Pam331 Lacosamida Vimpat Epilepsia - Bot Plus Web
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LACOSAMIDA VIMPAT (UCB) EPILEPSIA Es importante diferenciar las crisis cerebrales de las epilépticas. Se denomina crisis cerebral a cualquier episodio brusco y transitorio motor, sensitivo, sensorial y psíquico, consecutivos a una disfunción pasajera, parcial o global del cerebro. Por su parte, una crisis epiléptica es aquella crisis cerebral que resulta de una descarga neuronal de alta frecuencia en una zona del cerebro, que se repetirá a lo largo del tiempo y es el resultado de una afección crónica. De hecho, la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) define a la epilepsia como “una condición caracterizada por crisis epilépticas recurrentes (dos o más) no provocadas por alguna causa inmediatamente identificable”. Otro concepto íntimamente relacionado es el de síndrome epiléptico, un trastorno cerebral caracterizado por un grupo de síntomas y signos que se presentan habitualmente de manera conjunta aunque puedan tener etiologías diversas. Por último, el estado de mal epiléptico (status epilepticus) es un síndrome bastante especial y grave, generalmente referido como cualquier crisis epiléptica que dure más de 30 minutos, o bien la reiteración de crisis epilépticas sin restablecimiento de la consciencia entre ellas. Por término medio, 1 de cada 20 personas (5%) sufre una crisis epiléptica alguna vez en su vida y, de ellas, sin embargo, sólo 1 de cada 8 desarrolla epilepsia. La prevalencia media mundial de la epilepsia se calcula en torno a 7 por cada 1.000 habitantes (0,7%) y se estima que en España hay unos 400.000 pacientes epilépticos y cada año se diagnostican 20.000 nuevos casos. Los factores epidemiológicos que influyen en esta patología son: Edad: en la mayoría de los estudios la incidencia de epilepsia es mayor en la primera década de la vida, sobre todo en el primer año de vida, y a partir de los 75 años. Las crisis epilépticas pueden ocurrir a cualquier edad, pero con mayor frecuencia se inician durante los primeros 23 años de vida y durante la adolescencia. Las crisis generalizadas mantienen su incidencia y prevalencia desde el nacimiento hasta los 70 años; a partir de esta edad experimentan un incremento muy importante. Las crisis parciales mantienen sus cifras desde el nacimiento y sufren un importante incremento en la tercera década de la vida. Sexo: las diferencias son escasas, pero parece haber un leve predominio en los hombres. Raza: se ha observado una prevalencia ligeramente superior en la raza negra. Nivel socioeconómico: parece existir una prevalencia de epilepsia mayor en clases socioeconómicas bajas. Distribución geográfica: se han comunicado cifras de prevalencia mucho mayores en países de Latinoamérica y el sur de África, donde factores etiológicos, genéticos o ambientales (por ejemplo, la elevada incidencia de parasitosis) pueden influir en los resultados. En los países en vías de desarrollo se observa una prevalencia ligeramente más elevada en el medio rural respecto a áreas urbanas. Los síntomas relacionados con el cuadro epiléptico se relacionan con la localización anatómica del foco epiléptico y su extensión, y pueden ir desde un leve tic o un breve paréntesis en la atención del paciente a una crisis convulsiva generalizada, de varios minutos de duración. La Clasificación de las Crisis Epilépticas de la ILAE de 2009 las agrupa en: 1. Crisis Generalizadas a. Crisis tónico-clónicas (en cualquier combinación) b. Ausencias: i. Típicas ii. Atípicas iii. Con características especiales (ausencia mioclónica, mioclonía palpebral) c. Crisis mioclónicas d. Crisis tónicas e. Crisis clónicas f. Crisis atónicas 2. Crisis focales: Pueden describirse en función de la gravedad de la crisis, el supuesto lugar de origen, la secuencia básica de fenómenos y otras Las crisis epilépticas generalizadas se originan en un punto y rápidamente comprometen redes de distribución bilateral (en ambos hemisferios), que pueden incluir estructuras corticales y subcorticales, si bien no tienen que afectar necesariamente a todo el córtex. Aunque una crisis individual pueda aparecer localizada, la localización y lateralización no son consistentes de una crisis a otra. Las crisis generalizadas pueden ser asimétricas. Por otra parte, las crisis generalizadas pueden ser convulsivas, es decir, con movimientos asociados (tónicas, clónicas, tónico-clónicas y mioclónicas), y no convulsivas (ausencias y crisis atónicas). Representan aproximadamente el 30% del total de casos de epilepsia diagnosticados. Crisis mioclónicas: contracciones breves que se producen de forma espontánea o provocadas por estímulos sensoriales. Pueden ser generalizadas o afectar sólo a la cara, el tronco o a las extremidades, o incluso a grupos musculares o músculos aislados. Crisis clónicas: contracciones repetitivas muy bruscas, a veces enlazadas. Crisis tónicas: contracción generalizada de la musculatura de los miembros, generalmente acompañada de rotación de los ojos o incluso del cuerpo hacia un lado. Suelen ser muy breves y provocan la caída del enfermo. Crisis tónico-clónicas (grand mal): la crisis suele iniciarse con una pérdida brusca de la consciencia, produciéndose a continuación una contracción muscular tónica intensa. El paciente tiene dificultad para respirar (puede aparecer cianosis), cae al suelo completamente rígido. Tras unos segundos, se inicia la fase clónica, con sacudidas repetidas, respiración estertórea, cianosis e hipersalivación. Finalmente, el paciente se relaja, y la respiración se hace profunda, pudiendo permanecer inconsciente durante periodos que abarcan desde unos segundos hasta varias horas. Al despertar, no suele recordar lo sucedido (amnesia) y experimentará dolor muscular difuso, cefalea e incluso agarrotamiento general. Ausencias (petit mal): implican una interrupción brusca de la actividad, con mirada extraviada y, en algunos casos, con rotación de los ojos (crisis oculógiras), que comúnmente duran menos de 30 segundos. Suelen finalizar repentinamente, sin dejar ningún tipo de secuela ni pérdida de la consciencia. En algunas ocasiones, las crisis de ausencia pueden ir acompañadas de sacudidas clónicas de los párpados o de los labios, así como de automatismos o de otros signos y síntomas vegetativos (cambios en los ritmos cardiaco y respiratorio, incontinencia urinaria, etc.). En general, las ausencias típicas son simples, y en ellas el paciente sólo sufre una momentánea desconexión de lo que le rodea. Por el contrario, las ausencias atípicas casi siempre son complejas y se combinan con diversos tipos de crisis convulsivas. Crisis atónicas. Se caracterizan por una pérdida brusca del tono corporal, que puede ser fragmentaria o generalizada, lo cual puede conducir desde la flexión de la cabeza y la caída del maxilar, hasta la caída súbita del paciente. La pérdida de la consciencia suele ser momentánea, recuperándose el paciente de forma rápida. Las crisis epilépticas focales se originan en redes que se limitan a un hemisferio, con una localización más o menos amplia. Para cada tipo de crisis, la localización de su inicio es consistente de una crisis a otra, con patrones de propagación que pueden implicar el hemisferio contralateral (se citan como secundariamente generalizadas). Suponen en torno al 60% de todos los cuadros epilepsiaa diagnosticados. De acuerdo con su localización, pueden ser frontales, parietales, temporales u occipitales. Según haya o no afectación de la conciencia, se consideran simples o complejas. En las crisis epilépticas focales se pueden observar: Signos motores: pueden afectar a cualquier parte del organismo. Pueden ser locales o extenderse a áreas corticales vecinas, produciendo el movimiento secuencial de varias partes del cuerpo (marcha epiléptica o crisis jacksoniana). Tras experimentar la crisis, la zona afectada puede quedar paralizada durante varios minutos o incluso horas. Síntomas somatosensoriales: se suelen manifestar como pinchazos o entumecimiento y pueden seguir una marcha similar a las crisis jacksonianas. Pueden ser visuales (destellos luminosos, alucinaciones visuales), auditivos (incluyendo sonidos musicales), olfativos (generalmente en forma de olores desagradables) y/o gustativos (frecuentemente, bajo la forma de sabor metálico). Síntomas vegetativos. Cursan con vómitos, palidez, sudoración profusa, piloerección, dilatación de la pupila (midriasis), incontinencia urinaria o fecal, etc. Síntomas psíquicos: incluyen alteraciones de las funciones superiores y se asocian frecuentemente a pérdida de la consciencia. Son frecuentes las alteraciones del lenguaje, y la distorsión de la memoria y del sentido del tiempo. Los síntomas afectivos suelen manifestarse en forma extrema, tanto si son de tipo agradable como desagradable. También son comunes los episodios de miedo intenso y de depresión, que duran apenas unos minutos, pero que, dado que aparecen de forma brusca, pueden provocar una fuga del paciente. Alteración de la conciencia: típica de lo que se denominó antiguamente como crisis epilépticas complejas, puede ser total (pérdida de conocimiento) o simplemente una desconexión del medio (mirada ausente, etc.). Este síntoma puede ser la única manifestación de una crisis epiléptica o puede ir ésta acompañada de ciertos automatismos, consistentes en actividades motoras involuntarias más o menos coordinadas. Son típicos los automatismos alimentarios (masticación, deglución, succión…), los gestuales (vestirse o desvestirse, deambular...) y los verbales (repetir una palabra o frase, contestar inadecuadamente a lo que se le pregunta...). La alteración de la conciencia se produce desde el inicio de la crisis y suele seguirse de amnesia posterior para el episodio. Las crisis con alteración de la conciencia tienen casi siempre su origen en el lóbulo temporal. Cuando afectan al lóbulo frontal, las crisis suelen ser breves y frecuentes, con mucha actividad motora de tipo repetitivo (pegar con un brazo, patalear…), a veces movimientos histéricos, vocalizaciones, conducta sexual impulsiva y confusión posterior, generalmente breve. Los síndromes epilépticos agrupan a aquellos tipos de epilepsia que, teniendo formas de presentación y cursos clínicos similares, responden a etiologías diversas. Cada uno de los síndromes epilépticos combina uno o más tipos de crisis epilépticas, con distintos signos y síntomas. Los más comunes son: Epilepsia benigna infantil con puntas centrotemporales, que es la forma más común de epilepsia benigna infantil. Epilepsia mioclónica benigna de la infancia. Epilepsia de ausencia infantil, típica de niños en edad escolar, especialmente entre los 6 y los 7 años de edad. Epilepsia de ausencia juvenil, menos frecuente que la variedad infantil. Epilepsia con crisis generalizadas tónico-clónicas del despertar, que aparece de forma casi exclusiva durante la primera media hora tras el despertar del paciente y supone entre el 20 y el 50% de todas las epilepsias con crisis convulsivas generalizadas tónico-clónicas. Epilepsia mioclónica juvenil, la cual representa en torno al 6% de todas las epilepsias. Síndrome de West, un síndrome epiléptico infantil, con crisis espasmódicas, grave retraso mental y otras importantes secuelas neurológicas. Síndrome de Lennox-Gastaut, que afecta al 3-10% de los niños con epilepsia y cursa con crisis muy frecuentes y de diverso tipo, siendo también frecuente el desarrollo de status epilepticus y se suele asociar a retraso mental. El 30-40% de las crisis epilépticas son generalizadas. Las crisis parciales varían entre el 45 y el 65%. Entre un 8 y un 30% de los casos son inclasificables. Desde el punto de vista sindrómico, los síndromes generalizados suponen el 12% de los casos; entre el 60 y 70% son epilepsias parciales; el 15% son epilepsias indeterminadas, y el 25% son síndromes especiales. Las causas de la epilepsia varían con la edad. En algunos tipos se presentan crisis en una etapa determinada de la vida y, con el tiempo, cesan; en otros, se producen crisis durante toda la vida. Un 30% de los casos de epilepsia son de origen genético; el 40% están originados por malformaciones cerebrales, traumatismos craneoencefálicos, infecciones del sistema nervioso, hemorragias intracraneales, tumores cerebrales o trastornos metabólicos, y el 30% restante son de causa desconocida. Según la edad, las causas más comunes son: Neonatos: Hipoxia e isquemia perinatal, infección (meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales), trastornos metabólicos (hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, déficit de piridoxina), traumatismos craneoencefálicos, malformaciones congénitas, trastornos genéticos. Infancia (< 12 años): Crisis febriles, infecciones, traumatismos craneoencefálicos, tóxicos y defectos metabólicos, enfermedades degenerativas cerebrales, idiopáticas. Adolescencia: Idiopáticas, traumatismos craneoencefálicos, infecciones, enfermedades degenerativas cerebrales, alcoholismo. 18-35 años: traumatismos craneoencefálicos, alcoholismo, tumores cerebrales (primarios y secundarios). 36-50 años: tumores cerebrales (primarios y secundarios), accidente vascular cerebral, uremia, hepatopatía, hipoglucemia, alteraciones electrolíticas, alcoholismo. 50 años: secuela de un accidente vascular cerebral La base fisiopatológica de las epilepsias es una descarga neuronal anormal y exagerada. A nivel sináptico, la transmisión del impulso nervioso está mediada fundamentalmente por dos neurotransmisores: Ácido glutámico. Actúa como excitador, favoreciendo la despolarización de la neurona al abrir los canales iónicos de Na+. Entre los receptores celulares para el ácido glutámico, el más estudiado es el N-metil-D-aspartato (NMDA), cuya activación produce una intensa despolarización de la membrana, suficiente como para permitir la apertura de canales iónicos de calcio (Ca2+) dependientes del voltaje. Esto conduce a una entrada (influjo) de calcio en el interior neuronal, lo cual, a su vez, conduce a la liberación de neurotransmisores excitatorios capaces de estimular otras neuronas. Una excesiva entrada de calcio puede acabar con la muerte neuronal. Ácido γ-aminobutírico (GABA). Actúa como inhibidor al activar su principal receptor sobre la célula postsináptica (GABAA). Este receptor está acoplado a un canal iónico de cloruro (Cl–), y su activación por el GABA regula la apertura de este canal tanto en tiempo como en amplitud. Al activar el receptor, se incrementa el flujo de iones Cl– hacia el interior de la célula, lo que tiende a hiperpolarizar la membrana, impidiendo así la excitación neuronal. A este canal de cloruro están acopladas, en asociación al receptor del GABA, otras estructuras receptoras de diversas sustancias, algunas de ellas fármacos, como los derivados ureídicos (hidantoínas, barbitúricos, etc.) y las benzodiazepinas, ignorándose hasta el momento cuáles son los correspondientes ligandos endógenos. La activación de estos receptores “adicionales” es capaz de amplificar la respuesta del canal de cloruro a la acción agonista del GABA sobre el receptor GABAA, magnificando la hiperpolarización de la membrana neuronal y, con ello, su insensibilidad a los estímulos externos. La epilepsia comporta la presencia de un núcleo/s de neuronas epileptógenas o epilépticas – con una actividad eléctrica anormal y permanente – en una zona cerebral que presenta una alteración del tejido cerebral y que es denominada foco epiléptico. Las crisis epilépticas se deben a una descarga anómala y de frecuencia muy elevada en uno o varios grupos pequeños de neuronas epilépticas, que pueden difundir a otras áreas o incluso generalizarse. Estas descargas se producen por la activación sincrónica (al mismo tiempo) de estos pequeños grupos celulares que constituyen el foco epiléptico, capaces de desencadenar una actividad sináptica excitatoria excesiva, a través de descargas de potenciales de acción de frecuencia muy alta. Las neuronas epilépticas son hiperexcitables y presentan despolarizaciones anormales, lentas, muy amplias y prolongadas (más de 100 ms). Se conocen como PDS (del inglés, paroxysmal depolarization shift) y son las responsables de la génesis de potenciales de acción de alta frecuencia. La dispersión de las descargas epilépticas está regulada básicamente por el equilibrio entre la transmisión inhibitoria y la excitatoria. Como ya se ha mencionado, el principal neurotransmisor inhibitorio es el GABA, aunque existen otros, como la glicina y la taurina, mientras que el ácido glutámico, y también el aspártico, actúan como mediadores en la transmisión excitatoria sináptica rápida. Se ha observado que la activación de los receptores NMDA estimula la expresión de genes de respuesta inmediata que conduce a la síntesis de Factor de Crecimiento Neural, que favorecerá la formación de brotes axónicos que facilitan la expansión de las descargas epilépticas en posteriores ataques. Existen distintas hipótesis que pueden explicar la génesis y extensión de las descargas epileptógenas: • Cambios en la permeabilidad de la membrana neuronal. • Cambios en los canales iónicos (Na+ y en menor grado K+ y Ca2+). • Liberación de aminoácidos excitadores, especialmente glutamato. • Potenciación de agentes como la noradrenalina y la somatostatina. • Alteraciones en las dendritas de las neuronas postsinápticas. • Reducción del potencial inhibidor de los circuitos gabaérgicos. • Acoplamientos sinápticos de subpoblaciones neuronales. La epilepsia se ha relacionado además con alteraciones en la migración neuronal durante la embriogénesis para las que parece existir una predisposición genética. Se ha observado una disminución del riego sanguíneo y del consumo de glucosa que parecen reflejar la reorganización de conexiones, no sólo en el foco epiléptico, sino también en otras zonas corticales conectadas con el mismo. El foco puede situarse en una zona cortical y conectar con núcleos subcorticales de proyección espinal, en cuyo caso su activación daría lugar a crisis focales, o bien puede afectar a estructuras más profundas, a nivel del tálamo y el subtálamo, desde donde la descarga difunde a estructuras corticales bilaterales, originándose una crisis generalizada. Hoy día existen dos hipótesis acerca de la patogénesis de la epilepsia focal: Teoría de la cicatriz neuroglial, según la cual la epilepsia estaría asociada a una alteración neuronal resultado de una anoxia o una lesión traumática cerebral junto con la alteración de los niveles de neurotransmisores por parte de la neuroglía. Algunos tipos de epilepsia, como la epilepsia del lóbulo temporal, se asocian a una pérdida neuronal que es difícil determinar si es causa o consecuencia de la misma. Teoría del déficit gabaérgico. Se piensa que en los focos epilépticos existe una pérdida selectiva de neuronas gabaérgicas que justificaría la hiperexcitabilidad de estas zonas. En cuanto a la patogénesis de la epilepsia generalizada, se justifica actualmente mediante la teoría del círculo vicioso, según la cual la actividad cortical epiléptica induce inicialmente una intensificación de la actividad inhibitoria de las células de Purkinje sobre los núcleos dentados cerebelosos, de los que provienen las aferencias activadoras de los núcleos talámicos. Posiblemente por un efecto de fatiga la actividad de las células de Purkinje cesa posteriormente, con lo cual los núcleos cerebelosos quedan desinhibidos para activar los núcleos talámicos, lo cual facilita las descargas epilépticas a nivel cortical. En cuanto al tratamiento farmacológico, los fármacos anticonvulsivantes actualmente en uso utilizan una de las dos vías aminoacidérgicas implicadas en la transmisión de la onda epiléptica: inhibiendo la acción de ácido glutámico o favoreciendo la acción del GABA. Por otra parte, el mecanismo de acción puede centrarse en la liberación del neurotrasmisor a nivel presináptico o en la acción sobre los canales iónicos a nivel potsináptico. Algunos fármacos actúan mediante la combinación de varios mecanismos (topiramato, ácido valproico, etc.). Inhibidores de la excitación: - Bloquean los canales de Na+. Los bloqueantes puros de sodio son efectivos en ataques parciales y secundariamente generalizado, y en cuadros generalizados tónicoclónicos, pero no lo son en cuadros de ausencia e incluso en algunos casos (carbamazepina) pueden agravarlos. En este grupo se encuadran carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoina, lamotrigina, ácido valproico, topiramato, felbamato, rufinamida, zonisamida. - Bloquean los canales de Ca++. Los bloqueantes puros de calcio tienen eficacia restringida, centrada especialmente en los ataques de ausencia: etosuximida, ácido valproico. Potenciadores de la inhibición: - Acción directa (GABA-érgica) sobre canales de Cl-. Los medicamentos de este grupo tienen el inconveniente general de producir sedación, por lo que no se consideran de primera elección. Los barbitúricos tienen una acción equivalente a los antagonistas de sodio. Las benzodiazepinas tienen espectro anticonvulsivo más amplio: barbitúricos (fenobarbital, metilfenobarbital, primidona), benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam). - Estimulan la liberación presináptica del GABA. Son medicamentos nuevos y por tanto comparten las características de estar poco experimentados (se han ensayado como terapia adicional en cuadros refractarios) y de tener en principio menos efectos adversos que los antiepilépticos clásicos: Vigabatrina, gabapentina, pregabalina, tiagabina, topiramato, ácido valproico. Actualmente, el único hueco en este esquema farmacológico es el de los fármacos que inhiben directamente la liberación presináptica de ácido glutámico; todas las demás posibilidades están cubiertas por uno o varios medicamentos. Los criterios farmacológicos permiten hacer una clasificación racional e incluso sacar algunas conclusiones prácticas importantes, pero como norma general tienen poca influencia en la selección de la terapia apropiada, que sigue teniendo mucho de empírica y donde es importante la respuesta individual y los efectos adversos los medicamentos. Una cuestión a debate es la conveniencia de iniciar el tratamiento tras el primer ataque, ya que un porcentaje variable (las estimaciones van del 16 al 62%) de los pacientes que sufren un episodio convulsivo no vuelve a tener otro aunque no haya sido medicado. Por consiguiente, la norma general es esperar al segundo ataque antes de iniciar el tratamiento; sin embargo, en adultos puede ser difícil aplicar esta regla por las repercusiones laborales, en la conducción de automóviles, etc. En cualquier caso, la decisión de introducir una terapia antiepiléptica crónica sobre la base de un único episodio debe ser sopesada cuidadosamente teniendo en cuenta los factores de riesgo de recurrencia (electroencefalograma anormal, historia familiar de epilepsia, lesión neurológica previa, etc.). Ensayos controlados han establecido que un 60% de los pacientes responden bien al primer fármaco ensayado y un 22% adicional terminan respondiendo a la monoterapia mediante cambio de fármaco. Sólo un 10% de los pacientes obtienen mayor beneficio de una combinación de medicamentos que de un régimen monoterápico. Este concepto ha cambiado el enfoque del tratamiento antiepiléptico, que tradicionalmente se basaba en un régimen escalonado aditivo que desembocaba rápidamente en la politerapia. La idea prevalente en la actualidad es el cambio de medicación hasta encontrar el adecuado. En cualquier caso, la clave del tratamiento antiepiléptico reside en buscar un equilibrio entre la eficacia y los efectos colaterales. La dosis debe ajustarse individualmente para cada paciente. Ayuda bastante un buen conocimiento de las características farmacocinéticas y en muchos casos es útil la determinación de niveles plasmáticos. En particular es importante tener en cuenta el tiempo que tarda cada medicamento en alcanzar niveles plasmáticos estables, porque un cierto número de fracasos de la terapia son atribuidos al abandono prematuro del fármaco por no obtener respuesta en un plazo corto. El tiempo que debe mantenerse un tratamiento antiepiléptico es una cuestión delicada. Algunos pacientes necesitarán seguir la terapia de por vida, pero es un hecho comprobado que un porcentaje elevado no recaen una vez suspendida la medicación. Parece que son factores desfavorables presentar anormalidades neurológicas, ataques de más de un tipo, necesitar más de un medicamento o haber aparecido la epilepsia en edad adulta. Pero la única forma de dilucidar definitivamente cada caso es hacer la prueba. En niños que han pasado dos años sin ataques, el índice de remisión es algo superior al 75%. En adultos es del orden del 60%. Muchos autores recomiendan una retirada muy gradual de la medicación una vez transcurridos dos años sin ataques. Otros aconsejan esperar cuatro años. ACCIÓN Y MECANISMO Lacosamida es un agente antiepiléptico autorizado para el tratamiento coadyuvante de las crisis epilépticas parciales y crisis epilépticas generalizadas, en pacientes epilépticos a partir de los 16 años. Reduce la actividad de los canales del sodio presentes en la membrana neuronal, implicados en los procesos de trasmisión de los impulsos eléctricos interneuronales y, en consecuencia, reduce la transmisión de la onda eléctrica epileptógena a partir del foco epiléptico. Concretamente, aumenta de forma selectiva la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje, estabilizando así las membranas neuronales hiperexcitables. Adicionalmente, lacosamida parece intervenir en el desarrollo de las células nerviosas que han resultado dañadas en episodios epilépticos previos. En este sentido, lacosamida se une selectivamente a una proteína mediadora de la respuesta a colapsina de tipo 2 (CRMP-2), una fosfoproteína expresada en el sistema nervioso que parece estar implicada en la diferenciación neuronal, polarización y control del crecimiento axonal. Los efectos antiepilépticos de lacosamida han sido comprobados en varios modelos animales de epilepsia, tanto de crisis parciales como generalizadas, así como en ensayos clínicos controlados. A nivel preclínico, lacosamida ha mostrado efectos antiepilépticos aditivos o sinérgicos con levetiracetam, carbamazepina, fenitoína, ácido valproico, lamotrigina, topiramato y gabapentina. ASPECTOS MOLECULARES Lacosamida tiene una estructura de diamida Nmonosustituida. Presenta una cierta familiaridad con los derivados ureídicos, como barbituratos, hidantoínas y otros, relación que se refuerza por presentar mecanismos también emparentados, aunque no idénticos, sobre los canales de sodio dependientes de voltaje. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de lacosamida en las indicaciones autorizadas han sido adecuadamente contrastadas mediante tres ensayos clínicos multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo, sobre 1.300 pacientes entre 16 y 70 años con crisis convulsivas simples o complejas de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, con un historial de al menos dos años, a pesar de estar siendo tratados con al menos dos medicamentos anticonvulsivantes. Los pacientes habían experimentado en término medio al menos cuatro crisis convulsivas por mes, sin que tuviesen periodos de más de tres semanas sin ninguna crisis. Las dosis de los medicamentos anticonvulsivantes utilizados por los pacientes se mantuvieron constantes durante al menos cuatro semanas antes del inicio del tratamiento con lacosamida o placebo. Tras una fase de estabilización de 8 semanas, los pacientes comenzaron una fase de cuatro a seis semanas de duración para ajustar la titulación de la dosis de lacosamida, hasta alcanzar la dosis de estudio (200, 400 o 600 mg/día) o el correspondiente placebo. En todos los casos, se comenzó por 100 mg/día, con incrementos semanales de 100 mg/día hasta alcanzar la dosificación deseada. Tras 12 semanas de mantenimiento una vez realizado el ajuste de la dosis (titulación), una parte de los pacientes pasaron a una fase de transición, en el caso de incorporarse a una extensión abierta del estudio, o a una fase de dos a tres semanas de reducción progresiva del tratamiento hasta su finalización. Como criterio primario de eficacia se empleó en estos estudios la proporción de pacientes respondedores, entendiendo como tales aquellos con una reducción de al menos un 50% en la frecuencia de convulsiones al final del tratamiento con respecto a la fase de estabilización previa al inicio del tratamiento. Como criterios secundarios se emplearon la tasa de respondedores a las cuatro semanas, tasa de pacientes que experimentaron un incremento de al menos un 25% en la frecuencia de crisis, tasa de pacientes libres de convulsiones y algunos otros parámetros clínicos y de calidad de vida. El primero de los ensayos clínicos controlados (Ben-Menachem, 2007; SP667) estudió el empleo a lo largo de 21 semanas de las dosis de 200, 400 y 600 mg de lacosamida sobre un conjunto de 418 pacientes con una media de 40 (18-68) años, un 45% varones y un 93% de raza caucásica. Los resultados mostraron unas tasas de respondedores del 38% (600 mg), 41% (400 mg), 33% (200 mg) y 22% (placebo), siendo las diferencias estadísticamente significativas con respecto al placebo para las dosis de 600 y 400 mg de lacosamida. Por su parte, los porcentajes de reducción de la frecuencia media de crisis convulsitvas fueron del 40% (600 mg), 39% (400 mg), 26% (200 mg) y 10% (placebo), siendo significativas frente a este último las diferencias observadas con las dosis de 600 y 400 mg. El segundo de estos ensayos clínicos controlados (SP754) estudió el empleo a lo largo de 21 semanas de las dosis de 400 y 600 mg de lacosamida sobre 405 pacientes con una media de 38 (1671) años (un 98% menores de 65 años), un 50% varones y un 81% de raza caucásica. Los resultados mostraron unas tasas de respondedores del 41% (600 mg), 38% (400 mg), y 18% (placebo), siendo las diferencias estadísticamente significativas con respecto al placebo para las dos dosis de lacosamida. Por su parte, los porcentajes de reducción de la frecuencia media de crisis convulsitvas fueron del 24,6% (600 mg) y 21,6% (400 mg) con relación al placebo. El último ensayo clínicos (Halasz, 2009; SP755) empleó a lo largo de 18 semanas las dosis de 200 y 400 mg de lacosamida sobre un conjunto de 485 pacientes con una media de 38 años (un 99% tenía menos de 65 años), un 52% varones y un 99% de raza caucásica. Los resultados mostraron unas tasas de respondedores del 40,5% (400 mg), 35,0% (200 mg) y 25,8% (placebo), siendo la diferencia estadísticamente significativa con respecto al placebo para la dosis de 400 mg. Por su parte, los porcentajes de reducción de la frecuencia media de crisis convulsitvas fueron del 40% 36,4% (400 mg), 35,3% (200 mg) y 20,5% (placebo), siendo significativas frente a este último las diferencias observadas con las dosis de 400 y 200 mg. El análisis conjunto de los datos de los tres ensayos clínicos muestra unos valores de reducción de la frecuencia media de crisis convulsivas a los 28 días de tratamiento del 37-39% (600 mg), 3538% (400 mg) y 25-35% (200 mg), frente a un 10-21% con placebo. Las correspondientes tasas globales de respondedores son del 39,6% (600 mg), 39,7% (400 mg) y 34,1% (200 mg), frente al 22,6% del placebo; en este parámetro, todos los grupos de tratamiento activo fueron significativamente más eficaces que el placebo. Actualmente, se están desarrollando extensiones abiertas de los ensayos clínicos, totalizando alrededor de 1.000 pacientes, a los que se pretende hacer un seguimiento de 4-8 años. Los datos preliminares parecen indicar que la tasa de respuesta se mantiene durante al menos dos años. En cuanto a la toxicidad de lacosamida, se ha podido establecer una clara relación directamente proporcional a la dosis utilizada. Por este motivo, la dosis de 600 mg/día ha sido excluida de los últimos estudios, dado que su respuesta clínica es similar a la de 400 mg/día, pero la incidencia de efectos adversos es sustancialmente superior (prácticamente el doble). Son muy frecuentes el mareo (15,9% para las dosis de 200 y 29,5% para la de 400, vs. 8,0% con placebo), la cefalea (11,1- 13,8% vs. 8,8%), las náuseas (7,4-11,3% vs. 4,4%) y la diplopia (6,3-10,4% vs. 1,9%). La tasa de descontinuación del tratamiento debida a los efectos adversos fue del 12,2% para lacosamida y del 1,6% con placebo, en los ensayos clínicos. En algunos estudios clínicos con lacosamida en pacientes con dolor asociado a neuropatía diabética se ha observado con mayor frecuencia que el placebo un incremento del intervalo PR del electrocardiograma, potencialmente ligado a cuadros de bloqueo aurículo-ventricular, aunque no se ha documentado en los estudios clínicos en pacientes con crisis epilépticas parciales. ASPECTOS INNOVADORES Lacosamida es un agente antiepiléptico autorizado para el tratamiento coadyuvante de las crisis epilépticas parciales y crisis epilépticas generalizadas, en pacientes epilépticos a partir de los 16 años. Reduce la actividad de los canales del sodio presentes en la membrana neuronal, implicados en los procesos de trasmisión de los impulsos eléctricos interneuronales y, en consecuencia, reduce la transmisión de la onda eléctrica epileptógena a partir del foco epiléptico. Concretamente, aumenta de forma selectiva la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje, estabilizando así las membranas neuronales hiperexcitables. Adicionalmente, lacosamida parece intervenir en el desarrollo de las células nerviosas que han resultado dañadas en episodios epilépticos previos. En este sentido, lacosamida se une selectivamente a una proteína mediadora de la respuesta a colapsina de tipo 2 (CRMP-2), una fosfoproteína expresada en el sistema nervioso que parece estar implicada en la diferenciación neuronal, polarización y control del crecimiento axonal. Los datos obtenidos en los ensayos clínicos controlados con placebo indican unas tasas de respuesta significativamente superiores con lacosamida que con placebo (porcentaje de pacientes que redujeron al menos un 50% la frecuencia de crisis convulsivas), en torno a un 40% con la dosis de 400 mg/día y del 34% con la de 200 mg, frente a un 23% con placebo. La tasa de respuesta a la dosis de 600 mg es similar a la de 400 mg, pero produce una incidencia de efectos adversos notablemente superior. Los efectos favorables parecen mantenerse a largo plazo, sin que se observen disminuciones en la tasa de respondedores en al menos dos años. En cuanto a la tolerabilidad, parece tener un perfil relativamente benigno, al menos en comparación con otros agentes antiepilépticos, siendo la mayor parte de carácter leve o moderado y transitorios. Los más comunes son mareos, cefalea, náuseas y diplopia. A largo plazo menos del 10% de los pacientes tratados requieren dejar el tratamiento. Se ha observado un cierto potencial para incrementar la duración del intervalo PR del ECG, lo que se asocia a un riesgo de bloqueo aurículo-ventricular; no obstante, estas observaciones han sido realizadas en pacientes con dolor neuropático y no en los estudios clínicos realizado con pacientes epilépticos. En cualquier caso, esta observación aconseja claramente sobre la necesidad de hacer una estrecha observación en pacientes con graves enfermedades cardiovasculares de base. Lacosamida presenta un mecanismo relativamente nuevo, al potenciar la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes del voltaje, pero sin afectar a la inactivación rápida como hacen carbamazepina, fenitoína, o lamotrigina, por ejemplo. A pesar de ello, en algunos modelos animales el comportamiento de lacosamida ha sido prácticamente idéntico a la fenitoína y a la lamotrigina, por lo que se ignora por el momento cuáles son las auténticas repercusiones de esta relativa novedad mecanística. En definitiva, un nuevo antiepiléptico con una relativa novedad farmacológica, una eficacia contrastada frente a placebo pero no frente a otras terapias activas, en pacientes con historial de crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria. A su favor, un perfil toxicológico aceptable y un bajo potencial de interacciones farmacológicas, algo relevante considerando su utilización en pacientes polimedicados con fármacos antiepilépticos. BIBLIOGRAFÍA - Ben-Menachem E. Lacosamide: an investigational drug for adjunctive treatment of partial-onset seizures. Drugs Today (Barc). 2008; 44(1): 35-40. - Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, Abou-Khalil B, Doty P, Rudd GD. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia. 2007; 48(7): 1308-17. Beydoun A, D'Souza J, Hebert D, Doty P. Lacosamide: pharmacology, mechanisms of action and pooled efficacy and safety data in partial-onset seizures. Expert Rev Neurother. 2009; 9(1): 33-42. Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Vimpat. EMEA/H/C/863. European Medicines Agency. http://www.emea.europa.eu/ (visitada el 16 de febrero de 2010). Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BOT+ (actualizado al 16 de febrero de 2010). www.portalfarma.com. Cross SA, Curran MP. Lacosamide: in partial-onset seizures. Drugs. 2009; 69(4): 449-59. Halász P, Kälviäinen R, Mazurkiewicz-Beldzińska M, Rosenow F, Doty P, Hebert D, Sullivan T; SP755 Study Group. Adjunctive lacosamide for partial-onset seizures: Efficacy and safety results from a randomized controlled trial. Epilepsia. 2009; 50(3): 443-53. Luszczki JJ. Third-generation antiepileptic drugs: mechanisms of action, pharmacokinetics and interactions. Pharmacol Rep. 2009; 61(2): 197-216. Scottish Medicines Consortium. Lacosamide, 50mg, 100mg,150mg and 200mg tablets, 15mg/ml, syrup and 10mg/ml solution for intravenous infusion (VimpatÒ), No. (532/09).. http://www.scottishmedicines.org.uk/smc/files/lacosamide%20Vimpat%20FINAL%20January%202009%20for%20websit e.pdf VALORACIÓN LACOSAMIDA VIMPAT (UCB) Grupo Terapéutico (ATC): N03AX. SISTEMA NERVIOSO. Antiepilépticos: otros. Indicaciones autorizadas: Tratamiento coadyuvante de las crisis epilépticas parciales y crisis epilépticas generalizadas, en pacientes epilépticos a partir de los 16 años. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. ♣♣ Novedad molecular: Mecanismo de acción parcialmente diferente y cabeza de serie de una nueva línea molecular: ⇑ Novedad toxicológica: Perfil toxicológico aceptable con relación a la terapia farmacológica estándar y ⇑ bajo potencial de interacciones. COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO Dosis diarias y coste DDD1 Coste DDD Coste total/anual 1 Dosis Diaria Definida, según la OMS. Lacosamida 300 mg 6,37 € 2.324 €
