Módulo III - Fundación Leucemia y Linfoma

Módulo
3
CuadernosdeHematología 2007
Directores:
Dr. José María Fernández-Rañada
Servicio de Hematología
Hospital Quirón
Madrid
Dr. Adrián Alegre Amor
Servicio de Hematología
Hospital Universitario de la Princesa
Madrid
Con el aval de:
Actividad Acreditada
por la Comisión de
Formación Continuada
0,7 Créditos
Índice
Leucemia promielocítica aguda: avances recientes en
el diagnóstico y tratamiento
Dr. Miguel A. Sanz, Dr. Miguel Scaff, Dr. Emanuele Ammatuna, Dr.
Pau Montesinos, Dr. Francesco Lo-Coco
Trasplante de sangre de cordón umbilical en pediatría
Dr. Luis Madero López
Nuevo fármacos trombopoyéticos
Dra. Antonia Sampol Mayol
Manejo del paciente hemofílico A con inhibidores
Dr. José Antonio Aznar
Leucemia mieloide crónica: estrategias terapéuticas
en 2007
Dr. Antonio Torres Gómez
ISBN: 978-84-691-2752-0
DL:
3
Módulo
Dr. Joan Besalduch Vidal
Cuadernos de Hematología
Editor asociado:
Cuadernos de Hematología
Leucemia promielocítica
aguda: avances recientes
en el diagnóstico
y tratamiento
Miguel A. Sanz1, Miguel Scaff1,
Emanuele Ammatuna2,
Pau Montesinos1,
Francesco Lo-Coco2
Servicio de Hematología,
Hospital Universitario La Fe,
Valencia
1
Department of Biopathology,
University "Tor Vergata", Roma
2
I
Leucemia promielocítica aguda: avances
recientes en el diagnóstico y tratamiento
Resumen
Ante la sospecha de una LPA deben iniciarse de manera inmediata y
urgente tres acciones simultáneas: 1) solicitar las pruebas para un
diagnóstico genético; 2) iniciar tratamiento con ATRA, sin esperar la
confirmación del diagnóstico genético, y 3) administrar medidas de
soporte para contrarrestar la coagulopatía y disminuir el riesgo de
hemorragias graves.
Una vez confirmado el diagnóstico genético, el tratamiento de inducción con ATRA debe completarse con la adición de quimioterapia
conteniendo antraciclinas.
La administración de ATRA debe mantenerse hasta alcanzar remisión
completa (RC), la cual se consigue virtualmente en todos los pacientes tras la inducción combinada de ATRA y quimioterapia conteniendo antraciclinas.
Ante la sospecha de un síndrome de diferenciación, iniciar tratamiento con dexametasona 10 mg/12 horas i.v. La interrupción de la administración de ATRA (o ATO) sólo debe hacerse temporalmente si el
cuadro clínico es grave.
La monitorización de la EMR debe hacerse en médula ósea tras finalizar la consolidación. En los pacientes en que se detecte EMR positiva debe considerarse el TPH alogénico.
La dosis recomendada de ATRA en adultos es de 45 mg/m2/día,
mientras que en niños y adolescentes es de 25 mg/m2/día.
En los casos en que se detecta y se confirma una recaída molecular,
el tratamiento debe iniciarse inmediatamente, antes de que se produzca la recaída hematológica.
Los pacientes con graves comorbilidades que contraindiquen el uso
de quimioterapia pueden ser candidatos a tratamiento con trióxido
de arsénico.
Actualmente, el tratamiento de la recaída debe hacerse con trióxido
de arsénico seguido, si es posible, de alguna modalidad de intensificación que incluya el TPH.
Leucemia promielocítica aguda: avances
recientes en el diagnóstico y tratamiento
El tratamiento de consolidación estándar consiste en la administración de 2-3 cursos de quimioterapia conteniendo antraciclinas. La
combinación con ATRA también parece tener un efecto beneficioso.
Cuadernos de Hematología - 2007
cionada al mismo, sin que se vea
mermada su capacidad curativa. Sin
embargo, una proporción de pacientes recaerán después de haber recibido una terapia basada en ATRA y
quimioterapia. Debido a la alta tasa
de efectividad alcanzada con ATO en
los pacientes que han recaído, este
agente se ha convertido en la mejor
opción de tratamiento de rescate.
En este capítulo haremos una revisión sobre las estrategias actuales
de tratamiento tanto en los casos de
nuevo diagnóstico como en las recaídas de la enfermedad. Haremos
énfasis en otros aspectos que pueden ser también cruciales en el devenir individual de los pacientes, incluyendo el tratamiento de soporte, el
diagnóstico y el tratamiento de complicaciones potencialmente mortales,
así como el manejo de los eventos
adversos que se pueden observar
asociados a la administración de
ATRA y ATO, y el papel de la monitorización de la enfermedad mínima
residual.
Resumen
La leucemia promielocítica aguda
(LPA) es un subtipo de leucemia mieloide aguda caracterizada por una
alteración genética específica, afectando al receptor alfa del ácido retinoico, lo cual da lugar a un bloqueo
en la diferenciación de los granulocitos. La acumulación de blastos y
promielocitos atípicos en la médula
ósea produce citopenias intensas en
sangre periférica o, con menos frecuencia, hiperleucocitosis; en ambos
casos es frecuente su asociación a
una coagulopatía de consumo muy
manifiesta. La información biológica
de que se dispone de la LPA establece que se trata de una entidad
única, que debe ser diagnosticada
de forma rápida y claramente distinguida de los otros tipos de leucemias; especialmente teniendo en
cuenta la especial respuesta que
esta entidad tiene al tratamiento con
antraciclinas y a algunos agentes
diferenciadores como el ácido todotransretinoico (ATRA) y al trióxido de
arsénico (ATO). Los tratamientos
actuales, que incluyen la administración conjunta de ATRA y antraciclinas durante las fases de inducción y
consolidación, así como el mantenimiento basado en la administración
exclusiva de ATRA, han convertido a
la LPA en la leucemia aguda de adultos en la que mayores tasas de curación se obtiene, alcanzándose aproximadamente un 80% de supervivencia a largo plazo. Modificar la
intensidad del tratamiento según el
riesgo de recaída podría considerarse una buena estrategia para disminuir la tasa de morbi-mortalidad rela-
Introducción
La leucemia promielocítica aguda
(LPA) es un subgrupo de la leucemia
mieloide aguda con características
clínicas, morfológicas y genéticas
particulares. Entre estas características está la asociación al momento
del diagnóstico de una diátesis
hemorrágica muy intensa, una alta
sensibilidad por parte de los blastos
leucémicos a la quimioterapia con
antraciclinas y la respuesta tanto in
vivo como in vitro al agente diferenciador, el ácido holo-trans retinoico
(ATRA). Recientemente se ha obser1
Leucemia promielocítica aguda: avances
recientes en el diagnóstico y tratamiento
Dr. Miguel A. Sanz, Dr. Miguel Scaff, Dr. Emanuele Ammatuna, Dr. Pau Montesinos, Dr. Francesco Lo-Coco
Características biológicas
La clasificación FAB (FrenchAmerican-British) reconoce desde el
punto de vista morfológico dos subtipos de LPA que incluyen:
1) la forma hipergranular o típica
(LMA-M3), que es la más frecuente, y que se caracteriza por
presentar unos promielocitos
displásicos con abundantes granos en el citoplasma y bastones
de Auer, y
2) la forma microgranular o variante (M3v), menos frecuente, que
se caracterizada por presentar
blastos leucémicos con núcleo
bilobulado y un citoplasma poco
granulado. A diferencia de la
forma hipergranular, la M3v se
asocia a un contaje elevado de
glóbulos blancos (WBC). En lo
referente a las características
citoquímicas, ambas formas de
LPA presentan una tinción muy
intensa con la mieloperoxidasa y
el negro Sudán (1-3).
vado que los pacientes con LPA son
extremadamente sensibles al trióxido
de arsénico (ATO), agente que induce de manera selectiva tanto una
diferenciación parcial como una
apoptosis de los blastos leucémicos
de la LPA (1-4).
La incidencia anual de la LPA en los
Estados Unidos de América se estima de manera aproximada en unos
600 a 800 casos. La enfermedad es
rara en los niños menores de 10
años, pero su incidencia aumenta
gradualmente alcanzando una meseta en la época de adulto joven, manteniéndose estable hasta que a partir
de los 60 años empieza de nuevo a
descender (5). Esta es una característica que la diferencia de los otros
subtipos de LMA, en los que la incidencia aumenta con la edad, siendo
particularmente frecuente en los
ancianos. Aunque se ha sugerido un
aumento de la incidencia de la LPA
en la población hispana, los estudios
que soportan esta hipótesis son muy
deficientes y no basados en registros
poblacionales.
Desde el punto de vista del inmunofenotipo, los blastos de la LPA muestran un grupo característico de antígenos de superficie, entre los que
destaca una fuerte positividad para
el CD33, la expresión de CD9, CD13
y CD117; de manera infrecuente
expresan HLA-DR y CD34, una
expresión baja de proteínas asociadas a una resistencia multidroga
(MDR) como el PGP, la ausencia de
CD7, CD11a, CD11b, CD14 y CD18 (6).
Se ha informado también la expresión aberrante de un antígeno asociado a la célula-T, el CD2 en algu-
Durante las últimas dos décadas se
ha producido un progreso muy importante en el estudio de la biología y el
tratamiento de la LPA que ha contribuido a que esta enfermedad, anteriormente considerada fatal, sea hoy
la leucemia aguda con mayor tasa
de curación. En este capítulo revisaremos los progresos que se han producido en el diagnóstico y el manejo
de esta enfermedad.
2
Cuadernos de Hematología - 2007
nos casos de LPA M3v, acompañado de un contaje elevado de leucocitos al diagnóstico (7).
puesta adaptada a tratamientos que
contengan ATRA o ATO (2).
Con frecuencia, en la LPA (>45% de
los casos) se han detectado mutaciones en los receptores de FLT3,
observándose una duplicación interna en tándem (ITD) a nivel de la yuxtamembrana y una mutación en el
dominio de la tirosinquinasa II (TKD).
Estas mutaciones han sido asociadas a los casos donde la enfermedad se presenta con un elevado
número de leucocitos al diagnóstico
y en los casos de la fusión de
PML/RARA tipo transcrito corto (8).
Actualmente se ha considerado al
receptor de FLT3 como un objetivo
en el tratamiento de las leucemias
no-M3 que presentan mutaciones en
ITD y TKD en un 20-30% de los
casos. Los inhibidores de FLT3 están
siendo evaluados en ensayos clínicos en pacientes con LMA, mientras
que no han sido probados en pacientes con LPA pendientes de la disponibilidad de varios agentes efectivos
para tratar esta enfermedad.
La LPA se caracteriza por presentar
una alteración cromosómica específica, la translocación recíproca
t(15;17) (q22;q11-12) promoviendo
la fusión entre el gen promielocítico
(PML) en el cromosoma 15 y el gen
del receptor alfa del ácido retinoico
(RARA) en el cromosoma 17. Basados
en el punto de ruptura de la LPA se
establecen tres subtipos de transcripción del PML/RARA, el bcr1 y
bcr2 (a los que se conoce como
transcritos largos); y el bcr3 (transcrito corto). La fusión del PML/RARA
es detectada en prácticamente
todos los casos de LPA con características morfológicas típicas, mientras que se han descrito algunas
variantes raras del reordenamiento,
incluida la fusión del PLZF-RARA
(promyelocytic leukemia zinc finger)
que no es sensible a la acción de
ATRA ni de ATO. Estudios in vivo e in
vitro han demostrado que el
PML/RARA actúa como un potente
supresor de los genes diana para el
RARA, otorgándole un papel muy
importante en el desarrollo de la
enfermedad. De manera importante,
la proteína PML/RARA es el blanco
de ambos tratamientos, ATRA y
ATO, permitiendo la apoptosis de los
blastos leucémicos al ser expuestos
a estos agentes. Como consecuencia, la identificación al diagnóstico
del PML/RARA es considerada de
suma importancia clínica debido a su
asociación específica con la enfermedad y a la predicción de la res-
Presentación clínica, aproximación
al diagnóstico y medidas de soporte
La LPA usualmente tiene un inicio
súbito. Debido al riesgo de una
muerte precoz (10-20%) y a las altas
posibilidades de curación, un diagnóstico rápido y un inicio inmediato
del tratamiento específico son muy
importantes. Los pacientes usualmente debutan con cifras normales o
bajas de hemoglobina, glóbulos
blancos y trombopenia, que se manifiesta por hemorragias muco-cutáneas. Las adenopatías y la hepato3
Leucemia promielocítica aguda: avances
recientes en el diagnóstico y tratamiento
Dr. Miguel A. Sanz, Dr. Miguel Scaff, Dr. Emanuele Ammatuna, Dr. Pau Montesinos, Dr. Francesco Lo-Coco
b) Iniciar el tratamiento específico
con ATRA sin esperar la confirmación del diagnóstico por las
pruebas genéticas. El tratamiento con ATRA ha demostrado
disminuir rápidamente los signos de la coagulopatía (12).
esplenomegalia son raras. En los
análisis de laboratorio se observa
alteración en los parámetros de la
coagulación y de la fibrinolisis (9). Las
pruebas morfológicas y genéticas
para confirmar el diagnóstico deben
hacerse preferentemente sobre una
muestra de médula ósea, especialmente en los casos en donde la cifra
de leucocitos es baja. No obstante,
aunque el estudio genético es importante por razones que se describirán
a continuación, el tratamiento no
debe retrasarse, iniciándose aun en
los casos en los que no se cuenta con
los resultados de dichas pruebas.
c) Confirmar el diagnóstico genético mediante la detección de la
translocación t(15;17) o la fusión
del gen PML/RARA en las células blásticas. Casi en el 100%
de los casos se puede detectar
la alteración genética si se utilizan los métodos apropiados.
Las técnicas de FISH y RT-PCR,
en comparación con el cariotipo, ofrecen la posibilidad de
analizar muestras pequeñas o
de poca calidad; además permiten la detección del gen PML/
RARA cuando su fusión se debe
a un reordenamiento complejo y
no a la clásica t(15;17). Debido a
la facilidad con que las pruebas
de RT-PCR se pueden contaminar o artefactar, se recomienda
que las muestras tanto para el
diagnóstico como para el seguimiento se envíen a laboratorios
experimentados (2).
Cuando se sospecha el diagnóstico
de una LPA basado en criterios clínicos y morfológicos, debe hospitalizarse al paciente en una unidad
onco-hematológica y deben tomarse
las siguientes medidas (10,11):
a) Administrar medidas de soporte
para contrarrestar la coagulopatía y disminuir el riesgo de hemorragias severas. El tratamiento
de la coagulopatía se basa en la
administración de fibrinógeno o
crioprecipitado, plasma fresco
congelado y en la transfusión de
plaquetas con el objetivo de
mantener valores por encima de
150 mg/dl de fibrinógeno, y más
de 30.000 plaquetas/l; manteniéndose hasta la desaparición
de los síntomas y signos biológicos de coagulopatía. El uso de
heparina o ácido tranexámico
para contrarrestar la hiperfibrinolisis no parecen proveer ninguna
ventaja en estos pacientes.
Como alternativa para un diagnóstico rápido, podría utilizarse anticuerpos monoclonales anti-PML, pruebas de identificación rápida y de bajo
coste, capaces de detectar la proteína promielocítca en el citoplasma de
los blastos leucémicos (13). Sin embargo, este método no debe sustituir a
la RT-PCR. De hecho, esta última es
4
Cuadernos de Hematología - 2007
la única prueba capaz de definir el
tipo de isoforma de PML/RARA, la
cual servirá para evaluar la enfermedad mínima residual en los pacientes
una vez alcanzada la remisión (2). Las
ventajas y desventajas de los métodos genéticos de diagnóstico se
detallan en la tabla I.
conseguir prolongar la duración de la
remisión y la supervivencia. Pronto
se demostró que los pacientes que
recibían ATRA seguido de quimioterapia tenían un mejor pronóstico en
comparación con aquellos que recibían exclusivamente ATRA o quimioterapia. Finalmente, un estudio aleatorizado llevado a cabo por el grupo
Europeo de LPA, mostró mejores
resultados en los pacientes que recibieron ATRA más quimioterapia de
manera simultánea en comparación
con los que recibieron ATRA seguido
de quimioterapia, es decir, de manera secuencial. Estos hallazgos fueron
reproducidos en un gran número de
estudios realizados por diversos grupos en todo el mundo, lo que permitió que se estableciese el uso combi-
Tratamiento estándar de primera
línea
Tratamiento de inducción
Desde la introducción del ATRA en el
tratamiento de la LPA a finales de los
80, muchos estudios mostraron que
el ATRA inducía remisiones de la
enfermedad durante poco tiempo, lo
que motivó la administración de quimioterapia de consolidación para
Tabla I
Ventajas e inconvenientes de los métodos para el diagnóstico
genético de LPA
Nivel celular
Alteración
Método
Tiempo
requerido
Ventajas
Inconvenientes
Cromosomas
t(15;17)
Citogenética
convencional
16-48 h
Muy específica
Cultivos de 24-48 h;
baja sensibilidad; se
precisan metafases
de buena calidad
Cromosomas
t(15;17)
FISH
6-24 h
No necesita
células en división
No informativo sobre
el tipo de fusión
PML/RARA
ARN
Fusión
PML/RARA
RT-PCR
4-6 h
En ocasiones, escaso
Muy sensible;
ARN o contaminación/
rápida; sirve para
artefactos (falsos
estudios de ERM
positivos)
Núcleo
Distribución
microgranular
de la proteína
PML
2-3 h
Rápida, simple y
de bajo coste
Inmunofluorescencia
5
Artefactos debidos a
degradación celular.
No informativo sobre
el tipo de fusión
PML/RARA
Leucemia promielocítica aguda: avances
recientes en el diagnóstico y tratamiento
Dr. Miguel A. Sanz, Dr. Miguel Scaff, Dr. Emanuele Ammatuna, Dr. Pau Montesinos, Dr. Francesco Lo-Coco
nado de ATRA y quimioterapia como
el tratamiento estándar de primera
línea en LPA (1,3,10,11).
recaída (10,11,17,18). Además, ambos grupos cooperativos reportaron una
mejoría en los resultados terapéuticos cuando utilizaron ATRA en combinación con quimioterapia durante
la fase de consolidación. Sin embargo, estos resultados obtenidos de
comparaciones con controles históricos deberían confirmarse en estudios aleatorizados.
Respecto al tipo de quimioterapia a
emplear, existe un consenso de que
las antraciclinas son la piedra angular
de la combinación con ATRA, mientras que la necesidad de añadir otros
agentes quimioterápicos, como la
citarabina, es aún motivo de controversia. El grupo europeo de LPA realizó un estudio randomizado (14), en el
que no se demostró que hubiera
diferencias significativas en la tasa de
remisión completa (RC) cuando no
se administraba citarabina. La ventaja que aporta el añadir la citarabina,
no sólo en la inducción sino también
en la consolidación, se traduce en
una menor tasa de recaídas debido a
un impacto favorable en aquellos
pacientes que presentaban al diagnóstico valores de leucocitos por encima de 10.000/l (15). No se han realizado estudios prospectivos que comparen idarubicina con daunorubicina.
Con respecto al papel de la citarabina, el ya mencionado estudio del
grupo europeo de LPA (14) informó un
incremento en el riesgo de sufrir
recaídas en aquellos pacientes que
no habían llevado dicho fármaco en
la inducción y la consolidación. Sin
embargo, un análisis reciente realizado conjuntamente por los grupos
PETHEMA y europeo de LPA (15) mostraron una significativamente menor
incidencia acumulada de recaídas en
pacientes de riesgo bajo e intermedio, es decir, aquellos con recuentos
inferiores a 10.000/l, cuando fueros
tratados con antraciclinas en monoterapia (PETHEMA, LPA99) en comparación con aquellos pacientes del
ensayo del grupo europeo LPA200
que incluía citarabina. No obstante,
en este estudio se vio una tendencia
a favor del uso de la citarabina únicamente en aquellos pacientes de
alto riesgo. Esta observación coincide con un estudio reciente por parte
del grupo GIMEMA que sugiere la
utilización de citarabina en la fase de
consolidación en los pacientes de
alto riesgo (18).
Tratamiento de consolidación
La utilización de dos o tres ciclos de
consolidación basados en la administración de antraciclinas es la
pauta que siguen la mayoría de los
estudios en los que se ha logrado
alcanzar una tasa de remisión
molecular de entre el 90 y el 99% de
los casos (16). Los grupos cooperativos español, PETHEMA, e italiano,
GIMEMA, reportaron una mejoría en
el pronóstico de la enfermedad
cuando utilizaron estrategias terapéuticas en la consolidación adaptadas en función de la probabilidad de
Debido a las altas tasas de curación,
obtenidas con el esquema de ATRA
6
Cuadernos de Hematología - 2007
prestar especial atención a una complicación grave y potencialmente
mortal que puede ocurrir durante el
tratamiento tanto con ATRA como
con ATO y que se conoce como síndrome de diferenciación. Este cuadro debe sospecharse clínicamente
en presencia de uno de los siguientes signos o síntomas: disnea, fiebre,
aumento de peso, hipertensión, edemas, fallo renal agudo o insuficiencia
cardiaca congestiva, y especialmente si en una radiografía de tórax se
observa un patrón intersticial bilateral
y/o derrame pleural y pericárdico (11,12).
Debido a que la presencia de este
síndrome se asocia con mayor mortalidad, es preciso que el diagnóstico
y el inicio del tratamiento específico
de esta complicación se realicen lo
antes posible. El tratamiento consiste en la administración de dexametasona a dosis de 10 mg cada 12
horas durante al menos 4 días o
hasta que desaparezcan los síntomas. La suspensión temporal del
ATRA o ATO sólo está indicada en los
casos más graves. Por el momento,
no hay evidencia de que la profilaxis
con corticoides disminuya la tasa de
morbilidad y mortalidad asociada a
este síndrome.
más quimioterapia, el trasplante de
progenitores hematopoyéticos no se
recomienda para pacientes que
alcanzan remisión molecular al finalizar la consolidación.
Mantenimiento
La ventaja de utilizar ATRA como
terapia de mantenimiento en la LPA
ha sido demostrada en dos estudios
aleatorizados que se realizaron en
Europa y EE.UU. en los que se administró el fármaco en esquema intermitente y continuo, respectivamente (1,3).
El estudio LPA93 del grupo europeo
mostró una menor tasa de recaída al
administrar en combinación de manera intermitente ATRA, metotrexate y
6-mercaptopurina, siendo particularmente efectivo en pacientes con
niveles elevados de leucocitos al
diagnóstico. Al contrario, dos estudios más recientes, uno japonés (19) y
uno italiano (20), no han encontrado
beneficio del mantenimiento en la
LPA. Esta discrepancia podría estar
relacionada con la intensidad de quimioterapia administrada en la inducción y la consolidación de los pacientes incluidos en ambas series. En
otras palabras, la terapia de mantenimiento será cada vez menos útil a
medida que aumente la efectividad
de las terapias de inducción y consolidación.
En los casos en que se observe
cefalea intensa o pseudotumor en
cerebro, el cual es más frecuente en
niños, el tratamiento consiste en la
suspensión temporal o la disminución de la dosis de ATRA, la administración de dexametasona, diuréticos
osmóticos y analgésicos (3).
Tratamiento de los efectos adversos asociados a la administración
de ATRA y ATO
Además del control de la coagulopatía, los médicos que tienen a su
cargo pacientes con LPA deben
En el tratamiento con ATO se ha
observado una prolongación del
7
Leucemia promielocítica aguda: avances
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intervalo QT, por lo que es necesaria
la monitorización con electrocardiogramas y niveles de electrolitos en
sangre. Se recomienda mantener los
niveles séricos de potasio y magnesio por encima de los límites inferiores de la normalidad (11,12).
pruebas, RT-PCR, cariotipo, FISH,
realizadas de manera precoz después de la inducción, pueden originar confusión. De hecho, muchos
estudios prospectivos no han podido
demostrar la asociación entre el
estatus PCR postinducción y el pronóstico del paciente (11,12). Por tanto,
los médicos que tratan a estos
pacientes deberían abstenerse de
tomar decisiones terapéuticas basadas en los hallazgos obtenidos
durante esta fase del tratamiento y
esperar hasta que se alcance la
remisión que invariablemente ha de
producirse en virtualmente todos los
casos.
Valoración de la respuesta y monitorización de la enfermedad residual mínima
La evaluación morfológica de la
médula ósea después de la fase de
inducción se ha consolidado como
un procedimiento muy valioso para
obtener información sobre el pronóstico en aquellos pacientes que padecen una LMA distinta a la LPA. En los
pacientes con LPA que han recibido
terapia con ATRA, una evaluación
precoz postinducción de la médula
ósea revela un patrón hipercelular
relativo que refleja la actividad diferenciadora residual de las células
leucémicas. Además, es posible que
se puedan detectar promielocitos
atípicos semanas después de haberse iniciado la terapia de inducción con
ATRA, (hasta 40-50 días). Semejantes
hallazgos pueden conducir de manera errónea a que se considere como
una resistencia leucémica, cuando
en realidad no es más que un simple
retraso en la diferenciación terminal
de los blastos.
Finalizada la consolidación, es de
gran importancia la evaluación de
muestras de médula ósea desde el
punto de vista molecular (16,21). El valor
predictivo de la PCR postconsolidación se ha demostrado en varios
estudios prospectivos mediante técnicas de relativa baja sensibilidad
(entre el 10-3 y el 10-4). A los pacientes a los que se les realiza una PCR
en este momento y da positiva para
el PML/RARA se los define, desde el
punto de vista “operacional”, como
pacientes con resistencia molecular.
Debido al mal pronóstico, estos
pacientes son candidatos para ser
sometidos a tratamientos más agresivos, incluido el trasplante alogénico
de progenitores hematopoyéticos (22).
Para evitar resultados falsos-positivos, la detección residual de PML/
RARA al terminar la consolidación,
debe ser confirmada enviando nueva
muestra de médula ósea a un laboratorio de referencia con personal
En estos casos, el tratamiento debe
continuarse hasta que se alcance la
remisión completa, pues de manera
invariable los pacientes que sobreviven a la fase de inducción con ATRA
alcanzan respuesta completa hematológica (11,12). Los resultados de las
8
Cuadernos de Hematología - 2007
luego cada tres meses por dos años
más). Lo contrario ocurre en el caso
de los pacientes de bajo riesgo, en
donde la monitorización debe hacerse de una forma menos estricta.
altamente cualificado en el que se
realicen pruebas de RT-PCR de baja
sensibilidad (21).
Al contrario, los pacientes que presentan una PCR negativa al final de
la consolidación (remisión molecular)
son pacientes con una tasa muy baja
de recaída y, por lo general, se
someten a terapias de mantenimiento o incluso pasan a un programa de
control observacional. Debido a su
asociación con la sobrevida, alcanzar la remisión molecular tras la consolidación es actualmente considerado el objetivo clave en el tratamiento de la LPA (23). De hecho, muchos
estudios han demostrado que los
pacientes que presentan de manera
repetida una prueba de PCR negativa después de la consolidación
experimentan largos periodos de
remisión, mientras que la positivización de la PCR se asocia con recaídas hematológicas (21).
En la actualidad, la monitorización se
realiza mediante técnicas de PCR
cuantitativas en tiempo real (RQPCR), las cuales permiten una monitorización más precisa tanto de la respuesta como de la recaída; mediante
una medición cuantitativa de los
transcritos asociados a la enfermedad. Las técnicas de RQ-PCR permiten obtener resultados incluso de
muestras ARN de mala calidad (21,24,25).
Papel del trióxido de arsénico
El ATO tiene una doble acción sobre
las células de la LPA: puede inducir
diferenciación celular a bajas concentraciones y apoptosis a altas
concentraciones. La diferenciación
celular es algo menor si se compara
con la que se obtiene con ATRA. A
altas concentraciones, el ATO inhibe
el crecimiento de la célula de LPA a
través de una apoptosis que induce
a la formación de proenzimas caspasa 2 y 3, y posteriormente la activación de caspasa 2 y 3 (26).
La eficacia antileucémica reportada
de los tratamientos actuales, que
suelen conseguir remisiones moleculares en más del 95% de los pacientes, ha puesto en duda el beneficio
de la monitorización molecular tras la
terapia de consolidación (21). En la
actualidad, es razonable adaptar la
frecuencia con que se debe medir la
EMR según el riesgo de recaída
establecido al diagnóstico basado en
los criterios clínicos. Por ejemplo,
pacientes que al diagnóstico presentan hiperleucocitosis deben ser
monitorizados de manera más estrecha (p. ej., cada dos meses durante
el primer año postconsolidación,
A finales de los 90, se empezó a
reportar desde China el uso de ATO
en pacientes en recaída. Estos estudios, posteriormente confirmados en
la población occidental, reportaron
tasas de remisión por encima del
80% y altas tasas de remisiones
moleculares en aquellos pacientes
que habían sufrido una recaída tras
el uso de ATRA (27,28). Basados en
9
Leucemia promielocítica aguda: avances
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estos hallazgos, se han llevado a
cabo diversos estudios para determinar el papel del ATO en la primera
línea de tratamiento.
te a la utilización de ATO, debe reservarse la inducción con este agente
para pacientes que no puedan recibir
quimioterapia.
Shen y cols. (29) informaron un estudio
en el que tres grupos de pacientes
recibieron ATRA, ATO o ambos.
Mientras que las tasas de RC fueron
>90% en los tres grupos, los pacientes en la rama de tratamiento combinado de ATRA y ATO alcanzaron RC
en menor tiempo y los niveles de
PML/RARA disminuyeron más precozmente. Estey y cols., también
informaron altas tasas de remisión en
pacientes que llevaron ATRA y ATO
en combinación, cuando al diagnóstico tuvieron niveles bajos de leucocitos; mientras que los pacientes de
alto riesgo recibieron también un
anticuerpo monoclonal anti-CD33
combinado con gentuzumab ozogamicina (GO) (30). Otros estudios, en
pacientes de reciente diagnóstico,
realizados en India (31) e Irán (32), utilizando ATO como agente único, han
evidenciado altas tasas de remisión
(86%) con mejores resultados en
aquellos pacientes con recuentos
bajos de leucocitos al diagnóstico.
Debido a que estos resultados, a
pesar de ser prometedores, han sido
obtenidos en pequeñas series y con
escaso seguimiento, la recomendación actual para el tratamiento de
inducción en los nuevos diagnósticos de LPA sigue siendo la terapia
combinada de ATRA y quimioterapia
basada en antraciclinas. Mientras se
evalúa en ensayos clínicos bien
diseñados, el uso de la terapia combinada de ATRA y quimioterapia fren-
En cuanto al papel del ATO en el tratamiento de consolidación de la LPA,
se ha llevado a cabo un estudio por
el US Intergroup, en el que después
de la inducción con ATRA y quimioterapia, pacientes en RC fueron asignados aleatoriamente para recibir o
no dos ciclos de 25 días de ATO
antes de aceptar la consolidación
con ATRA y quimioterapia conteniendo daunorubicina. En este estudio,
los pacientes que recibieron ATO
presentaron una mejor sobrevida y
más tiempo libre de enfermedad en
comparación con aquellos que tomaron sólo ATRA y quimioterapia (33). Sin
embargo, la supervivencia en el
grupo control en este ensayo fue
relativamente menor a la reportada
por otros grupos que utilizan los
esquemas de tratamiento estándar
con ATRA y quimioterapia. De esta
manera, se necesitan más estudios
para determinar si la inclusión del
ATO permitiría disminuir la intensidad
de la quimioterapia en la LPA sin que
se vea mermada la tasa de curación
que actualmente se consigue con los
protocolos basados en la combinación de ATRA y quimioterapia conteniendo antraciclinas.
Finalmente, en los países en vías de
desarrollo, cuyos sistemas de salud
no tienen la capacidad de afrontar el
coste de la terapia estándar, o en los
que no está disponible el ATRA o las
antraciclinas, el ATO obtenido a bajo
10
Cuadernos de Hematología - 2007
ATO, un autotrasplante de sangre
periférica puede ser una opción válida para aquellos pacientes en los
que no se detecta EMR, mientras
que el trasplante alogénico se recomienda para pacientes que no alcanzan una segunda RC molecular y
para los que la primera RC dura
poco tiempo (34).
coste en condiciones de alta calidad
sería una buena opción para el tratamiento de la LPA (5).
Terapia de rescate
Antes del advenimiento del ATO, la
terapia de rescate de la LPA consistía en la re-administración de ATRA y
quimioterapia para la inducción y
consolidación seguido de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (1). Debido a la alta eficacia del
ATO en los pacientes con LPA en
recaída, este agente se ha convertido
en la opción estándar de tratamiento
en este grupo de pacientes (27,28).
Evidencias actuales sugieren que el
uso de al menos dos ciclos de ATO
logran RC moleculares en casi el
80% de los casos (34). Muchas variables dependientes del paciente y de
la enfermedad, incluidas la edad, el
ECOG, la disponibilidad de donante,
la duración de la primera RC, y en
particular el estado de la PCR al final
de la consolidación, deben tomarse
en cuenta a la hora de elegir el tipo
de trasplante al que vaya a ser
sometido un paciente. En principio,
para consolidar la RC después del
Para los pacientes que no pueden
ser sometidos a un trasplante existen
diversas opciones disponibles, entre
las que se incluyen repetir ATO, combinar ATO y/o ATRA con quimioterapia estándar o GO. Este último es
altamente efectivo en la LPA y ha
demostrado conseguir respuestas
moleculares incluso cuando se administra en monoterapia en estadios
avanzados de la enfermedad (35).
Finalmente, muchos estudios han
demostrado que el pronóstico de los
pacientes que recaen se puede
beneficiar si se administra una terapia de rescate precoz, particularmente en la fase de recaída molecular, antes de que se produzca una
recaída hematológica franca (36,37).
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Leucemia promielocítica aguda: avances
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13
Cuestionario
Evaluación
Leucemia promielocítica aguda: avances
recientes en el diagnóstico y tratamiento
1
2
3
Ante la sospecha de diagnóstico de una LPA, el tratamiento con
ATRA se inicia:
a
Tras confirmar el diagnóstico genético.
b
De inmediato.
c
Cuando el inmunofenotipo es compatible.
d
Cuando la citogenética detecta la t(15;17).
El tratamiento de inducción de primera línea en la actualidad es:
a
ATRA en monoterapia.
b
ATRA + ATO.
c
ATRA + quimioterapia conteniendo antraciclinas.
d
ATRA + análogos de las purinas.
La valoración de la respuesta molecular al tratamiento, ¿cuándo se
debe hacer?:
a
Al final de la consolidación.
b
Al final de la inducción.
c
Cada 2 semanas.
d
Ninguna de las anteriores.
Leucemia promielocítica aguda: avances
recientes en el diagnóstico y tratamiento
Cuestionario
Suspender siempre el agente diferenciador (ATRA o ATO).
b
Administrar dexametasona 10 mg/12 horas ante la sospecha
de síndrome de diferenciación.
c
Administrar dexametasona 10 mg/12 horas sólo si se confirma el síndrome de diferenciación.
d
Administrar dexametasona 10 mg/12 horas sólo si aumentan
los leucocitos significativamente.
El trasplante de progenitores hematopoyéticos está indicado:
a
En todos los pacientes con más de 10.000 leucocitos.
b
En los casos con PCR positiva tras la inducción.
c
En los casos con PCR positiva tras la consolidación.
d
En los pacientes con alteraciones citogenéticas secundarias.
b
c
a
b
c
Respuestas correctas:
5
a
1.
2.
3.
4.
5.
4
Frente a un síndrome de diferenciación, la actitud a tomar es:
Cuadernos de Hematología
Trasplante de sangre
de cordón umbilical
en pediatría
Dr. Luis Madero López
Servicio de Oncohematología y
Trasplante hematopoyético
Hospital Niño Jesús, Madrid
II
Trasplante de sangre de cordón umbilical
en pediatría
Resumen
La relativa facilidad de la recogida de la sangre de cordón umbilical (SCU), junto
al hecho de admitir una mayor disparidad del sistema HLA entre el donante y
el receptor, ha contribuido de forma determinante a la expansión de la técnica.
El contenido de células progenitoras hematopoyéticas (CPH) en la SCU está
íntimamente relacionado con el número total de células nucleadas y éste, a
su vez, con el volumen de la colecta, que también se correlaciona de forma
directa con el peso del recién nacido. El volumen se incrementa con un
tiempo de clampaje del cordón superior a 15 segundos, con una duración
prolongada de la gestación y con la anestesia epidural; por el contrario, es
inferior en las cesáreas.
Entre las características específicas de la SCU se encuentran: 1) capacidad
proliferativa de las células progenitoras hematopoyéticas (contienen una
mayor proporción de células CD34 con mayor proporción clonogénica); 2)
alorreactividad disminuida en el recién nacido: la hematopoyesis es inmadura y existe una disregulación en la respuesta inmune; 3) la expansión exvivo
de las CPH de la SCU es superior a las de la médula ósea o de la sangre
periférica después de su movilización.
Inconvenientes teóricos de la utilización de SCU como fuente de progenitores hematopoyéticos son: 1) la pérdida de memoria inmunológica al utilizar
Los resultados clínicos del trasplante de SCU emparentado en pediatría
son favorables y la incidencia y severidad de la EICH es menor.
De forma global, los resultados del trasplante de cordón no emparentado comparados con los de médula ósea evidencian que la EICH y la
supervivencia son similares entre ambos grupos, independientemente
del grado de compatibilidad HLA del grupo del cordón.
El número crítico necesario para realizar trasplantes en pediatría es de
3,7x107 células nucleadas por kilogramo de peso del receptor.
Así como el número de células infundidas aparece como un factor pronóstico favorable del injerto, en numerosos estudios, la relación entre el
grado de disparidad HLA y la superviviencia no parece tan clara.
A pesar de los resultados iniciales, la SCU es una excelente fuente de
progenitores en los niños con enfermedades no malignas (anemias
constitucionales, inmunodeficiencias y enfermedades metabólicas).
A día de hoy, el trasplante de SCU en niños es una alternativa al trasplante con médula ósea y sangre periférica.
Trasplante de sangre de cordón umbilical
en pediatría
células naïve; 2) el mayor riesgo de contaminación microbiana y la presencia de células maternas en la sangre fetal que podría dar lugar a
enfermedad injerto contra huésped (EICH).
Cuadernos de Hematología - 2007
humano (HLA), que permitió que las
posteriores investigaciones se encaminaran hacia la búsqueda de
donantes HLA idéntico. Con ello se
pretendía evitar la enfermedad de
injerto contra huésped (EICH) descrita por Van Bekkund y De Vries en
animales de experimentación. En
1968 se efectuó, en Minneapolis, el
primer trasplante de médula ósea
con éxito, en un niño diagnosticado
de un síndrome de inmunodeficiencia combinada severa al que se
infundió médula ósea de su hermana
sana histocompatible. Entre 1969 y
1980, el trasplante se fue consolidando como una opción terapéutica
para pacientes con leucemia que
previamente no habían respondido a
la quimioterapia convencional o para
aquellas enfermedades no neoplásicas que precisaban múltiples transfusiones, como la anemia medular
grave, así como para alguna enfermedad metabólica.
Introducción
La utilización de progenitores hematopoyéticos en la terapéutica se
remonta a finales del siglo XIX, cuando Brow-Sequard y D´Arsonol administraron médula ósea por vía oral a
pacientes con anemia. Pero no fue
hasta 1939 cuando Osgood realizó
el primer trasplante humano de
médula ósea a una mujer con aplasia
medular tratada con transfusiones
regulares, que recibió intravenosamente médula ósea de su hermano
con idéntico grupo sanguíneo. El
trasplante no tuvo éxito y la paciente
murió a los cinco días. Doce años
después, Lorenz comprueba que
tras la administración parenteral de
médula ósea a ratones, éstos quedaban protegidos ante una irradiación supraletal. Inicialmente, se
pensó que este efecto protector era
debido a un factor tumoral, aunque
posteriormente, en 1956, se demostró que eran las células hematopoyéticas del donante las responsables de
dicho efecto. No obstante lo expuesto, los primeros intentos modernos
para el uso clínico del trasplante de
médula ósea en el ser humano fueron llevados a cabo por Thomas y
cols. entre 1957 y 1959, con la realización de trasplantes singénicos en
pacientes con leucemia linfoblástica
aguda en fases avanzadas de la
enfermedad, utilizando como acondicionamiento la irradiación corporal
total en seis pacientes; sin embargo,
todos fallecieron posteriormente por
recaída de la enfermedad. Durante la
década de los 60 quedó demostrada
la existencia del sistema de histocompatibilidad antígeno leucocitario
Durante estos últimos años se ha
demostrado la utilidad del uso de
progenitores hematopoyéticos procedentes de otras fuentes distintas a
la médula ósea, como son la sangre
periférica (SP) y la sangre de cordón
umbilical. La utilización de estas
fuentes de progenitores en el trasplante fue considerada inicialmente
como un trabajo experimental, pero
actualmente se considera una alternativa más para los trasplantes de
progenitores hematopoyéticos en
pediatría. La utilización de la sangre
de cordón umbilical (SCU) como
fuente de progenitores hematopoyéticos aparece como una alternativa
1
Trasplante de sangre de cordón umbilical
en pediatría
Dr. Luis Madero López
viable a la utilización de médula
ósea, consiguiendo, además, disminuir la toxicidad relacionada con el
trasplante en pacientes susceptibles
de recibir un trasplante alogénico de
progenitores hematopoyéticos.
topoyéticos. Por otra parte, la
demostración de que estas células
de sangre de cordón podían ser criopreservadas y congeladas, manteniendo su viabilidad y capacidad de
generar células hematopoyéticas,
fue realizada por Koike en 1983,
quien, además, sugirió que la creación de bancos de unidades congeladas de sangre de cordón umbilical
impulsaría la realización de trasplantes con esta fuente de progenitores
hematopoyéticos.
En 1974, Knudtzon observó la presencia de células hematopoyéticas
primitivas en la SCU y sugirió la posibilidad de que estas células pudieran
utilizarse para la recuperación de
médula ósea. Parece casi seguro
que Knudtzon desconocía el informe
realizado por Ende y Ende en 1972
en el que se describía el cambio de
grupo sanguíneo producido tras una
infusión de sangre de cordón umbilical. El receptor de la transfusión era
un joven afectado de leucemia aguda,
que tras recibir la infusión, adoptó
temporalmente el grupo sanguíneo
del donante. Los autores sugirieron
la posibilidad de aprovechar la naturaleza neonatal de las células inmunitarias de la sangre de cordón umbilical y así evitar la enfermedad de
injerto contra huésped. Esta información fue ignorada por la comunidad
científica y fue sólo a partir del informe de Knudtzon cuando se pone en
marcha una serie de investigaciones
encaminadas a descubrir el potencial
de la sangre de cordón umbilical
como fuente de células precursoras
hematopoyéticas. Posteriormente,
este hecho fue corroborado por
Nakahata y Ogawa, Ewerson y
Christensen. Broxmeyer apuntó por
primera vez, a raíz de trabajos experimentales, el potencial de las células
de SCU para su aplicación clínica en
el trasplante de progenitores hema-
El primer trasplante lo llevó a cabo
Eliane Gluckman (1) en 1988, en un
paciente afectado de anemia de
Fanconi al que se le trasplantaron
progenitores de SCU de su hermana
HLA idéntico. Veinte años después,
el paciente se encuentra libre de
enfermedad y con la hematopoyesis
del donante.
La relativa facilidad para la recogida
de la SCU, junto al hecho de que
admite una mayor disparidad HLA
entre donante y receptor, ha contribuido a la rápida expansión de esta
técnica.
De entre las muchas ventajas que la
SCU ofrece frente a la médula ósea,
deben destacarse las siguientes: a)
disminución de la transmisión de
infecciones y enfermedades genéticas; b) posibilidad de realizar el trasplante de forma más rápida. Esta
última se debe a la menor restricción
de compatibilidad HLA en el caso de
los trasplantes de SCU frente a los de
médula ósea, lo que facilita encontrar
una unidad compatible. Barker y
2
Cuadernos de Hematología - 2007
cols.(2) indicaron que pacientes que
recibían SCU eran trasplantados una
media de 25 días antes que los que
recibían médula ósea. La media de
tiempo para obtener un donante compatible, no emparentado, de médula
ósea era de 49 días (rango 32-293),
mientras que en el caso de SCU el
tiempo medio de espera era de 13,5
días (rango 2-387).
trasplantes de SCU: International
Cord Blood Transplantation Registry
(ICBTR) y Eurocord. Este último es
un registro internacional colaborador
del grupo European Blood and
Marrow Transplantation (EBMT).
Entre las acciones que desarrolla
Eurocord podemos destacar: a) la
estandarización de los métodos de
recogida, procesamiento y criopreservación de la sangre de cordón
umbilical; b) el estudio de las propiedades de las células progenitoras
hematopoyéticas procedentes de la
sangre de cordón umbilical; c) el
estudio de la función inmune de los
linfocitos de sangre de cordón umbilical; d) la coordinación y facilitación
del intercambio de células entre
donantes y receptores de trasplante
de sangre de cordón umbilical; e) el
establecimiento de un registro europeo de los pacientes tratados con
sangre de cordón junto con el diseño
de protocolos que permitan comparar este tipo de trasplante con las
otras alternativas existentes, como el
trasplante de sangre periférica o de
médula ósea.
El potencial de esta fuente de progenitores hematopoyéticos impulsó la
creación de los Bancos de Sangre
de Cordón Umbilical, siendo el primero de ellos el de Nueva York en
1993, y en él Rubinstein y sus cols.
establecieron los primeros protocolos para la recolección, procesamiento, criopreservación y descongelación de las unidades de SCU.
Posteriormente, se crearon más
bancos de SCU en diferentes países
europeos y en Estados Unidos. El
auge de esta práctica puso de manifiesto la necesidad de cooperación
entre los distintos centros de todo el
mundo, naciendo así, en 1997, la
primera agencia de cooperación
internacional llamada NETCORD.
Según información suministrada por
dicha agencia, en el año 2002 aparecían registradas más de 68.000 unidades de SCU disponibles, distribuidas en más de 50 bancos en el
mundo y más de 2.000 pacientes (de
ellos, 1.500 eran niños) habían recibido un trasplante de SCU.
Características de la sangre de
cordón umbilical
El estudio de la hematopoyesis fetal
ha permitido conocer la presencia de
células progenitoras hematopoyéticas (CPH) en la circulación fetal, debido al carácter migratorio que tiene la
hematopoyesis durante la vida intrauterina, produciéndose el desplazamiento de estas CPH desde el saco
vitelino y región preaórtica hasta el
hígado y bazo fetales a partir de la 5.ª
semana de gestación, y desde allí a
Existen dos entidades independientes que colaboran en la recogida y
análisis de los datos comunicados
por los centros en los que se realizan
3
Trasplante de sangre de cordón umbilical
en pediatría
Dr. Luis Madero López
durante el parto favorecen el incremento del número de células: partos
prolongados, con un pH bajo de cordón o con puntuación baja del
APGAR al minuto, debido probablemente a la mayor movilización producida por las citoquinas. Factores
de la madre, tales como la raza,
edad, grupo Rh, consumo de alcohol
y/o tabaco, y paridad previa, influyen
sobre la concentración de células
mononucleadas del cordón y algunos de estos parámetros sobre la
calidad de CPH. Estos datos deben
tenerse en cuenta para mejorar la
calidad de las unidades.
la médula ósea (MO) a partir de la 20
semana de gestación. Debe destacarse el hecho de que las células
madre presentes en la circulación
fetal tienen características diferenciales con respecto a las del hígado y
MO fetales y que el porcentaje de
estas CPH se mantiene elevado
durante toda la vida intrauterina
hasta el momento del nacimiento,
disminuyendo rápidamente después,
entre un 50-70% en las primeras 2430 horas de vida, siendo la bajada
más pronunciada en las primeras 46 horas, excepto en los prematuros,
en los que aumenta en las primeras
8 horas de vida, antes de comenzar
su descenso.
Características específicas de las
células progenitoras
hematopoyéticas de la sangre de
cordón umbilical
El contenido de CPH en la SCU está
directamente relacionado con el
número total de células nucleadas, y
éste, a su vez, con el volumen de la
colecta, que también se correlaciona
de forma directa con el peso del
recién nacido (RN), siendo el número
de progenitores por colecta la mitad
en recién nacidos de bajo peso con
relación a los de peso normal. El
volumen también se incrementa con
un tiempo de clampaje del cordón
superior a 15 segundos, con una
duración más prolongada de la gestación, salvo en RN post-término
(>41 SG) a pesar del peso mayor,
con la anestesia epidural, y en cambio es menor con las cesáreas, aunque esto último no es constante.
También influye el método de recogida de la SCU en el volumen y número de células, siendo mayor si se realiza antes de la expulsión de la placenta. Las situaciones de estrés
Las células progenitoras hematopoyéticas procedentes de SCU presentan una serie de características
específicas en relación con las células progenitoras hematopoyéticas
provenientes de médula ósea o de
sangre periférica, y que posibilitan su
utilización en trasplantes.
Estas características singulares se
refieren a:
Número de células progenitoras
hematopoyéticas:
La experiencia clínica ha demostrado que la SCU contiene suficientes células hematopoyéticas
como para reconstituir la hemopoyesis en pacientes de al menos 40
kg de peso.
4
Cuadernos de Hematología - 2007
Esta inmadurez en la hematopoyesis neonatal puede condicionar una
reconstitución hematopoyética más
fácil. La inmunorreactividad de los
monocitos y linfocitos de la SCU es
similar o discretamente inferior a la
de la SP del adulto y el número de
células B se asemeja al existente en
la SP del adulto, debiendo destacarse que más de la mitad expresan un fenotipo CD5+/CD19+.
Además, existe un número disminuido en valores absolutos de células T (CD4+, CD8+ y CD3) con un
cociente CD4+/CD88+ elevado en
la SCU. Esta disminución de las
células T y de sus subpoblaciones
provoca un descenso de ciertos
mediadores como el interferón-γ y
el factor de necrosis tumoral, en
comparación con la SP del adulto.
Capacidad proliferativa de las
células progenitoras
hematopoyéticas
Se ha demostrado que las características de las células progenitoras de la SCU difieren de las de
médula ósea. Las células progenitoras hematopoyéticas de la SCU
contienen una mayor proporción
de células CD34+ primitivas con
mayor capacidad clonógena en
presencia de factores de crecimiento añadidos. Los cultivos
celulares de SCU perduran más en
el tiempo y tienen una mayor capacidad de expansión de células
CD34+ y de formación de CFUGM. Existen así mismo diferencias
en las características fenotípicas
entre las células progenitoras primitivas de la SCU y de la médula
ósea.
La alorreactividad de las células T
de la SCU es semejante a la de la
SP del adulto, pero la actividad
citotóxica de las células de SCU en
cultivo mixto es claramente inferior
en relación a la SP del adulto. Esta
respuesta citotóxica disminuida y la
menor alorreactividad inducen a
pensar, en principio, que la incidencia y la severidad de la enfermedad
injerto contra huésped (EICH) serían menores en los trasplantes en
los que se usara esta fuente de
progenitores.
Alorreactividad disminuida
En el recién nacido, la hematopoyesis es inmadura y existe una disregulación en la respuesta inmune,
que aumenta el riesgo de infecciones. En relación a la SP del adulto,
se ha demostrado que en el recién
nacido hay un descenso significativo de diferentes citoquinas (GCSF, GM-CSF, IL-3, M-CSF) y linfoquinas. Hay también un descenso de la expresión del ARN de
células mononucleares de la SCU
en comparación con la SP. En
cambio, la expresión y producción
de IL-11, SCF y trombopoyetina
son mayores en las células de SCU
que las de fibroblastos y células
endoteliales.
Expansión exvivo de las células
progenitoras hematopoyéticas
La capacidad de expansión de las
células progenitoras hematopoyéticas de la SCU es superior a las de
la médula ósea o a las de sangre
5
Trasplante de sangre de cordón umbilical
en pediatría
Dr. Luis Madero López
indican que ésta es una alternativa viable frente a otras fuentes de progenitores, presentando incluso, en algunas
ocasiones, ventajas frente al trasplante
no emparentado de médula ósea.
periférica después de movilización.
Ciertos factores obstétricos influyen en las subpoblaciones linfocitarias. Así, la administración de corticoides a la madre disminuye los linfocitos de forma global, al igual que
las transfusiones intraútero, que,
además, incrementan los monocitos y disminuyen las células NK.
También el estrés del parto disminuye los linfocitos T, en especial los
CD4. Por último, los hijos de mujer
diabética tienen un menor porcentaje de células B y T, habiéndose
descrito, igualmente, diferencias
por sexo y raza.
En comparación con otras fuentes de
células progenitoras hematopoyéticas (MO y SP), la sangre de cordón
umbilical ofrece unas sustanciales
ventajas técnicas y clínicas. En efecto, el hecho de que las unidades de
sangre de cordón umbilical sean tipadas y criopreservadas en el momento de la donación, hace que el periodo de búsqueda de un donante compatible se acorte considerablemente
frente a otras alternativas, lo que permite que los pacientes reciban el
trasplante de SCU entre 25 y 36 días
antes, como media, que aquellos que
reciben médula ósea (3). Éste es un
factor muy importante a considerar
en el caso de pacientes cuya situación clínica requiere urgentemente un
trasplante de progenitores hematopoyéticos. Además, debido a la inmadurez inmunológica del recién nacido,
este tipo de trasplante permite cierta
disparidad antigénica del sistema
HLA, lo que representa una ventaja
añadida que facilita el encuentro de
un donante compatible.
En general, todos estos datos sugieren una menor probabilidad de
inducción de enfermedad de injerto
contra huésped (EICH) cuando se
emplea SCU como fuente de progenitores hematopoyéticos para trasplante, por esa menor capacidad
alorreactiva, pudiendo mantenerse,
sin embargo, la capacidad anti-leucemia y anti-tumoral al inducirse una
respuesta no específica o NK potente que no se ha visto implicada en la
aparición del EICH. La inmadurez de
células T, sin embargo, podría favorecer el rechazo del injerto.
Ventajas e inconvenientes de la utilización de las células progenitoras
hematopoyéticas procedentes de
la sangre de cordón umbilical
En la última década, la utilización de
SCU como fuente de progenitores
hematopoyéticos ha aumentado de
manera considerable, sobre todo en
población pediátrica. Los datos de
los que se dispone en la actualidad
La inmadurez inmunológica del recién
nacido también se ha planteado
como posible causa de la menor incidencia y severidad de la enfermedad
de injerto contra huésped que se
observa en el trasplante de SCU frente al de MO. Rocha (4), en un estudio
con pacientes pediátricos que recibieron TSCU HLA idéntico y MO HLA
6
Cuadernos de Hematología - 2007
más tarde que en el trasplante de
MO. Sin embargo, según datos arrojados por este mismo estudio, en el
día +45 la tasa de injerto mieloide fue
similar, no encontrándose diferencias
estadísticamente significativas en el
tiempo para alcanzar el injerto plaquetar entre ambos grupos. Rocha y
cols. (6), también observaron un significativo retraso en el tiempo necesario para alcanzar el injerto leucocitario y plaquetar tras el TSCU frente al
de MO no emparentado en niños
diagnósticados de leucemia aguda.
La mortalidad relacionada con el tratamiento fue significativamente mayor
en el grupo de TSCU, si bien la
supervivencia global del grupo de
pacientes que recibieron SCU con 12 antígenos de diferencia fue similar
a la obtenida en el trasplante de MO
no emparentado.
idéntico, observó una significativa
menor incidencia de EICH agudo y
crónico en el grupo que recibió SCU.
Estos datos fueron corroborados en
otro estudio (5) en el que se comparó
el TSCU (la mayoría con 1-2 diferencias antigénicas) frente al trasplante
de MO no emparentado, no observándose entre ambos grupos diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de desarrollar EICH
agudo o crónico.
Otras notables ventajas de la utilización de SCU son la ausencia de riesgos para el donante, no hay pérdidas
de donantes, las etnias minoritarias
pueden estar más fácilmente representadas y hay un menor riesgo de
transmisión de enfermedades producidas por virus latentes como el citomegalovirus o el virus de Epstein-Barr.
La principal desventaja que presenta
el trasplante de sangre de cordón
umbilical es el bajo número de células progenitoras hematopoyéticas
presentes en la SCU comparado con
la médula ósea o la sangre periférica
movilizada, lo que podría suponer un
mayor riesgo de fallo de injerto o
hematopoyesis retrasada, y en esos
casos, la imposibilidad de recurrir al
mismo donante para recolectar progenitores adicionales, y el menor efecto anti-tumor o anti-leucemia debido a
la inmadurez inmunológica.
Estos datos son similares a los obtenidos en otros estudios (7), en los que
no se encontraron diferencias significativas en la supervivencia de pacientes que recibieron TSCU con ninguna
o 1 diferencia antigénica, frente a los
que se les realizó un trasplante de
MO, siendo menor la tasa de supervivencia para trasplantes realizados con
dos o más diferencias antigénicas.
Otros inconvenientes teóricos de la
utilización de la SCU como fuente de
progenitores hematopoyéticos son:
a) la pérdida de memoria inmunológica al utilizar células naïve, lo que
hace preciso un programa de vacunación específico tras el trasplante, y
b) el mayor riesgo de contaminación
microbiana y la presencia de células
Según un estudio realizado por Barker
y cols. (5), en el que se comparó el
TSCU frente al de MO no emparentado, el injerto leucocitario en el
TSCU se alcanzó significativamente
7
Trasplante de sangre de cordón umbilical
en pediatría
Dr. Luis Madero López
maternas en sangre fetal que podrían
dar lugar a EICH. Por otro lado, aunque se pensaba que el trasplante de
SCU podría ser un procedimiento
más barato, debido al bajo porcentaje de unidades utilizadas, es, en la
actualidad, el procedimiento de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas más caro.
recuento de plaquetas de al menos
20 x 103 /mm3 durante 7 días consecutivos sin recibir transfusiones) se
alcanzó a los 51 días (rango 15-117),
sin que encontraran una relación significativa entre la administración de
factores de crecimiento postinfusión
y el tiempo para alcanzar injerto leucocitario. Tampoco se observó relación entre la dosis de células administradas y el injerto.
Resultados clínicos del trasplante
de sangre de cordón umbilical
Las características, ya comentadas,
de las particularidades de la SCU en
cuanto a sus potenciales hematopoyético e inmunológico, explican en
gran medida muchos de los resultados clínicos obtenidos.
Por el contrario, según datos publicados por Eurocord (9) de una serie
de 78 pacientes, con una media de
edad de 5 años (rango 0,2-20) y
diagnosticados tanto de enfermedades malignas como no malignas, sí
parece existir una relación entre la
cantidad de células infundidas y el
injerto leucocitario, pasando de una
probabilidad de alcanzar injerto leucocitario del 85% en el día +60 si la
dosis administrada de células nucleadas era igual o superior a 3,7 x
107/Kg a una probabilidad de alcanzar el injerto de tan sólo un 73%
cuando la dosis administrada era
menor.
Resultados clínicos del trasplante
de SCU emparentado en pediatría
Wagner y Kurtzberg (8) estudiaron una
serie de 74 pacientes pediátricos
(media de edad: 4,9 años), diagnosticados tanto de enfermedades malignas como no malignas, a los que se
realizó un trasplante de SCU procedente de hermanos, que recibieron
una dosis media de células nucleadas/Kg de 4,7 x 107 (rango 1-33). En
56 de los pacientes, la unidad trasplantada era idéntica o presentaba
un antígeno de diferencia. Para este
grupo de pacientes, el tiempo medio
para alcanzar injerto leucocitario
(definido como el tiempo necesario
hasta alcanzar un recuento absoluto
de neutrófilos de al menos 500/mm3
durante 3 días consecutivos) fue de
22 días (rango 9-46), mientras que el
injerto plaquetar (definido como el
tiempo necesario para alcanzar un
Otros estudios (10) han confirmado que
la dosis de células nucleadas administrada se presenta como el factor
principal que influye en el injerto leucocitario, mientras que el tiempo
para alcanzar el injerto plaquetar se
encuentra relacionado con el grado
de disparidad HLA. Otros factores
que afectaron positivamente al injerto fueron la menor edad y el menor
peso de los pacientes; así mismo, se
observó una mayor incidencia de
8
Cuadernos de Hematología - 2007
riormente para los dos grupos. Por el
contrario, el desarrollo de EICH
aguda grado II y crónica fue menos
frecuente y menos grave en los
pacientes que recibieron sangre de
cordón umbilical, no encontrándose
diferencias entre ambos grupos en
las tasas de la mortalidad relacionada con el trasplante, la supervivencia
global y la probabilidad de supervivencia a los 3 años, siendo la principal causa de muerte en los dos grupos la recaída, seguida de las infecciones y hemorragia en el TSCU y la
EICH en el trasplante de médula ósea.
fallo de injerto en los pacientes con
enfermedad de base no maligna,
con una probabilidad de alcanzar el
injerto en el día +50 de un 69% versus una probabilidad del 100% en
pacientes con enfermedad maligna.
Parece ser que en el trasplante de
sangre de cordón umbilical realizado
entre hermanos, la incidencia y severidad de la EICH es menor (4,8), con
una probabilidad de desarrollar una
EICH grados II, III o crónico del 3, 1 y
6%, respectivamente, según datos
publicados por el ICBTR (registro
internacional de TSCU), aunque los
datos de Eurocord (4,9,10) presentan una
incidencia superior.
Resultados clínicos en TSCU no
emparentado en pediatría
La recuperación hematológica en el
trasplante de SCU se ha relacionado
con el número de células nucleadas
y CD34+ infundidas por kilo de peso
y con el grado de disparidad HLA
entre donante y receptor. De esta
manera, se observó que la probabilidad de recuperación hematológica
en el día +60 era del 82%, cuando la
media de células nucleadas infundidas era de 4,5 (0,6-36) x 107/kg aun
cuando sólo el 17% de las unidades
trasplantadas fueran idénticas (10).
El tiempo medio de seguimiento de
estos estudios osciló entre 19 y 41
meses, con una supervivencia global
y una tasa de mortalidad al año de
seguimiento del 63 y 36%, respectivamente (9). En pacientes con patología maligna, la supervivencia libre de
enfermedad a los dos años era del
46%, siendo la primera causa de
muerte la recaída, seguida de las
infecciones y de la enfermedad de
injerto contra huésped (9,10). Un menor
peso, menor edad, serología del
receptor negativa para CMV y HLA
idéntico se consideraron como factores pronóstico favorables para la
supervivencia (4,9).
Resultados similares presentó
Eurocord(11) en 65 pacientes sometidos a TSCU no emparentado (13%
HLA idéntico), en los que la probabilidad de alcanzar injerto leucocitario
en el día +60 era del 87%, con una
dosis media de 3,4 x 107 células
nucleadas/kg infundidas.
Al comparar el TSCU emparentado
versus el trasplante de médula
ósea(4,10), se observó una recuperación hematológica, en el primer mes,
significativamente más lenta para el
grupo de TSCU, igualándose poste-
Existe una estrecha relación entre el
tiempo para alcanzar el injerto y el
9
Trasplante de sangre de cordón umbilical
en pediatría
Dr. Luis Madero López
nico después de un TSCU no emparentado, aparece en un 32-46%, 922% y 0-25% de los casos, respectivamente, en los estudios mencionados anteriormente. La edad del
paciente y el grado de disparidad
HLA afectaban de forma independiente a la frecuencia y la severidad
del EICH, siendo éste menos severo
en los trasplantes HLA idéntico sin
que se encontrara una correlación
con el número de diferencias HLA.
Sin embargo, el grado de disparidad
HLA no aparecía relacionado con el
riesgo de desarrollar EICH, según
datos publicados en otros estudios,
mientras que los mismos autores
encontraban que una serología negativa para CMV disminuía este riesgo (11).
grado de compatibilidad HLA de la
unidad de cordón trasplantada así
como con una dosis de células
administrada superior o igual a 3,7 x
107 células nucleadas /kg12.
Así como el número de células infundidas aparece como un factor pronóstico favorable del injerto en
numerosos estudios, la relación entre
el grado de disparidad HLA y el injerto en el TSCU no emparentado no
parece tan clara, viéndose afectado
negativamente el injerto plaquetar
por las infecciones y el desarrollo de
EICH.
En una serie de 85 pacientes sometidos a TSCU no emparentado, llevada a cabo en la Universidad de Duke
y en la de Minnesota (8), con una dosis
media de 4 (rango 0,3-29) x 107 células nucleadas/kg infundidas, se presentaron como factores pronóstico
favorables del injerto leucocitario una
dosis de células >3 x 107/kg, el tratamiento precoz con G-CSF y la no
irradiación. El grupo de Minnesota (13),
analizó posteriormente a 102 pacientes sometidos a TSCU no emparentado (88 niños y 22 adultos), que recibieron una media de 3,1 x 107 células
nucleadas/kg y 2,8 x 105 CD34+/kg y
concluyó que la probabilidad de
alcanzar el injerto leucocitario se
encontraba fuertemente relacionada
con la dosis de CD34+ infundida,
siendo más rápida la recuperación
hematológica con la utilización de GCSF.
Los datos de supervivencia global en
el primer y segundo año variaban
entre un 29-58% y un 49-47%, respectivamente (8,11,13), siendo la principal causa de muerte la infección, la
enfermedad pulmonar y recaída. La
supervivencia al año se encontraba
relacionada, así mismo, con la cantidad de células nucleadas administradas, siendo del 41% cuando la
cantidad era superior o igual a 3,7 x
107/kg y pasando a un 22% al disminuir el número de células infundidas(11). Otras variables que afectaron
favorablemente a la supervivencia
fueron una serología negativa para
CMV del receptor (11,13), ausencia de
EICH (13), edad joven (11,13) y peso inferior a 20 kg (11).
Estos datos fueron corroborados en
otro estudio (13), en el que se observó
una relación significativa entre la dosis
La incidencia de EICH agudo grado II
o superior, EICH agudo severo y cró-
10
Cuadernos de Hematología - 2007
de CD34 infundida y la supervivencia
y la mortalidad relacionada con el
trasplante, con una supervivencia en
el primer año del 70% si la dosis de
CD34 infundida era igual o superior a
0,17 x 106 /kg y una mortalidad relacionada con el trasplante del 80% si
la cantidad infundida era inferior a
0,17 x 106/kg.
hematopoyética más lenta en el
grupo de trasplante no emparentado
frente al emparentado. El mayor riesgo de desarrollar EICH, en el grupo
de TSCU emparentado, estaba significativamente relacionado con la
disparidad HLA (26% HLA idéntico
vs. 75% no idéntico) y con la serología positiva para CMV del receptor.
Al comparar el TSCU no emparentado con el de médula ósea, se observó una recuperación de neutrófilos
más lenta en los pacientes que recibieron SCU, sin encontrar diferencias
en la probabilidad de injerto en el día
+45 y el fallo de injerto entre ambos
grupos (5). La EICH y la tasa de supervivencia fueron similares entre ambos
grupos, independientemente del
grado de compatibilidad HLA en el
grupo de SCU.
Michel y cols. (15) en un estudio llevado
a cabo con 95 niños sometidos a
TSCU no emparentado para el tratamiento de la leucemia aguda mieloide, en los que la probabilidad de
alcanzar injerto leucocitario en el día
+60 era del 78%, encontraron una
relación favorable entre el injerto y una
dosis infundida de células nucleadas
superior o igual a 4,4 x 107 /kg.
La supervivencia global a los dos
años de un TSCU no emparentado
fue del 46% en niños y 26% en adultos (16) y la mortalidad global relacionada con el trasplante en el día +100
fue del 34%.
Resultados clínicos del TSCU en
niños diagnosticados de leucemia
Locatelli y cols. (14) estudian una serie
de 102 niños diagnosticados de leucemia aguda tratados con TSCU
emparentado y no emparentado, y
observaron una relación positiva
entre la dosis de células nucleadas
administradas superior o igual a 3,7 x
107 /kg y un menor tiempo para alcanzar prendimiento del injerto en
ambos grupos. Otros factores que
afectaron favorablemente a la recuperación de neutrófilos, en los trasplantes emparentados, fueron una
edad inferior a 6 años, peso inferior a
20 kg, la no administración profiláctica de metotrexate y un buen pronóstico de la enfermedad de base (14). Se
observó, además, una recuperación
Los resultados del trasplante no se
ven afectados por el tipo de donante(14), pero sí parecen ser diferentes
según el estadio de la enfermedad de
base en el momento del trasplante (1315)
, alcanzándose una supervivencia
del 55% en riesgo estándar y 32% en
alto riesgo en leucemia linfoblástica
aguda (LLA) y del 33% en leucemia
mieloblástica aguda (LMA) de alto
riesgo (13).
Según los datos manejados en los
estudios anteriores, la probabilidad
de recaída a los 2 años varió entre el
11
Trasplante de sangre de cordón umbilical
en pediatría
Dr. Luis Madero López
Rubinstein (7), en otro estudio llevado
a cabo en el Banco de Nueva York,
estudió 210 pacientes sometidos a
trasplante de MO no emparentado y
296 pacientes que recibieron TSCU
no emparentado, todos ellos diagnosticados de leucemia aguda. En el
grupo de MO un 62 y un 32% de los
pacientes recibieron un trasplante
HLA idéntico o con un antígeno de
diferencia, respectivamente; mientras que en el grupo de SCU sólo el
6% presentaron una compatibilidad
HLA idéntica, mientras que el 41%
tuvieron una diferencia antigénica. En
el grupo de SCU, la supervivencia
fue similar a la del grupo de MO, pero
presentaron una incidencia menor de
EICH agudo. En el grupo de TSCU
con más de un antígeno HLA de diferencia, se observó una mayor mortalidad relacionada con el trasplante y
menor supervivencia, comparándola
con los pacientes de SCU que recibieron un trasplante HLA idéntico o
con una diferencia antigénica. La
supervivencia se relacionó con el
grado de disparidad HLA. A los tres
años, la supervivencia global era del
68% en pacientes receptores de
trasplante HLA idéntico, del 46% en
pacientes con una diferencia antigénica y del 31% en aquellos que presentaban más de una diferencia.
42-49% después de un TSCU emparentado, y entre el 37-47% después
de un trasplante no emparentado. La
situación clínica del paciente en el
momento del trasplante era, en la
mayoría de los estudios, el mayor
predictor de recaída. Rubinstein y
cols. (17), en un estudio llevado a cabo
por el Banco de Nueva York, observaron una probabilidad de recaída en
el primer año del 19% en pacientes
que se trasplantaban en un estadio
temprano de su enfermedad, mientras que esta probabilidad se incrementó hasta el 24 y 35% para aquellos pacientes en estadio intermedio o
avanzado de la enfermedad, respectivamente. Eurocord (18) comunicó una
probabilidad de recaída en el segundo año del 77% para los pacientes de
alto riesgo y del 31% para pacientes
de bajo riesgo. El grupo de
Minnesota(13) encontró resultados parecidos, incidencia de recaída del 10%
en bajo riesgo y 43% en alto riesgo en
pacientes con LLA, y en pacientes
con LMA de alto riesgo un 47%.
Otros factores que afectaban a la probabilidad de recaída eran una dosis
de células nucleadas <3,7 x 107 (10),
desarrollo de EICH grave y el tipo de
leucemia (LMA). En niños con leucemia, la situación hematológica en el
momento del trasplante se presentaba como un factor pronóstico de
fuerte influencia, mientras que la disparidad HLA entre donante y receptor
no ha demostrado relación. La supervivencia libre de evento a los dos
años era del 59 y 50% en pacientes
CR1 y CR2 respectivamente, y 16%
en niños con un estadio más avanzado de su enfermedad(15).
Rocha y cols. (6) analizaron los datos
de 541 niños con leucemia aguda
sometidos a TSCU no emparentado
(n=99), a trasplante de MO no emparentado (n=262) y a trasplante de
MO más infusión de linfocitos T no
emparentado (T-MO) (n=180). Se
realizó un ajuste estadístico para los
12
Cuadernos de Hematología - 2007
factores pronóstico, para comparar
estos 3 grupos, utilizando el grupo
de trasplante de MO como grupo de
referencia. Los estudios a largo plazo
incluían los pacientes que sobrevivían más de 100 días. En los primeros
100 días el grupo de MO presentó
una incidencia mayor de EICH
agudo, el grupo de T-MO tenía una
mayor incidencia de recaída y el
grupo de SCU una mayor incidencia
de mortalidad relacionada con el
trasplante. Comparando el grupo de
MO con el de SCU, éste último presentó una recuperación hematológica más retrasada, mayor fallo de
injerto y menor incidencia de EICH
agudo. La recaída durante este
espacio de tiempo se relacionó, en el
grupo de SCU, con una menor edad
del paciente, diagnóstico de LMA y
estado avanzado de la enfermedad.
Los resultados después de 100 días
fueron comparables entre el grupo
de SCU y el de MO. Un estadio
avanzado de la enfermedad en el
momento del trasplante influyó en la
incidencia de recaída y mortalidad en
todos los grupos. A los 2 años no se
encontraron diferencias significativas
en los resultados obtenidos en el
grupo de SCU no emparentado y de
MO no emparentado.
tes con talasemia y del 90% para los
pacientes con drepanocitosis. La utilización de metotrexate profiláctico y
un régimen de acondicionamiento
con busulfán y ciclofosfamida se
asociaron con una probabilidad
menor de alcanzar injerto y una
menor tasa de supervivencia libre de
enfermedad, mientras que la dosis
de células nucleadas infundidas no
fue un factor predictivo de los resultados clínicos obtenidos.
Rocha y cols. (20) estudiaron una serie
de 19 pacientes, afectados de síndromes de fallo de médula ósea, a
los que se les realizó un trasplante
emparentado de SCU, observando
que la probabilidad de alcanzar el
injerto leucocitario en el día +60 era
del 81% y la supervivencia libre de
evento al año del 67%. Como factores pronósticos positivos se presentaron: una edad menor de 7 años, un
peso inferior a 24 kg y serología
negativa para CMV del receptor. Los
resultados de este mismo estudio en
14 niños receptores de un trasplante
de SCU no emparentado mostraron
una probabilidad de injerto del 36%,
habiendo sobrevivido al primer año
post-trasplante un único paciente (20).
En otra serie de 21 pacientes con síndromes de fallo de médula ósea (21),
sometidos a trasplante no emparentado de SCU, se observó que los
pacientes afectados de anemia de
Fanconi presentaban la incidencia
más alta de fallo de injerto (33%) y la
peor tasa de supervivencia, siendo
mayor la tasa de supervivencia si los
receptores del trasplante eran menores de 2 años.
Resultados clínicos del TSCU en
niños con enfermedad no maligna
Para pacientes afectados de talasemia y drepanocitosis sometidos a
TSCU, la probabilidad de alcanzar
injerto leucocitario en el día +60 era
del 89% (19), con una probabilidad de
supervivencia libre de enfermedad a
los 2 años del 79% para los pacien13
Trasplante de sangre de cordón umbilical
en pediatría
Dr. Luis Madero López
En pacientes con inmunodeficiencias
primarias que recibieron un trasplante no emparentado de SCU, los
resultados obtenidos (21) fueron similares a aquellos con trasplante no
emparentado de MO, consiguiéndose una reconstitución inmunológica y
hematológica completa. En un análisis realizado por Eurocord (22), se
observó la existencia de una relación
entre una reconstitución hematopoyética más rápida y una edad inferior
a 1,4 años y un peso inferior a 9 kg,
mientras que la reconstitución inmunológica dependía de la dosis de
células nucleadas infundida.
Staba, en una serie de 14 pacientes
con síndrome de Hurler sometidos a
trasplante de SCU no emparentado,
observó una probabilidad de supervivencia libre de evento a los 2 años
del 86%.
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15
Cuestionario
Evaluación
Trasplante de sangre de cordón umbilical
en pediatría
1
2
3
¿En qué enfermedad se realizó por primera vez un trasplante de
sangre de cordón umbilical?:
a
Leucemia linfoblástica aguda.
b
Anemia de Fanconi.
c
Leucemia mielomonocítica crónica juvenil.
d
Disqueratosis congénita.
Entre las ventajas de la sangre de cordón umbilical como fuente de
trasplante hematopoyético se encuentran:
a
La pérdida de memoria inmunológica en los linfocitos naïve.
b
La presencia de células maternas en la sangre fetal.
c
El menor tiempo en su localización para trasplante.
d
Una mayor alorreactividad.
¿Cuál de los siguientes factores se relaciona con la rapidez del
injerto?:
a
El número de células mononucleadas.
b
La disparidad del sistema HLA.
c
La capacidad de expansión ex vivo de las células
progenitoras hematopoyéticas de la sangre de cordón
umbilical.
d
Las células progenitoras que han sido obtenidas por
cesárea.
Trasplante de sangre del cordón umbilical
en pediatría
Cuestionario
Leucemia mieloide aguda.
b
Leucemia linfoide aguda.
c
Anemia de Fanconi.
d
Enfermedades metabólicas.
El número de células progenitoras hematopoyéticas en la SCU está
íntimamente relacionado, excepto:
a
Número de células mononucleadas.
b
Volumen de la colecta.
c
Edad gestacional superior a 41 semanas.
d
Anestesia epidural.
b
c
a
d
c
Respuestas correctas:
5
a
1.
2.
3.
4.
5.
4
Buenos resultados en el trasplante de SCU no emparentado en
pediatría se obtienen en:
Cuadernos de Hematología
Nuevos fármacos
trombopoyéticos
Dra. Antonia Sampol Mayol
Servicio de Hematología
Hospital Universitario Son Dureta,
Palma de Mallorca
III
Nuevos fármacos trombopoyéticos
Resumen
Los factores trombopoyéticos se han mostrado altamente eficaces en la
estimulación de la formación de plaquetas de forma sostenida, mientras
dura el tratamiento, en varias enfermedades caracterizadas por trombocitopenia en las que existe una reserva de células progenitoras adecuada,
como son la PTI, trombopenia secundaria a quimioterapia no-mieloablativa
o por hepatitis C.
En otras patologías podrían ser de gran utilidad, incluso en aquellas en
donde fracasaron los agentes de primera generación (leucemia aguda mieloblástica, trasplante hematopoyético mieloablativo). Su mecanismo de
acción es algo distinto y deben realizarse estudios en estas patologías, así
como finalizar los estudios que están realizándose en SMD y trombocitopenia inducida por quimioterapia.
Nuevos fármacos trombopoyéticos
Los agentes de segunda generación se han mostrado más eficaces y
menos inmunógenos respecto a los de primera generación. El perfil de
seguridad a corto y medio plazo es bueno, pero aún se desconoce si a
largo plazo pueden desarrollar efectos secundarios adversos.
Cuadernos de Hematología - 2007
estudios clínicos en varias patologías
con trombocitopenia. Si bien producían un aumento significativo en el
número de plaquetas, inducían el desarrollo de anticuerpos anti-rhTPO con
reacción cruzada contra la TPO endógena. Ello causaba el efecto paradójico de inducción de trombocitopenia
en algunos pacientes y voluntarios
sanos. Todo ello llevó a suspender el
desarrollo de estos fármacos. En este
capítulo no nos ocuparemos de ellos.
Introducción
La producción de plaquetas a partir
de las células tronco hematopoyéticas viene regulada por la trombopoyetina (TPO). La TPO endógena
regula la producción de megacariocitos y plaquetas, y fue clonada y
caracterizada en 1994. Su estructura
es un polipéptido glicosilado de 332
aminoácidos y de 60-70 kDa, que se
sintetiza mayoritariamente en el hígado y se secreta sin cambios al
torrente circulatorio. La TPO se une a
los receptores TPO de membrana de
las células progenitoras megacariopoyéticas (1). Ello estimula los sistemas de señalización para proliferación: JAK2 y STAT5, y de diferenciación: MAPK (2,3). Los niveles de TPO
son usualmente normales en pacientes con púrpura trombopénica idiopática (PTI) mientras que están considerablemente incrementados en la
anemia aplásica u otros tipos de
trombocitopenia asociados a insuficiencia medular. Estos hallazgos
sugieren que el hígado, principal
fuente de producción de TPO, es
incapaz de producir la suficiente cantidad como para compensar la destrucción de plaquetas y que la regulación de la secreción de TPO viene
determinada por el pool megacariocítico-plaquetar más que por el número de plaquetas circulantes.
Recientemente, se han desarrollado
factores de crecimiento trombopoyético de segunda generación, que
siendo potentes estimuladores de la
producción plaquetar, carecen de los
efectos inmunógenos de las anteriores trombopoyetinas recombinantes.
Estos agentes han demostrado resultados prometedores en pacientes
con PTI y trombocitopenia relacionada con hepatitis C. Estos factores
trombopoyéticos están siendo evaluados en la actualidad en varias
patologías que cursan con trombocitopenia. La trombocitopenia es la principal manifestación de la PTI, puede
ocurrir como consecuencia de la
hepatitis C, en el contexto de enfermedades malignas y en tratamientos
quimioterápicos.
Factores de crecimiento trombopoyético de segunda generación
Existen tres tipos de factores de
segunda generación, los miméticos
de la TPO peptídicos, los miméticos
no-peptídicos y los anticuerpos
monoclonales. Todos ellos han sido
sintetizados para estimular la producción plaquetar (tabla I).
Los factores trombopoyéticos exógenos de primera generación, como
la trombopoyetina humana recombinante (rhTPO) y el factor de desarrollo
y crecimiento megacariocítico pegilado humano recombinante (PEGrHuMGDF), fueron ensayados en
1
Nuevos fármacos trombopoyéticos
Dra. Antonia Sampol Mayol
Tabla I
Factores de crecimiento trombopoyéticos
Primera generación
rhTPO
PEG-rHuMGDF
Segunda generación
Miméticos TPO peptídicos
AMG 531
Fab-59
Peg-TPOmp
Miméticos TPO no peptídicos
Eltrombopag
AKR-501
SB-559448
Ac. monoclonales
1) En el grupo de los miméticos
peptídicos, el Fab-59 está construido con dos aminoácidos de
una secuencia conocida de 14,
engarzados en la región Fab
humana, uno en la región complementaria 3 de la cadena
pesada y el otro en la cadena
ligera. Se probó que estimulaba
células megacariopoyéticas in
vitro. Los estudios preclínicos en
animales demostraron que si
bien ejercía una acción agonista
para la producción de plaquetas
era 30 veces más débil que la
ejercida por la rhTPO (4). No existen estudios en humanos.
Otro componente del grupo es
el denominado AMG 531. Es
una proteína que estimula la trombopoyesis, construida mediante
ingeniería genética, añadiendo
dos secuencias peptídicas a
dos regiones de Ig1 humana.
Consiste en la región constante
de las cadenas pesada y ligera
de una IgG1 (fragmento Fc) unidas de forma covalente a dos
secuencias peptídicas al residuo
228 de la cadena pesada. El
componente Fc alarga la vida
media de la molécula una vez
inyectada. La secuencia peptídica no guarda homología con la
de la TPO y fue escogida mediante cribaje de una librería de péptidos por su capacidad de estimular a los megacariocitos. Los
estudios in vitro han demostrado que se une con el receptor
de la TPO, compitiendo con la
rhTPO. También se ha visto que
induce la fosforilación de Jak2 y
STAT5 en las células sensibles a
2
Cuadernos de Hematología - 2007
la TPO, produciendo proliferación y maduración de los megacariocitos in vitro (4). Se han realizado estudios en primates,
observándose una dosis-respuesta de elevación de la cifra de
plaquetas. Existen ensayos clínicos en marcha y se administra
de forma subcutánea.
El último miembro de esta familia
de agonistas del receptor de la
TPO es el llamado PegTPOmp,
que está diseñado para alargar
la vida media de los compuestos
peptídicos una vez inyectados.
Se ha construido mediante la
pegilación de un compuesto
peptídico (5). Se ha experimentado en animales y en individuos
sanos voluntarios produciendo
un incremento notable del número de plaquetas.
2) El segundo grupo de miméticos
de la TPO no peptídicos está fundado en el cribaje de un gran
número de pequeñas moléculas
no peptídicas, mediante la estimulación de las vías de señalización STAT en células TPO sensibles. Las moléculas que han
dado algún resultado en estos
estudios in vitro se han testado en
experimentos preclínicos. Existen
dos compuestos que han sido
probados en estudios clínicos.
Una de sus principales características es que son altamente específicos de especie. Por ello, los
estudios preclínicos sólo han
abordado el tema toxicológico en
animales y varios experimentos
en ratones NOD/SCID trasplanta-
dos con células CD 34+ humanas han explorado la eficacia.
El AKR-501 se ha testado en
humanos voluntarios en toma
única de diferentes dosis. La
forma es oral y en dosis de 20
mg produce elevaciones de 1 a
2 veces la cifra base. No se han
observado efectos adversos
inmediatos a corto plazo (6).
El SB-559448 es una molécula
no peptídico agonista del receptor TPO vía oral. Está en estudio
en voluntarios sanos. Ha demostrado un buen perfil de seguridad
y eficacia (7).
Eltrombopag es una pequeña
molécula de 546 D que se
comporta como un agonista
del receptor de la TPO. Los
estudios in vitro han determinado que estimula el crecimiento
de células dependientes de
TPO vía de mecanismos de
señalización JAK2 y STAT (8). La
formulación es oral, con una
única dosis diaria antes de la
ingesta de alimentos.
Los estudios de fase I en voluntarios sanos han mostrado que
una sola dosis de este fármaco
no produce elevaciones en el
número de plaquetas. En cambio, cuando el tratamiento se
extiende a 10 días con dosis
entre 5 y 75 mg, se observa un
incremento de plaquetas dosis
dependiente. No se observaron
efectos adversos inmediatos.
Las dosis de 50 y de 75 mg diarias produjeron elevaciones sistemáticas de las plaquetas en
3
Nuevos fármacos trombopoyéticos
Dra. Antonia Sampol Mayol
da en la mitad de los casos, si bien
dos pacientes desarrollaron una
fibrosis reticulínica relacionada con el
tratamiento que revirtió en uno de
ellos al suspenderse el fármaco (12). En
ningún caso se han detectado anticuerpos anti-TPO o anti-AMG 531.
De forma global, los estudios clínicos
con AMG 531 sugieren que su utilización es segura y representa una
alternativa a los agentes inmunomoduladores convencionales para la
mayoría de pacientes con PTI.
estos voluntarios sanos. La farmacocinética del fármaco fue
dosis dependiente y linear. Los
efectos adversos no fueron diferentes entre el placebo y las
diferentes dosis del fármaco (9).
3) El tercer grupo es de escasa significación clínica por el momento. Se trata de anticuerpos
monoclonales anti-receptores de
membrana que actúan como
agonistas. Estos anticuerpos
han sido modificados genéticamente, optimizando su tamaño y
sus propiedades de unión al
receptor, revelándose como
potentes agonistas de la TPO (10).
En referencia al fármaco eltrombopag,
además de estudios en PTI se han
realizado ensayos clínicos en hepatopatía crónica por virus de hepatitis
C (HCVHC). En un estudio sobre PTI,
de fase II, controlado con placebo y
aleatorizado con dosis diarias de 30,
50 y 75 mg durante 6 semanas, los
incrementos en el recuento plaquetar
fueron proporcionales a la dosis
empleada y, por supuesto, nulos en
el placebo, de forma estadísticamente significativa (13). En un estudio en
fase III controlado con placebo, se
incluyeron 114 pacientes con aleatorización 1:2 entre placebo y
Eltrombopag 50 mg durante 6 semanas. Eltrombopag se mostró eficaz
en el incremento del recuento plaquetar y en la reducción de eventos
hemorrágicos en comparación a placebo, sin efectos adversos significativos a corto plazo (14). En otro estudio
más reciente en 118 adultos con PTI
y recuentos de plaquetas inferiores a
30.000/mm3, refractarios a al menos
un tratamiento, fueron randomizados
a recibir eltrombopag (30, 50 ó 75
mg/día oral) o placebo, demostrando
Estudios clínicos
Con el fármaco AMG 531 existen
varios estudios clínicos en fases I, II y
III en patologías como la PTI. En
general, en los estudios fases I y II, el
incremento del recuento plaquetar es
dosis dependiente (11). Recientemente,
se han comunicado en la Reunión de
la Asociación Americana de
Hematología (ASH) del año 2007 los
resultados preliminares en un estudio
de extensión, abierto, de enfermos
que habían sido incluidos en anteriores ensayos con el fármaco. La
mayoría de los 104 pacientes fue
capaz de mantener la cifra de plaquetas por encima de 50.000/mm3,
durante las 48 semanas que duró el
ensayo. Está en marcha un estudio a
largo plazo, con un seguimiento
medio de más de 2 años, con inyecciones semanales de dosis superiores a 10 µg/ kg. El efecto secundario
más frecuente fue la cefalea modera4
Cuadernos de Hematología - 2007
un aumento en las cifras de plaquetas de forma dosis dependiente (15).
En todos estos ensayos, al suspenderse el fármaco los niveles plaquetarios vuelven al valor basal.
cebo y en ningún caso tuvo que
interrumpirse (16).
Actualmente, está en marcha un
estudio de extensión en la PTI para
aquellos enfermos que han sido tratados con el fármaco en estudios
previos, de la misma forma que en
pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD) y en trombocitopenia
inducida por quimioterapia.
Se ha estudiado el fármaco en
HCVHC, en un estudio a doble ciego
fase II, comparándolo de forma aleatorizada a placebo durante 4 semanas. En los grupos con el fármaco a
dosis de 30, 50 y 75 mg, la media
del número de plaquetas fue de 53 x
109/l, 137 x 109/l, 214 x 109/l y 209 x
109/l, respectivamente. No se detectaron efectos secundarios ni empeoramiento de los marcadores de función hepática en los pacientes con
eltrombopag, a excepción de cefalea
leve en la cuarta parte de ellos. Esto
posibilitó la finalización del tratamiento con interferón en el 6, 36, 53 y
65% de los pacientes según el grupo
de tratamiento respectivo, ya que era
requisito indispensable para la terapia antiviral que las plaquetas alcanzaran la cifra de 70.000/mm3. El
estudio continuó durante 12 semanas manteniendo Eltrombopag y pla-
Riesgos potenciales del
tratamiento con factores de
crecimiento hematopoyético
Los factores de crecimiento hematopoyético, al estimular las células
troncales de la médula ósea pueden
ser responsables, teóricamente, de
la inducción de enfermedades malignas del sistema hematopoyético y/o
del agotamiento de la reserva de
células madre pluripotenciales por
excesiva estimulación de las mismas
a dividirse y diferenciarse (tabla II).
Recientemente, el estudio RADAR
ha llamado la atención sobre algunos
casos de leucemia y SMD, en sujetos sanos que habían recibido factor
Tabla II
Efectos adversos potenciales
Depleción de células pluripotenciales
Estimulación de hemopatías malignas
Formación de anticuerpos
Trombocitosis
Trombosis
Inducción de fibrosis medular
5
Nuevos fármacos trombopoyéticos
Dra. Antonia Sampol Mayol
los de primera, no han inducido la
formación de autoanticuerpos.
Además, se han mostrado altamente
eficaces en la estimulación de la formación de plaquetas de una forma
sostenida, mientras se ha dado el
tratamiento, en varias enfermedades
caracterizadas por trombocitopenia
y por tener una reserva de células
progenitoras adecuada.
de crecimiento de granulocitos (GCSF) para estimular y movilizar progenitores hematopoyéticos a efectos de
trasplante alogénico (17). Al parecer, el
riesgo, si existe, es muy bajo habida
cuenta de los miles de sujetos sanos
en los que se ha empleado este factor de crecimiento sin ninguna consecuencia patológica. También hay que
tener en cuenta la excesiva trombocitosis que puede darse en pacientes
con riesgo de trombosis y la aparición
de fibrosis medular. Aunque no son el
mismo tipo de fármacos, los antecedentes de los factores de crecimiento
trombopoyéticos de primera generación, en los que no ha habido un incremento de trombosis, incluso en los
pacientes con cáncer, ni tampoco el
aumento de células blásticas leucémicas, hacen que sean poco probables
la aparición de estas complicaciones.
El perfil de seguridad a corto y medio
plazo es bueno, pero aún se desconoce si a largo plazo pueden desarrollar efectos secundarios adversos.
En otras patologías pueden ser de
gran utilidad, incluso en aquellas en
donde fracasaron los agentes de primera generación (leucemia aguda
mieloblástica, trasplante hematopoyético mieloblativo). Su mecanismo de acción es algo distinto y deben
realizarse estudios en estas patologías, así como finalizar los estudios que
están realizándose en SMD y trombocitopenia inducida por quimioterapia. De cualquier forma, será interesante observar la efectividad de
estos fármacos en patologías en
donde las células a estimular estén
disminuidas por la acción de la quimioterapia o bien por tratarse de
patologías con alteración per se de
las células progenitoras. Sin embargo, el ejemplo de los factores de crecimiento granulopoyético, en patologías de este tipo, en donde reducen
los días de neutropenia, hace que
veamos el futuro de estos factores
de crecimiento trombopoyéticos con
cierto optimismo.
De cualquier forma, por los datos de
que disponemos, se puede afirmar
que el perfil de seguridad a corto y
medio plazo es bueno. Deberá transcurrir más tiempo de observación y
concluir el seguimiento de los pacientes tratados para asegurar que estos
fármacos son también seguros a
largo plazo.
En líneas generales, los estudios realizados con los diferentes agentes
trombopoyéticos son difíciles de
interpretar debido a la gran variabilidad de diseño entre ellos, pacientes
incluidos, dosificación y objetivos.
Conclusiones
Los factores trombopoyéticos de
segunda generación, al contrario que
6
Cuadernos de Hematología - 2007
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7
Cuestionario
Evaluación
Nuevos fármacos trombopoyéticos
1
2
3
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta respecto a los
factores de crecimiento trombopoyético de segunda generación?:
a
Todos ellos son de naturaleza peptídica, sintetizados por
ingenieria genética.
b
Todas las moléculas de segunda generación son agonistas
del receptor de la TPO.
c
La aparición de trombosis es un efecto secundario frecuente
de los factores de segunda generación.
d
La principal vía de administración de los factores de
crecimiento de segunda generación es la parenteral.
¿Cuál de los siguientes factores de crecimiento no es de segunda
generación?:
a
AKR-501.
b
Fab-59.
c
Eltrombopag.
d
PEG-rHuMGD.
¿Cuál de los siguientes no es un efecto adverso descrito de los
factores de crecimiento de segunda generación?:
a
Inducción fibrosis reticulínica.
b
Hepatitis.
c
Trombocitosis.
d
Trombosis venosa profunda.
Nuevos fármacos trombopoyéticos
Cuestionario
No inducen la formación de autoanticuerpos.
b
Se han mostrado altamente efectivos en leucemia aguda
mieloblástica y trasplante hematopoyético.
c
Existen estudios de fase II que demuestran efectividad de
eltrombopag en la trombopenia por hepatitis C.
d
Se han publicado estudios fase III que muestran efectividad
de eltrombopag en PTI.
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta?:
a
El fármaco AMG 531 sólo ha sido evaluado en estudios
preclínicos.
b
El incremento de la cifra de plaquetas es independiente de
la dosis de eltrombopag administrada.
c
La trombopoyetina humana recombinante demostró
efectividad en estudios clínicos en varias patologías con
trombocitopenia.
Los factores de crecimiento de primera generación no han
demostrado inducir la formación de anticuerpos anti-rhTPO.
Respuestas correctas:
d
b
d
b
b
c
5
a
1.
2.
3.
4.
5.
4
¿Cuál de las siguientes afirmaciones acerca de los factores de
crecimiento de segunda generación no es correcta?:
Cuadernos de Hematología
Manejo del paciente
hemofílico A IV
con inhibidores
Dr. José A. Aznar
Unidad de Coagulopatías
Congénitas
Hospital Universitario La Fe,
Valencia
Manejo del paciente hemofílico A
con inhibidores
Resumen
Aunque los resultados de los estudios epidemiológicos históricos sobre la frecuencia de aparición de inhibidores fueron discordantes, hoy día podemos afirmar que la incidencia acumulada de los inhibidores en la hemofilia A grave es
del 25-35%.
El estudio del tipo de alteración molecular del gen del FVIII demuestra que grandes deleciones que afecten a más de un dominio de dicho gen conllevan un
riesgo de aparición de inhibidores del 88%. Mutaciones sin sentido que afecten
a la cadena ligera del FVIII tienen un riesgo superior que las que afectan a la
pesada. La inversión del intrón 22 supone un riesgo del 21%. Pequeñas deleciones tienen un riesgo variable, generalmente por debajo del 20%. Las mutaciones puntuales presentan un riesgo menor, normalmente por debajo del 10%.
Recientes publicaciones han demostrado que la aparición de inhibidores está
favorecida por los tratamientos iniciales intensos con concentrados de FVIII y
que la profilaxis primaria protege contra la aparición del inhibidor.
La dosis adecuada para saturar el inhibidor no está claramente establecida.
Negrier y Gringeri proponen la siguiente fórmula: número de UI de FVIII infundidas = volumen plasmático en ml × título del inhibidor. Otra fórmula es la utilizada
por Kasper, que consiste en administrar 25 UI/kg de factor VIII por título del inhibidor en unidades Bethesda. Nosotros preferimos utilizar esta última fórmula.
Se han publicado trabajos que demuestran que una megadosis de rFVII de
300 µg/kg. consigue éxito en el 83% de los casos y que con dos megadosis el éxito se alcanza en el 100% de los casos.
Recientemente, han aparecido trabajos que refieren las ventajas del uso
combinado de FEIBA® y rFVIIa, en lo que se denomina terapia secuencial.
No obstante, debemos ser prudentes con esta modalidad de tratamiento ya
que desconocemos el riesgo trombogénico que la misma pueda acarrear.
El bajo título del inhibidor en el momento del inicio del tratamiento para la
inducción de inmunotolerancia es el factor de buen pronóstico más evidente en todos los registros internacionales sobre TIT. Un título inferior a 10
UB/ml al inicio del tratamiento aumenta significativamente el número de éxitos del TIT (85% vs. 43%) y además acorta los tiempos para conseguir la IT
(11 vs. 15 meses).
Antes de iniciarse un TIT se aconseja efectuar un estudio epitópico del inhibidor para saber si su anclaje se efectúa en cadena pesada, ligera o en
ambas, ya que ello podría influir en la elección del tipo de factor utilizado en
los tratamientos de inmunotolerancia.
Manejo del paciente hemofílico A
con inhibidores
La eficacia del tratamiento con rFVIIa está íntimamente relacionada con la
rapidez de la infusión del mismo (<1 hora) tras la aparición del episodio
hemorrágico.
Cuadernos de Hematología - 2007
Al incorporarse los concentrados de
FVIII de origen recombinante al tratamiento de la hemofilia se suscitó una
polémica en torno a la posibilidad de
que estos nuevos concentrados
generasen una mayor incidencia de
inhibidores. Sin embargo, posteriores estudios controlados demostraron que la incidencia acumulada en
los pacientes tratados con productos recombinantes era similar a la de
aquellos pacientes que se habían
tratado con factores plasmáticos.
Actualmente, esta duda, que parecía
solventada, vuelve a plantearse ya
que han aparecido trabajos en los
que se refiere una mayor aparición de
inhibidores en pacientes tratados con
concentrados recombinantes, aunque cuando se analizan solamente
los inhibidores de título alto no parece haber diferencias significativas (3).
Introducción
El desarrollo de inhibidores frente al
factor VIII (FVIII) o IX (FIX) es una de
las complicaciones más temidas en
hemofilia ya que su presencia, aunque no implica una mayor incidencia
de episodios hemorrágicos, sí que
dificulta el tratamiento de los mismos. Por otra parte, la aparición de
los inhibidores repercute negativamente en la calidad de vida de estos
pacientes e incrementa considerablemente el coste económico de su
tratamiento.
La patogenia del desarrollo de inhibidores es sólo parcialmente conocida. Hay unos factores endógenos de
influencia clara, como es el tipo de
mutación causal de la hemofilia, y
otros exógenos con un efecto menos
evidente, entre los que destacan el
tipo y modo de administración de
hemoderivados.
Diagnóstico biológico de los
inhibidores
Los inhibidores son habitualmente
detectados en el seguimiento biológico rutinario de los hemofílicos o ante
una pobre respuesta clínica al tratamiento del episodio hemorrágico con
concentrados de su factor deficitario.
Aunque los resultados de los estudios epidemiológicos históricos sobre
la frecuencia de aparición de inhibidores fueron discordantes, hoy día
podemos afirmar que la incidencia
acumulada de los inhibidores en la
hemofilia A es del 25-35% (1).
Para su confirmación analítica, la
técnica mas comúnmente utilizada
es el TTPA sobre mezclas de paciente/plasma normal, realizado de forma
inmediata y a las 2 horas (4). En caso
de resultar positiva, efectuaremos la
cuantificación de inhibidores mediante la técnica Bethesda. Dado que
esta técnica puede dar falsos positivos, atribuidos a variaciones de la
concentración proteica y del pH,
Hasta hace poco tiempo se pensaba
que la aparición de inhibidores en la
hemofilia moderada y leve era muy
poco frecuente. En este sentido,
Rizza refiere que la incidencia anual
de inhibidores en el Reino Unido es
de 3,5 por 1.000 pacientes registrados con hemofilia grave y de 0,84
por 1.000 pacientes registrados con
hemofilia moderada o leve (2).
1
Manejo del paciente hemofílico A
con inhibidores
Dr. José A. Aznar
Verbruggen describió en 1995 una
modificación a la misma que obviaba
estos inconvenientes (5). En la actualidad, esta técnica es la recomendada
por el Subcomité Científico de la
Sociedad Internacional de Trombosis
y Hemostasia (ISTH). Una modificación del método Bethesda, utilizando
FVIII:C porcino como sustrato, permite titular las unidades del inhibidor
frente al FVIII porcino.
miento del riesgo de la aparición de
los inhibidores ligado a factores
endógenos y exógenos.
Factores endógenos
Entre ellos destaca el tipo de alteración molecular en el gen del FVIII.
Grandes deleciones que afecten a
más de un dominio conllevan un riesgo de aparición de inhibidores del
88%. Mutaciones sin sentido que
afecten a la cadena ligera del FVIII
tienen un riesgo superior que las que
afectan a la pesada. La inversión del
intrón 22 supone un riesgo del 21%.
Pequeñas deleciones tienen un riesgo variable, generalmente por debajo del 20%. Las mutaciones puntuales presentan un riesgo menor, normalmente, por debajo del 10% (7).
La aparición de los inhibidores es
más frecuente tras las primeras
exposiciones a los concentrados del
factor deficitario, lo cual suele suceder en los primeros años de vida. Su
mayor riesgo se da hasta la infusión
de unas 50-75 administraciones de
FVIII. Por esta razón, es en este periodo cuando su búsqueda ha de ser
más insistente; posteriormente, el
riesgo va disminuyendo hasta convertirse en mínimo cuando se superan las 200 administraciones (6).
Factores exógenos
Recientes publicaciones han demostrado que la aparición de inhibidores
está favorecida por los tratamientos
iniciales intensos con concentrados
de FVIII y que la profilaxis primaria protege contra la aparición del inhibidor (8).
En base a ello, una estrategia para la
detección precoz del inhibidor sería
realizar la misma después de cada
tres o cuatro administraciones, hasta
las 20 primeras o, en su defecto,
cada tres meses. Luego la efectuaríamos cada 4 meses hasta los 10 años
o hasta las 200 primeras exposiciones. Después sería suficiente una
determinación anual, salvo si se cambia el concentrado de FVIII utilizado o
previo a una intervención quirúrgica.
Clasificación de los inhibidores
Los inhibidores han sido clasificados
según el título máximo histórico del
inhibidor y la presencia o ausencia de
respuesta anamnésica. Un reciente
consenso del Subcomité para la
Estandarización del FVIII:C y FIX:C
de la ISTH define los altos respondedores como aquellos que presentan
un título máximo histórico >5 UB/ml
y se acompañan de una enérgica
anamnesis tras la administración de
su factor deficitario. En consecuen-
Riesgo y prevencion de la aparición
de inhibidores
Recientemente, se han producido
importantes avances en el conoci2
Cuadernos de Hematología - 2007
plasmaféresis más el DDAVP, los
antifibrinolíticos y el factor VIII humano constituyen un arsenal terapéutico con capacidad para conseguir
una buena eficacia hemostática.
cia, los bajos respondedores son
definidos como aquellos que presentan un máximo título histórico <5
UB/ml y que no presentan respuesta
anamnésica tras una exposición reiterada a su factor carente (5).
El tratamiento de los episodios hemorrágicos de los pacientes hemofílicos
con inhibidores es más complejo que
el de los pacientes que no presentan
esta complicación, sobre todo cuando la hemorragia puede comprometer la vida del paciente. Estos pacientes presentan de 2 a 4 hemorragias
al mes, aunque en algunos de ellos
se observa una disminución de las
mismas con la edad. La mayoría de
las hemorragias ocurren de forma
espontánea durante la vida diaria
normal del paciente y en su gran
mayoría pueden ser tratadas satisfactoriamente en régimen de tratamiento domiciliario.
En los pacientes tratados con factor
VIII de origen plasmático los inhibidores de alto título representan el 8085%, y el 15-20% restante son de
bajo título (9). Sin embargo, en los tratados con factor VIII recombinante, la
proporción de los inhibidores de bajo
título aumenta, aunque ello es a
costa de los denominados inhibidores transitorios que se definen como
inhibidores de bajo título que desaparecen espontáneamente en un tiempo breve, aunque indeterminado, sin
necesidad de recurrir a tratamiento
de inmunotolerancia (11).
Tratamiento de los episodios
hemorrágicos
Los dos objetivos fundamentales del
tratamiento de los hemofílicos con
inhibidores son: controlar los episodios hemorrágicos y conseguir la eliminación del inhibidor mediante los
tratamientos de inmunotolerancia.
Con las disponibilidades terapéuticas
actuales se ha conseguido disminuir
el dolor de las hemorragias cerradas,
retrasar la evolución de la artropatía
hemofílica, abordar intervenciones
quirúrgicas, mejorar la vida escolar y
laboral de estos pacientes, facilitar su
participación social y aumentar su
calidad de vida. Sin embargo, aunque la eficacia de estas nuevas terapias es alta, todavía no han alcanzado el grado de seguridad del FVIII en
el tratamiento de pacientes hemofílicos sin inhibidor.
El tratamiento de las hemorragias
agudas de los pacientes hemofílicos
que han desarrollado inhibidores ha
mejorado mucho en las últimas
décadas con la aparición de nuevas
terapias: factor VIII porcino (FVIIIp),
concentrados de complejo protrombínico activado (aPCC), factor VII
recombinante activado (rFVIIa), que
unidas a los procedimientos de
inmunoadsorción con proteína A y/o
Concentrados de factor VIII humano
Para conseguir hemostasia en los
pacientes con inhibidores de bajo
título se pueden utilizar altas dosis de
3
Manejo del paciente hemofílico A
con inhibidores
Dr. José A. Aznar
En general, podemos decir que: inhibidores >10 UB/ml no pueden ser
saturados in vivo con concentrados
de factor VIII humano, en aquellos
pacientes cuyo título está entre 5 y
10 UB/ml el beneficio clínico no es
predecible y en aquellos con título <5
UB/ml, este tipo de tratamiento suele
ser seguro.
factor VIII humano. En este sentido,
el factor VIII de origen plasmático y el
recombinante presentan una eficacia
in vivo similar.
La dosis adecuada para saturar el
inhibidor no está claramente establecida. Negrier y Gringeri (11,12) proponen
la siguiente fórmula: número de UI de
FVIII infundidas = volumen plasmático en ml × título del inhibidor. Otra
formula es la utilizada por Kasper (13),
que consiste en administrar 25 UI/kg
de factor VIII por título del inhibidor
en unidades Bethesda.
Factor VIII porcino
En pacientes bien seleccionados, el
concentrado de alta pureza de FVIIIp
(Hyate:C, Ipsen UK) es un producto
eficaz en el 80-90% de los episodios
hemorrágicos. Tiene el inconveniente
de que los inhibidores anti-factor VIII
humano tienen una media del 1530% de reactividad cruzada con el
factor VIII porcino (15). El FVIIIp puede
ser usado para el tratamiento de
hemorragias en pacientes con título
<15 UB/ml frente al factor VIII porcino. Su rendimiento, algo menor que
el del FVIII humano, es de 1,3% por
1 UI/kg. infundida (16).
Una vez que hayamos conseguido
neutralizar el inhibidor, deberemos
alcanzar el nivel terapéutico deseado
de factor VIII y para ello seguiremos
el criterio de que 1 UI/kg infundida
rinde 2 UI /dl. La infusión de factor
VIII la efectuaremos mediante bolus
cada 6 horas con estrecha monitorización. Otra modalidad es la infusión
continua según la siguiente pauta:
100 UI/kg. iniciales seguido de 10
UI/kg/hora (14).
La administración de FVIIIp puede
asociarse a una caída transitoria de
plaquetas y a reacciones alérgicas,
en parte debido a la acción de los
multímeros de alto peso molecular
del FVW porcino. Tras la infusión de
FVIIIp se observa una respuesta
anamnésica al mismo en el 50-70%
de los pacientes altos respondedores haciéndolos refractarios a este
factor durante un prolongado espacio de tiempo.
La mayor ventaja de la modalidad de
tratamiento con factor VIII humano es
que podemos ajustar la dosis a niveles terapéuticos eficaces y la monitorización se puede llevar a cabo con
las técnicas de coagulación convencionales. El inconveniente o limitación
de esta opción terapéutica es que se
puede generar una respuesta anamnésica que limite su utilización en los
siguientes meses o años. En nuestra
experiencia, la asociación de corticoides puede ser útil para demorar y
reducir la respuesta anamnésica.
El factor VIIIp no está inactivado viralmente, aunque hasta la fecha no
está demostrado que haya transmiti4
Cuadernos de Hematología - 2007
fue reportado por Kantrowitz (17). En
este estudio se administraron 454
infusiones de Autoplex® para tratar
120 episodios hemorrágicos en 60
hemofílicos graves con inhibidores.
Autoplex® fue efectivo en el 87% de
las hemorragias tratadas.
do enfermedades de origen porcino a
receptores humanos. No obstante,
debido a la demanda social para
aumentar la seguridad y eliminar efectos secundarios en la terapia de la
hemofilia, están en fase de desarrollo
un producto porcino de alta pureza
sometido a un procedimiento de inactivación viral y también un nuevo factor VIII porcino recombinante.
El estudio más numeroso midiendo
la eficacia del FEIBA® fue el del grupo
francés. En él trataron 433 episodios
hemorrágicos, incluyendo intervenciones quirúrgicas. La eficacia fue
buena o excelente en el 81,3% de
los casos y la tolerancia fue buena en
el 98,8% de los casos (18).
Concentrados de complejo
protrombínico activado
Existen dos productos de estas características: FEIBA® (factor VIII inhibitor
bypassing activity; Baxter Healthcare
Corporation Glendale, CA, USA) y
Autoplex® T (Nabi Biopharmaceutical,
Boca Raton, FL, USA) pero en España
sólo disponemos de FEIBA®. Estos
productos se fabrican mediante una
modificación en la producción de los
concentrados protrombínicos plasmáticos que da como resultado un cierto
grado de activación de algunos de sus
factores. Ellos contienen múltiples
moléculas serín proteasas activadas,
de las cuales el factor X activado y la
protrombina representan los componentes hemostáticos más activos del
FEIBA®, mientras que en el Autoplex®,
el FIX y VII son los responsables máximos de su acción hemostática. Sin
embargo, el preciso mecanismo de
acción de estos aPCCs permanece
todavía sin explicarse totalmente. Ello
explica la dificultad de estandarizar
técnicas de utilidad para llevar a cabo
una monitorización biológica de estos
tratamientos.
En suma, hoy día podemos afirmar
que ambos productos han sido
encontrados efectivos en más del
80% de las hemorragias musculares
o articulares.
Tanto el FEIBA® como el Autoplex®
están sometidos a procedimientos
de inactivación viral. Los efectos
secundarios más importantes de
ambos productos, sobre todo cuando se administran dosis elevadas o
reiteradas, son los fenómenos trombóticos, infarto de miocardio y coagulación intravascular diseminada
(CID). Debido a los fenómenos trombóticos descritos se desaconseja el
uso concomitante de antifibrinolíticos. Efectos secundarios menores,
tales como cefaleas, náuseas, prurito, rash cutáneo y diarreas, han sido
observados con la utilización de
ambos productos. Se ha objetivado
una respuesta anamnésica al FVIII en
el 30% de los pacientes altos respondedores que recibieron FEIBA® o
El estudio de mayor casuística
midiendo la eficacia de Autoplex® T
5
Manejo del paciente hemofílico A
con inhibidores
Dr. José A. Aznar
Autoplex®, debido a la presencia de
pequeñas trazas de FVIII:C en estos
productos. Sin embargo, ha sido observado que en el 50% de los pacientes
que reciben regularmente FEIBA® el
título del inhibidor va cayendo progresivamente. Esta respuesta anamnésica no se asocia con una pérdida
de eficacia de ambos productos.
rior proceso de purificación se convierte en una forma activada de doble
cadena. Respecto a su modo de
acción, se sabe que a concentraciones fisiológicas el rFVIIa, unido al factor tisular subendotelial de la lesión
vascular, activa el factor X generando
pequeñas cantidades de trombina, la
cual activará a las plaquetas y a los
factores V y VIII, provocando una
importante generación de trombina
que consolidará el tapón hemostático. Recientemente, ha sido demostrado que a concentraciones muy
superiores a las fisiológicas, incluso
en ausencia de factor tisular y de
FVIII o FIX, el rFVIIa es capaz de activar directamente el factor X plaquetar, incrementando la producción de
trombina sobre la superficie de las
plaquetas activadas localizadas en el
punto de sangrado donde se ha producido la lesión tisular (20). Este mecanismo de acción doble justifica las
distintas dosis utilizadas para el tratamiento de los pacientes con déficit
congénito de factor VII y de los
hemofílicos con inhibidores.
Para el tratamiento de los episodios
agudos la dosis recomendada de
FEIBA® es de 50-100 UI/kg. cada 812 h. Debido a su potencial trombogénico no se recomiendan dosis
superiores a 200 UI/kg/día. Las dosis
de Autoplex® recomendadas son de
75 FECU (factor eigth correctional
units) por kilogramo de peso corporal cada 8-12 horas.
A pesar de la gran experiencia clínica
que se tiene sobre estos productos,
todavía no disponemos de pruebas
de laboratorio útiles para su monitorización, por lo que su seguimiento se
hace por la respuesta clínica. Recientemente, ha sido informado que el efecto clínico del FEIBA® podría correlacionarse con el test de generación de
trombina, un ensayo de sustrato fluorogénico, que posiblemente pueda
ser de utilidad para monitorizar la
dosis de FEIBA® in vivo(19).
Estudios farmacocinéticos demuestran que la vida media del rFVIIa es
de 2-3 horas en adultos y de 1,30-3
h en niños, ello sujeto a variaciones
individuales muy amplias (21). Por ello,
el rFVIIa debe ser administrado a
intervalos cortos, que pueden variar
entre 2-6 horas.
Factor VII recombinante activado
El rFVIIa (NovoSeven, NovoNordisk,
Bagsvaerd, Denmark) se produce
por una línea celular, genéticamente
modificada, de riñón de hámster
recién nacido. Inicialmente, se produce como una glicoproteína de
cadena única, pero durante el poste-
Este producto se viene utilizando
habitualmente en régimen de tratamiento domiciliario y para asegurar
hemostasia en los episodios hemorrágicos normalmente se necesita
6
Cuadernos de Hematología - 2007
administrar de una a dos infusiones
de 90-120 µg/kg (22). La eficacia del
tratamiento con rFVIIa está íntimamente relacionada con la rapidez de
la infusión del mismo (<1 hora) tras la
aparición del episodio hemorrágico(23). La eficacia del rFVIIa es independiente del título del inhibidor.
cemos el riesgo trombogénico que la
misma pueda acarrear.
Debido a que este producto no contiene trazas de FVIII:C, su administración no produce respuesta anamnésica. En la actualidad, al igual que
ocurre con los aPCCs, no se dispone de una prueba de laboratorio útil
para su monitorización, aunque hay
esperanzadores ensayos en desarrollo utilizando la tromboelastografía (27).
Recientemente, ha sido postulado que
altas dosis de rFVIIa (megadosis) pueden ser más eficientes para el tratamiento de las hemorragias agudas. Se
sugiere que es necesaria una potente
explosión de trombina capaz de producir una trama de fibrina consistente y de
activar a otros factores de la coagulación, incluido el TAFI (thrombin activatable fibrinolytic inhibitor) para propiciar
una mayor consistencia del coágulo (24).
Se han publicado trabajos que
demuestran que una megadosis de
300 µg/kg. consigue éxito en el 83% de
los casos y que con dos megadosis el
éxito se alcanza en el 100% de los
casos. Por ello hay autores que sugieren que esta modalidad de tratamiento
puede ser más eficiente que las dosis
habituales de 90 µg/kg. en hemorragias menores que no requieran tratamientos prolongados (25).
Al igual que ocurre con los aPCCs,
su uso conlleva riesgo de complicaciones tromboembólicas, incluyendo
tromboembolismo, CID, infarto de
miocardio (28). En pacientes con arteriosclerosis y en aquellos inmovilizados por largos periodos el riesgo de
presentar accidentes cardiovasculares, cerebrovasculares y CID es más
alto, y en pacientes con enfermedad
hepática y en niños prematuros
puede haber una mayor predisposición a la CID. Pacientes de los grupos anteriormente referidos así como
aquellos sometidos a cirugía y los
que reciben altas dosis de este producto repetidamente deberían ser
cuidadosamente monitorizados para
minimizar el riesgo tromboembólico.
El uso concomitante de antifibrinolíticos con el rFVIIa no está contraindicado, por lo que su combinación nos
puede permitir incrementar la eficacia del tratamiento de las hemorragias mucosas y quirúrgicas.
Recientemente, han aparecido trabajos que refieren las ventajas del
uso combinado de FEIBA® y rFVIIa,
en lo que se denomina terapia
secuencial, para el tratamiento de los
episodios agudos en pacientes
hemofílicos con inhibidores cuando
su uso con un solo agente by pass
ha fracasado (26). No obstante, debemos ser prudentes con esta modalidad de tratamiento, ya que descono-
Desmopresina
Es un derivado sintético de la vasopresina, la 1-D-amino-8-D-argininavasopresina. Su acción sobre la
7
Manejo del paciente hemofílico A
con inhibidores
Dr. José A. Aznar
hemostasia, básicamente, consiste
en aumentar transitoriamente los
niveles plasmáticos de FVIII y del factor von Willebrand (FVW) y de la actividad fibrinolítica del plasma.
co de alta eficacia. No existe un producto que sirva para todas las situaciones clínicas, ni para todos los
pacientes, así que tendremos que
elegir el más adecuado a la situación
clínica del paciente. En este sentido,
se debe considerar la gravedad del
episodio hemorrágico, el título del
inhibidor anti-humano y/o anti-porcino y si el título es bajo hay que conocer si el paciente es bajo o alto respondedor. En base a ello, podemos
considerar diferentes pautas terapéuticas:
Este fármaco puede ser de utilidad
para el tratamiento de algunos de los
inhibidores que aparecen en pacientes moderados o leves, concretamente en aquellos en los que el anticuerpo anti-FVIII sólo reacciona con el
factor exógeno infundido pero no
contra el del propio paciente. El uso
de DDAVP en estos pacientes produce un incremento del nivel de
FVIII:C y no genera respuesta anamnésica, manteniéndose el inhibidor
con el mismo número de UB (29).
1) Ante episodios hemorrágicos en
pacientes bajos respondedores y
con título bajo de inhibidores al
FVIII hay que dar preferencia a un
tratamiento con dosis muy altas
de factor VIII, en general muy superiores a las utilizadas en la práctica
clínica para pacientes sin inhibidores. La dosis de factor VIII humano
aumentará proporcionalmente al
título del inhibidor. Alternativamente,
también se puede usar factor VIII
porcino siempre que no haya una
significativa reactividad cruzada del
inhibidor con este tipo de factor. En
estas situaciones el uso de antifibrinolíticos puede ser de utilidad.
Inmunoadsorción
La plasmaféresis o la inmunoadsorción del plasma con columnas fijadas con proteína A estafilocócica eliminan las inmunoglobulinas y los
inmunocomplejos, incluyendo los
correspondientes a los anticuerpos
anti-factor VIII. Aunque la aféresis y la
inmunoadsorción son procedimientos complejos y caros, su utilización
puede ser necesaria ante situaciones
críticas, ya que si conseguimos disminuir el título del inhibidor el paciente pueda ser tratado con factor VIII
humano o porcino (30,31).
2) Para tratar eventos hemorrágicos en pacientes con bajo título
de inhibidores pero que son altos
respondedores, utilizaremos rVIIa
o aPCCs en hemorragias no críticas. Esta estrategia permite reservarse el FVIII para tratar episodios
hemorrágicos que puedan comprometer la vida del paciente. Para
este tipo de hemorragias puede
Manejo de los episodios
hemorrágicos
Para el manejo de los episodios
hemorrágicos del paciente hemofílico con inhibidores, hoy día disponemos de un variado arsenal terapéuti8
Cuadernos de Hematología - 2007
iniciarse el tratamiento con altas
dosis de concentrados de FVIII
humano o porcino hasta que se
produzca la respuesta anamnésica, que normalmente ocurrirá al
cabo de 4-7 días, entonces se
pueden combinar procedimientos
para remover el inhibidor, tipo
plasmaféresis o absorción con
proteína A, para disminuir el inhibidor y tratar de prolongar la eficacia del factor VIII durante algunos días más. Como esta acción
es limitada en el tiempo, si persiste la hemorragia y el inhibidor se
mantiene por encima de 5 UB/ml
pasaremos a utilizar rVIIa o aPCCs.
Hay otros autores que prefieren
dar primero agentes by pass y
sólo si fallan pasan a dar FVIII.
ción específica, también pueden
ser de utilidad en este escenario.
Sintetizando lo anteriormente referido, podemos concluir que el tratamiento de las hemorragias agudas
del paciente hemofílico con inhibidores continúa siendo un reto para los
facultativos encargados de tratar a
estos pacientes. Aunque la administración de FVIII humano o porcino es
la opción preferida cuando el título
del inhibidor es <5 UB/ml, la respuesta anamnésica puede hacer
refractario al paciente a este tipo de
tratamiento. Los agentes by pass
han mejorado sustancialmente el tratamiento pero presentan limitaciones
derivadas de la carencia de técnicas
biológicas para llevar a cabo una
monitorización que nos oriente sobre
qué dosis hemos de utilizar para conseguir una hemostasia eficaz. Sin
embargo, estudios con el test de
generación de trombina y la tromboelastografía parece que pueden aportar bases para solventar las limitaciones, anteriormente expuestas, de
estos tratamientos.
3) Para pacientes con alto titulo
de inhibidor y que sean altos respondedores utilizaremos aPCC o
rVIIa (una o cuatro dosis) para las
hemorragias menores. El tratamiento de hemorragias severas en
este tipo de pacientes representa
uno de los retos más desafiantes
que se pueden presentar en los
pacientes con hemofilia. En estos
casos se podría usar factor VIII
porcino si el título del inhibidor
anti FVIII porcino es <5 UB/ml. Si
el título del inhibidor anti FVIII porcino es >5 UB/ml se deberá usar
rVIIa o aPCCs. Si falla esta opción
se puede usar la terapia secuencial de rFVIIa y FEIBA® o bien la
inmunoadsorción combinada con
altas dosis de FVIII. Los antifibrinolíticos, si no hay contraindica-
Tratamiento de inmunotolerancia
(TIT) en hemofílicos A con
inhibidores frente al FVIII
Uno de los objetivos fundamentales
del tratamiento en los hemofílicos
con inhibidores es conseguir el borramiento del inhibidor mediante tratamientos de inmunotolerancia (TIT)
que consisten, básicamente, en la
administración regular de concentrados de factor VIII durante prolongados espacios de tiempo. La mayoría
9
Manejo del paciente hemofílico A
con inhibidores
Dr. José A. Aznar
de los autores utilizan para este tratamiento el mismo factor que generó
la aparición de inhibidores. Se entiende por inmunotolerancia (IT): la negativización in vitro del inhibidor, la normalización de la vida media del FVIII
infundido y la ausencia de respuesta
anamnésica tras la administración
regular de concentrados de FVIII
durante prolongados periodos. Estos
tratamientos, aunque son de alto
coste económico, pueden ahorrar
dinero a largo plazo, además de
mejorar considerablemente la calidad de vida de estos pacientes.
luego reducir progresivamente la
dosis, en un periodo de tres meses,
hasta alcanzar dosis profilácticas convencionales (33). Se define la recaída
cuando reaparece el inhibidor después de un año de su negativización.
Protocolos
Brackmann fue pionero en demostrar que se podía eliminar el inhibidor
mediante la administración continuada de dosis elevadas de FVIII 100
UI/kg/12 h, además en su protocolo
asociaba 50 UI/kg/12 h de FEIBA®
para prevenir los episodios hemorrágicos. Con esta pauta consiguió el
borramiento de los inhibidores en un
75% de los casos tratados (34).
Los resultados del tratamiento se
han clasificado en:
• Tratamiento con éxito: cuando no
se detecta el inhibidor, la recuperación del factor infundido es
≥66% y su vida media vuelve a
ser normal ≥8 h.
Posteriormente, surgieron otros protocolos con dosis más bajas que
también consiguieron alcanzar similares éxitos (35-37).
• Tratamiento con éxito parcial:
cuando se produce un cambio
en la inmunorrespuesta pasando el paciente de ser alto respondedor (>5 UB/ml) a bajo
respondedor (<5 UB/ml).
El grupo de Malmö diseñó un protocolo de TIT intensivo, en el que asociaban inmunosupresión e inmunoglobulinas a altas dosis de factor
más inmunoadsorción con proteína
A (38), inicialmente comunicaron unos
buenos resultados, aunque más
tarde el porcentaje de éxitos se rebajó al 59% de los casos tratados.
• Fracaso: cuando no hay cambios en la inmunorrespuesta,
persistiendo después del tratamiento unos niveles de inhibidor
similares a los existentes antes
de empezar el TIT.
Registros
Con posterioridad al desarrollo de
estos protocolos, se crearon diferentes registros retrospectivos de los TIT
con el objetivo de conocer qué variables se asociaban a un mayor éxito
sobre estos tratamientos; en los mismos se incluyeron un número considerable de pacientes europeos y nor-
Una vez conseguida la IT no hay criterios unánimes sobre cómo continuar
el tratamiento. En EE.UU., el paciente
se pasa inmediatamente a profilaxis (32)
y en Europa es más frecuente mantener la IT por algunos meses más y
10
Cuadernos de Hematología - 2007
teamericanos (32,39). En este sentido
destacamos el Registro Español, en
el que, hasta la fecha, se han incluido 77 hemofílicos A y han participado en el mismo 17 centros de nuestro país (40) (Figs. 1 y 2).
Hasta la fecha, los resultados presentados por los diferentes registros
son parecidos. En nuestra serie se
llega al 70% de éxito total o parcial,
siendo estos resultados similares a
los presentados por el Registro
Fig. 1. Número de pacientes por centros participantes
Fig. 2. Evolucion del número de casos
11
Manejo del paciente hemofílico A
con inhibidores
Dr. José A. Aznar
Internacional (71%) o por el Registro
Norteamericano (77%).
picos históricos son superiores a 10
UB/ml y 200 UB/ml, respectivamente.
Factores pronósticos
Edad al comienzo de TIT
La edad en el momento del inicio del
TIT sólo es considerado como factor
de buen pronóstico en el Registro
Internacional.
Título al comienzo del TIT
El bajo título del inhibidor en el
momento del inicio del TIT es posiblemente el factor de buen pronóstico más evidente en todos los registros. Un título inferior a 10 UB/ml al
inicio del tratamiento aumenta significativamente el número de éxitos del
TIT (85% vs. 43%) y además acorta
los tiempos para conseguir la IT (11
vs. 15 meses).
Tipo de concentrado de factor VIII
En la actualidad, podemos decir que
el metaanálisis dirigido por Kroner,
sobre el Registro Americano y el
Internacional corrobora que el tipo
de factor empleado, plasmático o
recombinante, no parece influir en
los resultados de ninguno de los
registros, 67,5 y 71% de éxitos, respectivamente (41).
Título máximo histórico
Para el Registro Internacional, el
Norteamericano y el Alemán, un
menor título máximo del inhibidor se
puede considerar como un factor de
buen pronóstico y por contra títulos
>500 UB/ml serían de mal pronóstico.
Sin embargo, en los últimos años han
aparecido estudios clínicos (42) y biológicos (43) que sugieren que los paciente tratados con productos plasmáticos con alto contenido en FVW podrían mejorar los éxitos de los TIT.
Infección
El grupo de Bonn y el Español señalan
que la infección del acceso venoso
periférico (“Port-A-Cath”) es un factor
de mal pronóstico para conseguir IT.
Tratamiento de rescate
Cuando se producen fracasos en el
tratamiento de inmunotolerancia se
debe continuar intentando conseguir
la misma con los llamados “tratamientos de rescate”, que se basan
en reiniciar la IT con concentrados
plasmáticos de factor VIII con alto
contenido de FVW, si no se ha utilizado este tipo de factor inicialmente.
En caso de fracasar esta estrategia
puede suspenderse el TIT o recurrir,
en un Último intento, a la utilización
de inmunosupresión, aunque los
resultados de esta opción son incier-
Dosis
El meta-análisis sobre el Registro
Internacional y el Americano realizado por Kroner (41) muestra que cuando el título al inicio del TIT es <10
UB/ml y el pico histórico es <200
UB/ml los éxitos del TIT son independientes de la dosis usada. Este
metaanálisis orienta hacia que altas
dosis pueden ser más efectivas
cuando los títulos previos al TIT y los
12
Cuadernos de Hematología - 2007
hasta llegar en un periodo de tres
meses a pautas convencionales de
profilaxis trisemanal, que se mantendrán a largo plazo, ya que las
recaídas tras conseguir IT no son
infrecuentes.
tos. En los últimos años se ha utilizado como tratamiento de rescate rituximab (anti-CD20) asociado a la
administración de concentrados de
factor. Aunque hay algún caso publicado con buenos resultados, en el
momento actual, es difícil extraer
conclusiones sobre la eficacia de este
fármaco en este tipo de pacientes.
• La profilaxis con FEIBA® o rFVIIa
durante el TIT se considerará en
función de la incidencia hemorrágica que pueda presentar el paciente.
Recomendaciones para los TIT
• Pacientes con hemofilia leve que
desarrollen inhibidores que neutralizan sólo el FVIII exógeno podrían
ser tratados con desmopresina.
• Todo paciente con inhibidores,
sobre todo los de edad pediátrica,
debe ser sometido a TIT. Ello, a
excepción de si se trata de inhibidores transitorios.
• Antes de iniciarse un TIT se aconseja que se efectúe un estudio epitópico del inhibidor para saber si
su anclaje se efectúa en cadena
pesada, ligera o en ambas, ya que
ello podría influir en la elección del
tipo de factor utilizado en los tratamientos de inmunotolerancia.
• Se iniciarán preferentemente cuando el título del inhibidor sea <10
UB/ml, e incluso mejor si es <5
UB/ml.
• Se iniciara el TIT con el mismo tipo
de concentrado de FVIII que generó la aparición de los inhibidores.
• Hasta la caída del inhibidor a títulos
<10 UB, los episodios hemorrágicos se tratarán con rFVIIa para evitar respuesta anamnésica
• Por último, es recomendable que
un paciente que sea sometido a
TIT sea incluido en ensayos clínicos reglados o en alguno de los
registros anteriormente referidos.
• Se intentarán evitar las infecciones
intercurrentes durante los TIT,
sobre todo las debidas a reservorios, mediante una manipulación
adecuada de los mismos.
• Cuando se constata un fracaso de
la TIT se procederá a iniciar un tratamiento de rescate con concentrados plasmáticos de factor VIII
con alto contenido de FVW.
• Tras conseguir la IT, se irá reduciendo progresivamente la dosis
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15
Cuestionario
Evaluación
Manejo del paciente hemofílico A
con inhibidores
1
2
3
¿En cuál de estos pacientes sería más eficaz una pauta de rFVIIa de
90 µg/2 h para el tratamiento de un hemartros de rodilla?:
a
Hemofilia A con un título de inhibidor de 16 UB.
b
Hemofilia A con un título de inhibidor de 256 UB.
c
Hemofilia A con 4.056 UB.
d
Las respuestas a, b y c son válidas.
En un paciente hemofílico grave, ¿cuál sería la frecuencia adecuada
para la detección de inhibidores durante el primer año de vida?:
a
Cada 6 meses.
b
Cada 3 meses.
c
Después de cada 3-4 administraciones de factor VIII.
d
Las respuestas 2 y 3 pueden ser válidas.
¿Con cuál de las cuatro posibilidades sería compatible una muestra
de laboratorio con estos resultados: screening de inhibidores por test
de Kasper negativo, presencia indetectable de factor VIII e inhibidor
antilúpico negativo?
a
Error técnico.
b
Hemofilia congénita con presencia de inhibidor de acción
rápida.
c
Hemofilia adquirida con título de inhibidor de 4 UB.
d
La b y la c son correctas.
Manejo del paciente hemofílico A
con inhibidores
Cuestionario
Pool de plasmas + plasma de paciente.
b
Pool de plasmas tamponado + plasma de paciente.
c
Plasma carente de factor VIII + plasma de paciente.
d
Ninguna de las tres es correcta.
Se recomienda que para iniciar un tratamiento de inmunotolerancia
es conveniente que el inhibidor haya descendido a un título <10 UB.
Hasta que el inhibidor cae a estos niveles, ¿cuál de estas opciones
terapéuticas sería la idónea para tratar los episodios hemorrágicos?:
FEIBA®.
b
Factor VIII porcino.
c
rFVIIa.
d
La a y la c son correctas.
Respuestas correctas:
a
d
d
b
b
c
5
a
1.
2.
3.
4.
5.
4
¿Cuál de estas combinaciones sería la matriz correcta para titular
inhibidores en hemofilia congénita?:
Cuadernos de Hematología
Leucemia mieloide
crónica:
estrategias terapéuticas
en 2007
Dr. Antonio Torres Gómez
Servicio de Hematologia
y Unidad de TPH
Hospital Universitario Reina Sofia,
Córdoba
V
Leucemia mieloide crónica:
estrategias terapeuticas en 2007
Resumen
La dosis inicial de imatinib para adultos es de 400 mg/d. Dosis mayores no deben administrarse sistemáticamente de entrada, ya que no
está demostrado fehacientemente que esta posología tenga ventajas
sobre la estándar.
La respuesta al imatinib puede predecirse por los índices de Sokal y
Hasford.
El manejo de la toxicidad hematológica debe incluir G-CSF, EPO
cuando esté indicado, y en algunos casos interrupción momentánea
de la medicación, más que la disminución de la dosis de imatinib.
La monitorización de la respuesta debe incluir un estudio citogenética trimestral hasta la obtención de la RCyC y determinación del transcrito BCR/ABL de forma indefinida con la misma periodicidad.
La resistencia primaria al imatinib es muy poco frecuente y de causas
no bien conocidas. La resistencia secundaria, que aparece también
en pocos casos, se debe a hiperexpresión de la oncoproteína
Bcr/Abl, sobreexpresión de la P-glicoproteína y mutaciones puntuales de dominio de la BCR/ABL quinasa.
El papel del Alo-TPH se ha reducido a su empleo en resistencias a
los inhibidores de las tirosinquinasas y en pacientes diagnosticados
fuera de la FC de la enfermedad.
Actualmente, el Alo-TPH en primera línea está prácticamente fuera
de uso.
Las recaídas tras Alo-TPH deben ser tratadas con ILD, asociando
imatinib en la mayoría de los casos.
Leucemia mieloide crónica:
estrategias terapeuticas en 2007
Ante la resistencia o pérdidad, de respuesta al imatinib, las opciones
son o bien incrementar la dosis de IM o cambiar a un inhibidor TK de
2.ª generación. Al mismo tiempo deben investigarse mutaciones del
dominio de la quinasa ABL, sobre todo la T315I; ya que ésta es
resistente a dasatinib y nilotinib deberemos elegir otras opciones
terapéuticas como el Alo-TPH.
Cuadernos de Hematología - 2007
media de incidencia de la LMC, limitaba el empleo del Alo-TPH. El
empleo de donantes no emparentados fenotipícamente idénticos (DNE)
amplió el espectro de utilización del
Alo-TPH. Sin embargo, aunque en la
actualidad presentan unos resultados similares al de donantes HLAgenotípicamente idénticos en centros con gran experiencia, en sus
comienzos supuso un incremento de
la TRM, a pesar de limitarse su edad
de aplicación (1). Otras fuentes de
donación, tales como el uso de progenitores de sangre de cordón umbilical, si bien han soslayado en gran
medida la barrera de la histocompatibilidad, el reducido número de
éstos ha limitado mucho su uso en
adultos de gran peso, e incluso peso
estándar, por los problemas de prendimiento del injerto que conllevan.
Introducción
Desde las primeras descripciones
clínicas de la leucemia mieloide crónica (LMC) por Virchow en el siglo
XIX, hasta 1980, ninguno de los
sucesivos tratamientos empleados,
tales como arsenicales, radioterapia
esplénica, busulfán, hidroxiurea y
otros alquilantes, habían conseguido
obtener una remisión citogenética ni
prolongar la duración predeterminada de la fase crónica de la enfermedad, que inexorablemente desembocaba en una fase acelerada o blástica con muerte del paciente (1).
En la década de los 80, la introducción de los interferones en el tratamiento de la LMC supuso un hito
terapéutico al conseguir las primeras
remisiones citogenéticas de la enfermedad (si bien en una escasa proporción de pacientes) junto a una
prolongación significativa de la fase
crónica. Al mismo tiempo se generalizó el empleo del trasplante alogénico de progenitores hematológicos
(Alo-TPH), antes limitado a gemelos
HLA-isogénicamente idénticos, obteniéndose por vez primera una curación completa de la enfermedad,
aunque con una nada despreciable
mortalidad asociada al trasplante
(MRT). Ésta, motivaba fuertes sentimientos de yatrogenia, sobre todo si
se hacía en fases precoces de la
enfermedad, que precisamente es
donde el procedimiento demostraba
ser más eficaz, respecto a menor
porcentaje de recaídas y progresión
de la misma. Al mismo tiempo, la
escasa frecuencia de donantes HLAgenéticamente idénticos y la edad
En el año 2000 surge el primer inhibidor de la tirosinquinasa (STI-571)
con capacidad inhibidora de la oncoproteína generada por el oncogén
BCR/ABL, una de las máximas responsables de los mecanismos de
leucemogénesis en la LMC (2). A partir de esa fecha, la estrategia terapéutica de esta enfermedad ha
experimentado una auténtica revolución, con cambio dramático de los
algoritmos en el tratamiento de la
misma. Precisamente la puesta al día
de éstos es el objetivo fundamental
de este artículo. Sin embargo, ya
estamos en la segunda generación
de TK-inhibidores y otra tercera
generación ya está siendo utilizada
en centros piloto, por lo que corremos el riesgo de una caducidad pre1
Leucemia mieloide crónica:
estrategias terapéuticas en 2007
Dr. Antonio Torres Gómez
mente este fármaco. La dosis inicial
estándar es de 400 mg/día en una
sola dosis (ya que la vida media plasmática de 18 horas lo permite) en
adulto con la corrección oportuna en
niños. Algunos autores han postulado que si la resistencia a dosis de
400 mg/día pueden soslayarse con
dosis elevadas (800 mg/día), el
empleo inicial de éstas podría producir mayor porcentaje de respuesta,
más rápidamente y de más calidad,
en el sentido de enfermedad residual(8). Esta observación clínica está
refrendada por la observación de
que pacientes con niveles bajos de
hOCT1 (human organic cation transporter) responden peor a IM. Esta
situación idiosincrásica de la proliferación leucémica puede ser superada con el empleo de dosis altas del
fármaco (800 mg/día). Sin embargo,
no hay una demostración fehaciente
de las ventajas de esta posología, ni
tampoco que la utilización de dosis
de 400 mg/d seguido de escalado
de dosis, atendiendo a criterios previamente establecidos y teniendo en
cuenta determinadas circunstancias
evolutivas, la tenga (9). En este sentido
tampoco hay evidencias que dosis
altas iniciales o escaladas en pacientes respondedores suponga un riesgo
reducido de progresión de la enfermedad, o un aumento de la supervivencia.
coz de los preceptos terapéuticos
que aquí expongamos.
Tratamiento con imatinib
El imatinib (IM) (STI-571) es el primer
inhibidor de la tirosinquinasa que se
descubrió y comenzó a utilizarse en
1999 en LMC, y representa actualmente el estándar de oro del tratamiento de esta enfermedad (2).
Comenzó a usarse en pacientes resistentes o con intolerancia a interferónalfa, en estudios fases I /II, demostrándose capaz de inducir remisiones
hematológicas completas (RHC) con
un alto número de respuestas citogenéticas, algunas completas (3). Un
estudio fase III (IRIS) (4,5), prospectivo
randomizado, comenzado en 2000 y
publicados sus datos preliminares en
2003 y cuando el seguimiento medio
alcanzó los 5 años, en pacientes no
previamente tratados, comparando
IM 400 mg/diarios, versus Ara-C +
IFN-alfa, demostró una alta eficacia
de IM con 98 y 87% de RHC y RCyC,
respectivamente, con una supervivencia global de 89,6%. Sin embargo, el carácter de estudio con terapéutica cruzada del IRIS no permitió
comparar supervivencias, aunque los
pacientes que se cruzaron respondieron al IM con cifras similares a los
de la rama de IM inicial (4,5). No obstante, la comparación de supervivencia
de pacientes bajo IM respecto a series
históricas de regímenes que contenían INF-alfa, demuestra una significativa superioridad en los primeros (6,7).
La predicción de respuesta al IM
puede aproximarse utilizando los índices pronósticos de Sokal (10) y Hasford
(11)
, que aunque diseñados en la época
del busulfán e interferón-alfa, respectivamente, son también aplicables a
este tratamiento. La Organización
La utilización de IM requiere un uso
permanente, hasta obtener la respuesta máxima y mantener continua2
Cuadernos de Hematología - 2007
mente generalizado), dolores osteoarticulares y rash. Elevaciones de enzimas hepáticas que pueden alcanzar
en algún caso niveles que aconsejen
la interrupción del tratamiento. Algún
paciente aislado puede tener un fallo
hepático. La mayoría de pacientes en
los que se ha suspendido temporalmente el tratamiento, no vuelven a
presentar toxicidad. Otros en que
recurre deben etiquetarse como intolerantes y cambiarse de tratamiento a
otro inhibidor-TK u otra terapia. La
posible toxicidad cardiaca a dosis
estándar no ha sido confirmada fehacientemente (16,17). IM puede producir
malformaciones fetales incrementadas
cuando se toma durante el embarazo,
por lo que debe evitarse éste durante
el tratamiento con el fármaco (18).
Mundial de la Salud (WHO) también
ha elaborado un score pronóstico
que podría predecir la respuesta,
aunque no representa una gran
novedad respecto a Sokal o Hasford.
Otras técnicas potencialmente informativas a este respecto podrían ser
el perfil genético por Arrays (12), la
medida del transporte de la droga (13)
y las concentraciones de imatinib (14).
Toxicidad
El empleo a largo plazo de IM puede
producir interacciones desconocidas
con otras drogas y estas posibles
situaciones deben contemplarse cuidadosamente.
Un porcentaje importante de pacientes presenta toxicidad hematológica,
uni o multilínea a dosis estándar (400
mg/d), que se incrementa cuando se
usan dosis altas (800 mg/d). La neutropenia y la anemia pueden controlarse con G-CSF o eritropoyetina
(EPO), respectivamente. La trombopenia severa precisa de una suspensión temporal del tratamiento, que es
preferible a la reducción de dosis por
debajo de 300 mg/día (15). El mecanismo de producción de citopenias no
está claro. No parece deberse a inhibición de la hematopoyesis residual
normal, ya que se observa muy raramente en pacientes con tumores
estromales gastrointestinales tratados
con IM. Podría ser el reflejo de una
población reducida o poco expandible de hematopoyesis normal, aunque pare un mecanismo complejo.
Duración del tratamiento con IM
La toxicidad no aumenta con la
duración del tratamiento. Sin embargo, la probabilidad de progresión de
la enfermedad disminuye conforme
pasa el tiempo de tratamiento con
IM. La supresión del tratamiento produce recaídas del proceso en buen
número de pacientes por determinar,
por lo que no debe interrumpirse
hasta que no haya más información
sobre criterios individuales o de
seguimiento para la suspensión. En
este sentido, 12 pacientes en los que
por diversos motivos fue suspendido
el IM tras remisión molecular completa mantenida entre 1 y 2 años, un
50% recayeron molecularmente, pero
otro 50% sigue en RMC con una
mediana de 15 meses (19). Esta observación concuerda con otra observación en la que pacientes que consi-
Otras toxicidades no hematológicas
incluyen edema infraorbitario (rara3
Leucemia mieloide crónica:
estrategias terapéuticas en 2007
Dr. Antonio Torres Gómez
guen una RMC precozmente (estabilizada antes de 12 meses de IM), y
en los que se suprime al tratamiento
por diversos motivos, la mitad de los
pacientes recae molecularmente y la
otra permanece en remisión (20).
es particularmente importante en las
formas Ph negativas. Debe realizarse
estudio citogenético cada 3 meses
hasta la obtención de RCyC. Con
esta misma periodicidad y de forma
indefinida deben realizarse estudios
molecular. No obstante, a pesar de
una RCyC, debe realizarse anualmente para ver anormalidades citogenéticas en celulas Ph-negativas.
En pacientes con proporciones incrementadas de metafases Ph+ o de
transcritos BCR/ABL, debe aumentarse la frecuencia de controles citogenéticos y moleculares. En el apartado de alertas se inscriben circunstancias que cuando se presentan en
determinados pacientes podrían indicar una peor respuesta, por tanto,
aunque continúen con IM deben
monitorizarse citogenética y molecularmente de una forma estrecha (22).
La causa de la dependencia terapéutica de IM reside probablemente en
la resistencia de las stem cell quiescentes Ph+ al IM (21).
La fármacogenética, farmacocinética
y heterogeneidad propia de la LMC
son probablemente factores que
influyen en la rapidez de respuesta y
calidad de la misma en pacientes
tratados con IM. Los criterios para
valorar la respuesta a lo largo del
tiempo y clasificar éstas a nivel
hematológico, citogenético y molecular, así como delimitar los pacientes que no responden o lo hacen de
forma subóptima, han sido establecidos por un documento de consenso
de National Comprehensive Cancer
Network y European Leukemia Net(22),
aplicando los conceptos de remisión
hematológica, citogenética y molecular con sus diferentes niveles en
relación con el tiempo de tratamiento de IM (tablas I y II).
Resistencia al imatinib
Algunos escasos pacientes pueden
presentar resistencia a imatinib. Ésta
puede ser primaria o secundaria.
Esta última se subclasifica según se
restablezca o no la actividad quinasa
de la oncoproteína Bcr-Abl (15).
Resistencia primaria
Probablemente por problemas farmacocinéticos individuales o la propia naturaleza heterogénea de la
LMC, un escaso número de pacientes nunca hacen una respuesta
hematológica, o citogenética a pesar
de incrementarse las dosis de IM a
dosis de 600 u 800 mg/d. Las causas de esta resistencia no son bien
conocidas, si bien en algunos casos
Monitorización
La periodicidad con que deben
hacerse los distintos test ha sido
motivo de controversia, aunque existe un consenso casi general de que
debe hacerse un estudio medular
con citogenética al diagnóstico, con
confirmación diagnóstica mediante la
determinación de la presencia del
oncogén BCR/ABL (RT-PCR), lo que
4
Cuadernos de Hematología - 2007
Tabla I
Definiciones del tipo de respuesta al tratamiento
Respuesta hematológica: Contajes de SP
Completa (CHR)
Plaquetas <450.000/mm3
Leucocitos <10.000/mm3
No presencia de granulocitos inmaduros y <5% de basófilos
Respuesta citogenética: Metafases Ph-positivas
Completa: 0%
Parcial: 1-35%
Minor: 36-65%
Mínima: 66-95%
Respuesta molecular: Transcritos BCR/ABL
Completa: No detectables
Mayor: 0,1%
Tabla II
Definiciones de fracaso o respuesta subóptima a imatinib
(Modificado de Baccarani y cols. y adaptado de Goldman)
Tiempo de control
Fallo
Respuesta subóptima
Advertencias
Inicio
NA
NA
Riesgo alto
9q+
ACA en células Ph+
3 meses
Ausencia de RHC
estable o progreso
Menos que RHC
NA
6 meses
Menos que RHC
Ausencia de RCyP
Menos que RCyP
NA
12 meses
Menos que RCyP
Menos que RCyC
Menos que RMolM
18 meses
Menos que RCyC
Menos que RMolM
NA
Cualquier momento
Pérdida de RHC
Pérdida de RCyC
Mutación
ACA en células Ph+
Pérdida de RMolM
Mutación
Cualquier aumento de transcritos
Anormalidades en células Ph-Neg
NA = No aplicable
ACA = Anormalidades cromosómicas adicionales
RHC = Respuesta hematologica completa
RCyP = Respuesta citogenética parcial
RCyC = Respuesta citogenética completa
RMM = Respuesta molecular mayor
National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
Baccarani y cols. (European LeukemiaNet) Blood 2006
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Leucemia mieloide crónica:
estrategias terapéuticas en 2007
Dr. Antonio Torres Gómez
se han encontrado niveles bajos de
human organic cation transporter
(hOCT1), responsable de la captación y transporte intracelular del IM(13).
codón: 253, 255, 317 y 396. Algunas
de las mutaciones se asocian a diferentes grados de resistencia a IM, en
otras no es clara esta asociación.
Pueden presentarse a bajo nivel
antes de iniciar el tratamiento. Las
mutaciones que ocurren en el denominado “P.loop” de la quinasa se
asocian habitualmente con resistencia a IM, pero pueden afectar o no a
la progresión o no de la LMC (24). En
otros casos de resistencia, la vía
Bcr/Abl puede ser reemplazada, no
demostrándose actividad quinasa,
como en algunos casos ocurre con
el gen LYN de la familia de las Src
kinasas, que puede sobreexpresarse
y podría sustituir al Bcr/Abl (25). En
otros casos, los mecanismo de resistencia secundaria independiente de
la vía Bcr/Abl son desconocidos.
Además, el gen de resistencia a multidrogas (MDR!) produce la P-glicoproteína, de la cual el IM es un substrato. Los altos niveles de P-glicoproteína pueden incrementar el flujo de
expulsión del IM desde el interior de
la célula y hacerlas resistentes a la
droga. Esto se ha demostrado en
células de pacientes y en líneas celulares de LMC (22).
Resistencia secundaria
Un considerable aunque minoritario
número de pacientes que responden
inicialmente al IM, en fase crónica,
incluso con RCyC o RMM, pierden
su respuesta. Esto es más frecuente
en fase más avanzadas de LMC. Los
mecanismos de esta resistencia
pueden deberse a las siguientes
causas: amplificación adquirida del
gen BCR/ABL con hiperexpresión de
la oncoproteína Bcr/Abl, sobreexpresión de la P-glicoproteína y mutaciones puntuales de dominio de la
BCR/ABL quinasa (22).
Ante un caso que pierde la respuesta
o no responde a IM, hay que demostrar la disciplina del paciente o no en la
toma de las dosis correctas (compliance). Ante fracaso o pérdida de
respuesta con posología y tomas
correctas, las opciones son o bien
incrementar la dosis de IM a 800 mg/d
o cambiar a un inhibidor-TK de 2.ª
generación, como dasatinib. También
puede adoptarse esta opción si no se
toleran dosis altas de IM (15).
Las mutaciones se encuentran más
frecuentemente en pacientes tratados en fases avanzadas de la enfermedad. La primera y más importante mutación identificada es la producida por cambio de treonina por isoleucina en la posición 315 en el
nucleótido de la parte Abl del Bcr/Abl
(T315I) (23). Hasta 50 mutaciones se
han identificado hasta ahora, entre
ellas en las siguientes posiciones del
Al mismo tiempo deben investigarse
mutaciones del dominio de la quinasa ABL, sobre todo la T315I, ya que
ésta es resistente a dasatinib y nilotinib deberemos elegir otras opciones
terapéuticas como el Alo-TPH, o el
uso en ensayos restringidos (si es
posible) de aurora-quinasa, inhibidor
6
Cuadernos de Hematología - 2007
(MK-0457) que parece haberse mostrado eficaz (15).
Alo-TPO en paciente dentro de
rango de edad.
En el pasado se ha considerado que
la prolongación en el tiempo desde el
diagnóstico hasta el trasplante era un
factor de mal pronostico. Sin embargo, la influencia en la era del imatinib
no está precisada, aunque el tratamiento previo a Alo-TMO con éste no
parece incrementar la TRM(26).
Una indicación clara de Alo-TPH es
en pacientes que presentan mutación T315I, en rango de edad para
mieloablativo. En pacientes mayores
podría plantearse el trasplante con
régimen de acondicionamiento de
intensidad reducida (RIC), aunque
los resultados a largo plazo publicados recientemente en una serie de
64 pacientes, 80% de los cuales en
1.ª FC, son bastante pobres: 20% de
PFS a los 5 años (27).
El empleo de TK-inhibidores de
segunda generación (dasatinib, nilitinib) como tratamiento de primera línea
en fase crónica, basándose en la
mayor potencia de éstos respecto al
IM, es discutible. En este sentido, hay
en cursos protocolos comparativos en
primera línea entre imatinib y dasatinib.
La indicación mantenida con más
constancia actualmente es el uso de
Alo-TPH en pacientes infantiles y
juveniles, debido a la idiosincrasia
evolutiva de la enfermedad. Se prefiere el régimen mieloablativo, debido
a la mejor tolerancia en estos pacientes y a una mayor potencialidad
curativa. Sin embargo, cada vez en
más centros se piensa que un régimen inicial de IM y la valoración de la
respuesta es preferible inicialmente.
Papel del Alo-TPH en el tratamiento actual de la LMC
Teniendo en cuenta que hay pacientes con probabilidad alta de supervivencia post-Alo-TPH (60-80% a los
5 años, e incluso mayor en centros
de elite), cuando presentan score de
bajo riesgo (0 a 2) según los criterios
de EBMT y que la predicción de respuesta a IM según los criterios de
Sokal y Hasford sea pobre, éstos
podrían ser candidatos de entrada a
trasplante. Sin embargo, actualmente la mayoría prefiere iniciar tratamiento con IM, y si hay resistencia,
con dasatinib incluso en este subgrupo de pacientes.
También en 2.ª FC, fases aceleradas
y blásticas, hay indicación de AloTPH, familiar o no emparentado, tras
reversión de la enfermedad o imatinib o dasatinib, ya que la duración de
la respuesta a inhibidores TK suele
ser corta.
En países en los que el gasto con el
tratamiento “perpetuo” con inhibidores de la TK es inasumible, se contempla el Alo-TPH como opción preferente en pacientes dentro de rango
de edad trasplantable.
En caso de resistencia a imatinib,
algunos prefieren tratar con dasatinib
durante 6-9 meses y si la respuesta
es subóptima o no mantenida, hacer
7
Leucemia mieloide crónica:
estrategias terapéuticas en 2007
Dr. Antonio Torres Gómez
La validez terapéutica de los trasplantes alogénicos con régimen de
acondicionamiento de intensidad
reducida o no mieloablativos en
LMC, están en discusión por su alta
MRT dilatada en el tiempo post-trasplante pero que llega hasta más de
50%. Se ha intentado una combinación un tanto ecléctica de transplante no mieloablativo, con tratamiento
de IM post-trasplante y depleción T
in vivo en una serie con un buen
número de pacientes jóvenes (edad
media 49 años, rango 25-57), de los
cuales en un 73% la indicación fue
por “elección” del paciente (28). El fin
de la aplicación del uso de IM en
estos enfermos es retrasar la aplicación de infusión de linfocitos del
donante (DLI), para tratar la recaída
(muy frecuente) post-trasplante. Hay
que reseñar que la depleción T in
vivo o in vitro, incrementa dramática-
mente, según Miller y cols. (29), la incidencia de EIcH aguda al infundirse
DLI, por lo que hay considerar con
serias dudas el empleo de estos
métodos adyuvantes como estrategia terapéutica de la LMC sometida a
Alo-TPH de IR o NMA.
El tratamiento de las recaídas posttransplante tanto mieloablativo como
de intensidad reducida sigue siendo
las infusiones de linfocitos del donante como terapia básica e insustituible
si disponemos de ellas. Si no, el imatinib es un tratamiento eficaz, aunque la tasa de recaídas a largo plazo
es muy superior a cuando se emplea
DLI. La asociación de imatinib con
DLI es una opción bastante utilizada,
sobre todo, con el empleo previo del
fármaco para conseguir una citorreducción del clon Ph+.
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10
Cuestionario
Evaluación
Leucemia mieloide crónica:
estrategias terapéuticas en 2007
1
2
3
¿Cuándo está indicada la dosis de 600-800 mg de imatinib?:
a
Inicialmente, en todos los casos con índices de mal pronóstico.
b
Al observarse una resistencia o pérdida de la respuesta con
dosis estándar.
c
En pacientes con gran superficie corporal.
d
En pacientes con la mutación T315I.
Los pacientes con la mutación T315I pueden ser tratados con:
a
Dasatinib
b
Nilotinib
c
α-INF
d
Alo-TPH
La respuesta citogenética parcial se define por:
a
Metafases Ph’+ entre un 36-65%.
b
Metafases Ph’+ entre un 1-35%.
c
Metafases Ph’+ >66%.
d
Metafases Ph’+<66%.
Leucemia mieloide crónica:
estrategias terapéuticas en 2007
Cuestionario
Contaje de <15.000 leucocitos/mm3, <5% de basófilos y
ausencia de células inmaduras.
b
Contaje de >130.000 plaquetas/mm3, <5% de basófilos y
ausencia de células inmaduras.
c
Contaje de <450.000 plaquetas/mm3, <10.000 leucocitos/
mm3, <5% de basófilos y ausencia de células inmaduras.
d
Contaje <10.000 leucocitos/mm3, Hb>11g/dl, <5% de basófilos y ausencia de células inmaduras.
Frente una recaída post Alo-TPH, las opciones terapéuticas son:
Nuevo trasplante.
b
α-INF/citarabina.
c
ILD.
d
Imatinib.
Respuestas correctas:
a
b
d
b
c
cyd
5
a
1.
2.
3.
4.
5.
4
La definición de respuesta hematológica completa viene determinada por datos de sangre periférica: