos su administración según la pauta
ya indicada.
Nuestra recomendación, dado que en
situaciones de inmunosupresión no se
ha esclarecido si existe un adecuado
incremento en el título de anticuerpos
y sí se ha demostrado una disminución
de éstos con el tiempo, es que se administren dosis booster tanto a los no respondedores como a los respondedores
bajos, de forma que el título de anticuerpos se sitúe por encima de las 100
mUI/mL116.
Vacunación y viajes
internacionales. Vacuna
frente a la fiebre amarilla
Vacuna frente al virus
del papiloma humano
Como ya hemos comentado previamente, existe una mayor incidencia de
Papanicolau alterado así como de displasia cervical y cáncer de cérvix en el
grupo de pacientes objeto de esta guía,
por lo que, a pesar de no obtenerse una
respuesta adecuada en caso de tratamiento inmunosupresor, recomenda-
La vacuna frente a la fiebre amarilla está contraindicada en inmunodeprimidos y en pacientes menores de 9 meses
de edad (especialmente en menores de
4 meses), dado el riesgo de encefalitis
posvacunal.
En caso de ser imprescindible el viaje
y no poder administrarse la vacuna, debe redactarse una carta (en castellano,
en francés y en inglés) que exima de la
administración de la vacuna (debe realizarla Sanidad Exterior), aunque este
documento no garantiza poder entrar
en el país de destino. Se recomienda
remitir dicha carta a Sanidad Exterior,
junto con un informe resumiendo la
historia del paciente y la situación de
inmunodepresión actual.
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22
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ANEXO
I
Hoja de registro del test de Mantoux
Nombre del paciente: ________________________________________________
N.º HC: ____________________ Edad: _____ años y _____ meses.
Administración del Mantoux:
• Fecha (dd/mm/aa): _____ / _____ / ________ Hora (hh:mm): ____ : ____
Lectura del Mantoux:
• Fecha (dd/mm/aa): _____ / _____ / ________ Hora (hh:mm): ____ : ____
• Tamaño de la induración (milímetros de diámetro máximo transversal al eje mayor del brazo*):
• Vesiculación:
n Sí n No
• Necrosis:
n Sí n No
Datos clínicos:
• Contacto íntimo caso índice/sospechoso:
n Sí n No
• Inmunodepresión:
n Sí n No
• Infección por VIH:
n Sí n No
• Parásitos intestinales (2 meses previos):
n Sí n No
• Vacuna virus vivos (2 meses previos):
n Sí n No
• Infección asociada**:
n Sí n No
• Insuficiencia renal crónica:
n Sí n No
• Malnutrición, déficit proteico grave:
n Sí n No
• Neoplasia linfoide:
n Sí n No
• Vacunación BCG***:
– Fecha BCG (mm/aa): _____ / _________
n Sí n No
• Mantoux previo:
– Fecha Mantoux (dd/mm/aa): ______ / ______ / _________
– Resultado (mm*): _________
n Sí n No
* Si no hay induración, indicar «0 mm» (no «negativo»).
** Fiebre tifoidea, brucelosis, lepra, tos ferina, sarampión, parotiditis, varicela, gripe.
*** Antecedente documentado, cicatriz comprobada.
Se permite fotocopiar esta página para su empleo en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.
23
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Guía de inmunización y profilaxis antiinfecciosa en la
enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
ANEXO
II
Hoja de control de infecciones
Memo enfermedad inflamatoria
Inmunización
Fecha
Pretratamiento
Nombre: ____________________
N.º HC: _____________________
Diagnóstico
Tratamiento
• Corticoides
• Infliximab
• AZA/6-MP
• Otros tratamientos
Antecedentes de vacunación
• VHB
• VPI
• MC
• VVZ
• VPH
• VHA
• DTPa/dTpa
• Hib
• TV
• Pn7v
• Influenza
Antecedentes infecciosos
• Infección urinaria
• Sedimento de orina
• Varicela primaria
• Recurrencias VHS
• Candidiasis oral
• Candidiasis vaginal
• Infecciones bucales
• Otras infecciones relevantes
Serologías
• VVZ
• VHH-6
• VHB (con titulación)
• VIH
• VEB
• VHS
• VHA
• VHC
• CMV
Enfermedades granulomatosas
• País de procedencia
• Viajes a países endémicos
• Contacto con infectados
• BCG (y fecha de administración)
• Mantoux
• Radiografía de tórax
• QuantiFERON® (TIGRA)
• Neutrófilos
• Linfocitos
Se permite fotocopiar esta página para su empleo en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.
24
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FT ROT
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Rotarix suspensión oral en aplicador oral precargado. Vacuna antirrotavirus, viva. 2. COMPOSICIÓN
CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. 1 dosis (1,5ml) contiene: Cepa de rotavirus humano RIX4414 (vivos, atenuados)* no menos de 106,0 CCID50.
* Producido en células Vero. Excipientes: Este producto contiene 1.073 mg de sacarosa (ver sección 4.4). Para consultar la lista completa de
excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Suspensión oral. Rotarix es un líquido transparente e incoloro. 4. DATOS CLÍNICOS.
4.1 Indicaciones terapéuticas. Rotarix está indicada para la inmunización activa de niños a partir de 6 semanas de edad para la prevención
de la gastroenteritis debida a una infección por rotavirus (ver sección 4.2). En ensayos clínicos, se ha demostrado la eficacia frente a la
gastroenteritis debida a rotavirus de los tipos G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] y G9P[8] (ver secciones 4.4 y 5.1). El uso de Rotarix debería estar
basado en las recomendaciones oficiales. 4.2 Posología y forma de administración. Posología El esquema de vacunación consta de dos
dosis. La primera dosis debe ser administrada a partir de las 6 semanas de edad. Debe haber un intervalo de al menos 4 semanas entre dosis.
La pauta de vacunación debería ser administrada preferentemente antes de las 16 semanas de edad, pero debe estar finalizada a las 24 semanas
de edad. Rotarix se puede administrar con la misma posología a niños prematuros de 27 semanas o más de gestación (ver secciones 4.8 y 5.1).
En ensayos clínicos, se ha observado raramente que se escupa o regurgite la vacuna y en tales circunstancias, no se administró ninguna dosis
de sustitución. Sin embargo, en el caso improbable de que un niño escupa o regurgite la mayor parte de la dosis de la vacuna, se puede
administrar una única dosis de sustitución en la misma visita. Se recomienda que los lactantes que reciben una primera dosis de Rotarix completen
el régimen de 2 dosis con Rotarix. No hay datos sobre la seguridad, inmunogenicidad o eficacia cuando se administra Rotarix como primera
dosis y otra vacuna antirrotavirus como segunda dosis o viceversa.Forma de administración. Rotarix es sólo para uso oral. Rotarix no debe
inyectarse bajo ninguna circunstancia. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Hipersensibilidad después de una administración anterior de vacuna de rotavirus. Historia previa de invaginación intestinal. Sujetos con
malformación congénita no corregida del tracto gastrointestinal que podría predisponer a una invaginación intestinal. Se debe posponer la
administración de Rotarix en personas que padezcan enfermedades febriles agudas graves. La presencia de una infección leve no es una
contraindicación para la vacunación. Se debe posponer la administración de Rotarix en sujetos que padezcan diarrea o vómitos. 4.4 Advertencias
y precauciones especiales de empleo. Se recomienda que la vacunación vaya precedida de una revisión de la historia clínica, en particular
respecto a las contraindicaciones, y de una exploración física. No hay datos sobre la seguridad y eficacia de Rotarix en niños con trastornos
gastrointestinales o con retraso en el crecimiento. La administración de Rotarix debería ser considerada con precaución en estos niños cuando,
en opinión de su médico, la no administración de la vacuna entrañe un riesgo mayor. No se espera que las infecciones asintomáticas y ligeramente
sintomáticas producidas por el VIH afecten a la seguridad o a la eficacia de Rotarix. Un estudio clínico realizado en un número limitado de niños
VIH positivos asintomáticos o ligeramente sintomáticos, no mostró problemas de seguridad aparentes (ver sección 4.8). Se deben valorar
cuidadosamente los potenciales beneficios y riesgos de la vacunación antes de la administración de Rotarix a niños que padecen o se piensa
que pueden padecer una inmunodeficiencia. Se sabe que el virus vacunal se excreta en heces después de la vacunación con un máximo de
excreción alrededor del día 7. Se han detectado partículas del antígeno viral por ELISA en un 50% de las heces tras la primera dosis de la
formulación liofilizada de Rotarix y en un 4% de las heces después de la segunda dosis. Cuando se analizaron estas heces respecto a la presencia
de la cepa vacunal, sólo un 17% fueron positivas. En dos ensayos comparativos controlados, la eliminación de la cepa vacunal después de la
vacunación con la formulación líquida de Rotarix fue comparable a la observada después de la vacunación con la formulación liofilizada de
Rotarix. Se han observado casos de transmisión del virus vacunal excretado a contactos seronegativos de sujetos vacunados sin que se produzca
ningún síntoma clínico. Rotarix debe administrarse con precaución a individuos que sean contactos próximos de sujetos inmunodeficientes, tales
como sujetos con enfermedades cancerosas, o que sufran algún tipo de inmunodeficiencia o que reciban tratamiento inmunosupresor. Los
contactos de niños recientemente vacunados deben cuidar su higiene personal (p.ej. lavarse las manos después de cambiar los pañales). Cuando
se administre la serie de inmunización primaria en niños prematuros de ≥28 semanas de gestación y especialmente en aquellos con un historial
previo de inmadurez respiratoria, se debe considerar tanto el riesgo potencial de apnea como la necesidad de monitorización respiratoria
durante 48-72 horas. Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de niños, la vacunación no se debe impedir ni retrasar. Puede
no obtenerse una respuesta inmunitaria protectora en todos los vacunados (ver sección 5.1). En ensayos clínicos, se ha demostrado eficacia frente
a la gastroenteritis causada por rotavirus de los tipos G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] y G9P[8]. No se conoce el alcance de la protección que
podría proporcionar Rotarix frente a otros serotipos. Los estudios clínicos a partir de los que se han derivado los resultados de eficacia fueron
realizados en Europa, América Central y del Sur (ver sección 5.1). Rotarix no protege frente a la gastroenteritis producida por otros patógenos
distintos de rotavirus. No hay datos disponibles sobre el uso de Rotarix en profilaxis post-exposición. Rotarix no debe inyectarse bajo ninguna
circunstancia. Esta vacuna contiene sacarosa como excipiente. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa
o galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben usar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras
formas de interacción. Rotarix puede administrarse de forma concomitante con cualquiera de las siguientes vacunas monovalentes o
combinadas [incluyendo vacunas hexavalentes (DTPa-HBV-IPV/Hib)]: vacuna antidiftérica, antitetánica y antipertussis de célula completa (DTPw),
vacuna antidiftérica, antitetánica y antipertussis acelular (DTPa), vacuna anti-Haemophilus influenzae tipo b (Hib), vacuna antipoliomielítica
inactivada (VPI), vacuna antihepatitis B (VHB), vacuna antineumocócica conjugada y vacuna antimeningocócica conjugada del serogrupo C. Los
estudios clínicos demuestran que no se ven afectados las respuestas inmunitarias ni los perfiles de seguridad de las vacunas administradas. La
administración concomitante de Rotarix con la vacuna antipoliomielítica oral (VPO) no modifica la respuesta inmunitaria de los antígenos de
polio. Aunque la administración concomitante de la vacuna antipoliomielítica oral (VPO) puede reducir ligeramente la respuesta inmunitaria a
la vacuna antirrotavirus, en un ensayo clínico con más de 4.200 pacientes que recibieron Rotarix concomitantemente con VPO se demostró que
se mantiene la protección clínica frente a gastroenteritis grave por rotavirus. No hay que restringir la ingesta de alimentos o líquidos por parte
del lactante, ni antes ni después de la vacunación. 4.6 Embarazo y lactancia. Rotarix no está destinada para su administración en adultos. Por
ello, no se dispone de datos de su administración en embarazo o lactancia en humanos, ni de estudios de reproducción en animales. En base
a la evidencia generada en ensayos clínicos, la lactancia materna no reduce la protección frente a la gastroenteritis por rotavirus conferida por
Rotarix. Por tanto, puede continuarse la lactancia materna durante el periodo de vacunación. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir
y utilizar máquinas. No procede. 4.8 Reacciones adversas. Ensayos clínicos con la formulación liofilizada:. En un total de once ensayos
clínicos controlados frente a placebo, se administraron aproximadamente 77.800 dosis de la formulación liofilizada de Rotarix a aproximadamente
40.200 niños. En dos ensayos clínicos (Finlandia), la formulación liofilizada de Rotarix se administró sola (la administración de las vacunas
pediátricas sistemáticas fue escalonada). La incidencia de diarrea, vómitos, pérdida de apetito, fiebre e irritabilidad no fue diferente en el grupo
que recibió Rotarix cuando se comparó con el grupo que recibió placebo. No se observó un aumento en la incidencia o gravedad de estas
reacciones tras la administración de la segunda dosis. En otros nueve ensayos clínicos (Europa, Canadá, EEUU, Latinoamérica, Singapur,
Sudáfrica), la formulación liofilizada de Rotarix se administró de forma concomitante con las vacunas pediátricas sistemáticas (ver sección 4.5).
El perfil de reacciones adversas observadas en estos sujetos fue similar al perfil de reacciones adversas observado en sujetos que recibieron las
mismas vacunas pediátricas y placebo. Las reacciones adversas se presentan por órganos y sistemas, y frecuencia. Las reacciones adversas se
enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como sigue: Muy frecuentes
(≥1/10). Frecuentes (≥1/100 a <1/10). Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100). Raras (≥1/10.000 a <1/1.000). Trastornos del sistema nervioso. Poco
frecuentes: somnolencia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Raras: ronquera, rinorrea. Trastornos gastrointestinales. Muy
frecuentes: pérdida de apetito. Frecuentes: diarrea, vómitos, dolor abdominal, flatulencia, regurgitación de alimentos. Poco frecuentes:
estreñimiento. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Raras: dermatitis, erupción. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo.
Raras: calambres musculares
Infecciones e infestaciones. Raras: infección del tracto respiratorio superior. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración.
Frecuentes: fiebre, astenia. Trastornos psiquiátricos:. Muy frecuentes: irritabilidad. Poco frecuentes: trastorno del sueño, llanto. El riesgo de
invaginación intestinal ha sido evaluado en un ensayo clínico de seguridad a gran escala realizado en Latinoamérica y Finlandia, en el que se
incluyeron 63.225 sujetos. Este estudio puso en evidencia que no existía aumento del riesgo de invaginación intestinal en el grupo vacunado
con Rotarix cuando se comparó con el grupo placebo tal y como se muestra a continuación en la tabla adjunta.
Casos de invaginación intestinal en los 31
días siguientes a la administración de:
Rotarix
N = 31.673
Placebo
N = 31.552
Riesgo relativo
(IC* 95%)
Primera dosis
1
2
0,50 (0,07-3,80)
Segunda dosis
5
5
0,99 (0,31-3,21)
gravedad de la gastroenteritis se definió de acuerdo a los criterios de la OMS. La eficacia protectora de la vacuna frente a gastroenteritis grave
por rotavirus que requirió hospitalización y/o rehidratación en un centro médico y la eficacia tipo específica de la vacuna después de dos dosis
de Rotarix se presentan en la tabla adjunta:
Gastroenteritis grave por rotavirus (1er año
de vida )
Rotarix N=9009; Placebo N=8858(§)
Tipo
Todas las GE por RV
G1P[8]
G3P[8]
G4P[8]
G9P[8]
Cepas con genotipo P[8]
Eficacia (%)
84,7*
91,8*
87,7*
50,8#
90,6*
90,9*
IC 95%
71,7; 92,4
74,1; 98,4
8,3; 99,7
<0,0;99,2
61,7; 98,9
79,2; 96,8
Gastroenteritis grave por rotavirus (2º año de
vida) Rotarix N=7175; Placebo N=7062 (§)
IC 95%
66,4; 87,4
34,5; 89,9
<0,0;97,1
0,7; 88,2
72,9; 95,3
67,0; 87,9
Eficacia (%)
79,0*
72,4*
71,9
63,1*
87,7*
79,5*
(§) Cohorte ATP para la eficacia
* Estadísticamente significativo (p < 0,05)
# El número de casos, sobre los que se basaban los estimados de eficacia frente a G4P[8], era muy pequeño (1 caso en el grupo de Rotarix y
2 casos en el grupo placebo).
Un análisis conjunto de los resultados de cinco estudios de eficacia*, ha mostrado una eficacia del 71,4% (20,1;91,1: IC 95%) frente a
gastroenteritis grave por rotavirus (escala de Vesikari ≥11) causada por rotavirus del tipo G2P[4], durante el primer año de vida. * En estos
estudios, la eficacia estimada y los intervalos de confianza fueron respectivamente: 100% (-1.858,0;100, IC 95%), 100% (21,1;100, IC 95%),
45.4% (-81,5;86,6, IC 95%), 74.7 (-386,2;99,6 IC 95%). No se dispone de un valor estimado de la eficacia para el estudio que falta. Eficacia
protectora de la formulación líquida: Puesto que la respuesta inmunitaria observada después de 2 dosis de la formulación líquida de Rotarix
fue comparable a la respuesta inmunitaria observada después de 2 dosis de la formulación liofilizada de Rotarix, los niveles de eficacia de la
vacuna observados en la formulación liofilizada pueden ser extrapolados a los de la formulación líquida. Respuesta inmunitaria. El mecanismo
inmunológico por el cual Rotarix protege frente a gastroenteritis por rotavirus no está totalmente claro. No se ha establecido una relación entre
respuesta de anticuerpos a la vacunación frente a los rotavirus y protección frente a gastroenteritis por rotavirus. La siguiente tabla muestra el
porcentaje de sujetos con títulos de anticuerpos IgA séricos antirrotavirus ≥20U/ml (por ELISA) de uno a dos meses después de la segunda dosis
de vacuna o placebo tal y como se ha observado en diferentes estudios con la formulación liofilizada de Rotarix. En tres estudios comparativos
Pauta
Estudios
realizados en
Vacuna
N
2, 3 meses
2, 4 meses
3, 5 meses
3, 4 meses
2, 3 a 4 meses
Francia, Alemania
España
Finlandia, Italia
Republica Checa
Latinoamérica; 11
paises
239
186
180
182
393
%
≥ 20U/ml
82,8
85,5
94,4
84,6
77,9
Placebo
IC 95%
N
77,5;87,4
79,6;90,2
90,0;97,3
78,5;89,5
73,8; 81,6
127
89
114
90
341
%
≥ 20U/ml
8,7
12,4
3,5
2,2
15,1
IC 95%
4,4;15,0
6,3;21,0
1,0;8,7
0,3;7,8
11,7;19,0
controlados, la respuesta inmunitaria generada por la formulación líquida de Rotarix fue comparable a la producida por la formulación liofilizada
de Rotarix. Respuesta inmune en niños prematuros. En un ensayo clínico realizado en niños prematuros, nacidos a las 27 semanas o más de
gestación, se evaluó la inmunogenicidad de Rotarix en un subgrupo de 147 sujetos y se demostró que Rotarix es inmunogénico en esta
población; un mes después de la segunda dosis de la vacuna, el 85,7% (95% IC: 79,0;90,9) de los sujetos alcanzaron títulos de anticuerpos
IgA anti-rotavirus en suero ≥20U/ml (por ELISA). 5.2 Propiedades farmacocinéticas. No se requiere evaluación de las propiedades
farmacocinéticas para las vacunas. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales
para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de
excipientes. Sacarosa. Adipato disódico. Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (MEDM). Agua estéril. 6.2 Incompatibilidades. En ausencia
de estudios de compatibilidad, esta vacuna no debe mezclarse con otros medicamentos. 6.3 Periodo de validez. 3 años. Una vez abierta, la
vacuna debe usarse inmediatamente. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerla de la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. 1,5 ml de suspensión oral en un aplicador
oral precargado (vidrio tipo I) con un émbolo (goma butilo) y una capucha protectora (goma butilo) en tamaños de envase de 1, 5, 10 ó 25.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras
manipulaciones. La vacuna se presenta como un líquido transparente, incoloro, libre de partículas visibles, para administración oral. La vacuna
está lista para ser utilizada (no se requiere reconstitución o disolución). La vacuna se administra oralmente sin ser mezclada con otras vacunas
o soluciones. La vacuna se debe examinar visualmente para observar si existe alguna partícula extraña y/o variación del aspecto físico. En caso
de apreciarse alguna de estas circunstancias, desechar la vacuna. La eliminación de las vacunas no utilizadas y de todos los materiales que
hayan estado en contacto con ellas, se realizará de acuerdo con la normativa local. Instrucciones para la administración de la vacuna: 1. Quitar
la capucha protectora del aplicador oral. 2. Esta vacuna es sólo para administración oral. El niño debe estar sentado en posición reclinada.
Administrar oralmente (p.ej. dentro de la boca del niño hacia el interior del carrillo) todo el contenido del aplicador oral. 3. No inyectar.
Desechar el aplicador oral vacío y la capucha en contenedores para residuos biológicos aprobados de acuerdo con las normativas locales. 7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l’Institut 89. B-1330 Rixensart, Bélgica.
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/05/330/005. EU/1/05/330/006. EU/1/05/330/007. EU/1/05/330/008. 9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 21 de Febrero de 2006.
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 21 de agosto de 2009. 11. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Con receta
médica. No reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. P.V.P. 90,06 € P.V.P. I.V.A. 93,66 €.
Referencias
1. Rotarix® ficha técnica. 2. Omeñaca F, Wysocki J, Sarlangue J, Nogueira M, Suryakiran P.V, Smolenov I.V, Han H.H. Safety, Reactogenicity
and Inmunogenicity of RIX4414 Live Attenuated Human Rotavirus Vaccine in Pre-term Infants. 48th Annual ICAAC/IDSA 46th Annual
Meeting. October 25-28, 2008; Washington. D.C., EEUU;Abstract G1-442a. 3. EPARs for authorised medicinal products for human use:
Rotarix. 2006. EMEA (visitado 12-03-2009) Disponible en: http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/rotarix/rotarix.htm.
*IC: intervalo de confianza
Seguridad en niños prematuros. En un ensayo clínico se administró la formulación liofilizada de Rotarix a 670 niños prematuros de 27 a 36
semanas de edad gestacional y se administró placebo a 339. La primera dosis se administró a las 6 semanas después de nacer. Se observaron
reacciones adversas graves en un 5,1% de los niños que recibieron Rotarix frente al 6,8% de los que recibieron placebo. Los índices de aparición
de otros efectos adversos fueron similares en los niños que recibieron Rotarix y en los que recibieron placebo. No se notificó ningún caso de
invaginación intestinal. Seguridad en niños con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). En un ensayo clínico se administró
la formulación liofilizada de Rotarix o placebo a 100 niños con infección por VIH. El perfil de seguridad fue similar entre los niños que recibieron
Rotarix y los que recibieron placebo. Vigilancia post-comercialización de la formulación liofilizada: Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos: Apnea en niños prematuros de ≤ 28 semanas de gestación (ver sección 4.4). Ensayos clínicos con la formulación líquida: En un
total de cuatro ensayos clínicos, se administraron aproximadamente 3.800 dosis de la formulación líquida de Rotarix a aproximadamente 1.930
niños. Estos ensayos han demostrado que el perfil de seguridad y reactogenicidad de la formulación líquida es comparable al de la formulación
liofilizada. 4.9 Sobredosis. No se han notificado casos de sobredosis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades
farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: vacunas frente a la diarrea por rotavirus, código ATC: J07BH01. Eficacia protectora de la
formulación liofilizada Se han realizado estudios clínicos en Europa y Latinoamérica para evaluar la eficacia protectora de Rotarix frente a
cualquier gastroenteritis y frente a gastroenteritis grave por rotavirus. Un estudio clínico realizado en Europa evaluó la administración de Rotarix
de acuerdo a diferentes esquemas europeos (2, 3 meses; 2, 4 meses; 3, 4 meses; 3, 5 meses) en 4.000 sujetos. Se definió la gravedad de la
gastroenteritis de acuerdo a la escala de 20 puntos de Vesikari que evalúa el cuadro clínico de gastroenteritis por rotavirus de forma completa
teniendo en cuenta la gravedad y la duración de la diarrea y los vómitos, la intensidad de la fiebre y la deshidratación así como la necesidad de
tratamiento. Tras dos dosis de Rotarix, la eficacia protectora de la vacuna observada durante el primer y el segundo año de vida se presenta
en la siguiente tabla:
1er año de vida
Rotarix N=2572;
Placebo N=1302 (§)
2º año de vida
Rotarix N=2554;
Placebo N=1294 (§)
Eficacia de la vacuna (%) frente a cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus y frente a gastroenteritis grave por
rotavirus [95% IC]
Tipo
Cualquier forma de
gastroenteritis por
rotavirus
Grave†
Cualquier forma de
gastroenteritis por
rotavirus
Grave†
96,5*
95,6*
82,7*
96,4*
[86,2;99,6]
[87,9;98,8]
[67,8;91,3]
[85,7;99,6]
89,9*
62,0
57,1*
74,7
[9,4;99,8]
[<0,0;94,4]
[<0,0;82,6]
[<0,0;99,6]
83,1
G3P[8]
89,9*
79,7*
100*
[<0,0;99,7]
[44,8;100]
[9,5;99,8]
[<0,0;98,1]
87,3*
G4P[8]
88,3*
69,6
100*
[<0,0;99,7]
[57,5;97,9]
[<0,0;95,3]
[64,9;100]
76,8*
G9P[8]
94,7*
75,6*
70,5*
[50,8;89,7]
[77,9;99,4]
[51,1;88,5]
[50,7;82,8]
87,5*
Cepas con genotipo P[8]
96,5*
88,2*
75,7*
[77,8;93,4]
[90,6;99,1]
[80,8;93,0]
[65,0;83,4]
85,6*
Cepas de rotavirus circulantes
95,8*
87,1*
71,9*
[75,8;91,9]
[89,6;98,7]
[79,6;92,1]
[61,2;79,8]
Eficacia de la vacuna (%) frente a gastroenteritis por rotavirus que requieren atención médica [95% IC]
G1P[8]
G2P[4]
Cepas de rotavirus circulantes
91,8*
[84;96,3]
76,2*
[63,0;85,0]
Eficacia de la vacuna (%)frente a gastroenteritis por rotavirus que requieren hospilatización [95% IC]
Cepas de rotavirus circulantes
100*
[81,8;100]
92,2*
[65,6;99,1]
† Gastroenteritis grave definida como ≥11 puntos en la escala Vesikari
(§) cohorte ATP para la eficacia
* Estadísticamente significativo (p < 0,05)
La eficacia de la vacuna durante el primer año de vida aumentó progresivamente junto con la gravedad de la enfermedad, alcanzando el 100
% (95% CI: 84,7; 100) para Vesikari ≥17 puntos. Un estudio clínico realizado en Latinoamérica evaluó Rotarix en más de 20.000 sujetos. La
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Fecha de aprobación: octubre 2009
11/12/09
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FICHA TÉCNICA: 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Synflorix suspensión inyectable en jeringa precargada. Vacuna conjugada
antineumocócica de polisacáridos (adsorbida). 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. 1 dosis (0,5ml) contiene:
Polisacárido del serotipo neumocócico 11,2
1 microgramo.
Polisacárido del serotipo neumocócico 41,2
3 microgramos.
Polisacárido del serotipo neumocócico 51,2
1 microgramo.
Polisacárido del serotipo neumocócico 6B1,2
1 microgramo.
Polisacárido del serotipo neumocócico 7F1,2
1 microgramo.
Polisacárido del serotipo neumocócico 9V1,2
1 microgramo.
Polisacárido del serotipo neumocócico 141,2
1 microgramo.
Polisacárido del serotipo neumocócico 18C1,3
3 microgramos.
Polisacárido del serotipo neumocócico 19F1,4
3 microgramos.
Polisacárido del serotipo neumocócico 23F1,2
1 microgramo.
1.
Adsorbido en fosfato de aluminio. 0,5 miligramos de Al.3+ 2.Conjugado con proteína D (derivada de Haemophilus influenzae no tipable)
como proteína transportadora. 9-16 microgramos. 3.Conjugado con toxoide tetánico como proteína transportadora. 5-10 microgramos.
4.
Conjugado con toxoide diftérico como proteína transportadora. 3-6 microgramos. Para consultar la lista completa de excipientes (ver
sección 6.1.) 3. FORMA FARMACÉUTICA. Suspensión inyectable (inyectable). La vacuna es una suspensión turbia de color blanco. 4.
DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Inmunización activa frente a enfermedad invasora y otitis media aguda causada por
Streptococcus pneumoniae en lactantes y niños a partir de las 6 semanas hasta los 2 años de edad (ver secciones 4.4 y 5.1 para
información acerca de la protección frente a serotipos neumocócicos específicos). El empleo de Synflorix se debe determinar en base a
las recomendaciones oficiales, teniendo en cuenta el impacto de la enfermedad invasora en los diferentes grupos de edad así como la
variabilidad epidemiológica de los serotipos en las diferentes áreas geográficas. 4.2 Posología y forma de administración. Forma de
administración. La vacuna se debe administrar por vía intramuscular. Las zonas preferidas son la cara anterolateral del muslo en lactantes
o el músculo deltoides en la parte superior del brazo en niños pequeños. Posología. Las pautas de inmunización con Synflorix deben
basarse en las recomendaciones oficiales. Lactantes de 6 semanas a 6 meses de edad. La pauta de primovacunación consiste en tres
dosis de 0,5 ml con un intervalo de al menos 1 mes entre las dosis (ver secciones 4.4 y 5.1). Se recomienda una dosis de recuerdo al
menos 6 meses después de la última dosis de primovacunación y preferiblemente entre los 12 y los 15 meses de edad (ver sección 4.4).
Niños no vacunados previamente. - Niños de 7-11 meses de edad: La pauta de vacunación consiste en dos dosis de 0,5 ml con un
intervalo de al menos 1 mes entre las dosis. Se recomienda una tercera dosis en el segundo año de vida con un intervalo de al menos 2
meses entre las dosis. - Niños de 12-23 meses de edad: La pauta de vacunación consiste en dos dosis de 0,5 ml con un intervalo de al
menos 2 meses entre las dosis. No se ha establecido la necesidad de una dosis de recuerdo después de esta pauta de inmunización (ver
sección 4.4). Se recomienda que los sujetos que hayan recibido una primera dosis de Synflorix completen el ciclo completo de vacunación
con Synflorix. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad a los principios activos, a alguno de los excipientes o a alguna de las proteínas
transportadoras. Como con otras vacunas, se debe posponer la administración de Synflorix en sujetos que padezcan enfermedades
febriles agudas. Sin embargo, la presencia de una infección leve, como un resfriado, no debe provocar el retraso de la vacunación. 4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo. Como con todas las vacunas inyectables, se debe disponer en todo momento del
tratamiento y supervisión médica adecuados, para el caso poco frecuente de aparición de una reacción anafiláctica tras la administración
de la vacuna. Cuando se administre la serie de inmunización primaria en niños prematuros de ≤28 semanas de gestación y especialmente
en aquellos con un historial previo de inmadurez respiratoria, se debe considerar tanto el riesgo potencial de apnea como la necesidad de
monitorización respiratoria durante 48-72 horas. Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de niños, la vacunación no se
debe impedir ni retrasar. Synflorix no debe, bajo ninguna circunstancia, administrarse por vía intravascular o intradérmica. No se dispone
de datos sobre la administración de Synflorix por vía subcutánea. Al igual que con otras vacunas administradas por vía intramuscular,
Synflorix se debe administrar con precaución en personas con trombocitopenia o con trastornos hemorrágicos, ya que en estos pacientes
puede producirse hemorragia tras la administración intramuscular. También se deben seguir las recomendaciones oficiales para la
inmunización frente a difteria, tétanos y Haemophilus influenzae tipo b. No hay evidencia suficiente de que Synflorix proporcione protección
frente a serotipos neumocócicos no contenidos en la vacuna o frente a Haemophilus influenzae no tipable. Synflorix no proporciona
protección frente a otros microorganismos. Como con otras vacunas, es posible que Synflorix no proteja a todos los individuos vacunados
frente a la enfermedad neumocócica invasora u otitis media causada por los serotipos neumocócicos de la vacuna. Se espera que la
protección frente a otitis media causada por los serotipos neumocócicos vacunales sea substancialmente más baja que la protección
frente a la enfermedad invasora. Además, puesto que la otitis media es causada por muchos microorganismos diferentes a los serotipos
de Streptococcus pneumoniae presentes en la vacuna, se espera que la respuesta global frente a otitis media sea limitada (ver sección
5.1). En los ensayos clínicos Synflorix indujo una respuesta inmune frente a los diez serotipos incluidos en la vacuna, pero la magnitud de
las respuestas fue variable entre los serotipos. La respuesta inmune funcional frente a los serotipos 1 y 5 fue más baja en magnitud que
la respuesta frente a los otros serotipos vacunales. Se desconoce si esta respuesta inmune funcional más baja frente a los serotipos 1 y
5 tendrá como resultado una eficacia protectora menor frente a la enfermedad invasora u otitis media causada por estos serotipos (ver
sección 5.1). Synflorix está indicada para su administración en niños a partir de las 6 semanas hasta los 2 años de edad. Los niños
deberían recibir la pauta posológica de Synflorix adecuada para su edad cuando comiencen la pauta de vacunación (ver sección 4.2). Aún
no están disponibles los datos de seguridad e inmunogenicidad en niños mayores de 2 años. La respuesta inmune obtenida después de
dos dosis de Synflorix en niños de 12-23 meses de edad es comparable a la respuesta obtenida después de tres dosis en lactantes (ver
sección 5.1). La respuesta inmune frente a la dosis de recuerdo después de dos dosis en niños de 12-23 meses no ha sido evaluada, pero
puede ser necesaria una dosis de recuerdo para asegurar una protección óptima del niño. Sin embargo, es posible que la pauta de 2 dosis
en niños de 12-23 meses de edad con riesgo elevado de enfermedad neumocócica (tales como niños con anemia de células falciformes,
asplenia, infección por VIH, enfermedad crónica o que están inmunodeprimidos) no sea suficiente para obtener una protección óptima. En
estos niños, siempre que esté recomendado, se debe administrar una vacuna polisacárida antineumocócica 23-valente a la edad ≥2 años.
El intervalo entre la vacuna conjugada antineumocócica (Synflorix) y la vacuna polisacárida antineumocócica 23-valente no debe ser
menor de 8 semanas. No hay datos disponibles que indiquen si la administración de la vacuna polisacárida antineumocócica a niños
primovacunados con Synflorix puede dar lugar a hiporreactividad a dosis posteriores de polisacaricárido neumocócico o a la vacuna
antineumocócica conjugada. No se dispone de datos de seguridad e inmunogenicidad en niños con riesgo elevado de infecciones
neumocócicas (anemia de células falciformes, disfunción esplénica adquirida, infección por VIH, cáncer, síndrome nefrótico). Los niños con
respuesta inmune deficitaria, ya sea debido al uso de terapia inmunosupresora, un defecto genético, infección por VIH, u otras causas,
pueden tener una respuesta de anticuerpos reducida a la vacunación. La administración profiláctica de antipiréticos antes o
inmediatamente después de la administración de la vacuna puede reducir la incidencia y la intensidad de las reacciones febriles
postvacunación. Sin embargo, los datos sugieren que el uso profiláctico de paracetamol podría reducir la respuesta inmune frente a
Synflorix. Se desconoce la relevancia clínica de esta observación, así como el impacto de otros antipiréticos diferentes a paracetamol en
la respuesta inmune frente a Synflorix. Se recomienda la administración profiláctica de antipiréticos: - A todos los niños a los que se
administre Synflorix simultáneamente con vacunas de tos ferina de células enteras debido a una tasa superior de reacciones febriles (ver
sección 4.8). - A niños con convulsiones o con una historia previa de convulsiones febriles. Debe iniciarse tratamiento antipirético de
acuerdo con las guías terapéuticas locales. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Uso con otras
vacunas. Synflorix puede administrarse de forma concomitante con cualquiera de las siguientes vacunas monovalentes o combinadas
[incluyendo DTPa- VHB -IPV/Hib y DTPe- VHB/Hib]: vacuna antidiftérica, antitetánica y antipertussis acelular (DTPa), vacuna antihepatitis
B (VHB), vacuna antipoliomielítica inactivada (IPV), vacuna antiHaemophilus influenzae tipo b (Hib), vacuna antidiftérica, antitetánica y
antipertussis de célula entera (DTPe), vacuna de virus de sarampión, parotiditis y rubéola (MMR), vacuna antivaricela (V), vacuna conjugada
frente a meningococo serogrupo C (conjugados CRM197 y TT), vacuna antipoliomielítica oral (OPV) y vacuna antirrotavirus oral. Las
diferentes vacunas inyectables, deben administrarse siempre en diferentes lugares de inyección. Los ensayos clínicos han demostrado
que la respuesta inmune y los perfiles de seguridad de las vacunas coadministradas no se vieron afectados, con la excepción de la
respuesta al virus de la polio inactivado tipo 2, para el que se observaron resultados inconsistentes en los diferentes estudios (rangos de
seroprotección de 78% al 100%). Se desconoce la relevancia clínica de esta observación. No se observó interferencia negativa con las
vacunas antimeningocócicas conjugadas, independientemente de la proteína transportadora (conjugados con CRM197 y TT). Se observó un
aumento en la respuesta de anticuerpos al conjugado Hib-TT, y a los antígenos diftérico y tetánico. Uso de medicamentos inmunosupresores
sistémicos. Como con otras vacunas, cabe esperar que en pacientes que reciben terapia inmunosupresora pueda no alcanzarse una
respuesta adecuada. Uso profiláctico de antipiréticos (ver sección 4.4). 4.6 Embarazo y lactancia. Synflorix no está destinada para su
administración en adultos. No se dispone de datos de su administración durante el embarazo o la lactancia en humanos, ni de estudios
de reproducción en animales. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No procede. 4.8 Reacciones
adversas. En los ensayos clínicos se administraron más de 12.879 dosis de Synflorix a 4.595 niños sanos como vacunación primaria.
Además, 3.870 niños recibieron una dosis de recuerdo de Synflorix en el segundo año de vida. En todos los ensayos clínicos, Synflorix se
administró al mismo tiempo que las vacunas recomendadas en la infancia. Las reacciones adversas más frecuentemente observadas
después de la vacunación primaria fueron enrojecimiento en el lugar de administración e irritabilidad, que ocurrieron después del 38,3%
y 52,3% de todas las dosis, respectivamente. Después de la vacunación de recuerdo, estas reacciones adversas ocurrieron en el 52,6%
y 55,4% respectivamente. La mayor parte de estas reacciones fueron de gravedad leve a moderada y no fueron duraderas. No se observó
un incremento en la frecuencia o en la gravedad de estas reacciones adversas con las dosis sucesivas de la serie primaria de vacunación.
Después de la vacunación de recuerdo se notificó un aumento en la reactogenicidad, en comparación con las dosis del ciclo de
primovacunación con Synflorix. La reactogenicidad fue mayor en niños que recibieron vacunas antipertussis de célula entera de forma
concomitante. En un estudio clínico los niños recibieron bien Synflorix (N=603) o bien Prevenar 7-valente (N=203) de forma concomitante
con una vacuna que contuviera DTPe. Después del primer ciclo de vacunación se notificó fiebre ≥38°C y >39°C en el 86,1% y el 14,7%
de los niños que recibieron Synflorix y en el 82,9 y 11,6% de los niños vacunados con Prevenar 7-valente, respectivamente. En ensayos
clínicos comparativos la frecuencia de las reacciones adversas locales y generales notificadas dentro de los 4 días siguientes a cada
vacunación fueron de la misma magnitud que las observadas después de la vacunación con Prevenar 7-valente. Las reacciones adversas
(después de la inmunización primaria o de la dosis de recuerdo) consideradas como al menos posiblemente relacionadas con la
vacunación se han clasificado por frecuencias. Las frecuencias se definen como sigue: Muy frecuentes: (≥1/10). Frecuentes: (≥1/100 a
<1/10). Poco frecuentes: (≥1/1.000 a <1/100). Raras: (≥1/10.000 a <1/1.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden
decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: somnolencia. Raras:
convulsiones febriles y no febriles. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Poco frecuentes: Apnea en niños prematuros de ≤28
semanas de gestación (ver sección 4.4). Trastornos gastrointestinales. Poco frecuentes: diarrea, vómitos. Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo. Raros: erupción, urticaria. Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Muy frecuentes: pérdida de apetito. Trastornos
generales y alteraciones en el lugar de la administración. Muy frecuentes: dolor, enrojecimiento, hinchazón en el lugar de inyección, fiebre
(≥38°C rectal). Frecuentes: induración en el lugar de inyección, fiebre (>39°C rectal). Poco frecuentes: hematoma, hemorragia y nódulo
en el lugar de la inyección, fiebre (>40°C rectal).* Trastornos del sistema inmunológico. Raras: reacciones alérgicas (tales como dermatitis
alérgica, dermatitis atópica, eczema). Trastornos psiquiátricos. Muy frecuentes: irritabilidad. Poco frecuentes: llanto anormal. *notificadas
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después de la vacunación de recuerdo. 4.9 Sobredosis. No se han notificado casos de sobredosis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS.
5.1 Propiedades farma-codinámicas. Grupo farmacoterapéutico: vacunas anti-neumocócicas, código ATC: J07AL52. Datos
epidemiológicos. Los 10 serotipos neumocócicos incluidos en esta vacuna representan los serotipos que causan la mayoría de las
enfermedades en Europa cubriendo aproximadamente entre el 56% y el 90% de la enfermedad neumocócica invasora (ENI) en niños <5
años. En este grupo de edad, los serotipos 1, 5 y 7F representan del 3,3% al 24,1% de las ENI dependiendo del país y del periodo
estudiado. La otitis media aguda (OMA) es una enfermedad frecuente en la infancia con diferentes etiologías. Las bacterias pueden ser
responsables del 60-70% de los episodios clínicos de OMA. Las causas más frecuentes de OMA bacteriana en el mundo son
Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae no tipable (NTHi). 1. Enfermedad neumocócica invasora (que incluye sepsis,
meningitis, neumonía bacterémica y bacteriemia). No se ha estudiado la eficacia protectora de Synflorix frente a ENI. Tal y como
recomienda la OMS, la evaluación de la eficacia potencial frente a ENI se ha basado en la comparación de las respuestas inmunes frente
a los siete serotipos comunes entre Synflorix y otra vacuna antineumocócica conjugada para la que previamente se ha evaluado la eficacia
(es decir, Prevenar 7-valente). También se han medido las respuestas inmunes frente a los tres serotipos adicionales de Synflorix. En un
ensayo clínico comparativo directo con Prevenar 7-valente, se demostró la no inferioridad de la respuesta inmune de Synflorix medida por
ELISA para todos los serotipos, excepto para el 6B y 23F (límite superior del IC del 96,5% de la diferencia entre grupos >10%) (Tabla 1).
Para los serotipos 6B y 23F, respectivamente un 65,9% y un 81,4% de los niños vacunados a los 2, 3 y 4 meses, alcanzaron el umbral
de anticuerpos (es decir, 0,20 µg/ml) un mes después de la tercera dosis de Synflorix, frente a un 79,0% y un 94,1% respectivamente,
después tres dosis de Prevenar 7-valente. Se desconoce la relevancia clínica de estas diferencias. El porcentaje de vacunados que
alcanzaron el umbral para los tres serotipos adicionales de Synflorix (1, 5 y 7F) fue 97,3%, 99% y 99,5%, respectivamente, siendo la
respuesta al menos tan buena como la respuesta conjunta de Prevenar 7-valente frente a los 7 serotipos comunes (95,8%).
Tabla 1: Análisis comparativo entre Prevenar 7-valente y Synflorix como porcentaje de sujetos con concentraciones de
anticuerpos > 0,20 µg/ml un mes después de la dosis 3
SYNFLORIX
Prevenar 7-valente
Anticuerpo
Diferencia en %≥ 0,20µg/ml (prevenar
7-valente menos SYNFLORIX)
N
%
N
%
%
Anti-4
1106
97,1
373
100
2,89
1,71
CI 96,5%
4,16
Anti-6B
1100
65,9
372
79,0
13,12
7,53
18,28
Anti-9V
1103
98,1
374
99,5
1,37
-0,28
2,56
Anti-14
1100
99,5
374
99,5
-0,08
-1,66
0,71
Anti-18C
1102
96,0
374
98,9
2,92
0,88
4,57
Anti-19F
1104
95,4
375
99,2
3,83
1,87
5,50
Anti-23F
1102
81,4
374
94,1
12,72
8,89
16,13
Las medias geométricas de las concentraciones de anticuerpos (GMCs) después de la vacunación primaria con Synflorix frente a los siete
serotipos comunes fueron más bajas que las inducidas con Prevenar 7-valente. Las GMCs antes de la vacunación de recuerdo (8 a 12
meses después de la última dosis de la serie de primovacunación) fueron, en general, similares para las dos vacunas. Después de la dosis
de recuerdo las GMCs obtenidas con Synflorix fueron menores para la mayoría de los serotipos comunes con Prevenar 7-valente. En el
mismo estudio, Synflorix demostró inducir anticuerpos funcionales para todos los serotipos de la vacuna. Para cada uno de los siete
serotipos comunes, entre el 87,7% y el 100% de los vacunados con Synflorix y entre el 92,1% y el 100% de los vacunados con Prevenar
7-valente alcanzaron un título OPA ≥8 un mes después de la tercera dosis. La diferencia entre ambas vacunas en términos de porcentaje
de sujetos con el título OPA ≥8 fue <5% para todos los serotipos comunes, incluyendo 6B y 23F. La media geométrica de los títulos (GMCs)
de anticuerpos OPA inducidos con Synflorix fueron más bajos que los inducidos con Prevenar 7-valente para los siete serotipos comunes,
excepto para el serotipo 19F. Para los serotipos 1, 5 y 7F, los porcentajes de vacunados con Synflorix que alcanzaron un título OPA ≥8
fueron respectivamente 65,7%, 90,9% y 99,6% después del ciclo vacunación primaria y 91,0%, 96,3% y 100% después de la dosis de
recuerdo. La respuesta OPA para los serotipos 1 y 5 fue más baja en magnitud que la respuesta para cada uno de los otros serotipos. Se
desconocen las implicaciones sobre la eficacia protectora de estos hallazgos. La respuesta frente al serotipo 7F fue de la misma magnitud
que las respuestas para los siete serotipos comunes entre las dos vacunas. La administración de una cuarta dosis (dosis de recuerdo) en
el segundo año de vida induce una respuesta anamnésica de anticuerpos, medida por ELISA y OPA, para los 10 serotipos vacunales, lo
que demuestra la inducción de memoria inmunológica después de la tercera dosis de la serie de primovacunación. 2. Otitis Media Aguda
(OMA). En un amplio ensayo clínico de eficacia frente a otitis media neumocócica (POET), aleatorizado y doble ciego, llevado a cabo en la
República Checa y en Eslovaquia, 4.968 lactantes recibieron una vacuna 11-valente en investigación (11-Pn-PD) que contenía los 10
serotipos de Synflorix (junto con el serotipo 3 para el que no se demostró eficacia) o una vacuna control (vacuna antihepatitis A) de acuerdo
con una pauta de vacunación a los 3, 4, 5 y 12-15 meses. La eficacia de la vacuna 11 Pn-PD frente a la aparición de un primer episodio
de OMA relacionado con serotipos vacunales fue del 52,6% (IC 95%: 35,0-65,5). Se demostró eficacia tipoespecífica frente al primer
episodio de OMA para los serotipos 6B (86,5%, IC 95%: 54,9-96,0), 14 (94,8%, IC 95%: 61,0-99,3), 19F (43,3%, IC 95%: 6,3-65,4) y
23F (70,8%, IC 95%: 20,8-89,2). Para el resto de los serotipos vacunales, el número de casos de OMA fue demasiado limitado como para
permitir sacar conclusión alguna sobre la eficacia. La eficacia frente a cualquier episodio de OMA debido a cualquier serotipo neumocócico
fue del 51,5% (IC 95%: 36,8-62,9). En este estudio no se observó aumento en la incidencia de OMA debida a otros patógenos bacterianos
o a otros serotipos no contenidos en la vacuna. La eficacia estimada de la vacuna frente a cualquier episodio clínico de otitis media
independientemente de la etiología fue del 33,6% (IC 95%: 20,8-44,3). Basándose en la inmunogenicidad puente entre Synflorix y la
formulación 11-valente empleada en el estudio POET por lo que a la respuesta funcional (OPA) se refiere, se espera que Synflorix
proporcione una eficacia protectora similar frente a OMA neumocócica. 3. Datos adicionales de inmunogenicidad. Un total de ocho
estudios, llevados a cabo en Europa, en Chile y en Filipinas, han evaluado la inmunogenicidad de Synflorix después de una serie primaria
de 3 dosis (N=3.089) de acuerdo con diferentes pautas de vacunación (6-10-14 semanas, 2-3-4, 3-4-5 ó 2-4-6 meses de edad). Una
cuarta dosis (de recuerdo) se administró en seis estudios clínicos a 1.976 sujetos. En general, las respuestas a la vacuna observadas,
fueron comparables en los diferentes esquemas posológicos, aunque se observó una respuesta inmune ligeramente superior con la pauta
2-4-6 meses. Además de la pauta de primovacunación de 3 dosis, la inmunogenicidad de Synflorix se evaluó siguiendo una pauta de
vacunación primaria de 2 dosis en sujetos menores de 6 meses de edad. A pesar de que no hubo un impacto significativo en los sujetos
con concentraciones de anticuerpos ≥0,20 µg/ml (ELISA), se observó un porcentaje más bajo de sujetos con títulos OPA ≥8 para algunos
de los serotipos en sujetos primovacunados con 2 dosis en comparación con los primovacunados con 3 dosis. Globalmente, las GMCs
medidas por ELISA después de la primovacunación y las GMTs medidas por OPA fueron más bajas en el grupo de primovacunación de 2
dosis, al igual que la persistencia en la respuesta inmune antes de la dosis de recuerdo a los 11 meses de edad. En ambas pautas, se
observó una respuesta a la dosis de recuerdo indicativa de sensibilización inmunológica, a pesar de que para algunos serotipos aún se
observaba un porcentaje más bajo de sujetos con títulos OPA ≥8 en la pauta de 2 dosis. Se desconocen las consecuencias clínicas de las
respuestas inmunes posteriores a la primovacunación y anteriores a la vacunación de recuerdo más bajas después de la pauta de
primovacunación de 2 dosis. Se recomienda la pauta de primovacunación de 3 dosis para asegurar una óptima protección. Un ensayo
clínico evaluó la vacunación en niños de 7-11 meses y de 12-23 meses de edad. En el grupo de 7-11 meses, los niños recibieron 2 dosis
de vacunación primaria seguidas de una dosis de recuerdo durante el segundo año de vida. Las respuestas inmunes después de la dosis
de recuerdo con Synflorix en este grupo de edad fueron, en general, similares a las observadas después de la dosis de recuerdo en niños
que habían sido vacunados con 3 dosis antes de los 6 meses de edad. La respuesta inmune obtenida después de dos dosis de Synflorix
en niños de 12-23 meses de edad fue comparable a la respuesta después de tres dosis en lactantes, excepto para los serotipos 18C y
19F para los que las respuestas fueron mayores en los niños de 12-23 meses. No se ha establecido la necesidad de una dosis de recuerdo
después de dos dosis en niños de 12-23 meses. No se ha investigado la persistencia a largo plazo de anticuerpos después de la
administración de series de primovacunación en lactantes y dosis de recuerdo o después de la primovacunación con dos dosis en niños
más mayores. En un ensayo clínico, se ha demostrado que Synflorix puede ser administrada de forma segura como dosis de recuerdo en
el segundo año de vida a niños que hayan recibido 3 dosis de primovacunación con Prevenar 7-valente. Este estudio ha demostrado que
las respuestas inmunes frente a los 7 serotipos comunes eran comparables a aquellas obtenidas con la dosis de recuerdo de Prevenar
7-valente. Sin embargo, los niños que hayan recibido Prevenar 7-valente durante la primovacunación no quedarán inmunizados frente a
los serotipos adicionales contenidos en Synflorix (1, 5, 7F). Por lo tanto, no se puede predecir el grado y la duración de la protección frente
a la enfermedad neumocócica invasora y otitis media debido a estos tres serotipos en niños de este grupo de edad después de una dosis
única de Synflorix. 5.2 Propiedades farmacocinéticas. No se requiere evaluación de las propiedades farmacocinéticas para las vacunas.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Estudios realizados con una formulación 11-valente representativa de Synflorix revelaron que
no existía riesgo especial para los humanos, basándose en estudios convencionales de seguridad farmacológica y estudios de toxicidad
de dosis única y dosis repetidas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Cloruro sódico. Agua para preparaciones
inyectables. Para el adsorbente, ver sección 2. 6.2 Incompatibilidades. En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento
no debe mezclarse con otros. 6.3 Periodo de validez. 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Conservar en nevera
(entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. 0,5
ml de suspensión inyectable en jeringa precargada (de vidrio Tipo I) con tapón (goma butilo) con o sin agujas. Envases de 1 ó 10. Puede
que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras
manipulaciones. Durante el almacenamiento de la jeringa precargada puede observarse un depósito fino de color blanco con un
sobrenadante claro transparente. Esto no constituye un signo de deterioro. Se debe inspeccionar visualmente el contenido de la jeringa
precargada tanto antes como después de agitar para observar si existe alguna sustancia extraña y/o variación de aspecto físico antes de
su administración. En caso de que se observe alguna de estas circunstancias, desechar la vacuna. Se debe dejar que la vacuna alcance
la temperatura ambiente antes de su uso. La vacuna debe agitarse bien antes de su uso. La eliminación del medicamento no utilizado y
de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rue de l’Institut 89. B-1330 Rixensart, Bélgica. 8. NÚMERO(S)
DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/09/508/001. EU/1/09/508/002. EU/1/09/508/003. EU/1/09/508/004.
EU/1/09/508/005. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización:
30 de marzo de 2009. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 30/03/2009. La información detallada de este medicamento está
disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ 11. CONDICIONES DE
PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Con receta ordinaria, cupón precinto diferenciado con Visado de Inspección. Reembolsable por el
Sistema Nacional de Salud. Synflorix 1 jeringa precargada + 1 aguja: P.V.P. 58,33 euros. P.V.P. I.V.A 60,66 euros.
28/10/09 12:39:38
14:27:33
11/12/09
