Terapia Genica - Colegio de Medicos Cirujanos Costa Rica

Terapia Génica
Dra. Lizbeth Salazar-Sànchez
Escuela de Medicina
Universidad de Costa Rica
5/8/2015
Gen
• Esta en un cromosoma
• Es la unidad base de la Herencia
• Codificación, proteína
– DNARNA proteins
• Proteínas, estan envueltas con funciones de la vida
• Si se alteran, proteínas disfuncionales, anómalas
Los trastornos genéticos son el resultado de
mutaciones en el genoma.
Que es Terapia Génica
 Es una técnica para la corrección de genes
defectuosos que son responsables de
desarrollo de la enfermedad
Hay cuatro enfoques:
 Un gen normal insertado para compensar
un gen no funcional.
 Un gen anormal cambiado por un gen
normal
 Un gen anormal reparado a través de
mutación inversa selectiva
 Cambie la regulación de pares de genes
Terapia génica
Inicio de la Terapia Génica
 1950-1970 se busca la transferencia genética.




Hasta lograr insertar genes humanos en una célula
bacterias.
1970-1980Tec. ADN recombinante:la célula de las
bacterias se transcribe y traduce la información en
una proteína.
En la década de 1980, los científicos comenzaron
a estudiar la terapia génica.
1990 primeros tx en Humanos (ADA deficiencia)
2001: 596 ensayos con TG, (3464 pacientes)
Como funciona
 Un vector inyecta del gen terapéutico en la célula
diana de el paciente
 Las células diana se infectan con el vector viral
 El material genético del vector se inserta en la
célula diana
 Proteínas funcionales se crean a partir del gen
terapéutico haciendo que la célula para volver a un
estado normal
Tipos de Terapia Génica:
•
•
•
•
•
•
TG Monogénica
Proporciona genes para codificar para la
producción de una proteína específica:ej: la
fibrosis quística, distrofia muscular, enfermedad
de células falciformes, hemofilia, IDC
Suicidio genético
Proporcionar genes "suicidas" para orientar las
células cancerosas para su destrucción:
Cáncer
Antisentido
Proporciona un único ubicado en orientación
antisentido, para bloquear la producción de
proteínas dañinas:SIDA / VIH
La primera terapia génica se realizó el 14 de septiembre
1990:
Ashanti DeSilva fue tratado por Inmunodeficiencia Severa
Combinada SCID
Los médicos retiran sus células blancas de la sangre,
insertan el gen faltante y luego volver a ponerlos en su
torrente sanguíneo.
Esto fortaleció su sistema inmunológico pero funcionó solo
durante unos meses
VIRUS
 Replicar insertando su ADN en una célula
huésped
 La terapia génica puede usar esto para insertar
genes que codifican para una proteína
deseada para crear el rasgo deseado
 Cuatro tipos diferentes: Retrovirus,
Adenoasociado- virus (HBFIX)
ADENOVIRUS
A
HerpesVIRUS
Gene transfer
Vector uncoating
vector
Episomal vector
Target cell
Integrated expression
cassette
Therapeutic mRNA
and protein
Opciones no virales
-La introducción directa de ADN terapéutico, sólo con ciertos
tejidos
-Requiere una gran cantidad de ADN
-Creación de la esfera lipídica artificial con núcleo acuoso,
liposoma
-Transporta el ADN terapéutico a través de la membrana
Que une químicamente a la molécula de ADN que se unen a los
receptores celulares especiales
-ADN está envuelto por la membrana celular
Menos efectivo
Tratar de introducir un cromosoma 47ª ,coexistiendo con los
otros 46
Podría llevar a una gran cantidad de información
Que ha pasado?
 La FDA no ha aprobado ningún producto de terapia




génica humana en venta
Razones:
En 1999, Jesse Gelsinger 18 años de edad, murió
a causa de un fallo multiorgánico 4 días después
del tratamiento para la deficiencia de ornitina
transcarbamilasa.
La muerte fue provocada por la respuesta inmune
severa portadora adenovirus
De enero de 2003, se determino el cese de uso de
retrovirus vectores en las células madres
sanguíneas, ya que los niños desarrollan la
condición luego del “tratamiento exitoso” de la
enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave
ligada al cromosoma X.
Cuales problemas?
 Sobrevida corta
 Difícil de integrar rápidamente ADN terapéutico en el genoma y









se dividen rápidamente la naturaleza de las células evitar la
terapia génica de mucho tiempo
Habría que tener varias sesiones de terapia
Respuesta Inmune
Nuevos moléculas introducidas conduce a la respuesta inmune
aumentada cuando un reincidente entra vectores virales
paciente podría tener efecto tóxico, respuesta inflamatoria, o
inmune
También puede causar otra enfermedad
Trastornos multigenéticos
Las enfermedades del corazón, presión arterial alta,
enfermedad de Alzheimer, la artritis y la diabetes son difíciles
de tratar porque hay que introducir más de un gen
Puede inducir un tumor si se integra en un gen supresor de
tumores, ya mutagénesis de inserción
Resultados éxitosos
• Los niños con inmunodeficiencia combinada grave
son incapaces de desarrollar una respuesta inmune
adaptativa, porque tienen una deficiencia
importante de linfocitos.
• La inmunodeficiencia combinada grave se hereda
como una enfermedad recesiva ligada al cromosoma
X, lo que a efectos prácticos sólo afecta a los
varones.
• En la otra mitad de los pacientes con
inmunodeficiencia combinada grave, la herencia es
autosómica recesiva - y hay varias anormalidades en
el sistema inmune cuando el gen defectuoso se
codifica en un autosoma.
TERAPIA GENICA EN
INMUNODEFICIENCIA CONGENITA
• Ausencia de la enzima adenosina
deaminasa (ADA)
• El bebe enfermo no produce
anticuerpos.
• Defecto genético heredado en forma
recesiva
• Muerte precoz por infecciones
• Introducción de células madre con
información genética correcta en
médula ósea cura definitivamente la
enfermedad.
» BMJ- Julio 6, 2002
Neurologix una compañía de biotecnología anunció que haber
completado con éxito su ensayo de fase I de la terapia génica para
la enfermedad de Parkinson.
Este fue un estudio en 12 pacientes. Todos los procedimientos se
realizaron bajo anestesia local y los 12 pacientes fueron dados de
alta del hospital dentro de las 48 horas del procedimiento, y
seguidos durante 12 meses. Los resultados primarios del estudio de
diseño, seguridad y tolerabilidad, se cumplieron
satisfactoriamente. No hubo eventos adversos informados en
relación con el tratamiento.
El procedimiento de transferencia génica utiliza el AAV
(virus adeno-asociado) vector, un virus que ha sido
utilizado con seguridad en una variedad de ensayos
clínicos de terapia génica, y es el vehículo que se
utilizará en todos los productos de primera generación de
la compañía, incluyendo la epilepsia y enfermedad de
Huntington.
En su estudio de la enfermedad de Parkinson,
Neurologix utiliza su tecnología de transferencia de
genes.
Resultados no éxitosos
• Jesse Gelsinger, un paciente de terapia génica que carecían de
actividad de ornitina transcarbamilasa, murió en 1999.
• En cuestión de horas después de médicos inyectaron el gen
normal OTC unido a un virus terapéutico en su hígado, Jesse
desarrolló una fiebre alta. Su sistema inmune comenzó estragos
fuera de control, su sangre comenzó a coagularse, los niveles de
amoníaco subieron, hemorragia hepática y aumento de las
células blancas de la sangre, finalmente trombos en pulmón.
• Un problema con la terapia génica es que no se tiene control
sobre donde se insertará el gen en el genoma. La ubicación de
un gen en el genoma es de importancia para el grado de
expresión del gen y para la regulación del gen (el llamado
"efecto de posición"), y por lo tanto los aspectos de regulación
de genes son siempre inciertos después de la terapia génica
Futuro
• Éste fue el sueño inicial de un grupo
pequeño de médicos que impulsaron una
nueva era en la medicina molecular: la de la
terapia génica, que busca tratar y eliminar
las causas de la enfermedad, en lugar de
tan sólo aminorar los síntomas.
Dr. French Andersen, considerado el padre de la
terapia génica: “El campo de la terapia génica ha sido
criticado por prometer mucho y dar poco en sus
primeros 10 años de existencia. Pero la terapia
génica, como toda nueva tecnología, tarda en
desarrollarse y madurar. Y cada nueva tecnología, en
distintos campos del conocimiento, tiene sus fallas y
decepciones. Las esperanzas iniciales se ven
frustradas por todos los ajustes y cambios necesarios
que se requieren para alcanzar el éxito.