Módulo 3 CuadernosdeHematología 2007 Directores: Dr. José María Fernández-Rañada Servicio de Hematología Hospital Quirón Madrid Dr. Adrián Alegre Amor Servicio de Hematología Hospital Universitario de la Princesa Madrid Con el aval de: Actividad Acreditada por la Comisión de Formación Continuada 0,7 Créditos Índice Leucemia promielocítica aguda: avances recientes en el diagnóstico y tratamiento Dr. Miguel A. Sanz, Dr. Miguel Scaff, Dr. Emanuele Ammatuna, Dr. Pau Montesinos, Dr. Francesco Lo-Coco Trasplante de sangre de cordón umbilical en pediatría Dr. Luis Madero López Nuevo fármacos trombopoyéticos Dra. Antonia Sampol Mayol Manejo del paciente hemofílico A con inhibidores Dr. José Antonio Aznar Leucemia mieloide crónica: estrategias terapéuticas en 2007 Dr. Antonio Torres Gómez ISBN: 978-84-691-2752-0 DL: 3 Módulo Dr. Joan Besalduch Vidal Cuadernos de Hematología Editor asociado: Cuadernos de Hematología Leucemia promielocítica aguda: avances recientes en el diagnóstico y tratamiento Miguel A. Sanz1, Miguel Scaff1, Emanuele Ammatuna2, Pau Montesinos1, Francesco Lo-Coco2 Servicio de Hematología, Hospital Universitario La Fe, Valencia 1 Department of Biopathology, University "Tor Vergata", Roma 2 I Leucemia promielocítica aguda: avances recientes en el diagnóstico y tratamiento Resumen Ante la sospecha de una LPA deben iniciarse de manera inmediata y urgente tres acciones simultáneas: 1) solicitar las pruebas para un diagnóstico genético; 2) iniciar tratamiento con ATRA, sin esperar la confirmación del diagnóstico genético, y 3) administrar medidas de soporte para contrarrestar la coagulopatía y disminuir el riesgo de hemorragias graves. Una vez confirmado el diagnóstico genético, el tratamiento de inducción con ATRA debe completarse con la adición de quimioterapia conteniendo antraciclinas. La administración de ATRA debe mantenerse hasta alcanzar remisión completa (RC), la cual se consigue virtualmente en todos los pacientes tras la inducción combinada de ATRA y quimioterapia conteniendo antraciclinas. Ante la sospecha de un síndrome de diferenciación, iniciar tratamiento con dexametasona 10 mg/12 horas i.v. La interrupción de la administración de ATRA (o ATO) sólo debe hacerse temporalmente si el cuadro clínico es grave. La monitorización de la EMR debe hacerse en médula ósea tras finalizar la consolidación. En los pacientes en que se detecte EMR positiva debe considerarse el TPH alogénico. La dosis recomendada de ATRA en adultos es de 45 mg/m2/día, mientras que en niños y adolescentes es de 25 mg/m2/día. En los casos en que se detecta y se confirma una recaída molecular, el tratamiento debe iniciarse inmediatamente, antes de que se produzca la recaída hematológica. Los pacientes con graves comorbilidades que contraindiquen el uso de quimioterapia pueden ser candidatos a tratamiento con trióxido de arsénico. Actualmente, el tratamiento de la recaída debe hacerse con trióxido de arsénico seguido, si es posible, de alguna modalidad de intensificación que incluya el TPH. Leucemia promielocítica aguda: avances recientes en el diagnóstico y tratamiento El tratamiento de consolidación estándar consiste en la administración de 2-3 cursos de quimioterapia conteniendo antraciclinas. La combinación con ATRA también parece tener un efecto beneficioso. Cuadernos de Hematología - 2007 cionada al mismo, sin que se vea mermada su capacidad curativa. Sin embargo, una proporción de pacientes recaerán después de haber recibido una terapia basada en ATRA y quimioterapia. Debido a la alta tasa de efectividad alcanzada con ATO en los pacientes que han recaído, este agente se ha convertido en la mejor opción de tratamiento de rescate. En este capítulo haremos una revisión sobre las estrategias actuales de tratamiento tanto en los casos de nuevo diagnóstico como en las recaídas de la enfermedad. Haremos énfasis en otros aspectos que pueden ser también cruciales en el devenir individual de los pacientes, incluyendo el tratamiento de soporte, el diagnóstico y el tratamiento de complicaciones potencialmente mortales, así como el manejo de los eventos adversos que se pueden observar asociados a la administración de ATRA y ATO, y el papel de la monitorización de la enfermedad mínima residual. Resumen La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo de leucemia mieloide aguda caracterizada por una alteración genética específica, afectando al receptor alfa del ácido retinoico, lo cual da lugar a un bloqueo en la diferenciación de los granulocitos. La acumulación de blastos y promielocitos atípicos en la médula ósea produce citopenias intensas en sangre periférica o, con menos frecuencia, hiperleucocitosis; en ambos casos es frecuente su asociación a una coagulopatía de consumo muy manifiesta. La información biológica de que se dispone de la LPA establece que se trata de una entidad única, que debe ser diagnosticada de forma rápida y claramente distinguida de los otros tipos de leucemias; especialmente teniendo en cuenta la especial respuesta que esta entidad tiene al tratamiento con antraciclinas y a algunos agentes diferenciadores como el ácido todotransretinoico (ATRA) y al trióxido de arsénico (ATO). Los tratamientos actuales, que incluyen la administración conjunta de ATRA y antraciclinas durante las fases de inducción y consolidación, así como el mantenimiento basado en la administración exclusiva de ATRA, han convertido a la LPA en la leucemia aguda de adultos en la que mayores tasas de curación se obtiene, alcanzándose aproximadamente un 80% de supervivencia a largo plazo. Modificar la intensidad del tratamiento según el riesgo de recaída podría considerarse una buena estrategia para disminuir la tasa de morbi-mortalidad rela- Introducción La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subgrupo de la leucemia mieloide aguda con características clínicas, morfológicas y genéticas particulares. Entre estas características está la asociación al momento del diagnóstico de una diátesis hemorrágica muy intensa, una alta sensibilidad por parte de los blastos leucémicos a la quimioterapia con antraciclinas y la respuesta tanto in vivo como in vitro al agente diferenciador, el ácido holo-trans retinoico (ATRA). Recientemente se ha obser1 Leucemia promielocítica aguda: avances recientes en el diagnóstico y tratamiento Dr. Miguel A. Sanz, Dr. Miguel Scaff, Dr. Emanuele Ammatuna, Dr. Pau Montesinos, Dr. Francesco Lo-Coco Características biológicas La clasificación FAB (FrenchAmerican-British) reconoce desde el punto de vista morfológico dos subtipos de LPA que incluyen: 1) la forma hipergranular o típica (LMA-M3), que es la más frecuente, y que se caracteriza por presentar unos promielocitos displásicos con abundantes granos en el citoplasma y bastones de Auer, y 2) la forma microgranular o variante (M3v), menos frecuente, que se caracterizada por presentar blastos leucémicos con núcleo bilobulado y un citoplasma poco granulado. A diferencia de la forma hipergranular, la M3v se asocia a un contaje elevado de glóbulos blancos (WBC). En lo referente a las características citoquímicas, ambas formas de LPA presentan una tinción muy intensa con la mieloperoxidasa y el negro Sudán (1-3). vado que los pacientes con LPA son extremadamente sensibles al trióxido de arsénico (ATO), agente que induce de manera selectiva tanto una diferenciación parcial como una apoptosis de los blastos leucémicos de la LPA (1-4). La incidencia anual de la LPA en los Estados Unidos de América se estima de manera aproximada en unos 600 a 800 casos. La enfermedad es rara en los niños menores de 10 años, pero su incidencia aumenta gradualmente alcanzando una meseta en la época de adulto joven, manteniéndose estable hasta que a partir de los 60 años empieza de nuevo a descender (5). Esta es una característica que la diferencia de los otros subtipos de LMA, en los que la incidencia aumenta con la edad, siendo particularmente frecuente en los ancianos. Aunque se ha sugerido un aumento de la incidencia de la LPA en la población hispana, los estudios que soportan esta hipótesis son muy deficientes y no basados en registros poblacionales. Desde el punto de vista del inmunofenotipo, los blastos de la LPA muestran un grupo característico de antígenos de superficie, entre los que destaca una fuerte positividad para el CD33, la expresión de CD9, CD13 y CD117; de manera infrecuente expresan HLA-DR y CD34, una expresión baja de proteínas asociadas a una resistencia multidroga (MDR) como el PGP, la ausencia de CD7, CD11a, CD11b, CD14 y CD18 (6). Se ha informado también la expresión aberrante de un antígeno asociado a la célula-T, el CD2 en algu- Durante las últimas dos décadas se ha producido un progreso muy importante en el estudio de la biología y el tratamiento de la LPA que ha contribuido a que esta enfermedad, anteriormente considerada fatal, sea hoy la leucemia aguda con mayor tasa de curación. En este capítulo revisaremos los progresos que se han producido en el diagnóstico y el manejo de esta enfermedad. 2 Cuadernos de Hematología - 2007 nos casos de LPA M3v, acompañado de un contaje elevado de leucocitos al diagnóstico (7). puesta adaptada a tratamientos que contengan ATRA o ATO (2). Con frecuencia, en la LPA (>45% de los casos) se han detectado mutaciones en los receptores de FLT3, observándose una duplicación interna en tándem (ITD) a nivel de la yuxtamembrana y una mutación en el dominio de la tirosinquinasa II (TKD). Estas mutaciones han sido asociadas a los casos donde la enfermedad se presenta con un elevado número de leucocitos al diagnóstico y en los casos de la fusión de PML/RARA tipo transcrito corto (8). Actualmente se ha considerado al receptor de FLT3 como un objetivo en el tratamiento de las leucemias no-M3 que presentan mutaciones en ITD y TKD en un 20-30% de los casos. Los inhibidores de FLT3 están siendo evaluados en ensayos clínicos en pacientes con LMA, mientras que no han sido probados en pacientes con LPA pendientes de la disponibilidad de varios agentes efectivos para tratar esta enfermedad. La LPA se caracteriza por presentar una alteración cromosómica específica, la translocación recíproca t(15;17) (q22;q11-12) promoviendo la fusión entre el gen promielocítico (PML) en el cromosoma 15 y el gen del receptor alfa del ácido retinoico (RARA) en el cromosoma 17. Basados en el punto de ruptura de la LPA se establecen tres subtipos de transcripción del PML/RARA, el bcr1 y bcr2 (a los que se conoce como transcritos largos); y el bcr3 (transcrito corto). La fusión del PML/RARA es detectada en prácticamente todos los casos de LPA con características morfológicas típicas, mientras que se han descrito algunas variantes raras del reordenamiento, incluida la fusión del PLZF-RARA (promyelocytic leukemia zinc finger) que no es sensible a la acción de ATRA ni de ATO. Estudios in vivo e in vitro han demostrado que el PML/RARA actúa como un potente supresor de los genes diana para el RARA, otorgándole un papel muy importante en el desarrollo de la enfermedad. De manera importante, la proteína PML/RARA es el blanco de ambos tratamientos, ATRA y ATO, permitiendo la apoptosis de los blastos leucémicos al ser expuestos a estos agentes. Como consecuencia, la identificación al diagnóstico del PML/RARA es considerada de suma importancia clínica debido a su asociación específica con la enfermedad y a la predicción de la res- Presentación clínica, aproximación al diagnóstico y medidas de soporte La LPA usualmente tiene un inicio súbito. Debido al riesgo de una muerte precoz (10-20%) y a las altas posibilidades de curación, un diagnóstico rápido y un inicio inmediato del tratamiento específico son muy importantes. Los pacientes usualmente debutan con cifras normales o bajas de hemoglobina, glóbulos blancos y trombopenia, que se manifiesta por hemorragias muco-cutáneas. Las adenopatías y la hepato3 Leucemia promielocítica aguda: avances recientes en el diagnóstico y tratamiento Dr. Miguel A. Sanz, Dr. Miguel Scaff, Dr. Emanuele Ammatuna, Dr. Pau Montesinos, Dr. Francesco Lo-Coco b) Iniciar el tratamiento específico con ATRA sin esperar la confirmación del diagnóstico por las pruebas genéticas. El tratamiento con ATRA ha demostrado disminuir rápidamente los signos de la coagulopatía (12). esplenomegalia son raras. En los análisis de laboratorio se observa alteración en los parámetros de la coagulación y de la fibrinolisis (9). Las pruebas morfológicas y genéticas para confirmar el diagnóstico deben hacerse preferentemente sobre una muestra de médula ósea, especialmente en los casos en donde la cifra de leucocitos es baja. No obstante, aunque el estudio genético es importante por razones que se describirán a continuación, el tratamiento no debe retrasarse, iniciándose aun en los casos en los que no se cuenta con los resultados de dichas pruebas. c) Confirmar el diagnóstico genético mediante la detección de la translocación t(15;17) o la fusión del gen PML/RARA en las células blásticas. Casi en el 100% de los casos se puede detectar la alteración genética si se utilizan los métodos apropiados. Las técnicas de FISH y RT-PCR, en comparación con el cariotipo, ofrecen la posibilidad de analizar muestras pequeñas o de poca calidad; además permiten la detección del gen PML/ RARA cuando su fusión se debe a un reordenamiento complejo y no a la clásica t(15;17). Debido a la facilidad con que las pruebas de RT-PCR se pueden contaminar o artefactar, se recomienda que las muestras tanto para el diagnóstico como para el seguimiento se envíen a laboratorios experimentados (2). Cuando se sospecha el diagnóstico de una LPA basado en criterios clínicos y morfológicos, debe hospitalizarse al paciente en una unidad onco-hematológica y deben tomarse las siguientes medidas (10,11): a) Administrar medidas de soporte para contrarrestar la coagulopatía y disminuir el riesgo de hemorragias severas. El tratamiento de la coagulopatía se basa en la administración de fibrinógeno o crioprecipitado, plasma fresco congelado y en la transfusión de plaquetas con el objetivo de mantener valores por encima de 150 mg/dl de fibrinógeno, y más de 30.000 plaquetas/l; manteniéndose hasta la desaparición de los síntomas y signos biológicos de coagulopatía. El uso de heparina o ácido tranexámico para contrarrestar la hiperfibrinolisis no parecen proveer ninguna ventaja en estos pacientes. Como alternativa para un diagnóstico rápido, podría utilizarse anticuerpos monoclonales anti-PML, pruebas de identificación rápida y de bajo coste, capaces de detectar la proteína promielocítca en el citoplasma de los blastos leucémicos (13). Sin embargo, este método no debe sustituir a la RT-PCR. De hecho, esta última es 4 Cuadernos de Hematología - 2007 la única prueba capaz de definir el tipo de isoforma de PML/RARA, la cual servirá para evaluar la enfermedad mínima residual en los pacientes una vez alcanzada la remisión (2). Las ventajas y desventajas de los métodos genéticos de diagnóstico se detallan en la tabla I. conseguir prolongar la duración de la remisión y la supervivencia. Pronto se demostró que los pacientes que recibían ATRA seguido de quimioterapia tenían un mejor pronóstico en comparación con aquellos que recibían exclusivamente ATRA o quimioterapia. Finalmente, un estudio aleatorizado llevado a cabo por el grupo Europeo de LPA, mostró mejores resultados en los pacientes que recibieron ATRA más quimioterapia de manera simultánea en comparación con los que recibieron ATRA seguido de quimioterapia, es decir, de manera secuencial. Estos hallazgos fueron reproducidos en un gran número de estudios realizados por diversos grupos en todo el mundo, lo que permitió que se estableciese el uso combi- Tratamiento estándar de primera línea Tratamiento de inducción Desde la introducción del ATRA en el tratamiento de la LPA a finales de los 80, muchos estudios mostraron que el ATRA inducía remisiones de la enfermedad durante poco tiempo, lo que motivó la administración de quimioterapia de consolidación para Tabla I Ventajas e inconvenientes de los métodos para el diagnóstico genético de LPA Nivel celular Alteración Método Tiempo requerido Ventajas Inconvenientes Cromosomas t(15;17) Citogenética convencional 16-48 h Muy específica Cultivos de 24-48 h; baja sensibilidad; se precisan metafases de buena calidad Cromosomas t(15;17) FISH 6-24 h No necesita células en división No informativo sobre el tipo de fusión PML/RARA ARN Fusión PML/RARA RT-PCR 4-6 h En ocasiones, escaso Muy sensible; ARN o contaminación/ rápida; sirve para artefactos (falsos estudios de ERM positivos) Núcleo Distribución microgranular de la proteína PML 2-3 h Rápida, simple y de bajo coste Inmunofluorescencia 5 Artefactos debidos a degradación celular. No informativo sobre el tipo de fusión PML/RARA Leucemia promielocítica aguda: avances recientes en el diagnóstico y tratamiento Dr. Miguel A. Sanz, Dr. Miguel Scaff, Dr. Emanuele Ammatuna, Dr. Pau Montesinos, Dr. Francesco Lo-Coco nado de ATRA y quimioterapia como el tratamiento estándar de primera línea en LPA (1,3,10,11). recaída (10,11,17,18). Además, ambos grupos cooperativos reportaron una mejoría en los resultados terapéuticos cuando utilizaron ATRA en combinación con quimioterapia durante la fase de consolidación. Sin embargo, estos resultados obtenidos de comparaciones con controles históricos deberían confirmarse en estudios aleatorizados. Respecto al tipo de quimioterapia a emplear, existe un consenso de que las antraciclinas son la piedra angular de la combinación con ATRA, mientras que la necesidad de añadir otros agentes quimioterápicos, como la citarabina, es aún motivo de controversia. El grupo europeo de LPA realizó un estudio randomizado (14), en el que no se demostró que hubiera diferencias significativas en la tasa de remisión completa (RC) cuando no se administraba citarabina. La ventaja que aporta el añadir la citarabina, no sólo en la inducción sino también en la consolidación, se traduce en una menor tasa de recaídas debido a un impacto favorable en aquellos pacientes que presentaban al diagnóstico valores de leucocitos por encima de 10.000/l (15). No se han realizado estudios prospectivos que comparen idarubicina con daunorubicina. Con respecto al papel de la citarabina, el ya mencionado estudio del grupo europeo de LPA (14) informó un incremento en el riesgo de sufrir recaídas en aquellos pacientes que no habían llevado dicho fármaco en la inducción y la consolidación. Sin embargo, un análisis reciente realizado conjuntamente por los grupos PETHEMA y europeo de LPA (15) mostraron una significativamente menor incidencia acumulada de recaídas en pacientes de riesgo bajo e intermedio, es decir, aquellos con recuentos inferiores a 10.000/l, cuando fueros tratados con antraciclinas en monoterapia (PETHEMA, LPA99) en comparación con aquellos pacientes del ensayo del grupo europeo LPA200 que incluía citarabina. No obstante, en este estudio se vio una tendencia a favor del uso de la citarabina únicamente en aquellos pacientes de alto riesgo. Esta observación coincide con un estudio reciente por parte del grupo GIMEMA que sugiere la utilización de citarabina en la fase de consolidación en los pacientes de alto riesgo (18). Tratamiento de consolidación La utilización de dos o tres ciclos de consolidación basados en la administración de antraciclinas es la pauta que siguen la mayoría de los estudios en los que se ha logrado alcanzar una tasa de remisión molecular de entre el 90 y el 99% de los casos (16). Los grupos cooperativos español, PETHEMA, e italiano, GIMEMA, reportaron una mejoría en el pronóstico de la enfermedad cuando utilizaron estrategias terapéuticas en la consolidación adaptadas en función de la probabilidad de Debido a las altas tasas de curación, obtenidas con el esquema de ATRA 6 Cuadernos de Hematología - 2007 prestar especial atención a una complicación grave y potencialmente mortal que puede ocurrir durante el tratamiento tanto con ATRA como con ATO y que se conoce como síndrome de diferenciación. Este cuadro debe sospecharse clínicamente en presencia de uno de los siguientes signos o síntomas: disnea, fiebre, aumento de peso, hipertensión, edemas, fallo renal agudo o insuficiencia cardiaca congestiva, y especialmente si en una radiografía de tórax se observa un patrón intersticial bilateral y/o derrame pleural y pericárdico (11,12). Debido a que la presencia de este síndrome se asocia con mayor mortalidad, es preciso que el diagnóstico y el inicio del tratamiento específico de esta complicación se realicen lo antes posible. El tratamiento consiste en la administración de dexametasona a dosis de 10 mg cada 12 horas durante al menos 4 días o hasta que desaparezcan los síntomas. La suspensión temporal del ATRA o ATO sólo está indicada en los casos más graves. Por el momento, no hay evidencia de que la profilaxis con corticoides disminuya la tasa de morbilidad y mortalidad asociada a este síndrome. más quimioterapia, el trasplante de progenitores hematopoyéticos no se recomienda para pacientes que alcanzan remisión molecular al finalizar la consolidación. Mantenimiento La ventaja de utilizar ATRA como terapia de mantenimiento en la LPA ha sido demostrada en dos estudios aleatorizados que se realizaron en Europa y EE.UU. en los que se administró el fármaco en esquema intermitente y continuo, respectivamente (1,3). El estudio LPA93 del grupo europeo mostró una menor tasa de recaída al administrar en combinación de manera intermitente ATRA, metotrexate y 6-mercaptopurina, siendo particularmente efectivo en pacientes con niveles elevados de leucocitos al diagnóstico. Al contrario, dos estudios más recientes, uno japonés (19) y uno italiano (20), no han encontrado beneficio del mantenimiento en la LPA. Esta discrepancia podría estar relacionada con la intensidad de quimioterapia administrada en la inducción y la consolidación de los pacientes incluidos en ambas series. En otras palabras, la terapia de mantenimiento será cada vez menos útil a medida que aumente la efectividad de las terapias de inducción y consolidación. En los casos en que se observe cefalea intensa o pseudotumor en cerebro, el cual es más frecuente en niños, el tratamiento consiste en la suspensión temporal o la disminución de la dosis de ATRA, la administración de dexametasona, diuréticos osmóticos y analgésicos (3). Tratamiento de los efectos adversos asociados a la administración de ATRA y ATO Además del control de la coagulopatía, los médicos que tienen a su cargo pacientes con LPA deben En el tratamiento con ATO se ha observado una prolongación del 7 Leucemia promielocítica aguda: avances recientes en el diagnóstico y tratamiento Dr. Miguel A. Sanz, Dr. Miguel Scaff, Dr. Emanuele Ammatuna, Dr. Pau Montesinos, Dr. Francesco Lo-Coco intervalo QT, por lo que es necesaria la monitorización con electrocardiogramas y niveles de electrolitos en sangre. Se recomienda mantener los niveles séricos de potasio y magnesio por encima de los límites inferiores de la normalidad (11,12). pruebas, RT-PCR, cariotipo, FISH, realizadas de manera precoz después de la inducción, pueden originar confusión. De hecho, muchos estudios prospectivos no han podido demostrar la asociación entre el estatus PCR postinducción y el pronóstico del paciente (11,12). Por tanto, los médicos que tratan a estos pacientes deberían abstenerse de tomar decisiones terapéuticas basadas en los hallazgos obtenidos durante esta fase del tratamiento y esperar hasta que se alcance la remisión que invariablemente ha de producirse en virtualmente todos los casos. Valoración de la respuesta y monitorización de la enfermedad residual mínima La evaluación morfológica de la médula ósea después de la fase de inducción se ha consolidado como un procedimiento muy valioso para obtener información sobre el pronóstico en aquellos pacientes que padecen una LMA distinta a la LPA. En los pacientes con LPA que han recibido terapia con ATRA, una evaluación precoz postinducción de la médula ósea revela un patrón hipercelular relativo que refleja la actividad diferenciadora residual de las células leucémicas. Además, es posible que se puedan detectar promielocitos atípicos semanas después de haberse iniciado la terapia de inducción con ATRA, (hasta 40-50 días). Semejantes hallazgos pueden conducir de manera errónea a que se considere como una resistencia leucémica, cuando en realidad no es más que un simple retraso en la diferenciación terminal de los blastos. Finalizada la consolidación, es de gran importancia la evaluación de muestras de médula ósea desde el punto de vista molecular (16,21). El valor predictivo de la PCR postconsolidación se ha demostrado en varios estudios prospectivos mediante técnicas de relativa baja sensibilidad (entre el 10-3 y el 10-4). A los pacientes a los que se les realiza una PCR en este momento y da positiva para el PML/RARA se los define, desde el punto de vista “operacional”, como pacientes con resistencia molecular. Debido al mal pronóstico, estos pacientes son candidatos para ser sometidos a tratamientos más agresivos, incluido el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (22). Para evitar resultados falsos-positivos, la detección residual de PML/ RARA al terminar la consolidación, debe ser confirmada enviando nueva muestra de médula ósea a un laboratorio de referencia con personal En estos casos, el tratamiento debe continuarse hasta que se alcance la remisión completa, pues de manera invariable los pacientes que sobreviven a la fase de inducción con ATRA alcanzan respuesta completa hematológica (11,12). Los resultados de las 8 Cuadernos de Hematología - 2007 luego cada tres meses por dos años más). Lo contrario ocurre en el caso de los pacientes de bajo riesgo, en donde la monitorización debe hacerse de una forma menos estricta. altamente cualificado en el que se realicen pruebas de RT-PCR de baja sensibilidad (21). Al contrario, los pacientes que presentan una PCR negativa al final de la consolidación (remisión molecular) son pacientes con una tasa muy baja de recaída y, por lo general, se someten a terapias de mantenimiento o incluso pasan a un programa de control observacional. Debido a su asociación con la sobrevida, alcanzar la remisión molecular tras la consolidación es actualmente considerado el objetivo clave en el tratamiento de la LPA (23). De hecho, muchos estudios han demostrado que los pacientes que presentan de manera repetida una prueba de PCR negativa después de la consolidación experimentan largos periodos de remisión, mientras que la positivización de la PCR se asocia con recaídas hematológicas (21). En la actualidad, la monitorización se realiza mediante técnicas de PCR cuantitativas en tiempo real (RQPCR), las cuales permiten una monitorización más precisa tanto de la respuesta como de la recaída; mediante una medición cuantitativa de los transcritos asociados a la enfermedad. Las técnicas de RQ-PCR permiten obtener resultados incluso de muestras ARN de mala calidad (21,24,25). Papel del trióxido de arsénico El ATO tiene una doble acción sobre las células de la LPA: puede inducir diferenciación celular a bajas concentraciones y apoptosis a altas concentraciones. La diferenciación celular es algo menor si se compara con la que se obtiene con ATRA. A altas concentraciones, el ATO inhibe el crecimiento de la célula de LPA a través de una apoptosis que induce a la formación de proenzimas caspasa 2 y 3, y posteriormente la activación de caspasa 2 y 3 (26). La eficacia antileucémica reportada de los tratamientos actuales, que suelen conseguir remisiones moleculares en más del 95% de los pacientes, ha puesto en duda el beneficio de la monitorización molecular tras la terapia de consolidación (21). En la actualidad, es razonable adaptar la frecuencia con que se debe medir la EMR según el riesgo de recaída establecido al diagnóstico basado en los criterios clínicos. Por ejemplo, pacientes que al diagnóstico presentan hiperleucocitosis deben ser monitorizados de manera más estrecha (p. ej., cada dos meses durante el primer año postconsolidación, A finales de los 90, se empezó a reportar desde China el uso de ATO en pacientes en recaída. Estos estudios, posteriormente confirmados en la población occidental, reportaron tasas de remisión por encima del 80% y altas tasas de remisiones moleculares en aquellos pacientes que habían sufrido una recaída tras el uso de ATRA (27,28). Basados en 9 Leucemia promielocítica aguda: avances recientes en el diagnóstico y tratamiento Dr. Miguel A. Sanz, Dr. Miguel Scaff, Dr. Emanuele Ammatuna, Dr. Pau Montesinos, Dr. Francesco Lo-Coco estos hallazgos, se han llevado a cabo diversos estudios para determinar el papel del ATO en la primera línea de tratamiento. te a la utilización de ATO, debe reservarse la inducción con este agente para pacientes que no puedan recibir quimioterapia. Shen y cols. (29) informaron un estudio en el que tres grupos de pacientes recibieron ATRA, ATO o ambos. Mientras que las tasas de RC fueron >90% en los tres grupos, los pacientes en la rama de tratamiento combinado de ATRA y ATO alcanzaron RC en menor tiempo y los niveles de PML/RARA disminuyeron más precozmente. Estey y cols., también informaron altas tasas de remisión en pacientes que llevaron ATRA y ATO en combinación, cuando al diagnóstico tuvieron niveles bajos de leucocitos; mientras que los pacientes de alto riesgo recibieron también un anticuerpo monoclonal anti-CD33 combinado con gentuzumab ozogamicina (GO) (30). Otros estudios, en pacientes de reciente diagnóstico, realizados en India (31) e Irán (32), utilizando ATO como agente único, han evidenciado altas tasas de remisión (86%) con mejores resultados en aquellos pacientes con recuentos bajos de leucocitos al diagnóstico. Debido a que estos resultados, a pesar de ser prometedores, han sido obtenidos en pequeñas series y con escaso seguimiento, la recomendación actual para el tratamiento de inducción en los nuevos diagnósticos de LPA sigue siendo la terapia combinada de ATRA y quimioterapia basada en antraciclinas. Mientras se evalúa en ensayos clínicos bien diseñados, el uso de la terapia combinada de ATRA y quimioterapia fren- En cuanto al papel del ATO en el tratamiento de consolidación de la LPA, se ha llevado a cabo un estudio por el US Intergroup, en el que después de la inducción con ATRA y quimioterapia, pacientes en RC fueron asignados aleatoriamente para recibir o no dos ciclos de 25 días de ATO antes de aceptar la consolidación con ATRA y quimioterapia conteniendo daunorubicina. En este estudio, los pacientes que recibieron ATO presentaron una mejor sobrevida y más tiempo libre de enfermedad en comparación con aquellos que tomaron sólo ATRA y quimioterapia (33). Sin embargo, la supervivencia en el grupo control en este ensayo fue relativamente menor a la reportada por otros grupos que utilizan los esquemas de tratamiento estándar con ATRA y quimioterapia. De esta manera, se necesitan más estudios para determinar si la inclusión del ATO permitiría disminuir la intensidad de la quimioterapia en la LPA sin que se vea mermada la tasa de curación que actualmente se consigue con los protocolos basados en la combinación de ATRA y quimioterapia conteniendo antraciclinas. Finalmente, en los países en vías de desarrollo, cuyos sistemas de salud no tienen la capacidad de afrontar el coste de la terapia estándar, o en los que no está disponible el ATRA o las antraciclinas, el ATO obtenido a bajo 10 Cuadernos de Hematología - 2007 ATO, un autotrasplante de sangre periférica puede ser una opción válida para aquellos pacientes en los que no se detecta EMR, mientras que el trasplante alogénico se recomienda para pacientes que no alcanzan una segunda RC molecular y para los que la primera RC dura poco tiempo (34). coste en condiciones de alta calidad sería una buena opción para el tratamiento de la LPA (5). Terapia de rescate Antes del advenimiento del ATO, la terapia de rescate de la LPA consistía en la re-administración de ATRA y quimioterapia para la inducción y consolidación seguido de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (1). Debido a la alta eficacia del ATO en los pacientes con LPA en recaída, este agente se ha convertido en la opción estándar de tratamiento en este grupo de pacientes (27,28). Evidencias actuales sugieren que el uso de al menos dos ciclos de ATO logran RC moleculares en casi el 80% de los casos (34). Muchas variables dependientes del paciente y de la enfermedad, incluidas la edad, el ECOG, la disponibilidad de donante, la duración de la primera RC, y en particular el estado de la PCR al final de la consolidación, deben tomarse en cuenta a la hora de elegir el tipo de trasplante al que vaya a ser sometido un paciente. En principio, para consolidar la RC después del Para los pacientes que no pueden ser sometidos a un trasplante existen diversas opciones disponibles, entre las que se incluyen repetir ATO, combinar ATO y/o ATRA con quimioterapia estándar o GO. Este último es altamente efectivo en la LPA y ha demostrado conseguir respuestas moleculares incluso cuando se administra en monoterapia en estadios avanzados de la enfermedad (35). Finalmente, muchos estudios han demostrado que el pronóstico de los pacientes que recaen se puede beneficiar si se administra una terapia de rescate precoz, particularmente en la fase de recaída molecular, antes de que se produzca una recaída hematológica franca (36,37). Bibliografía 1. Tallman MS, Nabhan Ch, Feusner JH et al. Acute promyelocytic leukemia: evolving therapeutic strategies. Blood 2002;99:759-767. 2. Lo-Coco F, Ammatuna E. The biology of acute promyelocytic leukemia and its impact on diagnosis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006;514:156-61. 3. Sanz MA. Treatment of acute promyelocytic leukemia Hematology. Am Soc Hematol Educ Program 2006;147-55. 4. Douer D, Tallman MS. Arsenic trioxide: new clinical experience with an old medication in hematological malignancies. J Clin Oncol 2005;23:2396-2410. 11 Leucemia promielocítica aguda: avances recientes en el diagnóstico y tratamiento Dr. Miguel A. Sanz, Dr. Miguel Scaff, Dr. Emanuele Ammatuna, Dr. Pau Montesinos, Dr. Francesco Lo-Coco 5. Ribeiro RC, Rego E. Management of APL in developing countries: epidemiology, challenges and opportunities for international collaboration. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006;162-8. 6. Paietta E, Goloubeva O, Neuberg D et al. A surrogate marker profile for PML/RAR alpha expressing acute promyelocytic leukemia and the association of immunophenotypic markers with morphologic and molecular subtypes. Cytometry B Clin Cytom 2004;59:1-9. 7. Albano F, Mestice A, Pannunzio A et al. The biological characteristics of CD34+ CD2+ adult acute promyelocytic leukemia and the CD34 CD2 hypergranular (M3) and microgranular (M3v) phenotypes. Haematologica 2006;91:311-316. 8. Gale RE, Hills R, Pizzey AR et al. Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocytic leukemia. Blood 2005;106:3768-3776. 9. Mandelli F, Avvisati G, Lo-Coco F. Advances in the understanding and management of acute promyelocytic leukemia. Rev Clin Exp Hematol 2002;6:60-71. 10. Sanz MA, Tallman MS, Lo-Coco F. Practice points, consensus, and controversial issues in the management of patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Oncologist 2005;10:806-14. 11. Sanz MA, Tallman MS, Lo-Coco F. Tricks of the trade for the appropriate management of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 2005;105:3019-25. 12. Falanga A, Barbui T. Coagulopathy of acute promyelocytic leukemia. Acta Haematol 2001;106:43-51. 13. Gomis F, Sanz J, Sempere A et al. Immunofluorescent analysis with the anti-PML monoclonal antibody PG-M3 for rapid and accurate genetic diagnosis of acute promyelocytic leukemia. Ann Hematol 2004;83:687-90. 14. Ades L, Chevret S, Raffoux E et al. Is cytarabine useful in the treatment of acute promyelocytic leukemia? Results of a randomized trial from the European Acute Promyelocytic Leukemia Group. J Clin Oncol 2006;24:5703-10. 15. Ades L, Sanz MA, Chevret S et al. Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. Blood 2007 Nov 1 [epub ahead of print]. 16. Lo-Coco F, Breccia M, Diverio D. The importance of molecular monitoring in acute promyelocytic leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2003;16:503-520. 17. Sanz MA, Martín G, González M et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA Group. Blood 2004;103:1237-1243. 18. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M et al. Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation: results of the AIDA-2000 trial of the Italian GIMEMA group. Blood 2004;104:392a. 19. Asou N, Kishimoto Y, Kiyoi H et al. Japan Adult Leukemia Study Group. A randomized study with or without intensified maintenance chemotherapy in patients with acute promyelocytic leukemia who have become negative for PML-RAR alpha transcript after consolidation therapy: the Japan Adult Leukemia Study Group (JALSG) APL97 study. Blood 2007;110:59-66. 20. Avvisati G, Petti MC, Lo-Coco F et al. AIDA: The Italian way of treating acute promyelocytic leukemia (APL). Blood 2003;102:142 (abstr). 21. Grimwade D, Lo-Coco F. Acute promyelocytic leukemia: a model for the role of molecular diagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloid leukemia. Leukemia 2002;16: 1959-1973. 12 Cuadernos de Hematología - 2007 22. Breccia M, Diverio D, Noguera NI et al. Clinico-biological features and outcome of acute promyelocytic leukemia patients with persistent polymerase chain reaction-detectable disease after the AIDA front-line induction and consolidation therapy. Haematologica 2004;89:29-33. 23. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky K et al. Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2003;21:4642-4649. 24. Gallagher RE, Yeap BY, Bi W et al. Quantitative real-time RT-PCR analysis of PML-RAR alpha mRNA in acute promyelocytic leukemia: assessment of prognostic significance in adult patients from intergroup protocol 0129. Blood 2003;101:2521-2528. 25. Lee S, Kim YJ, Eom KS et al. The significance of minimal residual disease kinetics in adults with newly diagnosed PML-RAR alpha-positive acute promyelocytic leukemia: results of a prospective trial. Haematologica 2006;91:671-674. 26. Miller WH Jr, Schipper HM, Lee JS et al. Mechanisms of action of arsenic trioxide. Cancer Res 2002;62:3893-903. 27. Douer D, Tallman MS. Arsenic trioxide: new clinical experience with an old medication in hematologic malignancies. J Clin Oncol 2005;23:2396-410. 28. Chen Z, Zhao WL, Shen ZX et al. Arsenic trioxide and acute promyelocytic leukemia: clinical and biological. Curr Top Microbiol Immunol 2007;313:129-44. 29. Shen ZX, Shi ZZ, Fang J et al. All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2004 Apr 13;101(15):5328-35. 30. Estey E, García-Manero G, Ferrajoli A et al. Use of all-trans retinoic acid plus arsenic trioxide as an alternative to chemotherapy in untreated acute promyelocytic leukemia. Blood 2006;107:3469-3473. 31. Mathews V, George B, Lakshmi KM et al. Single-agent arsenic trioxide in the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: durable remissions with minimal toxicity. Blood 2006;107:2627-2632. 32. Ghavamzadeh A, Alimoghaddam K, Ghaffari SH et al. Treatment of acute promyelocytic leukemia without ATRA and/or chemotherapy. Ann Oncol 2006;17:131-134. 33. B L Powell L, Moser B, Stock W. Effect of consolidation with arsenic trioxide (As2O3) on event-free survival (OS) among patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukaemia. Journal of Clinical Oncology 2007 ASCO (Annual Meeting Proceedings Part Supplement) 2007:2. 34. Tallman MS. Treatment of relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia. Best Pract Res Clin Haematol 2007;20:57-65. 35. Lo-Coco F, Cimino G, Breccia M et al. Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) as a single agent for molecularly relapsed acute promyelocytic leukemia. Blood 2004;104:1995-9. 36. Esteve J, Escoda L, Nartin G et al. Outcome of patients with acute promyelocytic leukemia failing to front-line treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline-based chemotherapy (PETHEMA protocols LPA96 and LPA99): benefit of an early intervention. Leukemia 2007;21:446-52. 37. Lo-Coco F, Diverio D, Avvisati G et al. Therapy of molecular relapse in acute promyelocytic leukemia. Blood 1999; 94: 2225-2229. 13 Cuestionario Evaluación Leucemia promielocítica aguda: avances recientes en el diagnóstico y tratamiento 1 2 3 Ante la sospecha de diagnóstico de una LPA, el tratamiento con ATRA se inicia: a Tras confirmar el diagnóstico genético. b De inmediato. c Cuando el inmunofenotipo es compatible. d Cuando la citogenética detecta la t(15;17). El tratamiento de inducción de primera línea en la actualidad es: a ATRA en monoterapia. b ATRA + ATO. c ATRA + quimioterapia conteniendo antraciclinas. d ATRA + análogos de las purinas. La valoración de la respuesta molecular al tratamiento, ¿cuándo se debe hacer?: a Al final de la consolidación. b Al final de la inducción. c Cada 2 semanas. d Ninguna de las anteriores. Leucemia promielocítica aguda: avances recientes en el diagnóstico y tratamiento Cuestionario Suspender siempre el agente diferenciador (ATRA o ATO). b Administrar dexametasona 10 mg/12 horas ante la sospecha de síndrome de diferenciación. c Administrar dexametasona 10 mg/12 horas sólo si se confirma el síndrome de diferenciación. d Administrar dexametasona 10 mg/12 horas sólo si aumentan los leucocitos significativamente. El trasplante de progenitores hematopoyéticos está indicado: a En todos los pacientes con más de 10.000 leucocitos. b En los casos con PCR positiva tras la inducción. c En los casos con PCR positiva tras la consolidación. d En los pacientes con alteraciones citogenéticas secundarias. b c a b c Respuestas correctas: 5 a 1. 2. 3. 4. 5. 4 Frente a un síndrome de diferenciación, la actitud a tomar es: Cuadernos de Hematología Trasplante de sangre de cordón umbilical en pediatría Dr. Luis Madero López Servicio de Oncohematología y Trasplante hematopoyético Hospital Niño Jesús, Madrid II Trasplante de sangre de cordón umbilical en pediatría Resumen La relativa facilidad de la recogida de la sangre de cordón umbilical (SCU), junto al hecho de admitir una mayor disparidad del sistema HLA entre el donante y el receptor, ha contribuido de forma determinante a la expansión de la técnica. El contenido de células progenitoras hematopoyéticas (CPH) en la SCU está íntimamente relacionado con el número total de células nucleadas y éste, a su vez, con el volumen de la colecta, que también se correlaciona de forma directa con el peso del recién nacido. El volumen se incrementa con un tiempo de clampaje del cordón superior a 15 segundos, con una duración prolongada de la gestación y con la anestesia epidural; por el contrario, es inferior en las cesáreas. Entre las características específicas de la SCU se encuentran: 1) capacidad proliferativa de las células progenitoras hematopoyéticas (contienen una mayor proporción de células CD34 con mayor proporción clonogénica); 2) alorreactividad disminuida en el recién nacido: la hematopoyesis es inmadura y existe una disregulación en la respuesta inmune; 3) la expansión exvivo de las CPH de la SCU es superior a las de la médula ósea o de la sangre periférica después de su movilización. Inconvenientes teóricos de la utilización de SCU como fuente de progenitores hematopoyéticos son: 1) la pérdida de memoria inmunológica al utilizar Los resultados clínicos del trasplante de SCU emparentado en pediatría son favorables y la incidencia y severidad de la EICH es menor. De forma global, los resultados del trasplante de cordón no emparentado comparados con los de médula ósea evidencian que la EICH y la supervivencia son similares entre ambos grupos, independientemente del grado de compatibilidad HLA del grupo del cordón. El número crítico necesario para realizar trasplantes en pediatría es de 3,7x107 células nucleadas por kilogramo de peso del receptor. Así como el número de células infundidas aparece como un factor pronóstico favorable del injerto, en numerosos estudios, la relación entre el grado de disparidad HLA y la superviviencia no parece tan clara. A pesar de los resultados iniciales, la SCU es una excelente fuente de progenitores en los niños con enfermedades no malignas (anemias constitucionales, inmunodeficiencias y enfermedades metabólicas). A día de hoy, el trasplante de SCU en niños es una alternativa al trasplante con médula ósea y sangre periférica. Trasplante de sangre de cordón umbilical en pediatría células naïve; 2) el mayor riesgo de contaminación microbiana y la presencia de células maternas en la sangre fetal que podría dar lugar a enfermedad injerto contra huésped (EICH). Cuadernos de Hematología - 2007 humano (HLA), que permitió que las posteriores investigaciones se encaminaran hacia la búsqueda de donantes HLA idéntico. Con ello se pretendía evitar la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) descrita por Van Bekkund y De Vries en animales de experimentación. En 1968 se efectuó, en Minneapolis, el primer trasplante de médula ósea con éxito, en un niño diagnosticado de un síndrome de inmunodeficiencia combinada severa al que se infundió médula ósea de su hermana sana histocompatible. Entre 1969 y 1980, el trasplante se fue consolidando como una opción terapéutica para pacientes con leucemia que previamente no habían respondido a la quimioterapia convencional o para aquellas enfermedades no neoplásicas que precisaban múltiples transfusiones, como la anemia medular grave, así como para alguna enfermedad metabólica. Introducción La utilización de progenitores hematopoyéticos en la terapéutica se remonta a finales del siglo XIX, cuando Brow-Sequard y D´Arsonol administraron médula ósea por vía oral a pacientes con anemia. Pero no fue hasta 1939 cuando Osgood realizó el primer trasplante humano de médula ósea a una mujer con aplasia medular tratada con transfusiones regulares, que recibió intravenosamente médula ósea de su hermano con idéntico grupo sanguíneo. El trasplante no tuvo éxito y la paciente murió a los cinco días. Doce años después, Lorenz comprueba que tras la administración parenteral de médula ósea a ratones, éstos quedaban protegidos ante una irradiación supraletal. Inicialmente, se pensó que este efecto protector era debido a un factor tumoral, aunque posteriormente, en 1956, se demostró que eran las células hematopoyéticas del donante las responsables de dicho efecto. No obstante lo expuesto, los primeros intentos modernos para el uso clínico del trasplante de médula ósea en el ser humano fueron llevados a cabo por Thomas y cols. entre 1957 y 1959, con la realización de trasplantes singénicos en pacientes con leucemia linfoblástica aguda en fases avanzadas de la enfermedad, utilizando como acondicionamiento la irradiación corporal total en seis pacientes; sin embargo, todos fallecieron posteriormente por recaída de la enfermedad. Durante la década de los 60 quedó demostrada la existencia del sistema de histocompatibilidad antígeno leucocitario Durante estos últimos años se ha demostrado la utilidad del uso de progenitores hematopoyéticos procedentes de otras fuentes distintas a la médula ósea, como son la sangre periférica (SP) y la sangre de cordón umbilical. La utilización de estas fuentes de progenitores en el trasplante fue considerada inicialmente como un trabajo experimental, pero actualmente se considera una alternativa más para los trasplantes de progenitores hematopoyéticos en pediatría. La utilización de la sangre de cordón umbilical (SCU) como fuente de progenitores hematopoyéticos aparece como una alternativa 1 Trasplante de sangre de cordón umbilical en pediatría Dr. Luis Madero López viable a la utilización de médula ósea, consiguiendo, además, disminuir la toxicidad relacionada con el trasplante en pacientes susceptibles de recibir un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. topoyéticos. Por otra parte, la demostración de que estas células de sangre de cordón podían ser criopreservadas y congeladas, manteniendo su viabilidad y capacidad de generar células hematopoyéticas, fue realizada por Koike en 1983, quien, además, sugirió que la creación de bancos de unidades congeladas de sangre de cordón umbilical impulsaría la realización de trasplantes con esta fuente de progenitores hematopoyéticos. En 1974, Knudtzon observó la presencia de células hematopoyéticas primitivas en la SCU y sugirió la posibilidad de que estas células pudieran utilizarse para la recuperación de médula ósea. Parece casi seguro que Knudtzon desconocía el informe realizado por Ende y Ende en 1972 en el que se describía el cambio de grupo sanguíneo producido tras una infusión de sangre de cordón umbilical. El receptor de la transfusión era un joven afectado de leucemia aguda, que tras recibir la infusión, adoptó temporalmente el grupo sanguíneo del donante. Los autores sugirieron la posibilidad de aprovechar la naturaleza neonatal de las células inmunitarias de la sangre de cordón umbilical y así evitar la enfermedad de injerto contra huésped. Esta información fue ignorada por la comunidad científica y fue sólo a partir del informe de Knudtzon cuando se pone en marcha una serie de investigaciones encaminadas a descubrir el potencial de la sangre de cordón umbilical como fuente de células precursoras hematopoyéticas. Posteriormente, este hecho fue corroborado por Nakahata y Ogawa, Ewerson y Christensen. Broxmeyer apuntó por primera vez, a raíz de trabajos experimentales, el potencial de las células de SCU para su aplicación clínica en el trasplante de progenitores hema- El primer trasplante lo llevó a cabo Eliane Gluckman (1) en 1988, en un paciente afectado de anemia de Fanconi al que se le trasplantaron progenitores de SCU de su hermana HLA idéntico. Veinte años después, el paciente se encuentra libre de enfermedad y con la hematopoyesis del donante. La relativa facilidad para la recogida de la SCU, junto al hecho de que admite una mayor disparidad HLA entre donante y receptor, ha contribuido a la rápida expansión de esta técnica. De entre las muchas ventajas que la SCU ofrece frente a la médula ósea, deben destacarse las siguientes: a) disminución de la transmisión de infecciones y enfermedades genéticas; b) posibilidad de realizar el trasplante de forma más rápida. Esta última se debe a la menor restricción de compatibilidad HLA en el caso de los trasplantes de SCU frente a los de médula ósea, lo que facilita encontrar una unidad compatible. Barker y 2 Cuadernos de Hematología - 2007 cols.(2) indicaron que pacientes que recibían SCU eran trasplantados una media de 25 días antes que los que recibían médula ósea. La media de tiempo para obtener un donante compatible, no emparentado, de médula ósea era de 49 días (rango 32-293), mientras que en el caso de SCU el tiempo medio de espera era de 13,5 días (rango 2-387). trasplantes de SCU: International Cord Blood Transplantation Registry (ICBTR) y Eurocord. Este último es un registro internacional colaborador del grupo European Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Entre las acciones que desarrolla Eurocord podemos destacar: a) la estandarización de los métodos de recogida, procesamiento y criopreservación de la sangre de cordón umbilical; b) el estudio de las propiedades de las células progenitoras hematopoyéticas procedentes de la sangre de cordón umbilical; c) el estudio de la función inmune de los linfocitos de sangre de cordón umbilical; d) la coordinación y facilitación del intercambio de células entre donantes y receptores de trasplante de sangre de cordón umbilical; e) el establecimiento de un registro europeo de los pacientes tratados con sangre de cordón junto con el diseño de protocolos que permitan comparar este tipo de trasplante con las otras alternativas existentes, como el trasplante de sangre periférica o de médula ósea. El potencial de esta fuente de progenitores hematopoyéticos impulsó la creación de los Bancos de Sangre de Cordón Umbilical, siendo el primero de ellos el de Nueva York en 1993, y en él Rubinstein y sus cols. establecieron los primeros protocolos para la recolección, procesamiento, criopreservación y descongelación de las unidades de SCU. Posteriormente, se crearon más bancos de SCU en diferentes países europeos y en Estados Unidos. El auge de esta práctica puso de manifiesto la necesidad de cooperación entre los distintos centros de todo el mundo, naciendo así, en 1997, la primera agencia de cooperación internacional llamada NETCORD. Según información suministrada por dicha agencia, en el año 2002 aparecían registradas más de 68.000 unidades de SCU disponibles, distribuidas en más de 50 bancos en el mundo y más de 2.000 pacientes (de ellos, 1.500 eran niños) habían recibido un trasplante de SCU. Características de la sangre de cordón umbilical El estudio de la hematopoyesis fetal ha permitido conocer la presencia de células progenitoras hematopoyéticas (CPH) en la circulación fetal, debido al carácter migratorio que tiene la hematopoyesis durante la vida intrauterina, produciéndose el desplazamiento de estas CPH desde el saco vitelino y región preaórtica hasta el hígado y bazo fetales a partir de la 5.ª semana de gestación, y desde allí a Existen dos entidades independientes que colaboran en la recogida y análisis de los datos comunicados por los centros en los que se realizan 3 Trasplante de sangre de cordón umbilical en pediatría Dr. Luis Madero López durante el parto favorecen el incremento del número de células: partos prolongados, con un pH bajo de cordón o con puntuación baja del APGAR al minuto, debido probablemente a la mayor movilización producida por las citoquinas. Factores de la madre, tales como la raza, edad, grupo Rh, consumo de alcohol y/o tabaco, y paridad previa, influyen sobre la concentración de células mononucleadas del cordón y algunos de estos parámetros sobre la calidad de CPH. Estos datos deben tenerse en cuenta para mejorar la calidad de las unidades. la médula ósea (MO) a partir de la 20 semana de gestación. Debe destacarse el hecho de que las células madre presentes en la circulación fetal tienen características diferenciales con respecto a las del hígado y MO fetales y que el porcentaje de estas CPH se mantiene elevado durante toda la vida intrauterina hasta el momento del nacimiento, disminuyendo rápidamente después, entre un 50-70% en las primeras 2430 horas de vida, siendo la bajada más pronunciada en las primeras 46 horas, excepto en los prematuros, en los que aumenta en las primeras 8 horas de vida, antes de comenzar su descenso. Características específicas de las células progenitoras hematopoyéticas de la sangre de cordón umbilical El contenido de CPH en la SCU está directamente relacionado con el número total de células nucleadas, y éste, a su vez, con el volumen de la colecta, que también se correlaciona de forma directa con el peso del recién nacido (RN), siendo el número de progenitores por colecta la mitad en recién nacidos de bajo peso con relación a los de peso normal. El volumen también se incrementa con un tiempo de clampaje del cordón superior a 15 segundos, con una duración más prolongada de la gestación, salvo en RN post-término (>41 SG) a pesar del peso mayor, con la anestesia epidural, y en cambio es menor con las cesáreas, aunque esto último no es constante. También influye el método de recogida de la SCU en el volumen y número de células, siendo mayor si se realiza antes de la expulsión de la placenta. Las situaciones de estrés Las células progenitoras hematopoyéticas procedentes de SCU presentan una serie de características específicas en relación con las células progenitoras hematopoyéticas provenientes de médula ósea o de sangre periférica, y que posibilitan su utilización en trasplantes. Estas características singulares se refieren a: Número de células progenitoras hematopoyéticas: La experiencia clínica ha demostrado que la SCU contiene suficientes células hematopoyéticas como para reconstituir la hemopoyesis en pacientes de al menos 40 kg de peso. 4 Cuadernos de Hematología - 2007 Esta inmadurez en la hematopoyesis neonatal puede condicionar una reconstitución hematopoyética más fácil. La inmunorreactividad de los monocitos y linfocitos de la SCU es similar o discretamente inferior a la de la SP del adulto y el número de células B se asemeja al existente en la SP del adulto, debiendo destacarse que más de la mitad expresan un fenotipo CD5+/CD19+. Además, existe un número disminuido en valores absolutos de células T (CD4+, CD8+ y CD3) con un cociente CD4+/CD88+ elevado en la SCU. Esta disminución de las células T y de sus subpoblaciones provoca un descenso de ciertos mediadores como el interferón-γ y el factor de necrosis tumoral, en comparación con la SP del adulto. Capacidad proliferativa de las células progenitoras hematopoyéticas Se ha demostrado que las características de las células progenitoras de la SCU difieren de las de médula ósea. Las células progenitoras hematopoyéticas de la SCU contienen una mayor proporción de células CD34+ primitivas con mayor capacidad clonógena en presencia de factores de crecimiento añadidos. Los cultivos celulares de SCU perduran más en el tiempo y tienen una mayor capacidad de expansión de células CD34+ y de formación de CFUGM. Existen así mismo diferencias en las características fenotípicas entre las células progenitoras primitivas de la SCU y de la médula ósea. La alorreactividad de las células T de la SCU es semejante a la de la SP del adulto, pero la actividad citotóxica de las células de SCU en cultivo mixto es claramente inferior en relación a la SP del adulto. Esta respuesta citotóxica disminuida y la menor alorreactividad inducen a pensar, en principio, que la incidencia y la severidad de la enfermedad injerto contra huésped (EICH) serían menores en los trasplantes en los que se usara esta fuente de progenitores. Alorreactividad disminuida En el recién nacido, la hematopoyesis es inmadura y existe una disregulación en la respuesta inmune, que aumenta el riesgo de infecciones. En relación a la SP del adulto, se ha demostrado que en el recién nacido hay un descenso significativo de diferentes citoquinas (GCSF, GM-CSF, IL-3, M-CSF) y linfoquinas. Hay también un descenso de la expresión del ARN de células mononucleares de la SCU en comparación con la SP. En cambio, la expresión y producción de IL-11, SCF y trombopoyetina son mayores en las células de SCU que las de fibroblastos y células endoteliales. Expansión exvivo de las células progenitoras hematopoyéticas La capacidad de expansión de las células progenitoras hematopoyéticas de la SCU es superior a las de la médula ósea o a las de sangre 5 Trasplante de sangre de cordón umbilical en pediatría Dr. Luis Madero López indican que ésta es una alternativa viable frente a otras fuentes de progenitores, presentando incluso, en algunas ocasiones, ventajas frente al trasplante no emparentado de médula ósea. periférica después de movilización. Ciertos factores obstétricos influyen en las subpoblaciones linfocitarias. Así, la administración de corticoides a la madre disminuye los linfocitos de forma global, al igual que las transfusiones intraútero, que, además, incrementan los monocitos y disminuyen las células NK. También el estrés del parto disminuye los linfocitos T, en especial los CD4. Por último, los hijos de mujer diabética tienen un menor porcentaje de células B y T, habiéndose descrito, igualmente, diferencias por sexo y raza. En comparación con otras fuentes de células progenitoras hematopoyéticas (MO y SP), la sangre de cordón umbilical ofrece unas sustanciales ventajas técnicas y clínicas. En efecto, el hecho de que las unidades de sangre de cordón umbilical sean tipadas y criopreservadas en el momento de la donación, hace que el periodo de búsqueda de un donante compatible se acorte considerablemente frente a otras alternativas, lo que permite que los pacientes reciban el trasplante de SCU entre 25 y 36 días antes, como media, que aquellos que reciben médula ósea (3). Éste es un factor muy importante a considerar en el caso de pacientes cuya situación clínica requiere urgentemente un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Además, debido a la inmadurez inmunológica del recién nacido, este tipo de trasplante permite cierta disparidad antigénica del sistema HLA, lo que representa una ventaja añadida que facilita el encuentro de un donante compatible. En general, todos estos datos sugieren una menor probabilidad de inducción de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) cuando se emplea SCU como fuente de progenitores hematopoyéticos para trasplante, por esa menor capacidad alorreactiva, pudiendo mantenerse, sin embargo, la capacidad anti-leucemia y anti-tumoral al inducirse una respuesta no específica o NK potente que no se ha visto implicada en la aparición del EICH. La inmadurez de células T, sin embargo, podría favorecer el rechazo del injerto. Ventajas e inconvenientes de la utilización de las células progenitoras hematopoyéticas procedentes de la sangre de cordón umbilical En la última década, la utilización de SCU como fuente de progenitores hematopoyéticos ha aumentado de manera considerable, sobre todo en población pediátrica. Los datos de los que se dispone en la actualidad La inmadurez inmunológica del recién nacido también se ha planteado como posible causa de la menor incidencia y severidad de la enfermedad de injerto contra huésped que se observa en el trasplante de SCU frente al de MO. Rocha (4), en un estudio con pacientes pediátricos que recibieron TSCU HLA idéntico y MO HLA 6 Cuadernos de Hematología - 2007 más tarde que en el trasplante de MO. Sin embargo, según datos arrojados por este mismo estudio, en el día +45 la tasa de injerto mieloide fue similar, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas en el tiempo para alcanzar el injerto plaquetar entre ambos grupos. Rocha y cols. (6), también observaron un significativo retraso en el tiempo necesario para alcanzar el injerto leucocitario y plaquetar tras el TSCU frente al de MO no emparentado en niños diagnósticados de leucemia aguda. La mortalidad relacionada con el tratamiento fue significativamente mayor en el grupo de TSCU, si bien la supervivencia global del grupo de pacientes que recibieron SCU con 12 antígenos de diferencia fue similar a la obtenida en el trasplante de MO no emparentado. idéntico, observó una significativa menor incidencia de EICH agudo y crónico en el grupo que recibió SCU. Estos datos fueron corroborados en otro estudio (5) en el que se comparó el TSCU (la mayoría con 1-2 diferencias antigénicas) frente al trasplante de MO no emparentado, no observándose entre ambos grupos diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de desarrollar EICH agudo o crónico. Otras notables ventajas de la utilización de SCU son la ausencia de riesgos para el donante, no hay pérdidas de donantes, las etnias minoritarias pueden estar más fácilmente representadas y hay un menor riesgo de transmisión de enfermedades producidas por virus latentes como el citomegalovirus o el virus de Epstein-Barr. La principal desventaja que presenta el trasplante de sangre de cordón umbilical es el bajo número de células progenitoras hematopoyéticas presentes en la SCU comparado con la médula ósea o la sangre periférica movilizada, lo que podría suponer un mayor riesgo de fallo de injerto o hematopoyesis retrasada, y en esos casos, la imposibilidad de recurrir al mismo donante para recolectar progenitores adicionales, y el menor efecto anti-tumor o anti-leucemia debido a la inmadurez inmunológica. Estos datos son similares a los obtenidos en otros estudios (7), en los que no se encontraron diferencias significativas en la supervivencia de pacientes que recibieron TSCU con ninguna o 1 diferencia antigénica, frente a los que se les realizó un trasplante de MO, siendo menor la tasa de supervivencia para trasplantes realizados con dos o más diferencias antigénicas. Otros inconvenientes teóricos de la utilización de la SCU como fuente de progenitores hematopoyéticos son: a) la pérdida de memoria inmunológica al utilizar células naïve, lo que hace preciso un programa de vacunación específico tras el trasplante, y b) el mayor riesgo de contaminación microbiana y la presencia de células Según un estudio realizado por Barker y cols. (5), en el que se comparó el TSCU frente al de MO no emparentado, el injerto leucocitario en el TSCU se alcanzó significativamente 7 Trasplante de sangre de cordón umbilical en pediatría Dr. Luis Madero López maternas en sangre fetal que podrían dar lugar a EICH. Por otro lado, aunque se pensaba que el trasplante de SCU podría ser un procedimiento más barato, debido al bajo porcentaje de unidades utilizadas, es, en la actualidad, el procedimiento de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas más caro. recuento de plaquetas de al menos 20 x 103 /mm3 durante 7 días consecutivos sin recibir transfusiones) se alcanzó a los 51 días (rango 15-117), sin que encontraran una relación significativa entre la administración de factores de crecimiento postinfusión y el tiempo para alcanzar injerto leucocitario. Tampoco se observó relación entre la dosis de células administradas y el injerto. Resultados clínicos del trasplante de sangre de cordón umbilical Las características, ya comentadas, de las particularidades de la SCU en cuanto a sus potenciales hematopoyético e inmunológico, explican en gran medida muchos de los resultados clínicos obtenidos. Por el contrario, según datos publicados por Eurocord (9) de una serie de 78 pacientes, con una media de edad de 5 años (rango 0,2-20) y diagnosticados tanto de enfermedades malignas como no malignas, sí parece existir una relación entre la cantidad de células infundidas y el injerto leucocitario, pasando de una probabilidad de alcanzar injerto leucocitario del 85% en el día +60 si la dosis administrada de células nucleadas era igual o superior a 3,7 x 107/Kg a una probabilidad de alcanzar el injerto de tan sólo un 73% cuando la dosis administrada era menor. Resultados clínicos del trasplante de SCU emparentado en pediatría Wagner y Kurtzberg (8) estudiaron una serie de 74 pacientes pediátricos (media de edad: 4,9 años), diagnosticados tanto de enfermedades malignas como no malignas, a los que se realizó un trasplante de SCU procedente de hermanos, que recibieron una dosis media de células nucleadas/Kg de 4,7 x 107 (rango 1-33). En 56 de los pacientes, la unidad trasplantada era idéntica o presentaba un antígeno de diferencia. Para este grupo de pacientes, el tiempo medio para alcanzar injerto leucocitario (definido como el tiempo necesario hasta alcanzar un recuento absoluto de neutrófilos de al menos 500/mm3 durante 3 días consecutivos) fue de 22 días (rango 9-46), mientras que el injerto plaquetar (definido como el tiempo necesario para alcanzar un Otros estudios (10) han confirmado que la dosis de células nucleadas administrada se presenta como el factor principal que influye en el injerto leucocitario, mientras que el tiempo para alcanzar el injerto plaquetar se encuentra relacionado con el grado de disparidad HLA. Otros factores que afectaron positivamente al injerto fueron la menor edad y el menor peso de los pacientes; así mismo, se observó una mayor incidencia de 8 Cuadernos de Hematología - 2007 riormente para los dos grupos. Por el contrario, el desarrollo de EICH aguda grado II y crónica fue menos frecuente y menos grave en los pacientes que recibieron sangre de cordón umbilical, no encontrándose diferencias entre ambos grupos en las tasas de la mortalidad relacionada con el trasplante, la supervivencia global y la probabilidad de supervivencia a los 3 años, siendo la principal causa de muerte en los dos grupos la recaída, seguida de las infecciones y hemorragia en el TSCU y la EICH en el trasplante de médula ósea. fallo de injerto en los pacientes con enfermedad de base no maligna, con una probabilidad de alcanzar el injerto en el día +50 de un 69% versus una probabilidad del 100% en pacientes con enfermedad maligna. Parece ser que en el trasplante de sangre de cordón umbilical realizado entre hermanos, la incidencia y severidad de la EICH es menor (4,8), con una probabilidad de desarrollar una EICH grados II, III o crónico del 3, 1 y 6%, respectivamente, según datos publicados por el ICBTR (registro internacional de TSCU), aunque los datos de Eurocord (4,9,10) presentan una incidencia superior. Resultados clínicos en TSCU no emparentado en pediatría La recuperación hematológica en el trasplante de SCU se ha relacionado con el número de células nucleadas y CD34+ infundidas por kilo de peso y con el grado de disparidad HLA entre donante y receptor. De esta manera, se observó que la probabilidad de recuperación hematológica en el día +60 era del 82%, cuando la media de células nucleadas infundidas era de 4,5 (0,6-36) x 107/kg aun cuando sólo el 17% de las unidades trasplantadas fueran idénticas (10). El tiempo medio de seguimiento de estos estudios osciló entre 19 y 41 meses, con una supervivencia global y una tasa de mortalidad al año de seguimiento del 63 y 36%, respectivamente (9). En pacientes con patología maligna, la supervivencia libre de enfermedad a los dos años era del 46%, siendo la primera causa de muerte la recaída, seguida de las infecciones y de la enfermedad de injerto contra huésped (9,10). Un menor peso, menor edad, serología del receptor negativa para CMV y HLA idéntico se consideraron como factores pronóstico favorables para la supervivencia (4,9). Resultados similares presentó Eurocord(11) en 65 pacientes sometidos a TSCU no emparentado (13% HLA idéntico), en los que la probabilidad de alcanzar injerto leucocitario en el día +60 era del 87%, con una dosis media de 3,4 x 107 células nucleadas/kg infundidas. Al comparar el TSCU emparentado versus el trasplante de médula ósea(4,10), se observó una recuperación hematológica, en el primer mes, significativamente más lenta para el grupo de TSCU, igualándose poste- Existe una estrecha relación entre el tiempo para alcanzar el injerto y el 9 Trasplante de sangre de cordón umbilical en pediatría Dr. Luis Madero López nico después de un TSCU no emparentado, aparece en un 32-46%, 922% y 0-25% de los casos, respectivamente, en los estudios mencionados anteriormente. La edad del paciente y el grado de disparidad HLA afectaban de forma independiente a la frecuencia y la severidad del EICH, siendo éste menos severo en los trasplantes HLA idéntico sin que se encontrara una correlación con el número de diferencias HLA. Sin embargo, el grado de disparidad HLA no aparecía relacionado con el riesgo de desarrollar EICH, según datos publicados en otros estudios, mientras que los mismos autores encontraban que una serología negativa para CMV disminuía este riesgo (11). grado de compatibilidad HLA de la unidad de cordón trasplantada así como con una dosis de células administrada superior o igual a 3,7 x 107 células nucleadas /kg12. Así como el número de células infundidas aparece como un factor pronóstico favorable del injerto en numerosos estudios, la relación entre el grado de disparidad HLA y el injerto en el TSCU no emparentado no parece tan clara, viéndose afectado negativamente el injerto plaquetar por las infecciones y el desarrollo de EICH. En una serie de 85 pacientes sometidos a TSCU no emparentado, llevada a cabo en la Universidad de Duke y en la de Minnesota (8), con una dosis media de 4 (rango 0,3-29) x 107 células nucleadas/kg infundidas, se presentaron como factores pronóstico favorables del injerto leucocitario una dosis de células >3 x 107/kg, el tratamiento precoz con G-CSF y la no irradiación. El grupo de Minnesota (13), analizó posteriormente a 102 pacientes sometidos a TSCU no emparentado (88 niños y 22 adultos), que recibieron una media de 3,1 x 107 células nucleadas/kg y 2,8 x 105 CD34+/kg y concluyó que la probabilidad de alcanzar el injerto leucocitario se encontraba fuertemente relacionada con la dosis de CD34+ infundida, siendo más rápida la recuperación hematológica con la utilización de GCSF. Los datos de supervivencia global en el primer y segundo año variaban entre un 29-58% y un 49-47%, respectivamente (8,11,13), siendo la principal causa de muerte la infección, la enfermedad pulmonar y recaída. La supervivencia al año se encontraba relacionada, así mismo, con la cantidad de células nucleadas administradas, siendo del 41% cuando la cantidad era superior o igual a 3,7 x 107/kg y pasando a un 22% al disminuir el número de células infundidas(11). Otras variables que afectaron favorablemente a la supervivencia fueron una serología negativa para CMV del receptor (11,13), ausencia de EICH (13), edad joven (11,13) y peso inferior a 20 kg (11). Estos datos fueron corroborados en otro estudio (13), en el que se observó una relación significativa entre la dosis La incidencia de EICH agudo grado II o superior, EICH agudo severo y cró- 10 Cuadernos de Hematología - 2007 de CD34 infundida y la supervivencia y la mortalidad relacionada con el trasplante, con una supervivencia en el primer año del 70% si la dosis de CD34 infundida era igual o superior a 0,17 x 106 /kg y una mortalidad relacionada con el trasplante del 80% si la cantidad infundida era inferior a 0,17 x 106/kg. hematopoyética más lenta en el grupo de trasplante no emparentado frente al emparentado. El mayor riesgo de desarrollar EICH, en el grupo de TSCU emparentado, estaba significativamente relacionado con la disparidad HLA (26% HLA idéntico vs. 75% no idéntico) y con la serología positiva para CMV del receptor. Al comparar el TSCU no emparentado con el de médula ósea, se observó una recuperación de neutrófilos más lenta en los pacientes que recibieron SCU, sin encontrar diferencias en la probabilidad de injerto en el día +45 y el fallo de injerto entre ambos grupos (5). La EICH y la tasa de supervivencia fueron similares entre ambos grupos, independientemente del grado de compatibilidad HLA en el grupo de SCU. Michel y cols. (15) en un estudio llevado a cabo con 95 niños sometidos a TSCU no emparentado para el tratamiento de la leucemia aguda mieloide, en los que la probabilidad de alcanzar injerto leucocitario en el día +60 era del 78%, encontraron una relación favorable entre el injerto y una dosis infundida de células nucleadas superior o igual a 4,4 x 107 /kg. La supervivencia global a los dos años de un TSCU no emparentado fue del 46% en niños y 26% en adultos (16) y la mortalidad global relacionada con el trasplante en el día +100 fue del 34%. Resultados clínicos del TSCU en niños diagnosticados de leucemia Locatelli y cols. (14) estudian una serie de 102 niños diagnosticados de leucemia aguda tratados con TSCU emparentado y no emparentado, y observaron una relación positiva entre la dosis de células nucleadas administradas superior o igual a 3,7 x 107 /kg y un menor tiempo para alcanzar prendimiento del injerto en ambos grupos. Otros factores que afectaron favorablemente a la recuperación de neutrófilos, en los trasplantes emparentados, fueron una edad inferior a 6 años, peso inferior a 20 kg, la no administración profiláctica de metotrexate y un buen pronóstico de la enfermedad de base (14). Se observó, además, una recuperación Los resultados del trasplante no se ven afectados por el tipo de donante(14), pero sí parecen ser diferentes según el estadio de la enfermedad de base en el momento del trasplante (1315) , alcanzándose una supervivencia del 55% en riesgo estándar y 32% en alto riesgo en leucemia linfoblástica aguda (LLA) y del 33% en leucemia mieloblástica aguda (LMA) de alto riesgo (13). Según los datos manejados en los estudios anteriores, la probabilidad de recaída a los 2 años varió entre el 11 Trasplante de sangre de cordón umbilical en pediatría Dr. Luis Madero López Rubinstein (7), en otro estudio llevado a cabo en el Banco de Nueva York, estudió 210 pacientes sometidos a trasplante de MO no emparentado y 296 pacientes que recibieron TSCU no emparentado, todos ellos diagnosticados de leucemia aguda. En el grupo de MO un 62 y un 32% de los pacientes recibieron un trasplante HLA idéntico o con un antígeno de diferencia, respectivamente; mientras que en el grupo de SCU sólo el 6% presentaron una compatibilidad HLA idéntica, mientras que el 41% tuvieron una diferencia antigénica. En el grupo de SCU, la supervivencia fue similar a la del grupo de MO, pero presentaron una incidencia menor de EICH agudo. En el grupo de TSCU con más de un antígeno HLA de diferencia, se observó una mayor mortalidad relacionada con el trasplante y menor supervivencia, comparándola con los pacientes de SCU que recibieron un trasplante HLA idéntico o con una diferencia antigénica. La supervivencia se relacionó con el grado de disparidad HLA. A los tres años, la supervivencia global era del 68% en pacientes receptores de trasplante HLA idéntico, del 46% en pacientes con una diferencia antigénica y del 31% en aquellos que presentaban más de una diferencia. 42-49% después de un TSCU emparentado, y entre el 37-47% después de un trasplante no emparentado. La situación clínica del paciente en el momento del trasplante era, en la mayoría de los estudios, el mayor predictor de recaída. Rubinstein y cols. (17), en un estudio llevado a cabo por el Banco de Nueva York, observaron una probabilidad de recaída en el primer año del 19% en pacientes que se trasplantaban en un estadio temprano de su enfermedad, mientras que esta probabilidad se incrementó hasta el 24 y 35% para aquellos pacientes en estadio intermedio o avanzado de la enfermedad, respectivamente. Eurocord (18) comunicó una probabilidad de recaída en el segundo año del 77% para los pacientes de alto riesgo y del 31% para pacientes de bajo riesgo. El grupo de Minnesota(13) encontró resultados parecidos, incidencia de recaída del 10% en bajo riesgo y 43% en alto riesgo en pacientes con LLA, y en pacientes con LMA de alto riesgo un 47%. Otros factores que afectaban a la probabilidad de recaída eran una dosis de células nucleadas <3,7 x 107 (10), desarrollo de EICH grave y el tipo de leucemia (LMA). En niños con leucemia, la situación hematológica en el momento del trasplante se presentaba como un factor pronóstico de fuerte influencia, mientras que la disparidad HLA entre donante y receptor no ha demostrado relación. La supervivencia libre de evento a los dos años era del 59 y 50% en pacientes CR1 y CR2 respectivamente, y 16% en niños con un estadio más avanzado de su enfermedad(15). Rocha y cols. (6) analizaron los datos de 541 niños con leucemia aguda sometidos a TSCU no emparentado (n=99), a trasplante de MO no emparentado (n=262) y a trasplante de MO más infusión de linfocitos T no emparentado (T-MO) (n=180). Se realizó un ajuste estadístico para los 12 Cuadernos de Hematología - 2007 factores pronóstico, para comparar estos 3 grupos, utilizando el grupo de trasplante de MO como grupo de referencia. Los estudios a largo plazo incluían los pacientes que sobrevivían más de 100 días. En los primeros 100 días el grupo de MO presentó una incidencia mayor de EICH agudo, el grupo de T-MO tenía una mayor incidencia de recaída y el grupo de SCU una mayor incidencia de mortalidad relacionada con el trasplante. Comparando el grupo de MO con el de SCU, éste último presentó una recuperación hematológica más retrasada, mayor fallo de injerto y menor incidencia de EICH agudo. La recaída durante este espacio de tiempo se relacionó, en el grupo de SCU, con una menor edad del paciente, diagnóstico de LMA y estado avanzado de la enfermedad. Los resultados después de 100 días fueron comparables entre el grupo de SCU y el de MO. Un estadio avanzado de la enfermedad en el momento del trasplante influyó en la incidencia de recaída y mortalidad en todos los grupos. A los 2 años no se encontraron diferencias significativas en los resultados obtenidos en el grupo de SCU no emparentado y de MO no emparentado. tes con talasemia y del 90% para los pacientes con drepanocitosis. La utilización de metotrexate profiláctico y un régimen de acondicionamiento con busulfán y ciclofosfamida se asociaron con una probabilidad menor de alcanzar injerto y una menor tasa de supervivencia libre de enfermedad, mientras que la dosis de células nucleadas infundidas no fue un factor predictivo de los resultados clínicos obtenidos. Rocha y cols. (20) estudiaron una serie de 19 pacientes, afectados de síndromes de fallo de médula ósea, a los que se les realizó un trasplante emparentado de SCU, observando que la probabilidad de alcanzar el injerto leucocitario en el día +60 era del 81% y la supervivencia libre de evento al año del 67%. Como factores pronósticos positivos se presentaron: una edad menor de 7 años, un peso inferior a 24 kg y serología negativa para CMV del receptor. Los resultados de este mismo estudio en 14 niños receptores de un trasplante de SCU no emparentado mostraron una probabilidad de injerto del 36%, habiendo sobrevivido al primer año post-trasplante un único paciente (20). En otra serie de 21 pacientes con síndromes de fallo de médula ósea (21), sometidos a trasplante no emparentado de SCU, se observó que los pacientes afectados de anemia de Fanconi presentaban la incidencia más alta de fallo de injerto (33%) y la peor tasa de supervivencia, siendo mayor la tasa de supervivencia si los receptores del trasplante eran menores de 2 años. Resultados clínicos del TSCU en niños con enfermedad no maligna Para pacientes afectados de talasemia y drepanocitosis sometidos a TSCU, la probabilidad de alcanzar injerto leucocitario en el día +60 era del 89% (19), con una probabilidad de supervivencia libre de enfermedad a los 2 años del 79% para los pacien13 Trasplante de sangre de cordón umbilical en pediatría Dr. Luis Madero López En pacientes con inmunodeficiencias primarias que recibieron un trasplante no emparentado de SCU, los resultados obtenidos (21) fueron similares a aquellos con trasplante no emparentado de MO, consiguiéndose una reconstitución inmunológica y hematológica completa. En un análisis realizado por Eurocord (22), se observó la existencia de una relación entre una reconstitución hematopoyética más rápida y una edad inferior a 1,4 años y un peso inferior a 9 kg, mientras que la reconstitución inmunológica dependía de la dosis de células nucleadas infundida. Staba, en una serie de 14 pacientes con síndrome de Hurler sometidos a trasplante de SCU no emparentado, observó una probabilidad de supervivencia libre de evento a los 2 años del 86%. Bibliografía 1. Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD et al. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi’s anemia by means of umbilical-cord blood from HLA-identical sibling. N Engl Med 1989;321:1174-1178. 2. Barker JN, Krepski TP, DeFor TE et al. Searching for unrelated donor hematopoietic stem cells: availability and speed of umbilical cord blood vs bone marrow. Biol Blood and Bone Marrow Transplant 2002;8:257-260. 3. Barker JN, Krepski TP, DeFor T et al. Searching for unrelated donor hematopoietic stem cell grafts: availability and speed of umbilical cord blood versus bone marrow. Biol Blood Marrow Transplant 2002;8:257-260. 4. Rocha V, Wagner Jr JE, Sobocinski KA et al. Graft-versus-host-disease in children who have received a cord-blood or bone marrow transplant from an HLA-identical sibling. Eurocord and International Bone Marrow Transplant Registry Working Committee on Alternative Donor and stem Cell Sources. N Engl J Med 2000:342:1846-1854. 5. Barker JN, Davies SM, DeFor T et al. Survival after transplantation of unrelated donor umbilical cord blood is comparable to that of human leukocyte antigen-matched unrelated donor bone marrow: results of a matched-pair analysis. Blood 2001;97:2957-2961. 6. Rocha V, Cornish J, Sievers EL et al. Comparison of outcomes of unrelated bone marrow and umbilical cord blood transplants in children with acute leukemia. Blood 2001;97:2962-2971. 7. Rubinstein P, Kurtzberg J, Loberiza F et al. Comparison of unrelated cord blood and unrelated bone marrow transplants for leukemia in children: a collaborative study of the New York Blood center and the International Bone Marrow Transplant Registry. Blood 1998;92 (Suppl.1): 814a. 8. Wagner JE, Kurtzberg J. Cord blood stem cells. Curr Opin Hematol 1997;4:413-418. 9. Rocha V, Chastang C, Souillet G et al. Related cord blood transplants: the Eurocord experience from 78 transplants. Eurocord Transplant Group. Bone Marrow Transplant 1998;21(Suppl. 3):S59-S62. 14 Cuadernos de Hematología - 2007 10. Gluckman E. Current status of umbilical cord blood hematopoietic stem cells transplantation. Exp Hematol 2000;28:1197-1205. 11. Gluckman E, Rocha V, Boyer-Chammard A et al. Outcome of cord-blood transplantation from related and unrelated donors. Eurocord Transplant Group and the European Blood and Marrow Transplantation Group. N Engl J Med 1997;337:373-381. 12. Gluckman E, Rocha V, Garnier F et al. Analysis of factors associated with engraftment after umbilical cord blood transplantation. Blood 2001;96: 588a. 13. Wagner JE, Barker JN, Defor TE et al. Transplantation of unrelated donor umbilical cord blood in 102 patients with malignant and non malignant diseases: influence of CD34 cell dose and HLA disparity on treatment-related mortality and survival. Blood 2002;100:1611-1618. 14. Locatelli F, Rocha V, Chastang C et al. Factors associated with outcome after cord blood transplantation in children with acute leukemia. Eurocord-Cord Blood Transplant Group. Blood 1999;93:3662-3671. 15. Michel G, Rocha V, Arcese W et al. Unrelated cord blood transplantation for childhood AML. Blood 2002;100 (Suppl. 1):41a. 16. Gluckman E, Rocha V, Chevret S et al. Factors associated with outcome of unrelated cord blood transplant: guidelines for donor choice. An european study. Blood 2002;100(Suppl. 1): 642a. 17. Rubinstein P, Carrier C, Scaradavou A et al. Outcomes among 562 recipients of placentalblood transplants from unrelated donors. N Engl J Med 1998;339:1565-1577. 18. Locatelli F, Rocha V, Chastang C et al. Cord blood transplantation for children with acute leukemia. Eurocord Transplant Group. Bone Marrow Transplant 1998;21(Suppl. 3):S63-S65. 19. Locatelli F, Rocha V, Reed W et al. Related umbilical cord blood transplant in patients with thalassemia and sickle cell disease. Blood 2003;101:2137-2143. 20. Rocha V, Chastang C, Pasquini R et al. Cord blood transplant in patients with bone marrow failure syndromes. Blood 1998; 92 (Suppl. 1):136a. 21. Howrey RP, Martin PL, Ciocci G et al. Unrelated cord blood transplantation for correction of genetic diseases. Blood 1998;92 (Suppl. 1):291a. 22. Ortega JJ, Rocha V, Wall D et al. Unrelated cord blood transplant in children with severe primary immunodeficiencies. An Eurocord analysis. Blood 2001;98(Suppl. 1):667a. 15 Cuestionario Evaluación Trasplante de sangre de cordón umbilical en pediatría 1 2 3 ¿En qué enfermedad se realizó por primera vez un trasplante de sangre de cordón umbilical?: a Leucemia linfoblástica aguda. b Anemia de Fanconi. c Leucemia mielomonocítica crónica juvenil. d Disqueratosis congénita. Entre las ventajas de la sangre de cordón umbilical como fuente de trasplante hematopoyético se encuentran: a La pérdida de memoria inmunológica en los linfocitos naïve. b La presencia de células maternas en la sangre fetal. c El menor tiempo en su localización para trasplante. d Una mayor alorreactividad. ¿Cuál de los siguientes factores se relaciona con la rapidez del injerto?: a El número de células mononucleadas. b La disparidad del sistema HLA. c La capacidad de expansión ex vivo de las células progenitoras hematopoyéticas de la sangre de cordón umbilical. d Las células progenitoras que han sido obtenidas por cesárea. Trasplante de sangre del cordón umbilical en pediatría Cuestionario Leucemia mieloide aguda. b Leucemia linfoide aguda. c Anemia de Fanconi. d Enfermedades metabólicas. El número de células progenitoras hematopoyéticas en la SCU está íntimamente relacionado, excepto: a Número de células mononucleadas. b Volumen de la colecta. c Edad gestacional superior a 41 semanas. d Anestesia epidural. b c a d c Respuestas correctas: 5 a 1. 2. 3. 4. 5. 4 Buenos resultados en el trasplante de SCU no emparentado en pediatría se obtienen en: Cuadernos de Hematología Nuevos fármacos trombopoyéticos Dra. Antonia Sampol Mayol Servicio de Hematología Hospital Universitario Son Dureta, Palma de Mallorca III Nuevos fármacos trombopoyéticos Resumen Los factores trombopoyéticos se han mostrado altamente eficaces en la estimulación de la formación de plaquetas de forma sostenida, mientras dura el tratamiento, en varias enfermedades caracterizadas por trombocitopenia en las que existe una reserva de células progenitoras adecuada, como son la PTI, trombopenia secundaria a quimioterapia no-mieloablativa o por hepatitis C. En otras patologías podrían ser de gran utilidad, incluso en aquellas en donde fracasaron los agentes de primera generación (leucemia aguda mieloblástica, trasplante hematopoyético mieloablativo). Su mecanismo de acción es algo distinto y deben realizarse estudios en estas patologías, así como finalizar los estudios que están realizándose en SMD y trombocitopenia inducida por quimioterapia. Nuevos fármacos trombopoyéticos Los agentes de segunda generación se han mostrado más eficaces y menos inmunógenos respecto a los de primera generación. El perfil de seguridad a corto y medio plazo es bueno, pero aún se desconoce si a largo plazo pueden desarrollar efectos secundarios adversos. Cuadernos de Hematología - 2007 estudios clínicos en varias patologías con trombocitopenia. Si bien producían un aumento significativo en el número de plaquetas, inducían el desarrollo de anticuerpos anti-rhTPO con reacción cruzada contra la TPO endógena. Ello causaba el efecto paradójico de inducción de trombocitopenia en algunos pacientes y voluntarios sanos. Todo ello llevó a suspender el desarrollo de estos fármacos. En este capítulo no nos ocuparemos de ellos. Introducción La producción de plaquetas a partir de las células tronco hematopoyéticas viene regulada por la trombopoyetina (TPO). La TPO endógena regula la producción de megacariocitos y plaquetas, y fue clonada y caracterizada en 1994. Su estructura es un polipéptido glicosilado de 332 aminoácidos y de 60-70 kDa, que se sintetiza mayoritariamente en el hígado y se secreta sin cambios al torrente circulatorio. La TPO se une a los receptores TPO de membrana de las células progenitoras megacariopoyéticas (1). Ello estimula los sistemas de señalización para proliferación: JAK2 y STAT5, y de diferenciación: MAPK (2,3). Los niveles de TPO son usualmente normales en pacientes con púrpura trombopénica idiopática (PTI) mientras que están considerablemente incrementados en la anemia aplásica u otros tipos de trombocitopenia asociados a insuficiencia medular. Estos hallazgos sugieren que el hígado, principal fuente de producción de TPO, es incapaz de producir la suficiente cantidad como para compensar la destrucción de plaquetas y que la regulación de la secreción de TPO viene determinada por el pool megacariocítico-plaquetar más que por el número de plaquetas circulantes. Recientemente, se han desarrollado factores de crecimiento trombopoyético de segunda generación, que siendo potentes estimuladores de la producción plaquetar, carecen de los efectos inmunógenos de las anteriores trombopoyetinas recombinantes. Estos agentes han demostrado resultados prometedores en pacientes con PTI y trombocitopenia relacionada con hepatitis C. Estos factores trombopoyéticos están siendo evaluados en la actualidad en varias patologías que cursan con trombocitopenia. La trombocitopenia es la principal manifestación de la PTI, puede ocurrir como consecuencia de la hepatitis C, en el contexto de enfermedades malignas y en tratamientos quimioterápicos. Factores de crecimiento trombopoyético de segunda generación Existen tres tipos de factores de segunda generación, los miméticos de la TPO peptídicos, los miméticos no-peptídicos y los anticuerpos monoclonales. Todos ellos han sido sintetizados para estimular la producción plaquetar (tabla I). Los factores trombopoyéticos exógenos de primera generación, como la trombopoyetina humana recombinante (rhTPO) y el factor de desarrollo y crecimiento megacariocítico pegilado humano recombinante (PEGrHuMGDF), fueron ensayados en 1 Nuevos fármacos trombopoyéticos Dra. Antonia Sampol Mayol Tabla I Factores de crecimiento trombopoyéticos Primera generación rhTPO PEG-rHuMGDF Segunda generación Miméticos TPO peptídicos AMG 531 Fab-59 Peg-TPOmp Miméticos TPO no peptídicos Eltrombopag AKR-501 SB-559448 Ac. monoclonales 1) En el grupo de los miméticos peptídicos, el Fab-59 está construido con dos aminoácidos de una secuencia conocida de 14, engarzados en la región Fab humana, uno en la región complementaria 3 de la cadena pesada y el otro en la cadena ligera. Se probó que estimulaba células megacariopoyéticas in vitro. Los estudios preclínicos en animales demostraron que si bien ejercía una acción agonista para la producción de plaquetas era 30 veces más débil que la ejercida por la rhTPO (4). No existen estudios en humanos. Otro componente del grupo es el denominado AMG 531. Es una proteína que estimula la trombopoyesis, construida mediante ingeniería genética, añadiendo dos secuencias peptídicas a dos regiones de Ig1 humana. Consiste en la región constante de las cadenas pesada y ligera de una IgG1 (fragmento Fc) unidas de forma covalente a dos secuencias peptídicas al residuo 228 de la cadena pesada. El componente Fc alarga la vida media de la molécula una vez inyectada. La secuencia peptídica no guarda homología con la de la TPO y fue escogida mediante cribaje de una librería de péptidos por su capacidad de estimular a los megacariocitos. Los estudios in vitro han demostrado que se une con el receptor de la TPO, compitiendo con la rhTPO. También se ha visto que induce la fosforilación de Jak2 y STAT5 en las células sensibles a 2 Cuadernos de Hematología - 2007 la TPO, produciendo proliferación y maduración de los megacariocitos in vitro (4). Se han realizado estudios en primates, observándose una dosis-respuesta de elevación de la cifra de plaquetas. Existen ensayos clínicos en marcha y se administra de forma subcutánea. El último miembro de esta familia de agonistas del receptor de la TPO es el llamado PegTPOmp, que está diseñado para alargar la vida media de los compuestos peptídicos una vez inyectados. Se ha construido mediante la pegilación de un compuesto peptídico (5). Se ha experimentado en animales y en individuos sanos voluntarios produciendo un incremento notable del número de plaquetas. 2) El segundo grupo de miméticos de la TPO no peptídicos está fundado en el cribaje de un gran número de pequeñas moléculas no peptídicas, mediante la estimulación de las vías de señalización STAT en células TPO sensibles. Las moléculas que han dado algún resultado en estos estudios in vitro se han testado en experimentos preclínicos. Existen dos compuestos que han sido probados en estudios clínicos. Una de sus principales características es que son altamente específicos de especie. Por ello, los estudios preclínicos sólo han abordado el tema toxicológico en animales y varios experimentos en ratones NOD/SCID trasplanta- dos con células CD 34+ humanas han explorado la eficacia. El AKR-501 se ha testado en humanos voluntarios en toma única de diferentes dosis. La forma es oral y en dosis de 20 mg produce elevaciones de 1 a 2 veces la cifra base. No se han observado efectos adversos inmediatos a corto plazo (6). El SB-559448 es una molécula no peptídico agonista del receptor TPO vía oral. Está en estudio en voluntarios sanos. Ha demostrado un buen perfil de seguridad y eficacia (7). Eltrombopag es una pequeña molécula de 546 D que se comporta como un agonista del receptor de la TPO. Los estudios in vitro han determinado que estimula el crecimiento de células dependientes de TPO vía de mecanismos de señalización JAK2 y STAT (8). La formulación es oral, con una única dosis diaria antes de la ingesta de alimentos. Los estudios de fase I en voluntarios sanos han mostrado que una sola dosis de este fármaco no produce elevaciones en el número de plaquetas. En cambio, cuando el tratamiento se extiende a 10 días con dosis entre 5 y 75 mg, se observa un incremento de plaquetas dosis dependiente. No se observaron efectos adversos inmediatos. Las dosis de 50 y de 75 mg diarias produjeron elevaciones sistemáticas de las plaquetas en 3 Nuevos fármacos trombopoyéticos Dra. Antonia Sampol Mayol da en la mitad de los casos, si bien dos pacientes desarrollaron una fibrosis reticulínica relacionada con el tratamiento que revirtió en uno de ellos al suspenderse el fármaco (12). En ningún caso se han detectado anticuerpos anti-TPO o anti-AMG 531. De forma global, los estudios clínicos con AMG 531 sugieren que su utilización es segura y representa una alternativa a los agentes inmunomoduladores convencionales para la mayoría de pacientes con PTI. estos voluntarios sanos. La farmacocinética del fármaco fue dosis dependiente y linear. Los efectos adversos no fueron diferentes entre el placebo y las diferentes dosis del fármaco (9). 3) El tercer grupo es de escasa significación clínica por el momento. Se trata de anticuerpos monoclonales anti-receptores de membrana que actúan como agonistas. Estos anticuerpos han sido modificados genéticamente, optimizando su tamaño y sus propiedades de unión al receptor, revelándose como potentes agonistas de la TPO (10). En referencia al fármaco eltrombopag, además de estudios en PTI se han realizado ensayos clínicos en hepatopatía crónica por virus de hepatitis C (HCVHC). En un estudio sobre PTI, de fase II, controlado con placebo y aleatorizado con dosis diarias de 30, 50 y 75 mg durante 6 semanas, los incrementos en el recuento plaquetar fueron proporcionales a la dosis empleada y, por supuesto, nulos en el placebo, de forma estadísticamente significativa (13). En un estudio en fase III controlado con placebo, se incluyeron 114 pacientes con aleatorización 1:2 entre placebo y Eltrombopag 50 mg durante 6 semanas. Eltrombopag se mostró eficaz en el incremento del recuento plaquetar y en la reducción de eventos hemorrágicos en comparación a placebo, sin efectos adversos significativos a corto plazo (14). En otro estudio más reciente en 118 adultos con PTI y recuentos de plaquetas inferiores a 30.000/mm3, refractarios a al menos un tratamiento, fueron randomizados a recibir eltrombopag (30, 50 ó 75 mg/día oral) o placebo, demostrando Estudios clínicos Con el fármaco AMG 531 existen varios estudios clínicos en fases I, II y III en patologías como la PTI. En general, en los estudios fases I y II, el incremento del recuento plaquetar es dosis dependiente (11). Recientemente, se han comunicado en la Reunión de la Asociación Americana de Hematología (ASH) del año 2007 los resultados preliminares en un estudio de extensión, abierto, de enfermos que habían sido incluidos en anteriores ensayos con el fármaco. La mayoría de los 104 pacientes fue capaz de mantener la cifra de plaquetas por encima de 50.000/mm3, durante las 48 semanas que duró el ensayo. Está en marcha un estudio a largo plazo, con un seguimiento medio de más de 2 años, con inyecciones semanales de dosis superiores a 10 µg/ kg. El efecto secundario más frecuente fue la cefalea modera4 Cuadernos de Hematología - 2007 un aumento en las cifras de plaquetas de forma dosis dependiente (15). En todos estos ensayos, al suspenderse el fármaco los niveles plaquetarios vuelven al valor basal. cebo y en ningún caso tuvo que interrumpirse (16). Actualmente, está en marcha un estudio de extensión en la PTI para aquellos enfermos que han sido tratados con el fármaco en estudios previos, de la misma forma que en pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD) y en trombocitopenia inducida por quimioterapia. Se ha estudiado el fármaco en HCVHC, en un estudio a doble ciego fase II, comparándolo de forma aleatorizada a placebo durante 4 semanas. En los grupos con el fármaco a dosis de 30, 50 y 75 mg, la media del número de plaquetas fue de 53 x 109/l, 137 x 109/l, 214 x 109/l y 209 x 109/l, respectivamente. No se detectaron efectos secundarios ni empeoramiento de los marcadores de función hepática en los pacientes con eltrombopag, a excepción de cefalea leve en la cuarta parte de ellos. Esto posibilitó la finalización del tratamiento con interferón en el 6, 36, 53 y 65% de los pacientes según el grupo de tratamiento respectivo, ya que era requisito indispensable para la terapia antiviral que las plaquetas alcanzaran la cifra de 70.000/mm3. El estudio continuó durante 12 semanas manteniendo Eltrombopag y pla- Riesgos potenciales del tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético Los factores de crecimiento hematopoyético, al estimular las células troncales de la médula ósea pueden ser responsables, teóricamente, de la inducción de enfermedades malignas del sistema hematopoyético y/o del agotamiento de la reserva de células madre pluripotenciales por excesiva estimulación de las mismas a dividirse y diferenciarse (tabla II). Recientemente, el estudio RADAR ha llamado la atención sobre algunos casos de leucemia y SMD, en sujetos sanos que habían recibido factor Tabla II Efectos adversos potenciales Depleción de células pluripotenciales Estimulación de hemopatías malignas Formación de anticuerpos Trombocitosis Trombosis Inducción de fibrosis medular 5 Nuevos fármacos trombopoyéticos Dra. Antonia Sampol Mayol los de primera, no han inducido la formación de autoanticuerpos. Además, se han mostrado altamente eficaces en la estimulación de la formación de plaquetas de una forma sostenida, mientras se ha dado el tratamiento, en varias enfermedades caracterizadas por trombocitopenia y por tener una reserva de células progenitoras adecuada. de crecimiento de granulocitos (GCSF) para estimular y movilizar progenitores hematopoyéticos a efectos de trasplante alogénico (17). Al parecer, el riesgo, si existe, es muy bajo habida cuenta de los miles de sujetos sanos en los que se ha empleado este factor de crecimiento sin ninguna consecuencia patológica. También hay que tener en cuenta la excesiva trombocitosis que puede darse en pacientes con riesgo de trombosis y la aparición de fibrosis medular. Aunque no son el mismo tipo de fármacos, los antecedentes de los factores de crecimiento trombopoyéticos de primera generación, en los que no ha habido un incremento de trombosis, incluso en los pacientes con cáncer, ni tampoco el aumento de células blásticas leucémicas, hacen que sean poco probables la aparición de estas complicaciones. El perfil de seguridad a corto y medio plazo es bueno, pero aún se desconoce si a largo plazo pueden desarrollar efectos secundarios adversos. En otras patologías pueden ser de gran utilidad, incluso en aquellas en donde fracasaron los agentes de primera generación (leucemia aguda mieloblástica, trasplante hematopoyético mieloblativo). Su mecanismo de acción es algo distinto y deben realizarse estudios en estas patologías, así como finalizar los estudios que están realizándose en SMD y trombocitopenia inducida por quimioterapia. De cualquier forma, será interesante observar la efectividad de estos fármacos en patologías en donde las células a estimular estén disminuidas por la acción de la quimioterapia o bien por tratarse de patologías con alteración per se de las células progenitoras. Sin embargo, el ejemplo de los factores de crecimiento granulopoyético, en patologías de este tipo, en donde reducen los días de neutropenia, hace que veamos el futuro de estos factores de crecimiento trombopoyéticos con cierto optimismo. De cualquier forma, por los datos de que disponemos, se puede afirmar que el perfil de seguridad a corto y medio plazo es bueno. Deberá transcurrir más tiempo de observación y concluir el seguimiento de los pacientes tratados para asegurar que estos fármacos son también seguros a largo plazo. En líneas generales, los estudios realizados con los diferentes agentes trombopoyéticos son difíciles de interpretar debido a la gran variabilidad de diseño entre ellos, pacientes incluidos, dosificación y objetivos. Conclusiones Los factores trombopoyéticos de segunda generación, al contrario que 6 Cuadernos de Hematología - 2007 Bibliografía 1. Kaushansky K, Drachman JG. The molecular and cellular biology of thrombopoietin: the primary regulator of platelet production. Oncogene 2002;21:3359-3367. 2. Rojnuckarin P, Drachman JG, Kaushansky K. Thrombopoietin-induced activation of the mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway in normal megakaryocytes: role in endomitosis. Blood 1999;94:1273-1282. 3. Drachman JG, Millet KM, Kaushansky K. Thrombopoietin signal transduction requires functional JAK2, not Tyk2. J Biol Chem 1999;274:13480-13484. 4. Kuter D. New thrombopoietic growth factors. Blood 2007;109:4607-4616. 5. Cerneus D, Brown K, Harris R et al. Stimulation of platelet production in healthy volunteers by a novel pegylated peptide-based thrombopoietin (TPO) receptor agonist. Blood 2005;106;abstract 1249. 6. Desjardins RE, Tempel DL, Lucek R, Kuter DJ. Single and multiple oral doses of AKR-501 (TM477) increase the platelet count in healthy volunteers. Blood 2006;108;abstract 477. 7. Su S-F, Peng B, Williams D et al. A phase I study to investigate the pharmacokinetics and pharmacodynamics of an oral platelet growth factor (SB- 559448) in healthy subjects (abstract). Blood 2006;108:1072a. 8. Erickson-Miller CL, DeLorme E, Tian SS et al. Discovery and characterization of a selective, nonpeptidyl thrombopoietin receptor agonist. Exp Hematol 2005;33:85-93. 9. Jenkins J, Williams D, Deng Y, Uhl J, Kitchen V, Collins D, Erikson-Miller C. Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Blood 2007;109:4739-4741. 10. Orita T, Tsunoda H, Yabuta N et al. A novel therapeutic approach for thrombocytopenia by minibody agonist of the thrombopoietin receptor. Blood 2005;105:562-566. 11. Bussel JB, Kuter DJ, George JN et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. New Engl J Med 2006;355:1672-1681. 12. Kuter DJ, Bussel J, George JN et al. Long-term dosing of AMG 531 in thrombocytopenic patients with immune thrombocytopenic purpura: 48 week update. Blood 2006;108;abstract 476. 13. Bussel J, Cheng G, Saleh M et al. Analysis of bleeding in patients with immune thrombocytopenic purpura (ITP): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of eltrombopag, an oral platelet growth factor. Blood 2006;108;abstract 475. 14. Bussel J, Provan D, Shamsi T et al. Eltrombopag Raises Platelet Counts and Reduces Bleeding Compared With Placebo During Short-term Treatment in Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP): A Phase III Study. Haematologica 2007;92(suppl 1)abstract 390. 15. Bussel J, Cheng G, Saleh M et al. Eltrombopag for the treatment of Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med 2007;357:2237-47. 16. McHutchinson JG, Afdhal NH, Dusheiko G et al. Eltrombopag, an oral platelet growth factor, facilitates initiation of interferon therapy in subjects with HCV associated thrombocytopenia: results from a phase II placebo controlled, double-blind, dose-ranging study [abstract]. Hepatology (S1) 2006;44:692a. 17. Bennett, CL, Evans, AM, Andritsos LA et al. Hematologic malignancies developing in previously healthy individuals who received hematopoietic growth factors: report from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project. British Journal of Haematology 2006;135:643–651. 7 Cuestionario Evaluación Nuevos fármacos trombopoyéticos 1 2 3 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta respecto a los factores de crecimiento trombopoyético de segunda generación?: a Todos ellos son de naturaleza peptídica, sintetizados por ingenieria genética. b Todas las moléculas de segunda generación son agonistas del receptor de la TPO. c La aparición de trombosis es un efecto secundario frecuente de los factores de segunda generación. d La principal vía de administración de los factores de crecimiento de segunda generación es la parenteral. ¿Cuál de los siguientes factores de crecimiento no es de segunda generación?: a AKR-501. b Fab-59. c Eltrombopag. d PEG-rHuMGD. ¿Cuál de los siguientes no es un efecto adverso descrito de los factores de crecimiento de segunda generación?: a Inducción fibrosis reticulínica. b Hepatitis. c Trombocitosis. d Trombosis venosa profunda. Nuevos fármacos trombopoyéticos Cuestionario No inducen la formación de autoanticuerpos. b Se han mostrado altamente efectivos en leucemia aguda mieloblástica y trasplante hematopoyético. c Existen estudios de fase II que demuestran efectividad de eltrombopag en la trombopenia por hepatitis C. d Se han publicado estudios fase III que muestran efectividad de eltrombopag en PTI. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta?: a El fármaco AMG 531 sólo ha sido evaluado en estudios preclínicos. b El incremento de la cifra de plaquetas es independiente de la dosis de eltrombopag administrada. c La trombopoyetina humana recombinante demostró efectividad en estudios clínicos en varias patologías con trombocitopenia. Los factores de crecimiento de primera generación no han demostrado inducir la formación de anticuerpos anti-rhTPO. Respuestas correctas: d b d b b c 5 a 1. 2. 3. 4. 5. 4 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones acerca de los factores de crecimiento de segunda generación no es correcta?: Cuadernos de Hematología Manejo del paciente hemofílico A IV con inhibidores Dr. José A. Aznar Unidad de Coagulopatías Congénitas Hospital Universitario La Fe, Valencia Manejo del paciente hemofílico A con inhibidores Resumen Aunque los resultados de los estudios epidemiológicos históricos sobre la frecuencia de aparición de inhibidores fueron discordantes, hoy día podemos afirmar que la incidencia acumulada de los inhibidores en la hemofilia A grave es del 25-35%. El estudio del tipo de alteración molecular del gen del FVIII demuestra que grandes deleciones que afecten a más de un dominio de dicho gen conllevan un riesgo de aparición de inhibidores del 88%. Mutaciones sin sentido que afecten a la cadena ligera del FVIII tienen un riesgo superior que las que afectan a la pesada. La inversión del intrón 22 supone un riesgo del 21%. Pequeñas deleciones tienen un riesgo variable, generalmente por debajo del 20%. Las mutaciones puntuales presentan un riesgo menor, normalmente por debajo del 10%. Recientes publicaciones han demostrado que la aparición de inhibidores está favorecida por los tratamientos iniciales intensos con concentrados de FVIII y que la profilaxis primaria protege contra la aparición del inhibidor. La dosis adecuada para saturar el inhibidor no está claramente establecida. Negrier y Gringeri proponen la siguiente fórmula: número de UI de FVIII infundidas = volumen plasmático en ml × título del inhibidor. Otra fórmula es la utilizada por Kasper, que consiste en administrar 25 UI/kg de factor VIII por título del inhibidor en unidades Bethesda. Nosotros preferimos utilizar esta última fórmula. Se han publicado trabajos que demuestran que una megadosis de rFVII de 300 µg/kg. consigue éxito en el 83% de los casos y que con dos megadosis el éxito se alcanza en el 100% de los casos. Recientemente, han aparecido trabajos que refieren las ventajas del uso combinado de FEIBA® y rFVIIa, en lo que se denomina terapia secuencial. No obstante, debemos ser prudentes con esta modalidad de tratamiento ya que desconocemos el riesgo trombogénico que la misma pueda acarrear. El bajo título del inhibidor en el momento del inicio del tratamiento para la inducción de inmunotolerancia es el factor de buen pronóstico más evidente en todos los registros internacionales sobre TIT. Un título inferior a 10 UB/ml al inicio del tratamiento aumenta significativamente el número de éxitos del TIT (85% vs. 43%) y además acorta los tiempos para conseguir la IT (11 vs. 15 meses). Antes de iniciarse un TIT se aconseja efectuar un estudio epitópico del inhibidor para saber si su anclaje se efectúa en cadena pesada, ligera o en ambas, ya que ello podría influir en la elección del tipo de factor utilizado en los tratamientos de inmunotolerancia. Manejo del paciente hemofílico A con inhibidores La eficacia del tratamiento con rFVIIa está íntimamente relacionada con la rapidez de la infusión del mismo (<1 hora) tras la aparición del episodio hemorrágico. Cuadernos de Hematología - 2007 Al incorporarse los concentrados de FVIII de origen recombinante al tratamiento de la hemofilia se suscitó una polémica en torno a la posibilidad de que estos nuevos concentrados generasen una mayor incidencia de inhibidores. Sin embargo, posteriores estudios controlados demostraron que la incidencia acumulada en los pacientes tratados con productos recombinantes era similar a la de aquellos pacientes que se habían tratado con factores plasmáticos. Actualmente, esta duda, que parecía solventada, vuelve a plantearse ya que han aparecido trabajos en los que se refiere una mayor aparición de inhibidores en pacientes tratados con concentrados recombinantes, aunque cuando se analizan solamente los inhibidores de título alto no parece haber diferencias significativas (3). Introducción El desarrollo de inhibidores frente al factor VIII (FVIII) o IX (FIX) es una de las complicaciones más temidas en hemofilia ya que su presencia, aunque no implica una mayor incidencia de episodios hemorrágicos, sí que dificulta el tratamiento de los mismos. Por otra parte, la aparición de los inhibidores repercute negativamente en la calidad de vida de estos pacientes e incrementa considerablemente el coste económico de su tratamiento. La patogenia del desarrollo de inhibidores es sólo parcialmente conocida. Hay unos factores endógenos de influencia clara, como es el tipo de mutación causal de la hemofilia, y otros exógenos con un efecto menos evidente, entre los que destacan el tipo y modo de administración de hemoderivados. Diagnóstico biológico de los inhibidores Los inhibidores son habitualmente detectados en el seguimiento biológico rutinario de los hemofílicos o ante una pobre respuesta clínica al tratamiento del episodio hemorrágico con concentrados de su factor deficitario. Aunque los resultados de los estudios epidemiológicos históricos sobre la frecuencia de aparición de inhibidores fueron discordantes, hoy día podemos afirmar que la incidencia acumulada de los inhibidores en la hemofilia A es del 25-35% (1). Para su confirmación analítica, la técnica mas comúnmente utilizada es el TTPA sobre mezclas de paciente/plasma normal, realizado de forma inmediata y a las 2 horas (4). En caso de resultar positiva, efectuaremos la cuantificación de inhibidores mediante la técnica Bethesda. Dado que esta técnica puede dar falsos positivos, atribuidos a variaciones de la concentración proteica y del pH, Hasta hace poco tiempo se pensaba que la aparición de inhibidores en la hemofilia moderada y leve era muy poco frecuente. En este sentido, Rizza refiere que la incidencia anual de inhibidores en el Reino Unido es de 3,5 por 1.000 pacientes registrados con hemofilia grave y de 0,84 por 1.000 pacientes registrados con hemofilia moderada o leve (2). 1 Manejo del paciente hemofílico A con inhibidores Dr. José A. Aznar Verbruggen describió en 1995 una modificación a la misma que obviaba estos inconvenientes (5). En la actualidad, esta técnica es la recomendada por el Subcomité Científico de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH). Una modificación del método Bethesda, utilizando FVIII:C porcino como sustrato, permite titular las unidades del inhibidor frente al FVIII porcino. miento del riesgo de la aparición de los inhibidores ligado a factores endógenos y exógenos. Factores endógenos Entre ellos destaca el tipo de alteración molecular en el gen del FVIII. Grandes deleciones que afecten a más de un dominio conllevan un riesgo de aparición de inhibidores del 88%. Mutaciones sin sentido que afecten a la cadena ligera del FVIII tienen un riesgo superior que las que afectan a la pesada. La inversión del intrón 22 supone un riesgo del 21%. Pequeñas deleciones tienen un riesgo variable, generalmente por debajo del 20%. Las mutaciones puntuales presentan un riesgo menor, normalmente, por debajo del 10% (7). La aparición de los inhibidores es más frecuente tras las primeras exposiciones a los concentrados del factor deficitario, lo cual suele suceder en los primeros años de vida. Su mayor riesgo se da hasta la infusión de unas 50-75 administraciones de FVIII. Por esta razón, es en este periodo cuando su búsqueda ha de ser más insistente; posteriormente, el riesgo va disminuyendo hasta convertirse en mínimo cuando se superan las 200 administraciones (6). Factores exógenos Recientes publicaciones han demostrado que la aparición de inhibidores está favorecida por los tratamientos iniciales intensos con concentrados de FVIII y que la profilaxis primaria protege contra la aparición del inhibidor (8). En base a ello, una estrategia para la detección precoz del inhibidor sería realizar la misma después de cada tres o cuatro administraciones, hasta las 20 primeras o, en su defecto, cada tres meses. Luego la efectuaríamos cada 4 meses hasta los 10 años o hasta las 200 primeras exposiciones. Después sería suficiente una determinación anual, salvo si se cambia el concentrado de FVIII utilizado o previo a una intervención quirúrgica. Clasificación de los inhibidores Los inhibidores han sido clasificados según el título máximo histórico del inhibidor y la presencia o ausencia de respuesta anamnésica. Un reciente consenso del Subcomité para la Estandarización del FVIII:C y FIX:C de la ISTH define los altos respondedores como aquellos que presentan un título máximo histórico >5 UB/ml y se acompañan de una enérgica anamnesis tras la administración de su factor deficitario. En consecuen- Riesgo y prevencion de la aparición de inhibidores Recientemente, se han producido importantes avances en el conoci2 Cuadernos de Hematología - 2007 plasmaféresis más el DDAVP, los antifibrinolíticos y el factor VIII humano constituyen un arsenal terapéutico con capacidad para conseguir una buena eficacia hemostática. cia, los bajos respondedores son definidos como aquellos que presentan un máximo título histórico <5 UB/ml y que no presentan respuesta anamnésica tras una exposición reiterada a su factor carente (5). El tratamiento de los episodios hemorrágicos de los pacientes hemofílicos con inhibidores es más complejo que el de los pacientes que no presentan esta complicación, sobre todo cuando la hemorragia puede comprometer la vida del paciente. Estos pacientes presentan de 2 a 4 hemorragias al mes, aunque en algunos de ellos se observa una disminución de las mismas con la edad. La mayoría de las hemorragias ocurren de forma espontánea durante la vida diaria normal del paciente y en su gran mayoría pueden ser tratadas satisfactoriamente en régimen de tratamiento domiciliario. En los pacientes tratados con factor VIII de origen plasmático los inhibidores de alto título representan el 8085%, y el 15-20% restante son de bajo título (9). Sin embargo, en los tratados con factor VIII recombinante, la proporción de los inhibidores de bajo título aumenta, aunque ello es a costa de los denominados inhibidores transitorios que se definen como inhibidores de bajo título que desaparecen espontáneamente en un tiempo breve, aunque indeterminado, sin necesidad de recurrir a tratamiento de inmunotolerancia (11). Tratamiento de los episodios hemorrágicos Los dos objetivos fundamentales del tratamiento de los hemofílicos con inhibidores son: controlar los episodios hemorrágicos y conseguir la eliminación del inhibidor mediante los tratamientos de inmunotolerancia. Con las disponibilidades terapéuticas actuales se ha conseguido disminuir el dolor de las hemorragias cerradas, retrasar la evolución de la artropatía hemofílica, abordar intervenciones quirúrgicas, mejorar la vida escolar y laboral de estos pacientes, facilitar su participación social y aumentar su calidad de vida. Sin embargo, aunque la eficacia de estas nuevas terapias es alta, todavía no han alcanzado el grado de seguridad del FVIII en el tratamiento de pacientes hemofílicos sin inhibidor. El tratamiento de las hemorragias agudas de los pacientes hemofílicos que han desarrollado inhibidores ha mejorado mucho en las últimas décadas con la aparición de nuevas terapias: factor VIII porcino (FVIIIp), concentrados de complejo protrombínico activado (aPCC), factor VII recombinante activado (rFVIIa), que unidas a los procedimientos de inmunoadsorción con proteína A y/o Concentrados de factor VIII humano Para conseguir hemostasia en los pacientes con inhibidores de bajo título se pueden utilizar altas dosis de 3 Manejo del paciente hemofílico A con inhibidores Dr. José A. Aznar En general, podemos decir que: inhibidores >10 UB/ml no pueden ser saturados in vivo con concentrados de factor VIII humano, en aquellos pacientes cuyo título está entre 5 y 10 UB/ml el beneficio clínico no es predecible y en aquellos con título <5 UB/ml, este tipo de tratamiento suele ser seguro. factor VIII humano. En este sentido, el factor VIII de origen plasmático y el recombinante presentan una eficacia in vivo similar. La dosis adecuada para saturar el inhibidor no está claramente establecida. Negrier y Gringeri (11,12) proponen la siguiente fórmula: número de UI de FVIII infundidas = volumen plasmático en ml × título del inhibidor. Otra formula es la utilizada por Kasper (13), que consiste en administrar 25 UI/kg de factor VIII por título del inhibidor en unidades Bethesda. Factor VIII porcino En pacientes bien seleccionados, el concentrado de alta pureza de FVIIIp (Hyate:C, Ipsen UK) es un producto eficaz en el 80-90% de los episodios hemorrágicos. Tiene el inconveniente de que los inhibidores anti-factor VIII humano tienen una media del 1530% de reactividad cruzada con el factor VIII porcino (15). El FVIIIp puede ser usado para el tratamiento de hemorragias en pacientes con título <15 UB/ml frente al factor VIII porcino. Su rendimiento, algo menor que el del FVIII humano, es de 1,3% por 1 UI/kg. infundida (16). Una vez que hayamos conseguido neutralizar el inhibidor, deberemos alcanzar el nivel terapéutico deseado de factor VIII y para ello seguiremos el criterio de que 1 UI/kg infundida rinde 2 UI /dl. La infusión de factor VIII la efectuaremos mediante bolus cada 6 horas con estrecha monitorización. Otra modalidad es la infusión continua según la siguiente pauta: 100 UI/kg. iniciales seguido de 10 UI/kg/hora (14). La administración de FVIIIp puede asociarse a una caída transitoria de plaquetas y a reacciones alérgicas, en parte debido a la acción de los multímeros de alto peso molecular del FVW porcino. Tras la infusión de FVIIIp se observa una respuesta anamnésica al mismo en el 50-70% de los pacientes altos respondedores haciéndolos refractarios a este factor durante un prolongado espacio de tiempo. La mayor ventaja de la modalidad de tratamiento con factor VIII humano es que podemos ajustar la dosis a niveles terapéuticos eficaces y la monitorización se puede llevar a cabo con las técnicas de coagulación convencionales. El inconveniente o limitación de esta opción terapéutica es que se puede generar una respuesta anamnésica que limite su utilización en los siguientes meses o años. En nuestra experiencia, la asociación de corticoides puede ser útil para demorar y reducir la respuesta anamnésica. El factor VIIIp no está inactivado viralmente, aunque hasta la fecha no está demostrado que haya transmiti4 Cuadernos de Hematología - 2007 fue reportado por Kantrowitz (17). En este estudio se administraron 454 infusiones de Autoplex® para tratar 120 episodios hemorrágicos en 60 hemofílicos graves con inhibidores. Autoplex® fue efectivo en el 87% de las hemorragias tratadas. do enfermedades de origen porcino a receptores humanos. No obstante, debido a la demanda social para aumentar la seguridad y eliminar efectos secundarios en la terapia de la hemofilia, están en fase de desarrollo un producto porcino de alta pureza sometido a un procedimiento de inactivación viral y también un nuevo factor VIII porcino recombinante. El estudio más numeroso midiendo la eficacia del FEIBA® fue el del grupo francés. En él trataron 433 episodios hemorrágicos, incluyendo intervenciones quirúrgicas. La eficacia fue buena o excelente en el 81,3% de los casos y la tolerancia fue buena en el 98,8% de los casos (18). Concentrados de complejo protrombínico activado Existen dos productos de estas características: FEIBA® (factor VIII inhibitor bypassing activity; Baxter Healthcare Corporation Glendale, CA, USA) y Autoplex® T (Nabi Biopharmaceutical, Boca Raton, FL, USA) pero en España sólo disponemos de FEIBA®. Estos productos se fabrican mediante una modificación en la producción de los concentrados protrombínicos plasmáticos que da como resultado un cierto grado de activación de algunos de sus factores. Ellos contienen múltiples moléculas serín proteasas activadas, de las cuales el factor X activado y la protrombina representan los componentes hemostáticos más activos del FEIBA®, mientras que en el Autoplex®, el FIX y VII son los responsables máximos de su acción hemostática. Sin embargo, el preciso mecanismo de acción de estos aPCCs permanece todavía sin explicarse totalmente. Ello explica la dificultad de estandarizar técnicas de utilidad para llevar a cabo una monitorización biológica de estos tratamientos. En suma, hoy día podemos afirmar que ambos productos han sido encontrados efectivos en más del 80% de las hemorragias musculares o articulares. Tanto el FEIBA® como el Autoplex® están sometidos a procedimientos de inactivación viral. Los efectos secundarios más importantes de ambos productos, sobre todo cuando se administran dosis elevadas o reiteradas, son los fenómenos trombóticos, infarto de miocardio y coagulación intravascular diseminada (CID). Debido a los fenómenos trombóticos descritos se desaconseja el uso concomitante de antifibrinolíticos. Efectos secundarios menores, tales como cefaleas, náuseas, prurito, rash cutáneo y diarreas, han sido observados con la utilización de ambos productos. Se ha objetivado una respuesta anamnésica al FVIII en el 30% de los pacientes altos respondedores que recibieron FEIBA® o El estudio de mayor casuística midiendo la eficacia de Autoplex® T 5 Manejo del paciente hemofílico A con inhibidores Dr. José A. Aznar Autoplex®, debido a la presencia de pequeñas trazas de FVIII:C en estos productos. Sin embargo, ha sido observado que en el 50% de los pacientes que reciben regularmente FEIBA® el título del inhibidor va cayendo progresivamente. Esta respuesta anamnésica no se asocia con una pérdida de eficacia de ambos productos. rior proceso de purificación se convierte en una forma activada de doble cadena. Respecto a su modo de acción, se sabe que a concentraciones fisiológicas el rFVIIa, unido al factor tisular subendotelial de la lesión vascular, activa el factor X generando pequeñas cantidades de trombina, la cual activará a las plaquetas y a los factores V y VIII, provocando una importante generación de trombina que consolidará el tapón hemostático. Recientemente, ha sido demostrado que a concentraciones muy superiores a las fisiológicas, incluso en ausencia de factor tisular y de FVIII o FIX, el rFVIIa es capaz de activar directamente el factor X plaquetar, incrementando la producción de trombina sobre la superficie de las plaquetas activadas localizadas en el punto de sangrado donde se ha producido la lesión tisular (20). Este mecanismo de acción doble justifica las distintas dosis utilizadas para el tratamiento de los pacientes con déficit congénito de factor VII y de los hemofílicos con inhibidores. Para el tratamiento de los episodios agudos la dosis recomendada de FEIBA® es de 50-100 UI/kg. cada 812 h. Debido a su potencial trombogénico no se recomiendan dosis superiores a 200 UI/kg/día. Las dosis de Autoplex® recomendadas son de 75 FECU (factor eigth correctional units) por kilogramo de peso corporal cada 8-12 horas. A pesar de la gran experiencia clínica que se tiene sobre estos productos, todavía no disponemos de pruebas de laboratorio útiles para su monitorización, por lo que su seguimiento se hace por la respuesta clínica. Recientemente, ha sido informado que el efecto clínico del FEIBA® podría correlacionarse con el test de generación de trombina, un ensayo de sustrato fluorogénico, que posiblemente pueda ser de utilidad para monitorizar la dosis de FEIBA® in vivo(19). Estudios farmacocinéticos demuestran que la vida media del rFVIIa es de 2-3 horas en adultos y de 1,30-3 h en niños, ello sujeto a variaciones individuales muy amplias (21). Por ello, el rFVIIa debe ser administrado a intervalos cortos, que pueden variar entre 2-6 horas. Factor VII recombinante activado El rFVIIa (NovoSeven, NovoNordisk, Bagsvaerd, Denmark) se produce por una línea celular, genéticamente modificada, de riñón de hámster recién nacido. Inicialmente, se produce como una glicoproteína de cadena única, pero durante el poste- Este producto se viene utilizando habitualmente en régimen de tratamiento domiciliario y para asegurar hemostasia en los episodios hemorrágicos normalmente se necesita 6 Cuadernos de Hematología - 2007 administrar de una a dos infusiones de 90-120 µg/kg (22). La eficacia del tratamiento con rFVIIa está íntimamente relacionada con la rapidez de la infusión del mismo (<1 hora) tras la aparición del episodio hemorrágico(23). La eficacia del rFVIIa es independiente del título del inhibidor. cemos el riesgo trombogénico que la misma pueda acarrear. Debido a que este producto no contiene trazas de FVIII:C, su administración no produce respuesta anamnésica. En la actualidad, al igual que ocurre con los aPCCs, no se dispone de una prueba de laboratorio útil para su monitorización, aunque hay esperanzadores ensayos en desarrollo utilizando la tromboelastografía (27). Recientemente, ha sido postulado que altas dosis de rFVIIa (megadosis) pueden ser más eficientes para el tratamiento de las hemorragias agudas. Se sugiere que es necesaria una potente explosión de trombina capaz de producir una trama de fibrina consistente y de activar a otros factores de la coagulación, incluido el TAFI (thrombin activatable fibrinolytic inhibitor) para propiciar una mayor consistencia del coágulo (24). Se han publicado trabajos que demuestran que una megadosis de 300 µg/kg. consigue éxito en el 83% de los casos y que con dos megadosis el éxito se alcanza en el 100% de los casos. Por ello hay autores que sugieren que esta modalidad de tratamiento puede ser más eficiente que las dosis habituales de 90 µg/kg. en hemorragias menores que no requieran tratamientos prolongados (25). Al igual que ocurre con los aPCCs, su uso conlleva riesgo de complicaciones tromboembólicas, incluyendo tromboembolismo, CID, infarto de miocardio (28). En pacientes con arteriosclerosis y en aquellos inmovilizados por largos periodos el riesgo de presentar accidentes cardiovasculares, cerebrovasculares y CID es más alto, y en pacientes con enfermedad hepática y en niños prematuros puede haber una mayor predisposición a la CID. Pacientes de los grupos anteriormente referidos así como aquellos sometidos a cirugía y los que reciben altas dosis de este producto repetidamente deberían ser cuidadosamente monitorizados para minimizar el riesgo tromboembólico. El uso concomitante de antifibrinolíticos con el rFVIIa no está contraindicado, por lo que su combinación nos puede permitir incrementar la eficacia del tratamiento de las hemorragias mucosas y quirúrgicas. Recientemente, han aparecido trabajos que refieren las ventajas del uso combinado de FEIBA® y rFVIIa, en lo que se denomina terapia secuencial, para el tratamiento de los episodios agudos en pacientes hemofílicos con inhibidores cuando su uso con un solo agente by pass ha fracasado (26). No obstante, debemos ser prudentes con esta modalidad de tratamiento, ya que descono- Desmopresina Es un derivado sintético de la vasopresina, la 1-D-amino-8-D-argininavasopresina. Su acción sobre la 7 Manejo del paciente hemofílico A con inhibidores Dr. José A. Aznar hemostasia, básicamente, consiste en aumentar transitoriamente los niveles plasmáticos de FVIII y del factor von Willebrand (FVW) y de la actividad fibrinolítica del plasma. co de alta eficacia. No existe un producto que sirva para todas las situaciones clínicas, ni para todos los pacientes, así que tendremos que elegir el más adecuado a la situación clínica del paciente. En este sentido, se debe considerar la gravedad del episodio hemorrágico, el título del inhibidor anti-humano y/o anti-porcino y si el título es bajo hay que conocer si el paciente es bajo o alto respondedor. En base a ello, podemos considerar diferentes pautas terapéuticas: Este fármaco puede ser de utilidad para el tratamiento de algunos de los inhibidores que aparecen en pacientes moderados o leves, concretamente en aquellos en los que el anticuerpo anti-FVIII sólo reacciona con el factor exógeno infundido pero no contra el del propio paciente. El uso de DDAVP en estos pacientes produce un incremento del nivel de FVIII:C y no genera respuesta anamnésica, manteniéndose el inhibidor con el mismo número de UB (29). 1) Ante episodios hemorrágicos en pacientes bajos respondedores y con título bajo de inhibidores al FVIII hay que dar preferencia a un tratamiento con dosis muy altas de factor VIII, en general muy superiores a las utilizadas en la práctica clínica para pacientes sin inhibidores. La dosis de factor VIII humano aumentará proporcionalmente al título del inhibidor. Alternativamente, también se puede usar factor VIII porcino siempre que no haya una significativa reactividad cruzada del inhibidor con este tipo de factor. En estas situaciones el uso de antifibrinolíticos puede ser de utilidad. Inmunoadsorción La plasmaféresis o la inmunoadsorción del plasma con columnas fijadas con proteína A estafilocócica eliminan las inmunoglobulinas y los inmunocomplejos, incluyendo los correspondientes a los anticuerpos anti-factor VIII. Aunque la aféresis y la inmunoadsorción son procedimientos complejos y caros, su utilización puede ser necesaria ante situaciones críticas, ya que si conseguimos disminuir el título del inhibidor el paciente pueda ser tratado con factor VIII humano o porcino (30,31). 2) Para tratar eventos hemorrágicos en pacientes con bajo título de inhibidores pero que son altos respondedores, utilizaremos rVIIa o aPCCs en hemorragias no críticas. Esta estrategia permite reservarse el FVIII para tratar episodios hemorrágicos que puedan comprometer la vida del paciente. Para este tipo de hemorragias puede Manejo de los episodios hemorrágicos Para el manejo de los episodios hemorrágicos del paciente hemofílico con inhibidores, hoy día disponemos de un variado arsenal terapéuti8 Cuadernos de Hematología - 2007 iniciarse el tratamiento con altas dosis de concentrados de FVIII humano o porcino hasta que se produzca la respuesta anamnésica, que normalmente ocurrirá al cabo de 4-7 días, entonces se pueden combinar procedimientos para remover el inhibidor, tipo plasmaféresis o absorción con proteína A, para disminuir el inhibidor y tratar de prolongar la eficacia del factor VIII durante algunos días más. Como esta acción es limitada en el tiempo, si persiste la hemorragia y el inhibidor se mantiene por encima de 5 UB/ml pasaremos a utilizar rVIIa o aPCCs. Hay otros autores que prefieren dar primero agentes by pass y sólo si fallan pasan a dar FVIII. ción específica, también pueden ser de utilidad en este escenario. Sintetizando lo anteriormente referido, podemos concluir que el tratamiento de las hemorragias agudas del paciente hemofílico con inhibidores continúa siendo un reto para los facultativos encargados de tratar a estos pacientes. Aunque la administración de FVIII humano o porcino es la opción preferida cuando el título del inhibidor es <5 UB/ml, la respuesta anamnésica puede hacer refractario al paciente a este tipo de tratamiento. Los agentes by pass han mejorado sustancialmente el tratamiento pero presentan limitaciones derivadas de la carencia de técnicas biológicas para llevar a cabo una monitorización que nos oriente sobre qué dosis hemos de utilizar para conseguir una hemostasia eficaz. Sin embargo, estudios con el test de generación de trombina y la tromboelastografía parece que pueden aportar bases para solventar las limitaciones, anteriormente expuestas, de estos tratamientos. 3) Para pacientes con alto titulo de inhibidor y que sean altos respondedores utilizaremos aPCC o rVIIa (una o cuatro dosis) para las hemorragias menores. El tratamiento de hemorragias severas en este tipo de pacientes representa uno de los retos más desafiantes que se pueden presentar en los pacientes con hemofilia. En estos casos se podría usar factor VIII porcino si el título del inhibidor anti FVIII porcino es <5 UB/ml. Si el título del inhibidor anti FVIII porcino es >5 UB/ml se deberá usar rVIIa o aPCCs. Si falla esta opción se puede usar la terapia secuencial de rFVIIa y FEIBA® o bien la inmunoadsorción combinada con altas dosis de FVIII. Los antifibrinolíticos, si no hay contraindica- Tratamiento de inmunotolerancia (TIT) en hemofílicos A con inhibidores frente al FVIII Uno de los objetivos fundamentales del tratamiento en los hemofílicos con inhibidores es conseguir el borramiento del inhibidor mediante tratamientos de inmunotolerancia (TIT) que consisten, básicamente, en la administración regular de concentrados de factor VIII durante prolongados espacios de tiempo. La mayoría 9 Manejo del paciente hemofílico A con inhibidores Dr. José A. Aznar de los autores utilizan para este tratamiento el mismo factor que generó la aparición de inhibidores. Se entiende por inmunotolerancia (IT): la negativización in vitro del inhibidor, la normalización de la vida media del FVIII infundido y la ausencia de respuesta anamnésica tras la administración regular de concentrados de FVIII durante prolongados periodos. Estos tratamientos, aunque son de alto coste económico, pueden ahorrar dinero a largo plazo, además de mejorar considerablemente la calidad de vida de estos pacientes. luego reducir progresivamente la dosis, en un periodo de tres meses, hasta alcanzar dosis profilácticas convencionales (33). Se define la recaída cuando reaparece el inhibidor después de un año de su negativización. Protocolos Brackmann fue pionero en demostrar que se podía eliminar el inhibidor mediante la administración continuada de dosis elevadas de FVIII 100 UI/kg/12 h, además en su protocolo asociaba 50 UI/kg/12 h de FEIBA® para prevenir los episodios hemorrágicos. Con esta pauta consiguió el borramiento de los inhibidores en un 75% de los casos tratados (34). Los resultados del tratamiento se han clasificado en: • Tratamiento con éxito: cuando no se detecta el inhibidor, la recuperación del factor infundido es ≥66% y su vida media vuelve a ser normal ≥8 h. Posteriormente, surgieron otros protocolos con dosis más bajas que también consiguieron alcanzar similares éxitos (35-37). • Tratamiento con éxito parcial: cuando se produce un cambio en la inmunorrespuesta pasando el paciente de ser alto respondedor (>5 UB/ml) a bajo respondedor (<5 UB/ml). El grupo de Malmö diseñó un protocolo de TIT intensivo, en el que asociaban inmunosupresión e inmunoglobulinas a altas dosis de factor más inmunoadsorción con proteína A (38), inicialmente comunicaron unos buenos resultados, aunque más tarde el porcentaje de éxitos se rebajó al 59% de los casos tratados. • Fracaso: cuando no hay cambios en la inmunorrespuesta, persistiendo después del tratamiento unos niveles de inhibidor similares a los existentes antes de empezar el TIT. Registros Con posterioridad al desarrollo de estos protocolos, se crearon diferentes registros retrospectivos de los TIT con el objetivo de conocer qué variables se asociaban a un mayor éxito sobre estos tratamientos; en los mismos se incluyeron un número considerable de pacientes europeos y nor- Una vez conseguida la IT no hay criterios unánimes sobre cómo continuar el tratamiento. En EE.UU., el paciente se pasa inmediatamente a profilaxis (32) y en Europa es más frecuente mantener la IT por algunos meses más y 10 Cuadernos de Hematología - 2007 teamericanos (32,39). En este sentido destacamos el Registro Español, en el que, hasta la fecha, se han incluido 77 hemofílicos A y han participado en el mismo 17 centros de nuestro país (40) (Figs. 1 y 2). Hasta la fecha, los resultados presentados por los diferentes registros son parecidos. En nuestra serie se llega al 70% de éxito total o parcial, siendo estos resultados similares a los presentados por el Registro Fig. 1. Número de pacientes por centros participantes Fig. 2. Evolucion del número de casos 11 Manejo del paciente hemofílico A con inhibidores Dr. José A. Aznar Internacional (71%) o por el Registro Norteamericano (77%). picos históricos son superiores a 10 UB/ml y 200 UB/ml, respectivamente. Factores pronósticos Edad al comienzo de TIT La edad en el momento del inicio del TIT sólo es considerado como factor de buen pronóstico en el Registro Internacional. Título al comienzo del TIT El bajo título del inhibidor en el momento del inicio del TIT es posiblemente el factor de buen pronóstico más evidente en todos los registros. Un título inferior a 10 UB/ml al inicio del tratamiento aumenta significativamente el número de éxitos del TIT (85% vs. 43%) y además acorta los tiempos para conseguir la IT (11 vs. 15 meses). Tipo de concentrado de factor VIII En la actualidad, podemos decir que el metaanálisis dirigido por Kroner, sobre el Registro Americano y el Internacional corrobora que el tipo de factor empleado, plasmático o recombinante, no parece influir en los resultados de ninguno de los registros, 67,5 y 71% de éxitos, respectivamente (41). Título máximo histórico Para el Registro Internacional, el Norteamericano y el Alemán, un menor título máximo del inhibidor se puede considerar como un factor de buen pronóstico y por contra títulos >500 UB/ml serían de mal pronóstico. Sin embargo, en los últimos años han aparecido estudios clínicos (42) y biológicos (43) que sugieren que los paciente tratados con productos plasmáticos con alto contenido en FVW podrían mejorar los éxitos de los TIT. Infección El grupo de Bonn y el Español señalan que la infección del acceso venoso periférico (“Port-A-Cath”) es un factor de mal pronóstico para conseguir IT. Tratamiento de rescate Cuando se producen fracasos en el tratamiento de inmunotolerancia se debe continuar intentando conseguir la misma con los llamados “tratamientos de rescate”, que se basan en reiniciar la IT con concentrados plasmáticos de factor VIII con alto contenido de FVW, si no se ha utilizado este tipo de factor inicialmente. En caso de fracasar esta estrategia puede suspenderse el TIT o recurrir, en un Último intento, a la utilización de inmunosupresión, aunque los resultados de esta opción son incier- Dosis El meta-análisis sobre el Registro Internacional y el Americano realizado por Kroner (41) muestra que cuando el título al inicio del TIT es <10 UB/ml y el pico histórico es <200 UB/ml los éxitos del TIT son independientes de la dosis usada. Este metaanálisis orienta hacia que altas dosis pueden ser más efectivas cuando los títulos previos al TIT y los 12 Cuadernos de Hematología - 2007 hasta llegar en un periodo de tres meses a pautas convencionales de profilaxis trisemanal, que se mantendrán a largo plazo, ya que las recaídas tras conseguir IT no son infrecuentes. tos. En los últimos años se ha utilizado como tratamiento de rescate rituximab (anti-CD20) asociado a la administración de concentrados de factor. Aunque hay algún caso publicado con buenos resultados, en el momento actual, es difícil extraer conclusiones sobre la eficacia de este fármaco en este tipo de pacientes. • La profilaxis con FEIBA® o rFVIIa durante el TIT se considerará en función de la incidencia hemorrágica que pueda presentar el paciente. Recomendaciones para los TIT • Pacientes con hemofilia leve que desarrollen inhibidores que neutralizan sólo el FVIII exógeno podrían ser tratados con desmopresina. • Todo paciente con inhibidores, sobre todo los de edad pediátrica, debe ser sometido a TIT. Ello, a excepción de si se trata de inhibidores transitorios. • Antes de iniciarse un TIT se aconseja que se efectúe un estudio epitópico del inhibidor para saber si su anclaje se efectúa en cadena pesada, ligera o en ambas, ya que ello podría influir en la elección del tipo de factor utilizado en los tratamientos de inmunotolerancia. • Se iniciarán preferentemente cuando el título del inhibidor sea <10 UB/ml, e incluso mejor si es <5 UB/ml. • Se iniciara el TIT con el mismo tipo de concentrado de FVIII que generó la aparición de los inhibidores. • Hasta la caída del inhibidor a títulos <10 UB, los episodios hemorrágicos se tratarán con rFVIIa para evitar respuesta anamnésica • Por último, es recomendable que un paciente que sea sometido a TIT sea incluido en ensayos clínicos reglados o en alguno de los registros anteriormente referidos. • Se intentarán evitar las infecciones intercurrentes durante los TIT, sobre todo las debidas a reservorios, mediante una manipulación adecuada de los mismos. • Cuando se constata un fracaso de la TIT se procederá a iniciar un tratamiento de rescate con concentrados plasmáticos de factor VIII con alto contenido de FVW. • Tras conseguir la IT, se irá reduciendo progresivamente la dosis Bibliografía 1. Lusher JM, Arkin S, Abildgaard CF, Schwartz RS. Recombinant factor VIII for the treatment of previously untreated patients with hemophilia A. Safety, efficacy, and development of inhibitors. Kogenate Previously Untreated Patient Study Group. N Engl J Med 1993;328:453-59. 13 Manejo del paciente hemofílico A con inhibidores Dr. José A. Aznar 2. Rizza CR, Spooner RJD, Giangrande PLF, on behalf of the UK Haemophilia Centre Doctors’ Organization (UKHCDO). Treatment of Haemophilia in the 1981-96. Haemophilia 2001;7:349-59. 3. Kreuz W, Ettingshausen CE, Zyschka A, Oldenburg J, Saguer IM, Ehrenforth S et al. Inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: a prospective long-term follow-up comparing plasma-derived and recombinant products. Semin Thromb Hemost 2002;28:285-90. 4. Ewing NP, Kasper CK. In vitro detection of mild inhibitors to factor VIII in hemophilia. Am J Clin Pathol 1982;77:749. 5. Verbruggen B, Novakova I, Wessels H, Boezeman J et al. The Nijmegen modification of the Bethesda assay for factor VIII: C inhibitors: improved specifity and reability. Thromb Haemost 1955;73:247. 6. Sultan Y. Prevalence of inhibitors in a population of 3.435 hemophilia patients in France. French Hemophilia Study Group. Thromb Haemost 1992;67:600-02. 7. Oldenburg J, Schroder J, Brackmann HH y col. Environmental and genetic factor influencing inhibitor development. Semin Hematol 2004;41(1 Suppl 1):82-8. 8. Gouw SC, van der Bom JG, van dem Berg. Trearment-related risk factors of inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood 2007;109:4693. 9. Addiego J, Kasper CK, Abildgaard CF, Hilgartner J, Lusher J, Aledort LM. Frecuency of inhibitor development in haemophiliacs treated with low-purity factor VIII. Lancet 1993; 342:462-64. 10. Lusher JM, Spira J, Rodríguez D. A four-year update of safety and eficacy of an albumin-free formulated B-domain deleted factor VIII (BBD rFVIII, rFVIIISQ) in previously untreated severe hemophilia A patients. Thromb Haemost 1999;82:1493. 11. Negrier C. Inhibitors to factor VIII: treatment of acute bleeds. In: Lee CA, Berntorp EE, Keith Hoots W, editors. Textbook of Hemophilia. Oxford: Blackwell Publishing 2005, p. 80-5. 12. Gringeri A, Mannucci PM. Italian guidelines for the diagnosis and treatment of patients with haemophilia and inhibitors. Haemophilia 2005;11:611-19. 13. Kasper CK. Diagnóstico y tratamiento de inhibidores de los factores VIII y IX. Federación Mundial de Hemofilia 2004. 14. Astermark J. Treatment of the bleeding inhibitor patient. Semin Thromb Hemost 2003;29:77-85. 15. Kernoff PB. Rationale and evolution of therapy with porcine factor VIII: C Am J Med 1991;91: 20-2. 16. Hay CR, Lozier JN, Lee CA et al. Safety profile of porcine factor VIII and its use as hospital and home therapy for patients with haemophilia A and inhibitors: the results of an international survey. Thromb Haemost 1996;75:25-9. 17. Kantrowitz JL, Lee ML, McClure DA et al. Early experience with the use of anti-inhibitor coagulant complex to treat bleeding in hemophiliacs with inhibitors to factor VIII. Clin Ther 1987;9:405-19. 18. Negrier C, Goudemand J, Sultan Y et al and the members of the French FEIBA Study Group. Multicenter retrospective study on the utilization of FEIBA in France in patients with factor VIII and factor IX inhibitors. Thromb Haemost 1997;77:1113-19. 19. Varadi K, Negrier C, Berntorp E et al. Monitoring the bioavailability of FEIBA with a thrombin generation assay. J Thromb Haemost 2003;11:2374-80. 20. Hoffman M, Monroe DM III, Roberts HR. Activated factor VII activates FIX and FX on the surface of activated platelets: thoughts on the mechanism of action of high dose activated factor VII. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9:S61-S65. 21. Lindley CM, Sawyer WT, Macik BG et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant factor VIIa. Clin Pharmacol Ther 1994;55:638-48. 22. Santagostino E, Gringeri A, Mannucci PM. Home treatment with recombinant activated factor VII in patients with factor VIII inhibitors: the advantages of early intervention. Br J Haematol 1999;104:22-6. 14 Cuadernos de Hematología - 2007 23. Lusher JM. Acute hemarthroses: the benefits of early versus late treatment with recombinant activated factor VII. Blood Coagul Fibrinolysis 2000;11:S45-S49. 24. Lisman T, Mosnier LO, Lambert T et al. Inhibition of fibrinolysis by recombinant factor VIIa in plasma from patients with severe hemophilia A. Blood 2002;99:175-9. 25. Lusher J, Ingerslev J, Roberts HR, Hedner U. Clinical experience with recombinant factor VIIa: a review. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9:119-28. 26. Schneiderman J, Nugent DJ, Young G. Sequencial therapy with activated prothrombin complex concentrate and recombinant factor VIIa in patients with severe haemophilia and inhibitors. Haemophilia 2004;10:347-51. 27. Sorensen B, Ingerslev J. Whole blood clot formation phenotypes in hemophilia A and rare coagulation disorders. Patterns of response to recombinant factor VIIa. J Thromb Haemost 2004;2:102-10. 28. Kohler M. Thrombogenicity of prothrombin complex concentrates. Thromb Res 1999;95: S13-S17. 29. Santagostino E, Gringeri A, Tagliavacca, Mannucci P. Inhibitors to factor VIII in a family with mild haemophilia: molecular characteritization and response to factor VIII and desmopressin. Thromb Haemost 1995;74:619-21. 30. Francesconi M, Korninger C, Thaler E et al. Plasmapheresis; its value in the management of patients with antibodies to factor VIII. Haemostasis 1982;11:79-86. 31. Freiburghaus C, Berntorp E, Ekman M et al. Immunoadsorption for removal of inhibitors: update on treatments in Malmö-Lund between 1980 an 1995. Haemophilia 1998;4:16-20. 32. DiMichele D, Kroner BL. The North American Immune Tolerance Registry: practices, outcomes, outcome predictors. Thromb Haemost 2002;87:52-57. 33. Lenk H. The German Registry of immune tolerance treatment in hemophilia--1999 update. Haematologica 2000;85:45-47. 34. Brackmann HH, Gormsen J. Massive factor-VIII infusion in haemophiliac with factor-VIII inhibitor, high responder [letter]. Lancet 1977;2:933. 35. Aznar JA, Jorquera JI, Peiro A, García I. The importance of corticoids added to continued treatment with Factor VIII concentrates in the suppression of inhibitors in haemophilia A. Thromb Haemost 1984;51:217-21. 36. Ewing NP, Sanders NL, Dietrich SL, Kasper CK. Induction of immune tolerance to factor VIII in hemophiliacs with inhibitors. JAMA 1988;259:65-68. 37. Mauser-Bunschoten EP, Nieuwenhuis HK, Roosendaal G, van den Berg HM. Low-dose immune tolerance induction in hemophilia A patients with inhibitors. Blood 1995;86:983-88. 38. Freiburgghaus C, Berntorp E, Ekman M, Gunnarsson M, Kjellberg BM, Nilsson IM. Tolerance induction using the Malmö treatment model 1982-1995. Haemophilia 1999;5:32-39. 39. Mariani G, Kroner B. Immuno tolerance in hemophilia with factor VIII inhibitors: predictors of success. Haematologica 2001;86:1186-93. 40. Haya S, López MF, Aznar JA, Batlle J, and the Spanish Immune Tolerance Group. Immune tolerance treatment in haemophilia patients with inhibitors: the Spanish Registry. Haemophilia. 2001;7:154-59. 41. Kroner BL. Comparison of the International Inmune Tolerance Registry and the North American Inmune Tolerance Registry. Vox Sang 1999;77:33-37. 42. Kreuz W, Mentzer D, Auerswald G, Becker S, Joseph-Steiner J. Successful immune tolerance therapy of FVIII inhibitor in children after changing from high to intermediate purity FVIII concentrate. Haemophilia 1996;2:19-19. 43. Suzuki T, Arai M, Amano K, Kagawa K, Fukutake K. Factor VIII inhibitor antibodies with C2 domain specificity are less inhibitory to factor VIII complexed with von Willebrand factor. Thromb. Haemost. 1996;76:749-54. 44. Gensana M, Altisent C, Aznar JA, Casana P, Hernández F, Jorquera JI et al. Influence of von Willebrand factor on the reactivity of human factor VIII inhibitors with factor VIII. Haemophilia 2001;7:369-74. 15 Cuestionario Evaluación Manejo del paciente hemofílico A con inhibidores 1 2 3 ¿En cuál de estos pacientes sería más eficaz una pauta de rFVIIa de 90 µg/2 h para el tratamiento de un hemartros de rodilla?: a Hemofilia A con un título de inhibidor de 16 UB. b Hemofilia A con un título de inhibidor de 256 UB. c Hemofilia A con 4.056 UB. d Las respuestas a, b y c son válidas. En un paciente hemofílico grave, ¿cuál sería la frecuencia adecuada para la detección de inhibidores durante el primer año de vida?: a Cada 6 meses. b Cada 3 meses. c Después de cada 3-4 administraciones de factor VIII. d Las respuestas 2 y 3 pueden ser válidas. ¿Con cuál de las cuatro posibilidades sería compatible una muestra de laboratorio con estos resultados: screening de inhibidores por test de Kasper negativo, presencia indetectable de factor VIII e inhibidor antilúpico negativo? a Error técnico. b Hemofilia congénita con presencia de inhibidor de acción rápida. c Hemofilia adquirida con título de inhibidor de 4 UB. d La b y la c son correctas. Manejo del paciente hemofílico A con inhibidores Cuestionario Pool de plasmas + plasma de paciente. b Pool de plasmas tamponado + plasma de paciente. c Plasma carente de factor VIII + plasma de paciente. d Ninguna de las tres es correcta. Se recomienda que para iniciar un tratamiento de inmunotolerancia es conveniente que el inhibidor haya descendido a un título <10 UB. Hasta que el inhibidor cae a estos niveles, ¿cuál de estas opciones terapéuticas sería la idónea para tratar los episodios hemorrágicos?: FEIBA®. b Factor VIII porcino. c rFVIIa. d La a y la c son correctas. Respuestas correctas: a d d b b c 5 a 1. 2. 3. 4. 5. 4 ¿Cuál de estas combinaciones sería la matriz correcta para titular inhibidores en hemofilia congénita?: Cuadernos de Hematología Leucemia mieloide crónica: estrategias terapéuticas en 2007 Dr. Antonio Torres Gómez Servicio de Hematologia y Unidad de TPH Hospital Universitario Reina Sofia, Córdoba V Leucemia mieloide crónica: estrategias terapeuticas en 2007 Resumen La dosis inicial de imatinib para adultos es de 400 mg/d. Dosis mayores no deben administrarse sistemáticamente de entrada, ya que no está demostrado fehacientemente que esta posología tenga ventajas sobre la estándar. La respuesta al imatinib puede predecirse por los índices de Sokal y Hasford. El manejo de la toxicidad hematológica debe incluir G-CSF, EPO cuando esté indicado, y en algunos casos interrupción momentánea de la medicación, más que la disminución de la dosis de imatinib. La monitorización de la respuesta debe incluir un estudio citogenética trimestral hasta la obtención de la RCyC y determinación del transcrito BCR/ABL de forma indefinida con la misma periodicidad. La resistencia primaria al imatinib es muy poco frecuente y de causas no bien conocidas. La resistencia secundaria, que aparece también en pocos casos, se debe a hiperexpresión de la oncoproteína Bcr/Abl, sobreexpresión de la P-glicoproteína y mutaciones puntuales de dominio de la BCR/ABL quinasa. El papel del Alo-TPH se ha reducido a su empleo en resistencias a los inhibidores de las tirosinquinasas y en pacientes diagnosticados fuera de la FC de la enfermedad. Actualmente, el Alo-TPH en primera línea está prácticamente fuera de uso. Las recaídas tras Alo-TPH deben ser tratadas con ILD, asociando imatinib en la mayoría de los casos. Leucemia mieloide crónica: estrategias terapeuticas en 2007 Ante la resistencia o pérdidad, de respuesta al imatinib, las opciones son o bien incrementar la dosis de IM o cambiar a un inhibidor TK de 2.ª generación. Al mismo tiempo deben investigarse mutaciones del dominio de la quinasa ABL, sobre todo la T315I; ya que ésta es resistente a dasatinib y nilotinib deberemos elegir otras opciones terapéuticas como el Alo-TPH. Cuadernos de Hematología - 2007 media de incidencia de la LMC, limitaba el empleo del Alo-TPH. El empleo de donantes no emparentados fenotipícamente idénticos (DNE) amplió el espectro de utilización del Alo-TPH. Sin embargo, aunque en la actualidad presentan unos resultados similares al de donantes HLAgenotípicamente idénticos en centros con gran experiencia, en sus comienzos supuso un incremento de la TRM, a pesar de limitarse su edad de aplicación (1). Otras fuentes de donación, tales como el uso de progenitores de sangre de cordón umbilical, si bien han soslayado en gran medida la barrera de la histocompatibilidad, el reducido número de éstos ha limitado mucho su uso en adultos de gran peso, e incluso peso estándar, por los problemas de prendimiento del injerto que conllevan. Introducción Desde las primeras descripciones clínicas de la leucemia mieloide crónica (LMC) por Virchow en el siglo XIX, hasta 1980, ninguno de los sucesivos tratamientos empleados, tales como arsenicales, radioterapia esplénica, busulfán, hidroxiurea y otros alquilantes, habían conseguido obtener una remisión citogenética ni prolongar la duración predeterminada de la fase crónica de la enfermedad, que inexorablemente desembocaba en una fase acelerada o blástica con muerte del paciente (1). En la década de los 80, la introducción de los interferones en el tratamiento de la LMC supuso un hito terapéutico al conseguir las primeras remisiones citogenéticas de la enfermedad (si bien en una escasa proporción de pacientes) junto a una prolongación significativa de la fase crónica. Al mismo tiempo se generalizó el empleo del trasplante alogénico de progenitores hematológicos (Alo-TPH), antes limitado a gemelos HLA-isogénicamente idénticos, obteniéndose por vez primera una curación completa de la enfermedad, aunque con una nada despreciable mortalidad asociada al trasplante (MRT). Ésta, motivaba fuertes sentimientos de yatrogenia, sobre todo si se hacía en fases precoces de la enfermedad, que precisamente es donde el procedimiento demostraba ser más eficaz, respecto a menor porcentaje de recaídas y progresión de la misma. Al mismo tiempo, la escasa frecuencia de donantes HLAgenéticamente idénticos y la edad En el año 2000 surge el primer inhibidor de la tirosinquinasa (STI-571) con capacidad inhibidora de la oncoproteína generada por el oncogén BCR/ABL, una de las máximas responsables de los mecanismos de leucemogénesis en la LMC (2). A partir de esa fecha, la estrategia terapéutica de esta enfermedad ha experimentado una auténtica revolución, con cambio dramático de los algoritmos en el tratamiento de la misma. Precisamente la puesta al día de éstos es el objetivo fundamental de este artículo. Sin embargo, ya estamos en la segunda generación de TK-inhibidores y otra tercera generación ya está siendo utilizada en centros piloto, por lo que corremos el riesgo de una caducidad pre1 Leucemia mieloide crónica: estrategias terapéuticas en 2007 Dr. Antonio Torres Gómez mente este fármaco. La dosis inicial estándar es de 400 mg/día en una sola dosis (ya que la vida media plasmática de 18 horas lo permite) en adulto con la corrección oportuna en niños. Algunos autores han postulado que si la resistencia a dosis de 400 mg/día pueden soslayarse con dosis elevadas (800 mg/día), el empleo inicial de éstas podría producir mayor porcentaje de respuesta, más rápidamente y de más calidad, en el sentido de enfermedad residual(8). Esta observación clínica está refrendada por la observación de que pacientes con niveles bajos de hOCT1 (human organic cation transporter) responden peor a IM. Esta situación idiosincrásica de la proliferación leucémica puede ser superada con el empleo de dosis altas del fármaco (800 mg/día). Sin embargo, no hay una demostración fehaciente de las ventajas de esta posología, ni tampoco que la utilización de dosis de 400 mg/d seguido de escalado de dosis, atendiendo a criterios previamente establecidos y teniendo en cuenta determinadas circunstancias evolutivas, la tenga (9). En este sentido tampoco hay evidencias que dosis altas iniciales o escaladas en pacientes respondedores suponga un riesgo reducido de progresión de la enfermedad, o un aumento de la supervivencia. coz de los preceptos terapéuticos que aquí expongamos. Tratamiento con imatinib El imatinib (IM) (STI-571) es el primer inhibidor de la tirosinquinasa que se descubrió y comenzó a utilizarse en 1999 en LMC, y representa actualmente el estándar de oro del tratamiento de esta enfermedad (2). Comenzó a usarse en pacientes resistentes o con intolerancia a interferónalfa, en estudios fases I /II, demostrándose capaz de inducir remisiones hematológicas completas (RHC) con un alto número de respuestas citogenéticas, algunas completas (3). Un estudio fase III (IRIS) (4,5), prospectivo randomizado, comenzado en 2000 y publicados sus datos preliminares en 2003 y cuando el seguimiento medio alcanzó los 5 años, en pacientes no previamente tratados, comparando IM 400 mg/diarios, versus Ara-C + IFN-alfa, demostró una alta eficacia de IM con 98 y 87% de RHC y RCyC, respectivamente, con una supervivencia global de 89,6%. Sin embargo, el carácter de estudio con terapéutica cruzada del IRIS no permitió comparar supervivencias, aunque los pacientes que se cruzaron respondieron al IM con cifras similares a los de la rama de IM inicial (4,5). No obstante, la comparación de supervivencia de pacientes bajo IM respecto a series históricas de regímenes que contenían INF-alfa, demuestra una significativa superioridad en los primeros (6,7). La predicción de respuesta al IM puede aproximarse utilizando los índices pronósticos de Sokal (10) y Hasford (11) , que aunque diseñados en la época del busulfán e interferón-alfa, respectivamente, son también aplicables a este tratamiento. La Organización La utilización de IM requiere un uso permanente, hasta obtener la respuesta máxima y mantener continua2 Cuadernos de Hematología - 2007 mente generalizado), dolores osteoarticulares y rash. Elevaciones de enzimas hepáticas que pueden alcanzar en algún caso niveles que aconsejen la interrupción del tratamiento. Algún paciente aislado puede tener un fallo hepático. La mayoría de pacientes en los que se ha suspendido temporalmente el tratamiento, no vuelven a presentar toxicidad. Otros en que recurre deben etiquetarse como intolerantes y cambiarse de tratamiento a otro inhibidor-TK u otra terapia. La posible toxicidad cardiaca a dosis estándar no ha sido confirmada fehacientemente (16,17). IM puede producir malformaciones fetales incrementadas cuando se toma durante el embarazo, por lo que debe evitarse éste durante el tratamiento con el fármaco (18). Mundial de la Salud (WHO) también ha elaborado un score pronóstico que podría predecir la respuesta, aunque no representa una gran novedad respecto a Sokal o Hasford. Otras técnicas potencialmente informativas a este respecto podrían ser el perfil genético por Arrays (12), la medida del transporte de la droga (13) y las concentraciones de imatinib (14). Toxicidad El empleo a largo plazo de IM puede producir interacciones desconocidas con otras drogas y estas posibles situaciones deben contemplarse cuidadosamente. Un porcentaje importante de pacientes presenta toxicidad hematológica, uni o multilínea a dosis estándar (400 mg/d), que se incrementa cuando se usan dosis altas (800 mg/d). La neutropenia y la anemia pueden controlarse con G-CSF o eritropoyetina (EPO), respectivamente. La trombopenia severa precisa de una suspensión temporal del tratamiento, que es preferible a la reducción de dosis por debajo de 300 mg/día (15). El mecanismo de producción de citopenias no está claro. No parece deberse a inhibición de la hematopoyesis residual normal, ya que se observa muy raramente en pacientes con tumores estromales gastrointestinales tratados con IM. Podría ser el reflejo de una población reducida o poco expandible de hematopoyesis normal, aunque pare un mecanismo complejo. Duración del tratamiento con IM La toxicidad no aumenta con la duración del tratamiento. Sin embargo, la probabilidad de progresión de la enfermedad disminuye conforme pasa el tiempo de tratamiento con IM. La supresión del tratamiento produce recaídas del proceso en buen número de pacientes por determinar, por lo que no debe interrumpirse hasta que no haya más información sobre criterios individuales o de seguimiento para la suspensión. En este sentido, 12 pacientes en los que por diversos motivos fue suspendido el IM tras remisión molecular completa mantenida entre 1 y 2 años, un 50% recayeron molecularmente, pero otro 50% sigue en RMC con una mediana de 15 meses (19). Esta observación concuerda con otra observación en la que pacientes que consi- Otras toxicidades no hematológicas incluyen edema infraorbitario (rara3 Leucemia mieloide crónica: estrategias terapéuticas en 2007 Dr. Antonio Torres Gómez guen una RMC precozmente (estabilizada antes de 12 meses de IM), y en los que se suprime al tratamiento por diversos motivos, la mitad de los pacientes recae molecularmente y la otra permanece en remisión (20). es particularmente importante en las formas Ph negativas. Debe realizarse estudio citogenético cada 3 meses hasta la obtención de RCyC. Con esta misma periodicidad y de forma indefinida deben realizarse estudios molecular. No obstante, a pesar de una RCyC, debe realizarse anualmente para ver anormalidades citogenéticas en celulas Ph-negativas. En pacientes con proporciones incrementadas de metafases Ph+ o de transcritos BCR/ABL, debe aumentarse la frecuencia de controles citogenéticos y moleculares. En el apartado de alertas se inscriben circunstancias que cuando se presentan en determinados pacientes podrían indicar una peor respuesta, por tanto, aunque continúen con IM deben monitorizarse citogenética y molecularmente de una forma estrecha (22). La causa de la dependencia terapéutica de IM reside probablemente en la resistencia de las stem cell quiescentes Ph+ al IM (21). La fármacogenética, farmacocinética y heterogeneidad propia de la LMC son probablemente factores que influyen en la rapidez de respuesta y calidad de la misma en pacientes tratados con IM. Los criterios para valorar la respuesta a lo largo del tiempo y clasificar éstas a nivel hematológico, citogenético y molecular, así como delimitar los pacientes que no responden o lo hacen de forma subóptima, han sido establecidos por un documento de consenso de National Comprehensive Cancer Network y European Leukemia Net(22), aplicando los conceptos de remisión hematológica, citogenética y molecular con sus diferentes niveles en relación con el tiempo de tratamiento de IM (tablas I y II). Resistencia al imatinib Algunos escasos pacientes pueden presentar resistencia a imatinib. Ésta puede ser primaria o secundaria. Esta última se subclasifica según se restablezca o no la actividad quinasa de la oncoproteína Bcr-Abl (15). Resistencia primaria Probablemente por problemas farmacocinéticos individuales o la propia naturaleza heterogénea de la LMC, un escaso número de pacientes nunca hacen una respuesta hematológica, o citogenética a pesar de incrementarse las dosis de IM a dosis de 600 u 800 mg/d. Las causas de esta resistencia no son bien conocidas, si bien en algunos casos Monitorización La periodicidad con que deben hacerse los distintos test ha sido motivo de controversia, aunque existe un consenso casi general de que debe hacerse un estudio medular con citogenética al diagnóstico, con confirmación diagnóstica mediante la determinación de la presencia del oncogén BCR/ABL (RT-PCR), lo que 4 Cuadernos de Hematología - 2007 Tabla I Definiciones del tipo de respuesta al tratamiento Respuesta hematológica: Contajes de SP Completa (CHR) Plaquetas <450.000/mm3 Leucocitos <10.000/mm3 No presencia de granulocitos inmaduros y <5% de basófilos Respuesta citogenética: Metafases Ph-positivas Completa: 0% Parcial: 1-35% Minor: 36-65% Mínima: 66-95% Respuesta molecular: Transcritos BCR/ABL Completa: No detectables Mayor: 0,1% Tabla II Definiciones de fracaso o respuesta subóptima a imatinib (Modificado de Baccarani y cols. y adaptado de Goldman) Tiempo de control Fallo Respuesta subóptima Advertencias Inicio NA NA Riesgo alto 9q+ ACA en células Ph+ 3 meses Ausencia de RHC estable o progreso Menos que RHC NA 6 meses Menos que RHC Ausencia de RCyP Menos que RCyP NA 12 meses Menos que RCyP Menos que RCyC Menos que RMolM 18 meses Menos que RCyC Menos que RMolM NA Cualquier momento Pérdida de RHC Pérdida de RCyC Mutación ACA en células Ph+ Pérdida de RMolM Mutación Cualquier aumento de transcritos Anormalidades en células Ph-Neg NA = No aplicable ACA = Anormalidades cromosómicas adicionales RHC = Respuesta hematologica completa RCyP = Respuesta citogenética parcial RCyC = Respuesta citogenética completa RMM = Respuesta molecular mayor National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Baccarani y cols. (European LeukemiaNet) Blood 2006 5 Leucemia mieloide crónica: estrategias terapéuticas en 2007 Dr. Antonio Torres Gómez se han encontrado niveles bajos de human organic cation transporter (hOCT1), responsable de la captación y transporte intracelular del IM(13). codón: 253, 255, 317 y 396. Algunas de las mutaciones se asocian a diferentes grados de resistencia a IM, en otras no es clara esta asociación. Pueden presentarse a bajo nivel antes de iniciar el tratamiento. Las mutaciones que ocurren en el denominado “P.loop” de la quinasa se asocian habitualmente con resistencia a IM, pero pueden afectar o no a la progresión o no de la LMC (24). En otros casos de resistencia, la vía Bcr/Abl puede ser reemplazada, no demostrándose actividad quinasa, como en algunos casos ocurre con el gen LYN de la familia de las Src kinasas, que puede sobreexpresarse y podría sustituir al Bcr/Abl (25). En otros casos, los mecanismo de resistencia secundaria independiente de la vía Bcr/Abl son desconocidos. Además, el gen de resistencia a multidrogas (MDR!) produce la P-glicoproteína, de la cual el IM es un substrato. Los altos niveles de P-glicoproteína pueden incrementar el flujo de expulsión del IM desde el interior de la célula y hacerlas resistentes a la droga. Esto se ha demostrado en células de pacientes y en líneas celulares de LMC (22). Resistencia secundaria Un considerable aunque minoritario número de pacientes que responden inicialmente al IM, en fase crónica, incluso con RCyC o RMM, pierden su respuesta. Esto es más frecuente en fase más avanzadas de LMC. Los mecanismos de esta resistencia pueden deberse a las siguientes causas: amplificación adquirida del gen BCR/ABL con hiperexpresión de la oncoproteína Bcr/Abl, sobreexpresión de la P-glicoproteína y mutaciones puntuales de dominio de la BCR/ABL quinasa (22). Ante un caso que pierde la respuesta o no responde a IM, hay que demostrar la disciplina del paciente o no en la toma de las dosis correctas (compliance). Ante fracaso o pérdida de respuesta con posología y tomas correctas, las opciones son o bien incrementar la dosis de IM a 800 mg/d o cambiar a un inhibidor-TK de 2.ª generación, como dasatinib. También puede adoptarse esta opción si no se toleran dosis altas de IM (15). Las mutaciones se encuentran más frecuentemente en pacientes tratados en fases avanzadas de la enfermedad. La primera y más importante mutación identificada es la producida por cambio de treonina por isoleucina en la posición 315 en el nucleótido de la parte Abl del Bcr/Abl (T315I) (23). Hasta 50 mutaciones se han identificado hasta ahora, entre ellas en las siguientes posiciones del Al mismo tiempo deben investigarse mutaciones del dominio de la quinasa ABL, sobre todo la T315I, ya que ésta es resistente a dasatinib y nilotinib deberemos elegir otras opciones terapéuticas como el Alo-TPH, o el uso en ensayos restringidos (si es posible) de aurora-quinasa, inhibidor 6 Cuadernos de Hematología - 2007 (MK-0457) que parece haberse mostrado eficaz (15). Alo-TPO en paciente dentro de rango de edad. En el pasado se ha considerado que la prolongación en el tiempo desde el diagnóstico hasta el trasplante era un factor de mal pronostico. Sin embargo, la influencia en la era del imatinib no está precisada, aunque el tratamiento previo a Alo-TMO con éste no parece incrementar la TRM(26). Una indicación clara de Alo-TPH es en pacientes que presentan mutación T315I, en rango de edad para mieloablativo. En pacientes mayores podría plantearse el trasplante con régimen de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC), aunque los resultados a largo plazo publicados recientemente en una serie de 64 pacientes, 80% de los cuales en 1.ª FC, son bastante pobres: 20% de PFS a los 5 años (27). El empleo de TK-inhibidores de segunda generación (dasatinib, nilitinib) como tratamiento de primera línea en fase crónica, basándose en la mayor potencia de éstos respecto al IM, es discutible. En este sentido, hay en cursos protocolos comparativos en primera línea entre imatinib y dasatinib. La indicación mantenida con más constancia actualmente es el uso de Alo-TPH en pacientes infantiles y juveniles, debido a la idiosincrasia evolutiva de la enfermedad. Se prefiere el régimen mieloablativo, debido a la mejor tolerancia en estos pacientes y a una mayor potencialidad curativa. Sin embargo, cada vez en más centros se piensa que un régimen inicial de IM y la valoración de la respuesta es preferible inicialmente. Papel del Alo-TPH en el tratamiento actual de la LMC Teniendo en cuenta que hay pacientes con probabilidad alta de supervivencia post-Alo-TPH (60-80% a los 5 años, e incluso mayor en centros de elite), cuando presentan score de bajo riesgo (0 a 2) según los criterios de EBMT y que la predicción de respuesta a IM según los criterios de Sokal y Hasford sea pobre, éstos podrían ser candidatos de entrada a trasplante. Sin embargo, actualmente la mayoría prefiere iniciar tratamiento con IM, y si hay resistencia, con dasatinib incluso en este subgrupo de pacientes. También en 2.ª FC, fases aceleradas y blásticas, hay indicación de AloTPH, familiar o no emparentado, tras reversión de la enfermedad o imatinib o dasatinib, ya que la duración de la respuesta a inhibidores TK suele ser corta. En países en los que el gasto con el tratamiento “perpetuo” con inhibidores de la TK es inasumible, se contempla el Alo-TPH como opción preferente en pacientes dentro de rango de edad trasplantable. En caso de resistencia a imatinib, algunos prefieren tratar con dasatinib durante 6-9 meses y si la respuesta es subóptima o no mantenida, hacer 7 Leucemia mieloide crónica: estrategias terapéuticas en 2007 Dr. Antonio Torres Gómez La validez terapéutica de los trasplantes alogénicos con régimen de acondicionamiento de intensidad reducida o no mieloablativos en LMC, están en discusión por su alta MRT dilatada en el tiempo post-trasplante pero que llega hasta más de 50%. Se ha intentado una combinación un tanto ecléctica de transplante no mieloablativo, con tratamiento de IM post-trasplante y depleción T in vivo en una serie con un buen número de pacientes jóvenes (edad media 49 años, rango 25-57), de los cuales en un 73% la indicación fue por “elección” del paciente (28). El fin de la aplicación del uso de IM en estos enfermos es retrasar la aplicación de infusión de linfocitos del donante (DLI), para tratar la recaída (muy frecuente) post-trasplante. Hay que reseñar que la depleción T in vivo o in vitro, incrementa dramática- mente, según Miller y cols. (29), la incidencia de EIcH aguda al infundirse DLI, por lo que hay considerar con serias dudas el empleo de estos métodos adyuvantes como estrategia terapéutica de la LMC sometida a Alo-TPH de IR o NMA. El tratamiento de las recaídas posttransplante tanto mieloablativo como de intensidad reducida sigue siendo las infusiones de linfocitos del donante como terapia básica e insustituible si disponemos de ellas. Si no, el imatinib es un tratamiento eficaz, aunque la tasa de recaídas a largo plazo es muy superior a cuando se emplea DLI. La asociación de imatinib con DLI es una opción bastante utilizada, sobre todo, con el empleo previo del fármaco para conseguir una citorreducción del clon Ph+. Bibliografía 1. Goldman JM, Daley GQ. Chronic Myeloid Leukemia: a brief history. In: Melo JV, Goldman JM, eds. Myeloproliferative Disorders. New York, NY: Springer 2007;10-13. 2. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR/ABL tyrosin-kinase in chronic myeloid leukaemia. N Engl J Med 2001;344:1031-1037. 3. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myeloid leukaemia. N Engl J Med 2003;346:645-652. 4. O`Brien SG, Guilhot F, Larsen RA et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukaemia. N Engl J Med 2003; 348:994-1004. 5. Druker BJ, Guilhot F, O`Brian SG et al. Five-year follow-up of imatinib therapy for newly diagnosed chronic leukaemia in chronic phase shows sustained responses and high overall survival. N Engl J Med 2006;355:2408-2417. 6. Roy L, Guilhot J, Krahnke T et al. Survival advantage with imatinib compared to the combination interferon alfa plus cytarabine in chronic phase CML: historical comparison between two phase III trials. Blood 2006;108:1478-1484. 8 Cuadernos de Hematología - 2007 7. Kantarjian H, Talpaz M, O`Brien S et al. Survival Benedit with imatinib mesylate versus-interferon alfa-bases regimens in newly diagnosed chronic phase chronic myelogenous leukaemia. Blood 2006;108:1835-1840. 8. Kantarjian H, Talpaz M, O´Brien S et al. High dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukaemia. Blood 2004;103: 2873-2878. 9. Brandford S, Seymour JF, Griggs A, Arthur AS, Lynch K, Hughes T. Increasing frequency and marked stability of the complete molecular response is observed in imatinib-treated CML patients with long-term follow-up. Blood 2006;108, Abstract 430. 10. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M et al. Prognostic discrimination in “good risk” chronic granulocytic leukemia. Blood 1984;63:789-799. 11. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukaemia treated with interferon alpha. J Natl Cancer Inst 1998;90:850-858. 12. Radich J, Dai HD, Mao M et al. Gene expression changes associated with progression and response in chronic myeloid leukaemia. Proc Nat Acad Sci USA 2006;103:2794-2799. 13. Thomas J, Wang L, Clark RE, Pirmohamed M. Active transport of Imatinib into and out of cells: implications for drug resistence. Blood 2004;104:3739-3745. 14. Schultheis B, Szydlo R, Mahon FX et al. Analysis of total phosphotyrosine levels in CD34+ cells from CML patients to predict response to imatinib mesylate treatment. Blood 2005;105:48934894. 15. Goldman JM. How I treat chronic myeloid leukaemia in the Imatinib era. Blood 2007;110:28282837. 16. Hatfield A, Owen S, Pilot PR. In reply to” Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent Imatinib mesylate”. Nat Med 2007;13:13. 17. Atallah E, Kantarjian H, Cortes J. In reply to” Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent Imatinib mesylate”. Nat Med 2007;13:14. 18. Ault P, Kantarjian H, O´Brien S et al. Pregnancy among patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib. J Clin Oncol 2006;24:1204-1208. 19. Rousselot P, Huguet F, Rea D et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukaemia in complete molecular remission for more than two years. Blood 2007; 109:58-60. 20. Rege-Cambrin G, Ulisciani S, Mattioli G et al. Kinetics of molecular response to Imatinib in Chronic Myeloid Leukemia patients may predict persistent polymerase chain reaction negativity after Imatinib discontinuation. Blood (ASH annual meeting Abstracts) 2007;110:Abstract 1956. 21. Graham SM, Jorgensen HG, Allan E et al. Primitive, quiescent Philadelphia-positive stem cells from patients with chronic myeloid leukaemia are insensitive to STI-571 in vitro. Blood 2002; 99:319-325. 22. Mahon F-X, Belloc F, Lagarde V et al. MDR1 gene overexpression confers Resitence to Imatinib mesylate in leukaemia cell line models. Blood 2003;101:2368-2373. 23. O´Hare T, Elde CA, Deininger MWN et al. Bcr/Abl kinase domain mutations, drug resistence and the road to a cure of chronic myeloid leukaemia. Blood 2007;110:2242-2249. 24. Branford S, Rudzki Z, Walsh S et al. Detection of BCR/ABL in patients with CML treated with Imatinib is virtually always accompanied by clinical resistence and mutations in the ATP phosphate binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis. Blood 2003;102:276-283. 25. Donato NJ, Wu JY, Stapley J et al. BCR7ABL independence and LYN kinase Overexpression in chronic myeloid leukaemia cells selected for resistence to STI-571. Blood 2003;101:690698. 9 Leucemia mieloide crónica: estrategias terapéuticas en 2007 Dr. Antonio Torres Gómez 26. Deininger M, Schleuning M, Greinix H. The effect of prior exposure to Imatinib on transplatedrelated mortality. Haematologica 2006;91:452-459. 27. Kebriaei P, Detry M, Giralt S et al. Long-term follow-up of allogeneic Hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning for Patients with chronic myeloid leukaemia. Blood 2007;110:3456-3462. 28. Olavarría E, Siddique S, Griffiths MJ et al. Postransplantation imatinib as a trategy to postpone the requeriments for immunotherapy in patients undergoing reduced-intensity allografts for chronic myeloid leukaemia. Blood 2007;110:4614-4617. 29. Miller JS, Weisdorf DJ, Burns LJ et al. Lymphodepletion followed by donor Lymphocyte infusion (DLI) causes significantly more acute graft-versus-host Disease than DLI alone. Blood 2007;110:2761-2763. 10 Cuestionario Evaluación Leucemia mieloide crónica: estrategias terapéuticas en 2007 1 2 3 ¿Cuándo está indicada la dosis de 600-800 mg de imatinib?: a Inicialmente, en todos los casos con índices de mal pronóstico. b Al observarse una resistencia o pérdida de la respuesta con dosis estándar. c En pacientes con gran superficie corporal. d En pacientes con la mutación T315I. Los pacientes con la mutación T315I pueden ser tratados con: a Dasatinib b Nilotinib c α-INF d Alo-TPH La respuesta citogenética parcial se define por: a Metafases Ph’+ entre un 36-65%. b Metafases Ph’+ entre un 1-35%. c Metafases Ph’+ >66%. d Metafases Ph’+<66%. Leucemia mieloide crónica: estrategias terapéuticas en 2007 Cuestionario Contaje de <15.000 leucocitos/mm3, <5% de basófilos y ausencia de células inmaduras. b Contaje de >130.000 plaquetas/mm3, <5% de basófilos y ausencia de células inmaduras. c Contaje de <450.000 plaquetas/mm3, <10.000 leucocitos/ mm3, <5% de basófilos y ausencia de células inmaduras. d Contaje <10.000 leucocitos/mm3, Hb>11g/dl, <5% de basófilos y ausencia de células inmaduras. Frente una recaída post Alo-TPH, las opciones terapéuticas son: Nuevo trasplante. b α-INF/citarabina. c ILD. d Imatinib. Respuestas correctas: a b d b c cyd 5 a 1. 2. 3. 4. 5. 4 La definición de respuesta hematológica completa viene determinada por datos de sangre periférica: