Insulinoma - Montpellier

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Insulinoma
Autora
Dra. Adriana G. Diaz
Endocrinóloga Universitaria
Medica de planta honoraria de la División Endocrinología,
Hospital de Clínicas “José de San Martín”,
Facultad de Medicina, UBA
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Insulinoma
INDICE
INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
MECANISMO FISIOLOGICO DE CONTROL DE LA GLUCEMIA . . . . . . . . . . . . . . 4
HIPOGLUCEMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1. Manifestaciones clinicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2. Diagnósticos diferenciales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
INSULINOMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1. Historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2. Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
3. Manifestaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
4. Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
5. Localización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
a) Métodos no invasivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
b) Métodos invasivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
6. Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
a) Quirúrgico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
b) Farmacológico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
CONCLUSIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
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INSULINOMA
INTRODUCCIÓN
Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET) se originan en las células neuroendocrinas distribuidas a lo largo del intestino y del páncreas. Son consideradas neoplasias raras. Sin embargo, su prevalencia es más alta que la de la mayoría de los tumores gastrointestinales, sólo excedida
por la neoplasia colorectal. La incidencia de los GEP-NET ha ido en aumento en los últimos años, probablemente debido a la mejoría en las técnicas de imágenes y en el diagnóstico patológico, así como a
un incremento en el conocimiento y reconocimiento, por parte de los profesionales médicos, de la sintomatología que estos tumores pueden ocasionar (1).
Los GEP-NET se localizan principalmente en recto, intestino delgado y colon. Aproximadamente un 7
% de los GEP-NET corresponde a los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP). Estos últimos se
presentan con una incidencia de 1 cada 100.000 habitantes y representan el 1-2% de todos los tumores pancreáticos. Los TNEP pueden presentarse a cualquier edad, pero generalmente aparecen entre la
cuarta y la sexta década de la vida. La mayoría son esporádicos, aunque pueden asociarse a síndromes
hereditarios, incluyendo la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1), el síndrome de von Hippel- Lindau, la neurofibromatosis y la esclerosis tuberosa (2).
Los TNEP se clasifican en 2 categorías: funcionantes y no funcionantes. Los tumores no funcionantes son
típicamente descubiertos en forma incidental o por la presencia de síntomas por efecto de masa tumoral, invasión hacia estructuras adyacentes o metástasis. Por su parte, los tumores funcionantes generan
un síndrome clínico característico debido a la inapropiada secreción hormonal. El insulinoma es el TNEP
funcionante más frecuente, seguido por el gastrinoma. Glucagonomas,VIPomas y somatostatinomas, así
como otros tipos raros, son muy infrecuentes. La prevalencia relativa de estos 2 tipos de TNEP difiere
en la literatura, pero los tumores no funcionantes suelen ser los más comunes (2-5).
Numerosos casos de insulinoma han sido reportados en la literatura. Sin embargo, aún en la actualidad,
la complejidad en la interpretación de los signos y síntomas de hipoglucemia y la localización de las lesiones, representan los principales desafíos de esta patología.
Por lo tanto, el objetivo de este trabajo es hacer una revisión sobre los aspectos clínicos y diagnósticos de los insulinomas y las nuevas opciones para la localización y tratamiento de estos tumores.
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MECANISMO FISIOLOGICO DE CONTROL DE LA GLUCEMIA
Normalmente, la glucemia es mantenida en un rango de 65-140 mg/dl entre el ayuno y el estado postprandial gracias a complejos mecanismos de balance entre la producción y la utilización de glucosa
(6,7). Estos mecanismos son esenciales para asegurar un aporte continuo de glucosa al cerebro y garantizar su adecuado funcionamiento.
Liberación de insulina
(cantidad/min)
La célula beta pancreática es la única célula especializada en sintetizar, procesar, almacenar y secretar
insulina, en respuesta a diversos estímulos fisiológicos (glucosa, incretinas y estímulos neurales). Las células beta censan los niveles de glucosa y secretan las cantidades precisas de insulina según la magnitud
del estímulo de glucosa. Esta respuesta sigue una curva sigmoidal, siendo escasa la respuesta de insulina
cuando la glucemia sale del rango normal (Figura 1) (8). Bajo condiciones fisiológicas, el aumento de
los niveles plasmáticos de glucosa, generan su entrada a la célula beta pancreática a través del transportador GLUT-2. La oxidación de la glucosa aumenta los niveles de ATP, provocando el cierre de los canales de potasio sensibles a ATP y acumulación de potasio intracelular, generando despolarización de la
membrana celular y apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje. El aumento de calcio intracelular estimula la exocitosis de los gránulos de insulina (Figura 2) (9,10). La liberación de insulina al
torrente sanguíneo acelera la utilización periférica de glucosa y suprime su producción hepática. Además, la insulina tiene efecto sobre los lípidos y las proteínas, suprimiendo la lipólisis, la cetogénesis y la
proteólisis.
70
140
Glucemia (mg/dl)
Figura 1. Dinámica en la secreción de la insulina según la glucemia.
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Glucosa
Glucosa 6-P
canal de K+
sensible a ATP
Aumento
SUR1 Kir6.2
ATP
+ ADP
K
+
-70 mV
Despolarización
2+
Ca
-30 mV
+
2+
Ca
canal de Ca 2 +
dependiente de voltaje
Figura 2: Mecanismo de liberación de insulina mediada por glucosa. Adaptado de Aynsley-Green et al (9)
Contrariamente, un descenso de la glucosa plasmática es acompañado de un complejo mecanismo de
contrarregulación con el fin de incrementar rápidamente los niveles de glucemia. Tanto el sistema nervioso central como el páncreas son responsables de esta respuesta. La primera línea de defensa contra
la hipoglucemia es la supresión de la secreción de insulina. Si los valores de glucemia continúan cayendo,
el aumento de la secreción de las hormonas como glucagon y adrenalina reducen aún más el consumo
de glucosa por los tejidos, aumentan la liberación de glucosa de los depósitos hepáticos (glucogenólisis) y aumentan la producción y liberación de glucosa por el hígado (gluconeogénesis). Si a pesar de
todo, los niveles de glucemia continúan descendiendo, el cortisol y la GH entran en acción (Figura 3).
Son consideradas hormonas de acción lenta, ya que su papel en la contrarregulación solo se aprecia
luego de una hipoglucemia prolongada. La GH actúa fundamentalmente en el metabolismo lipídico (aumenta la lipólisis y la oxidación de los lípidos) (11). El cortisol, como hormona de adaptación al estrés,
es ahorradora de glucosa: disminuye la captación y utilización periférica de glucosa, estimula el catabolismo proteico muscular y la lipólisis, aumentando la gluconeogénesis y la cetogénesis (12). Durante la
hipoglucemia prolongada, como consecuencia de la activación de la lipólisis, los niveles plasmáticos de
ácidos grasos libres y glicerol aumentan considerablemente. El glicerol contribuye sustancialmente a la
gluconeogénesis, mientras que los ácidos grasos libres son utilizados en la formación de cuerpos cetónicos como fuente alternativa de energía para favorecer una menor la utilización periférica de glucosa.
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Glucemia
(mg/dl)
70
Secreción
de insulina
60
Secreción
de glucagon y
adrenalina
50
Secreción de
GH y cortisol
Figura 3: Fisiología del mecanismo de contrarregulación.
HIPOGLUCEMIA:
1. MANIFESTACIONES CLINICAS:
Si bien no hay un valor de glucemia que defina en forma categórica la hipoglucemia, se considera hipoglucemia clínica a aquella concentración de glucosa plasmática que es lo suficientemente baja como
para causar signos o síntomas. Generalmente los síntomas aparecen con glucemias por debajo de 5560mg/dl. Sin embargo, este umbral puede ser menor en individuos con hipoglucemias recurrentes (13).
Los síntomas y signos de hipoglucemia se pueden dividir en dos categorías: autonómicos o neurogénicos y neuroglucopénicos (Tabla 1). Los síntomas autonómicos se originan por la activación del sistema
nervioso autónomo, tanto adrenérgico como colinérgico. Mientras que los síntomas y signos neuroglucopénicos son el resultado de la disminución cerebral de glucosa per se durante la hipoglucemia.
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TABLA 1: MANIFESTACIONES CLINICAS DURANTE LOS EPISODIOS
DE HIPOGLUCEMIA
1. SÍNTOMAS DE HIPOGLUCEMIA
AUTONÓMICOS
NEUROGLUCOPÉNICOS
•
Dificultad en el pensamiento
Dificultad en el habla
Confusión
Cansancio
Debilidad
Somnolencia
•
Adrenérgicos
Temblor
Palpitaciones
Nerviosismo/ansiedad
Colinérgicos
Sudoración
Hambre
Parestesias
2. SIGNOS DE HIPOGLUCEMIA
AUTONÓMICOS
NEUROGLUCOPÉNICOS
Palidez
Diaforesis
Taquicardia
Hipertensión sistólica
Hipotermia
Déficit neurológico focal
Desorientación
Estupor
Convulsiones
Coma
Muerte
Debido a que las manifestaciones clínicas de hipoglucemia son comunes a diversas patologías, principalmente desórdenes cardiológicos, alteraciones de la conciencia o del comportamiento o trastornos
motores, como la epilepsia, es fundamental la medición de glucemia en el momento del episodio para
establecer el diagnóstico.
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2. DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES:
Distintas situaciones clínicas cursan con hipoglucemia (Tabla 2). Muchas veces el origen de la hipoglucemia surge claramente por la historia clínica del paciente y del examen físico. Aproximadamente el
70% de las mismas son debidas al uso de drogas que disminuyen los niveles plasmáticos de glucosa o
por una intoxicación alcohólica. La hipoglucemia es común en individuos que utilizan insulina o secretagogos de insulina para el tratamiento de la diabetes mellitus. Otros fármacos que se utilizan frecuentemente en la práctica médica, como los salicilatos, los antibióticos del tipo de las quinolonas o
trimetoprima-sulfametoxazol, el haloperidol, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
y los beta-bloqueantes, pueden descender los niveles plasmáticos de glucosa. La hipoglucemia también
puede aparecer en el curso de enfermedades críticas como sepsis, insuficiencia hepática o renal severas y más raramente, en la insuficiencia adrenal o el déficit de GH. Otras situaciones como tumores productores de IGF2 o hipoglucemias por autoanticuerpos antiinsulina son raras.
TABLA 2: CAUSAS DE DE HIPOGLUCEMIA
Individuos enfermos o medicados
1. DROGAS
Insulina o secretagogos de insulina
Alcohol
otras
2. ENFERMEDADES CRITICAS
Insuficiencia hepática, renal o cardíaca severas
Sepsis
3. DEFICIENCIA HORMONAL
Cortisol
Glucagon y adrenalina
4. TUMORES PRODUCTORES DE IGF2
Individuos aparentemente sanos
5. HIPERINSULINISMO ENDOGENO
Insulinoma
Desórdenes funcionales de las células beta (nesidiolastosis)
- Hipoglucemia pancreática no insulinoma
- Hipoglucemia post bypass gástrico
Hipoglucemia autoinmune
- Anticuerpos anti insulina
- Anticuerpos anti receptor de insulina
6. HIPOGLUCEMIA ACCIDENTAL O MALINTENCIONADA
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Por el contrario, en personas no diabéticas, la hipoglucemia es una situación rara en la práctica médica,
debido a la efectividad de los mecanismos de contrarregulación. Habiendo descartado la administración
accidental o malintencionada de drogas, la presencia de hipoglucemia síntomática en un individuo previamente sano debe hacer sospechar en un hiperinsulinismo endógeno, cuya causa más frecuente es el
insulinoma (6,13).
INSULINOMA:
1. HISTORIA:
La primera cirugía de un insulinoma fue realizada en 1927 por WJ Mayo. El paciente era un médico cirujano de 40 años, quien había comenzado, unos meses previos a la consulta, con ataques repentinos
de debilidad, entumecimiento de lengua y labios, y desmayos. Dichos ataques se fueron haciendo cada
vez más frecuentes y severos, apareciendo cuando se retrasaba la ingesta de comida o tras ejercicios.
El mismo paciente descubrió que los ataques podían ser prevenidos con los alimentos o bebiendo líquidos azucarados. Sin embargo, los ataques continuaron e incluso un pequeño ayuno le ocasionaba el
coma, debiendo ser vigilado durante las horas de sueño para administrarle caramelos ante el menor de
los síntomas. Una operación exploratoria reveló una masa pancreática de 5 cm, rodeada de múltiples
nódulos de diferentes tamaños y numerosas metástasis hepáticas. Un extracto de una de las tumoraciones hepáticas fue inyectado en un conejo generando una hipoglucemia, lo que confirmaba el diagnóstico de insulinoma maligno. Lamentablemente, el paciente falleció 1 mes después de la cirugía (14). Dos
años más tarde, en 1929, el Dr R.R. Graham realizó la primera extirpación exitosa de un insulinoma en
una mujer de 52 años (15).
2. EPIDEMIOLOGIA
Los insulinomas son los TNEP funcionantes más frecuentes con una incidencia estimada en 1 a 4
casos/1.000.000 de habitantes. Presentan un ligero predominio femenino (58%). Se pueden presentar a
cualquier edad, aunque la edad promedio al diagnóstico es de alrededor de los 50 años.
Los insulinomas generalmente son tumores únicos y benignos. Están distribuidos a lo largo de todo el
páncreas. Aproximadamente un 10% se presentan como tumores múltiples y, a diferencia de los otros
TNEP que usualmente desarrollan metástasis, solo un 5-10% de los tumores son malignos (16-17).
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Insulinoma
Los insulinomas suelen presentarse en forma esporádica y más raramente, en el contexto de síndromes genéticos como la NEM1, que involucra un 6-8% de los casos de insulinomas. Considerando los pacientes con NEM1, el insulinoma es el segundo tumor neuroendócrino pancreático funcionante más
frecuente detrás del gastrinoma, encontrándose en el 15-20% de las NEM1. Las características clínicas
y bioquímicas de los insulinomas, en el marco de la NEM1, no difieren de las formas esporádicas, aunque suelen presentarse a menor edad, aproximadamente una o dos décadas antes que en la forma esporádica y habitualmente como tumores múltiples (18) o asociado a otro tumor neuroendocrino
pancreático (funcionante o no funcionante). Raramente se presentan como malignos en el contexto de
la NEM1 (19).
3. MANIFESTACIONES CLINICAS
Debido a la alta secreción de insulina, los pacientes con insulinoma presentan reiterados episodios de
hipoglucemia.
No todos los pacientes presentan los mismos síntomas de hipoglucemia. Tampoco existe una cronología clásica de presentación de la sintomatología en todos los individuos. Sin embargo, generalmente cada
paciente en particular tiende a seguir un cierto patrón que se repite en cada episodio (20). Estos episodios, con el tiempo, suelen hacerse cada vez más severos y más frecuentes.
Es habitual que el diagnóstico de insulinoma se vea retrazado, incluso por años, debido a una interpretación errónea de la sintomatología, adjudicando los episodios de hipoglucemia a desórdenes cardiológicos, psiquiátricos o trastornos neurológicos, como epilepsia o accidentes cerebro vasculares
transitorios. Algunos pacientes reciben medicación psiquiátrica o anticonvulsivante con escasa respuesta
a la misma, por lo que son catalogados como “resistentes”, hasta que finalmente en alguno de esos episodios se constata la hipoglucemia, redireccionando la interpretación clínica (21).
Establecer la relación de la sintomatología con el descenso de glucemia (triada de Whipple) es la clave
en la sospecha diagnóstica (Tabla 3)
TABLA 3: TRIADA DE WHIPPLE
Síntomas y/o signos de hipoglucemia
Baja concentración de glucosa plasmática
Resolución de la sintomatología tras la corrección de la hipoglucemia
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Típicamente, los síntomas y signos originados por la hipoglucemia aparecen en ayuno, por la mañana
antes del desayuno o luego de largas horas sin ingesta de alimentos. Los episodios de hipoglucemia también pueden precipitarse ante un ejercicio intenso. Los pacientes aprenden que los períodos prolongados sin comida provocan los síntomas y que éstos pueden evitarse con la ingesta frecuente, llevando a
importantes aumentos de peso. La aparición de los síntomas en el período postprandial (dentro de las
4 horas luego de la ingesta) no excluye el diagnóstico de insulina. En un estudio retrospectivo realizado
en la Clínica Mayo (17) con 273 pacientes operados por insulinoma, encontraron que la mayoría de los
ellos (75%) presentó síntomas en ayuno, algunos pacientes solo manifestaron síntomas postprandiales
(6%), mientras que otros lo hacían en ambos períodos (21%).
4. DIAGNÓSTICO:
Una vez confirmada la tríada de Whipple, el paso siguiente es establecer que la hipoglucemia es originada por un exceso de insulina endógena. Este diagnóstico puede realizarse durante un episodio espontáneo o bien, recreando las circunstancias en las cuales los síntomas probablemente aparezcan, es decir,
mediante una prueba de ayuno (en el caso de hipoglucemias de ayuno) o luego de una comida mixta
(para hipoglucemias postprandiales) (13).
La prueba de ayuno consiste en un ayuno supervisado y controlado durante el cual se monitorean las
glucemias. Este procedimiento tiene 2 objetivos: el primero es establecer que la hipoglucemia es la base
de los síntomas del paciente y el segundo, demostrar la inapropiada secreción de insulina en presencia
de hipoglucemia. En la Tabla 4 y Tabla 5 se detallan los protocolos sugeridos por la Endocrine Society
para diagnóstico de hiperinsulinismo endógeno (13).
TABLA 4: PROTOCOLO SUGERIDO PARA LA PRUEBA DE AYUNO
- El momento de inicio del ayuno es el horario de la última ingesta.
- Suspender todas las medicaciones no indispensables.
- Permitir solo ingesta de líquidos libre de glucosa y deambulación.
- Monitorear las glucemias mediante un reflectómetro cada 2-6 horas. Cuando la glucemia es < 60 mg/dl,
extraer sangre venosa para confirmación por laboratorio y continuar con monitoreo por reflectómetro
cada 1 hora.
- Cuando la glucemia es < 45 mg/dl o aparece clínica de hipoglucemia se da por finalizada la prueba. En ese
momento, extraer sangre venosa (para medir glucemia, insulina, péptido C, beta hidroxibutirato y sulfonilureas) e inyectar 1 mg de glucagon EV (medir glucosa plasmática a los 10, 20 y 30 minutos). Corregir
la hipoglucemia
- Alternativamente, la prueba puede suspenderse con glucemias < 55mg/dl en pacientes asintomáticos si la
triada de Whipple ha sido documentada con anterioridad.
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TABLA 5: PROTOCOLO SUGERIDO PARA LA PRUEBA DE COMIDA MIXTA
- Comenzar la prueba luego de una noche de ayuno. Suspender toda medicación no indispensable
- Utilizar una comida similar a la que desencadena los síntomas (o utilizar una fórmula mixta)
- Extracción de sangre venosa basal y cada 30 minutos luego de la ingesta de la comida para medición de
glucemia.
- Observar al paciente y anotar los síntomas. Detener la prueba a los 300 minutos o con la aparición de
síntomas severos. Extraer sangre venosa. Luego administrar hidratos de carbono.
- En aquellas muestras de sangre con glucemia <60 mg/dl o en el momento de detener la prueba, medir glucemia, insulina, péptido C, beta-hidroxibutirato, sulfonilureas y anticuerpos antiinsulina.
Cabe destacar que la mayoría de los pacientes no necesitan prolongar la prueba de ayuno hasta las
72hs, ya que la hipoglucemia aparece antes de las 24 horas en el 60-70% de los casos y dentro de las
48 horas en el 95% de los mismos (22,23).
La presencia de glucemia < 45 mg/dl (o <55 mg/dl, si la triada de Whipple fue documentada con anterioridad), junto con insulina plasmática >3 μU/ml (por MEIA) o > 6 μU/ml por RIA y péptido C > 0,2
nmol/l en la misma muestra de sangre, documentan el hiperinsulinismo endógeno (13). Los valores de
insulina utilizados para el diagnóstico no necesariamente deben superar el rango normal, solo con encontrar insulinas inadecuadamente elevadas en presencia de hipoglucemia es suficiente para el diagnóstico. Dado que la relación entre la secreción de insulina en respuesta a la glucemia sigue una curva
sigmoidea y no una curva lineal, se recomienda no utilizar del índice insulina/glucemia para el diagnóstico de hiperinsulinismo endógeno (16).
En la Tabla 6 se resumen los diagnósticos diferenciales de hipoglucemia de acuerdo con los hallazgos bioquímicos luego de la prueba de ayuno o comida mixta. Estos hallazgos permiten distinguir entre las hipoglucemias mediadas por insulina endógena de las otras causas de hipoglucemia (13).
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TABLA 6: INTERPRETACIÓN DIAGNÓSTICA SEGÚN LOS PATRONES
BIOQUÍMICOS ENCONTRADOS LUEGO DE LA PRUEBA DE AYUNO O
COMIDA MIXTA EN INDIVIDUOS CON HIPOGLUCEMIA
SÍNTOMAS
GLUCEMIA INSULINA PÉPTIDO C
y/o
(μU/ml)
(mg/dl)
(nmol/l)
SIGNOS
BETAHIDROXI
(nmol/l)
INCREMENTO
DE GLUCOSA
LUEGO DE
GLUCAGON
(mg/dl)
HIPOGL
ORAL
Anticuerpos
ANTIINSULINA
INTERPRETACIÓN
DIAGNÓSTICA
NO
<55
<3
<0.2
> 2.7
< 25
NO
NEG
NORMAL
SI
<55
>> 3
<0.2
< 2.7
> 25
NO
NEG
(POS)
INSULINISMO
EXOGENO
SI
<55
>3
>0.2
< 2.7
>25
NO
NEG
INSULINOMA,
NIPHS, PGBH
SI
<55
>3
>0.2
<2.7
>25
SI
NEG
HIPOGLUCEMIANTES
ORALES
SI
<55
>>>3
>>>0.2
<2.7
>25
NEG
POS
HIPOGLUCEMIA
AUTOINMUNE
SI
<55
<3
<0.2
<2.7
>25
NO
NEG
MEDIADA
POR IGF
Betahidroxi: betahidroxitutirato, hipoglu oral: hipoglucemiantes orales, Neg: negativo, Pos: positivo; NIPHS: síndrome de hipolglucemia pncreática no insulinoma, PGBH: hipoglucemia post bypass gástrico, IGF: insulin growth factor.
5. LOCALIZACION DE LOS INSULINOMAS:
Una vez establecido el diagnóstico clínico y bioquímico de insulinoma, el tratamiento de elección es la
extirpación del tumor. Para ello, el paso previo es proceder a su localización.Virtualmente todos los insulinomas se localizan en el páncreas, solo unos pocos casos aislados de insulinomas originados en células pancreáticas heterotópicas han sido reportados (24-25).
Diversos métodos no invasivos e invasivos se han utilizado en la localización de los insulinomas (26,
27, 28).
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Insulinoma
a) METODOS NO INVASIVOS:
La Tomografia axial computada multidetector (TAC) y la Resonancia magnética nuclear (RMN) son los
estudios de primera elección en la búsqueda de los insulinomas. La elección puede variar en base a la
experiencia y la posibilidad de realización de dichos estudios en cada centro. Ambos métodos presentan una sensibilidad variable para la detección de los insulinomas en las distintas series de pacientes, pudiendo llegar hasta una sensibilidad cercana al 60-80% con los equipos más modernos (Figura 4).
Figura 4:TAC de pacientes con insulinoma. La flecha indica el tumor. A la izquierda: insulinoma benigno. A la derecha: insulinoma
maligno con múltiples metástasis hepáticas.
Dado que en general los insulinomas son tumores pequeños, frecuentemente menores a 1-2 cm, la ausencia de lesión evidente en alguno de estos métodos por imagen no descarta la presencia de un insulinoma.
Se han intentado localizar los insulinomas a través de otros métodos, como es el caso de la tomografía con emisión de positrones (PET) con 18 F-fluordeoxyglucosa o el OctreScan. El 18 F- FDG-PET/CT
no es un buen método de localización de los insulinomas, probablemente debido al bajo potencial proliferativo de estos tumores (29). Es bien conocido que los tumores neuroendocrinos expresan alta densidad de receptores de somatostatina. Basado en esto, la centellografía con 111-Indio-pentetreotide
(OctreoScan) se utiliza en la localización de distintos tumores neuroendocrinos. Desafortunadamente,
los receptores de somatostatina raramente se expresan en insulinomas benignos, lo cual explica la baja
tasa de detección (10-60%) de este procedimiento (30, 31). Sin embargo, en insulinomas malignos el OctreoScan parece ser un método más efectivo debido a la alta expresión de receptores SST-2 en estos
tumores (32).
- 14 -
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Recientemente se ha encontrado que la mayoría de los insulinomas presentan una alta densidad de receptores para GLP-1. Utilizando este conocimiento, está en investigación y desarrollo el rastreo de los
insulinomas con radioligandos para receptores de GLP-1, con resultados muy alentadores (33). En una
serie reportada recientemente de 30 pacientes con insulinomas, el 111In-exendin-4-SPECT/CT presentó un valor predictivo positivo del 85%, no observándose resultados falsos negativos (34). A la vista
de estos resultados, si esta alta sensibilidad y especificidad son confirmadas en futuras series, esta nueva
técnica podría constituir una alternativa no invasiva muy interesante en la localización de los insulinomas.
b) METODOS INVASIVOS:
La ecoendoscopía transesofágica permite posicionar el transductor muy cercano al páncreas. La sensibilidad puede llegar al 90% para las lesiones localizadas en porción proximal de páncreas, disminuyendo
para los tumores ubicados en la porción distal de la glándula. Su principal limitación es la experiencia
del operador (35) (Figura 5)
Figura 5: Ecoendoscopia de un paciente con insulinoma. La flecha indica el tumor.
La arteriografía selectiva de las arterias pancreáticas con estímulo de calcio es considerada el “gold
standard” en la localización de los insulinomas. Permite la visualización del ovillo vascular en una proporción considerable de los casos, como así también, ofrece un estudio funcional de regionalización de
la hipersecreción de insulina. El procedimiento consiste en cateterizar cada una de las arterias que irrigan al páncreas (A. Gastroduodenal, A. Mesentérica Superior y A. Esplénica) y la A.Hepática, e inyectar
gluconato de calcio (0,00625 mEq de calcio/Kg de peso) en cada una de las ellas. Se recoge una mues-
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tra de sangre venosa a nivel de las Venas Suprahepáticas para medir insulina previa a la administración
del calcio y a los 30, 60 y 90 segundos posteriores a la misma. Un gradiente >2 entre el basal y los valores luego de la administración del calcio permitiría regionalizar la hipersecreción de insulina. Una respuesta positiva en la A. hepática sugiere la presencia de metástasis (36, 37). Este método presenta una
sensibilidad del 85-100%. Sin embargo, es un procedimiento invasivo, no exento de complicaciones y requiere de personal entrenado para su realización, por lo que algunos expertos aconsejan su realización
sólo en casos de falla en la visualización del tumor por métodos no invasivos.
En la Figura 6 se muestra (A): un esquema de la irrigación del páncreas, (B): la lesión que se evidencia
durante la arteriografía (flecha) y (C): el resultado del estimulo de calcio, donde el aumento de secreción de insulina en territorio de la Arteria Esplénica indica que el exceso de insulina proviene de la porción distal del páncreas.
120
Insulina μ U/ml
C
100
80
gastroduonenal
60
mesentérica sup
40
esplénica
hepática
20
0
0
30
60
Segundos
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90
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La ecografia intraoperatoria es de gran utilidad durante la cirugía. Permite localizar insulinomas muy pequeños.Además ofrece la posibilidad de definir la relación del tumor con el conducto pancreático y vasos
sanguíneos adyacentes, situaciones de gran utilidad para el cirujano, principalmente en los abordajes laparoscópicos (38) (Figura 7).
Figura 7: Ecografía intraoperatoria donde se visualiza el insulinoma (T) y su relación con el conducto pancreático (W)
Hay ocasiones donde, a pesar de utilizar diferentes métodos de localización, no es posible localizar un
tumor. En estos casos, se debe recurrir a la exploración quirúrgica con palpación directa del páncreas
por un cirujano experto. Sin embargo, algunos pacientes no tienen un tumor productor de insulina sino
que presentan una expansión difusa de la masa de células beta con hiperplasia e hipertrofia de los islotes. Esta entidad, denominada “nesidioblastosis del adulto” posee características clínicas y bioquímicas
idénticas a las del insulinoma. Su incidencia es muchísimo menor a la del insulinoma y representa aproximadamente el 4% de los casos de hiperinsulinismo endógeno (39). Existe mucha controversia sobre
la denominación de esta entidad, ya que la sola presencia de expansión de la masa de células beta no
parece explicar el cuadro clínico de los pacientes. Histologías similares pueden encontrarse en individuos normales o en obesos (8) Por lo tanto, actualmente se prefiere el término de síndrome de hipoglucemia pancreática no insulinoma (en inglés: noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia
syndrome: NIPHS). Los pacientes, más frecuentemente varones, cumplen con la triada de Whipple, generalmente con hipoglucemias postprandiales. El test de ayuno es negativo, así como los estudios de localización como la TAC o la RMN. La confirmación de la hiperfunción de las células beta se basa en la
positividad del cateterismo arterial con estimulación con calcio. La mejoría de los síntomas puede ser
obtenida tras la pancreatectomía parcial (40-42). Sin embargo, cirugías muy extensas presentan un alto
riesgo de desarrollar diabetes mellitus y/o disfunción exócrina del páncreas (8).
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Otra causa de hipoglucemia por hiperinsulinismo endógeno sin hallazgo de tumor es la hipoglucemia
autoinmune. Se trata de individuos que desarrollan anticuerpos contra la insulina nativa, sin haber estado expuestos a un tratamiento previo con insulina, o más raramente que hayan desarrollado anticuerpos contra receptores de insulina. Como factores predisponentes se han reportado el origen
asiático, la presencia de historia de enfermedades autoinmunes o exposición a tratamiento con drogas
como el propiltiouracilo, imipenem o isoniazida, entre otras. Los síntomas ocurren en el período postprandial, cuando la insulina es secretada en respuesta a la comida, luego la insulina se une a los autoanticuerpos circulantes y más tarde se disocia en una manera no regulada causando la liberación de
grandes cantidades de insulina que ocasionan la hipoglucemia. La clave para sospechar una hipoglucemia autoinmune es el nivel muy elevado de insulina, generalmente >100uU/ml. El diagnóstico se confirma
a través del hallazgo de altos títulos de anticuerpos antiinsulina (43).
6.TRATAMIENTO:
El tratamiento de elección de los insulinomas es la cirugía, ya que la extirpación del tumor lleva a la resolución de la sintomatología. El tratamiento médico se utiliza para el control preoperatorio de la glucemia, o se reserva para aquellos casos en los que la cirugía no es posible por la condición clínica del
paciente, en casos de enfermedad metastásica irresecable o en situaciones donde no se ha podido localizar el tumor.
a) TRATAMIENTO QUIRÚRGICO:
La enucleación es el procedimiento de elección. Preservación del parénquima pancreático es mandatario para evitar complicaciones (16,17, 20).
En los últimos años, se ha intentado un abordaje laparoscópico con buenos resultados (44, 45). Las características de los insulinomas: tumores benignos, únicos y de pequeño tamaño, posibilitan que los pacientes puedan beneficiarse con este procedimiento. Las ventajas de la laparoscopía por sobre el
abordaje convencional son bien conocidas: amplificación de la visión mediante el laparoscopio para la
identificación del conducto pancreático y la disección tumoral, traumatismo mínimo de la pared abdominal, menor íleo postoperatorio y menor requerimiento de analgésicos. Sin embargo, exige una selección adecuada del paciente, una buena localización preoperatoria, y un cirujano con mucha experiencia
en la técnica laparoscópica (46).
Tradicionalmente, cuando no se podía localizar o palpar el tumor durante la exploración abdominal, se
sugería realizar una pancreatectomía distal a ciegas. Actualmente, esto ha sido abandonado, dado el alto
riesgo de persistencia de hipoglucemia (47).
Luego de la remoción completa del insulinoma, la glucemia aumenta rápidamente, incluso a valores por
encima de 200 mg/dl, volviendo a los pocos días a valores normales.
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b) TRATAMIENTO MÉDICO:
El tratamiento médico está enfocado en evitar la aparición de las hipoglucemias. Para ello se debe indicar un plan alimentario fraccionado, a fin de evitar periodos prolongados de ayuno. Las ingestas deben
ser pequeñas y en forma frecuente conteniendo hidratos de carbono complejos. Muchos pacientes presentan una gran mejoría de los síntomas con estas medidas. Sin embargo, generalmente no es suficiente
y se debe agregar alguna droga.
La droga más efectiva para controlar las hipoglucemias es el diazóxido, la cual suprime la secreción de
insulina por acción directa sobre los canales de K+ sensibles a ATP de la célula beta; además aumenta
la glucogenolisis. El diazóxido se utiliza en dosis de 100-300 mg/día. Sus principales reacciones adversas
son la retención hidrosalina y el hirsutismo (48).
Otras drogas utilizadas en el tratamiento de la hipoglucemia son los bloqueantes cálcicos como el verapamilo.
En casos de insulinoma maligno, otras opciones terapéuticas constituyen los glucocorticoides y los
análogos de la somatostatina (48). Actualmente, hay reportes, aunque todavía con un número reducido
de pacientes con insulinomas malignos, en los que se ha utilizado sunitinib (inhibidor de los receptores tirosino-kinasa) (49) o everolimus (inhibidor de mTOR) (50), con resultados alentadores.
CONCLUSIONES:
El insulinoma es el tumor endocrino pancreático funcionante más frecuente. Si bien es un tumor raro,
es la causa más frecuente de hipoglucemia en un individuo sano.
Estos tumores mantienen la capacidad de sintetizar y liberar insulina por lo que llevan a episodios reiterados de hipoglucemia. Estos episodios son claramente identificados por los pacientes. Sin embargo, el
reconocimiento de la hipoglucemia como base de los síntomas del paciente constituye el principal desafío en esta patología. El diagnóstico de insulinoma se ve, frecuentemente, retrasado debido a una interpretación errónea de la sintomatología, como trastornos cardiológicos, neurológicos o psiquiátricos.
El diagnóstico bioquímico se realiza constatando una secreción inadecuada de insulina endógena en
presencia de hipoglucemia, ya sea en forma espontánea o a través de una prueba de ayuno.
Los insulinomas suelen ser tumores únicos y benignos, por lo que la extirpación exitosa de la lesión lleva
a la remisión de la sintomatología. En la era de la laparoscopía, esta técnica parece ser una buena opción para esta patología. Sin embargo, exige maximizar la localización de la lesión antes a la cirugía, una
adecuada selección del paciente y un cirujano experto en dicho abordaje.
Por lo tanto, solo la sospecha clínica temprana permitirá realizar un diagnóstico precoz y un tratamiento
adecuado, evitando las complicaciones asociadas con las hipoglucemias frecuentes.
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