un procedimiento para la preparacion de una tableta farmaceutica

k
19
REGISTRO DE LA
PROPIEDAD INDUSTRIAL
k
ES 2 002 382
kNúmero de solicitud: 8602263
kInt. Cl. : A61K 31/545
11 N.◦ de publicación:
21
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ESPAÑA
A61K 9/36
k
12
PATENTE DE INVENCION
k
22 Fecha de presentación: 29.09.86
A6
k
73 Titular/es: Glaxo Group Limited
Clarges House, 6-12, Clarges Street,
Londres W1y 8dh, GB
k
30 Prioridad: 30.09.85 GB 8524001
k
72 Inventor/es: Deutsch, David y
k
74 Agente: Diez De Rivera Y Hoces, Alfonso
45 Fecha de anuncio de la concesión: 01.08.88
46 Fecha de publicación del folleto de patente:
01.08.88
k
Anwar, Jamshed
k
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kResumen:
54 Tı́tulo: Un procedimiento para la preparación de una tableta farmacéutica para administración oral.
57
Un procedimiento para la preparación de una tableta farmacéutica para administración oral, en el
que se comprime una composición que contiene
cantidades eficaces de axetil - cefuroximo y un
agente de desintegración, formando un núcleo de
tableta que se desintegra inmediatamente después
de la rotura de su recubrimiento peculiar al someter la tableta a un ensayo de rotura, y se reviste
el núcleo de la tableta con una composición formadora de pelı́cula en una solución acuosa o no
acuosa, proporcionando un recubrimiento pelicular que sirve para enmascarar el sabor amargo del
axetil - cefuroximo y que tiene un tiempo de rotura
de menos de 40 segundos. Existen vı́as alternativas para preparar esta tableta que se describen en
la memoria. Las tabletas obtenidas son especialmente útiles como antibióticos por su gran actividad contra una amplia gama de microorganismos
gram - positivos y gram - negativos.
Venta de fascı́culos: Registro de la Propiedad Industrial. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen el éster 1 - acetoxietı́lico
de cefuroximo, que tiene el nombre aprobado de
“axetil - cefuroximo”.
El cefuroximo que se describe en la memoria
de patente británica número 1453049, es un antibiótico valioso de amplio espectro, caracterizado
por una gran actividad contra una amplia variedad de microorganismos gram positivos y gram
negativos, siendo acrecentada esta propiedad por
la muy grande estabilidad del compuesto frente a
las β - lactamasas producidas por una variedad
de microorganismos gram negativos. El cefuroximo y sus sales son principalmente valiosos con
antibióticos inyectables, porque se absorben mal
en el tracto gastrointestinal.
La solicitante ha encontrado que la esterificación del grupo carboxilo del cefuroximo en
forma de éster 1 - acetoxietı́lico para dar axetil - cefuroximo mejora la eficacia de la administración oral que se describe en la memoria de patente británica número 1571683. La presencia del
grupo de esterificación 1 - acetoxietilo da como resultado una importante absorción del compuesto
por el tracto gastrointestinal, tras lo cual el grupo
de esterificación se hidroliza por las enzimas presentes, por ejemplo, en el suero y en los tejidos
del organismo, para dar el ácido con actividad antibiótica. Es particularmente ventajoso emplear
axetil - cefuroximo en una forma amorfa como
se describe en la memoria de patente británica
número 2127401.
El axetil cefuroximo ha extendido, por lo
tanto, el valioso potencial terapéutico del cefuroximo, haciendo asequible una forma del antibiótico que puede administarse por via oral, en
lugar de solamente por inyección.
Un medio conveniente de presentar el axetil
- cefuroximo para administración oral es una tableta. Sin embargo, el axetil - cefuroximo tiene
un sabor extremadamente amargo, que es de larga
duración y que no puede enmascararse adecuadamente por la adición de edulcorantes y sabores.
Con el fin de proporcionar tabletas de axetil - cefuroximo que no tengan la importante desventaja
del sabor amargo, se ha encontrado necesario utilizar tabletas que estén recubiertas con pelı́cula.
Cuando se recubrieron con pelı́cula, de una
manera tradicinal tabletas de axetil - cefuroximo,
se encontró que satisfacı́an los ensayos de desintegración estándar (con discos) indicados en las farmacopeas británica y de Estados Unidos (British
Pharmacopeia (1980) XIIA, AII3; United States
Pharmacopeia XXI, página 1243). Sin embargo,
se encontró que cuando se administraban a seres humanos voluntarios tales tabletas recubiertas con pelı́cula, se obtenı́an bajos niveles de absorción del axetil - cefuroximo por el tracto gastrointestinal.
La solicitante ha descubierto ahora que el axetil - cefuroximo, una vez en contacto con medios
acuosos, puede formar una masa gelatinosa. Este
efecto de gelatinización depende de la temperatura, pero se produce a temperaturas de unos
37◦C, es decir a las temperaturas fisiológicas a las
que tiene lugar la desintegración de las tabletas
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administradas por vı́a oral. La solicitante ha encontrado, además, que con la filtración de humedad relativamente lente a través del recubrimiento
pelicular hasta el núcleo, que tiene lugar después
de la administración de tabletas de axetil - cefuroximo provistas con recubrimientos peliculares
tradicionales, el axetil - cefuroximo presente en el
núcleo de la tableta puede gelatinizarse. Esta gelatinización ocasiona una mala desintegración del
núleo de la tableta y, por ello, una mala disolución
del axetil - cefuroximo; ası́, se reduce en gran manera la abosrción por el tracto gastrointestinal.
Esto tiene lugar tanto con las formas cristalinas
como con las formas amorfas del axetil - cefuroximo a que se ha hecho referencia anteriormente.
La solicitante ha descubierto además, que puede superarse el problema de la gelatinización y
que puede mantenerse la alta posibilidad de aprovechamiento biológico del axetil - cefuroximo,
preparando una tableta recubierta con pelı́cula,
en la que al contacto con el fluido gastrointestinal,
se rompe el recubrimiento pelicular muy rápidamente y, entonces, el núcleo se desintegra inmediatamente, permitiendo ası́ la dispersión y disolución del axetil - cefuroximo en el tracto gastrointestinal, antes de que pueda producirse ningún
efecto de gelatinización.
De acuerdo con una caracterı́stica de la invención, se proporciona ası́ una tableta farmacéutica para administración oral, que comprende un
núcleo de tableta que contiene una cantidad eficaz de axetil cefuroximo como ingrediente activo,
y un recubrimiento pelicular que sirve para enmascarar el sabor amargo del axetil - cefuroximo
en la administración oral, teniendo egl recubrimiento pelicular un tiempo de rotura de menos
de 40 segundos, preferiblemente, de menos de 25
segundos y, más preferiblemente, de menos de 15
segundos, cuando se determina por el ensayo de
rotura que aquı́ se define, y el núcleo de la tableta se desintegra inmediatamente después de la
rotura del recubrimiento pelicular en dicho ensayo
de rotura.
En el ensayo de rotura que se define aquı́, la
tableta recubierta con pelı́cula se pone en un vaso
de precipitados de ácido clorhı́drico (0,07 M), sin
agitar, a 37◦ C. Se determina el tiempo de rotura
como el tiempo que transcurre antes de que el
núcleo de la tableta se haga visible por primera
vez a simple vista, a través del recubrimiento pelicular roto. Las figuras 1 a 8 de los dibujos que
se acompañan ilustran la rotura del recubrimiento
pelicular, seguida por la inmediata desintegración
del núcleo de una tableta recubierta de pelı́cula
de acuerdo con la invención, que tiene un tiempo
de rotura de menos de unos 5 segundos.
Se ha encontrado útil definir los recubrimientos peliculares de las tabletas de acuerdo con la
invención en términos de tiempos de rotura medios para partidas representativas de tabletas recubiertas de pelı́cula.
Ası́, de acuerdo con una caracterı́stica más de
la invención, se proporciona una tableta farmacéutica para administración oral, que comprende
un núcleo de tableto que contiene una cantidad
eficaz de axetil - cefuroximo como ingrediente activo, y un recubrimiento pelicular que sirve para
enmascarar el sabor amargo del axetil - cefuro-
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ximo en la administración oral, teniendo el recubrimiento pelicular un tiempo de rotura medio
para una partida de 20 tabletas, de menos de 35
segundos, preferiblemente, de menos de 25 segundos y, más preferiblemente, de menos de 15 segundos, cuando se determina mediante el ensayo de
rotura aquı́ definido, y desintegrándose el núcleo
de la tableta inmediatamente despúes de la rotura del recubrimiento pelicular en dicho ensayo
de rotura.
De acuerdo con aún una caracterı́stica más de
la invención, se proporciona una tableta farmacéutica para administración oral, que comprende
un núcleo de tableta que contiene un cantidad
eficaz de axetil - cefuroximo como ingrediente activo, y un recubrimiento pelicular que sirve para
enmascarar el sabor amargo del axetil - cefuroximo en la administración oral, teniendo el recubrimiento pelicular un tiempo de rotura medio
para una partida de 100 tabletas, de menos de
30 segundos, preferiblemente, de menos de 20 segundos y, más preferiblemente, de menos de 12
segundos, cuando se determina mediante el ensayo de rotura que se define aquı́ y el núcleo de
la tableta se desintegra inmediatamente después
de la rotura del recubrimiento pelicular en dicho
ensayo de rotura.
Con el fin de obtener recubrimientos peliculares que se rompan rápiamente de acuerdo con
la presente invención, se prefiere aplicar sobre el
núcleo de la tableta un recubrimiento relativamente delgado de la composición formadora de
pelı́cula. Con el fin de obtener núcleos de tableta
que se desintegran inmediatamente después de la
rotura del recubrimiento pelicular en el ensayo de
rotura, es conveniente incorporar al núcleo una
cantidad eficaz de un agente de desintegración.
De acuerdo con aún una caracterı́stica más de
la invención, se proporciona, por lo tanto, un procedimiento para la preparación de una tableta recubierta de pelı́cula, de acuerdo con la invención,
como se ha definido en lo que antecede, en el que
un núcleo de tableta que contiene axetil - cefuroximo se recubre con una composición formadora
de pelı́cula, aplicándose dicha composición formadora de pelı́cula en una cantidad para la que el
tiempo de rotura de la tableta recubierta con pelı́cula está de acuerdo con la invención como se
ha definido en lo que antecede, y conteniendo el
núcleo de tableta una cantidad eficaz de un agente
de desintegración, con lo que aquél se desintegra
inmediatamente despsués de la rotura del recubrimiento pelicular en el ensayo de rotura que aquı́
se define.
La composición formadora de pelı́cula es, preferiblemente, una solución acuosa de un agente
formador de pelı́cula, soluble en agua, pero, si
se desea, pueden utilizarse soluciones de agentes formadores de pelı́cula en otros disolventes.
El agente formador de pelı́cula puede ser, por
ejemplo, una substancia polı́mera con más propiedades formadoras de pelı́cula adecuadas, y tales substancias polı́meras tienen, preferiblemente,
un peso molecular medio en número no superior a 15.000. Los agentes formadores de pelı́cula
que son útiles incluyen hidroxialquilcelulosas (por
ejemplo, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosas, tales como hidroxipropilmetilcelulosa
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5 ó 6 ó hidroxipropilmetilcelulosa 15) y otros polı́meros a base de celulosa (por ejemplo, éteres
hidroxipropoxi y metı́licos sobre substratos de celulosa, tales como Sepifilm 002), que pueden utilizarse en sistemas disolventes tanto acuosos como
no acuosos; alquilcelulosas tales como metil ó etilcelulosa, que pueden utilizarse en sistemas acuosos; polivinilpirrolidona (disolventes acuosos o no
acuosos); poli(acetatoftalat de vinilo), goma laca
y zeı́na (todos los cuales requieren sistemas disolventes no acuosos); y sistemas de polı́meros a
base de ácido metacrı́lico y sus ésteres, tales como
Eudragit E y Eudragit E30D. Se prefiere, en particular, hidroxiprobpilmetilcelulosa 5 ó 6.
Las composiciones formadoras de pelı́cula
pueden contener también, convenientemente, excipientes tales como plastificantes (por ejemplo,
propilen - glicol), polietilen - glicol, glicerol y sorbitol, todos los cuales pueden utilizarse en sistemas acuosos; triacetato de glicerol, ftalato de
dietilo y citrato de trietilo, todos los cuales pueden ser utilizados en sistemas no acuosos), agentes de conservación (por ejemplo hidroxibenzoatos de metilo y de propilo) y agentes colorantes
(por ejemplo, pigmentos de dióxido de titanio con
colores de laca y pigmentos de óxido de hierro).
La incorporación de tales excipientes reduce en
general la resistencia a la tracción de los recubrimientos peliculares formados utilizando las composiciones formadoras de pelı́cula, y esto tiene el
útil efecto de reducir también el tiempo de rotura
de los recubrimientos peliculares, permitiendo ası́
utilizar recubrimientos peliculares de mayor espesor mientras se obtienen todavı́a los tiempos de
rotura requeridos por la presente invención. Preferiblemente, el peso de los recubrimientos peliculares aplicado a las tabletas de acuerdo con la
invención está en el intervalo de 1 mg por 10 a
70 mm2 y, más preferiblemente, 1 mg x 12 a 35
mm2, de la superficie especı́fica de la tableta.
El núcleo de tableta puede formularse de tal
manera
que se desintegra inmediatamente después de la
rotura del recubrimiento pelicular utilizarse para
proporcionar las propiedades deseadas de desintegración, incluyen, por ejemlo, almidón de patata, almidón glicolato sódico, extracto de soja
desengrasado, polivinilpirrolidona reticulada y
carboximetilcelulosas reticuladas, prefiriéndose,
en particular, las carboximetilcelulosas sódicas
(Croscarmellosa sódica). Los núcleos de tableta
comprenden, convenientemente, de 2 a 15 % en
peso de agente de desintegración, preferiblemente,
de 4 a 10 % en peso.
Ejemplos de otros excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden estar presentes en
el núcleo de las tabletas recubiertas de pelı́cula de
la invención, son agentes aglomerantes, por ejemplo, almidón de maı́z pregelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosas tales como
hidroxipropilmetilcelulosa 5 ó 6; cargas, por ejemplo, almidón, lactosa, celulosa microcristalina y
fosfatos cálcicos; agentes lubricantes y substancias auxiliares de la fluidez, por ejemplo, aceites
vegetales hidrogenados, talco y sı́lice; y agentes
humectantes, por ejemplo, laurilsulfato sódico.
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Los núcleos de tableta pueden prepararse,
convenientemente, mezclando entre sı́ el ingrediente activo y los excipientes, seguidos por densificación (por ejemplo, densificación con rodillo)
para dar láminas, o comprensión directa para dar
tabletas en bruto. Las láminas densificadas o las
tabletas en bruto pueden triturarse entonces para
producir gránulos. La granulación puede lograrse,
por ejemplo, haciendo pasar las tabletas en bruto
o las láminas densificadas, a través de un tamiz o
de una granuladora oscilante. Los gránulos, si se
desea, pueden mezclarse con excipientes adicionales, por ejemplo, agentes de desintegración y
substancias auxsiliares de la fluidez, antes de ser
comprimidos para dar núcleos de tableta, utilizando, por ejemplo, punzones tradicionales, para
dar el peso de núcleo deseado.
El núcleo de tableta puede recubrirse de pelı́cula con la composición formadora de pelı́cula,
utilizando métodos con agua o con disolventes,
muy conocidos en la técnica. Las tabletas pueden recubrirse en máquinas de recubrimiento tradicionales, tales como la Manesty Accelacota, la
máquina de recubrir Driam o la máquina de recubrir Hi. Por ejemplo, cuando se utiliza una
Manesty Accelacota, de 24” con una carga de
44.000 tabletas, como se describe en el Ejemplo 1
siguiente, la velocidad de aplicación de la composición formadora de pelı́cula al núcleo de tableta
estará, convenientemente, en el intervalo de 10 a
40 ml / minuto, preferiblemente, de aproximadamente 20 a 30 ml / minuto, con el fin de proporcionar un peso preferido de recubrimiento pelicular como el que se ha mencionado anteriormente.
La temperatura del aire de entrada será regulada,
convenientemente, a 40 - 70◦ C, preferiblemente,
a 50 - 55◦ C. La humedad del aire de entrada será,
convenientemente, hasta un 30 % de humedad relativa. Los especialistas en la técnica comprenderán que la operación de recubrimiento se regula
dentro de los parámetros anteriores para evitar
un humedecimiento excesivo, con la consiguientes desintegración local y picaduras superficiales,
y un excesivo secado durante la pulverización con
la consiguiente mala cubrición debido a una reducida adhesión de las gotitas secas. Se apreciará
que la modifiación del equipo Manesty Accelacota, por ejemplo, cambiando la disposición del
deflector, o el uso de un equipo diferente, puede
hacer variar las condiciones óptimas para la producción de los recubrimientos peculiares.
Las tabletas recubiertas pueden secarse, por
ejemplo, dejándolas en la máquina de recubrir,
después de haberlas recubierto, o trasladándolas
a una estufa de secado o a un secador de aire
caliente.
El axetil - cefuroximo incorporado a los
núcleos de tableta estará, preferiblemente, en
forma amorfa, como se describe en la memoria
de patente británica número 2127401.
Las tabletas de acuerdo con la invención contendrán, preferiblemente, de 30 a 95 %, más preferiblemente, de 50 a 85 % en peso de axetil - cefuroximo. Cada núcleo de tableta contiene, convenientemente, de 50 a 500 mg de cefuroximo como
axetil - cefuroximo. Las dosis empleadas para tratamiento de seres humanos estarán, tı́picamente,
en el intervalo de 100 a 3.000 mg de cefuroximo
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por dı́a, por ejemplo, de 250 a 2.000 mg de cefuroximo por dı́a para adultos, y de 125 a 1000
mg de cefuroximo por dı́a para niños, aunque la
dosis precisa dependerá, entre otras cosas, de la
frecuencia de administración.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
El axetil - cefuroximo utilizado en los ejemplos
era material muy puro y amorfo, preparado como
se describe en la memoria de patente británica
número 2127401.
Los pigmentos Opaspray son a base de dióxido
de titanio con colores de laca, y fueron suministrados por Colorcon Ltd de Orpington, Kent, Reino
Unido.
Todos los porcentajes en esta memoria están
en peso, a menos que se indique otra cosa:
Ejemplo 1.
Núcleo de tableta
Axetil - cefuroximo
equivalente a
Celulosa micro cristalina
Croscarmellosa
sólida tipo A
Laurilsulfato sódico
Dióxido de silicio
Aceite vegetal
hidrogenado
mg/tableta
125,00 mg
de cefuroximo
47,51
20,00
2,25
0,63
4,25
Todos los ingredientes, a excepción del dióxido
de silicio y la mitad de la Croscarmellosa sódica,
se mezclaron entre sı́ y se densificaron, utilizando
un aparato de densificación de rodillos. El material densificado se trituró utilizando una granuladora oscilante, y los gránulos resultantes se mezclaron con los excipientes restantes y, después, se
comprimieron utilizando una máquina tableteadora tradicional.
Composición formadora de pelı́cula
Hidroxipropilmetil celulosa 5 ó 6
Propilenglicol
Hidroxibenzoato
de metilo
Blanco Opaspray
m - 1 - 7120
Hidroxibenzoato
de propilo
% en peso/volumen
10,00
0,60
0,10
7,00
0,08
Agua destilada hasta el 100 %
60
65
Se preparó la composición formadora de pelı́cula dispersando los ingredientes en agua destilada. Seguidamente, se la aplicó a 44.000 tabletas
aproximadamente, en una máquina Manesty Accelacota de 24”, con un peso de recubrimiento a
conseguir de aproximadamente 1 mg por 27 mm2
sobre las tabletas. La velocidad de aplicación de
la composición formadora de pelı́cula se mantuvo
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en el intervalo de 2C a 30 ml/minuto, y la temperatura del aire de entrada se mantuvo en el intervalo de 50 a 55◦ C, no permitiéndose que la
humedad del aire de entrada excediera del 30 %.
Los ajustes de la velocidad de aplicación y de la
temperatura del aire de entrada dentro de los intervalos anteriores, se efectuaron en la medida necesaria, durante el curso de la operación de pulverización, para evitar un excesivo humedecimiento
o un excesivo secado, como se ha indicado anteriormente.
Tiempo de rotura medio de recubrimiento pelicular (100 tabletas) = 4,9 segundos.
Ejemplo 2
Ejemplo 3
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15
Núcleo de tableta
Axetil - cefuroximo
equivalente a
Celulosa micro cristalina
Croscarmellosa
sódica tipo A
Laurilsulfato sódico
Dióxido de silicio
Aceite vegetal
hidrogenado
mg/tableta
250,00 mg
de cefuroximo
95,02
40,00
4,50
1,25
Composición formadora de pelı́cula
Hidroxipropilme tilcelulosa 5 ó 6
Propilenglicol
Hidroxibenzoato
de metilo
Azul Opaspray
M - 1 - 4395B
Hidroxibenzoato
de propilo
20
25
8,5
Todos los ingredientes, a excepción del dióxido
de silicio y de la mitad de la Croscarmellosa sódica, se mezclaron entre sı́ y se densificaron, utilizando un aparato de densificación con rodillos.
El material densificado se trituró utilizando una
granuladora oscilante, y los gránulos resultantes se mezclaron con los excipientes restantes y,
después, se comprimieron utilizando una máquina
tableteadora tradicional.
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45
0,10
12,00
50
0,08
Agua destilada hasta el 100 %
La composición formadora de pelı́cula se preparó dispersando los ingredientes en agua destilada. Seguidamente, se la aplicó a 22.000 tabletas
aproximadamente, en una máquina Manesty Accelacota de 24”, con un peso de recubrimiento a
conseguir de aproximadamente 1 mg por 32 mm2
sobre las tabletas, en las condiciones que se describen en el Ejemplo 1.
Tiempo de rotura medio del recubrimiento pelicular (100 tabletas) = 3,5 segundos.
Núcleo de tableta
Axetil - cefuroximo
equivalente a
Celulosa micro cristalina
Croscarmellosa
sódica tipo A
Laurilsulfato sódico
Dióxido de silicio
Aceite vegetal
hidrogenado
mg/tableta
250,00 mg
de cefuroximo
94,55
15,50
4,50
1,25
8,50
Todos los ingredientes excepto el dióxido de silicio se mezclan entre sı́ y se densifican utilizando
un aparato de densificación con rodillos. El material densificado se tritura utilizando una granuladora oscilante, y los gránulos resultantes se
mezclan con el dióxido de silicio y se comprimen,
utilizando una máquina tableteadora tradicional.
Composición formadora de pelı́cula
Hidroxipropil celulosa 5 ó 6
Propilenglicol
Hidroxibenzoato
de metilo
Hidroxibenzoato
de propilo
Azul Opaspray
M - 1 - 4395B
% en peso/volumen
10,00
0,60
0,10
0,08
12,00
Agua destilada hasta el 100 %
% en peso/volumen
10,00
0,60
8
55
60
65
El recubrimiento pelicular se prepara dispersando los ingredientes en agua destilada. Las tabletas se recubren utilizando la técnica de recubrimiento pelicular descrita en los Ejemplos 1 y
2, con un peso de recubrimiento a conseguir de
aproximadamente 1 mg por 32 mm2 .
Ejemplo 4
Núcleo de tableta
Axetil - cefuroximo
equivalente a
Celulosa mi crocristalina
Croscarmellosa
sódica tipo A
Laurilsulfato sódico
Dióxido de silicio
Aceite vegetal
hidrogenado
mg/tableta
500,00 mg
de cefuroxima
190,04
80,00
9,00
2,50
17,00
Todos los ingredientes, a excepción del dióxido
de silicio y la mitad de la Croscarmellosa sódica,
se mezclaron entre sı́ y se densificaron utilizando
un aparato de densificación con rodillos. El material densificado se trituró utilizando una granuladora oscilante, y los gránulos resultantes se mezclaron con los excipientes restantes y, después, se
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9
comprimieron utilizando una máquina tableteadora tradicional.
Composición formadora de pelı́cula
Hidroxipropilmetil celulosa 5 ó 6
Propilenglicol
Hidroxibenzoato
de metilo
Azul Opaspray
M - 1 - 4399
Hidroxibenzoato
de propilo
% en peso/volumen
5
10,00
0,60
10
0,10
12,00
0,08
15
Agua destilada hasta el 100 %
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40
45
50
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60
65
6
10
La composición formadora de pelı́cula se preparó dispersando los ingredientes en agua destilada. Seguidamente, se la aplicó a 11.000 tabletas
aproximadamente, en una máquina Manesty Accelacota de 24”, con un peso de recubrimiento a
conseguir de aproximadamente 1 mg por 27 mm2
sobre las tabletas, en las condiciones que se describen en el Ejemplo 1.
Tiempo de rotura medio del recubrimiento pelicular (100 tabletas) = 2,5 segundos.
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REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación de
una tableta farmacéutica revestida con una pelı́cula para administración oral, que comprende
las operaciones de comprimir una composición
que contiene cantidades eficaces para formar un
núcleo de tableta que se desintegra inmediatamente después de la rotura del recubrimiento pelicular cuando se somete la tableta a un ensayo
de rotura; y revestir el núcleo de la tableta con
una composición formadora de pelı́cula en una
solución acuosa o no acuosa, para proporcionar
un recubrimiento pelicular que sirve para enmascarar el sabor amargo del axetil - cefuroximo y
que tiene un tiempo de rotura de menos de 40
segundos, determinado por dicho ensayo de rotura, consistente en colocar la tableta revestida
con pelı́cula en un vaso de precipitados de ácido
clorhı́drico (0,07 M), sin agitar, a 37◦ C, y medir
el tiempo que transcurre antes de que el núcleo de
la tableta se haga visible por primera vez a simple
vista a través del recubrimiento peculiar roto.
2. Un procedimiento para la preparación de
tabletas farmacéuticas revestidas con una pelı́cula para administración oral, que comprende las
operaciones de comprimir una composición que
contiene cantidades eficaces de axetil - cefuroximo y un agente de desintegración, para formar
un núcleo de tableta que se desintegra inmediatamente después de la rotura del recubrimiento
pelicular cuando se somete la tableta al ensayo
de rotura definido en la reivindicación 1; y revestir el núcleo de la tableta con una composición
formadora de pelı́cula en la solución acuosa o no
acuosa, para proporcionar un recubrimiento pelicular que sirve para enmascarar el sabor amargo
del axetil - cefuroximo y que tiene un tiempo medio de rotura para una partida de 20 tabletas de
menos de 35 segundos, medido por dicho ensayo
de rotura.
3. Un procedimiento para la preparación de
tabletas farmacéuticas revestidas con una pelı́cula para administración oral, que comprende las
operaciones de comprimir una composición que
contiene cantidades eficaces de axetil - cefuroximo y un agente de desintegración, para formar
un núcleo de tableta que se desintegra inmediatamente después de la rotura del recubrimiento
pelicular cuando se somete la tableta al ensayo de
rotura definido en la reivindicación 1; y revestir
el núcleo de la tableta con una composición formadora de pelı́cula en una solución acuosa o no
acuosa, para proporcionar un recubrimiento pelicular que sirve para enmascarar el sabor amargo
del axetil - cefuroximo y que tiene un tiempo medio de rotura para una partida de 100 tabletas de
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50
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menos de 30 segundos, medido por dicho ensayo
de rotura.
4. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que se produce
el núcleo de la tableta comprimiendo gránulos
que comprenden axetil - cefuroximo y uno o más
vehı́culos o excipientes farmacéuticos.
5. Un procedimiento según la reivindicación
4, en el que los gránulos contienen un agente de
desintegración.
6. Un procedimiento según la reivindicación 4
o 5, en el que se mezcla un agente de desintegración con los gránulos antes de la compresión.
7. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el agente
de desintegración comprende una carboximetilcelulosa reticulada.
8. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la composición formadora de pelı́cula comprende una hidroxialquilcelulosa como agente formador de pelı́cula.
9. Un procedimiento según la reivindicación
8, en el que el agente formador de pelı́cula es una
hidroxipropilmetilcelulosa.
10. Un procedimiento según la reivindicación
9, en el que el agente formador de pelı́cula es hidroxipropilmetilcelulosa 5 ó 6.
11. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende revestir el núcleo con una composición formadora
de pelı́cula para dar un recubrimiento pelicular
que tiene un peso de 1 mg por 10 a 70 mm2 de
superficie especı́fica de la tableta.
12. Un procedimiento según la reivindicación
11, que comprende revestir el núcleo con una composición formadora de pelı́cula para dar un recubrimiento pelicular que tiene un peso de 1 mg por
12 a 35 mm2 de superficie especı́fica de la tableta.
13. Un procedimiento según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que comprende
comprimir un núcleo de tableta que contiene axetil - cefuroximo en forma amorfa.
14. Un procedimiento según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que comprende
comprimir un núcleo de tableta que contiene de
30 a 95 % un peso de axetil - cefuroximo.
15. Un procedimiento según la reivindicación
14, que comprende comprimir un núcleo de tableta que contiene de 50 a 85 % en peso de axetil
- cefuroximo.
16. Un procedimiento según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que comprende
comprimir un núcleo de tableta que contiene de
50 a 500 mg de cefuroximo como axetil - cefuroximo.
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