cáncer infiltrante de vejiga - Sociedad Argentina de Urología

PROGRAMA DE ACTUALIZACION CONTINUA
Y A DISTANCIA EN UROLOGIA
Módulo 6 - 2002
Oncología II
Fascículo II
Cáncer infiltrante de vejiga
Coordinador: Dr. Humberto E. Bogado
Autores:
Director
Dr. Jorge H. Schiappapietra
Secretario
Dr. Carlos A. Acosta Güemes
Asesor
Dr. Elías J. Fayad
Dr. Humberto E. Bogado
Dr. Néstor H. Piaggio
Dr. Antonio Carlos Lima Pompeo
CÁNCER INFILTRANTE DE VEJIGA
Dres. Humberto E. Bogado‡, Néstor H. Piaggio‡‡ y Antonio Carlos Lima Pompeo‡‡‡
‡
Servicio de Urología Hospital Italiano Regional del Sur. Bahía Blanca
Servicio de Urología Hospital de la Asociación Médica de Bahía Blanca
‡‡‡
Profesor Livre Docente - Clínica Urológica - Hospital Das Clínicas da Factultade de Medicina da Universidade de Sao Paulo. Brasil.
‡‡
INTRODUCCIÓN
Definimos el cáncer infiltrante de vejiga como la invasión neoplásica
del plano muscular hasta el tejido graso perivesical (T2-T3-T4). Se
considera regionalmente avanzado cuando las estructuras anatómicas vecinas y/o los ganglios regionales, se hallan comprometidos. Si bien existe
la tendencia de considerar tumor infiltrante a aquel que ha infiltrado ya la
lámina propria no la consideraremos en esta oportunidad y dirigiremos
nuestra atención exclusivamente el cáncer músculo-invasivo.
El carcinoma transicional es el más frecuente, y por tal motivo
daremos privilegio en el análisis a este tipo tumoral. Aunque menos
frecuente y sin embargo más malignos no dejamos de mencionar al
adenocarcinoma y al carcinoma epidermoide.
El cáncer de vejiga es una enfermedad heterogénea de una gran
diversidad clínica que hace difícil la toma de decisiones terapéuticas
en forma genérica. Uno de los mayores desafíos en el manejo, es precisamente poder identificar aquellos tumores que siendo superficiales
en su presentación han de progresar y hacerse invasores y constituyen
un 15 a 20 %.
Los pacientes no se presentan siempre de la misma manera en este
estadío (T2 o mayores). Por eso es necesario la precoz identificación
del carácter invasivo del tumor o con micrometástasis para suministrar
un tratamiento agresivo y eficaz.
Nuevos conocimientos derivados de la biología genética y molecular
han aportados nuevas bases que permiten correlacionar con bastante
certeza a lo observado clínicamente en el cáncer de vejiga músculo-infiltrante. La investigación y publicaciones en este campo son enormes
y de renovación frecuente.
Nuevas técnicas quirúrgicas e intentos de preservación vesical sumadas a nuevas drogas quimioterápicas han ampliado el horizonte del
manejo de este tumor aún responsable de una mortalidad y morbilidad
importante en todo el mundo.
Deseamos enmarcar este capítulo de Actualización Continua en
Urología, revisando y actualizando los avances en las formas de diagnóstico y tratamiento del Cáncer de Vejiga Infiltrante. Alertar sobre los
nuevos marcadores que se descubren y avecinan para entender mejor
la patogenia de este Cáncer. Que sean de utilidad al urólogo que trata
a estos pacientes en forma habitual y necesita incorporar a su arsenal
nuevos métodos aceptados por la Urología contemporánea.
HISTORIA NATURAL Y PATOLOGIA
La historia natural de del cáncer vesical infiltrante o de alto grado es
la invasión progresiva de la lamina propria al plano muscular superficial
y profundo hasta el tejido graso perivesical y órganos vecinos (próstata,
vagina), circulación linfática, vascular y ganglionar.
La diseminación “silenciosa” que precede a la aparición de los
síntomas revela que todavía un 50 % de pacientes tratados con cistectomía radical fallecen a los dos años de operados y solamente 50 a 60
% sobrevivirán 5 años luego del tratamiento definitivo. Esto implica
la necesidad de mejorar nuestros actuales métodos de estadiamiento
para detectar más precozmente la infiltración ganglionar con micrometástasis.
Los factores pronósticos de recurrencia más importantes, ya conocidos, en los tumores invasivos son: el estadío, el grado, número y
tamaño tumoral, el carácter sólido y la presencia de CIS.
El riesgo de progresión cuando la lamina propria se halla invadida
es de un 30 a 50 %, sobretodo si los tumores son múltiples o asociado
a CIS. Por este motivo existe la controversia de si este estadío T1, ya
debe ser considerado como invasivo desde que son muy propensos a
invadir la capa muscular superficial y profunda.
De acuerdo con la Unión Internacional Contra el Cáncer la estadificación en vigencia es la modificada en 1997 que establece como
CIS la anomalía tumoral extendida a lo largo del urotelio. Los T.
Superficiales son los estadíos Ta circunscriptos a la mucosa en forma
papilar y T1 si llega (T1a) o invade la lamina propria (T1b). Los
tumores invasivos que nos ocupan son los T2a, que se extienden al
plano muscular superficial, T2b al profundo. Son T3a los que invaden microscópicamente la grasa perivesical y T3b, si la invasión es
macroscópica. Los T4 se extienden a los órganos vecinos, próstata,
vagina. La invasión ganglionar (N) y las metástasis (M) se incluyen
también en la clasificación.
Los aspectos moleculares en la patogenia del cáncer van señalando
su valor como factores pronóstico y si bien muchos marcadores todavía
no han sido probados clínicamente y deben ser considerados todavía
como investigacionales, su conocimiento debe interesarnos por su
implicancia diagnóstica y terapéutica futura. Estos son:
1- Citogenética: La regulación del ciclo celular y la reparación
celular del DNA se realiza en la fase G1 y S y en G2 y M. Para la
replicación celular en estas fases, el DNA requiere de sustancias especificas que facilitaran la reparación celular o la apoptosis y también el
desarrollo incontrolado que implica los distintos pasos del desarrollo
tumoral. 1
Estas proteínas reguladoras son las cliclinas, kinasas ciclino-dependientes (CDK) y ciclinas inhibidoras. Droller (1) describe en la
historia natural del cáncer de vejiga, exhaustivamente la relación de
los tumores superficiales con las alteraciones del cromosoma 9p21 y
de los tumores infiltrantes con el cromosoma 17p, 3p y 5q en el 60
% de los casos.
2- Gen tumor supresor: Actúan en el ciclo de reparación del
DNA y tienen la capacidad de revertir el fenotipo de la célula neoplásica. La pérdida o destrucción de estos genes se relaciona con el desarrollo
y progresión del cáncer vesical. Los más conocidos son:
a) Rb 1: Es el gen supresor de tumor de retinoblastoma. Se localiza en
el cromosoma 13q y regula en la forma hipofosforilada (fisiológica)
inhibiendo la transición celular de G1 a S; al fosforilarse en fase G1
tiene efecto de gen supresor. Su inactivación es un paso importante
en la progresión del cáncer vesical. Muchos autores estiman que su
pérdida ocurre en el 25 % de los tumores de vejiga. Tiene valor
pronóstico en la invasión muscular 2, ya que su pérdida de expresión
se asocia a una menor sobrevida a 5 años.
Módulo: ONCOLOGIA II
b) p53: Este gen se encuentra en el cromosoma 17p13. Su función es
la de reparar el defecto o daño del DNA celular en el ciclo celular.
La mutación en el gen p53 es el defecto genético más común entre
todos los tumores del ser humano. Cuando ocurre, resulta una sobreproducción anormal y disfuncional que se acumula en el núcleo
celular y puede ser detectado por métodos inmunohistoquímicos.
Se lo observa en tumores vesicales de alto grado y estadío y es un
indicador importante de progresión del cáncer vesical. Su positividad
se correlaciona con la disminución global de la sobrevida específica.
Se considera el p53 positivo cuando la tinción con el anticuerpo
monoclonal contra la proteína anormal es superior al 10-20 %.
Sarkis y col. hallaron en 90 ptes. cistectomizados una sobrevida a
5 años del 62 en ptes. p53 negativos y del 40 % en p53 positivos.
Como marcador en el manejo del cáncer de vejiga podemos rescatar
lo siguiente:
n
n
n
n
BCG y p53: La inmunoreactividad positiva para el p53 no
identifica pacientes que puedan responder o no al tratamiento con
BCG. Sin embargo cuando luego del tratamiento de instilación
con BCG, el p53 sigue positivo es un signo de mal pronóstico
con gran riesgo de progresión. Por lo tanto en estos casos se recomienda una actitud agresiva en cuanto a la terapia a indicar.
P53 como marcador de progresión: En la Universidad de
Southern California (Skinner) y en el Memorial demostraron
que el p53 positivo se asocia con mayor riesgo de progresión y
menor sobrevida. Otros centros no han tenido iguales resultados.
Shalken utilizando una reacción de polimerasa muy sensible pudo
determinar en orina de pacientes, que la mutación del p53 es un
evento temprano en la progresión tumoral de un tumor superficial
a invasor y puede preceder en unos 8 meses el evento clínico.
P53 como marcador de quimiosensiblidad: Se creía que
las células tumorales p53+ eran más resistentes a la quimioterapia que las p53 - porque no podían ir a la apoptosis. Cote y colaboradores estudiaron este fenómeno en un estudio randomizado
que incluían pacientes con cistectomía sola vs. Cistectomía más
quimioterapia adyuvante con doxorubicina y cisplatino (ambos
antimetabolitos del DNA). Analizando el comportamiento de
los pacientes p53 negativos, observaron que tenían una evolución
similar (recurrencia y mortalidad) hayan recibido o no quimioterapia adyuvante. Sin embargo los pacientes p53 positivos que
recibieron quimioterapia tuvieron 3 veces menos progresión y
mortalidad que aquellos que no recibieron quimioterapia. Estos
resultados sugieren que en el futuro la mutación del p53 puede
ser una indicación de quimioterapia adyuvante, aún con agentes
que actúan dañando el DNA.
Conclusión: Todavía no pueden aplicarse en la clínica diaria
estos hallazgos. Hacen falta más estudios randomizados para
sacar conclusiones más objetivas.
c) p21: Este tumor supresor tiene relación directa con la p53, la alteración de ésta se asocia a la pérdida de expresión de aquella. Stein
y col detectaron en 101 pacientes cistectomizados, que aquellos
pacientes con p21 negativos y p53 alterado, tuvieron mayor recurrencia y menor sobrevida a 5, comparados con los p21 positivos.
Esto al margen del estadío, grado o invasión ganglionar. Por lo tanto
la falta de expresión de p21 requerirá tratamiento adyuvante 3.
3- Oncogenes: Son genes celulares normales que son alterados
por mutación o sobre expresión y resultan en células neoplásicas. Los
más conocidos son: c-H-ras, c-myc, mdm2, este último ubicado en el
2
cromosoma 12 y su expresión se asocia con tumores de vejiga muy
malignos.
4- Factores de Crecimiento (EGF): Son factores ubicados en
la superficie celular capaces de transmitir una variedad de funciones
celulares como crecimiento, proliferación diferenciación y sobrevida.
Los mas conocidos son:
a) EGF-R (epidermal growth factor-r): Su expresión es indicativa de progresión en los T. superficiales pero no de metástasis. Se
encuentra en gran cantidad en la orina de pacientes y podría ser una
causa de estimulación tumoral en aquellos que sobrexpresan EGF-R.
Se especula que la RTU podría favorecer la acción de este factor.
b) FGF y TGF-alfa (fibroblast growth factor y transforming
growth factor alfa): Son producidos por el urotelio, aparecen
en orina y su acción es favorecer la migración celular a través del
endotelio, por ende favorece la desdiferenciación celular, facilita la
metástasis y cambios en la morfología celular 2.
c) Antígeno Ki-67: Es un anticuerpo monoclonal que reacciona
con un antígeno nuclear que se expresa en el DNA de la célula
tumoral en etapa de proliferación. Se lo utiliza como marcador de
células proliferantes. Se observa en tumores infiltrantes de alto grado,
recurrentes, y se lo evalúa mediante el Ki-67 Index, que significa
el porcentaje de células que se tiñen con el anticuerpo monoclonal
(positivo = superior al 15-30 %). Esté índice supliría en el futuro
el uso del grado y estadío histológico para evaluar la agresividad
tumoral.3
5- Moléculas de adhesión celular: Comprenden muchas
familias (cadherinas). Selectinas, integrinas e inmunoglobulinas) que
interactúan en una variedad de funciones celulares que incluyen comunicación celular, embriogénesis, respuestas inmunológicas e inflamatorias
y apoptosis. La más conocida es la E-cadherina y la disminución
de su expresión se ha comprobado en tumores de vejiga de alto grado
y estadío. En el futuro puede ser un marcador importante predictor
de metástasis 2,4.
6- Angiogénesis: Se define angiogénesis tumoral como un
proceso de neovascularización que favorece el crecimiento tumoral y
la metástasis. El crecimiento de nuevos vasos tumorales se regular por
la interacción de los factores de crecimiento como el FGF y TGF
ya vistos, y los inhibidores angiogénicos como el thrombospondin-1
y la angiostatina. Se ha demostrado que el aumento de la densidad
microvascular (microvascular density) es un factor pronóstico muy
importante y está asociado con la progresión tumoral y la disminución
global de la sobrevida 2.
7- Telomerasa: Los vertebrados contienen una estructura especial
en el extremo de sus cromosomas conocido como telómeros. Luego
de cada división celular las células pierden pequeñas cantidades de
telómero, cuando es significativo dañan el DNA y ocurre la muerte
celular programada o apoptosis. La secuencia mencionada se realiza
mediante la síntesis de una ribonucleoproteína llamada telomerasa. Esta puede estabilizar el telómero, prologar la cadena de DNA,
sobrepasar la función normal del telómero, e “inmortalizar “ la célula.
Por este mecanismo ciertas células como las tumorales escapan a la
apotosis natural y se hacen independientes.
Liu y col.(5) estudiaron la presencia de telomerasa en orina de
104 pacientes con cáncer de vejiga no tratados y hallaron positividad
Cáncer infiltrante de vejiga
en 79 % de tumores de grado I, 84 % en grado II y 87.5 % en grado
III. 100 % en CIS en 5 pacientes. En pacientes normales de control
ninguno falso positivo fue hallado. No todos los laboratorios presentan
resultados similares.
Se acepta que la sensibilidad de la telomerasa para la detección del
cáncer de vejiga es del 81 a 86 % en muestra de orina. Sin embargo
el porcentaje de falsos positivos es alto pues ocurren también en
pacientes con patología inflamatoria del tracto genitourinario. Este
estudio todavía no esta aprobado por FDA
DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN
El diagnóstico y evaluación del estadío clínico debe incluir además
de la completa Historia Clínica, el Urograma excretor, la citología u
otros marcadores y la cistoscopia; luego con el paciente anestesiado
para la resección endoscópica, es importante la palpación bimanual.
La resección debe ser sistematizada, superficial y profunda para determinar el grado de penetración. Toma de biopsia fría en áreas sospechosas y de la uretra en horas 5 y 7 vecino al Veru cuando hay gran
evidencia del carácter invasor del tumor. Enviar al patólogo muestras
bien definidas para facilitar su tarea y el urólogo tener noción exacta
de la situación.
En la evaluación sistémica incluir además de la TAC, Rx. De Tórax,
Laboratorio hematológico de rutina, creatinina y pruebas funcionales
hepáticas. Centellografía ósea y en casos especiales. La TAC de tórax
solo si la Rx de Tórax es patológica o sospechosa. TAC o RMN de
cerebro también en forma selectiva.
TRATAMIENTO
El tratamiento ideal del Cáncer invasor de vejiga tiene como objetivo el tratamiento loco-regional del tumor, el control de las metástasis
ocultas, tanto regionales como a distancia y preservación de la micción
por uretra con la menor morbilidad posible. Desgraciadamente no disponemos de métodos terapéuticos que integren todos estos objetivos,
por lo tanto hoy debemos dividir la estrategia de tratamiento del cáncer
infiltrante de vejiga en:
1) Cistectomía Radical y Derivación Urinaria.
2) Cistectomía Radical con Quimioterapia Neoadyuvante
y Adyuvante
3) Resección Endoscópica de Vejiga y Cistectomía Parcial.
Radioterapia Externa y Radioterapia Preoperatoria.
4) Preservación Vesical y Terapia Trimodal.
Así enfocaremos los últimos avances en el tema que no ocupa.
1) CISTECTOMÍA
URINARIA
RADICAL
Y
DERIVACIÓN
a) Cistectomía Radical
Aunque la mayoría de los casos de carcinoma vesical se diagnostican
en estadios superficiales, cuando pueden ser tratados con éxito por la
resección transuretral (RTU) con o sin terapia adicional, existe cerca
de un 10 a 20 % de casos se presentan como tumores infiltrativos
en la presentación inicial o también como consecuencia de la falla
terapéutica en fases tempranas 12, 21, 33
En estas condiciones el empleo de procedimientos que buscan la
preservación vesical como las cistectomías parciales, RTU asociadas
a quimioterapia o irradiación, tienen poco éxito, y la cistectomía
radical constituye la terapia de elección, que se acompaña de
Módulo: ONCOLOGIA II
mejores resultados a largo plazo. Los índices de sobreviva de 5 años
alcanzaban, en el pasado, entre 20 y 30 % para tumores estadios
T2/T4.11, 12, 15, 25
La evolución de los nuevos métodos de diagnóstico precoz, perfeccionamiento de la técnica operatoria y de los cuidados peri-operatorios
elevaron estos índices para cerca de 70%, 40% y 20%, respectivamente
para tumores con estadios T2, T3a y T3b 15, 20, 22, 33, 41. Estos valores
definen la importancia pronóstica del grado de invasión del detrusor
que es reconocido como el factor aislado más importante en la evolución
de estos casos 20, 22.
La evolución de la técnica operatoria permitiendo en número
significativo de casos preservación de la función eréctil, además de la
posibilidad de reconstrucción vesical con segmentos intestinales aumentó
de manera notable el interés de los cirujanos y la aceptación de los
pacientes en el tratamiento radical del cáncer de vejiga 6, 9, 23, 26, 33, 37.
Indicaciones de la cistectomia radical
a) Neoplasias vesicales con infiltración de la capa muscular
b) Tumores vesicales que invaden la lámina propia con histología
indiferenciada y CA in situ que no responden a RTU, seguida de
inmuno/quimioterapia tópica
c) Tumores vesicales superficiales extensos no resecables por vía endoscópica
d) Tumores vesicales superficiales multifocales, con histología desfavorable, que presentan recidivas frecuentes, a pesar del tratamiento
adyuvante tópico
e) Carcinoma de células transicionales de la próstata y uretra posterior
Todas las indicaciones citadas deben obedecer a criterios clínicos,
evaluación de riesgos/beneficios y, principalmente, buen sentido.
La recurrencia pélvica después del tratamiento quirúrgico varía entre
el 5% a 15% de los casos y, aparentemente, tiene más relación con el
compromiso ganglionar de que con la siembra de células tumorales 16, 17,
33
, desde que en los estadios T1-T2 estos porcentajes son significativamente menores 32, 36. La linfadenectomía pélvica bilateral extensa junto
con la cistectomía es recomendada por la mayoría de los autores 33, 36, 41
con el objeto de mejorar el estadiamiento así como el terapéutico.
El compromiso pélvico, a pesar de la resección meticulosa, altera
significativamente el pronóstico de la enfermedad con sobrevida de 5
años, rara vez superando el 40% de los casos 33, 41, siendo proporcional
al grado de compromiso ganglionar.
Esta peor evolución se explica porque apenas la mitad de los mismos
tienen lesiones limitadas a la pelvis 32, 35, lo que determina la necesidad
de tratamiento sistemático adicional (quimioterapia).
Preparación del paciente
Establecida la indicación de cistectomía radical, procedimiento
quirúrgico de gran envergadura, es necesario una serie de cuidados
preoperatorios.
Entre estos se incluyen la evaluación clínica y de laboratorio
completos, ya que estos pacientes en general son de edad avanzada y
no raramente tienen problemas clínicos como hipertensión, diabetes,
enfermedades cardio-pulmonares que pueden complicar los tiempos
intra y postoperatorios 20, 26, 43.
El control de estas posibles intercurrencias contribuye sobremanera
en los resultados finales en cuanto a la morbilidad y mortalidad de la
operación. Los índices de mortalidad gracias a estos cuidados, mejoraron del 15% a 30% en el pasado, al 1% a 3% actualmente 21, 25, 33.
La preparación intestinal es indispensable, pues la reconstrucción
urinaria implica el uso de segmentos intestinales. Los protocolos son
variables y en general incluyen dieta sin residuos en las 48 hs que anteceden a la operación, en la víspera, limpieza mecánica intestinal por vía
3
oral) manitol 10% o fosfosoda) hasta que ocurran evacuaciones líquidas
y claras. Eventualmente, enemas (900 ml SF y 100 ml glicerina) para
completar la higiene intestinal.
En las últimas 12 hs que anteceden a la operación el paciente,
debe recibir adecuada hidratación por vía venosa y antibióticos (p.ej.,
Ceftriaxone 1 g/EV 12 y 2 hs antes de la operación.
Técnica operatoria
El paciente es colocado en posición supina con los miembros inferiores entreabiertos, lo que permite examen rectal (hombre) y vaginal
en las mujeres. La compresión neumática o con medias elásticas (piernas) disminuye los riesgos de trombo embolismo y debe ser empleada
rutinariamente.
Cuidados anestésicos con la regulación de la temperatura corpórea
tienen importancia significativa en el éxito de la operación. Algunos
anestésicos interfieren con este mecanismo y favorecen la hipotermia,
principalmente en ancianos.
Temperaturas debajo de 35° C provocan la liberación de adrenalina, vasoconstricción y elevación de la presión arterial. Existe en este
momento, todavía asociación de isquemia cardíaca y alteración de la
función plaquetaria, con consecuente disminución de la coagulación
sanguínea. Por estas razones el uso de colchones térmicos es recomendable en estas operaciones de larga duración.
Posteriormente a la preparación habitual un catéter de Foley es
colocado en la vejiga de manera estéril y conectado a un colector de
orina. Se realiza una incisión mediana infra y supra umbilical (10 cm.
por encima del ombligo) hasta la sínfisis púbica, interesando todos los
planos y evitando el peritoneo. La musculatura de los rectos abdominales
es desplazada lateralmente. El acceso inicial es extra-peritoneal, de
manera análoga a la usada en la prostatectomía radical.
La linfadenectomía pélvica bilateral es realizada sistemáticamente
e incluye todo tejido fibro-areolar y linfático situado en torno de los
vasos ilíacos externos y de la fosa obturatriz 7, 11, 16, 17, 36. Se justifica
este tiempo basado en los resultados satisfactorios obtenidos cuando
se hallan focos microscópicos de infiltración ganglionar. No habiendo
infiltración macroscópica significativa la operación continúa.
Luego de la apertura de la fascia endopélvica, ligadura del plexo
venoso dorsal, la uretra es identificada y seccionada en su fase anterior
por donde el catéter de Foley es exteriorizado, lo que facilita la completa
sección uretral. La fascia pélvica lateral es liberada según la técnica
descripta por Walsh en la prostatectomía radical con preservación del
complejo neurovascular (nerve-sparing) para preservar la inervación
autonómica del pene 30.
El espacio retrovesical y retro-prostático es disecado, separándose
el espacio virtual avascular existente entre la fascia de Denonvillier y
la adventicia del recto. Al final de esa disección quedan delineados
parte de los pedículos laterales de la vejiga y próstata que son ligados
y seccionados.
A continuación, se pasa al tempo intraperitoneal, que se inicia con
incisión bilateral del peritoneo y ligaduras de los ligamentos umbilicales
y conductos deferentes.
Luego de la inspección de las estructuras abdominales los uréteres
son identificados y disecados con preservación de el tejido fibro-areolar y graso, que los envuelven, evitando lesionar pedículos vasculares
ureterales. La sección y cateterización de los uréteres es hecha al nivel
de la implantación vesical. Los catéteres son conectados a colectores
o guantes quirúrgicos, lo que sirve para monitorear la diuresis intraoperatoria.
La hoja peritoneal posterior es abierta al nivel de la reflexión, lo
que permite acceso al espacio retro-vesical y retro-prostático, ya identificados previamente. Al final de esta disección quedan delineados
4
los pedículos laterales de la vejiga que son ligados aisladamente y se
completa la cistectomía.
Fragmentos de los uréteres distales son usualmente enviados para
examen histopatológico por congelación con la finalidad de asegurar
márgenes libres de neoplasia.
En las mujeres la operación presenta características especiales, pues
incluye la remoción del útero, anexos y pared anterior de la vagina 13,
20, 33, 39
.
De manera similar al procedimiento en los hombres, el tiempo extraperitoneal precede a la abertura del peritoneo, que se inicia con la ligadura de los ligamentos infundíbulo-pélvicos liberándose subsecuentemente
el útero y ovarios de la pared pélvica lateral. La disección posterior al
útero es hecha con la incisión de la hoja peritoneal, seguida de la abertura de la vagina al nivel del cuello uterino y dirigiéndose inferiormente
con incisiones laterales que convergen en la uretra. Para orientación de
la disección vaginal es de gran utilidad la introducción vaginal de una
pinza con gasas que puede ser movilizada por el cirujano.
La uretrectomía en el hombre está indicada cuando hay evidencia de
compromiso neoplásico de la uretra prostática 29. En la mujer, cuando
el tumor estuviera presente en la uretra o en el cuello vesical.
En ausencia de estas intercurrencias la uretra preservada es utilizada en las reconstrucciones urinarias. Habiendo preservación de las
estructuras musculares y de las terminaciones nerviosas, la chance de
continencia es significativa 20, 26, 33.
El empleo de quimioterapia sistémica neoadjuvante o adyuvante
es discutido en otro capítulo. En este sentido y sintetizando, nuestra
conducta es que, raramente empleamos neoadyuvancia, salvo en condiciones muy especiales en que deseamos disminuir masas tumorales
(downstaging). En cuanto a la adyuvancia, indicamos en casos de
tumores extensos, con histología indiferenciada, estadios T3 y T4 o
cuando hubiera compromiso ganglionar.
b) Derivación - Reconstrucción Urinaria
El mejor método a ser empleado para la derivación o reconstrucción
del tracto urinario después de la cistectomia, es un tema que preocupa
los urólogos desde hace más de un siglo. El primer relato sobre este capítulo se debe a Simon (1852), quien realizó una ureterosigmoidostomía
creando fístulas entre los uréteres y el colon sigmoides en un paciente
con extrofia vesical. Desde entonces, los avances en este campo fueron
notables. Permitió que actualmente sea factible reconstruir el tracto
urinario, substituyendo la vejiga con segmentos intestinales destubularizados. Esto significa, una buena calidad de vida, excelente aspecto
cosmético y mantenimiento de la función renal 6, 9, 20, 23, 26, 30, 36, 41.
A pesar de esos avances, muchos pacientes todavía son candidatos a
derivaciones externas incontinentes. De estas, la operación de Bricker,
popularizada a partir de 1950, fue por muchos años considerada como
“gold standard” debido a su fácil realización quirúrgica, preservación
de la función renal y aceptables índices de complicaciones operatorias.
Sin embargo, es problemática la aceptación de esta derivación en un
porcentaje significativo de pacientes, debido a las dificultades en el
manejo de la urostomía, además de los inconvenientes sociales, psicológicos y de imagen corporal.
La decisión sobre que tipo de reconstrucción va ser empleada, es
multifactorial e incluye, entre otras, las condiciones clínicas del paciente,
la infiltración neoplásica uretral, la función renal, la existencia de tratamientos previos (p. ej.: radioterapia), patologías intestinales asociadas,
capacidad de manejo de la ostomia y la participación del paciente en
la elección 9, 23, 24, 26, 36.
A pesar de los significativos progresos en las últimas décadas, todavía
no se ha encontrado, una reconstrucción urinaria que pueda ser considerada ideal, pues todas las técnicas tienen ventajas y desventajas. La
Cáncer infiltrante de vejiga
clave del éxito se basa siempre en una selección criteriosa del método
y de los pacientes.
No habiendo contra-indicaciones formales, nuestra preferencia
inicial es por la neovejiga ortotópica, para ambos sexos 9, 20, 26, 36.
Comunicaciones pasadas, describían incidencia significativa de incontinencia urinaria en las mujeres. Recientemente con la preservación de
las terminaciones nerviosas y de la uretra sin daño significativo de los
componentes musculares, cambiaron este panorama y los índices de
continencia diurna son bastante aceptables 20.
La enuresis que ocurre en la mayoría de los casos, resulta de las
contracciones incontrolables del segmento intestinal y de la disminución
del tono esfinteriano uretral que se atenúa durante el sueño. Reservorios
confeccionados con segmentos de íleo destubularizados nos parecen
superiores a los colónicos, por resultar en cámaras de mayor complacencia y capacidad. Como contrapartida, los pacientes tienen menor
incidencia de incontinencia.
Es importante destacar que estas alteraciones miccionales usualmente
mejoran con el pasar de tiempo, en función del aumento progresivo de
la capacidad de reservorio. Cerca de la mitad de los pacientes presentan continencia luego de un mes de la operación y este índice aumenta
significativamente después de 6 meses 26.
En el Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo tenemos preferencia por la técnica descripta por
Studer et al. (1992) 26, 36 para la creación de neovejiga (figura 1).
Se aíslan aproximadamente 60 cm. de íleo, siendo los 50 cm. distales
abiertos en su porción antimesentérica (destubularizada) y reconfigurada en forma de “J”. Los uréteres son entonces implantados en la porción
no destubularizada proximal, sin técnica anti-reflujo, pues existe una
tendencia a obstrucciones con el empleo de ésta en intestino delgado.
El reservorio es a continuación anastomosado a la uretra. Una sonda
de Foley n°20 es introducida por la uretra y catéteres ureterales son
exteriorizados por contra-abertura. Como existe abundante formación
de moco en la vejiga preferimos dejar una cistostomía por donde se
hace, a partir del 1er. día de postoperatorio, lavajes frecuentes con
solución fisiológica
Drenajes de succión continua (Hemo-Vac) son colocados próximos
a las áreas de las anastomoses uretero-ileal e ileo-uretral.
Nuestros resultados basados en 27 casos, siendo 21 hombres y 6
mujeres, con edades de 40 a 70 años (M=59) son presentados en
la tabla 1.
Constituyen contra-indicaciones absolutas para esta técnica la insuficiencia renal crónica (Creatinina >2,5 mg) y la insuficiencia hepática
severa 26. Estas alteraciones funcionales tienden a agravarse, ya que
el intestino utilizado en la derivación urinaria no pierde su función
de absorción 23. Pacientes con molestias inflamatorias intestinales e
irradiaciones abdominales con dosis plenas son mejor tratados con derivaciones externas (Bricker). Como ya hemos referido anteriormente,
las neovejigas ortotópicas no se aconsejan en casos con indicación de
uretrectomias por infiltración tumoral.
La presencia de infiltración ganglionar constituye asunto muy controvertido. La tendencia actual es no contra indicar la realización de
neovejigas ortotópicas cuando el compromiso ganglionar fuera mínimo
. La cirugía debe continuar y se indicará ulteriormente
quimioterapia adyuvante.
Algunas observaciones deben ser hechas en el análisis de nuestra
casuística:
6, 9, 17, 20, 42
n
n
n
n
n
La continencia urinaria se recupera progresivamente, en general
hasta los 6 meses, y puede ocurrir pérdidas ocasionales de orina
con los grandes esfuerzos.
La micción se hace por aumento de la presión abdominal, con
maniobra de Valsalva
Existe, de manera variable, la sensación de agrandamiento vesical.
La capacidad de reservorio (+ - 150 ml) tiende a duplicarse alrededor del 6° mes de postoperatorio
La enuresis es una complicación frecuente.
Cuando hay contra-indicaciones para la realización de neovejiga ortotópica nuestra preferencia recae en las derivaciones urinarias externas
continentes, cuyo reservorio tiene mecanismo de contención urinaria
que es vaciado por medio de auto-cateterismo intermitente. Así es
innecesario el uso continuado de colector urinario 6, 9, 26.
El principio básico es la confección de reservorio de baja presión,
que es exteriorizado a la piel a través de un conducto intestinal de
pequeño calibre, (eventualmente el apéndice cecal) por el cual se
cateteriza periódicamente.
La diversidad de técnicas que utilizan los recursos citados es extensa,
ya que la mayoría emplea segmentos ileocolónicos llevados a la piel.
Empleamos de rutina el Indiana Pouch, ideado en la Universidad
de Indiana (Fig. 2)27. La técnica operatoria consiste en la destubularización del ciego y del colon ascendente, reconfigurando un reservorio de
forma más esférica y de buena capacidad. Los uréteres son implantados
con técnicas anti-reflujo sobre las tenias. El ileo terminal que servirá
como conducto es plicado sobre un catéter, para reducir el calibre
intraluminal. La ostomia es posicionada en la cicatriz umbilical o en
los cuadrantes inferiores del abdomen. Fueron comunicadas tasa de
continencia superior a 80 %.
Nuestra experiencia, (tabla 2), confirma las expectativas de continencia, ofreciendo a los pacientes calidad de vida superior a la obtenida
con derivaciones incontinentes.
Creemos que los resultados obtenidos son satisfactorios, con índices
de complicaciones aceptables. La dificultad en su realización es pequeña, hecho que estimula a su realización mas frecuente.
Entre las contraindicaciones para su realización se destacan las dificultades del auto cateterismo, insuficiencia renal crónica y las molestias
intestinales colónicas. En estos casos, nos orientamos a confección de
derivaciones más simples y con menos capacidad de absorción. Optamos, preferentemente, por la uretero-ileostomia cutánea u operación
de Bricker que ya fue mencionada como derivación “gold standard”
(Fig. 3)6, 20, 23, 24
Cuando examinamos nuestra casuística observamos que en el 60%
de los casos la elección recae en esta técnica debido a las contra-indicaciones referidas a las otras. Esto significa que la operación de Bricker
Tabla 1 Reconstrucción vesical ortotópica con intestino delgado*
N° de Pacientes
Continencia >2 horas
27
21 hombres
6 mujeres
20/27 (74%) - C*
7/27 (26%) - P**
Complicaciones graves
3 estenosis
2 fístulas
1 necrosis
Óbitos intra-operatorios
0
Seguimiento
3-61 meses
*Sin necesidad de pañales
** parcial
Clínica Urológica – HC-FMUSP, 2000
Módulo: ONCOLOGIA II
5
Tabla 2 Derivación externa continente con segmento íleo-cecal destubularizado. Resultados*
N° Pacientes
18
(48-69 años)
12 hombres
6 mujeres
Continencia
12 (66%) – 4 hs
4 (22%) – 2 hs
2 (11%) – Incont
Complicaciones
graves
Obitos intraoperatorios
2 (11% fístulas)
-
Seguimiento
3-39 meses
Clínica Urológica – HC- FMUSP, 1998
debe tener importancia en el aprendizaje y en la enseñanza dentro de
la cirugía oncológica.
Las uretero-sigmoidostomias, muy empleadas en el pasado y colocadas prácticamente en desuso en las últimas décadas, debido a las
complicaciones frecuentes (pielonefritis, acidosis e incontinencia), y a
la aparición de nuevas técnicas. Sin embargo es una alternativa válida,
cuando existen contraindicaciones para otras opciones o el deseo del
paciente de mantener una imagen corporal libre de ostomías 10, 26.
Los actuales índices de complicaciones son significativamente
menores que los de hace algunos años. El control metabólico y de las
infecciones ascendentes son de más fácil control en la actualidad. La
evolución técnica de la destubularización del sigmoides en su porción
más móvil (Mainz Pouch II o Sigma Pouch) permite aumentar la capacidad y disminuir la presión del reservorio, además de promover mejor
una separación relativa entre orina y el contenido fecal (Fig. 4)8.
Aunque los resultados iniciales hayan sido alentadores y superiores
a los de la técnica original, es necesario un mayor número de casos con
seguimiento más prolongado para tener un análisis final más crítico.
Para terminar, la reflexión de este capítulo, es que el
cirujano debe tener experiencia con las diferentes técnicas
y adaptarlas a los pacientes según criterios bien definidos.
Las perspectivas futuras de las reconstrucciones urinarias se basan en
el cultivo de tejidos y en la confección de órganos con su propia matriz
buscando también reemplazar las funciones orgánicas basales.
2) CISTECTOMÍA RADICAL Y QUIMIOTERAPIA
NEOADYUVANTE Y ADYUVANTE
Adyuvante
El cáncer invasor de vejiga es considerado una enfermedad sistémica.
50 % recurrirán con metástasis a distancia luego del tratamiento definitivo locoregional. Por tal motivo el agregado de quimioterapia intenta
reducir el estadío tratando las micrometástasis antes del tratamiento
definitivo (neoadyuvancia) o después ante la presencia de ganglios
regionales (adyuvancia).
a) Cistectomía Radical y Quimioterapia Neoadyuvante
Es definida como el tratamiento con agentes quimioterápicos antes
del tratamiento definitivo del tumor infiltrante.
La ventaja de la neoadyuvancia consiste en la posibilidad de evaluar
respuesta de la enfermedad locoregional presente y tornar resecable un
tumor avanzado mediante la reducción del estadío. La desventaja de
esta estrategia es el empleo de quimioterapia en un numero de pacientes
que quizás no lo requieran porque la micrometástasis no es evidente
o no existe y la toxicidad agregada puede demorar la aplicación del
tratamiento definitivo.
Si bien está demostrado por estudios de meta-análisis 44 que la
combinación de quimoterapia es más efectiva que el Cisplatino solo, no
hay evidencia que la neoadyuvancia mejore la sobrevida de pacientes a
mediano plazo y a 5 años. Los estudios randomizados más importantes
en neoadyuvancia a tener en cuenta son:
6
a) MRC/EORTC (Europeo) 45. Incluye 147 pacientes que recibieron
quimioterapia combinada antes de la cistectomía (MVAC). La
conclusión fue la reducción de estadío a pT0 o pT1 en 42 % de los
pacientes. La RC fue del 42 % en cT2 y del 8 % en cT4. No hubo
diferencia en la sobrevida global o sobrevida libre de enfermedad.
b) El grupo Nórdico 46 con 325 pacientes y dos ciclos de Cisplatino y
Doxorubicina seguido de cistectomía vs. Cistectomía sola. Estadios
T1 – T4 N0M0. El resultado reveló un 15 % de sobrevida en el
grupo de neoadyuvancia en T3-T4 pero no en el grupo T1 y T2.
c) Estudio español (CUETO) 47: Se evalúan 122 pacientes. Cistectomía sola vs. 3 ciclos de Cisplatino + cistectomía. Lograron significativa reducción de estadío en 34 % en el grupo de neoadyuvancia
pero sin diferencia en sobrevida global de ambos grupos.
En conclusión. Los beneficios de la neoadyuvancia aún
deben ser probados. La mayoría de los estudios no demuestran mejoría en la sobrevida. El logro de reducción de estadío
con neoadyuvancia no debe inducir a la suspensión de la
Cistectomía. Debe realizarse para evitar la recurrencia. 48
b) Cistectomía Radical y Quimioterapia Adyuvante
Se define como la quimioterapia que se inicia luego de la cistectomía
radical.
Las ventajas de este método estriban en que el estadiamiento es
mas seguro y no se demora la cistectomía. Permite seleccionar pacientes
para ser tratados basados en factores pronósticos.
Las desventajas principales son: la remoción de la vejiga. La
demora en iniciar el tratamiento de las micrometástasis pues hay que
esperar hasta la recuperación postoperatoria. La ausencia de enfermedad medible para evaluar la respuesta al tratamiento.
Los trabajos randomizados más importantes son 49
a) Skinner y col. en 1991 publicaron 91 pacientes CISCA vs. Cistectomía sola, estadíos pT3 pT4 N0 o N+. Los pacientes del primer
grupo tuvieron una sobrevida global y también libre de enfermedad
superior al de cistectomía sola. Los resultados fueron mejores cuando
tenía un solo ganglio que cuando tenían mas de dos.
b) Studer y col. de un grupo multicéntrico Suizo evalúan 77 pacientes.
Reportan 3 ciclos de Cisplatino vs. Cistectomía sola. Estadios T1
recurrente y T2-T4a. Los resultados no demuestran gran diferencia
entre los dos grupos en cuanto a la sobrevida global o a la sobrevida
libre de recurrencia.
c) El estudio de Mainz de Stockle y col, randomizaron 49 pacientes
con MVAC/MVEC vs. Cistectomía sola. Estadíos pT3b pT4,
N0 ó N1,2. El estudio no suministró quimio en ningún momento
en el segundo grupo pero se cerró precozmente por la significativa
ventaja del grupo adyuvante en cuanto al tiempo de sobrevida libre
de recurrencia. 40 meses vs. 18 meses respectivamente. El número
Cáncer infiltrante de vejiga
de ganglios, 1 o más de 1 tuvieron importancia en la evaluación de
la progresión de la enfermedad. El número reducido de pacientes
hace difícil de interpretar estadísticamente este estudio.
d) En la U. de Stanford, Frehia y col. randomizaron 50 ptes. estadíos
pT3b y pT4 N0 o N+. Quimioterapia con CMV vs. Cistectomía
sola. El tiempo de progresión fue superior en los ptes. bajo quimioterapia pero la sobrevida media de enfermedad no fue muy diferente
entre los dos grupos. La ausencia de ventajas en la sobrevida podría
deberse a la quimioterapia de rescate en un gran número de pacientes
en la rama de cistectomía sola.
Debido a la buena tolerancia de la Gemcitabina, Plaxitaxel y
Cisplatino o carboplatino, en el futuro es probable que se utilicen
estas drogas como tratamiento neo o adyuvante. La combinación
Carboplatino/Plaxitaxel esta indicado para pacientes con función
renal disminuida y también cuando no hay MST visceral y se desea
un tratamiento menos agresivo.
Estudios comparativos entre Gemcitabina/Cisplatino vs. MVAC
han demostrado menos toxicidad y mejor tolerancia en el grupo de
pacientes sometidos a la combinación de las dos primeras drogas aunque
la respuesta global y sobrevida son similares. (Von der Masse) 50
El análisis crítico de estos 4 trabajos pueden sintentizarse diciendo
que el número de pacientes randomizados es escaso, aproximadamente
270 y en casi 70 de ellos fueron tratados con Cisplatino solamente cuyo
resultado es inferior frente a los logrados con agentes combinados. En
el futuro se podrán mejorar los resultados con el empleo de marcadores
tumorales moleculares e histológicos para identificar pacientes de alto
riesgo. (Tabla 3)
Gemcitabina/Cisplatin vs. MVAC
Los nuevos agentes quimioterapeúticos merecen ser tenidos en
cuenta como la Gemcitabina, Plaxitaxel, Ifosfamida y el
Carboplatino.
La gemcitabina es un antimetabolito que inhibe la síntesis del DNA
y su incorporación dentro del DNA produce el efecto antitumoral al
inhibir la reparación de la cadena de DNA. Utilizado como único
agente tiene una respuesta del 23 al 28 % según estudios de Lorusso
y de Stadler.
El Plaxitaxel actúa deteniendo en Metafase el ciclo celular. Utilizado como agente único la respuesta es del 22 al 42 % según Broome
y Roth.
Los mayores beneficios de estas drogas se logran combinándolas:
Gemcitabina/Cisplatino 49
Estudio Fase II
Dosis
Remisión
No. Ptes.
Mg/m2
%
Autores
Moore
Kaufman
Von der Masse
Lo Russo
1000
1000
1000
1000
28
46
44
54
57
41
41
48
Sobrevida
glob.
(meses)
13
14
12
13
Gemcitabina/Plaxitaxel
El No. de pacientes estudiados y reportados son solamente 28.
La mayoría con MTTS en hígado, pulmón y ganglios. La respuesta
global fue del 36 %.
Variable
Edad
Cistectomia previa
T. primario vesical
MST visceral
1 Ganglio MTTS
Respuesta global
R.C.
R.P.
Gemc/Cispl
n= 203
63
38 %
84 %
49 %
70 %
49 %
12 %
37 %
MVAC
n=202
63
39 %
82 %
46 %
63 %
45 %
11 %
33 %
3) RESECCIÓN ENDOSCÓPICA DE VEJIGA Y
CISTECTOMÍA PARCIAL. RADIOTERAPIA
EXTERNA Y RADIOTERAPIA PREOPERATORIA.
Si bien la cistectomía radical se considera como el tratamiento standard en la mayoría de los países, hay aspectos que deben ser mejorados
en esta terapia. La sobrevida global a cinco años de la cistectomía es de alrededor del 50 %, si bien debe diferenciarse
la eficacia en los distintos estadíos; siendo de 80 %, 75 %,
44 % y 36 % para los estadíos P1, P2, P3 y P4, N0 respectivamente 51, y variando del 5 % al 33 % dependiendo de la
extensión del compromiso de los ganglios linfáticos.
Si bien la morbimortalidad del procedimiento ha disminuido recientemente en base a las mejores técnicas quirúgicas y al desarrollo de las
neovejigas ortotópicas, la probabilidad de preservar la vejiga nativa y
de disminuir la agresividad del procedimiento ha resultado un desafío
para el desarrollo de otras modalidades.
La resección edoscópica de vejiga (REV), la cistectomía parcial
(CistParc), la radioterapia (RT) y la quimioterapia (QT) sistémica
has sido terapias utilizadas por diferentes grupos en forma única o
combinada para el tratamiento del cáncer en estos estadíos.
Tabla 3
Serie
Régimen
CISCA
Observ.
Cisplatino
Studer
Observ.
MVAC
Mainz
Observ.
CMV
Stanford
Observ.
Skinner
Progresión
Sobrevida
No. Pacientes
randomizados
Media
5 años
Media
5 Años
44
47
37
40
26
23
25
25
6.5 años
1.9 años
----No alcanz
16 meses
37 meses
12meses
51%
34%
----64%(a)
14%(a)
50%
22%
4.2 años
2.4 años
No alcanz
No alcanz
38mes.
17mes.
63mes.
36mes.
39%
44%
57%
54%
54%
14%
55%
35%
¿Beneficio en la
sobrevida?
No
No
Si
No
(a) a 3 años
Módulo: ONCOLOGIA II
7
a) Resección Endoscópica
Algunos trabajos de resección transuretral radical en cáncer de vejiga
invasivo han probado la posibilidad de control local de la enfermedad
en pacientes altamente seleccionados.
Los pacientes elegibles deben reunir las siguientes condiciones:
Ausencia de CIS asociado en el momento de la presentación del
carcinoma invasivo, lesión menor de 3 cms., estadío T2 (ausencia
de masa palpable en el tacto bimanual bajo anestesia), lesión no
localizado en cúpula o pared posterior vesical, por la aposición
del peritoneo.
La resección debe demostrar su eficiencia por biopsias repetidas
en la proximidad del tumor que no muestren cáncer residual. Debe
incluir tomas de los márgenes laterales y profundos. Siguiendo esta
estrategia solo 10 % a 15 % de los pacientes serían candidatos para
la REV radical.52
Este enfoque terapéutico tiene local y sobrevida a 5 años comparable
con la cistectomía radical. La desventaja es la ausencia de estadiamiento
de los ganglios regionales que pueden ocultar enfermedad metastásica
hasta en el 20 % de estos pacientes. Además 25 % de estos pacientes
requerirán cistectomía en algún momento de su seguimiento. 53
b) Cistectomía Parcial
Es una alternativa válida en casos especiales. En décadas pasadas se
lo utilizó sin seguir los criterios selectivos actuales y esto trajo aparejado
malos resultados y por ende una práctica altamente desprestigiada.
Las indicaciones son esencialmente las mismas que para la REV
por lo que resulta muy limitada. Muchas series muestran un alto índice
de recidiva a pesar de los estrictos criterios de inclusión.
Como monoterapia ha sido abandonada, pero recientemente con el
incremento de la QT neoadyuvante, particularmente en el contexto de
ensayos clínicos, es una alternativa para pacientes con respuesta completa o parciales a la QT muy significativas, como lo han demostrado
en el Hospital M.D. Anderson de EEUU.54
Sin embargo, como los protocolos de neoadyuvancia no han demostrado mejorar la sobrevida de la cistectomía sola, parecería que la
CisParc., sigue siendo una alternativa de poca utilidad en el cáncer
invasor de vejiga.
Una particular atención se debe prestar al adenocarcinoma de vejiga, que se localiza habitualmente en la cúpula vesical, en relación al
uraco. Normalmente no existe tejido glandular en la vejiga, por lo cual
este tipo de tumor se asocia a cambios metaplásicos previos o a restos
uracales por lo cual la CisParc en este tipo de tumor es generalmente
aceptado como una terapia válida. Recordar la necesidad de realizar
linfadenectomía regional cuando se practica esta intervención.55
c) Radioterapia Externa
Como modalidad de tratamiento único en el cáncer invasivo, la RT
externa es bien tolerada, pero aproximadamente 15 % de los pacientes
pueden sufrir complicaciones significativas a nivel de vejiga, intestino
o recto..
La sobrevida a 5 años en estadíos T2 a T4 varía del 41 % al 16%.
Lamentablemente la recurrencia es común y ocurre aproximadamente en
el 33 a 68 % de los casos. Los resultados en las series con radioterapia
han sido en general inferiores a los de cistectomía primaria, y al menos
50 % requirieren en el seguimiento cistectomía de salvataje.
La dosis administrada es de 55 a 65 cGy con esquemas fraccionados
diariamente. El riesgo de no respuesta aumenta con la obstrucción ureteral, el tamaño del tumor, el estadío clínico avanzado (T3b, T4b), tumor sólido o sésil y hemoglobina baja. El
CIS es generalmente considerado resistente a la radioterapia
y asociado con alta probabilidad de fallo local.56, 57
8
d) Radioterapia Preoperatoria
Seis estudios controlados y randomizados se han interesado en el rol
de la terapia radiante preoperatoria. Un reciente metaánalisis demostró
que no existen beneficios en los resultados.
En el M.D Anderson, se evaluó en forma retrospectiva una serie
de pacientes. con carcinoma de células escamosas quienes fueron irradiados en el preoperatorio. Se constató una disminución del estadío en
aproximadamente el 40 % de los pacientes y estuvo también asociado
a una mejor sobrevida. Por lo tanto en ausencia de QT efectiva para
carcinoma de células escamosas, la radioterapia neoadyuvante puede
ser recomendada.
El Grupo Oncológico del Sudoeste de EEUU (SWOG) inició
en 1982 un estudio de 124 pacientes evaluables y randomizados. Se
comparó la Radioterapia preoperatoria con 20 cGy vs. Cistectomía
radical sola 58. La probabilidad de sobrevida a 5 años fue de 53% y
43 % respectivamente.
Se sabe que 50 % de los pacientes con carcinoma invasor sometidos
a cirugía radical, mueren a los 5 años, presumiblemente porque ya había
mtts en el momento de la cirugía. Es improbable que la irradiación
pélvica pueda mejorar significativamente el control local de la enfermedad y la sobrevida cáncer-específica por encima de lo que se puede
conseguir con la cistectomía radical con meticulosa linfadenectomía
pélvica. Actualmente la radioterapia preoperatoria es excepcionalmente
utilizada.
4) PRESERVACIÓN VESICAL. TERAPIA TRIMODAL.
Muchos urólogos prefieren la cistectomía radical temprana con una
neovejiga ortotópica como la mejor forma de tratamiento del cáncer
invasor de vejiga. Sin embargo en algunos casos seleccionados, existe
la posibilidad de preservar la vejiga. Si esta posibilidad existe, no debe
ser desestimada. Este enfoque está siendo utilizado en otros tumores
sólidos, por ejemplo: ca de mama, cáncer de ano, carcinoma laríngeo
y osteosarcoma.
Para el paciente, la preservación vesical significa menos cirugía,
ausencia de necesidad de derivación y seguridad de vida sexual normal. Estos factores son muy importantes para determinar la calidad
de vida.
La preservación vesical es posible con un enfoque integrado que combine la resección endoscópica o la cistectomía parcial, la quimioterapia
neoadyuvante o quimisensibilizadora y la radioterapia. En definitiva,
la terapia trimodal combina la RESECCION ENDOSCOPICA
completa, seguida de QUIMIOTERAPIA con agente múltiples y
la RADIOTERAPIA con QT sensibilizadora.
Los pacientes que son respondedores parciales luego de la QT y
radioterapia inicial son seleccionados y sometidos a cistectomía. Los
repondedores completos son tratados con QT radiosensibilizante y RT
de consolidación, luego observados.
La combinación de QT neoadyuvante y RT proporciona una
sobrevida a 5 años de 42 % a 63 % con preservación del órgano en
40 % de los pacientes.
Kaufman y Shipley han sido los pioneros de este enfoque en EEUU
59
. Ellos han realizado sus estudios en el Massachusetts General Hospital. Los pacientes fueron tratados con 2 ciclos de methrotexate,
cisplatino y vinblastina (MCV) seguido por cisplatino y RT, 40 cGy.
Del total de 106 pacientes, 70 fueron respondedores completos y 6 con
respuesta parcial, estos no fueron tratados con cirugía por mal estado
general. Hicieron RT adicional y cisplatino hasta completar 65 cGy.
19 pacientes fueron tratados con cistectomía radical. La sobrevida global
a 5 años fue del 52 %. Se computaron 4 muertes por QT y sepsis y la
sobrevida global con vejiga intacta a 5 años fue del 43 %.
El Grupo Oncológico de Radioterapia (RTOG) realizó dos estudios. El primero utilizó RT con cisplatino como radiosensibilizador.
Cáncer infiltrante de vejiga
Los pacientes con respuesta completa recibieron RT adicional y cisplatino hasta una dosis total de 64 cGy. Los respondedores parciales
se trataron con cistectomía. De los 28 respondedores completos, 11 se
mantuvieron libres de enfermedad con una sobrevida global a 3 años
del 64 %.
El segundo estudio fue randomizados para un régimen igual vs. la
adición de dos ciclos de methrotexate, cisplatino y vinblastina previos
a la inducción con RT. No hubo diferencias en la sobrevida a 5 años
y 35 % tuvieron mtts. en 5 años. El estudio se cerró tempranamente
por la incidencia de neutropenia y sepsis en un 71 % y 5 muertes
relacionadas con la toxicidad. En ambos estudios el estadío localmente
avanzado y la uronefrosis fueron de mal pronóstico.60
La Organización Europea para la Investigación y Tratamiento
del Cáncer (EORTC) ha iniciado un estudio piloto evaluando la
preservación vesical con el esquema arriba mencionado pero utilizando radioterapia sensibilizada con cisplatino, solo a los pacientes que
respondieron completamente a la QT neoadyuvante con multidrogas.
(ver esquema)
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Protocolo de preservación vesical EORTC 30971
Estos y otros estudios han demostrado la posibilidad de realizar terapia trimodal para preservar una vejiga funcionante. Hasta el momento
la sobrevida parece ser levemente inferior a las series contemporáneas
de cistectomía radical.
Algunas consideraciones deben tenerse en cuenta antes de iniciar
una terapia de preservación vesical:
1. Seguimiento de por vida para vigilar recurrencia local en la vejiga
preservada.
2. La recurrencia en pacientes con invasión muscular puede comprometer la necesidad de QT adicional por enfermedad localmente
avanzada o por mtts debido a la radioterapia previa.
3. Dos ciclos de QT con agentes múltiples pueden ser insuficientes
para el tratamiento de mtts ocultas, las cuales pueden estar presentes
en el 50 % de ptes. con carcinoma invasor.
4. Cisplatino como agente único es útil solo como radiosensibilizador
e inferior a MVAC para tratar enfermedad metastásica.
5. La terapia trimodal tiene un costo elevado, mayor que la cistectomía
radical como monoterapia.
6. La RT precoz y la ausencia de marcadores biológicos capaces de
predecir la respuesta a la radioterapia, complica la realización
ulterior de una cistectomía y derivación ortotópica capaces de dar
una buena calidad de vida a estos pacientes.
La preservación vesical es un tema controvertido ya que la cistectomía
radical sigue siendo el “gold standard” de tratamiento en el cáncer de
vejiga múculo invasor. Frente al hecho que la radioterapia aumenta
sensiblemente las complicaciones en la construcción de una neovejiga,
Módulo: ONCOLOGIA II
la preservación vesical basada en la respuesta inicial a la quimioterapia
neoadyuvante es un enfoque promisorio cuyos resultados todavía deben
ser confirmados en estudios controlados y randomizados.
En varios centros intencionales y en nuestro país, grupos cooperativos
están llevando a cabo protocolos de preservación vesical basados en la
respuesta a diversos esquemas quimioterapéuticos.61, 62, 63
Existen preocupaciones e inquietudes en el urólogo en referencia a
esta modalidad terapéutica Carroll y colaboradores ofrecen ls siguientes
preguntas y respuestas.64
1ro. Conservar la vejiga arriesga vidas.
Cuatro antiguos estudios randomizados no pudieron demostrar ventajas en la sobrevida cuando la cistectomía inmediata fue comparada con
radiación seguida por cistectomía de salvataje si era necesario.
Sin embargo el índice de sobrevida entre 5 y 8 años para pacientes
estudiados clínicamente y tratados con resección transuretral y quimioterapia en varios estudios modernos con grandes series y seguimientos
adecuados, muestran índice de sobrevida comparable con aquellos
informados en las series de cistectomía radical contemporánea.
La quimio-radioterapia actual implica la medición de respuesta a
mitad del tratamiento ofreciéndosele a los respondedores incompletos
cistectomía de salvataje antes que hayan recibido la dosis completa de
radiación. 45% de estos pacientes se encuentran libre de enfermedad
a cinco años si se les ofrece salvataje precoz.
Sin embargo la reconstrucción de árbol urinario ofrecida es subóptima.
2do. El control local con radiación es insatisfactoria.
Esto es verdad (35-40%), pero solo si la radioterapia es usada como
monoterapia. Si se combina con resección endoscópica y quimioterapia basada en platino concomitante (terapia trimodal) el control local
aumenta hasta el 60%. 80% de los pacientes vivos a los 5 años luego
de quimio-radioterapia todavía retienen su vejiga nativa.
3ro. Puede haber recurrencia de tumor superficial.
Sí, y esto ocurre el 20% de las veces, pero los pacientes continúan
respondiendo a BCG como en enfermedad superficial “de novo´´.
El seguimiento próximo de estos es necesario ya que algunos de estos
pacientes pueden requerir cistectomía.
No hubo desventajas en la sobrevida en la serie MGH (Massachusset General Hospital), entre el grupo que tuvo recidiva superficial y
aquellos que no la tuvieron. Hubo sin embargo algún riesgo de perder
sus vejigas si no se pudo controlar la enfermedad superficial con resección endoscópica y BCG.
4to. La radiación no es necesaria como parte de la conservación
vesical.
Varios esquemas de preservación son posibles.
Es cierto que algunos pequeños tumores T2 pueden ser controlados
con resección endoscópica sola.
Otros tumores T2 y algunos T3 pueden ser controlados por combinación de QT con REV.
Cuando los estudios que emplean radiación son comparados con
aquellos que la omiten, la probabilidad de retener la vejiga a cinco años
es mayor que en aquellos estudios que la incluyen.
La radioterapia por esto está indicada para maximizar la chance
de controlar un tumor invasivo. También es de notar que la QT
comúnmente usada junto con REV (por ejemplo: MVAC), es sustancialmente más tóxica que la suministrada como sensibilizadora de
radiación (cisplatino o cisplatino/5-FU).
9
Tabla 4 Estudios de Quimio-radioterapia para Preservación vesical Selectiva
Autor
Cervek
Housset
Kaufman
Rebischung
Rifkin
Srougi
Pts
45
54
53
29
91
36
Drogas
MCV
FC
MCV/C
FC
MCV/A
MVAC
CR (%)
62
74
67
69
57
47
Pres. Vesic. (%)
68
-58
69
52
60
Sobrev. (%) *
73
59
66
56
63
53
2 a 5 años de sobrevida
5to. Puede haber recidiva pélvica incontrolable.
Este pensamiento está basado en el temor que la recidiva pueda
no ser detectada en una pelvis irradiada y la cistectomía sea realizada
demasiado tarde o nunca.
La recidiva pélvica en dos grandes estudios (uno de ellos multicentrico y prospectivo) mostró recidiva incontrolable de tumor pélvico
en el 10%, un número comparable a aquel observado después de
cistectomía primaria.
6to. Las vejigas irradiadas tienen un mal funcionamiento.
En el MGH y en el estudio multicéntrico prosprectivo menos del
1% necesitó cistectomía por morbilidad vesical. Este es el testimonio
de que el uso contemporáneo de dosis de radiación bajas aplicadas
diariamente y mejor dirigidas hacen que solo parte de la vejiga reciba la
dosis completa de radiación. Los estudios de calidad de vida muestran
que las vejigas retenidas funcionan bien.
Algún tipo de derivaciones continentes, pero no vejiga ortotópica,
puede ser realizado junto con cistectomía de salvataje después de la
actuales terapias radiantes.
7mo. La quimioradiación es compleja y costosa.
El costo aunque considerable no es más que aquel que se utiliza en
le cáncer de mama en estudios precoces. Sería impensable negarle a
una mujer la chance de evitarle una mastectomia y esto mismo puede
ser cierto para el cáncer de vejiga.
Tester y colaboradores informaron resultados en 160 pacientes con
estudios T2 M0 A T4 a M0. 91 pacientes adecuados para cistectomía
radical recibieron dos cursos de methotrexate cisplatino y vinblastina
(MCV) seguido por radioterapia con cisplatino concomitante.
85 fueron evaluados urológicamente en forma completa y tuvieron
una respuesta completa (CR) de 68%. De 70 pacientes tratados con
QT seguida de cisplatino-radioterapia, 36 desarrollaron recurrencia
vesical, 23 de los cuales fue invasiva. 37 fueron sometidos a cistectomía.
10
El riesgo a cuatro años de recurrencia local invasiva fue del 43%,
metástasis a distancia 22%, sobrevida 62% y sobrevida con vejiga
intacta 44%.
La toxicidad aguda fue común y complicaciones a distancia ocurrieron en 12 pacientes.
Quimioradiación es claramente una alternativa a la cistectomía radical y los pacientes adecuados para este enfoque deben ser informados
de su existencia.
Estos resultados alentadores necesitan ser balanceados por le hecho
de que el seguimiento es limitado en muchos de estos estudios y que
la recurrencia local después de respuesta completa no es infrecuente.
(Tabla 4)
En resumen, la Terapia trimodal es un método nuevo y
contemporáneo que tiene poco que ver con la RT de los
años ’70. Si bien nunca reemplazará completamente a la
cistectomía radical debe ser tenida en cuenta y ofrecida como
una alternativa razonable a pacientes con diagnóstico inicial
de cáncer de vejiga. Debe ser considerada experimental y
encarada dentro de protocolos de estudio a fin de comparar
sus resultados frente a la cistectomía radical.
Cáncer infiltrante de vejiga
Fig. 1 Neovejiga Ortotópica - Íleo Destubularizado. (Adaptado de
Studer EU).
Fig. 2 Derivación externa continente - Indiana Pouch (adaptado de Rowland RG)
Módulo: ONCOLOGIA II
11
Fig. 3 Derivación de Bricker
Fig. 4 Ureterosigmoidostomia – Mainz Pouch II (adaptado de Hohenfellner R)
12
Cáncer infiltrante de vejiga
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14
Cáncer infiltrante de vejiga
Preguntas de Evaluación
El siguiente cuestionario de preguntas corresponde al Módulo 6, 2002: ONCOLOGIA II. Fascículo: Cáncer infiltrante de vejiga.
Deberá registrar en él las respuestas elegidas y remitir la hoja por correo o fax al Comité de Educación Médica Continua, Sociedad
Argentina de Urología, Pasaje de la Cárcova 3526, (1172) Buenos Aires. Tel./fax: 4963-8521/4336/4337.
El requisito para aprobar el módulo consistirá en contestar correctamente por lo menos el 75% del total de las preguntas del módulo, para
ello tendrá un máximo de 90 días a partir del momento en que recibió el fascículo. Antes de finalizar el corriente año lectivo se publicarán
las respuestas correctas, de esta manera el médico podrá realizar su autoevaluación y comprobará los resultados de su aprendizaje.
Cualquier consulta y/o aclaración en relación con las preguntas, dirigirse a la dirección indicada previamente.
Se ruega solicitar en Secretaría el N° de inscripción e incorporarlo con sus datos personales en este cuestionario.
Importante: A fin de controlar la recepción de los cuestionarios se ha incorporado a la página web correspondiente al Comité de
Educación Médica Continua, el listado de las respuestas recibidas de cada uno de los inscriptos. Por favor verifique que se hayan
recibido todos los envíos que realizó. La dirección es la siguiente: http://www.sau-net.org/comites/educacion
1.- Todos son factores pronósticos importantes de recurrencia tumoral,
excepto:
a) ........... Grado y estadío
b) ........... Número de tumores
c)............ Volumen tumoral
d) ........... Carácter sólido
e)............ Presencia de CIS
f) ............ Factores raciales
2.- La derivación urinaria ortotópica está mejor indicada para un
paciente:
a) ........... Con carcinoma transicional y Ca in situ difuso que
invade, vejiga, trígono y cuello vesical.
b) ........... Mujer con carcinoma infiltrante de la cara posterior de
la vejiga
c)............ Hombre con carcinoma in situ que invade túbulos
prostáticos
d) ........... Todos los de arriba
3.- Todas son indicaciones absolutas de uretrectomía para realizar una
vejiga ortotópica, excepto:
a) ........... Ca transicional difuso de la vejiga con invasión a la
uretra
4.- Cuál de las siguientes afirmaciones es verdadero en relación al uso
del Cisplatino en el cáncer avanzado de vejiga (marque todas las
respuestas que corresponda):
a) ........... En un alto porcentaje el empleo único de Cisplatino
es efectivo
b) ........... Gemcitabina y M-VAC son igualmente efectivos
c)............ El cisplatino no tiene toxicidad a largo plazo
d) ........... El cisplatino solo es un agente radiosensible (potencia
el efecto de la radiación)
5.- La llamada terapia trimodal incluye:
a) ........... Quimioterapia neoadyuvante, cistectomía radical y
radioterapia adyuvante.
b) ........... Radioterapia preoperatoria, citectomía parcial y quimioterpia adyuvante.
c)............ Resección endoscópica completa, quimioterapia y
radioterapia con quimioterapia sensibilizadora.
d) ........... Radioterapia sensibilizada con quimio, resección
endoscópica completa y quimioterapia como consolidación.
6.- Señale las contraindicaciones absolutas para realizar una neovejiga
ileal ortotópica, tipo Studer:
a) ........... Insuficiencia Renal Crónica
b) ........... Margen + de la uretra durante la cistectomía radical
b) ........... Creatinina > 2.5 mg
c)............ Invasión estromal o ductal de la próstata.
c)............ Insuficiencia Hepática severa
d) ........... Ca in situ difuso de la vejiga
d) ........... Invasión Neoplásica del cuello vesical y/o uretra
e)............ Todas son correctas
Apellido y Nombre:................................................................................. N°. inscripto: ................................
Dirección: ............................................................................................... Código: ........................................
Ciudad: ............................................................. Provincia:..........................................................................
Tel. ó fax:........................................................... E-mail: .............................................................................