Fármacos Combinados - Pharmaceutical Technology en Español

Volumen 10, Número 6
Más:
Cromatografía
desechable
Análisis de extraíbles y
lixiviables
Fármacos Combinados:
Sumando las oportunidades en las
formas farmacéuticas sólidas
Desarrollo de fármacos en la etapa inicial
Optimizando la ruta al mercado
Sección Especial:
Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
Investigación Arbitrada
• Calidad por diseño para métodos analíticos
BIOSIMILARES:
Nueva guía de la UE
para monoclonales
Enfoques del PAT y QBD para biológicos
Soluciones para inhalables
y detección de metales
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 5
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 2
ENERO / FEBRERO 2013
VOLUMEN 10, NÚMERO 6
Pharmaceutical
Technology en Español,
proporciona información
importante, confiable, y
oportuna sobre todos los
aspectos relacionados con
Desarrollo e Investigación
Aplicada; y con las
Tecnologías de Proceso,
Fabricación, Formulación, y
Empaque  para la Industria
Farmacéutica Convencional y
la de Biotecnología.
En el terreno
de juego
CIENCIAS FARMACÉUTICAS Y
NOVEDADES TECNOLÓGICAS
5 Regulación y
Cumplimiento
Investigación
Arbitrada
CALIDAD POR DISEÑO
52 Calidad por diseño para
métodos analíticos
Phil Nethercote y Joachim Ermer
Las técnicas tradicionales para los
métodos analíticos y la validación
pueden beneficiarse de la alineación con
los conceptos de la QbD.
6 Fármacos
Combinados:
sumando las
oportunidades
Ilustración por Dan Ward
Patricia Van Arnum
Las terapias con fármacos
combinados en dosis fijas dan origen
a la innovación en formulaciones
y manufacturas de formas
farmacéuticas sólidas.
64 Optimización de
la primera etapa
del desarrollo de
fármacos
Patricia Van Arnum
Las compañías farmacéuticas y los
proveedores de servicio por contrato
adaptan estrategias para reducir
costos y acelerar los plazos del
desarrollo de fármacos.
2
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
Aspectos
FORO TÉCNOLÓGICO: DESECHABLES
10 Cromatografía
Desechable
Representantes de la industria discuten
los desafíos de la implementación de
sistemas de cromatografía desechables.
EXTRAIBLES Y LIXIVIABLES
47 Examen del creciente
reto de los extraíbles y
lixiviables
Mesa redonda con Toxikon Europe;
Smithers Rapra; EAG Life Sciences;
EMD Millipore Corp.; y ABC
Laboratories
BIOSIMILARES
59 La UE establece guías
para los anticuerpos
monoclonales biosimilares
Sean Milmo
La EMA ha agregado la granularidad a
su ruta de aprobación de biosimilares
publicando una guía sobre anticuerpos
monoclonales biosimilares.
BIOCATÁLISIS
62 Haciendo la síntesis de
APIs más ecológica
Tom Moody y Gareth Brown
CONTENIDO
Sección Especial:
Pruebas
Analíticas y
Bioanalíticas
TEMAS DE ACTUALIDAD
16 Desarrollo de un enfoque
integral para la prevención
de la contaminación de
productos farmacéuticos
con metales
Lorraine Mercurio y Eldon Henson
22 Combinación de
la espectroscopía
con la imagenología
automatizada
Carl Levoguer
PAT Y QBD PARA BIOLÓGICOS
26 Herramientas para
permitir las aplicaciones
de Tecnología Analítica de
Proceso en Biotecnología
Rakesh Mendhe, Anurag S. Rathore e Ira
S. Krull
33 Nuevo proceso para
desarrollar anticuerpos
monoclonales
completamente humanos
Brian Schram, Matt Howard, Marjorie Curet,
Voula Kodoyianni y Rachel Kravitz
APLICACIONES DE TECNOLOGÍA
ANALÍTICA
36 La humedad importa en
el producto farmacéutico
liofilizado
Lou-Fen Lin y Richard Bunnell
42 Determinación de
estructuras de orden mayor
e intercambio de hidrógeno
deuterio por LC-MS
St. John Skilton
ENFOQUES BASADOS EN EL RIESGO
39 Uso de un esquema
sistemático para
seleccionar parámetros
críticos del proceso
Thomas A. Little
Columnas
DEL EDITOR
15 Un mundo sin IyD
Secciones
Angie Drakulich
¿Apoyará el próximo presidente de
EEUU la columna vertebral de nuestra
industria?
09 Calendario de
eventos
VIGILANCIA REGULATORIA
44 Nueva era para los fármacos
genéricos
Jill Wechsler
Los pagos de los usuarios tienen por
objeto acelerar las aprobaciones y
soportar las inspecciones oportunas a
las plantas.
69 ¿Qué hay de
nuevo?
71 Directorio
Clasificado
72 Índice de
SOLUCIONES ANALÍTICAS
anunciantes
50 Determinación de la
potencia de formulaciones de
dosis preclínicas
Ashley Sánchez, Melissa Whitsel y
Amy Smith
Los múltiples factores que surgen
durante la preparación de la muestra
pueden afectar las mediciones de
potencia.
PUNTO DE VISTA
57 La FDA y la importancia de
la confidencialidad
David L. Rosen
¿Debes preocuparte de que la FDA libere
datos confidenciales? Aparentemente sí.
BIOFORO
61 Ponderando el acceso y la
viabilidad
Kenneth I. Kaitin y Joshua P. Cohen
Los legisladores deben balancear los
temas fundamentales que involucran el
acceso a los medicamentos y el sistema
de precios.
DENTRO DEL PIC/S
67 Una nueva herramienta para
la planeación de inspecciones
GMP basadas en el riesgo
Kevin O’Donell
PIC/S desarrolla una herramienta de
gestión del riesgo de calidad para
planear inspecciones de GMP.
Pharmaceutical Technology
es selectivamente extraida o
indexada en:
Biological Sciences Database
(Cambridge Scientific Abstracts)
Biotechnology and Bioengineering
Database (Cambridge Scientific
Abstracts)
Business and Management
Practices (RDSI)
Chemical Abstracts (CAS)
Current Packaging Abstracts
DECHEMA
Derwent Biotechnology Abstracts
(Derwent Information, Ltd.)
Excerpta Medica (Elsevier)
International Pharmaceutical
Abstracts (ASHP)
Science Citation Index (Thomson)
Pharmaceutical Technology
está orgullosa de ser miembro
asociado de DCAT, IPEC y PDA.
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ENERO / FEBRERO 2013
3
James P. Agalloco
President,
Agalloco & Associates
R. Gary Hollenbeck, PhD
Chief Scientific Officer,
UPM Pharmaceuticals
Larry L. Augsburger, PhD
Professor, Department of
Pharmaceutics,
University of Maryland
Ruey-ching (Richard) Hwang,
PhD
Senior Director,
Pharmaceutical Sciences,
Pfizer Global R&D
David H. Bergstrom, PhD
COO, NovaDel Pharma Inc.
Phil Borman
QbD Lead & Data Management &
Analysis Manager
GlaxoSmithKline
Heidi M. Mansour, PhD
Assistant Professor,
College of Pharmacy,
University of Kentucky
Todd L. Cecil
Vice-President
Compendial Science
United States Pharmacopeia
Jim Miller
President,
PharmSource Information
Services Bio/Pharmaceutical
Outsourcing Report
Zak T. Chowhan, PhD
Consultant, Pharmaceutical
Development
Suggy S. Chrai, PhD
President and CEO,
Chrai Associates, Inc.
Roger Dabbah, PhD
Principal Consultant,
Tri-Intersect Solutions
Tim Freeman
Managing Director,
FreemanTechnology
Sanjay Garg, PhD
Professor,
Pharmaceutical Sciences,
University of South Australia
Toda la información y conceptos que aquí aparecen son responsabilidad exclusiva de cada uno
de los autores y firmas comerciales.
Esta prohibida y será castigada la reproducción total o parcial de cualquiera de los materiales
que aquí aparecen.
4
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
Russell E. Madsen
President, The Williamsburg
Group, LLC
Rory Budihandojo
Director, Quality Systems Audit,
Boehringer-Ingelheim Shanghai
Pharmaceuticals Co. (China)
Metin Çelik, PhD
President,
Pharmaceutical Technologies
International (PTI)
Pharmaceutical Technology en Español V.10 No.6 Enero - Febrero de 2013. Publicación Bimestral, editada por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Editor Responsable: Ma.
Antonieta Guerrero Paz. No. de Certificado de Reserva otorgado por el instituto nacional de
derecho de Autor 04-2011-010610533100-102 No. de Certificado de licitud de Titulo 12699. No.
de Certificado solicitud de contenido 10271. Domicilio de la publícacion: Av. Insurgentes Sur 605,
Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810, México, D.F. Impreso en: Polymasters de México, S.A. de
C.V. Distribuida por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D,
Col. Nápoles, C.P. 03810, México, D.F.
Mansoor A. Khan, PhD
Director, FDA/CDER/DPQR
Moheb M. Nasr, PhD
Vice-President, CMC Regulatory
Strategy, Global Regulatory
Affairs,
GlaxoSmithKline
Garnet E. Peck, PhD
Professor Emeritus of Industrial
Pharmacy, Purdue University
James Polli, PhD
Professor,
School of Pharmacy,
University of Maryland
Wendy Saffell-Clemmer
Director, Research, BioPharma
Solutions
Gurvinder Singh Rekhi, PhD
Director,
Research and Development,
Elan Drug Delivery Inc.
Susan J. Schniepp
Pharmaceutical Consultant,
Schniepp & Associates, LLC
Colin Minchom, PhD
Vice President Particle Design
Hovione
David R. Schoneker
Director of Global Regulatory
Affairs, Colorcon
Christine Moore, PhD
Deputy Director for Science and
Policy, Office of New Drug Quality
Assessment, CDER, FDA
Eric B. Sheinin, PhD
President,
Sheinin and Associates
R. Christian Moreton, PhD
Vice-President, Pharmaceutical
Sciences, Finnbrit Consulting
Fernando J. Muzzio, PhD
Director, NSF Engineering
Research Center on Structured
Organic Particulate Systems,
Dept. of Chemical and
Biochemical Engineering,
Rutgers University
Charles A. Signorino, PhD
CEO, Emerson Resources, Inc.
Aloka Srinivasan
Principal Consultant,
PAREXEL International
Heinz Sucker, PhD
Professor Emeritus,
Pharmaceutical Institute,
University of Bern
Scott Sutton, PhD
Microbiology Network
Lynn D. Torbeck
Statistician, PharmStat Consulting
Regulación y Cumplimiento Q&A
con David Elder y Richard Wright de Consultoría en Cumplimiento
Estratégico, PAREXEL International. Tanto Elder como Wright anteriormente se desempeñaban en la FDA.
David Elder es
consultor principal
en PAREXEL y ex
funcionario de alto
nivel en la FDA.
Richard Wright es
consultor principal
en PAREXEL y ex
investigador en la
FDA.
P. ¿Cómo se debe manejar una
compañía con una observación
FDA-483 con la cual no está de
acuerdo?
R. La mejor estrategia para tratar con
una observación con la cual no está de
acuerdo una compañía es evitar una observación FDA-483 en primer lugar.
Durante el curso de una inspección
de la FDA, habrá muchas oportunidades de indagar las áreas de interés y las
áreas potenciales de preocupación del
investigador. La oportunidad más clara
para comprender los verdaderos problemas del investigador se dará durante las
sesiones periódicas de recapitulación,
las cuales deben ocurrir diariamente
de acuerdo al Manual de Investigaciones de las Operaciones (IOM) Sección
5.2.3: “…los investigadores y los analistas deberán hacer cualquier esfuerzo
razonable para discutir todas las observaciones con el manejo del establecimiento conforme éstas sean observadas,
o sobre la base diaria, para minimizar
sorpresas, errores y malas interpretaciones cuando se emita el FDA 483…” (1).
Los investigadores de la FDA son
seres humanos iguales al resto de nosotros y pueden ocurrir errores o malas
interpretaciones. La agencia estimula a
la industria a usar estas oportunidades
de comunicación para hacer preguntas
o solicitar clarificación, y si durante el
curso de estas oportunidades de comunicación se hace aparente que hay un
área de mala interpretación o malentendido, debe presentarse rápida y claramente información o documentación
adicional. Es altamente recomendable
que se mantenga una postura profesional, incluso cuando la compañía no está
de acuerdo con el investigador. Es mejor tanto para la compañía como para la
FDA si alguna y todas las observaciones en el FDA-483 son entendidas, son
objetivamente precisas y están aterrizadas en la ley o la regulación.
La capacidad para tomar inmediata acción correctiva es otra ventaja de
tener discusiones periódicas durante la
inspección. Aunque la acción correctiva
no pueda evitar una observación FDA483, ésta mitigará el impacto y demostrará a la agencia qué tanto manejo ejecutivo está comprometido para cumplir.
Cualquier acción correctiva tomada en
respuesta a una potencial observación
FDA-483 deberá ser de amplio alcance
y deberá abordar el problema subyacente del sistema. El FDA-483 no es una
acción final de la agencia y no representa una posición a nivel de la agencia.
Es una lista de condiciones objetables
observadas por el(los) investigador(es)
durante el curso de la inspección las
cuales son, a juicio del investigador,
condiciones o prácticas que pueden indicar que un fármaco ha sido adulterado
(ver la Sección 5.2.3 y 5.2.7 del IOM).
El investigador posee el FDA-483; una
vez emitido, sería una muy rara excepción a la regla tenerlo modificado
o reeditado. De hecho, el IOM limita
tales condiciones a errores descubiertos antes de dejar las instalaciones y a
errores descubiertos después de dejar
las instalaciones (ver el IOM, Sección
5.2.3.1.6). Las únicas verdaderas áreas
fructíferas de discurso son, por lo tanto, inexactitud de los hechos y observaciones que no representan exactamente
violaciones de la ley o de la regulación.
Una vez que el FDA-483 es emitido,
la mejor oportunidad para negociar con
una observación con la cual no esté de
acuerdo (y que contenga una inexactitud
de hechos o que no represente exactamente violaciones de la ley/regulación)
está dentro de la respuesta al FDA-483,
el cual debe ser sometido dentro de los
15 días posteriores a la conclusión de
la inspección. Es perfectamente apropiado presentar información y evidencia en una respuesta al FDA-483 que
repita, y aumente según sea apropiado,
lo que se proporcionó durante la inspección además de abordar completamente
todas las otras observaciones, incluso
aquéllas presentadas verbalmente por el
investigador.
Si todos los esfuerzos emprendidos
no logran el resultado deseado, tenga en
mente que sólo es después de la revisión adicional de la agencia que las condiciones objetables listadas en el FDA483 pueden considerarse violaciones
a los estatutos del Acta de Alimentos,
Fármacos y Cosméticos (ver IOM Sección 5.2.7) y por lo tanto, sujetas a consideración para acción regulatoria.
Referencias
1.
FDA, Investigations Operations
Manual, 2012, www.fda.gov/ICECI/Inspections/IOM/default.htm.
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
5
P rimera P lana:Fármacos Combinados
Sumando las oportunidades
en los fármacos combinados
Patricia Van Arnum
Las terapias de fármacos
combinados en dosis fijas
dan lugar a la innovación
en las formulaciones y la
manufactura de formas
farmacéuticas sólidas.
C
onforme las compañías farmacéuticas enfrentan déficits en productividad de IyD
y una mayor incursión de
fármacos genéricos, el manejo de ciclo
de vida del producto se vuelve cada vez
más importante. Las terapias combinadas proporcionan una oportunidad para
que las compañías de fármacos innovadores extiendan el ciclo de vida de un
API dado desarrollando un producto
combinado de dosis fijas que pueda
ofrecer una eficacia mejorada y sinérgica, regímenes de dosificación mejorados y mayor cumplimiento del paciente.
Los fármacos combinados también permiten que las compañías de especialidades farmacéuticas usen estrategias de
entrega y formulación de fármacos para
la diferenciación del producto. Sin embargo, existen desafíos en el desarrollo
de productos combinados de dosis fijas
con productos API simples, como es el
mantenimiento de la estabilidad física y
química de los APIs y la modulación de
la liberación del fármaco.
6
Pharmaceutical Technology en Español
Marco de trabajo regulatorio
Los productos combinados abarcan un
rango amplio de productos, incluyendo
combinaciones de dispositivos de fármacos. Por definición regulatoria, un producto combinado es un producto compuesto por cualquier combinación de un
fármaco y un dispositivo; un producto
biológico y un dispositivo; un fármaco y
un producto biológico; o un fármaco, un
dispositivo y un producto biológico (1,
2). Bajo el 21 CFR 3.2 (e), un producto
combinado se define para incluir:
• “Un producto comprendido por
dos o más componentes regulados (es
decir, fármaco/dispositivo, biológico/
dispositivo, fármaco/biológico, o fármaco/dispositivo/ biológico que están
físicamente, químicamente o de alguna
otra manera combinados o mezclados
y producidos como una sola entidad”
(p.ej., un anticuerpo monoclonal combinado con un fármaco terapéutico, un
dispositivo recubierto o impregnado
con un fármaco biológico, jeringas prellenadas, plumas inyectoras de insulina,
ENERO / FEBRERO 2013
inhaladores de dosis medidas y parches
transdérmicos).
• “Dos o más productos separados
empacados juntos en un solo empaque
o como una unidad y compuestos de
fármaco y producto dispositivo, dispositivo y productos biológicos o biológicos y productos farmacéuticos”
(p.ej., fármaco o producto biológico empacados con un dispositivo de entrega).
• Un fármaco, dispositivo o producto biológico
empacado por separado
que de acuerdo a su plan
de investigación o etiquetado propuesto está destinado
para usarse solamente con un
fármaco aprobado especificado
individualmente, un dispositivo, o
un producto biológico en donde se requieren ambos para lograr el uso, indicación o efecto que se pretende y…el etiquetado del producto aprobado necesitaría cambiarse (p.ej., para reflejar un cambio en el uso que se pretende, forma farmacéutica, potencia, ruta de administración o cambio significativo en la dosis)”.
• “Cualquier producto de investigación, dispositivo, o producto biológico
empacado por separado que de acuerdo
a su etiquetado propuesto es para usarse
solamente con otro fármaco de investigación especificado individualmente,
dispositivo o producto biológico, en
donde se requiere que ambos alcancen
el uso que se pretende, la indicación o
el efecto” (p.ej., fármacos fotosensibilizantes y fuentes activadoras de láser/luz
y parches de entrega de fármacos iontoforéticos y controladores) (1-3).
En el año fiscal 2011, la FDA recibió 288 solicitudes originales clasificadas en nueve categorías de productos
combinados (ver Tabla I). Estas aplicaciones incluyeron 26 solicitudes de nuevos fármacos y 134 solicitudes de nuevos fármacos de investigación, de los
cuales la mayoría eran combinaciones
fármaco-dispositivo (ver Tabla I) (2).
Los productos combinados también incluyen fármacos combinados
orales de dosis fija de dos o más APIs
en una sola forma de producto (es decir, tableta y cápsula). De acuerdo al
21 CFR 300.50, “dos o más fármacos
pueden estar combinados en una sola
forma farmacéutica cuando cada componente hace una contribución a los
efectos declarados y la dosificación de
Tipo de solicitud
NDAs
originales
Categoría del producto combinado*
Totales
1
2
3
4
5
6
7
8
9
3
20
1
0
0
2
0
0
0
26
BLAs originales
0
0
0
0
1
0
0
0
0
1
PMAs
originales
0
0
0
5
0
0
5
0
0
10
510(k)s
originales
2
2
0
62
3
0
2
17
6
94
INDs originales
11
37
10
3
5
29
3
34
2
134
IDEs originales
0
0
0
8
3
0
6
6
0
23
HDEs
originales
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Totales
16
59
11
78
12
31
16
57
8
288
Fuente: FDA, Año Fiscal 2011 Reporte de Desempeño al Congreso por la Oficina de
Productos Combinados (Ref. 2).
Clave de los productos combinados:
1 = kit de conveniencia o co-empaque
2 = Dispositivo/sistema prellenado para entrega de fármacos
3 = Dispositivo/sistema prellenado para entrega de biológicos
4 = Dispositivo recubierto/impregnado/de otra forma
5 = Dispositivo recubierto o combinado de otra manera con biológico
6 = Combinación fármaco/biológico
7 = Productos separados que requieren etiquetado mutuamente conforme
8 = Posible combinación basada en etiquetado mutuamente conforme de productos separados
9 = Otro tipo de producto combinado
cada componente (cantidad, frecuencia,
duración) es tal que la combinación es
segura y efectiva para una población
significativa de pacientes que requieren
dicha terapia concurrente según se define en el etiquetado para el fármaco” (4).
Posiciones del mercado
Varias terapias combinadas de dosis
fija para formas farmacéuticas sólidas
de alto perfil entraron recientemente al
mercado de EEUU (ver Tabla II) con
varias grandes compañías farmacéuticas ya sea en asociación o lanzando
los fármacos combinados de manera
singular (5). A principios del 2012,
Boehringer Ingelheim y Eli Lilly recibieron la aprobación de la FDA para
Jentadueto (linagliptina y clorhidrato de metformina [HCl]) para tratar
la diabetes Tipo II. En enero de 2011,
Boehringer Ingelheim y Eli Lilly formaron una alianza estratégica en diabetes, y Boehringer Ingelheim se asoció
con el CDMO Patheon, en un acuerdo
de tres años anunciado en octubre de
2011, para desarrollar fármacos combinados de dosis fija para tratar la diabetes Tipo II. Como parte de su alianza en
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 4
Tabla I: Número y tipo de productos farmacéuticos combinados para
aplicaciones originales para solicitudes de nuevos fármacos (NDAs), solicitudes
de licencia de biológicos (BLAs), solicitudes de aprobación pre-mercado (510(k)
s), nuevos fármacos de investigación (INDs), exenciones de dispositivos de
investigación (IDEs) y excepciones de uso humanitario (HDEs) recibidas en el año
fiscal 2011 por la FDA
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
7
P rimera P lana: Fármacos Combinados
Tabla II: Ejemplos de aprobaciones de la FDA de fármacos combinados en formas farmacéuticas sólidas, 2010 - 2012 (Ref. 5)
Nombre de
marca
APIs
Compañía
Forma farmacéutica
(ruta)
Indicación
Amturnide
aliskiren hemifumarato, amlodipina besilato,
hidroclorotiazida
Novartis
Tableta (oral)
Hipertensión
Beyaz
drospirenona, etinil estradiol, levomefolato
Bayer Healthcare
Tableta (oral)
Contraceptivo
Complera
emtricitabina, ripivirina HCl, tenofovir
disoproxil fumarato
Gilead Sciences
Tableta (oral)
Infección VIH
Edarbyclor
azilsartan medoxomil, clortalidona
Takeda Pharmaceutical
Tableta (oral)
Hipertensión
Jalyn
dutasterida, tamsulosin HCl
GlaxoSmithKline
Capsule (oral)
Hipertensión
Janumet
XR
sitagliptina fosfato, metformina HCl
Merck & Co.
Tableta, liberación
extendida (oral)
Diabetes Tipo II
Jentadueto
linagliptina, metformina HCl
Boehringer Ingelheim,
Eli Lilly
Tableta (oral)
Diabetes Tipo II
Juvisync
simvastatina, sitagliptina fosfato
Merck & Co.
Tableta (oral)
Colesterol alto
Diabetes Tipo II
Kombiglyze
XR
saxagliptina HCl, metformina HCl
AstraZeneca, BristolMyers Squibb
Tableta, liberación
extendida (oral)
Diabetes Tipo II
Natazia
valerato de estradiol, dienogest
Bayer
Tableta (oral)
Contraceptivo
Nuedexta
dextrometorfan HBr, sulfato de quinidina
Avanir Pharmaceuticals
Capsula (oral)
Efecto
pseudobulbar
Qsymia
fentermina HCl, topiramato
Vivus
Cápsula, liberación
extendida (oral)
Obesidad/manejo
del peso
Safyral
drospirenona, etinil estradiol, levomefolato
cálcico
Bayer
Tableta (oral)
Contraceptivo
Trade name
disoproxil
fumarato
APIs
Company
Dosage form (route)
Indication
Suboxone
buprenorfina HCl, naloxone HCl
Reckitt Benckiser
Pharmaceuticals
Película (sublingüal)
Dependencia de
opioides
Tekamio
aliskiren hemifumarato, amlodipina besilato
Novartis
Tableta (oral)
Hipertensión
Tribenzor
olmesartan medoxomil, amlodipina besilato,
hidroclorotiazida
Daiichi Sankyo
Tableta (oral)
Hipertensión
Truvada
emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato
Gilead Sciences
Tableta (oral)
Infección VIH
(Contin.
fromelvitregavir,
page 46) Table
II: Examples
of FDAtenofovir
approvalsGilead
of solid-dosage
combination
drugs, 2010–2012
(Ref. 5).
cobicistat,
emtricitabane,
Stribild
Sciences
Tableta (oral)
Infección VIH
HCL es clorhidrato; HBr es bromhidrato. Janumet XR fue aprobado en 2012; Janumet fue aprobado en 2007. Suboxona (película sublingual) fue
aprobada en 2010; la forma (sublingual) de la tableta fue aprobada en 2002 y fue retirada voluntariamente del mercado por Reckitt Benckiser en
septiembre de 2012. Truvada fue aprobada en 2010 para tratar la infección VIH y en 2004 para usar en combinación con otros agentes antivirales.
diabetes, AstraZeneca y Bristol-Myers
Squibb desarrollaron Kombiglize XR
(saxagliptina HCl y metformina HCl),
la cual fue aprobada en 2010. En agosto del 2012, las compañías expandieron
su alianza después de la adquisición de
Bristol-Myers Squibb de Amylin Pharmaceuticals. Merck & Co. recibieron
la aprobación a principios de este año
para Janumet XR, una formulación de
liberación extendida de su combinación
de dosis fija de fosfato de sitagliptina y
metformina HCl (ver Tabla II).
Gilead Sciences recibió la aprobación de la FDA para dos productos
combinados antivirales de dosis fija
- Complera (emtricitabine, rilpivirine
HCl, tenofovir disoproxil fumarato) en
2011 y Stribild (elvitegravir, cobicistat,
emtricitabine y tenofovir disoproxil
fumarato) en 2012 - y recibieron una
8
Pharmaceutical Technology en Español
nueva indicación de tratamiento de infección por VIH en 2010 con Truvada
(emtricitabine y tenofovir disoproxil
fumarato). Novartis desarrolló dos productos combinados de dosis fija que utilizan aliskiren hemifumarato, el API en
su fármaco antihipertensivo Tekturna.
En 2010, Novartis recibió la aprobación
de la FDA para Amturnide (aliskiren
hemifumarato, amlodipina besilato,
e hidroclorotiazida) y para Tekamlo
(aliskiren hemifumarato y amlodipina
besilato). Daiichi Sanyko también usó
amlodipina con uno de sus APIs (olmesartan) para el producto combinado Tribenzor (olmesartan medoxil, amlodipina besilato, e hidroclorotiazida), el cual
aprobó la FDA en 2010. Bayer obtuvo
la aprobación para varias combinaciones de dosis fijas de contraceptivos orales (ver Tabla II).
ENERO / FEBRERO 2013
Estrategias de formulación
Las terapias combinadas de dosis fijas
son un desafío. La presencia de un API
o APIs adicionales agrega complejidad
a la formulación en el mantenimiento
de la estabilidad física y química de
los APIs, mitigando las interacciones
(es decir, API-API, API-excipiente,
excipiente-excipiente), conciliando la
farmacocinética incompatible, y abordando velocidades diferentes de liberación del fármaco y objetivos en la entrega
del fármaco. Algunas maneras de abordar
estos problemas en las combinaciones de
dosis fijas de formas farmacéuticas sólidas incluyen tabletas monocapa, tabletas
bicapa, tabletas tricapa, tabletas incrustadas y pellets o gránulos en cápsulas (6).
Los productos combinados de dosis fija recientemente aprobados usan
varias estrategias. El Janumet XR de
Merck & Co. es un núcleo de tableta
de metformina con liberación extendida
recubierto con una capa de liberación
inmediata de sitagliptina. La capa de
sitagliptina está recubierta con una película polimérica soluble (7). El Juvisync
de Merck es una tableta bicapa que contiene fosfato de sitagliptina y simvastatina (8). El Qsymia de Vivus es una
cápsula que consiste en fentermina HCl
de liberación inmediata y topiramato
de liberación extendida (9). El Jalyn de
GlaxoSmithKline consiste en una cápsula de gelatina suave de dutasteride,
disuelta en un mezcla de hidroxitolueno
butilado y mono-diglicéridos de ácido
caprílico/cáprico, y pellets de tamsulosin HCl con excipientes de dispersión
de copolímero de ácido metacrílico,
celulosa microcristalina, talco y trietil
citrato, encapsulados en una cápsula
de gelatina dura (10). El Suboxone de
Reckitt es una película sublingual (11).
Las tabletas son la forma de producto principal para combinaciones de dosis fijas, aunque pueden usarse otras tecnologías. Por ejemplo, Procaps, quien
CALENDARIO
DE EVENTOS
recientemente se asoció con Patheon en
el desarrollo de gelatina suave (softgel)
y servicios de manufactura, ofrece su
tecnología Unigel, la cual provee varias
formas para combinaciones de dosis
fija, tales como un softgel en un softgel,
una tableta en un softgel, gránulos en un
softgel o cualquier combinación para
manejar los desafíos de formulaciones
multiactivos (6). El fabricante de fármacos de la India, Cipla, se está asociando
con la iniciativa de Fármacos para Enfermedades Desatendidas (DNDi) para
desarrollar una terapia anti-viral combinada de dosis fijas cuatro en una utilizando una formulación “espolvoreada”
de lopinavir y ritonavir, combinados
con uno de dos otros APIs antivirales,
abacavir/lamivudina o zidovudina/lamivudina. Cipla está desarrollando un
producto en sobre en el cual los cuatro
fármacos antivirales tendrán el sabor
enmascarado y se pondrán de manera
granular para mezclar con el alimento
o líquidos con el objetivo de registrar
el fármaco para el 2015, de acuerdo a
un comunicado de prensa del DNDi de
julio 20, 2012. PT
Referencias
1.Code of Federal Regulations, Title 21,
Food and Drugs (Government Printing Office, Washington, DC), Chapter
I, Part 3, Subchapter A, Sec. 3.2 (e).
2. FDA, FY 2011 Performance Report to
Congress for the Office of Combination
Products (Rockville, MD).
3. FDA, “Frequently Asked Questions
About Combination Products” (Rockville, MD), www.fda.gov/CombinationProducts/AboutCombinationProducts/
ucm101496.htm, accessed Sept. 15, 2012.
4. Code of Federal Regulations, Title 21,
Food and Drugs (Government Printing Office, Washington, DC) Chapter
1, Part 300, Subpart B, Sec. 300.50.
5.FDA, FDA Approved Drugs, Drugs@
FDA, accessed Sept. 15, 2012.
6. A. Kane, D. Monterroza, and C. Salazar, “Unlocking the Power of New
Softgel Technology for Multiple Formulations” Webcast, Pharm. Technol.,
www.PharmTech.com/apiformulations,
accessed Sept. 15, 2012.
7.FDA, Label for Janumet XR (Rockville,
MD, 2012).
8.FDA, Label for Juvisync (Rockville, MD, 2011).
9.FDA, Label for Qsymia (Rockville, MD, 2012).
10. FDA, Label for Jalyn (Rockville, MD, 2010).
11. FDA,Label for Suboxone Sublingual Film
(Rockville, MD, 2010).
Cuando usted contacte a alguno de los organizadores de éstos eventos,
por favor mencione que vio su evento en
ENERO
28-29 PRE-FILLED SYRINGES. The 2013 event will include senior industry representatives presenting
27-1 MARZO EXPO PACK Guadalajara 2013. Lugar: Guadalajara Jal.
México, Expo Guadalajara. Contacto / Info: [email protected],
Teléfonos: (52) 55 5545 4254, Página Web: www.expopack.com.mx
Contacto / Info: [email protected], Teléfonos: 44 2078276000,
Página Web: www.smi-online.co.uk/events/overview.asp?is=4&ref=4023
MARZO
5-7 INFARMA Barcelona 2013. Lugar: Barcelona, España.
Página Web: www.imfarmacias.es/articulo/infarma_2013_se_celebrara_en_
barcelona
on their own experiences and referring to case studies, success stories and failures, this event promises to be a unique
forum for problem-solving debate and idea-sharing discussion. Lugar: London, UK.
29-1° FEBRERO UPAK ITALIA 2013. Lugar: Expocentr’ Krasnaya Presnya
Fairgrounds - Moscow, Russia. Contacto / Info: [email protected],
Teléfonos: (39) 02 319109211, Fax: 74952057210, Página Web: www.upakitalia.
it/eng/index.html
28-30 BIO ASIA 2013. Technologies. Business. Lugar: Tokio, Japón.
Contacto / Info: [email protected], Teléfonos: 91 (40) 66446577,
Página Web: www.bioasia.in/2013/srenquiry.php+
FEBRERO
4-6 Bangalore INDIA BIO 2013.Lugar: Bangalore, India. Teléfonos: (91) 80 4113
1912, Contacto / Info: [email protected],
Página Web: www.bangaloreindiabio.in/contact_us.php
5-7 EXPO MANUFACTURA 2013. Integración de nuevas tecnologías. Lugar: Monterrey, N.L.
México. Contacto / Info: [email protected], Teléfonos: (52 55) 1087-1650 ext.
1136, Página Web: www.expomanufactura.com.mx
12-14 FARMAMAQ y COSMOMAQ 2013. Lugar: Feria de Zaragoza, Zaragoza
España. Teléfonos: (34) 31 150012, Contacto / Info: [email protected],
Página Web: www.feriazaragoza.es
13-14 PHARM APACK 2013. Lugar: Grande Halle De La Villette 211, Avenue
Jean Jaures, Paris, 75019 France. Contacto / Info: [email protected],
Teléfonos: (33)1774 81004, Página Web: www.pharmapack.fr
19-22 InformexUSA 2013. Lugar: California USA, Anaheim Convention Center.
Contacto / Info: [email protected], Teléfonos: (16) 0975 94707, Página
Web: www.informex.com
8-10 NATURAL PRODUCTS EXPO WEST. Lugar: Anaheim Convention
Center, Anaheim, C.A. USA. Teléfonos: + (18) 6645 84935,
Página Web: www.expowest.com
12-15 PLAST IMAGEN 2013 Lugar: Centro de Convenciones Banamex,
Ciudad de México. Contacto / Info: [email protected], Teléfonos: +52
(55) 10871650, Página Web: www.plastimagen.com.mx
12-15 PROPAK AFRICA 2013. The Packaging, Food Processing, Printing,
Plastics & Labelling Exhibition. Lugar: Expo Centre, Nasrec, JHB, South Africa.
Teléfonos: + 27(11) 8351565, Contacto / Info: [email protected],
Página Web: www.propakafrica.co.za
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TECNOLOGÍAS DEL AGUA. Lugar: Hotel Hacienda Jurica, Qro. Contacto /
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Philadelphia, PA USA. Contacto / Info: [email protected], Teléfonos:
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Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
9
Foro T écnico : Desechables
Cromatografía
desechable
Moderada por Amy Ritter
Los desechables han
sido ampliamente
adoptados para los
bioprocesos a escala
comercial, pero el uso
de estas tecnologías
para el proceso
corriente abajo ha
quedado atrás para
otras aplicaciones.
PharmTech habló
con expertos de la
industria acerca de
los desafíos para
implementar sistemas
de cromatografía
desechables.
10
Pharmaceutical Technology en Español
P
articipando en la mesa redonda
están Eric Grund, PhD, director senior de aplicaciones biofarmacéuticas en GE Healthcare; Marc Bisschops, PhD, director
científico en Tarpon Biosystems; Tracy
Thompson, CEO de Polybatics; Fred
Mann, PhD, gerente de programa, soluciones de procesos biofarmacéuticos
en Merck Millipore; y Stephen Tingley,
vicepresidente, ventas de bioproceso y
comercialización en Repligen.
Barreras para la implementación
PharmTech: La cromatografía ha sido
uno de los últimos componentes del
tren del bioproceso en ser adaptado
para un solo uso. ¿Cuáles han sido las
limitaciones del proceso cromatográfico que han demostrado ser todo un reto
para implementarse en un formato de
un solo uso?
Grund (GE Healthcare): La mayor
limitación para un solo uso es probablemente una barrera mental basada en una
visión estrecha de los pros y contras.
Los medios cromatográficos son con
frecuencia muy tolerantes a la limpieza
y soportan el re-uso, por lo que es difí-
ENERO / FEBRERO 2013
cil desecharlos después de un solo uso,
especialmente si las pruebas muestran
que todavía se comportan bien después
de muchos ciclos. Los beneficios de la
velocidad, de la flexibilidad de la instalación, de la salida de la instalación y la
evitación de la limpieza todavía no son
completamente apreciados.
Bisschops (Tarpon Biosystems): Esta
declaración es absolutamente cierta
para aplicaciones que involucran captura del producto y/o algunos pasos
de pulido de alta resolución. Para las
aplicaciones de flujo a través (o cromatografía negativa), los adsorbedores de
membrana ya han allanado el camino
para la cromatografía desechable.
Una de las razones más importantes
por la que la cromatografía no ha estado disponible en un formato desechable
es causada por la naturaleza del propio
proceso cromatográfico: es esencialmente un proceso de conducción de masas, donde el tamaño de la columna está
gobernado por la cantidad de producto
que necesita ser unido. Para los procesos de membrana y otras aplicaciones
de flujo a través, las dimensiones más
importantes del sistema están determinadas por el volumen que necesita ser
procesado.
Como resultado, la introducción
exitosa de bioprocesos desechables ha
sido facilitada en gran medida por la
intensificación del proceso, que resultó de los incrementos en los niveles de
expresión durante la pasada década. En
esencia, esto nos ha permitido producir
la misma cantidad de producto con mucho menos agua y por lo tanto con un
volumen significativamente reducido.
Todas las operaciones unitarias manejadas por volumen se han beneficiado de
esto, mientras que los procesos manejados por masa no fueron afectados.
Todos reconocen que los costos de
los medios cromatográficos actualmente son demasiado altos para justificar
una aplicación de un solo uso. Estos
costos necesitan ser depreciados durante muchos ciclos con el fin de lograr la
economía de trabajo. Esto obstaculiza
el desplazamiento de procesos cromatográficos discontinuos a una aplicación
de un solo uso o desechable, a menos
que uno usara una tecnología que permitiera el uso de medios durante muchos ciclos en un solo lote o en una
campaña.
Thompson (Polybatics): Las columnas son sistemas muy caros, y el costo
de comprar estos grandes sistemas de
cromatografía es un costo que las compañías están reacias a abandonar. También, el costo de comprar las propias resinas es bastante caro, particularmente
la de Proteína A. La Proteína A había estado en patente hasta alrededor de marzo de 2010, de manera que ha habido un
monopolio sobre este ligando particular,
el cual ha mantenido un precio muy alto
de la resina. Yo creo que estos dos fac-
columna para que se comporte bien.
Uno de los problemas de implementar
un sistema desechable es encontrar un
medio que puede ser ya sea bombeado
dentro de columnas fijas o encontrar un
cartucho completo que sea una especie
de conectar y funcionar. Hasta recientemente, no ha habido esas clases de sistemas de conectar y funcionar.
Mann (Merck Millipore): Los procesos cromatográficos, aunque no completamente de un solo uso, han estado
operando de manera híbrida durante
No ha aparecido nadie con un formato que sea
verdaderamente comparable a la cromatografía
tradicional de lecho empacado en términos de su
capacidad para purificar y capturar el blanco. Thompson, Polybatics
tores han sido un impedimento real para
avanzar a un sistema de cromatografía
desechable, y no ha habido nadie allá
afuera que haya surgido con un formato que sea verdaderamente comparable
a la cromatografía tradicional de lecho
empacado en términos de su capacidad para purificar y capturar el blanco.
En términos de implementación, el
empacado de las columnas es muy susceptible. Uno bombea una pasta dentro
de la columna, y tiene que dejarla que
se asiente. Si no se asienta correctamente, se pueden tener huecos en la columna y se tiene que volver a empacar.
Hay mucho arte en el empacado de una
algún tiempo con la implementación
de bolsas de un solo uso para buffers
y colecta de producto. La eliminación
de tanques de acero inoxidable y el
reemplazo con bolsas de un solo uso
es, junto con el uso de biorreactores de
un solo uso, el mayor contribuyente a
los ahorros en costos cuando se compara el uso único con las instalaciones
tradicionales de acero inoxidable. Esto
se debe a la eliminación de la limpieza
en sitio (CIP) y el vapor en sitio (SIP)
para la limpieza de tanques/recipientes.
En contraste, el sistema cromatográfico
se limpia mediante buffers del proceso
que incluyen hidróxido de sodio y no
necesitan un sistema CIP por separado.
Las limitaciones del proceso cromatográfico que lo hacen difícil de
implementar como sistema desechable
incluyen primero, la mayor complejidad del trayecto de flujo en los sistemas
cromatográficos en comparación con
otras operaciones unitarias, por ejemplo el número de válvulas requeridas
para permitir múltiples entradas del buffer, inversión del flujo de la columna
y derivaciones y salidas de fracciones.
Aunado a esto ha sido el mayor número de diferentes sensores desplegados
y el rango de operación y exactitud requerida de estos sensores. Segundo, el
costo de las resinas cromatográficas,
especialmente las resinas de afinidad
tales como la Proteína A, ha significado
que tienden a ser usadas para múltiples
lotes, requiriendo limpieza y almacenamiento entre tiempos y de esta forma no
son vistas como de un solo uso per se.
Tingley (Repligen): Si le damos
un vistazo a proceso como un todo, y
vemos la curva de adopción de tecnologías de un solo uso, puedes separar
esencialmente el proceso en tecnologías
funcionales y no funcionales. Son las
tecnologías no funcionales las que han
tomado la delantera porque han sido
más fáciles de implementar y más fáciles de llevar a un punto de costo económico que las tecnologías funcionales.
Ejemplos de tecnologías no funcionales
sería el reemplazo de tuberías de acero
inoxidable con tuberías de plástico, o el
reemplazo de tanques de acero inoxidable con bolsas de plástico. Cuando empiezas a ver el proceso, por ejemplo, un
biorreactor o tecnología de filtración tal
Pharmaceutical Technology en Español
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 9
ENERO / FEBRERO 2013
11
Foro T écnico : Desechables
como la ultrafiltración o la microfiltración, estos son ejemplos de tecnologías
funcionales, las cuales tienen que ser
desechables. Hacer la tecnología funcional cuesta dinero, y las tecnologías
funcionales son con frecuencia reutilizadas para sufragar algunos de los costos.
Lo que pasa es que una de las más
complejas de las tecnologías funcionales es la purificación. Esta incluye
captura, utilizando la Proteína A, que
sabemos que es una resina cromatográfica extremadamente costosa, y la
interacción hidrofóbica o intercambio
iónico o resinas multimodales que son
también razonablemente costosas. Y los
procesos utilizan muchas de ellas -eso
son múltiples decenas de litros multiplicadas por muchos miles de dólares. Con
Seleccionando una plataforma
desechable
PharmTech: Actualmente se dispone de
unas pocas plataformas de cromatografía desechable, incluyendo lecho empacado, lecho movible simulado (SMB),
y cromatografía de membrana. ¿Cuáles
son los factores que influirían en la elección de la plataforma para un proceso?
Grund (GE Healthcare): los lechos
empacados se utilizan en los pasos que
siguen a la clarificación del alimento,
cuando la capacidad de unión y el poder
de resolución son prioritarios. Convencionalmente, el primer paso en la purificación corriente abajo es la captura del
producto, en modo unión/eluir, y es necesario un lecho empacado para lograr
los objetivos de la operación unitaria.
En un extremo del continuo están los usuarios
que realmente quieren usar las columnas de
cromatografía de la manera en que siempre han
usado las columnas de cromatografía.
-Tingley, Repligen
la cromatografía, esto es una tecnología
funcional muy costosa y muy crítica
que es difícil llevar a un formato de un
solo uso. De esta forma, hay dos partes
del problema: puedes hacer un contenedor desechable o de un solo uso para
la cromatografía, esto es, una columna
y entonces, puedes hacer un medio de
un solo uso o elemento funcional para
llevarlo a eso. Ese es el problema que lo
hace tan intratable.
Cuando las personas desean cambiar a las tecnologías de un solo uso,
pueden estar reduciendo los tamaños
de las columnas y ciclándolas más intensamente. Lo que los usuarios están
haciendo es hacer que el medio trabaje
más fuerte, por lo que es menos doloroso desecharlo. Lo que ves hoy día son a
las compañías que ofrecen la parte fácil,
la parte de contención, de la cromatografía desechable, de las carcasas de la
columna, y el empacado. La parte difícil de la tecnología es encontrar nuevas
maneras de estirar la economía de corridas más prolongadas, de correr lotes
más pequeños, de ciclar las columnas
con más frecuencia y cosas como esa.
12
Pharmaceutical Technology en Español
La cuestión es si el uso o no del
SMB es diferente. Frecuentemente, se
usa un pequeño número de ciclos para
manejar grandes volúmenes de alimento. El SMB toma éste además proporcionando un esquema de procesado
continuo con varias pequeñas columnas
cicladas en secuencia. Generalmente, el SMB ofrece mayor capacidad de
carga, mayor explotación de la vida de
la resina, y uso más eficiente de los buffers. De esta manera, el SMB puede
ser un portero para el uso de columnas
cromatográficas desechables debido a
que se usan pequeñas columnas para
ciclos múltiples para manejar material
de biorreactor. Esto ayuda a abordar la
ecuación del costo debido a que la resina es usada para muchos ciclos antes de
su disposición. Un control exacto y la
sincronización de las diferentes fases en
el ciclo cromatográfico es crítico. Los
componentes de un solo uso son atractivos en el SMB ya que aseguran un
desempeño reproducible y evitan empacar múltiples columnas en el flujo de
trabajo de producción. La desventaja en
el SMB es la complejidad del sistema.
Múltiples columnas requieren muchas
ENERO / FEBRERO 2013
válvulas y control sofisticado para asegurar el cambio exacto de columna sin
contaminación cruzada.
La cromatografía también se usa en
el modo de flujo a través del producto
para remover las impurezas. Mientras
más corriente abajo esté en su proceso,
menores serán las impurezas. Cuando
sólo hay pequeñas cantidades sobrantes, la cromatografía de membrana es
atractiva para el barrido de impurezas.
La baja capacidad de enlace y el bajo
poder de resolución no es un problema y las altas velocidades de flujo que
pueden ser usadas pueden ser completamente aprovechadas. Los componentes
de un solo uso son con frecuencia preferidos para el barrido, especialmente
porque la limpieza puede ser un reto por
diversas razones.
Para la producción de toneladas de
producto, los volúmenes de la columna
son grandes, varios cientos o incluso miles de litros, y en este tamaño, los diseños
de un solo uso no son viables. En general, a más pequeña la escala, más atractiva es la cromatografía de un solo uso.
Bisschops (Tarpon): Primero que
nada, las tecnologías desechables generalmente resultarán en mayor flexibilidad en la manufactura y en un tiempo
de cambio más corto. Estas características son particularmente importantes
para instalaciones multiproducto tales
como instalaciones de manufactura clínica y organizaciones de manufactura
por contrato. Para estos tipos de operaciones, la ventaja de las tecnologías
de bioproceso desechable es más obvia
que para las instalaciones de un solo
producto.
Las columnas de cromatografía preempacadas se ajustan muy bien en la
racionalización del flujo de trabajo en
una instalación quitando las operaciones de empacado. Los costos para las
columnas pre-empacadas fueron, hasta
recientemente, prohibitivos para considerarlas como un producto de un solo
uso o desechable para otras aplicaciones aparte de la manufactura clínica.
Las limitaciones de escala de las columnas pre-empacadas también restringen la aplicación de esta tecnología a la
manufactura a escala clínica.
El SMB permite la manufactura de
grandes cantidades de producto con
columnas razonablemente pequeñas,
las cuales son cicladas muchas veces
durante un lote. Como resultado, esta
tecnología puede hacer de la cromatografía pre-empacada desechable una
alternativa viable, especialmente cuando apareas columnas desechables con
un sistema de válvulas simplificado,
completamente desechable. La válvula
desechable es el vínculo faltante para
proveer un proceso corriente abajo económicamente viable, completamente
desechable para aplicaciones de unión/
elución. Otra característica de la cromatografía continua es que permite la cascada competa para que las operaciones
unitarias corriente abajo sean operadas
como un tren continuo completamente.
Esta continuidad elimina o reduce significativamente los pasos de permanencia del producto entre etapas y permite
que las múltiples operaciones unitarias
sean operadas simultáneamente. Por lo
tanto, el tiempo en la instalación puede
acortarse por un factor de dos, lo cual
en muchos casos se traduce en un incremento significativo en el rendimiento
de la instalación.
a ser columnas convencionales de lecho
empacado. Aunque tradicionalmente el
intercambio aniónico también fue una
columna de lecho empacado, el flujo a
través de intercambio aniónico con adsorbedores de membrana se está desplegando debido a su conveniencia (es decir, sin empaque de columna) y ahorros
en el buffer (es decir, sin limpeza/reuso).
Los adsorbedores de membrana
también están encontrando aplicación
donde sea cuando se utilizan en modo
de flujo a través para la captura de
impurezas. Generalmente, éstos son
menos competitivos con las columnas
convencionales empacadas para aplicaciones de unión-elución debido a su
menor capacidad en comparación con
las resinas.
El SMB es relativamente nuevo
para la biotecnología. Aunque se utiliza frecuentemente para la purificación
de moléculas pequeñas, no ha encontrado adopción en las separaciones de
proteína, principalmente debido a la
mayor complejidad del trayecto del
Si el producto es un anticuerpo monoclonal,
entonces probablemente ya hay una plantilla en el
sitio para la purificación. -Mann, Merck Millipore
Mann (Merck Millipore): Probablemente, la aplicación específica es el
primer criterio, en tanto así como en
cuánta libertad hay para escoger y elegir una plataforma cromatográfica. Por
ejemplo, si el producto es un anticuerpo
monoclonal, entonces probablemente
ya hay una plantilla en el sitio para purificación, típicamente la cromatografía
de afinidad con Proteína A, seguida por
unión-elución por intercambio catiónico y después flujo a través con intercambio aniónico. Tanto la afinidad con
Proteína A como el intercambio catiónico están casi con certeza en el camino
flujo y a la dificultad de prepararlo de
manera sanitaria. Los nuevos sistemas
de un solo uso que están llegando al
mercado pueden abordar este aspecto,
pero la complejidad añadida de operación comparada con la cromatografía
de lotes convencional probablemente
continuará siendo un obstáculo para la
adopción. Una atracción del SMB o esquemas similares de multicolumnas es
que, en comparación con el lote, utiliza
columnas más pequeñas que las hacen
más amigables que las columnas preempacadas, unido al hecho de que la
resina se cicla más veces por lote. Esto
tiene beneficios especialmente para lotes a escala clínica donde, convencionalmente, la resina puede ser desechada
después de sólo unos cuantos lotes y
así nunca está cerca de final de su vida.
Los esquemas multicolumna permiten
la mejor utilización de la resina, acercándose al tiempo de vida de la resina y
ahorrando costos.
El segundo criterio es probablemente la escala, la cual está vinculada
al costo. Aunque la implementación de
un solo uso muestra claros beneficios en
costo en la manufactura a escala piloto/
clínica, más pequeña, a escala comercial mayor, las instalaciones de acero
inoxidable pueden ser más entables.
Además, las escalas más grandes requerirán columnas más grandes que las
actualmente disponibles en un formato
pre-empacado, desechable.
Tingley (Repligen): Retrocediendo un poco, ustedes pueden preguntar
-¿Por qué la gente quiere adoptar las
tecnologías de un solo uso? Yo no creo
que la respuesta haya cambiado conforme hemos cambiado las tecnologías
-es la velocidad- pudiendo ir a través
del proceso más rápido, pudiendo desarrollar instalaciones multiproducto,
pudiendo poner más moléculas a través
de una instalación en un período corto
de tiempo. Esta es la razón de porqué
la tendencia a los desechables se ha desarrollado y ha sido tan exitosa durante
los últimos 15 o 20 años.
Cuando miras la cromatografía y te
preguntas qué quieren hacer las personas con un sistema desechable, hay dos
respuestas. En un extremo del continuo
están los usuarios que realmente quieren usar las columnas de cromatografía de la manera en que siempre han
usado las columnas cromatográficas,
ellos sólo no quieren empacarlas más.
En el otro extremo del continuo están
las compañías que han construido plataformas verdaderamente de un solo
uso, y no tienen ninguna capacidad para
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Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
13
Foro T écnico : Desechables
manejar el hardware. Estas compañías
están comprando columnas desechables y están desechando las columnas
y los medios, porque aunque sobre la
base del proceso puede parecer caro, en
términos de la operación global, ellos
consiguen la economía de escala. Los
usuarios operan sobre un continuo, y
puedes ver sistemas que van desde los
desechables puros hasta las instalaciones híbridas. De esta forma, cuando
preguntas qué factores influyen en la
elección de la plataforma, la respuesta
para mí es que el proceso tradicional
y las tecnologías tradicionales son los
conductores número uno.
Además de las columnas empacadas, hay también tecnologías alternas
tales como las membranas que son buenas para algunas de las aplicaciones de
flujo a través. Yo creo que todavía es
prematuro, pero algunas de estas tecnologías están funcionando bien y tienden
a estar en procesos más pequeños.
Barreras para la adopción
PharmTech: ¿Qué barreras ves para una
adopción más amplia de la cromatografía de un solo uso?
Grund (GE Healthcare): Pesando los
pros y los contras, se dará una respuesta diferente de caso a caso y realmente
depende de la aplicación en cuestión.
No todas las aplicaciones están mejor
adaptadas a las columnas de cromatografía desechables, la velocidad no es
el único objetivo. La eficiencia operacional puede ser abordada de otras formas y muchas soluciones híbridas son
posibles. Otro factor es obviamente que
las instalaciones grandes, con tuberías
fuertes en existencia alrededor del mundo -dedicadas a un pequeño número de
productos- pueden operar muy económicamente y hay poca motivación para
renovarlas. Existen también muchas
instalaciones más pequeñas basadas
en esquemas convencionales de acero
inoxidable y éstas probablemente sólo
serán reemplazadas con componentes
de un solo uso cuando la presión sobre
la flexibilidad y el rendimiento de la
instalación sea alta.
El empuje más fuerte hacia el uso
una sola vez está en las instalaciones
multiproducto que cambian los productos frecuentemente, especialmente
a escala pequeña, por ejemplo, en desarrollo de procesos, producción para
14
Pharmaceutical Technology en Español
estudios clínicos o manufactura por
contrato. Aquí la barrera está más relacionada con una actitud conservadora
con reservas generales acerca del uso
de desechables. Los fabricantes están
preocupados con temas tales como los
riesgos de los lixiviables, la escasa documentación y el mayor riesgo de error
del operador.
Bisschops (Tarpon): Una de las barreras más importantes para introducir
la cromatografía desechable es más
probablemente el capital invertido en
instalaciones existentes.
Vemos, sin embargo, una tendencia
creciente incluso en instalaciones existentes al cambio a desechables en pasos del proceso donde el diseño de las
propias instalaciones se vuelve una limitante ya sea debido a títulos cada vez
mayores, capacidad de los tanques de
permanencia, o capacidad para el agua
para inyección. Aquí es donde el proceso continuo desechable puede tener un
enorme impacto.
Thompson (Polybatics): Creo que
uno de los retos que los proveedores
de equipo no han abordado realmente
es el tema del costo. Los fabricantes de
un solo uso no han abordado realmente el aspecto del costo -ellos sólo han
cambiado de una vez directo a gastos de
operación continuos. Yo creo que tienes
que obtener un 30% de ahorro o más
antes de que los fabricantes tomen la
inversión que tienen en procesos y sistemas existentes y los cambien. De otra
manera, no ven el incentivo económico
para cambiar a desechables.
¿Alguna vez habrá un sistema completamente desechable? Todavía habrá
algunos componentes de cualquier sistema, ya sea basado en membranas o
resinas, que serán reutilizables. Yo creo
que habrá sistemas en el horizonte conforme las tecnologías evolucionen que
sean realmente desechables. Ya sea que
esto signifique sistemas de un solo uso
o, digamos, 10 usos para una campaña… Mi sospecha es que esto se dará
más a lo largo de las líneas del uso de
una unidad para una campaña, después,
una vez que la campaña esté concluida
te deshaces de él. De esta forma obtienes todavía los beneficios de la desechabilidad pero apalancas algunos de
esos costos durante 10 ó 20 ciclos.
Mann (Merck Millipore): Una barrera
es la disponibilidad de los sistemas, in-
ENERO / FEBRERO 2013
cluyendo sistemas que tienen capacidad
de gradiente. La mayor capacidad y la
elección del sistema dirigirán probablemente la adopción.
Una segunda barrera es la disponibilidad de dispositivos de un solo uso real
o columnas pre-empacadas. Aunque los
adsorbedores de membrana de un solo
uso están siendo adoptados, especialmente para aplicaciones de flujo a través, la capacidad relativamente menor
en comparación con las resinas limita
la aplicación para unión-elución. En
consecuencia, las membranas de mayor capacidad o formatos de dispositivo
similares podrían facilitar la adopción.
Alternativamente, o en combinación,
las columnas pre-empacadas, de menor
costo harían más atractiva la operación
de un solo uso.
Tingley (Repligen): Para mí, la manera de conseguir la adopción de estos
productos cromatográficos es hacerlos
fáciles de adaptar a l que la gente está
haciendo hoy. Si pueden tener una columna pre-empacada que sea preparada
exactamente de la misma forma que su
columna de vidrio, que sea usada exactamente de la misma manera que su columna de vidrio, y que de exactamente
los mismos resultados que su columna
de vidrio, ése será el primer paso en tomar la cromatografía desechable. Con
esto, creo, llegará la presión de buscar
alternativas para hacer la cromatografía
realmente de un solo uso.
Desde el punto de vista de un vendedor, durante años hemos tenido grandes conversaciones con la industria biofarmacéutica acerca de la introducción
de nuevas tecnologías y cambios. Pero,
la tasa actual de adopción de tecnología que cambia el juego es pobre. Justo
debido a la manera en que hacemos las
cosas en esta industria, es más probable
que seamos evolucionables que revolucionables. En tanto que las personas
puedan pensar en cómo pueden usar el
producto como un paso desechable o
semi-desechable y tenga sentido para
ellos, entonces pueden ver fácilmente si se adapta dentro de los confines
y restricciones de su propia filosofía y
lineamientos regulatorios de la compañía, y si es una paso fácil para dar. Esto
nos llevará al camino de la verdadera
tecnología que cambie el juego en los
próximos años. PT
JORG GREUEL/PHOTODISC/GETTY IMAGES
DEL EDITOR
Un mundo sin IyD
Angie Drakulich
¿Respaldará el próximo presidente de EEUU la columna
vertebral de nuestra industria?
R
ecientemente he estado inspirada por una serie de eventos, programas y discursos
sobre la importancia del lado
del descubrimiento de nuestra industria.
Durante el verano, cientos de individuos reunieron casi 1 millón de dólares
en una semana para salvar el sitio de
laboratorio de Nikola Tesla, el último
físico e ingeniero cuyo trabajo a finales
de 1800 y principios de 1900 formó las
bases de la tecnología inalámbrica y de
rayos X. Los fondos van a ser utilizados
para comprar el terreno en donde trabajó Tesla y construir un museo en su
honor. El interés y la iniciativa tomada
por los donadores para conservar vivo
el trabajo de una leyenda científica es
más que conmovedor.
Los nuevos científicos legendarios
están siendo descubiertos todos los días.
En septiembre, fui afortunada de poder
asistir a la ceremonia de Premios a la
Investigación y Esperanza de la PhRMA en Washington, DC, donde nueve
individuos fueron honrados por su trabajo en la lucha contra la enfermedad
de Alzheimer, una enfermedad que no
sólo está invadiendo los sistemas de salud y alterando a los cuidadores de todo
el mundo, sino que también presenta
desafíos científicos complejos. También
en septiembre, 10 compañías biofarmacéuticas mayores formaron una sociedad no lucrativa llamada TransCelerate
BioPharma, con el objetivo de acelerar
el desarrollo de nuevos medicamentos,
con un enfoque inicial sobre la ejecución de los estudios clínicos.
Angie Drakulich
es directora editorial
del Pharmaceutical
Technology. Envíe
sus ideas e historias a
adrakulich@advanstar.
com.
Este mes, nuestra Editora Ejecutiva,
Patricia van Arnum, estará en Madrid
para conocer a los ganadores de los
Premios Farmacéuticos Mundiales del
CPhI, que reconoce a las compañías
que están abriendo nuevos caminos en
la manufactura de farmacéuticos, entrega de fármacos y empaque sustentable.
A través del Atlántico, estaré conociendo a los receptores de los premios al
Logro de Innovación e Investigación,
Estudiantes Graduados del AAPS en
Chicago. Los receptores de los varios
premios están dedicando sus estudios a
la mejora en el análisis farmacéutico, el
diseño de formulaciones, la entrega de
fármacos, la biotecnología, el desempeño de productos y más.
Todos los individuos que trabajan
para identificar nuevos diagnósticos y
terapéuticos de enfermedades, ya sea
que sean reconocidos o no a escala global, sirven como la columna vertebral
para esta industria. Porque sin nuevos
productos para los pacientes que necesitamos ¿Dónde estaríamos?
Justo cuando la IyD se encuentra en
el futuro de Estados Unidos puede muy
bien depender del gasto federal y el
respaldo. Con la elección presidencial
de EEUU justo a la vuelta de la esquina, pienso que es importante examinar
dónde están parados los candidatos del
país con respecto a este tema. Mucho se
ha dicho a lo largo de la campaña con
respecto a la manufactura e innovación,
pero los puntos de vista específicos de
los candidatos sobre la IyD y el gasto
federal relacionado no siempre forma
parte de los encabezados.
He aquí unos pocos objetivos del
discurso de Obama basado en su propuesta del presupuesto presidencial
para el año fiscal 2013, la cual pide
$140,600 mdd en el gasto federal global
en IyD, un incremento de $2,000 mdd
sobre el nivel promulgado del año fiscal
de 2012:
• Mejorar la innovación en el sector de
la manufactura respaldando la inversión en nuevos productos, procesos e
industrias, e invirtiendo en tecnologías transversales.
• En el NIH (Institutos Nacionales de la
Salud), nivel de financiamiento para
investigación biomédica ($30,700
mdd); mayor enfoque en estudios
traslacionales; y obtener más fondos,
dirigidos a incrementar el número de
otorgamientos para nuevas investigaciones en 7%.
• Aportar $2,200 mdd para IyD de
manufactura avanzada federal en la
Fundación Nacional de Ciencias y
otras 23 agencias, un incremento de
19% sobre el 2012. Esto incluye el financiamiento para el Instituto Nacional de Estándares y Tecnología para
avanzar en la investigación en manufactura inteligente, nanomanufactura
y biomanufactura.
• Mejorar el sistema de patentes y proteger la Propiedad Intelectual dándole a la Oficina de Patentes y Marcas
de EEUU acceso completo a su colecta de tarifas y fortalecimiento de
sus esfuerzos para mejorar y acelerar
las revisiones de patente
• Ayudar a los pequeños negocios a
obtener financiamiento en la primera
etapa.
Tanto el Presidente Obama como
el Gobernador Romney respaldan la
investigación básica en células madre
(además, Obama retiró la prohibición
del financiamiento federal para la investigación más amplia de células madre
embrionarias en 2009) y ambos candidatos respaldan que se haga permanente
el crédito fiscal de investigación y experimentación. A Obama también le gustaría incrementar el crédito alternativo
simplificado de 14% a 17%.
“Un mundo sin IyD”
continúa en la pág. 39
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
15
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
Temas De Actualidad: Contaminación Con M etales
Desarrollo de un enfoque integral para
evitar la contaminación de productos
farmacéuticos con metales
Adam Crowley/Getty Images
Lorraine Mercurio y Eldon Henson
Esta discusión tiene por objetivo describir un
esquema para la prevención de la contaminación
con metales que debe alcanzar un nivel de control
aceptable para todas las partes interesadas. Se
describe un esquema de tres niveles. Este artículo
también describe la aplicación de controles
para ingeniería y de los procedimientos en la
manufactura farmacéutica. Se incluyen ejemplos
prácticos para abarcar una variedad de formas
farmacéuticas para ilustrar este enfoque integral.
C
ómo maneja uno el aparente conflicto entre los
objetivos regulatorios y de seguridad de cero tolerancia para la contaminación de productos farmacéuticos con metales cuando la mayoría del equipo
de manufactura está construido de metal? ¿Es incluso posible
evitar completamente la presencia de cantidades diminutas de
metal en nuestros productos? La contaminación de productos
con partículas metálicas es inaceptable desde la perspectiva
regulatoria y la perspectiva de seguridad. De manera que
¿Cómo abordamos este reto?
Es esencial que cualquier estrategia de manejo de contaminación con metales sea integral. Uno no puede simplemente apoyarse sólo en la remoción de contaminantes dañinos o
en la detección de seguridad de materias primas. Esta discusión tiene por objetivo describir un esquema para la prevención de la contaminación con metal que debería alcanzar un
nivel de control aceptable para todas las partes interesadas. Se
describe un esquema de tres niveles para evitar la contaminación con metales. El esquema incluye medidas de prevención
como un medio clave para evitar la contaminación, la aplicación de controles en proceso para retirar la presencia de partículas metálicas y sistemas para detección de contaminación
con metales y controles para el monitoreo.
Este artículo también discute la aplicación de controles de
ingeniería y procedimientos en la manufactura farmacéutica.
Se incluyen ejemplos prácticos para cubrir una variedad de
formas farmacéuticas para ilustrar este esquema integral.
Bases regulatorias para cero tolerancia en la
contaminación con metales
El requerimiento regulatorio para controlar los procesos de
manufactura para evitar la contaminación con materiales extraños es claro. En el Capítulo 21 del Código de Regulaciones
Federales (CFR) Sección 211.67 (a) en “Equipo, Limpieza y
Mantenimiento,” se observa lo siguiente:
Lorraine Mercurio es gerente de proyecto en la organización de Suministro
de Producto de Mallinckrodt, el negocio farmacéutico de Covidien en St.
Louis, Missouri.
Eldon Henson* es Director, Servicios Técnicos de Operaciones en
Mallinckrodt y sirve como Presidente del Capítulo del Valle de Missouri de
la Asociación de Fármacos Parenterales (PDA). henson [email protected].
*A quien debe dirigirse toda la correspondencia.
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Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
“El equipo y los utensilios deben ser limpiados,
mantenidos y, según convenga por la naturaleza del producto, sanitizados y/o esterilizados en intervalos apropiados para evitar funcionamiento inadecuado o contaminación que altere la seguridad, identidad, potencia,
calidad o pureza del producto farmacéutico …” (1).
En el Capítulo 21 del CFR Sección 211.84 (d)(5), se incluye lo siguiente bajo “Análisis y aprobación o rechazo de
Pharmaceutical Technology en Español
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 7
ENERO / FEBRERO 2013
17
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
componentes, contenedores y cierres del producto farmacéutico:” “Cada lote de un componente que sea susceptible de
contaminación con suciedad, plagas de insectos, u otro adulterante extraño deberá ser examinado contra especificaciones
establecidas para dicha contaminación” (2).
Para la manufactura de APIs, el Q7 V.A. (5.1 de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) establece: “Debe
usarse equipo cerrado o contenido siempre que sea apropiado.
Cuando se usa equipo abierto o el equipo se abre, deben tomarse las precauciones apropiadas para minimizar el riesgo
de contaminación” (3).
Muchas empresas han sido citadas
en las observaciones FDA-483 o
en Cartas de Advertencia por no
haber evitado la contaminación
de productos farmacéuticos con
material extraño.
Adicionalmente, el Manual Guía del Programa de Cumplimiento (CPGM) 7356.002) de la FDA, que es el manual
usado para las inspecciones directas en la instalación por la
FDA lista “controles para evitar la contaminación” como un
elemento de las inspecciones para las instalaciones y sistemas
de equipo (4).
Muchas empresas han sido citadas en las observaciones
FDA-483 o en Cartas de Advertencia por no haber evitado
la contaminación de productos farmacéuticos con material
extraño. Estas citaciones han impactado productos farmacéuticos sólidos orales, parenterales y casi cualquier otro tipo de
producto. La expectativa del resultado final para la industria
es que las buenas prácticas de fabricación vigentes (CGMP)
y todos los documentos guía asociados requieren que se apliquen todas las medidas necesarias para asegurar que se evite la
contaminación. Estas medidas incluyen control o inspección
de materias primas y componentes de empaque, protección
de producto expuesto, selección apropiada y mantenimiento
de equipo, limpieza de equipo, instalaciones apropiadas y diseño del flujo, precauciones durante el muestreo y análisis del
producto, y almacenamiento y embarque apropiados de los
productos farmacéuticos.
No evitar la contaminación del producto hace que el producto afectado esté adulterado de acuerdo al Acta de Alimentos, Fármacos y Cosméticos. La barra es alta respecto a la
protección del producto. No existe tolerancia permitida para
la contaminación del producto y deben establecerse sistemas
para evitarla.
Problemas de seguridad
por contaminación con metales
La razón primaria para la cero tolerancia de contaminación no
planeada por materiales extraños se relaciona con la seguridad del consumidor. Las partículas en productos parenterales,
por ejemplo, pueden bloquear los capilares y, bajo las condi18
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
ciones del peor caso, podría resultar en la muerte. Las partículas de metal en soluciones orales o en productos sólidos
podrían dañar potencialmente los dientes si se mastican, tener
un efecto abrasivo en órganos internos o plantear problemas
toxicológicos.
La mayoría del equipo de manufactura farmacéutico está
construido de acero inoxidable. Este puede variar en composición; en general, está comprendido por cromo, níquel, zinc
o manganeso. No se espera que los diminutos niveles de ingestión tengan consecuencias adversas en la salud.
No obstante, el mero potencial de impactos adversos en
la salud o la seguridad de la contaminación extraña elevan la
preocupación. Y la contaminación extraña de tamaño composición o toxicidad desconocidos realmente plantea un riesgo
mayor que el de los materiales conocidos.
Perspectivas de la industria sobre
la contaminación con metales
La FDA no ha establecido límites formales para la contaminación con material extraño en productos farmacéuticos
aparte de los listados en la Farmacopea de los Estados Unidos
(USP), como sigue:
• USP <1> - Inyecciones: “Todas las partículas destinadas
para administración parenteral deberán prepararse de manera que excluyan material particulado y otra materia extraña. Deberán rechazarse las unidades con partículas visibles.”
• USP <788> - Material Particulado en Inyecciones: “El número promedio de partículas presentes no puede exceder
3000 por contenedor iguales a mayores de 10 micrómetros
en tamaño y 300 partículas por contenedor iguales a o mayores de 25 micrómetros.”
• USP <797> - Preparaciones Estériles de Combinaciones
Farmacéuticas: “Todas las unidades deben ser inspeccionadas y rechazadas cuando se detecta material particulado
visible” (5).
El reto es controlar la contaminación, no a un límite o especificación, sino a un nivel con frecuencia considerado como
“la ausencia de contaminación visible.”
El equipo de acero inoxidable eventualmente se desgasta. Por ejemplo, el herramental de la tableteadora debe inspeccionarse con frecuencia en busca de desgaste o picaduras
adversas. Se requiere que el herramental crítico sea evaluado dimensionalmente con regularidad para confirmar si está
todavía “en tolerancia”. También es sabido que las mezcladoras, agitadores, molinos y otras partes movibles muestran
desgaste con el tiempo. ¿A dónde va este metal faltante? Algo
de éste puede irse al producto que se está manufacturando.
¿Esto, por sí mismo, constituye adulteración?¿En qué punto
el uso normal, de rutina, se convierte en un problema? ¿Cómo
sabe4 si el metal faltante se desgastó como micro-polvo contra una sola pieza? Nadie cuestionaría que los pernos, las tuercas, etc., que se fueran al producto serían inaceptables, pero
¿Qué hay acerca del micro-polvo?
Parece que la mayoría en la industria y la FDA han llegado a aceptar la presencia de contaminación visible con partículas como el límite para la contaminación aceptable contra la
no aceptable. La mayoría de los individuos con visión normal
pueden detectar una partícula en el rango de 40-50 micró-
Tabla I: Resumen de las actividades de control de la contaminación con metales con ejemplo de aplicaciones.
Método de control
Ejemplo
Tipo de control (a)
Prevención
1. Diseño para la calidad
tachuelas soldadas o pernos, tachuelas y otras partes internas
aseguradas de otra forma
E
Proceso diseñado para sistemas de secado cerrados contra abiertos
(p.ej., secador rotatorio en lugar de secado en charolas)
E
Limitaciones en los tipos, número y uso de herramientas de
mantenimiento y equipo (p.ej., recuperación documentada después del
mantenimiento)
P
Instalaciones diseñadas apropiadamente para que haya áreas de
transición para personas y flujo de materiales
E
Diseño de la instalación que incluya el apropiado calentamiento/
ventilación/aire acondicionado (HVAC), materiales de construcción y
que se limpien fácilmente
E
Frecuencia aumentada de MP para partes movibles o fuentes
potenciales de contaminación (ver el FMEA más adelante)
P
Mayor rigor en el MP para incluir la medición del desgaste, fotografías,
etc.
P
Utilizar IR, análisis vibratorio u otros procesos contemporáneos de
inspección del equipo para identificar las señales tempranas de falla
E/P
Uso de plástico no pegajoso u otro material no metálico cuando sea
posible
E
Uso de dispositivos de muestreo de plástico o Teflón
E
Sistemas de manufactura cerrados
E
Cierre de sistemas “abiertos” utilizando barreras construidas
E
Inspección de rutina del molino o de los tamices (p.ej., varias veces al
día)
P
Inspección de campaña pre-manufactura de partes movibles en busca
de desgaste
P
Realizar un extenso FMEA para identificar fuentes de contaminación
potenciales
P
1. Filtros en línea
Tamices de seguridad, filtros de partículas, etc.
E
2. Magnetos en línea
Uso de magnetos de tierra en el manejo de graneles
E
1. Sistemas de detección de metales
Uso de sistemas de detección de metales en el manejo de granel o
compresión de tabletas
E
2. Sistemas desviadores automáticos
Desviación automatizada del producto después de la detección de
metales
E
3. Inspección de productos con
fundamento estadístico
Uso de sistemas de visión electrónica para inspección de producto o
inspección humana como elemento de la liberación final del producto
E/P
2. Mantenimiento preventivo
3. Prevención del contacto de metal
con metal
4. Barreras
5. Limpieza e inspección extensas
6. Evaluación del riesgo de calidad
Remoción
Detección
(a) P es control de procedimientos; E es control de ingeniería; FMEA es análisis de efectos en modo de fallas; HVAC es calentamiento,
ventilación, aire acondicionado
metros de tamaño. La FDA aclaró este “límite” en una Carta
de Advertencia en el 2002 emitida a Berlex Pharmaceuticals:
“Aunque generalmente se comprende en la industria farmacéutica que el desgaste normal y el desprendimiento del equipo de manufactura puede aportar ma-
terial particulado a los productos que se están produciendo, este tipo de material particulado no es visible a
simple vista y está en el rango de las partes por millón
(ppm) o partes por billón (ppb). No es aceptable tener
contaminantes observables visualmente en su forma farmacéutica terminada…” (6)
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
19
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
El balance de fondo para la industria es evitar la presencia de estas partículas visibles en el producto farmacéutico
terminado.
Esquema en tres niveles para la prevención de la
contaminación con metales
Cualquier esquema integral para la prevención de la contaminación con metales en los productos farmacéuticos requiere un esquema en tres niveles: Prevención, remoción y detección. En la Tabla I pueden verse ejemplos de cada actividad.
Prevención. La prevención de la introducción de partículas metálicas visibles dentro del proceso es la mejor estrategia
para asegurar un producto aceptable. Hay varias actividades
clave preventivas que deben ser consideradas en un esquema
integral.
Las acciones intencionales se utilizan para diseñar el
equipo o el proceso para eliminar fuentes potenciales de
contaminación con metales. Este esquema proactivo para el
producto o el diseño del proceso debe incluir el uso de herramientas específicas de evaluación del riesgo. Utilizando el
diseño apropiado, pueden evitarse problemas futuros.
Los problemas con contaminación metálica pueden con
frecuencia ser rastreados al mantenimiento preventivo (MP)
inadecuado o a los excesivos intervalos entre MPs. Aumentando la frecuencia y el rigor del MP para equipo de alto riesgo (p.ej., aquél con partes movibles o en contacto directo con
el producto) puede con frecuencia reducir la contaminación
potencial.
El contacto de metal con metal debe ser evitado. Existen alternativas para las partes metálicas y, siempre que sea
posible, éstas deben usarse en áreas de alto riesgo. El uso de
barreras apropiadas puede reducir o eliminar el potencial para
la contaminación con metal y otra materia extraña. Trabajar
con sistemas cerrados siempre que sea posible y considerar
la construcción de otras barreras (como cajas termoplásticas
transparentes o escudos) cuando no pueden evitarse los sistemas abiertos.
El uso de un proceso formal,
documentado para identificar
todas las fuentes potenciales de
contaminación con metal y el riesgo
que cada una plantea es un elemento
esencial para un esquema de
prevención integral y proactivo.
La limpieza e inspección apropiadas del equipo no pueden ser exageradas. Asegurando la inspección cuidadosa con
la documentación apropiada (p.ej., mediciones y fotografías),
puede identificar más fácilmente el desgaste excesivo o inaceptable del equipo. El uso de análisis de infrarrojo (IR) o
las herramientas de evaluación vibratoria también pueden
ayudar a pronosticar el potencial para una falla catastrófica
del equipo.
20
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
El uso de un proceso formal, documentado para identificar todas las fuentes potenciales de contaminación con metal
y el riesgo que cada una plantea es un elemento esencial para
un esquema de prevención integral y proactivo. Un análisis de
efectos en modo de falla (FMEA) puede finalmente identificar cada falla potencial guiándolo a una aceptación del riesgo
planteado o a la reducción o eliminación de ese riesgo.
Remoción. Dos métodos primarios se emplean para remover efectivamente las partículas metálicas del producto durante la manufactura.
El uso de filtros para proteger soluciones está bien establecido. Una revisión formal del proceso para identificar
cualquier “nueva oportunidad” para los filtros o tamices de
seguridad puede dar dividendos con frecuencia. No es inusual
que ocurran problemas después de la filtración o tamizado
final que puedan resultar en contaminación del producto. De
manera que examine los sistemas tan cerca del acondicionado
final como sea posible.
De manera similar, los magnetos en línea son efectivos
en la eliminación de partículas metálicas dañinas. Aunque el
acero inoxidable es típicamente no conductor para los magnetos, las partículas muy pequeñas con frecuencia están cargadas eléctricamente, haciéndolas susceptibles a los imanes
de tierra.
Detección. Cuando han fracasado las actividades de prevención y remoción para eliminar efectivamente la contaminación del producto con metal extraño, se emplean típicamente sistemas para la detección como protección final contra el
producto adulterado.
El uso de sistemas de detección de metales es ampliamente aceptado como efectivo para muchos sistemas de manufactura. Sin embargo, la efectividad de estos sistemas depende de
una variedad de factores.
Los sistemas varían significativamente en sensibilidad,
velocidad de detección, y confiabilidad en general. La capacidad del sistema para detectar una partícula metálica es una
función del tamaño de apertura del sistema o de la proximidad
del sistema al producto; como ejemplo, como el tamaño de
apertura para las operaciones de tableteado es más pequeño
que el que está disponible para polvos a granel, el sistema de
tableteado puede detectar una partícula 10x más pequeña de
lo que puede un sistema para granel.
La velocidad de flujo de un sistema puede afectar la detección de partículas -a mayor velocidad de flujo, típicamente, menor la sensibilidad de la detección. Algunos materiales
limitan la sensibilidad del sistema. Adicionalmente, el tipo de
metal involucrado puede impactar la sensibilidad del sistema.
Por ejemplo, el metal ferroso es mucho más sensible a la detección que el acero inoxidable.
El uso de un sistema divisor del producto junto con sistemas de detección de metales ayudará a asegurar la protección
del producto. El uso de un divisor manual o segregación del
producto puede ser ineficiente si no se ejecuta perfectamente.
Finalmente, el esquema completo descrito previamente
debe ser complementado con algún nivel de inspección de
producto fundamentado estadísticamente. No se defiende la
inspección completa, al 100%, pero es clave alguna inspección basada en el riesgo que pueda realmente ayudar a identificar los problemas. El uso de monitoreo continuo o controles
estadísticos de proceso pueden identificar tendencias adversas
o respaldar el programa de MP.
Controles de ingeniería contra controles
de los procedimientos
Dos tipos de controles -de ingeniería y de procedimiento- son
usados típicamente en un esquema integral para la eliminación de la contaminación con metales en los productos farmacéuticos. Los controles de ingeniería son aquéllos construidos
dentro del equipo, sistema, o procesos no directamente dependientes de la interacción humana para que sean exitosos.
Ejemplos de estos incluyen dispositivos mecánicos, controles
ambientales o sistemas computacionales. Ciertamente, debemos incluir la validación y calificación apropiadas de estos
controles para asegurar que son adecuados y funcionan apropiadamente. Cuando se hacen bien, los controles de ingeniería
típicamente pueden ser confiables para proveer un desempeño
mayor y más consistente que los controles que se apoyan en el
desempeño del personal.
Los controles de procedimiento se basan en los humanos
y dependen de individuos que realizan las tareas apropiadamente, definidas en procedimientos estándar de operación,
registros de lote, instrucciones de trabajo u otros documentos
controlados. Algunas de las claves para el control de procedimientos exitoso incluyen un procedimiento claro y comprensible, capacitación efectiva y empleados motivados que
siguen los procedimientos con disciplina.
Los controles de ingeniería no pueden aplicarse a cada
actividad de manufactura. Sin embargo, los procesos pueden
ser perfeccionados en la medida de lo posible. El uso de códigos de color, prácticas de poke yoke (“a prueba de errores”)
y sistemas de verificación aplicables pueden minimizar el no
cumplimiento.
Conclusiones
El control y la prevención de la contaminación con metales
en los productos farmacéuticos es un desafío desde todas las
perspectivas -regulatoria, de seguridad y de manufactura. Es
claro que las partículas metálicas visibles son inaceptables. El
control de la contaminación con metales no puede lograrse fácilmente con un esquema de un solo frente. Debemos emplear
un esquema integral, multifacetas para asegurar un desempeño sustentable para la prevención de la contaminación con
metales. Este esquema debe incluir actividades de prevención
intencionales, control en proceso o remoción y finalmente,
detección como una red de seguridad final. Cualquier esquema que no incluya las tres facetas probablemente arrojará resultados inaceptables en el largo plazo. También es importante comprender que tanto los controles de ingeniería como los
controles de procedimiento deben ser empleados junto con
una supervisión formal (p.ej., validación, calificación, capacitación, verificación, efectividad, y documentación).
Aumentando nuestra estrategia de control en general para
incluir este esquema integral, debemos esperar el éxito en el
control de la contaminación con metales de nuestros productos.
Referencias
1. FDA, 21CFR211.67, (a) “Equipment, cleaning, and maintenance,”
43 Federal Register 45077, Sept. 29, 1978, as amended at 73 FR
51931 (Sept. 8, 2008).
2. FDA, 21CFR211.84, 43 Federal Register 45077, Sept. 29, 1978, as
amended at 63 FR 14356, Mar. 25, 1998; 73 FR 51932 (Sept. 8,
2008).
3. ICH, Q7, Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients, November 2000.
4.FDA, Compliance Program Guidance Manual, CPGM 7356.002.
5. USP, Chapters <1> <788>, <797>, United States Pharmacopeia/
National Formulary.
6. FDA, Warning letter to Berlex Laboratories (March 11, 2002),
w w w.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2002/ucm144810.htm accessed 12/329/11. PT
Tecnología de inspección Optrel:
- Maquinaria automática y semi-automatica
- Para frascos, ampolletas, cartuchos y jeringas
- Para contenedores vacíos y llenos (Líquidos, polvos y
liofilizados)
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Italy
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Tels. 52 (55) 5536-0490 y 52 (55) 5536-0490
[email protected]
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Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 1106-B, Col. Nápoles,
México, D.F. C.P. 03810
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ENERO / FEBRERO 2013
21
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
Temas De Actualidad: I nhalables
Combinación de espectroscopía con
imagenología automatizada
Una nueva solución analítica para cumplir los requisitos
regulatorios para productos inhalados
Malvern instruments
Carl Levoguer
Con frecuencia se requieren datos analíticos
para componentes separados dentro de los
productos inhalados oralmente o nasales por parte
de los reguladores para solicitudes de nuevos
fármacos. Los nuevos sistemas que combinan
la espectroscopía Raman con imagenología
automatizada soportan la eficiente recolección de
dichos datos, incluyendo información concerniente
al tamaño y a las distribuciones de tamaño
para componentes individuales dentro de una
formulación.
L
os beneficios de la entrega de fármacos nasal y
pulmonar continúa estimulando el desarrollo de todos los tipos de productos farmacéuticos inhalados
oralmente y nasales (OINDPs, por sus siglas en inglés), incluyendo inhaladores de polvo seco, inhaladores de
dosis medida, nebulizadores y atomizadores nasales. La formulación para la entrega del fármaco puede ser una solución,
aunque es más frecuente una suspensión sólida o una mezcla
de polvos que puede incorporar múltiples APIs y/o excipientes. Esta mezcla de ingredientes puede complicar la recolección de datos analíticos específicos del componente, como la
distribución del tamaño de partícula de un API individual, el
cual influye directamente en el éxito de la entrega del fármaco. Dicha información también es típicamente requerida
por las agencias regulatorias para respaldar las solicitudes de
nuevos fármacos (NDAs) las solicitudes abreviadas de nuevos
fármacos (ANDAs) y para demostrar bioequivalencia.
Para los atomizadores nasales basados en una suspensión,
la FDA requiere que el tamaño de partícula del API sea medido antes y después de la activación del spray cuando se demuestra bioequivalencia (1). De manera similar, el desarrollo
de inhaladores de polvo seco (DPI), ya sea para un producto
innovador o para uno genérico, necesita demostrar el grado
de aglomeración de una mezcla de polvo para evaluar la dispersión y asegurar un nivel apropiado de entendimiento de la
formulación. Tales requisitos también se extienden al entorno de la manufactura para asegurar el control efectivo de los
parámetros tales como tamaño de partícula, el cual define el
desempeño de la entrega del fármaco (2).
Este artículo examina los requisitos regulatorios para información de tamaño de partícula específico del API, con un
enfoque sobre la nueva tecnología, la cual combina espectroscopía Raman con imagenología automatizada. Los nuevos sistemas automatizados pueden generar datos rápidamente para
el tamaño y la forma de la partícula y permiten la identificación química de diferentes componentes en una formulación.
Requisitos regulatorios para los OINDPs
Carl Levoguer es gerente de marketing de producto, dimensionamiento
de partículas con láser e imagenologia en Malvern Instruments, Enigma
Business Park, Grovewood Road, Malvern, Worcestershire, WR14 1XZ,
RU, tel. +44 1684 892 456.
22
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
La correlación ampliamente reconocida entre la conducta de
deposición in vivo de las partículas del fármaco OINDP y su
tamaño ha dado como resultado extensos requisitos regulatorios para información del tamaño de partícula y, más específicamente datos del tamaño de partícula para cualesquiera APIs
presentes. Adicionalmente, los reguladores ponen énfasis en
la importancia de detectar partículas extrañas en las formula-
ciones OINDP, lo cual es una solicitud que similarmente pide
la diferenciación confiable del material. El examen de la guía
en estas áreas ayuda a identificar técnicas analíticas que pueden ayudar con los sometimientos regulatorios, y establece
dentro del contexto los beneficios que pueden alcanzarse con
las tecnologías más nuevas relacionadas con la microscopía
tradicional.
Para los atomizadores nasales, la guía de química, manufactura y controles (CMC) referente a los NDAs y los ANDAs, resalta la necesidad de asegurar que para productos basados en suspensiones los datos del tamaño de partícula son
sometidos para “…proporcionar información y datos sobre
la presencia de partículas grandes, cambios en la morfología
de las partículas de la sustancia farmacéutica, alcance de los
aglomerados y crecimiento de cristales” (3).
La imagenología automatizada ha
evolucionado a un método confiable
y relativamente rápido para el
análisis del tamaño y la forma…
Además, tanto para atomizadores nasales en suspensión
como en solución existe un requisito regulatorio para desarrollar criterios de aceptación apropiados para material particulado que puedan provenir de los constituyentes de la formulación o del dispositivo-contenedor y componentes asociados
con la tapa. La guía CMC para inhaladores de dosis medida
(MDIs) y los DPIs también enfatiza la necesidad de aplicar
técnicas (convencionalmente microscopía) para detectar partículas grandes y aglomerados que pueden definir la morfología de cualquier API o excipiente y detectar la presencia de
material extraño particulado (2). Adicionalmente, la guía resalta la necesidad de identificar y controlad cualquier cambio
morfológico que se presente con el tiempo, para formulaciones donde la forma cristalina del API tiene un impacto sobre
las propiedades del producto farmacéutico, como es el caso
de la biodisponibilidad, el desempeño y la estabilidad.
Los datos del tamaño de partícula son ampliamente usados para demostrar bioequivalencia en un OINDP, ya que esto
puede ser difícil y relativamente costoso de hacer utilizando
análisis in vivo. La guía que se relaciona con la demostración de bioequivalencia en un atomizador nasal en suspensión
sugiere específicamente la medición in vitro del tamaño de
partícula del API antes y después del accionado (4). Dichos
datos confirman que el tamaño de partícula entregado está de
acuerdo a la especificación definida, asegurando un perfil de
deposición óptimo que no está afectado por el proceso de entrega del fármaco.
Acceso a los datos de los componentes específicos
Los ejemplos anteriores recalcan la importancia de diferenciar las partículas dentro de una formulación para colectar
información para poblaciones discretas, como es el caso para
APIs, excipientes o material extraño. Esta necesidad se extiende a través de las etapas más iniciales de la formulación,
en donde los datos soportan un esquema que encabeza el co-
nocimiento para el desarrollo, y después a la manufactura y al
control de calidad para asegurar una producción consistente.
Las técnicas rutinariamente aplicadas dentro de este contexto
incluyen impactación en cascada y microscopía.
Un impactador en cascada multi-etapas divide una muestra en una serie de fracciones dimensionadas sobre la base
de la inercia de las partículas. Estas fracciones son después
analizadas individualmente, generalmente para obtener un valor para el diámetro aerodinámico de la mediana de la masa
(MMAD) del API solo (5). La cromatografía de líquidos de
alta resolución (HPLC) es la técnica de identificación química
más frecuentemente aplicada, usada para calcular la masa del
API durante su análisis; sin embargo, la técnica de preparación de la muestra usada para realizar esta acción significa
que está perdida la información específica relacionada con el
tamaño y forma de la partícula.
Los problemas que pueden ser abordados vía la diferenciación visual de la dosis, como se ve en muchos ejemplos
de detección de partículas extrañas, todavía son ampliamente afrontados utilizando métodos microscópicos convencionales. Al igual que la impactación en cascada, las técnicas
microscópicas también comparten los mismos inconvenientes
que el análisis manual; éstas son manualmente intensivas y
potencialmente inexactas debido a la variabilidad del operador. Adicionalmente, las técnicas microscópicas se apoyan en
un interrogatorio manual de la muestra y pueden ser subjetivas, lo que compromete la calidad de los datos. Finalmente, la
microscopía tampoco puede dar información útil cuando las
partículas son morfológicamente indistinguibles.
Integración de imagenología automatizada
con métodos espectroscópicos
La imagenología automatizada ha evolucionado en un método
confiable y relativamente rápido para el análisis de tamaño y
forma, provocando interés significativo de la industria farmacéutica para su uso en aplicaciones que han sido convencionalmente abordadas utilizando microscopía. Con unidades de
dispersión efectivas y procedimientos estándar de operación,
los sistemas modernos de imagenología pueden proporcionar datos relevantes de tamaño y forma para muestras tanto
húmedas como secas. Las imágenes de miles de partículas
individuales pueden ser rápidamente capturadas para producir
distribuciones basadas en el número de descriptores tanto de
tamaño como de forma. Aplicando una clasificación sofisticada, basada en el tamaño y la forma, estos sistemas pueden:
• Detectar y cuantificar material particulado extraño presente
en una dosis
• Medir el tamaño de partícula del API para el análisis de
liberación de producto del CMC
• Investigar el grado de aglomeración en una dispersión
• Validar un método de dimensionamiento de partículas por
difracción con láser
• Comparar el tamaño de partícula de la dosis emitida para
estudios de bioequivalencia.
Al igual que con las técnicas microscópicas, sin embargo,
la imagenología automatizada puede sólo diferenciar partículas morfológicamente diferentes. Los desarrollos hechos para
combinar la imagenología con el análisis espectroscópico han
superado este problema.
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
23
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
Figura 1: La gráfica de dispersión de las puntuaciones de correlación (diagrama
inferior), desarrolladas referenciando contra los espectros de la biblioteca
(diagrama superior), permite la identificación de las partículas como API 1 o API 2.
(a)
1
0.9
0.8
Intensidad
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
100
200
300
400
700
800
900
1000
API 2
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
1900
API 1
1
0.95
0.9
0.85
0.8
0.75
0.7
0.65
0.6
0.55
0.5
0.45
0.4
0.35
0.3
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
0
0
En un estudio experimental, fueron medidos el tamaño y la
forma de las partículas en un DPI comercialmente disponible
utilizando un sistema de imagenología automatizado con sonda integrada para espectroscopía Raman (Morphologi G3-ID,
Malvern Instruments) para obtener información acerca de los
dos APIs presentes en la formulación. Durante la medición,
las muestras fueron dispersadas automáticamente sobre un
portaobjetos de microscopio cubierto con metal y después se
colectaron los datos del tamaño y la forma mediante procedimientos estándar de operación. De estos datos solos, fue
imposible identificar los dos diferentes APIs debido a su similitud morfológica, de manera que se aplicó el análisis espectral Raman para diferenciar químicamente los componentes
y determinar la distribución del tamaño de partícula de cada
API individualmente.
Para los OINDPs, es típicamente la fracción por debajo
de 10 micras la de mayor interés debido a que son las partículas en este rango de tamaño (más estrechamente la fracPharmaceutical Technology en Español
600
(b)
Estudio de caso: Uso integrado de tamaño, forma y
análisis químico de identidad para caracterizar DPIs
24
500
Raman Shift (cm-1)
API 2
Las técnicas de espectroscopía tienen amplia relevancia para compuestos orgánicos manejados de manera
rutinaria en la industria farmacéutica.
La espectroscopía Raman, por ejemplo, provee la identificación integral
de la sustancia farmacéutica y es una
herramienta familiar para el análisis
de composición. Sistemas más sofisticados de imagenología combinan
las capacidades de la espectroscopía
Raman con la tecnología de imágenes
para explotar el potencial sinérgico
de las dos técnicas, facilitando la caracterización a fondo de productos
farmacéuticos basados en el tamaño,
la forma y la medición de la entidad
química integrados. Tales sistemas
complementan y extienden las opciones analíticas para los OINDPs ya
que permiten una investigación más
detallada de las muestras fraccionadas por tamaño de lo que se logra con
el HPLC. Explorando las muestras
colectadas partícula por partícula, es
posible determinar la distribución del
tamaño de partícula del API en cada
placa impactadora, o el estado de dispersión del API. Dicha información
se pierde dentro de cualquier análisis
que requiera disolución. Es importante
destacar que para el alcance detallado
del desempeño del OINDP de acuerdo
con los requisitos regulatorios, estos
nuevos sistemas pueden aumentar la
velocidad, la exactitud y la robustez de
los análisis clave, como lo demuestran
los siguientes estudios.
ENERO / FEBRERO 2013
API 1
1
ción menor a 5 micras) las que tenderán a depositarse en los
pulmones. El análisis espectral Raman se dirigió solamente a
las partículas en el rango de tamaño de 1-10 µm, lo cual fue
definido a través de la aplicación de una clasificación apropiada de tamaño.
Se creó una biblioteca de referencia espectral utilizando
espectros de punto Raman de los componentes puros para tener una base para la identificación de las partículas de cada
API en la muestra. El espectro de cada partícula individual
se correlacionó con el del componente en la biblioteca, y se
clasificó de acuerdo a la cercanía de esta correlación; una clasificación de correlación cercana a uno indica un alto grado
de similitud. La Figura 1 muestra dos poblaciones de partículas discretas diferenciadas sobre la base de la composición
química, y muestra cómo el sistema permite la exploración de
relaciones entre la morfología de la partícula y los parámetros químicos. Esta gráfica ilustra las proporciones relativas
de cada tipo de partícula dentro de la muestra, demostrando que hay muchas más partículas del API 2 que del API 1.
Los datos asociados pueden ser manipulados para generar
una distribución separada del tamaño de partícula para cada
uno de los dos diferentes APIs aplicando
los criterios de clasificación apropiados
definidos en términos de los parámetros
químicos medidos (Figura 2).
Las distribuciones sobrepuestas del
diámetro circular equivalente (CED) de
los dos Apis mostrados en la Figura 2
sugieren que son similares en términos
de tamaño de partícula, mientras que las
imágenes confirman su forma comparable. Sin embargo, cuando se analiza la
proporción relativa de APIs en el rango
de tamaño de 1-10 µm, se confirma la
observación cualitativa de que existe una mayor cantidad del API 2 en la
muestra (ver Figura 3). La capacidad
de diferenciar químicamente las muestras aporta información de que el API 2
en la dosis es de alrededor de 10 veces
más elevada que la del API 1, lo cual es
información importante cuando se investiga el desempeño del producto y la
composición precisa de la dosis entregada al paciente.
Figura 2: Las distribuciones sobrepuestas de la CED y las imágenes individuales de
las partículas confirman la similitud morfológica de los dos APIs presentes en la
formulación DPI.
18
%
16
3.04
2.99
2.99
2.94
2.72
14
2.63
2.62
2.47
2.45
2.33
12
2.31
2.23
2.08
2.06
2.06
19
1.94
1.83
1.71
1.51
1.36
API 1
API 2
8
3.23
3.19
3.17
3.15
3.13
3.05
3.03
3.00
2.97
2.93
2.76
2.73
2.73
2.71
2.71
2.58
2.58
2.57
6
4
2
2.60
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Diámetro de la CE (µm)
8
2.57
9
10
Figura 3: La diferenciación química de las partículas hace posible medir con
exactitud las proporciones relativas de cada API dentro de la formulación DPI. La
proporción de las partículas en el API 2 es mucho mayor que las del API 1.
API 1
Conclusión
El desarrollo, y por lo tanto la replicación del desempeño del OINDP es un
reto exigente que se apoya en el control
API 1
efectivo de varios parámetros, incluyendo el tamaño de partícula, el cual influye
directamente en la deposición in vivo y
en el éxito de la entrega del fármaco.
En algunos casos, es suficiente medir el
tamaño de partícula de la formulación
API 2
en su totalidad, aunque en otros casos
se requiere la información específicamente para componentes individuales,
habitualmente para cualquier API presente, pero también para los excipientes,
Registro 21: DPI classed ex
o para detectar contaminantes. La guía
regulatoria en el área de CMC y la demostración de bioequivalencia señala
específicamente a la necesidad para una diferenciación eficiente de partículas que aporte suficiente información para
el desarrollo y para asegurar una producción consistente.
La combinación de una técnica espectroscópica, como el
Raman, con tecnología de imagenología automatizada crea
una poderosa técnica analítica para el desarrollo de OINDPs
que soporte la suficiente recolección de información específica de los componentes. Integrando el tamaño, la forma y la
medición de la identidad química, dichos sistemas posibilitan
la diferenciación exacta de las poblaciones de partículas dentro de una muestra. Los datos resultantes fácilmente cuantifican la proporción relativa de diferentes especies en una muestra, como la presencia de contaminantes extraños, o las proporciones relativas de múltiples activos dentro de un rango de
tamaño que probablemente se depositen en el pulmón, incluso
para especies morfológicamente idénticas. Adicionalmente,
estos sistemas permiten la generación de distribuciones de ta7.826%
API 2
11.15%
7.541%
8.671%
13.05%
0
10
100
200
300
400
500
600
700
800
900 1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600 1700 1800 1890
Raman Shift (cm
-1
)
92.17%
88.85%
92.46%
91.33%
86.95%
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Porcentaje contado para el total incluido
Registro 22: DPI 2 classed ex
Registro 23: DPI 3 classed ex
Registro 24: DPI 4 classed ex
Registro 25: DPI 5 classed ex
maño y forma para componentes individuales dentro de una
formulación. Estas capacidades son altamente, aunque no únicamente valiosas para los que desarrollan OINDPs ya que agilizan y aceleran la recolección de información requerida para
el sometimiento regulatorio y la posterior comercialización.
Referencias
1.FDA, Bioequivalance (BE) and Bioavailability (BA) Studies for
Nasal Sprays and Nasal Aerosols for Local Action (Rockville, MD,
April 2003).
2. FDA, CMC (Draft—Not for Implementation (CDER, October 1998).
3. FDA, Nasal spray and Inhalation Solution, Suspension and Spray
Drug Products—Chemistry, Manufacturing and Controls document (Rockville, MD, July 2002).
4. FDA, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action (Rockville, MD, April 2003).
5. USP 29–NF 24 general Chapter <601>, “Aerosols, Nasal Sprays,
Metered Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers,” PT
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
25
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
A plicaciones Del Pat
Herramientas para posibilitar las
aplicaciones de la tecnología analítica de
procesos en la biotecnología
Rakesh Mendhe, Anurag S. Rathore e Ira S. Krull
Los autores revisan los varios métodos
analíticos que pueden posibilitar el uso del PAT.
Rakesh Mendhe, Biocon Ltd., India, Anurag S. Rathore es profesor
asociado, Departamento de Ingeniería Química, Instituto Indio de Delhi,
e Ira S. Krull es profesor emérito de química y biología química en la
Universidad del Nordeste.
26
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
E
l éxito de la tecnología analítica de proceso (PAT),
una iniciativa reciente de la FDA, depende en gran
medida del control eficiente de los procesos de
manufactura para lograr la calidad predefinida del
producto final. En este artículo, los autores revisan los diversos métodos analíticos que pueden posibilitar el uso del PAT.
Se realiza una evaluación crítica de la conveniencia de cada
método analítico como una herramienta del PAT en términos
de muestreo (dentro de la línea, en la línea o sobre la línea).
preparación de la muestra, duración del análisis y su aplicación industria.
El PAT es un sistema para el diseño, el análisis y el control
de la manufactura a través de mediciones oportunas (esto es,
durante el proceso) de los atributos de desempeño y de calidad críticos de materias primas y materiales en proceso y de
los procesos, con el objetivo de asegurar la calidad final del
producto (1-3). Aunque el término analítico en el PAT está
ampliamente definido para incluir análisis químico, físico,
microbiológico, matemático y análisis de riesgo realizados de
manera integrada (ver Tabla I), el énfasis en este artículo es
sobre las técnicas analíticas que posibilitan el monitoreo de
los atributos de desempeño críticos de las materias primas y
los materiales en proceso y de los procesos durante la manufactura biotecnológica. Sin embargo, es importante comprender que el objetivo del PAT no es solamente el uso de
estas técnicas analíticas, sino también el control del proceso
de manufactura para dar consistentemente la calidad deseada
del producto.
La implementación exitosa del PAT requiere la selección
apropiada de un analizador de proceso. La selección de la
técnica depende de la aplicación y de la molécula, así como
de la capacidad del método analítico en consideración. En la
industria biotecnológica, los productos farmacéuticos son fabricados utilizando una serie de operaciones unitarias. Estos
productos tienen que cumplir altas expectativas con respecto
a la calidad del producto, documentada en las farmacopeas y
otros documentos regulatorios. Esto es importante para asegurar la seguridad y eficacia de la sustancia farmacéutica y del
producto farmacéutico fabricados. Estos requisitos pueden ser
con respecto a la identidad, el contenido, la calidad, el perfil
de pureza, el contenido de humedad, el tamaño de partícula,
la forma polimórfica, y otras características del producto. La
manufactura tradicional involucra el uso de extensos estudios
analíticos, la mayoría de los cuales son retrospectivos, ya que
los datos de los análisis se reciben después de que el lote del
Diseño de experimentos
Reconocimiento de patrones
Análisis multivariado
Espectroscopía de infrarrojo cercano
Espectroscopía Raman
Cromatografía de líquidos de alta
resolución
Absorbancia al ultravioleta
Métodos estadísticos y matemáticos
Analizadores de proceso
Matlab
Excel
SIMCA
Análisis y control del proceso
Optimización del proceso
Caracterización del proceso
Caracterización del producto
Herramientas de software
Aplicaciones
Esto no significa que sea una lista exhaustiva de las herramientas y técnicas
Figura 1: Comparación de analizadores con respecto a su facilidad de
implementación en las operaciones unitarias de fermentaciones microbiológicas
y cultivo de células de mamífero para varios atributos de calidad: (a) Mala
incorporación; (b) nutrientes; (c) glicosilación y (d) crecimiento celular
(b)
Facilidad de
implementación del PAT
(a)
50
40
30
20
10
0
NMR
DLS
EPS
HPLC
300
200
100
0
PAS
N/R
MS
Sensor UHPLC
NMR
HPLC
(d)
Facilidad de
implementación del PAT
La demanda de monitoreo en tiempo
real y monitoreo casi real en las últimas dos décadas ha dado como reMS
UHPLC
sultado innovación y automatización
(c)
significativas en el campo de los analizadores de proceso. En las siguientes
300
sub-secciones, revisamos brevemente
algunas de las técnicas de análisis de
200
proceso comúnmente usadas en la in100
dustria biotecnológica (5).
0
La espectroscopía de infrarrojo
MS
NMR
cercano (NIR) es uno de los analizadores más comúnmente usados para
las aplicaciones del PAT. Se basa en el sobretono molecular
y combinación de vibraciones. Este analizador típicamente
utiliza un rango de frecuencia de 4000-12,500 cm-1 (8002500 nm) para abarcar los sobretonos y combinaciones de las
vibraciones moleculares fundamentales de más baja energía
que incluyen al menos una vibración del enlace X-H. Los grupos funcionales involucrados en el NIR (casi exclusivamente)
son aquéllos que involucran el átomo de hidrógeno: C-H, N-H
y O-H. Una ventaja clave que tiene el NIR es la posibilidad de
medición directa de la muestra (6, 7) ya sea in situ, o después
de la extracción de la muestra del proceso con un muestreador
rápido o una derivación. Los datos de las mediciones del NIR
requieren análisis multivariado para extraer la información
química deseada (8). La espectroscopía NIR y el análisis multivariado de datos (MVDA) han sido utilizados con éxito para
separar polvos del medio basal usados en un cultivo de células
de mamífero en la industria farmacéutica (9) y también para
el control en línea y el análisis de fallas de fermentaciones con
densidad celular alta (10). Las sondas del NIR también son
UHPLC
EPS
HPLC
Facilidad de
implementación del PAT
Técnicas analíticas de proceso
utilizadas en la industria de
biotecnología
Tabla I: Ejemplos de las diversas combinaciones de analizadores y herramientas
estadísticas que juntas forman una aplicación del PAT
Facilidad de
implementación del PAT
producto ya ha avanzado al siguiente
paso del proceso. Este esquema resulta en un desperdicio del tiempo de la
planta de manufactura, en rechazos del
producto, residuos y reprocesado (4).
En contraste, el PAT se apoya en una
comprensión del proceso mayor para
crear controles que puedan resultar en
verificación continua de la calidad del
producto a través de todas las etapas de
la manufactura, reduciendo las posibilidades de pérdida de producto.
Los analizadores de proceso juegan
un papel clave en la implementación
exitosa del PAT y por lo tanto, son el
centro de este artículo. Los analizadores pueden ser utilizados para el monitoreo de los atributos de calidad críticos (CQAs) del producto, los atributos
de desempeño del proceso, y las características clave de las diversas materias
primas y materiales en proceso usados
en el mismo.
400
300
200
100
0
OTD
PCS Visual
N/R
ISM
OD
DS
FS
usadas en procesos de cristalización para detectar el tamaño
de partícula, el tamaño y la forma polimórfica. Esto posibilita
el monitoreo durante la producción de rutina y la determinación del punto final de la cristalización (11).
La espectroscopía Raman es una técnica espectroscópica
usada para estudiar los modos vibracional, rotacional y otros
modos de baja frecuencia en un sistema (12). Una luz monocromática, habitualmente de un láser en el rango de visible,
infrarrojo cercano o del ultravioleta cercano, interactúa con
vibraciones moleculares y fononos, resultando en la energía
de los fotones del láser que están desplazándose arriba o abajo. El cambio en la energía da información acerca de los compuestos en el sistema. Las muestras para análisis pueden ser
sólidos, líquidos, gases o cualquier forma intermedia, como
las pastas, geles e inclusiones gaseosas en sólidos. El espectro
Raman de agua es extremadamente débil, de manera que las
mediciones directas de sistemas acuosos son fáciles de hacer, dándole a esta técnica una ventaja en comparación con
la espectroscopía de infrarrojo en la cual el agua tiene una
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
27
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
Tabla II: Analizador del proceso adecuado para procesos de manufactura biofarmacéutica
tp
Operación unitaria
biofarmacéutica
td
Atributo
Fermentación
microbiológica
Mala incorporación
Cultivo de células de
mamífero
Glicosilación
24
2
Nutrientes
A280
HPLC
UHPLC
0.03
1.00
0.08
2
240
10
Crecimiento celular
24
10
120
10
120
Cosecha
Remoción de masa celular
8
1
Replegado
Plegados erróneos
20
2
2
24
8
0.5
Cromatografía
Variantes de carga
Variantes de masa
0.5
6
0.5
6
15
0.5
Liofilización
Humedad
24
1
Formulación
Concentración de
producto
6
0.5
Llenado
Partículas extrañas
12
2
Acondicionado
Etiquetado
5
0.1
tp
Operación unitaria
biofarmacéutica
td
Atributo
Fermentación
microbiológica
Mala incorporación
24
Cultivo de células de
mamífero
Nutrientes
240
Glicosilación
Cosecha
Remoción de masa celular
8
Replegado
Plegados erróneos
Cromatografía
Variantes de carga
6
Método Analítico/Tiempo de análisis (h) ta
RMN
ARS
Espectroscopía de fluorescencia
0.08
0.05
0.08
2
24
10
120
120
Crecimiento celular
1
20
2
24
8
0.5
6
6
12
6
Variantes de masa
Liofilización
Humedad
24
1
Formulación
Concentración de
producto
6
0.5
Llenado
Partículas extrañas
12
2
Acondicionado
Etiquetado
5
0.1
120
2
Supuestos: 1. Sólo unas pocas operaciones unitarias mayores están siendo discutidas para ilustrar las aplicaciones del PAT. 2. Los tiempos típicos para un paso pueden
variar grandemente por la naturaleza de la molécula (proteína de fusión vs. producto de anticuerpo monoclonal; línea celular microbiana vs. línea celular de mamífero, y
así sucesivamente) y de producto a producto dentro de la misma clase. Aquí, se usan los valores típicos para ilustrar el concepto del PAT. 3. Cada paso en el proceso de
biotecnología puede tener múltiples atributos de calidad (QA) o atributos de proceso (PA) asociados a él. Aquí, se seleccionan pocos atributos importantes para ilustrar el
concepto del PAT. 4. Cada QA y PA de un producto biotecnológico puede ser analizado por múltiples métodos analíticos, con frecuencia ortogonales entre sí. Aquí, se escogieron
pocos métodos analíticos importantes para ilustrar la ventaja de un método comparado con el otro.
absorción muy fuerte. No existe restricción inherente al tamaño de la muestra porque ésta está fija por la sonda óptica
(13). Pueden hacerse mediciones no invasivas o en contacto
directo con el material objetivo (14). La aplicaciones en los
procesos de biotecnología incluyen el monitoreo del contenido de humedad durante la liofilización (15).
La espectroscopía de resonancia magnética nuclear
(RMN) explota las propiedades magnéticas del núcleo atómico para determinar las propiedades físicas y químicas de
los átomos o de las moléculas en las cuales están contenidos. Puede dar información detallada acerca de la estructu28
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
ra, el estado de la reacción, la dinámica y el entorno químico
de moléculas que pueden ser una herramienta esencial para el
PAT (16). Duarte y colegas identificaron y caracterizaron 30
compuestos en la cerveza a través de alta resolución (HR)RMN (17). La espectroscopia de RMN bidimensional (2D)
ha sido usada para el análisis del flujo metabólico de cultivos
en perfusión de alta densidad de líneas celulares de ovarios
de hámster chino (CHO) (18). Se ha usado la (BT)-RMN a
nivel de laboratorio en la caracterización de emulsiones e ingredientes lipídicos y en el monitoreo de la adsorción como
Método Analítico/Tiempo de análisis (h) ta
Electroforesis
DLS
NIR/Raman
Partículas
visibles
Turbidimetría
óptica
Espectroscopía
de correlación
de fotones
PAS
0.50
0.17
0.03
0.03
0.03
0.03
0.03
300
4
12
300
20
300
300
300
300
300
30
30
30
1
1
3
15
15
30
3
15
60
60
60
60
3
3
4
Microscopía in
situ
Téc. de
Resonancia con
microondas
Espectroscopía
dieléctrica
Sensores
específicos
Densidad
óptica
Espectrometría de masas
0.05
0.08
0.08
0.08
0.05
0.05
40
200
20
200
200
200
20
12
10
40
40
120
120
5. El análisis de tiempo para un método analítico dado puede variar significativamente. Aquí, se han tomado los valores típicos para propósitos de ilustración. Los números
presentados en la tabla son la relación de tc/t a; El rojo indica que el analizador es difícil de implementar como una herramienta PAT; el amarillo indica que el analizador puede
ser usado para el PAT y el verde indica que el analizador es más adecuado para la aplicación PAT. ARS es espectroscopía de resonancia acústica; HPLCX es cromatografía de
líquidos de alta resolución; NIR es esoectroscopía de infrarrojo cercano; RMN es espectroscopía de resonancia magnética nuclear; PAT es tecnología analítica de proceso;
UHPLC es cromatografía de líquidos de ultra alta resolución.
una herramienta no invasiva en la investigación de entrega de
fármacos (19).
La espectrometría de masas (MS) utiliza la diferencia en
la relación masa a carga (m/z) de átomos ionizados o moléculas para separarlas entre sí. Es útil para la cuantificación de
átomos o moléculas y también para determinar la información
química y estructural acerca de éstos. Debido a su sensibilidad inherente, velocidad y selectividad molecular, la MS ha
sido usada para análisis de proceso, incluyendo monitoreo en
proceso de desfogue de gases de los procesos de fermentación, el monitoreo de los procesos de secado y el monito-
reo ambiental (20). Otras aplicaciones incluyen mediciones
de abundancia de deuterio en tiempo real en línea, de vapor
de agua en líquidos acuosos, incluyendo orina y suero (21);
cuantificación en tiempo real de gases traza en productos alimentarios (22); y en la obtención de información estructural
para la identificación o elucidación estructural de productos
farmacéuticos (23).
La espectroscopía de resonancia acústica (ARS) involucra mediciones espectroscópicas en la región acústica, principalmente las regiones sónica y ultrasónica. Es típicamente
mucho más rápida que la cromatografía de líquidos de alta
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ENERO / FEBRERO 2013
29
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
ser detectadas simultáneamente cualitativamente y cuantitativamente dentro
y fuera de las células. El metabolismo
celular y el crecimiento celular también pueden ser medidos (30). Teixeira
y colegas monitorearon la viabilidad
(a)
(b)
celular en línea de líneas celulares
40
de riñón de hámster bebé (BHK), así
30
30
como la concentración de la glicopro20
20
teína expresada IgG1-IL2 con fluoro10
10
metría 2D y modelos quimiométricos
0
0
multivariados (31). Otras aplicaciones
N/R
Visual
OTD
PCS
OSM
OD
UHPLC
NMR
EPS
HPLC
incluyen monitoreo en tiempo real de
densidad celular y título de anticuer(c)
(d)
pos en biorreactores que contienen lí8
20
neas celulares CHO para la producción
6
15
de anticuerpos monoclonales (32) y
10
4
detección de complejos antígeno-anti5
2
cuerpo para la medición de la concen0
0
tración de inmunoglobulina G (IgG) en
UHPLC
NMR
EPS
HPLC
OTD
PCS UHPLC NMR
DLS
EPS HPLC
cultivos de células de mamíferos (33).
HPLC en línea: Rathore y colegas
resolución (HPLC) y el NIR, y es no destructiva, sin requerir han publicado una serie de estudios de caso que examinan el
ninguna preparación de la muestra porque la guía de muestreo uso de la HPLC en línea, a escalas piloto y de manufactura,
puede ser simplemente empujada en una muestra de polvo, para realizar análisis que faciliten las decisiones en tiempo
líquido o sólido (24). Las aplicaciones incluyen un método de real para columnas combinadas con base en los atributos de
alto rendimiento, no destructivo de análisis en línea y compa- calidad del producto (34, 35). La HPLC también ha sido usaración de etiquetas antes del embarque para obviar la necesi- da para el monitoreo de pureza y niveles de proteína de las
dad de recuperación de producto del mercado o la disposición diferentes variantes relacionadas con proteínas e impurezas
de un lote de fármacos erróneamente etiquetados (25).
para posibilitar el término oportuno del replegado sobre la
La calorimetría involucra la medición directa de cualquier base de datos de calidad del producto (36). Se examinó el mecambio endotérmico o exotérmico en cualquier proceso con tabolismo en un cultivo de células de mamífero monitoreando
el fin de monitorear mejor o controlar todos los procesos quí- la concentración de 17 aminoácidos y glucosa con HPLC en
micos, físicos y biológicos proporcionando la capacidad de línea (37). Otras aplicaciones incluyen separación del factor
medir la entalpía, la potencia y el coeficiente de calor (26). I de crecimiento (IGF) similar a la insulina humana recombiEs una técnica no intrusiva, en línea para el monitoreo y la nante a partir del agregado de IGF que permite el control en
optimización de un proceso. Las aplicaciones incluyen con- tiempo real del combinado de la columna (38) y utilizando
trol de perfiles o tasas de enfriamiento durante la cristaliza- una combinación de HPLC por exclusión de tamaño en línea,
ción, medición en tiempo real del coeficiente de transferencia refractometría diferencial y análisis de dispersión con luz láde calor, monitoreo y control de biorreactores y determina- ser multiángulos (MALLS) para la estimación en tiempo real
ción de precisos perfiles o firmas térmicos específicos (27). de la calidad del producto de una forma mutante del antígeno
La espectroscopía dieléctrica también es conocida como proteínico de la vacuna para el virus de inmunodeficiencia
espectroscopía de impedancia y mide las propiedades dieléc- humana (VIH) (39).
tricas de un material. Ofrece la capacidad de medir propiedaLa microscopía in situ (ISM) involucra el uso de un mides físicas en volumen de materiales con base en la interac- croscopio de luz directa con una cámara de medición, inteción de un campo externo con el momento dipolo eléctrico de grada en un tubo de acero inoxidable de 25 mm, así como dos
la muestra. Tiene una ventaja en comparación con otras técni- cámaras CCD y dos marcos capturadores. Los datos obtenicas espectroscópicas porque no es una espectroscopía óptica dos son procesados por un sistema automático de análisis de
o una técnica sin contacto. Esto permite la medición sin alte- imagen. El examen microscópico del líquido se realiza en la
rar la muestra en el proceso. Esta herramienta ha sido usada cámara de medición, la cual está situada cerca del extremo
como una herramienta de monitoreo en tiempo real y en línea frontal de la cabeza del sensor. El ISM permite principalmenpara la optimización del proceso, la automatización, la cali- te la observación microscópica en línea de microorganismos
dad consistente del producto y la reducción de costo en los durante las fermentaciones en biorreactores (40). Las aplicacultivos celulares de células de mamífero y de insecto (28). ciones incluyen monitoreo en línea de cultivo anómalos de
La espectroscopía de fluorescencia es un tipo de espec- Hansenula en un proceso de fermentación del lote; el monitroscopía electromagnética que analiza la fluorescencia utili- toreo en tiempo real de concentración de células hibridoma
zando un haz de luz, habitualmente luz ultravioleta, que exci- en un biorreactor agitado; medición del nivel de colonización
ta los electrones en moléculas de ciertos compuestos y causa de fibroblastos (línea celular de murinos NIH-3T3) sobre suque éstas emitan luz de en una energía menor (29), Los fluo- perficies microportadoras durante el cultivo; la detección de
róforos como las proteínas, coenzimas y vitaminas pueden viabilidad celular sin técnicas de tinción convencionales; y
30
Pharmaceutical Technology en Español
Facilidad de
implementación del PAT
Facilidad de
implementación del PAT
Facilidad de
implementación del PAT
Facilidad de
implementación del PAT
Figura 2: Comparación de analizadores con respecto a su facilidad de
implementación en el aislamiento y purificación de productos biotecnológicos:
(a) Remoción de masa celular; (b) plegado defectuoso; (c) variantes de carga y (d)
variantes de masa.
ENERO / FEBRERO 2013
Facilidad de
implementación del PAT
Facilidad de
implementación del PAT
Facilidad de
implementación del PAT
Facilidad de
implementación del PAT
el monitoreo en línea de portadores de
Figura 3: Comparación de analizadores con respecto a su facilidad de
enzimas para determinar su estabilidad
implementación en formulación y acondicionado: (a) contenido de humedad; (b)
mecánica en el biorreactor (41-45).
contenido de producto; (c) partículas extrañas y (d) etiquetado.
La tecnología de resonancia con
microondas (MRT) es un método no
(a)
(b)
invasivo y no destructivo de evaluación
40
20
del contenido de humedad de Analitos
30
15
utilizando una guía de ondas en micro10
20
banda con una resonancia en el rango de
5
10
300 MHz a 3 GHz. Ésta ha sido usada
0
0
para la medición continua de humedad
A280
N/R
MS UHPLC NMR
DLS HPLC
N/R
NMR
MRT
en los gránulos farmacéuticos y para
la determinación de humedad, tempe(c)
(d)
ratura y densidad de los gránulos para
4
80
mejorar la comprensión del proceso
3
60
en la granulación en lecho fluido (46).
2
40
La tecnología terahertz tiene una
1
20
brecha de frecuencia desde 100 GHz
0
0
N/R
Visual
OTD
PCS
OSM
OD
hasta 30 THz en el espectro electroVisual
OTD
ARS
magnético, la cual está entre las microondas y el infrarrojo y ha encontrado una variedad de aplicaciones en
para un paso antes de proceder a la siguiente operación unibiología, ciencias médicas, control de calidad de alimentos,
taria (55, 56). En una publicación reciente, esta relación de
farmacéutica y productos agropecuarios, así como el monitolos tiempos fue propuesta como un indicador de la facilidad
reo del medio ambiente global. La espectroscopía de dominio
de implementación del PAT para una operación unitaria dada
del tiempo con terahertz (THz-TDS) también ha sido aplicada
(57). La Tabla II presenta un análisis de esta relación para
a muchos materiales, incluyendo moléculas, medicamentos,
una variedad de operaciones unitarias y atributos. Las relatejido canceroso, ADN, proteínas y bacterias (47). Éste pociones mayores de uno indican que el uso del método analísibilita la imagenología 3D de estructuras y materiales y la
tico es factible con la factibilidad incrementándose conforme
medición de las huellas digitales únicas de formas químicas
aumenta el número. Las relaciones de uno o menos indican
y físicas, lo cual es especialmente relevante en imagenología
que el método analítico no puede ser usado para las aplica3D de tabletas (48) y estimación de concentraciones de los
ciones PAT. Se muestra en la Tabla II que por cada operación
diversos excipientes (49).
unitaria existen varios métodos que pueden ser usados para
La espectroscopía fotoacústica (PAS) está basada en la
crear una aplicación PAT exitosa. Hay unas pocas tendencias
absorción de la radiación electromagnética por las moléculas
que pueden observarse. Primero, aunque la HPLC es uno de
en la muestra. Las colisiones no irradiativas de las moléculas
los ensayos más importantes para la caracterización de proen la muestra lleva al calentamiento de la matriz de la muesductos biotecnológicos, debido al largo tiempo de análisis no
tra, lo cual da una fluctuación de la presión debido a la exestá bien adaptado para la mayoría de las aplicaciones del
pansión térmica que puede ser detectada en la forma de ondas
PAT. La salida de la cromatografía de líquidos de ultra alta
acústicas (50). Estas ondas se propagan a través del volumen
presión (UHPLC) como alternativa ha aliviado en alguna medel gas al detector (micrófono, transductores piezoeléctricos,
dida este problema (34, 35). Segundo, los métodos basados
o método óptico) donde se produce una señal. Este detector
en espectroscopía como el NIR están bien adaptados para las
o señal del micrófono, cuando se grafica como función de la
aplicaciones PAT debido al rápido análisis que ofrecen. Sin
longitud de onda, dará un espectro proporcional al espectro
embargo, su uso está limitado por los atributos de calidad y de
de absorción de la muestra (51). Las aplicaciones incluyen
proceso que pueden monitorear. Tercero, aunque las técnicas
monitoreo en línea y no destructivo del crecimiento, espesor
como la RMN y la MS pueden ser útiles para varias apliy desprendimiento de biopelículas en plantas de tratamiento
caciones del PAT, especialmente en la parte corriente arriba
de aguas de desecho y desentrañamiento de la influencia de
del proceso, la instrumentación puede no ser fácil de instavarios parámetros del proceso (como pH, condiciones de flular en una planta de manufactura y también las muestras en
jo) sobre la estructura y estabilidad de una biopelícula (52).
el proceso corriente arriba pueden necesitar someterse a una
significativa cantidad de preparación de la muestra antes de
Conveniencia de un analizador de proceso
que puedan ser analizadas. Cuarto y final, para cualquier opepara las aplicaciones del PAT en procesos
ración unitaria dada existen varias opciones disponibles con
biotecnológicos
respecto a los métodos analíticos que pueden ser usados para
Existen varios desafíos cuando se diseña una aplicación del
crear aplicaciones exitosas del PAT. Necesitan llevarse a cabo
PAT que puede ser implementada con éxito en el piso de la
más casos de estudio para promover la amplia aplicación de
planta de manufactura (53, 54). Uno de los desafíos más siglos conceptos del PAT en la industria biotecnológica.
nificativos es el tiempo que se toma para analizar en comparación con el tiempo de que se dispone para tomar decisiones
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
31
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
Conclusión
El éxito del PAT depende en gran medida del control eficiente del proceso de manufactura para alcanzar la calidad
predefinida del producto final. Esto requiere medición exacta
y oportuna de los atributos críticos de las materias primas y
de los parámetros del proceso e implica que la capacidad de
los métodos analíticos y su selección son críticos para la implementación exitosa del PAT. Fue realizada una evaluación
crítica de la conveniencia de cada método analítico como herramienta del PAT en términos del muestreo (dentro de línea,
en línea, sobre la línea), preparación de la muestra, duración
del análisis y su aplicación industrial. Nuestra observación es
que aunque se han logrado avances significativos con respecto
a nuestra capacidad para analizar y monitorear procesos clave
y atributos de calidad en la industria biotecnológica, necesita
hacerse mucho más con respecto a la utilización de los datos
colectados para el control subsiguiente del proceso con objeto de lograr el rendimiento óptimo y la calidad del producto.
Sólo entonces podremos alcanzar los beneficios que resulten
de la verdadera implementación del PAT.
Reconocimientos
Los autores desean reconocer el soporte del Sr. Muralikrishnan T, Dr. Amarnath Chatterjee, Sr. Samuel Mathew y Dr.
Nitin Patil, todos ellos de Biocol Ltd. (Bangalore, India) por
la revisión crítica del manuscrito.
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137–154 (2010). PT
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32
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
Nota De A plicación
Un nuevo proceso para el desarrollo de
anticuerpos monoclonales completamente
humanos
Photo courtesy of thermo fisher
Brian Schram, Matt Howard, Marjorie Curet, Voula Kodoyianni y Rachel Kravitz
Los autores describen un proceso para generar
anticuerpos completamente humanos, de alta
afinidad en cultivos. Esplenocitos especialmente
seleccionados son incubados con citocinas y bajos
niveles de antígeno, dando células B de clase
cambiada, y afinidad madurada. Los anticuerpos
específicos, completamente humanos producidos
por estas células pueden entonces clonarse y
expresarse para su caracterización posterior.
Brian Schram, PhD, es científico senior, Matt Howard es científico de
investigación, Marjorie Curet es científico senior y Rachel Kravitz, PhD, es
directora de investigación, todos en Neoclone, Madison WI. Voula Kodoyanni,
PhD*, es gerente de producto en Thermo Fisher Scientific, Madison, MI.
*[email protected].
L
os anticuerpos monoclonales (mAbs) son una clase que crece rápidamente de terapéuticos humanos
que representan aproximadamente el 25% de los
fármacos en desarrollo (1). Para el 2014, se pronostica que habrá en el mercado 34 mAbs terapéuticos para
el tratamiento del cáncer, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas (1). El mercado comercial para los
mAbs terapéuticos creció a $32,000 mdd en 2008, y se espera
que alcance $58,000 mdd para el 2014 (1).
Desde su descubrimiento en 1975, los mAbs han sido
descritos como “balas mágicas” con el potencial de buscar
y unirse a blancos con alta afinidad y especificidad (2). El
potencial del uso de mAbs para tratar enfermedades humanas fue inmediatamente aparente. Los primeros esfuerzos de
tratamiento utilizando sistemas de roedores para desarrollar
los mAbs para usar en humanos demostraron ser inefectivos
debido a las fuertes respuestas inmunes que generaban en los
humanos, limitando su vida media en el cuerpo y causando
potencialmente anafilaxis (3-5). Las estrategias para superar
este obstáculo han incluido la humanización de mAbs derivados de roedores y el desarrollo de mAbs completamente
humanos (hu-mAbs).
Actualmente, hay 27 mAbs terapéuticos en el mercado y
los mAbs representan más del 25% de los fármacos en los
proyectos de la FDA y aproximadamente 50% de todos los
lanzamientos de nuevos fármacos (6, 7). A pesar de la significativa promesa como agentes terapéuticos, muchos desafíos
bloquean potencialmente la implementación clínica exitosa
de los mAbs, incluyendo las bajas afinidades de los mAbs por
sus objetivos, reacciones alérgicas a los mAbs, y altas tasas de
depuración. Para abordar estos desafíos, existe la necesidad de
desarrollar nuevos mAbs terapéuticos que sean completamente humanos. Los hu-mAbs avanzan a través de los estudios
clínicos rápidamente debido a su alta especificidad y toxicidad típicamente pronosticable (1). Los anticuerpos de murino
utilizados previamente (p.ej., el Orthoclone OHT3 de Johnson
& Johnson) tuvieron que ser retirados del mercado debido a
problemas de inmunogenicidad, vida media corta y efectos
colaterales. Los mAbs humanizados, como el Herceptin de
Genetech/Roche y los hu-mAbs como el Humira de Abbott,
son claramente los terapéuticos de anticuerpos más deseables.
Métodos para el desarrollo de anticuerpos
completamente humanos
Existen varias tecnologías para el desarrollo de hu-mAbs,
incluyendo:
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
33
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
• Injerto de la región que determina la comFigura 1: Método para la producción de anticuerpos monoclonales
plementariedad (CDR): Este método implica
completamente humanos
la preparación de una biblioteca de cADN,
la amplificación de los CDRs de inmunogProceso para hu-mAb de NeoClone
lobulina (Ig) de una línea celular de hibridoma de ratón, y la construcción de estas
Inmunización:
secuencias dentro del marco variable de caInjerto
QC del antígeno:
SCID-hu-PBL
NanoDrop 8000
denas ligeras y pesadas de humano (8-10).
y pulso DC e
Electroforesis en gel
• Uso de ratones transgénicos con genes de
Inmunización
Células dendríticas
Ig humana: Este método utiliza técnicas de
+ antígeno
fusión tradicionales de hibridoma o técnicas moleculares para producir hu-mAbs
Células
Reactivación:
inmunes
Caracterización del
(2). Los ratones transgénicos han perdido la
Selección de los
aisladas
combinado:
combinados con
producción endógena de Ig de murino y en
ELISA
mayor afinidad
ELISpot
su lugar expresan ADN que codifica genes
in vitro
ForteBio Octet
Selección
Ig humanos (11-17). Un ratón transgénico
inmunizado es inducido a desarrollar resClonación
puesta inmune humana específica para el
Clonación:
Clonar cadenas
NanoDrop 8000
antígeno. Sus células B son después aislaAmpliGrid System
variables P y L
das y fusionadas con una línea celular de
mieloma para producir un hibridoma de ratón que secreta hu-mAb.
Expresión
Expresión
• Despliegue de tecnologías como fagos, levaProducción de
Caracterización
duras y ribosoma: Estos métodos se apoyan
anticuerpos:
de productos
NanoDrop 8000
en la selección de las características de unión
de anticuerpo
Producto
ForteBio Octet
deseadas de un anticuerpo particular o andaReactivo
mio de proteína expresado sobre la superfiterapéutico
cie de un bacteriófago u otro formato (p.ej.,
células de levadura o células de mamífero)
y el recobro de los genes codificados (10).
o tener acceso a la sangre del convaleciente, por lo tanto,
Las tecnologías actuales para el desarrollo de hu-mAb son
la plataforma es amigable para el desarrollo de mAb utisubóptimas en que los terapéuticos que se derivan de estos eslizando inmunización de novo contra cualquier objetivo
quemas son ya sea no completamente humanos, lo que resulta
terapéutico.
en una respuesta inmune humana anti-ratón incrementada, o
•
Los mAbs desarrollados utilizando este esquema probablerequieren varias rondas de maduración para lograr una alta
mente tendrán mayores afinidades que los Abs generados
afinidad. El alto costo de desarrollar hu-mAbs completamenmediante métodos basados en biblioteca ya que la reactivate, utilizando estas tecnologías disponibles, evita que muchos
ción se enfoca en la selección de blancos celulares con afiinvestigadores de terapéuticos las empleen en el análisis prenidad madurada que proliferan en muy bajos niveles del Ag.
clínico contra nuevos objetivos.
Una estrategia de reactivación ha sido desarrollada por • Los hu-mAbs generados usando el proceso NeoAb pueden
tener patrones de glicosilación completamente humanos,
Neoclone Biotechnology para generar mAbs completamente
una ventaja distinta sobre los mAbs humanos expresados
humanos (ver Figura 1). La tecnología emplea el cultivo in
en células no humanas (18).
vitro de esplenocitos inmunizados, especialmente seleccionados, con citocinas y bajos niveles de antígeno (Ag). Este • El proceso posibilita la selección para o contra ciertas características secundarias tales como la citotoxicidad celular
proceso de reactivación produce células B cambiadas de cladependiente del Ab o la citotoxicidad dependiente del comse, de afinidad madurada. NeoClone ya ha desarrollado y coplemento (19).
mercializado una tecnología de mAb de murino que emplea
El proceso de mAb humano de NeoClone puede dividirse
reactivación in vitro para el mercado de mAb de ratón a la
medida y actualmente está probando una nueva tecnología de en cuatro etapas: inmunización, reactivación, clonación y exdesarrollo de nuevo hu-mAb utilizando Ags de cáncer tera- presión (ver Figura 1).
péuticamente relevantes.
Inmunización: inmunización de novo de linfocitos de sangre
periférica (PBL) humana en un modelo de ratón SCID.
Esquema de NeoAb para anticuerpos
Los protocolos actuales de NeoClone para generar una resterapéuticos
puesta inmune humana para antígenos objetivo se basa en
La plataforma de hu-mAb de Neoclone (la cual ha sido co- los modelos publicados de injerto de SCID-huPBL (20-25)
mercializada bajo el proceso NeoAb) ofrece ciertas ventajas:
acoplados con modificaciones de inmunizaciones de células
• Los mAbs son completamiento humanos, habiendo sido dendríticas (DC) pulsadas con el Ag e inmunizaciones comdesarrollados de células inmunes humanas.
plejas del Ag unido a multímeros. El modelo SCID-huPBL
• El esquema no requiere la inmunización de los pacientes
34
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
go de afinidad aceptable. Los cultivos
de las células cosechadas se someten
después a un análisis de selección de
células activadas con fluorescencia
(FACS) en el cual las células B solas
específicas para el antígeno de inmunización se depositan en una celda
por espacio en una laminilla de vidrio
de 48 sitios AmpliGrid (Beckman).
Figura 2: Pantalla de captura de un NanoDrop 8000 que muestra las mediciones de
concentración y pureza de construcciones pareadas de cadenas pesadas y ligeras
del anticuerpo clonado a partir de células solas para ser usado para transfección
transitoria.
Clonación: recobro de las cadenas
pesadas y ligeras de Ig, clonación y
secuenciado. La reacción de la cadena de polimerasa-transcriptasa inversa
(RT-PCR) en una sola célula se lleva a cabo en un sistema AmpliGrid
(Beckman Coulter) para capturar los
pares de cadenas pesadas y ligeras Ig
emparejadas de las células seleccionadas. Las cadenas pesada y ligera del Ig
son clonadas dentro de vectores de expresión de anticuerpos y secuenciadas
(ver Figura 2).
vuelve a poblar a los ratones inmunodeficientes con linfocitos
de sangre periférica de humano. Los ratones SCID no pueden
hacer células B y T específicas para el antígeno. El injerto
de PBLs de humano enriquece órganos linfoides secundarios
como los nódulos linfáticos y el bazo con células inmunes
humanas. Debido al proceso de enriquecimiento usado, las
células recuperadas del ratón SCID-huPBL inmunizado son
humanas y los genes Ig clonados fuera de estas células son
por lo tanto completamente humanos (20, 21, 24). Todos los
antígenos se analizan para la concentración óptima utilizando un espectrofotómetro NanoDrop 8000 (Thermo Scientific)
antes de la inmunización. La integridad y concentración de
los antígenos se confirma mediante electroforesis en gel y
densitometría. Se requiere que los antígenos pasen el control
de calidad por los tres métodos antes de que sean formulados
para la inmunización.
Reactivación: cultivo de células B y selección de afinidad. Las
células B activadas están enriquecidas del bazo y nódulos linfáticos de los ratones SCID-huPBL inmunizados y después
las células B son cultivadas in vitro con una mezcla de citocinas. Se prueba la afinidad y la especificidad de los sobrenadantes del antígeno de las células B cultivadas utilizando un
Octet QK (ForteBio) el cual utiliza interferometría BioLayer
para determinar las constantes de unión por afinidad (KD) de
los Abs purificados, así como los sobrenadantes del cultivo
de tejido crudo por orden de rango mediante estimados de
Kd (26). Los antígenos son biotinilados e inmovilizados en
un sensor Octet de streptavidina utilizando métodos de fijación recomendados por el fabricante (27). Los sobrenadantes
del cultivo reactivado son ordenados por rango mediante su
afinidad utilizando muestras de sobrenadante crudo. Generalmente las afinidades de 10-9 a 10-11 M se consideran un ran-
Expresión: expresión de la proteína y
escalamiento. Se utiliza un espectrofotómetro NanoDrop 8000 para cuantificar las preparaciones purificadas de los hu-mAbs candidatos. Las midiprep de
ADNs de cadenas pareadas pesadas y ligeras de Ig, clonadas dentro de los vectores de expresión del anticuerpo son
transfectadas dentro de células de mamífero no adherentes
utilizando el reactivo TransIT (Mirus Bio). Los sobrenadantes son seleccionados por afinidad y especificidad como se
describió previamente. Pueden realizarse transfecciones a
mayor escala en hu-mAbs candidatos. Los hu-mAbs pueden
ser purificados mediante protocolos estándar y cuantificados
utilizando el espectrofotómetro NanoDrop 8000 para la concentración y pureza. Las determinaciones de la constante de
afinidad (KD) pueden realizarse en anticuerpos purificados.
Los ensayos adicionales para identificar las características
deseadas del hu-mAb serán realizados antes de la generación
de una línea celular estable.
Reconocimientos
Este trabajo fue soportado en parte por el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud bajo el
número de concesión R43CA126070 y R43CA128752. El
contenido es únicamente responsabilidad de los autores y no
necesariamente representa los puntos de vista oficiales de los
Institutos Nacionales de Salud.
Referencias
1. Datamonitor Pipeline Insight, “Biologic Targeted Cancer Therapies, Next Generation Jostles for Market Position,” DMHC2573.
(2009).
2. G. Kohler and C. Milstein, Nature 256, 495–497 (1975).
3. R. Fagnani, Immunol Ser 61, 3–22 (1994).
“Nota de Aplicación”
continúa en la pág. 46
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
35
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
Nota De A plicación: Liofilización
Cuestiones de humedad en productos
farmacéuticos liofilizados
PASIEKA/Science Photo Library/Getty
Leu-Fen Lin y Richard Bunnell
El uso de un método alternativo de generación
de humedad puede aportar datos más exactos
para los sometimientos regulatorios.
L
a liofilización, o secado por congelamiento, es un
proceso mediante el cual una formulación del fármaco se congela primero y después de elimina el
hielo por sublimación bajo vacío. Para un producto
farmacéutico liofilizado, la especificación de humedad residual es un componente crucial del paquete de datos para el
sometimiento regulatorio. Un rango aceptable definido de
contenido de agua también proporciona flexibilidad en el proceso de manufactura. Dichos datos son habitualmente generados evaluando la estabilidad del producto en varios niveles
de humedad.
El contenido de humedad del vial del producto en los estudios de estabilidad generalmente se infiere del determinado
para los viales hermanos. Dicha estrategia genera dos preocupaciones. Primero, el contenido de humedad del vial en el
estudio de estabilidad potencialmente puede no ser idéntico
a los viales hermanos de referencia debido a la variabilidad
de vial a vial, y por lo tanto, puede ser impreciso para resolver los problemas de estabilidad. Segundo, los niveles de
humedad en el producto que se está analizando generalmente
se generan por adsorción del agua (vía la exposición o equilibrio) en una muestra que fue altamente secada previamente,
mientras que la humedad en el producto real resulta de la incompleta desorción (durante el liofilizado). Deben obtenerse
más datos para justificar que cada estabilidad individual del
producto es la misma sin importar cuál método se utiliza para
introducir humedad, debido a las propiedades únicas de cada
producto que se está evaluando.
Esquema propuesto para la generación de
humedad cuando se seca por congelamiento
Leu-Fen Lin, PhD, es gerente senior, Formulación y Desarrollo y
Richard Bunnell, PhD, es gerente general, ambos en SGS Life Science
Services, 616 Hathrow Drive, Lincolnshire, IL 60069, tel. 847.821.8900,
[email protected] y [email protected].
36
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
El esquema propuesto aquí aborda ambos problemas generando humedad in situ del secado por congelamiento y determinando el contenido real de humedad de los viales que se están
analizando para la estabilidad.
Método convencional (ex - situ). En un método convencional de generación de humedad residual (es decir, ex -situ), las
muestras se colocan en una cámara de humedad a una temperatura establecida y una humedad relativa establecida (HR)
(p.ejk., 40°C/60% HR) para permitir que los materiales adsorban varias cantidades de humedad (1). Una alternativa es
pre-equilibrar las muestras a valores de HR discretos (2). Las
muestras pesadas en viales abiertos se colocan en desecadores
con CaSO4 (Drierite) o soluciones de sal saturadas para proveer
varios RHs a 25°C (LiCl, 11%; CH3CO2K, 23%; MgCl2, 32%;
K2CO3, 43%; Mg(NO3)2, 51% NaCl, 75%; y K2CrO4, 86%).
Método propuesto (in-situ). Se proponen dos corridas de
Tabla I: Contenido de humedad de los viales en el liofilizador
(manómetro de capacitancia ajustado en 100 mTorr)
Liociclo
Posición del vial
1°/2° secado
(min en el
liociclo)
Pirani
(mTorr)
% de humedad
Tabla II: Viales de la Tabla I seleccionados para el estudio
de estabilidad
Grupo
% de Humedad
A
0.3
0.8
Anaquel inferior 1573
109
3.0; 3.6; 6.2; nd
B
1609
103
2.6; 2.5; 3.6; nd
C
1.1
1.7
1ª.
Anaquel medio
corrida
1683
100
1.9; 1.7; 3.1; nd
D
Anaquel inferior 1740
100
1.1; 1.1; 0.8; nd
E
2.5
3.0
Anaquel superior
2ª.
Anaquel medio
corrida
Anaquel superior
1780
100
0.9; 0.3; 0.3; nd
F
1780
100
nd; nd; nd; nd
G
3.6
H
6.2
una caja de guantes donde se mantiene una baja HR (<2%) lavando con
nitrógeno seco. Se registra el peso de
A. A. Producto Farmacéutico X
la torta. Se analiza la humedad de un
99
vial de cada torta mediante un titulador
98
de Karl Fisher (KF) conectado a un KF
Thermoprep (horno, Metrohm) equi97
t=0
pado con un adaptador para los viales
96
de 5 mL. Un ejemplo del análisis para
50°C Semana 2
un producto de proteína se muestra en
95
50°C Semana 3
la Tabla I.
94
40°C Mes 3
Aparte de las diferencias esperadas
25°C Mes 24
93
de anaquel a anaquel en el contenido de
humedad (ya que cada anaquel se tapó
92
0
1
2
3
4
5
6
7
en diferentes tiempos), también hubo
% de Humedad
una variabilidad sustancial de vial a
vial entre los viales del mismo anaquel,
B. B.Producto Farmacéutico Y
principalmente debido a que estos via93
les fueron tapados cuando la sublima92
ción estaba todavía en proceso dinámi91
co y el sistema no estaba en equilibrio.
90
t=0
Estos datos guían la segunda corrida
89
del liociclo (con 12 viales adicionales
50°C Semana 2
88
llenos con la formulación del fármaco)
50°C Semana 3
87
en el cual uno puede calibrar mejor
86
40°C Mes 3
cuando tapar los viales para obtener
85
tortas complementarias a las de la pri0
1
2
3
4
5
6
7
% de Humedad
mera corrida de manera que pueda obtenerse el rango completo de niveles de
humedad de 0.1 - 7.0% (ver Tabla I).
De las dos corridas del liociclo, ocho grupos de los viales
liociclo (de idéntica preparación). Veinte viales de 20 mL se
llenan con un volumen fijo de una formulación farmacéu- de 5 mL, contienen cada uno ∼1/6 de la torta con contenidos
tica de proteína de manera que el producto liofilizado final de humedad conocidos (en letras itálicas en las Tablas I y
(la torta) pese aproximadamente 0.4 - 0.6 g. Cuatro viales II) Un vial de cada grupo es la muestra t=0, mientras que
se colocan en cada uno de los tres anaqueles en el liofiliza- los restantes 4 viales de cada uno son incubados a temperador. La liofilización se lleva a cabo congelando la muestra turas aceleradas durante períodos de tiempo predeterminados
y posteriormente sublimando el hielo del contenido conge- (p.ej., 50°C durante 2 semanas y 4 semanas; 40°C durante 3
lado a una temperatura adecuada para secado primario (1°). meses; y 25°C durante 24 meses) y analizados mediante un
El secado primario se continúa hasta que la lectura de pre- ensayo indicador de estabilidad después de reconstituir.
Los datos de estabilidad que utilizan el esquema anterior
sión de Pirani se reduzca hasta el nivel de presión (p.ej., 100
mTorr) del manómetro de capacitancia (CM) cuando empie- con dos diferentes productos farmacéuticos de proteína se
ce el secado secundario (2°). Los viales en cada anaquel se muestran en la Figura 1. La principal ruta de degradación para
tapan secuencialmente a intervalos de aproximadamente 1-3 ambas proteínas sometidas a liofilización fue la agregación;
horas entre el final del 1er. secado y el inicio del 2º secado. por lo tanto, se analizó la estabilidad de la proteína medianCada torta se divide en 6 viales de 5 mL pre-pesados en te cromatografía de líquidos de alta resolución con exclusión
% del nativo
% del nativo
Figura 1: Contenido de humedad vs. estabilidad por medio de SE-HPLC.
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
37
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
por tamaño (SE-HPLC) para medir el recobro de la proteína
nativa intacta (% de nativa). La Figura 1A demuestra que el
total de las ocho muestras del t=0 (Tabla II) con 0.3-6.2% de
contenido de humedad tenían idéntico % de proteína nativa,
lo que indica que el nivel residual de humedad no tuvo ningún
impacto sobre la estabilidad en proceso. Sin embargo, la estabilidad en almacenamiento a 50°C y 40°C se redujo cuando
la humedad residual era ≥3.6%. Los resultados en la Figura
1A sugieren que la especificación de humedad puede establecerse en 3% para este producto farmacéutico de proteína.
Los datos de estabilidad que utilizan el mismo esquema
con un segundo producto farmacéutico de proteína se muestran en la Figura 1B. Los resultados sugieren que una especificación de humedad de 2.7% es apropiada para este producto
farmacéutico.
Discusión
Es valioso mencionar algunos puntos técnicos. Primero, para
una transferencia más fácil de la torta/polvo dividido en la
caja de guantes, se recomiendan viales con una abertura de
20 mm (para un vial de 5 mL o un vial de horno de 6 mL de
Metrohm) en lugar del de 13 mm (para viales de 2 ó 3 mL).
Segundo, antes de realizar el experimento, se debe probar
la idoneidad del sistema seleccionando al menos dos tortas
con niveles de humedad altos y bajos (en >3% y <1%, respectivamente) y realizar el análisis de humedad en el total de
los seis viales de cada torta. El porcentaje de humedad debe
ser idéntico (o con una desviación estándar relativa muy baja)
para todos los replicados.
Tercero, durante un experimento real, se puede incluir
también viales/muestras con un contenido de humedad muy
cercano para un estudio de estabilidad acelerada. Una observación de que las estabilidades aceleradas están extremadamente cerca para las muestras con niveles de humedad similares,
reforzará la confianza de que se está en el camino correcto.
Finalmente, es posible que, con un extenso conocimiento
del producto y comprensión del proceso, se pueda, en una
sola corrida del liociclo, lograr tortas con toda la deseable distribución de los contenido de humedad (entre 0.1 - 7.0%). Por
lo tanto, no siempre es necesario llevar a cabo dos corridas de
liociclo cuando se utiliza el esquema propuesto.
No hay necesidad de grandes cantidades de producto o de
equipo sofisticado. Adicionalmente la generación de humedad residual in situ ofrece una simulación más realista de una
corrida real de secado por congelamiento en la producción
del fármaco. Además, la humedad residual de cada vial de
producto incubado a temperaturas aceleradas durante períodos de tiempo pre-determinados (es decir, en el estudio de
estabilidad en almacenamiento) puede medirse directamente
y, por lo tanto, puede considerarse más exacto que lo que se
infiere de los viales hermanos. Por lo tanto, puede reducirse la
ambigüedad en los estudios de estabilidad.
Conclusión
Cuando se manufacturan productos farmacéutico liofilizados,
la sabiduría convencional es apuntar para no más de 1% de
humedad residual. Con base en el esquema señalado aquí,
la especificación de humedad para dos diferentes productos
farmacéuticos de proteína fue 3.0% y 2.7%, respectivamente,
proporcionando así un mayor margen que la humedad residual convencional de 1% para productos farmacéuticos liofilizados. La información generada utilizando este esquema
puede ayudar a fortalecer el paquete de datos para respaldar
las especificaciones para los sometimientos regulatorios y los
rangos de manufactura.
Referencias
1. E.D. Breen et al., Pharm. Res. 18, 1345–1353 (2001).
2. N.K. Jain and I. Roy, Pharm. Res. 28, 626–639 (2011). PT
“Un mundo sin IyD”
continuación de la pág. 15
El sitio web oficial de Romney incluye su plan de empleos
para los estadounidenses y crecimiento económico. El documento de 160 páginas incluye lenguaje sobre IyD e investigación básica, aunque ese lenguaje se enfoca en gran medida
en el gasto en energía limpia y tecnologías. Las secciones
nucleares de política del plan de Romney -impuestos, regulación, marcas, energía empleos, capital humano, y manejo
fiscal- no incluye la investigación médica o la política científica (aparte de la que es desde un punto de vista educacional)
y mi solicitud por correo electrónico al grupo de campaña de
Romney acerca de su posición sobre el gasto en INH y FDA
no fue respondida.
SU PRESENCIA
EN LA REVISTA
MÁS LEIDA POR
LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
38
Pharmaceutical Technology en Español
Los reportes de los medios desde principios de este año
señalan que a Romney le gustaría encoger el presupuesto
biomédico del NIH. Como gobernador de Massachusetts, sin
embargo, él si respaldó la industria biotecnológica y de ciencias de la vida del estado.
Será interesante ver cómo los objetivos del candidato ganador se llevan a cabo dado que el Congreso controla en gran
medida el presupuesto federal final. Tengamos esperanzas de
que, sin importar cómo resulta el Día de la Elección, IyD todavía tiene un papel significativo. PT
Mayores Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
Fax: 52 (55) 5659-8879
E-mail: [email protected]
ENERO / FEBRERO 2013
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
Esquemas Basados En El R iesgo
Uso de un esquema sistemático para seleccionar
los parámetros críticos del proceso
refine technology
Thomas A. Little
Las regulaciones armonizadas demandan de un
esquema sistemático y basado en el riesgo para
evaluar y seleccionar los CPPs para un control
preciso del proceso. Los parámetros críticos
de proceso (CPPs) y sus controles de proceso
asociados son cruciales para el desarrollo de
fármacos y la validación del proceso y para
la evaluación de cada operación unitaria de
manufactura. Aunque cada fabricante y regulador
requiere sistemas de control de proceso efectivos,
pocas compañías están satisfechas con el
desempeño de sus controles internos y/o de los
CMO. En muchos casos, los controles de proceso
fracasan para comportarse adecuadamente debido
a la naturaleza fragmentada de la selección,
aplicación e implementación. Los controles
de proceso parcialmente implementados, por
ejemplo, no cubrirán adecuadamente el rango de
capacidades que se requieren para el desarrollo
de la sustancia farmacéutica y/o del producto
farmacéutico y es probable que resulten en una
carencia de control del proceso y del producto. La
falla para controlar el proceso puede resultar en
dificultados con los sometimientos regulatorios
y la liberación del lote. Una carencia de controles
eficientes también puede llevar a extensa pérdida
de producto y una pérdida de la confianza
regulatoria y del cliente.
E
l esquema sistemático para la selección y el uso de
CPP discutidos en este artículo fue desarrollado
en concordancia con las guías Q8, Q9, Q10 y Q11
de la Conferencia Internacional de Armonización
(ICH), las cuales recomiendan la gestión del riesgo de calidad
y la identificación de CPPs como parte de la calidad del fármaco y el desarrollo del control de proceso (1-4).
Específicamente, el ICH Q8(R2) Sección 2.5 sobre Estrategia de Control (1), establece:
“…Estos controles deberán estar basados en la comprensión del producto, de la formulación y del proceso
y deberán incluir, como mínimo, el control de los parámetros críticos del proceso y los atributos del material…. Un esquema de desarrollo farmacéutico integral
generará la comprensión del proceso y del producto e
identificará fuentes de variabilidad. Las fuentes de variabilidad que puedan impactar la calidad del producto
deberán ser identificadas, comprendidas apropiadamente, y controladas en consecuencia. La comprensión de las
fuentes de variabilidad y su impacto sobre los procesos
corriente abajo o el procesado, los materiales en proceso
y la calidad del producto farmacéutico pueden proveer
una oportunidad para cambiar los controles corriente
arriba y minimizar la necesidad para el análisis del producto final. La comprensión del producto y del proceso,
en combinación con la gestión del riesgo de calidad (ver
ICH Q9), soportará el control del proceso de manera que
la variabilidad (p.ej., de las materias primas) puede ser
compensada de manera adaptable para entregar producto de calidad consistente.”
La selección del CPP ha sido tradicionalmente difícil debido a la falta de un esquema sistemático para el problema. Los
CPPs pueden encontrarse en los medios, en las operaciones
unitarias corriente arriba y corriente abajo, y en el procesado
del producto farmacéutico. Debido al gran número de operaciones unitarias y a la complejidad de los medios, es fácil pasar
por alto los parámetros del proceso y los materiales que pueden impactar la variación de la sustancia farmacéutica y del
producto farmacéutico y los CQAs. La falla para identificar
los parámetros críticos puede resultar en una variación inexplicable durante el proceso del lote y la aceptación del mismo.
Seleccionando los CPPs
Thomas A. Little, PhD, es presidente de Thomas A. Little Consulting, 12401 N.
Wildflower Lane, Highland, UT 84003, tel. 925.285.1847, [email protected].
Los pasos clave para seleccionar los CPPs y su aplicación al
control del proceso son los siguientes:
• Identificar atributos de calidad críticos (CQAs) para el producto farmacéutico y la sustancia farmacéutica
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
39
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
Figura 1: Matriz del factor de respuesta y evaluación del riesgo
• Seleccionar el API, los excipientes, los materiales y el cierre-contenedor
• Definir todas las operaciones unitarias y el flujo del proceso
• Definir todos los límites de especificación del producto y
del proceso
• Lograr resultados aceptables para la validación del método
de todos los métodos analíticos
• Completar el manejo del riesgo de calidad para la selección
del factor/respuesta para todas las operaciones unitarias críticas y materiales
• Explorar el espacio de diseño para todos los factores clave
identificados durante la evaluación del riesgo utilizando diseño de experimentos (DOE) u otro método multivariado
• Determinar el tamaño del efecto factor y seleccionar todos
los CPPs
• Evaluar los CPPs para facilidad de control y aplicación
práctica al control del proceso.
Estos pasos se consideran en detalle a continuación.
Identificación del CQA. Los CQAs son aquéllos atributos
que son importantes para la calidad del producto farmacéutico y que permanecen consistentes con los usados en los
estudios clínicos. La industria generalmente los asocia con
parámetros ICH, tales como identidad, pureza, potencia, estabilidad y seguridad. Los CQAs proporcionan la justificación
y la explicación de lo que es crítico para funcionar y lo que
finalmente necesita ser controlado para asegurar el cumplimiento y la aptitud de uso. Los CQAs son las bases con las
cuales deben estar asociados los CPPs. La línea de sitio entre
los CPPs y CQAs se considera un componente mayor de la
estrategia de desarrollo de fármacos.
Ingrediente, materiales y cierre-contenedor. Los parámetros
clave y los métodos analíticos que miden los atributos de los
APIs, excipientes, materiales clave y empaque/cierre-contenedor deben ser examinado utilizando un esquema de manejo
de riesgo de calidad (QRM). Este esquema se enfoca en el hallazgo de aquéllos atributos que serán cruciales para mantener
la calidad y estabilidad de la sustancia farmacéutica y del producto farmacéutico. Los hallazgos clave de esta revisión serán
agregados a la lista de candidatos a parámetros de proceso
que necesitan ser controlados. El resultado de una evaluación
de material QRM puede ayudar a generar CPPs candidatos.
Definición del proceso en la operación unitaria. La identificación de todas las operaciones unitarias y su equipo asociado y capacidades de equipo en los procesos corriente arriba
y corriente abajo es crucial cuando se seleccionan aquéllos
parámetros que necesitan ser controlados para asegurar la
40
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
Figura 2: Caracterización del espacio de diseño. El área
blanca es dentro de los límites de la especificación mientras
que el área sombreada no
Tabla I: estimados escalados para un paso de purificación
potencia y consistencia del lote de fármaco. Los pequeños
cambios en el tiempo, la temperatura, el pH y otras variables, puede resultar en cambios a las características del API,
el rendimiento y los perfiles de impurezas. La salida de una
evaluación de una operación unitaria QRM generará algunos
CPPs candidatos. Como los biológicos son extremadamente
sensibles al procesado, es importante que cada operación unitaria sea cuidadosamente evaluada para los posibles impactos
a la molécula grande y las impurezas.
Especificaciones del producto y del proceso. Los límites
de especificación para el producto y su proceso deben ser definidos para proteger los CQAs de la sustancia farmacéutica o
del producto farmacéutico. Estos límites pueden ser establecidos con base en una función de transferencia (p.ej., cómo X
influye en la respuesta de Y) de un estudio de caracterización
o pueden establecerse estadísticamente (con base en algún
multiplicador de sigma y/o riesgo) para aquéllos parámetros
que no muestran ningún daño (es decir, clínicos) y donde las
variaciones son conocidas. Los límites de la especificación
formarán una base clave para la determinación del CPP. Los límites de la especificación están principalmente definidos para
el control del producto más que para el control del proceso.
Validación de métodos analíticos. El límite de detección,
límite de cuantificación, precisión y exactitud deben ser caracterizados para todos los métodos analíticos, y la validación
Tabla II: Valores considerados parámetros de operación claves para el producto, el proceso y el desempeño del diseño.
Celda
Factor y término del modelo
1
Altura del lecho (24, 36)
2
Estimado
escalado
(efecto medio)
Efecto
completo
% de Tolerancia
0.2994
0.5987
19.96%
Vel de flujo durante el Gradiente 1 (150, 250)
-0.0026
-0.0053
0.18%
3
Tiempo de contacto con detrito (min) (20, 30)
-0.0973
-0.1946
6.49%
4
Volumen del lavado isocrático, CV (1, 3)
-0.1210
-0.2421
8.07%
5
6
7
8
Carga de muestra mg/ml resina *tiempo de contacto
con detrito (min)
Vel de flujo durante el Gradiente 1 *Volumen de lavado
isocrático, CV
Vel de flujo durante Gradiente 1 *Vel de flujo durante
Gradiente 1
-0.1274
-0.2548
8.49%
-0.1966
-0.3933
13.11%
-0.3848
-0.7697
25.66%
Carga de la muestra, mg/ml resina (12, 18)
-0.4624
-0.9248
30.83%
del método debe completarse. Una vez que se dan estos pasos,
uno puede confiar en los números y conocer el error asociado
con cualquier estadística de interés. La validación del método debe hacerse antes de los estudios de caracterización del
producto y del proceso y el diseño e implementación de los
controles del proceso.
Manejo del riesgo de calidad para los materiales y las
operaciones. Un proceso QRM formal debe estar en funciones para examinar sistemáticamente todos los materiales
y operaciones unitarias en busca de su influencia potencial
en los CQAs del fármaco. La clasificación del riesgo y otras
herramientas de QRM se utilizan para identificar factores y
operaciones unitarias que soportan el mayor riesgo. El conocimiento científico y los datos históricos son típicamente las
bases sobre las cuales se identifican y priorizan los riesgos
potenciales. Los CPPs candidatos pueden ser identificados en
este proceso que más tarde necesitará ser incluido o descartado con base en los datos y el riesgo identificado.
Caracterización del espacio de diseño. Muchos de los pasos previos proveen entradas a la caracterización efectiva del
espacio de diseño y la optimización. El DOE y los estudios
multifactoriales se utilizan para entender la sensibilidad de
los productos clave y los parámetros de proceso relacionados
con los límites de especificación del producto farmacéutico
y de la sustancia farmacéutica. La selección del factor antes
de la generación del DOE es el paso más importante en la caracterización del espacio de diseño. La matriz que se muestra
en la Figura 1 se usa en la identificación de los factores y
respuestas que deben ser caracterizados y completados como
parte de la evaluación del riesgo antes del diseño del DOE. Se
debe tener cuidado para abrir el rango de los factores X suficientemente para comprender su influencia en la respuesta Y
y para que sean representativos del rango operacional normal
del proceso. La Figura 2 muestra un claro cuadro del espacio
de diseño generado de un proceso caracterizado.
Tamaño del efecto del factor y selección del CPP. El DOE
y los experimentos multifactoriales pueden ayudar a aislar la
influencia de cada factor e interacción sobre las respuestas
críticas asociadas con la sustancia o producto. El análisis del
Clasificación del parámetro
crítico del proceso (CPP)
Parámetro de operación
clave
Prácticamente no
significativo
Prácticamente no
significativo
Prácticamente no
significativo
Prácticamente no
significativo
Parámetro de operación
clave
Parámetro crítico del
proceso
Parámetro crítico del
proceso
DOE generará los estimados escalados (una mitad del cambio
en Y con relación al cambio en X) también conocidos como
medios efectos, según se muestra en la Tabla I.
Se puede convertir el estimado escalado en el efecto
completo (cambio total en Y con relación al cambio en X) y
comparar el efecto completo para la tolerancia de la especificación del producto. Las fórmulas para la conversión son las
siguientes:
• Efecto completo = Estimados escalados * 2
• % de Tolerancia = Abs (Estimados Escalados * 2)/(USL*LSL) para los límites bilaterales
• % del Margen del Diseño = Abs (Estimados Escalados * 2)
/ (Promedio - LSL) para el LSL unilateral solamente
• % del Margen del Diseño = Abs (Estimados Escalados * 2)
/ (USL - Promedio) para el USL unilateral solamente
donde, USL es el Límite Especificado Superior, LSL es el
Límite Especificado Inferior, y el promedio es el proceso en la
línea base o el promedio del producto del DOE u otros lotes.
Una posible justificación para determinar los CPPs se da
en el siguiente ejemplo. Para normalizar y estandarizar el tamaño del efecto, se usaron el porciento de tolerancia para límites de especificación bilaterales y el por ciento del margen
de diseño para límites unilaterales para evaluar el tamaño del
efecto de un factor y/o la interacción. Los valores <10% no
fueron considerados prácticamente significativos. Los valores de 11-19% fueron considerados parámetros de operación
claves y los valores >20% fueron considerados CPPs críticos
para el producto, proceso y desempeño del diseño, según se
muestra en la Tabla II. Aunque los umbrales para la criticalidad son algo arbitrarios, se han establecidos con relación al
espacio de diseño explorado y como un porcentaje del atributo CQA y por lo tanto debe tener relevancia para el comportamiento del producto.
Aplicación de los CPPs para el control. La selección del
CPP típicamente viene de varias fuentes, incluyendo evaluaciones de riesgo, conocimiento científico y estudios de carac“Esquemas Basados en el Riesgo”
continúa en la pág. 46
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
41
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
Tecnología A nalítica
Determinación de la estructura de mayor orden e
intercambio de hidrógeno deuterio por LC-MS
Waters
St. John Skilton
El intercambio de hidrógeno deuterio es una
poderosa técnica analítica que puede utilizarse
para mapear las estructuras de mayor orden de
las proteínas. Los recientes avances en HDX-MS y
la comercialización de soluciones completas han
hecho la técnica más accesible para los biólogos
y los bioquímicos. El autor describe cómo se está
usando esta herramienta.
St. John Skilton, PhD, es gerente senior de desarrollo en última etapa para las
ciencias farmacéuticas de la vida en Waters, tel. 508.377.8234
42
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
L
a determinación de la estructura primaria de las proteínas ha sido manejable desde hace tiempo y cada
vez está más automatizada por la técnica en tándem
de cromatografía de líquidos y espectrometría de
masas (LC-MS). Las estructuras de orden mayor (HOS) pueden ahora también ser mapeadas con las mismas herramientas, tales como el mapeo de enlaces disulfuro, debido al poder
cada vez mayor y a las capacidades de la LC-MS (1). Más recientemente, la comercialización de la espectrometría de masas con movilidad iónica y el intercambio de hidrógeno deuterio por espectrometría de masas (HDX-MS también conocido
como intercambio H-D o HXMS) ha cambiado la forma de
la tecnología analítica (2). Los investigadores en el campo
tienen hoy confianza de que los numerosos retos técnicos de
este poderoso esquema analítico hayan sido superados (3, 4).
El HDX-MS utiliza un principio simple, explotado por
primera vez hace muchas décadas por Lindestrom-Lang, de
que la accesibilidad del solvente de los protones de amida en
las proteínas varía dinámicamente. Examinando los cambios
durante el curso de un experimento, los diferentes estados de
la proteína pueden compararse entre sí para entender la unión
de proteínas, para mapear epítopes, para entender el efecto de
las modificaciones o la unión de moléculas pequeñas, o incluso para manejar los efectos de la formulación (5). Pueden
usarse tamaños de muestra más pequeños (p.ej., picomoles)
en comparación con otras técnicas, y el HDX-MS puede ser
usado para estudiar las proteínas que son difíciles de purificar. Típicamente, se usa la digestión de la pepsina, la cual
rompe la proteína en pequeños péptidos. El marcado se extingue químicamente, y la incorporación del deuterio puede
localizarse hasta tramos cortos (p.ej., 5 a 10 aminoácidos) de
la estructura primaria midiendo el cambio de masa resultante
en ese péptido (6).
Sin embargo, la deuteración es un proceso dinámico, y los
deuterones y protones se intercambiarán para adelante y atrás.
Para ayudar a controlar este proceso después de la captación
inicial, la separación analítica se enfría a 0°C para manejar
el intercambio hacia atrás. La vía fría y la extinción química
desaceleran dramáticamente la inversión de la deuteración y
proveen una ventana para la separación analítica tan cerca del
detector de MS como es posible (1, 7). En un instrumento,
construido con los lineamientos de una sociedad académica
e industrial, tienen lugar separaciones de ultra-resolución
por LC (UPLC) de sub-2-µm dentro de un ambiente enfriado que está apareado con inyección habilitada robóticamente (Waters, Sistema nanoACQUITY UPLC con Tecnología
HDX). Esta técnica funciona para moléculas grandes tales
como anticuerpos, en la caracterización de las interacciones
proteína-ligando, en efectos de mutación, y en el mapeo de
epítopes (8-12).
Comercialización de HDX-MS
La comercialización de una solución completa para HDX-MS
-desde el manejo robótico del proceso hasta el manejo de datos- fue un salto importante para la industria, en que adoptó
una técnica analítica hasta ahora dentro del mundo real (13).
Los factores subyacentes que fueron abordados para asegurar
la adopción exitosa por parte de la industria fueron que la
detección por espectrometría de masas fuera robusta y que
el instrumento fuera construido para su simple arranque por
parte de los científicos. En los departamentos de investigación, las compañías que han adoptado el HDX-MS utilizan
la MS en varias diferentes formas, principalmente para llenar
la fuente de información terapéutica. Por ejemplo, en los laboratorios de nuevos medicamentos, el HDX-MS puede rápidamente realizar un mapeo de epítopes para atar la propiedad
intelectual en el parátope y el epítope (14).
La visualización intuitiva de los
datos ha mejorado la accesibilidad
del HDX-MS para los biólogos y los
bioquímicos.
La incorporación de capacidades brutas, tales como la
UPLC y la espectrometría de masas de movilidad iónica
(IMS), facilitan grandemente los estudios. Conforme se analizan proteínas más complejas, también se vuelve cada vez
más útil incluir las separaciones por movilidad iónica para
desenredar los datos (2). El IMS proporciona una diferenciación ortogonal para las diferencias de masa y la separación
cromatográfica. El desenredo del rompecabezas de datos es
por lo tanto más fácil porque hay más ángulos en donde mirare (es decir, mejor especificidad). Los investigadores pueden
también empezar a ver los intermedios en el proceso de unión
y a comprender más claramente porqué ciertos dominios son
activos y otros son menos activos. Esta técnica ha sido demostrada recientemente en estudios de unión de cinasa y en la
comprensión detallada de efectos alostéricos (15).
Históricamente, la custodia de datos de HDX-MS manualmente era ineficiente y requería la interpretación experta.
Como la interpretación es un proceso repetitivo que requiere el conteo y medición de espectros, el proceso puede ser
automatizado. La construcción de software diseñado específicamente para seleccionar sistemáticamente espectros con
criterios predeterminados y medir el cambio de masa de las
formas deuteradas fue uno de los criterios para hacer el HDXMS aceptable para la industria (13). Los usuarios ya no necesitarán ser expertos en instrumentación e interpretación; el
HDX-MS se ha vuelto ahora accesible para los biólogos y los
bioquímicos.
Las herramientas apropiadas para los biólogos y bioquímicos no son suficientes; la visualización de los datos tiene
que ser más intuitiva. Las iteraciones, por lo tanto, se han concentrado en mostrar conformidad en relación con un mapa de
proteínas o diferenciar entre dos estados que se relacionan con
la secuencia de proteínas, más que en la lectura espectral de
los propios instrumentos. Esta visualización requiere transposición, superposición de la secuencia primaria y esquemas de
color que son más apropiados para la interpretación visual humana. Los desarrollos recientes han permitido la superposición de las lecturas de MS en estructuras cristalinas tridimensionales de proteínas o como “mapas de calor” del cambio
relacionado a la secuencia primaria (13). Estos esquemas de
trazado intuitivo proporcionan una rápida comparación visual
de diferentes estados, tales como las formas libres y unidas
de las proteínas de interés (13). Una gráfica de “mariposa”
provee un panorama general visual rápido del intercambio
fraccional promedio relativo para todos los péptidos en cada
etiquetado del punto de tiempo. Los puntos de “inflexión” de
la gráfica resaltan la cantidad total de intercambio así como la
velocidad de intercambio, recalcando así las regiones activas
de la proteína en un vistazo. La columna vertebral completa de polipéptidos de cada forma puede ser ahora comparada
para información tanto espacial como temporal.
Comparabilidad y biosimilitud
La comparabilidad ha sido un aspecto importante del desarrollo bioterapéutico desde la llegada de las guías de productos
bioterapéuticos bien caracterizados en los 90´s. Estas guías de
la FDA formalizadas fueron una bendición para el desarrollo
de bioterapéuticos porque ofrecieron un camino pragmático
para caracterizar múltiples elementos e intentar relacionarlos a la clínica. Conforme ha avanzado el tiempo, muchas
técnicas predeterminadas, tales como el mapeo de péptidos
y el perfilado de glicanos, se han vuelto cada vez más automatizadas. Ciertamente, la automatización de estas técnicas
descubre rutinariamente cuestiones importantes tales como la
variación de la secuencia en candidatos a biosimilares o las
variaciones en los perfiles de glicosilación (11, 16, 17).
Con la llevada del HDX-MS, la caja de herramientas de
la comparabilidad puede extenderse más dentro del reino del
HOS. La comparabilidad del HOS fue acertadamente demostrada mediante un estudio de una hormona de crecimiento
comercial que estaba covalentemente unida a un polímero
de polietilen glicol (PEG) (es decir, PEGilada) (18, 19). En
este estudio, los autores utilizaron HDX-MS para analizar el
factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) con
PEGilación. Se sabe que la PEGilación reduce la inmunogenicidad y la antigenicidad y puede prolongar el tiempo de
circulación (20). La FDA ha aprobado un número de Bioterapéuticos que están PEGilados, y se piensa que hay muchos
más en desarrollo (18, 19).
La PEGilación puede inducir cambios conformacionales,
interferencias estéricas y cambios en la unión electrostática
(21). Los investigadores realizaron un número de experimentos para obtener un panorama general. Se llevaron a cabo tres
experimentos no deuterados y dos experimentos completos
HDX para cada proteína. En total, se realizaron 10 experimentos separados para todas las formas de G-CSF en un lapso
de dos días consecutivos, lo cual ayuda a ilustrar la importancia de la automatización y la robótica.
“Tecnología Analítica”
continúan en la pág. 69
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
43
Mirada al interior de la FDA, EMA, la Casa Blanca y Más
Nueva era para los fármacos genéricos
Jill Wechsler
Las tarifas de usuarios tienen como objetivo acelerar las
aprobaciones y respaldar las inspecciones oportunas de plantas.
L
a promesa de las Enmiendas
de Tarifas de Usuarios de Fármacos Genéricos del 2012
(GDUFA) es terminar con las
revisiones multi-años de los nuevos fármacos genéricos y la fila que crece cada
vez más de solicitudes pendientes. Después de años de resistencia, los fabricantes de fármacos genéricos acordaron
el año pasado aportar fondos a la FDA
para soportar aprobaciones más rápidas de solicitudes abreviadas de nuevos
fármacos (ANDAs) y suplementos con
aprobación previa (PASs), así como las
inspecciones oportunas de fabricantes
domésticos y extranjeros y proveedores
de APIs.
Para lanzar el nuevo programa de tarifas el 1º. de octubre de 2012, la FDA
emitió una oleada de noticias en el Federal Register y documentos guía en agosto de 2012 que oficialmente le informan
a los fabricantes de los procedimientos y
obligaciones relevantes. Las diversas tarifas autorizadas por la GDUFA proveerán $299 mdd en financiamiento para
la FDA en el año fiscal 2013 y $1,500
mdd durante cinco años. Las tarifas de
solicitud de aproximadamente $50,000
dólares se sumarán a casi $100 mdd,
principalmente provenientes de pagos
de 750 a 900 ANDAs que se esperan
cada año, más algo así como 750 suplementos. Aproximadamente $15 mdd
serán recaudados de expedientes maestros de producto (DMFs) recientemente
referenciados (tipo II) sobre la base de
Jill Wechsler es
editora en Washington
del Pharmaceutical
Technology, 7715
Rocton Ave., Chevy
Chase, MD 20815,
tel. 301.656.4634,
jwechsler@advanstar.
com. Lea los blogs de
Jill en PharmTech.com/
wechsler
44
Pharmaceutical Technology en Español
una vez de acuerdo a un proceso bastante complejo; una guía de preguntas y
respuestas de la FDA da detalles específicos sobre estos y otros temas y cómo
pueden calcularse las tarifas (1).
Identificación de instalaciones
Aproximadamente se recaudarán $175
millones en tarifas anualmente de las
instalaciones operadas por fabricantes
e Identificadores de Establecimiento de
Instalaciones más direcciones físicas y
detalles del contacto. Varios productores
tienen que registrarse con la FDA, pero
no tienen que pagar tarifas, incluyendo
a los reempacadores, los fabricantes de
fármacos para tomografía de emisión
positrónica, y los sitios que realizan
estudios de bioequivalencia o biodisponibilidad y otros estudios analíticos.
Varios productores tienen que registrarse con la
FDA, pero no tienen que pagar tarifas, incluyendo
reempacadores, fabricantes de fármacos PET, y
sitios que realizan estudios analíticos.
de formas farmacéuticas terminadas
(FDFs) y productores de APIs, la mayoría ($140 millones aproximadamente)
colectadas para las FDFs. Los pagos serán $15,000-$30,000 más elevados para
instalaciones extranjeras para reflejar
los costos de inspección añadidos, y las
plantas que producen tanto fármacos
terminados como APIs pagarán ambas tarifas. Un tema delicado es cómo
considerar las instalaciones con varios
edificios en un sitio. Dichos complejos
pueden deber sólo una tarifa si la FDA
determina que el sitio puede ser inspeccionado en una sola vez, con base en las
actividades y la estructura de la propiedad. Pero una compañía con varias instalaciones distintas lo más probable es
que pague tarifas para cada ubicación.
Este programa de “auto identificación” del fabricante espera colectar
información de 3000 organizaciones,
instalaciones y sitios que utilizan procesos existentes de sometimiento de datos
electrónicos y formatos de expediente familiar para reducir la carga de colecta de
datos de la agencia y la industria (2). Los
fabricantes proveerán números del Sistema de Numeración Universal de Datos
ENERO / FEBRERO 2013
Además de determinar quién tiene
que contribuir, la FDA espera que el
programa de identificación de la instalación proporcione información importante para promover la transparencia de la
cadena de suministro global. Los datos
irán a una base de datos de instalaciones
de fármacos genéricos nuevos, la cual
dará información para ayudar a la FDA
a abordar los problemas de la cadena de
suministros global. Entre otros objetivos
establecidos, la FDA realizará inspecciones de vigilancia de GMPs bienales
de productores de APIs genéricos y fabricantes de producto, con el fin de alcanzar la paridad en la frecuencia de inspecciones entre las empresas extranjeras
y domésticas en 2017.
Corte de pendientes
El Departamento de Fármacos Genéricos de la FDA (OGD) también colectará tarifas pendientes de ANDAs de una
sola vez este año para los ANDAs pendientes, lo que generará un esperado de
$50 millones para respaldar el procesado de casi 3000 ANDAs actualmente en
la cola de solicitudes. Muchas de estas
solicitudes están categorizadas como
PNIKOLAI PUNIN/GETTY IMAGES
VIGILANCIA REGULATORIA
“incompletas” o fueron golpeadas con
cartas de “no aprobable” o “respuesta
completa” hace años, pero no fueron retiradas por los fabricantes. La iniciativa
tiene como objetivo depurar 90% de los
ANDAs y enmiendas en las tareas pendientes para el 2017.
La FDA quiere reducir gradualmente
el acumulado antes de lanzar el programa
de acumulación de trabajo del GDUFA
y anunció en junio que planea cancelar
las solicitudes acumuladas que no tienen
involucrada ninguna comunicación con
el patrocinador desde 1991. Una noticia
del Federal Register de agosto alienta
además a los fabricantes a retirar las solicitudes acumuladas que ya no desean
darles más seguimiento (3). La agencia
calculó que si 2000 solicitudes permanecen en el acumulado (de las 3000 pendientes en agosto), la tarifa del acumulado sería de $25,000 dlls por solicitud.
La FDA también promete cumplir
un rango de objetivos de desempeño del
GDUFA señalados en una carta compromiso a los fabricantes que está estructurada de manera similar a los programas
que han estado en función para fármacos de marca durante 20 años (4). Bajo
un esquema gradual, la FDA “revisará
y actuará sobre” el 60% de los sometimientos de ANDAs en un lapso de 15
meses para el tercer año del programa;
el marco de tiempo se reduce en al año
cinco para revisar el 90% de los sometimientos en un lapso de 10 meses. La
evaluación del ANDA tomará más tiempo si un fabricante somete enmiendas
mayores durante el proceso de revisión,
y el OGD no aceptará un ANDA hasta
que la tarifa de la solicitud sea pagada,
una situación que podría ser importante
para determinar qué firma de genéricos
es la “primera para someter.”
El OGD se esforzará para aclarar
las decisiones de la revisión emitiendo
cartas de respuesta completa y “evaluaciones de integridad” del DMF, instituyendo revisiones rotadas, y sosteniendo
reuniones de deficiencias de primer ciclo con los patrocinadores. Si aparecen
problemas menores durante la revisión,
el personal del OGD tratará de informar
a los patrocinadores de “deficiencias
fácilmente corregibles” que pueden remediarse rápidamente. Los revisores del
OGD esperan que los problemas que
surjan en las cartas de respuesta completa sean abordados inicialmente a tra-
vés de teleconferencias con la agencia;
eventualmente, el GDUFA dará tiempo
y recursos para que los patrocinadores
cumplan con los revisores del OGD en
persona para discutir problemas específicos de la carta de respuesta completa.
Bajo un esquema
gradual, la FDA
“revisará y actuará
sobre” el 60% de los
sometimientos de
ANDAs en un lapso de
15 meses para el tercer
año del programa
Los patrocinadores todavía pueden
someter solicitudes en papel, pero la
FDA no tiene que cumplir los objetivos
de desempeño de la tarifa de usuario a
menos que el ANDA se someta electrónicamente, un proceso que la FDA
espera que se vuelva universal en el futuro cercano. A la FDA le gustaría ver
una mejora continua en la calidad de
las solicitudes para reducir el frecuente
cuestionamiento de ida y regreso que
rutinariamente retrasa las aprobaciones.
El OGD ha estado alentando a los fabricantes de fármacos genéricos para que
adopten esquemas de calidad por diseño
(QbD) emitiendo reportes muestra de
desarrollo farmacéutico con principio
de la QbD para formas farmacéuticas
sólidas orales tanto de liberación inmediata como de liberación modificada. La
agencia recientemente actualizó su sistema de Revisión Basada en Preguntas
para incorporar modelos de QbD y ha
reducido los criterios iniciales para el
sometimiento de ANDAs para desalentar los sometimientos incompletos. El
OGD ha establecido un sistema central
para rastrear el avance y la situación de
cada solicitud conforme se mueve a través del proceso de revisión, y un sistema de manejo de calidad más amplio del
OGD está dirigido a documentar claramente procedimientos para proveer más
consistencia a través de las divisiones
de revisión. Algunos de los ingresos de
GDUFA también soportarán el desarrollo de más guías e investigación para fa-
cilitar el desarrollo de productos genéricos más complejos, tales como fármacos
anti-epilépticos y productos inhalados.
La FDA sostuvo una reunión pública en septiembre para revisar con los fabricantes estos y otros temas de implementación del programa. Las políticas
del GDUFA también fueron un tópico
principal en la Conferencia Regulatoria
Conjunta PDA/FDA en septiembre 11,
2012 en Baltimore y en la conferencia
técnica de otoño el 2-3 de octubre patrocinada por la Asociación de Farmacéuticos Genéricos.
La implementación del GDUFA
involucrará una expansión significativa
en el personal del OGD en todos los
niveles, junto con una capacitación intensiva para las nuevas contrataciones y
sistemas de TI expandidos. Para proveer
la estructura gerencial más amplia, necesaria para supervisar este programa
más complejo de fármacos genéricos,
la directora del CDER Janet Woodcock
anunció recientemente planes para elevar al OGD a “super departamento” con
otros departamentos reportándole. En
lugar de ser parte del Departamento de
Ciencia Farmacéutica (OPS) del CDER,
el OGD será una organización paralela, similar al Departamento de Nuevos
Fármacos y Departamento de Cumplimiento del CDER. El nuevo director del
OGD Greg Geba encabezará el súper
OGD, reportando directamente a Woodcock y mejor posicionado para trabajar
con el Departamento de Programas Ejecutivos del CDER en la implementación
del GDUFA.
El mayor plan es reemplazar el OPS
con un nuevo Departamento de Calidad
Farmacéutica (OPQ), el cual será responsable de la supervisión de la calidad
de los fármacos a lo largo del ciclo de
vida del producto. El nuevo OPQ absorberá ciertas funciones del OPS así
como algunas actividades realizadas
por el Departamento de Manufactura
y Calidad de Producto en el Departamento de Cumplimiento. Y, para cuando
estábamos en impresión del presente,
había una ansiedad considerable de que
el Congreso no promulgara un proyecto
de ley de confiscaciones de la FDA para
octubre 1, el cual es necesario para que
la agencia colecte las tarifas de usuarios
del 2013. Ojalá este impass se solucione
para cuando usted lea este reporte.
Sigue en la Pág. 46
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
45
VIGILANCIA REGULATORIA
Referencias
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Drug User Fee Amendments of 2012,
Questions & Answers (FDA, Rockville,
MD, August 2012).
2.FDA, Guidance for Industry: Self-Identification of Generic Drug Facilities, Sites
and Organizations (FDA, Rockville,
MD, August 2012).
3. Federal Register Vol. 77, No. 166 (August
27, 2012).
4. FDA, Human Generic Drug Performance Goals and Procedures, Fiscal
Years 2013 through 2017, posted at www.
FDA.gov (July 17, 2012). PT
“Nota de Aplicación”
continuación de la pág. 35
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Streptavidin_High_Binding_PI.pdf, accessed Oct. 2012. PT
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
“Esquemas Basados en el Riesgo”
continuación de la pág. 41
terización y optimización. Una vez que todos los CPPs han
sido identificados, el siguiente paso es determinar la aplicación práctica de éstos para el control del proceso. Las consideraciones típicas incluyen: facilidad de uso y/o facilidad de
ajuste; seguridad y otros factores de riesgo; medición sobre la
línea o en línea; y medición fuera de línea o cerca de línea.
Conociendo que un factor es crítico y conociendo el tamaño
del efecto relativo del factor para las especificaciones del producto y los CQAs es un gran inicio aunque no es suficiente. Se
necesita ejercer cuidado para asegurarse que los factores CPP
pueden ser usados de manera segura y efectiva para ajustar
consistentemente los parámetros del proceso a sus objetivos
pretendidos. La vinculación del control estadístico de proceso
(CEP) y de los métodos de tecnología analítica de proceso
(PAT) a las sensibilidades identificadas durante la selección
del CPP es un gran plus y ata el método de ajuste junto con el
monitoreo del proceso y los métodos de control (5).
Referencias
1. ICH, Q8 (R2) Pharmaceutical Development (2009).
2. ICH, Q9 Quality Risk Management (2006).
3. ICH, Q10 Pharmaceutical Quality System (2009).
4. ICH, Q11 Development and Manufacture of Drug Substances, Step 4
document (2012).
5. FDA, Guidance for Industry: PAT—A Framework for Innovative
Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance (2004). PT
SU PRESENCIA EN LA REVISTA
MÁS LEIDA POR LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA
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46
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
R eporte Especial:
Extraíbles Y Lixiviables
Examinando el creciente
reto de los extraíbles y
lixiviables
Moderado por Stephanie Sutton
Los expertos
comparten su
visión del análisis
de extraíbles
y lixiviables,
incluyendo
productos de alto
riesgo, estudios
analíticos y
requerimientos
regulatorios de la
FDA y la EMA.
L
os extraíbles y los lixiviables
(E&L) son un área creciente de preocupación para los
reguladores, que necesitan
más supervisión de los fabricantes farmacéuticos. Pharmaceutical Technology realizó una mesa redonda con la
industria para encontrar más acerca de
cómo los extraíbles y lixiviables están
siendo abordados en la industria farmacéutica. Participando en la mesa
redonda estuvieron: Piet Christiaens,
director científico en Toxikon Europa;
Andrew Feilden, director de operaciones químicas en Smithers Rapra; Allen
Kesselring, director científico en EAG
Life Sciences; Paul Killian, gerente de
IyD de tecnología analítica en EMD
Millipore Corp.; y Wayland Rushing,
consultor científico principal en ABC
Laboratories.
Productos en riesgo
PharmTech: ¿Cuáles son las causas más
comunes y tipos de E&L? ¿Están más
en riesgo ciertos componentes de entrega de fármacos y empaque o tipos de
producto?
Feilden (Smithers Rapra): Los lixi-
viables pueden provenir de cualquier
parte de la cadena de suministros o del
proceso de manufactura. Los problemas pueden surgir del propio sistema
contenedor-cierre, del empaque secundario, del proceso de manufactura y aún
incluso del entorno del almacenamiento. Típicamente, mientras mayor sea el
tiempo de contacto y mayor el área de
superficie de contacto, mayor será el
grado de riesgo de lixiviables. Los sistemas de entrega de fármacos más en
riesgo son los aerosoles para inhalación
y las suspensiones inyectables. Como
regla de oro, los sistemas contenedorcierre para estos tipos de productos tienen un gran contenido elastomérico que
tiende a producir más lixiviables. Otra
área de mayor preocupación para los reguladores son las formulaciones biológicas. Aún cuando un lixiviable por su
propio derecho pueda ser seguro, puede
tener un impacto significativo sobre las
propiedades de una formulación biológica, como es el caso de la agregación,
formación de partículas, u otros problemas de calidad del producto.
Keeselring (EAG Life Sciences): Los
estudios de E&L están tradicionalmente
asociados con productos farmacéuticos
nasales inhalados oralmente, productos
oftálmicos y productos inyectables. El
rápido y eficiente transporte de material al torrente sanguíneo, lo cual hace
que estas rutas de entrega de fármacos
sean altamente efectivas, también las
hace susceptibles a las impurezas que
surgen del empaque ((este problema de
exposición cercana-directa también se
extiende a muchos productos tópicos,
transdérmicos e implantables). Además
de la ruta de entrega, la cantidad de exposición y el uso prolongado son otras
consideraciones clave que deben ser
evaluadas durante el estudio de E&L.
Killian (EMD Millipore): Yo realizo estudios de E&L sobre equipo de
proceso de un solo uso. Los tipos más
comunes de E&L son compuestos pequeños oxigenados, como las cetonas,
aldehídos y ácidos orgánicos generados
del proceso de irradiación gamma. Los
compuestos y la concentración variarán
con base en la potencia de la irradiación
gamma; a mayor dosis, mayor el número y concentración de estos compuestos. Otros compuestos comunes pueden
incluir productos de ruptura de los antioxidantes agregados para proteger los
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R eporte E special: Extraíbles Y Lixiviables
plásticos, los siloxanos de las tuberías
de silicón y los solventes residuales de
los filtros.
Rushing (ABC Laboratories): Algunos sistemas de entrega de fármacos
están en mayor riesgo de problemas de
E&L. Los parenterales con base líquida
y los productos de inhalación (específicamente inhaladores de dosis medida
y soluciones de inhalación) tienden a
atraer el mayor escrutinio regulatorio.
Debido a la naturaleza de estas formulaciones, no es poco común observar
lixiviables por arriba de los límites recomendados de problemas de seguridad
establecidos para la evaluación toxicológica de lixiviables en los productos
finales de fármacos. Una segunda fuente común de problemas de E&L que
hemos visto en ABC Laboratories son
las etiquetas actuales que se aplican a
los frascos del producto farmacéutico.
Las tintas y las gomas usadas en el etiquetado han sido una fuente común de
lixiviables en diversas configuraciones
de dispositivos de fármacos.
Estudios analíticos
PharmTech: ¿Cómo pueden las pruebas
analíticas hoy día tomar un esquema
basado en el riesgo con E&L? ¿Qué ha
cambiado en esta área en comparación
con hace 10 años?
Christiaens (Toxikon Europa): Para
tomar un esquema “basado en el riesgo”, es necesario comprender cuál es
el riesgo real. Hace varios años, los
esquemas basados en el riesgo fueron
con frecuencia tomados únicamente
con base en una evaluación en papel de
la composición conocida de una materia prima (p.ej., anti-oxidantes, agentes
deslizantes, agentes nucleantes, y otros
auxiliares del proceso) o sobre los resultados de estudios limitados de extracción. Hoy día, el riesgo de encontrar
lixiviables en el producto farmacéutico
y el daño que pueden causar al paciente está mucho mejor entendido. Como
consecuencia, se da mayor énfasis en la
evaluación del riesgo de los datos reales
de lixiviables.
Feilden (Smithers Rapra): La adopción de un esquema basado en el riesgo
de E&L ha estado auxiliada por la implementación del ICH Q8, Q9 y Q10.
También se han estado introduciendo
aspectos de calidad por diseño que podrían ayudar a reducir la carga global
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del análisis, aunque estos estudios son
muy intensivos al inicio de un proyecto
de E&L.
Ahora es mucho más fácil implementar un esquema basado en el riesgo
para el análisis, aunque los reguladores
tienen todavía mucha aversión al riesgo,
por lo que la reducción de la cantidad
de análisis puede ser desafiante. Con
frecuencia, el riesgo de no llevar afuera
el análisis supera cualquier ahorro en
costo o tiempo asociado que puede ser
logrado.
Kesselring (EAG Life Sciences): La
elevada sensibilidad y amplia prevalencia del espectroscopio de masas como
detector para las técnicas analíticas tales como la cromatografía de gases, la
cromatografía de líquidos y el plasma
inductivamente acoplado han tenido un
gran impacto en la evaluación de E&L.
Aunque esta tecnología mejorada, junto
con las bibliotecas aumentadas (disponibles comercialmente o privadas), permiten una evaluación más rápida, más
eficiente y exacta de E&L, también han
llevado a un incremento significativo en
las expectativas regulatorias.
Killian (EMD Millipore): Conforme
mejora la instrumentación analítica, así
lo hace la capacidad para detectar compuestos en concentraciones más bajas.
En algunas maneras, esto ha creado
nuevos desafíos con los estudios de
E&L, cuando se lleva a la identificación
y cuantificación de pequeños picos observados en los cromatogramas. En el
pasado, estos compuestos no habrían
sido detectados con la instrumentación
de entonces.
Sin embargo, una práctica actualmente aceptada para abordar este problema es desarrollar un umbral de evaluación analítica, lo cual le permite al
químico ignorar los picos pequeños y
enfocarse en los picos más grandes.
Rushing (ABC Laboratories): Una
evaluación del riesgo de los compuestos conocidos usados en la manufactura del sistema contenedor-cierre, tales
como los auxiliares de proceso (p.ej.,
agentes deslizantes y agentes de liberación del molde) u otros aditivos para
el producto, pueden determinar que no
existe necesidad para monitorear estos
compuestos durante el programa de
E&L. Este esquema puede, en algunos
casos, simplificar significativamente las
pruebas analíticas. Sin embargo, estos
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compuestos pueden contener impurezas
o reaccionar impredeciblemente en presencia de la formulación del producto
farmacéutico. Como resultado, debe tenerse cuidado cuando se llevan a cabo
estas evaluaciones para asegurar que se
realizan utilizando los datos adecuados
y las justificaciones apropiadas.
Durante los últimos 10 años, hemos
visto avances significativos en tecnologías analíticas. La instrumentación más
reciente puede colectar información
cualitativa de la estructura mientras
simultáneamente cumple la baja sensibilidad comúnmente requerida para
los E&Ls y reducir el tiempo requerido
para realizar evaluaciones toxicológicas
sobre los lixiviables observados.
PharmTech: ¿Están viendo más tendencias en los estudios de simulación para
pronosticar y evitar los E&Ls con ciertos componentes del empaque de fármacos y cuáles son los beneficios?
Christiaens (Toxikon Europa): Existe un creciente consenso de que los
estudios de simulación, sugeridos por
el grupo de trabajo del Instituto de Investigación de Calidad de ProductosProductos de Fármacos Parenterales y
Oftálmicos, son una adición muy relevante al esquema tradicional de E&L,
típicamente como un paso entre los
estudios de extracción y los estudios
formales de lixiviables (utilizando métodos validados). Llenando los contenedores con un simulador relevante y estudiando la conducta de migración del
empaque farmacéutico bajo condiciones de almacenamiento acelerado, ayudará a comprender cuáles compuestos
(encontrados en los estudios iniciales
de extraíbles) están realmente lixiviándose de los componentes del empaque
al interior del producto farmacéutico.
En el caso ideal, puede seleccionarse
el propio producto farmacéutico (p.ej.,
en un estudio acelerado de lixiviables
utilizando análisis de detección) debido
a que este esquema no sólo pronosticaría el perfil real de los lixiviables, sino
que también revelaría las potenciales
interacciones entre los lixiviables y el
producto farmacéutico.
Feilden (Smithers Rapra): No puede
hacerse nada para evitar el análisis de
extraíbles en algún punto del desarrollo
del proceso. Sin embargo, los estudios
de simulación están siendo más amplia-
mente usados para pronosticar si va a
haber algún problema de lixiviables antes del final de la vida de anaquel o si
hay problemas con la formulación, Esto
está sucediendo más con las formulaciones biológicas y parenterales.
Killian (EMD Millipore): Los simuladores (o solventes modelo) son muy
útiles en estudios de E&L porque reducen la interferencia de la matriz con el
ensayo analítico y son menos caros y
más seguros de usar que las corrientes
actuales de producto. Las simulaciones
son especialmente útiles cuando se evalúa nuevo material de empaque. Varios
candidatos pueden ser evaluados lado a
lado, y aquéllos con más extraíbles pueden ser eliminados de la consideración
al principio del proceso.
Estos estudios son típicamente preparados utilizando la formulación real
del producto farmacéutico (o un simulador justificado) para imitar el escenario
del peor caso de la interacción entre el
contenedor-cierre y la formulación. Pueden emplearse condiciones aceleradas,
pero no deben ser demasiado agresivas.
Un esquema de extracción agresiva típico de un estudio de extracción controlada puede llevar a docenas, si no
cientos, de compuestos observados por
arriba del umbral de reporte. Por experiencia, sabemos que la mayoría de estos compuestos son poco probable que
se extraigan bajo condiciones de almacenamiento típicas. Tradicionalmente,
la determinación de qué compuesto se
lixiviará realmente requería de realizar
estudios de estabilidad en el producto
farmacéutico real, pero este esquema
puede consumir tiempo y ser costoso, especialmente cuando se evalúan múltiples
configuraciones de contenedor-cierre.
Los estudios de simulación permiten un mejor proceso de toma de decisiones durante el programa de desarrollo. Como resultado del diseño del
estudio de los estudios de simulación,
los compuestos observados son más
probables que sean representativos de
los compuestos de los que puede esperarse que se lixivien. Utilizando estos
datos, podemos tomar decisiones sobre
qué empaque puede resultar en niveles
de lixiviables en general y cuáles metodologías probablemente necesitarán
utilizarse para monitorear los lixiviables reales en el producto farmacéutico.
Requerimientos regulatorios
PharmTech: ¿Cuáles son las expectativas regulatorias actuales (por ejemplo,
entre la FDA y la EMA) para el análisis
y eliminación de E&L?
Christiaens (Toxikon Europa): Hace
diez años, hubo un consenso general
de que los lixiviables eran una subserie
de la lista de extraíbles que podían ser
detectados en un estudio de extraíbles
apropiadamente diseñado. Los documentos guía de la FDA y EMA emitidos
con base en este supuesto pusieron mucho énfasis en la realización de evaluaciones de riesgo sobre los resultados de
los extraíbles. Sin embargo, una mejor
comprensión de las interacciones de los
productos farmacéuticos y los materiales de empaque ha dejado en claro que
los lixiviables no son siempre una subserie de extraíbles. Como resultado, los
reguladores están pidiendo más datos
de extraíbles que reflejen mejor el riesgo real para el paciente.
Feilden (Smithers Rapra): La premisa básica para llevar a cabo análisis de
E&L tanto de la FDA como de la EMA
sigue siendo la misma ya sea para el
sistema cierre-contenedor o para el entorno de la manufactura. Sin embargo,
se han incrementado las expectativas
con los años, aunque se han acelerado
recientemente para las formulaciones
biológicas debido a las posibles interacciones de los lixiviables con estas
formulaciones.
Kesselring (EAG Life Sciences): Hay
varias áreas en las cuales las expectativas regulatorias con respecto a los
E&Ls y a las evaluaciones de impurezas
en general están cambiando. A través
de iniciativas tales como los Capítulos
Generales <232> y <233> de la USP,
por venir, que involucran impurezas
elementales, se están implementando
expectativas regulatorias de especificidad, exactitud y control. También, las
iniciativas tales como el documento de
delaminación de vidrio recientemente
“publicado para observaciones” de la
USP <1660> y el incremento en solicitudes para análisis rutinarios de extraíbles en los lotes de entrada del material
contenedor demuestran que el concepto
de control y prevención está siendo dirigido por las agencias regulatorias.
Killian (EMD Millipore): Los organismos regulatorios ponen la responsabilidad en las empresas farmacéuticas para
demostrar que los ER&Ls no plantean
un riesgo para el paciente. Como regla,
las agencias quieren ver los lixiviables
tan bajo como sea posible razonablemente. También quieren ver que las
compañías de fármacos han ideado su
enfoque para E&L.
Un notable incremento en las expectativas de E&L viene con el uso expandido de componentes para un solo
uso. En el pasado, había poco interés en
los E&Ls del equipo de proceso porque
la mayoría de las instalaciones utilizaban acero inoxidable. Ahora, conforme
se reemplaza más acero inoxidable con
equipo de un solo uso, los organismos
regulatorios quieren más datos de E&L,
incluyendo datos de los mismos filtros
que no fueron una preocupación en los
sistemas de acero inoxidable.
Rushing (ABC Laboratories): Las
expectativas regulatorias continúan aumentando. Las combinaciones fármacodispositivo que históricamente obtenían
poca atención regulatoria en cuanto a
los E&Ls están recibiendo ahora mayor
escrutinio profundo. Durante el último
par de años, varias formulaciones de solución oral y dérmicas han recibido ya
sea cartas de deficiencia o solicitudes
de información específica de la FDA,
preguntando por información de E&L a
fondo para los productos farmacéuticos.
Es probable que esta tendencia pronto
se extenderá para afectar productos que
tradicionalmente eran considerados con
un bajo riesgo de E&Ls, conforme continúe el énfasis en esta área.
PharmTech: ¿Cómo varían las expectativas regulatorias entre la EMA y la
FDA para el análisis E&L y las evaluaciones toxicológicas?
Christiaens (Toxikon Europa): Las
expectativas regulatorias en Europa
(EMA) y en EEUU (FDA) son muy similares. Sin embargo, en mi experiencia, la variabilidad entre los diferentes
revisores dentro de la misma autoridad
con respecto a qué nivel de documentación esperan, es mayor que la diferencia
en los puntos de vista oficiales relacionados a qué documentación someter
con respecto a la calificación de los materiales de empaque farmacéutico entre
la FDA y la EMA.
“Extraíbles y Lixiviables”
continúa en la pág. 56
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SOLUCIONES ANALÍTICAS Y BIOANALÍTICAS
PHOTODISC/GETTY IMAGES
Determinación de la potencia de
formulaciones de dosis preclínicas
Ashley Sánchez, Melissa Whitsel y Amy Smith
Múltiples factores que surgen durante la preparación de la
muestra pueden afectar las mediciones de potencia.
L
a potencia es una medición
requerida para determinar la
cantidad de ingrediente activo contenido en una formulación de dosis preclínica. La evaluación
de la potencia asegura que el sistema de
prueba reciba la cantidad apropiada de
ingrediente activo con pase en especificaciones predeterminadas. Las determinaciones de potencia se hacen utilizando un método analítico validado.
Tabla I: Criterios de aceptación típicos para diferentes tipos de formulación
Ashley Sanchez es científica asociada,
Melissa Whitsel es gerente de analítica,
y Amy Smith es directora de Operaciones
del Laboratorio Analítico, todas en MPI Research,
Mattawan, MI.
50
Pharmaceutical Technology en Español
% del teórico
Soluciones
100 ± 10%
Suspensiones
100 ± 15%
Alimentos/Matrices sólidas
100 ± 20%
Tabla II: Bajo recobro observado en una muestra de control de calidad de alto
rango
Potencia de la formulación de
dosis preclínica
La evaluación de la potencia de la formulación de dosis preclínica es completada mediante el muestreo de la formulación preparada y realizando el ensayo
utilizando un método analítico validado. Cada concentración de la dosificación es muestreada y ensayada; típicamente, los ensayos se completan por
duplicado. La concentración observa da
se compara con la cantidad teórica y se
determina un porciento de la concentración teórica. Los criterios de aceptación típicos se listan en la Tabla I.
En el caso de que una formulación
de dosis no cumpla los criterios de
aceptación predeterminados, el resultado debe ser investigado en busca de
un error del laboratorio. Si no puede
descubrirse un error analítico, debe
determinarse el efecto sobre el estudio.
Cada concentración de la dosis, incluyendo las muestras de control, debe
ser evaluada para el primero y el último lote de prueba de estudios in vivo,
como mínimo. Las concentraciones
teóricas que consideran el factor de
Tipo de formulación
Concentración (mg/mL)
Promedio % de recobro
% DER
15.0
67.7
3.403
desplazamiento y la densidad ayudarán
a lograr la concentración objetivo, pero
la medición del resultado real de una
formulación detectará el verdadero nivel de potencia del fármaco en el vehículo. Por el contrario, el logro del nivel
de potencia correcto no es siempre una
simple adición del ingrediente activo al
vehículo. El uso de equipo de laboratorio, filtración, características del compuesto, almacenamiento e inestabilidad
química, incluyendo procedimientos de
pesado y mezclado, son factores que
pueden afectar la potencia.
Mezclado
El mezclado adecuado y apropiado de
un compuesto es esencial para asegurar
la potencia y homogeneidad adecuadas
del ingrediente en la formulación. Sin
embargo, existen frecuentemente supuestos con respecto a la solubilidad
cuando se prepara una formulación
simple. Por ejemplo, una formulación
preparada como una solución puede
parecer soluble; sin embargo, los resultados pueden indicar otra cosa. Tal ocurrencia se observó en una preparación
de una muestra de control de calidad de
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alto rango mostrada en la Tabla II.
Se realizó una investigación de laboratorio para identificar una causa
asignable para los bajos recobros. Se
preparó una dilución secundaria a partir de la dilución primaria de acuerdo a
las instrucciones del método. Esta vez,
sin embargo, los recobros estuvieron
dentro de la especificación de 100% ±
10%. Aunque la solución pareció ser
una solución verdadera, era claro que
la formulación presentaba mezclado
y/o disolución problemática. Adicionalmente, en una corrida consecutiva,
se observó posteriormente precipitado
en la dilución primaria, indicando que
el problema potencial era la disolución
del analito en la dilución primaria. El
método analítico fue actualizado para
incluir en el procedimiento del procesado que debía realizarse un mezclado
adecuado después de la dilución primaria para asegurar la completa disolución, ya que podía haber presentes
partículas del analito. Posteriormente,
todas las muestras pasaron el criterio
de solución. En este caso, la propia formulación alcanzó la potencia objetivo,
por lo que el problema surgió duran-
te el procesado de la muestra para el
análisis. Aunque el sistema de prueba
recibió la correcta potencia de dosificación, es necesario tener los datos analíticos para soportar esta conclusión.
Igualmente importante cuando se
llevan a cabo muchos procedimientos
de mezclado, especialmente la sonicación, es permitir que la solución se
enfríe antes de realizar alícuotas adicionales. No darle importancia a esto
puede causar bajos recobros cuando se
diluye. También son necesarias las consideraciones especiales del mezclado
cuando se trabaja con analitos que no
Tabla III: Recobro cuando la muestra fue preparada en plástico contra
vidrio.
Concentración (µM)
Almacenaje
Promedio de recobro %
0.8
Vidrio
84.1
0.8
Plástico
12.7
puede ser removido junto con las impurezas. Se llevó a cabo un experimento con
una solución clara e incolora. La solución
se filtró a través de un filtro de jeringa
de fluoruro de polivinilideno (PVDF)
de 0.22 µm, y se analizó antes de filtrar
y después de filtrar. En niveles bajos y
La falla para alcanzar niveles de potencia
exactor está afectada por muchos factores que
incluyen procedimientos de pesado y mezclado,
uso del equipo de laboratorio, filtración e
incluso características del compuesto y el
almacenamiento.
son pequeñas moléculas. Una inversión
cuidadosa puede mezclar efectivamente moléculas grandes y proteínas, sin
efectos destructivos potenciales observados con los procedimientos de mezclado vigoroso.
altos, la solución prefiltrada tuvo un recobro promedio en por ciento de 97.1%
y 97.7%, respectivamente, las muestras
post-filtradas tenían 0% de recobro en
las concentraciones bajas y altas porque el analito fue removido por el filtro.
Equipo de laboratorio
Características del compuesto
Otro factor a considerar en el logro de
la potencia adecuada es el efecto del
material de vidrio de laboratorio y/o
del equipo. Pueden ocurrir interacciones entre el analito y la superficie del
matraz volumétrico usado. Dicha observación fue descubierta en la preparación de las muestras en plástico contra
vidrio (ver Tabla III).
Las soluciones fueron dejadas en
plástico durante 30 minutos. Según se
demostró, el analito poseía una gran
afinidad por el plástico. Además, una
evaluación hecha utilizando una pipeta
serológica de vidrio dio recobros más
altos, en comparación con el uso de una
pipeta de desplazamiento positivo que
tenía una punta de plástico.
Filtración
La filtración es un método efectivo para
remover las impurezas de una solución;
sin embargo, si no se usa el tamaño de
poro y/o el medio correctos, el analito
Almacenamiento
Un factor final en el logro de la potencia correcta es a consideración del almacenamiento y la estabilidad del compuesto formulado. Es necesario tener
datos que soporten las condiciones y la
duración del almacenamiento. La degradación de un compuesto puede verse
a diferentes condiciones de temperatura
(p.ej., ambiente, refrigerada, congelada o ultra-congelada). La luz amarilla
contra la luz ambiental también puede afectar la potencia si el artículo de
prueba formulado requiere protección
de la luz. El análisis de la potencia de
un fármaco formulado en condiciones
de almacenamiento especificadas, que
se extiende más tiempo que la formulación de la dosis, debe realizarse antes
de la dosificación. Abarcando la ventana de tiempo desde la preparación hasta
la dosificación asegura que la adecuada
potencia del fármaco sea entregada al
sistema de prueba.
Conclusión
Si existen problemas de potencia después de evaluar la mayoría de complicaciones potenciales del mezclado, es
importante revisar las características
del compuesto. Si un compuesto está
micronizado, puede existir un pesado
problemático debido a la estática, la
cohesividad, y/o a la ligereza del material. Alternativamente, el material
puede ser altamente higroscópico y
requerir del uso de un desecante en el
almacenamiento. Cuando se pesa un
material higroscópico, es esencial considerar la cantidad de agua que se está
absorbiendo, ya que esto puede causar
incertidumbre durante el proceso de
pesado. También es significativo tomar
en cuenta un factor de corrección en
consideración de los factores de la sal
y la pureza. Esto es importante cuando
se consideran lotes fabricados usados
para estudios in vivo que no se someten
a procesos de purificación que son realizados para los estudios clínicos.
La potencia de una dosis formulada es
un componente esencial y crucial para
asegurar que el sistema de prueba reciba
la cantidad apropiada del ingrediente activo con base en especificaciones predeterminadas. Si no se alcanza la potencia
correcta, los efectos toxicológicos del
fármaco pueden no ser observados. La
falla para alcanzar niveles de potencia
exactor está afectada por muchos factores que incluyen procedimientos de
pesado y mezclado, uso del equipo de
laboratorio, filtración e incluso características del compuesto y el almacenamiento. Cuando ocurren estos problemas,
es importante aislar e investigar cada
variable para identificar la causa raíz.
Referencias
Code of Federal Regulations Title 21,
Food and Drugs (Govenment Printing
Office, Washington DC), Part 58.
M. Whitmire et al., The AAPS Journal,
12 (4), 628–634 (2010). PT
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ENERO / FEBRERO 2013
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Calidad Por Diseño
Calidad por diseño para métodos analíticos
Implicaciones para la validación y transferencia de métodos
Phil Nethercote y Joachim Ermer
La adopción de los conceptos de calidad
por diseño (QbD) en el desarrollo y la
manufactura farmacéutica se está haciendo
cada vez más bien establecida. Los conceptos
de la QbD están dirigidos a mejorar la
robustez de los procesos de manufactura
con base en la adopción de un esquema
sistemático y científico para desarrollar e
implementar una estrategia de control basada
en la comprensión mejorada del proceso
que proporciona esto. Muchas compañías
farmacéuticas también han reconocido que
los conceptos de QbD pueden ser usados
para mejorar la confiabilidad de los métodos
analíticos. Los autores describen cómo los
esquemas tradicionales para la transferencia
y validación de métodos analíticos también
pueden beneficiarse de su alineación con los
conceptos de QbD y proponen un concepto
en tres etapas para asegurar que los métodos
sean adecuados para el propósito a que se
destinan a lo largo del ciclo de vida analítico:
diseño del método, calificación del método
y verificación continua del método. Este
artículo representa un refinamiento y mejora
de los conceptos originalmente propuestos
en un artículo escrito por P. Nethercote, T.
Bennet, P. Borman, G. Martin y P. McGregor (1).
Phil Nethercote* es jefe de analítica para manufactura global y
suministro en GSK, Shewalton Road, Irvine, Ayrshire, Escocia KA11 5AP,
[email protected] y Joachim Ermer, PhD, es jefe de servicios
de control de calidad química en Sanofi en Frankfurt, Alemania.
*A quien debe dirigirse toda la correspondencia
Sometido: Junio 14, 2012. Aceptado: Julio16, 2012.
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P
ara ayudar a la implementación de los objetivos del
documento de la FDA cGMPs farmacéuticos para
el Siglo XXI - Una estrategia basada en el riesgo
(2), la FDA recientemente publicó una guía para la
industria que describe los principios generales y las prácticas
de la validación de procesos, lo cual busca alinear las actividades de validación de procesos con los conceptos de ciclo de
vida del producto. Esta guía (3) aborda algunos de los temas
con las estrategias tradicionales de la validación de procesos
donde concentrarse en una cosa a la vez, el esquema de tres
lotes, con el uso del mejor talento durante el turno de día, con
el mismo lote de materia prima, se hace poco para asegurar
que el proceso de manufactura está y permanecerá en un estado de control. El enfoque tradicional de la validación del
proceso alienta un modo de pensar de “no hacer olas” ya que
el producto se aprueba y el proceso está validado y falla para
fomentar la mejora continua en calidad o eficiencia (4).
Estos temas tienen sus paralelos en la validación de métodos analíticos. Los métodos analíticos para los productos
farmacéuticos están validados de acuerdo con la Guía Q2 de
la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH), Validación de Procedimientos Analíticos: Texto y Metodología,
habitualmente por los expertos que han estado involucrados
en el desarrollo del método (5). La validación de métodos se
trata con frecuencia como un evento de una sola vez sin guías
de cómo asegurar el enfoque continuo sobre el desempeño
consistente del método. También hay una carencia de guía
sobre cómo demostrar en la práctica que un método se ajusta
al propósito (es decir, lo que son los criterios de aceptación
adecuados). Existe el potencial de que el proceso de validación parezca más enfocado en la producción de documentación de validación que soportará el escrutinio regulatorio que
en asegurar que el método se desempeñará realmente bien
durante la aplicación rutinaria. Existe un riesgo de que tanto
las autoridades regulatorias como la industria utilicen el ICH
Q2 como un cuadro a ser checado, en lugar de su intención,
la cual es proporcionar guía sobre el respaldo filosófico de la
validación de métodos.
Después de que el método ha sido validado por el grupo de desarrollo, éste puede transferirse a otro laboratorio,
lo que implica transferir el conocimiento de cómo operar el
método a quienes lo utilizarán rutinariamente y documentar que ambas partes obtienen resultados comparables. El
entorno de operación rutinaria, sin embargo, no siempre se
considera durante el desarrollo del método y el ejercicio de
validación. La carencia de un proceso efectivo para capturar
y transferir el conocimiento tácito de los analistas de desarrollo puede causar que los métodos fallen para comportarse
como se pretende en el laboratorio que los reciba. Se invierte
entonces mucho esfuerzo en la identificación de las variables
que están causando problemas de desempeño y se repite el
ejercicio. Igual que en el caso de la actividad inicial de validación del proceso, el ejercicio de transferencia se lleva a
cabo típicamente como un proceso único. Existe el riesgo de
que el ejercicio se concentre más en la producción del reporte
de transferencia del método que en garantizar la capacidad
del laboratorio receptor para correr el método exactamente y
confiablemente y asegurar la continuidad e integridad de los
resultados analíticos.
El reconocimiento de que un método analítico pueda ser
considerado como un proceso que tiene una salida de datos
de calidad aceptables llevó a Borman et al. a tomar los conceptos de la QbD diseñados para los procesos de manufactura
y muestra cómo éstos también podrían emplearse para los
métodos analíticos (6). De esto se sigue, por lo tanto, que los
conceptos de ciclo de vida de la validación que se están desarrollando para los procesos de manufactura podrían también
ser aplicables a los métodos analíticos. Este concepto se alinea bien con el concepto de ciclo de vida de la calificación del
equipo en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), que
consiste en diseño del equipo, seguido por la calificación operacional y de desempeño, y con las actividades de validación
de métodos analíticos propuestas por Ermer y Landy (7, 8).
Marco de trabajo de la QbD para el manejo del
ciclo de vida analítico
La QbD está definida como “Un esquema sistemático para el
desarrollo que empieza con objetivos predefinido y hace énfasis en la comprensión del producto y del proceso con base
en conocimientos científicos sólidos y el manejo del riesgo de
calidad” (9). La FDA ha propuesto una definición para la validación del proceso que es “la colecta y evaluación de datos,
desde la etapa de diseño del proceso hasta la producción, la
cual establece evidencia científica de que un proceso es capaz de entregar consistentemente productos de calidad” (3).
Cuando se considera un esquema de ciclo de vida para la validación del método, podría adoptarse una definición similar,
“la colecta y evaluación de datos y el conocimiento desde la
etapa de diseño del método y a lo largo de su ciclo de vida de
uso, la cual establezca evidencia científica de que el método
es capaz de entregar consistentemente datos de calidad” (1).
Un método, según se define en este artículo, es sinónimo de
procedimiento analítico e incluye todos los pasos del procedimiento (p.ej., preparación de la muestra, metodología analítica, calibración, definición del resultado reportable y límites
de la especificación). A partir de estas definiciones, puede
verse que existe un número de factores clave que son importantes en un esquema de ciclo de vida QbD. Éstos incluyen:
• La importancia de tener objetivos predefinidos
• La necesidad de entender el método (es decir, tener la capacidad de explicar el comportamiento del método como una
función de las variables de entrada del método)
• La necesidad de asegurar que los controles sobre las entradas del método están diseñados de tal manera que el método entregará datos de calidad consistentemente en todos los
entornos pretendidos en los cuales sea utilizado
• La necesidad de evaluar el desempeño del método desde la
etapa de diseño del mismo y a lo largo de su ciclo de vida
de uso.
En concordancia con el esquema propuesto en la guía de la
FDA para validación de procesos, es posible visualizar un
esquema de tres etapas para la validación del método.
• Etapa uno: diseño del método. Los requerimientos y condiciones del método están definidos de acuerdo a los requerimientos de la medición dados en el perfil analítico
objetivo y se identifican los potenciales controles críticos.
• Etapa 2: calificación del método. Durante esta etapa, se
confirma que el método es capaz de cumplir su intención
de diseño y se establecen los controles críticos.
• Etapa 3: verificación continua del método. Se gana la garantía permanente que asegura que el método permanece
en un estado de control durante el uso de rutina. Esto incluye tanto el monitoreo del desempeño continuo del método
de la aplicación rutinaria del mismo así como una verificación del desempeño del método después de cualquier
cambio.
Requerimientos de la medición
Antes de comenzar la validación del método, es clave entender cuáles son los atributos de calidad críticos del producto y
los requerimientos de control del proceso. Estos requerimientos forman la base para el desarrollo de los Perfiles Analíticos Objetivo (ATP, por sus siglas en inglés) (10). Aunque el
artículo de la referencia 10 introdujo el concepto de un ATP
y describió como podría tener potencial como herramienta
para facilitar la supervisión regulatoria del cambio, su principal objetivo es actuar como el punto focal para todas las
etapas del ciclo de vida analítico incluyendo la validación del
método, la cual es el centro de este artículo.
Para construir el ATP, es necesario determinar las características que serán indicadoras del desempeño del método.
Estas deberán incluir todas las características que asegurarán
que la medición produce datos que se ajustan al propósito y
es probable que sean una subserie de los descritos en el ICH
Q2 (p.ej., exactitud, precisión) (5).
Una vez que son caracterizadas las características importantes del método, el siguiente paso es definir los criterios
objetivo para éstas (es decir, qué tan exacto o preciso necesita
ser el método). Después de asegurar la seguridad y la eficacia, un factor clave en la selección de los criterios apropiados
es la capacidad del proceso global de manufactura. El conocimiento de los límites de especificación propuestos y de
la media y variación esperadas del proceso es valioso para
establecer los criterios significativos. Para trazar un paralelo
de la calificación de nuevo equipo analítico, el ATP es similar a una especificación del requerimiento del usuario que
sería producida para soportar la calificación de nuevo equipo
analítico.
Etapa uno: diseño del método
La etapa de diseño del método involucra la selección de tecnologías apropiadas y el desarrollo de un método que cumplirá los requerimientos del ATP. Se llevan a cabo entonces
estudios apropiados para comprender las variables críticas
del método que necesitan ser controladas para asegurar que
el método es robusto y tolerante.
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
53
Calidad Por Diseño
Desarrollo del método. Una vez que el ATP ha sido definido, se selecciona una técnica apropiada y condiciones del
método que probablemente cumplirán los requerimientos del
ATP así como las necesidades del negocio. Este paso puede ir
desde el desarrollo de un nuevo método hasta a hacer un cambio en un método existente. Aunque el desarrollo del método
es obviamente una parte muy importante del ciclo de vida
del método, no es necesario elaborarlo aquí ya que ha sido
extensamente abordado en la literatura.
Comprensión del método. Con base en una evaluación
del riesgo (es decir, la complejidad del método y el potencial
para problemas de robustez y tolerancia), puede realizarse un
ejercicio enfocado en la comprensión del método (es decir,
entender qué variables clave de entrada impactan las características de desempeño del método). A partir de esto, se identifica una serie de controles operacionales del método. Pueden emprenderse experimentos para comprender la relación
funcional entre las variables de entrada del método y cada
una de las características de desempeño del método. El conocimiento acumulado durante el desarrollo del método provee
la entrada a una evaluación del riesgo. Las herramientas tales
como el diagrama de pescado y el análisis de efectos en modo
de falla (FMEA), pueden utilizarse para determinar qué variables necesitan estudiarse y cuáles requieren controles. Los
experimentos de robustez son típicamente realizados sobre
factores del método que utilizan diseño de experimentos
(DoE) para asegurar que se obtenga la máxima comprensión
a partir de un número mínimo de experimentos. Los resultados del DoE deben ser utilizados para asegurar que el método
tenga pruebas de verificación del sistema bien diseñadas, las
cuales pueden ser usadas para asegurar que un método cumple los requerimientos del ATP (es decir, está operando en el
espacio de diseño del método).
Cuando se desarrolla una comprensión de la tolerancia
del método, es importante que se consideren las variables que
probablemente encuentre el método en el uso rutinario (p. ej.
diferentes analistas, reactivos, instrumentos). Herramientas
tales como análisis del sistema de medición (es decir, estudios de precisión o tolerancia) pueden ser útiles para proporcionar un esquema experimental estructurado para examinar
dichas variables (11). Los estudios de precisión o tolerancia
pueden a su vez ser realizados como parte de la Etapa dos,
particularmente si el que lo desarrolla tiene el suficiente conocimiento previo para seleccionar las condiciones y controles apropiados del método.
Resultado del diseño del método. Deben desarrollarse y
definirse una serie de condiciones y controles del método que
se espere que cumplan el ATP. Estas condiciones deben ser
optimizadas con base en una comprensión de su impacto sobre el desempeño del método.
Etapa dos: calificación del método
Habiendo determinado una serie de controles operacionales del método durante la fase de diseño, el siguiente paso
es calificar que el método operará en un entorno rutinario
de acuerdo a lo que se pretende, sin importar si éste es de
investigación y desarrollo o de control de calidad industrial.
La calificación del método involucra la demostración de que
el método definido, incluyendo la muestra especificada y los
54
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
niveles de replicación del estándar y los esquemas de calibración, producirán, bajo condiciones de operación de rutina,
datos que cumplan los requerimientos de precisión y exactitud definidos en el ATP. Esto puede involucrar la realización
de un número de mediciones replicadas de la misma muestra
para confirmar que la precisión del método es adecuada y
para demostrar que cualquier interferencia potencial no introduce un sesgo inaceptable comparando los resultados con una
muestra de calidad conocida. Si los resultados experimentales respectivos ya han sido obtenidos durante la Etapa uno,
éstos sólo necesitan ser resumidos para la evaluación final.
Etapa tres: verificación continua del método
El objetivo de esta etapa del ciclo de vida del método es asegurar continuamente que el método permanece en un estado
de control durante el uso rutinario. Esto incluye tanto el monitoreo continuo del desempeño del método para la aplicación
de rutina del método así como la verificación del desempeño
después de cualquier cambio.
Monitoreo continuo del desempeño del método. Esta etapa
deberá incluir un programa continuo para colectar y analizar
datos que se relacionan con el desempeño del método (p.ej. de
la replicación de muestras o estándares), mediante tendencias
de los datos de verificación del sistema, evaluando la precisión de los estudios de estabilidad (12) o por la tendencia de
los datos del análisis regular de un lote de referencia. Esta
actividad se alinea con la guía en la USP Capítulo <1010>
sobre la verificación del desempeño del sistema (13). Debe
dársele también una estrecha atención a cualquier resultado
fuera de especificación (OOS) o fuera de tendencia (OOT)
generado por el método una vez que éste está siendo operado
en su entorno de rutina. Idealmente, utilizando un esquema
de ciclo de vida para la validación del método, los laboratorios deben encontrar menos resultados OOS analíticamente
relacionados, y si es así, será más fácil determinar o excluir
una causa raíz. El monitoreo de los parámetros de desempaño
también sirve para controlar los ajustes al método (es decir,
cambios dentro del espacio de diseño del método).
Verificación del desempeño del método. La verificación
del desempeño del método se emprende para verificar que un
cambio en el método que está fuera del espacio de diseño del
método no tenga ningún impacto adverso sobre el desempeño
del método. Las actividades requeridas a ser realizadas como
parte de la verificación de desempeño del método son determinadas a través de la evaluación del riesgo del impacto del
cambio sobre la capacidad del método para cumplir los requerimientos del ATP. Estas actividades pueden ir desde una
revisión para asegurar que la operación posterior al cambio
del método continúa cumpliendo los requerimientos de verificación del sistema para realizar estudios de equivalencia,
dirigidos a demostrar que el cambio no ha afectado adversamente la exactitud o precisión del método (ver el Apéndice 1
en la versión en línea expandida de este artículo en PharmTech.com/Nethercote para ejemplos de cómo puede realizarse una evaluación del riesgo).
Control de cambios
Durante el ciclo de vida de un producto, es probable que tanto el proceso de manufactura como el método experimenten
Tabla I: Comparación de los esquemas tradicional y de ciclo de vida para la validación de métodos analíticos.
Esquema tradicional
Esquema de ciclo de vida
Métodos validados de manera de casilla contra criterios genéricos y
características definidas en la guía Q2 de la Conferencia Internacional
de Armonización (ICH), Validación de Procedimientos Analíticos: Texto y
Metodología (5).
Idoneidad de un método demostrada contra un perfil analítico objetivo, el cual
define las características y criterios específicos requeridos por la estrategia de
control del proceso (diseño del método y etapas de calificación).
Comprensión limitada del impacto de la variación en los parámetros del
método para el desempeño.
Esquema detallado, estructurado para identificar y explorar las variables del
método y su impacto (diseño del método y etapas de calificación).
Transferencia de método vista como un ejercicio separado de la validación.
Actividades de transferencia del método vistas como componentes del esquema
del ciclo de vida y consideradas como ejercicios del control de cambios; instalación
apropiada del método y acciones de verificación determinadas por la evaluación de
riesgo (etapa de verificación del desempeño del método).
Ambigüedad en el uso de términos (p.ej., verificación de método,
transferencia de método, validación y revalidación de método).
Claridad mejorada; terminología usada del esquema de ciclo de vida; terminología
del método alineada con la validación del proceso y la terminología de calificación
del equipo.
Validación del método usado para describir un evento de una sola vez
realizado para completar el desarrollo del método.
Validación del ciclo de vida del método usada para describir todas las
actividades que aseguran que el método produce datos adecuados al
propósito durante el ciclo de vida completo (es decir, desde el desarrollo
hasta el uso rutinario continuo); Calificación del método involucra la
demostración de que un método se desempeñará como se pretende en un
entorno de operación de rutina.
Transferencia del método incluye actividades realizadas para transferir un método
desde una unidad de envío a una unidad de recepción y para demostrar equivalencia
entre las dos unidades.
Instalación del método incluye actividades realizadas para asegurar la
preparación efectiva del método en el entorno de operación de rutina e incluye la
transferencia del conocimiento desde una unidad de envío.
Verificación del método involucra asegurarse que los métodos farmacopeicos
operan bajo las condiciones reales de uso; la revalidación es realizada
después de que los cambios probablemente afecten las características de la
validación.
Verificación del desempeño del método involucra la demostración de que
un método se comporta como se pretende después de un cambio en las
condiciones de operación del método o del entorno de operación
un número de cambios a través de las actividades de mejora
continua o de la necesidad de operar el método o proceso en
un entorno diferente. Es esencial que todos los cambios de
las condiciones de operación del método sean considerados
a la luz del conocimiento y comprensión que existen sobre el
desempeño del método. Para todos los cambios, debe llevarse
a cabo una evaluación del riesgo y realizar las actividades
adicionales apropiadas de validación. (ver Apéndice 2 en la
versión en línea, expandida de este artículo en PharmTech.
com/Nethercote para ejemplos de las acciones para diferentes tipos de cambios).
Instalación del método
Si un cambio involucra la operación del método en una nueva
ubicación, necesitan realizarse las actividades apropiadas de
instalación del método, incluyendo la transferencia del conocimiento, además de un ejercicio de verificación del desempeño del método. La instalación del método se centra en
asegurar que la ubicación en la cual se pretende que el método sea operado, esté adecuadamente preparada para usar
el método. Esto incluye asegurar que el equipo analítico esté
calificado y que se haya realizado la apropiada transferencia
del conocimiento y la capacitación de los analistas. Las condiciones del método y los controles de operación detallados,
junto con todo el conocimiento y comprensión generados durante la fase de diseño, son transportados a la ubicación en
la cual será utilizado el método. Realizar un ejercicio paso a
paso del método con los analistas en las ubicaciones originales y nuevas puede ser extremadamente valioso para asegurar
que todo el conocimiento tácito acerca del método sea comunicado y comprendido. El alcance de las actividades de insta-
lación del método debe basarse en una evaluación del riesgo
y debe considerar, por ejemplo, el nivel de conocimiento preexistente de los analistas en la nueva ubicación con el producto, método o técnica. Como parte de la calificación inicial de
un método, puede estar involucrado un segundo laboratorio
en la producción de datos para determinar la reproducibilidad
del método. En dicho caso, el segundo laboratorio puede considerarse que está dentro del espacio de diseño del método,
y cualquier operación posterior en ese laboratorio no sería
considerada como un cambio. No obstante, las actividades
descritas con respecto a la instalación del método serían realizadas antes de iniciar el estudio de reproducibilidad.
Otros escenarios
Este esquema para la calificación del método se concentra en
actividades que típicamente serían realizadas para un método
que es desarrollado y usado dentro de una sola compañía.
Existen otros escenarios en los cuales un laboratorio puede
necesitar usar un método para el cual no tiene acceso al diseño del método original o a la información de calificación,
como es el caso de los laboratorios de análisis por contrato.
En estas situaciones, es importante que los requerimientos de
desempeño del método sean considerados y se defina y documente un ATP. Entonces se realiza un estudio de calificación
apropiado para demostrar que el método cumple su ATP.
Implicaciones
La adopción de un esquema de QbD para el manejo del ciclo de vida de un método analítico tendría implicaciones
significativas para los científicos analíticos en la industria
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
55
Calidad Por Diseño
farmacéutica. La industria y las autoridades regulatorias necesitarán modificar la manera en la que usan el ICH Q2, el
cual, idealmente, sugeriría una modificación de su guía para
alinearla con los conceptos de validación en ciclo de vida
promovidos por el ICH Q8, Q9 y Q10 (9, 14, 15). La necesidad de una modificación del ICH Q2 como consecuencia de
la adopción cada vez mayor de los conceptos de QbD y el uso
del PAT también ha sido identificada por Criuzak (16).
Las actividades que fueron previamente definidas como
transferencia de método (es decir, transferencia del conocimiento y confirmación de la equivalencia) se convertirían en
componentes intrínsecos del esquema de validación de ciclo
de vida (es decir, éstos serían descritos como actividades de
instalación del método y verificación del desempeño del método) y serían rastreadas hacia atrás en todas las etapas para
los requerimientos de ATP, en lugar de que ser tratadas como
distintas de la validación tradicional de métodos.
Una ventaja clave de adopción del esquema descrito en
este artículo es la flexibilidad para realizar todas las etapas
de validación contra el ATP específico definido para el uso
pretendido del método. Esto eliminaría el esquema de crear
un documento de validación contra el ICH Q2 a manera de
casillas para checar, lo cual puede llevar a trabajo innecesario
y que no aporta ningún valor. Como este esquema podría ser
adoptado por los usuarios de los métodos analíticos, también
ofrece el potencial para estandarizar la terminología de la
industria y crear un esquema armonizado de validación de
métodos. Este esquema alinea la terminología con la usada
para validación de proceso y calificación de equipo, soporta
un esquema de ciclo de vida, remueve ambigüedades existentes en los términos de validación (p.ej., validación de método,
revalidación, transferencia y verificación), y clarifica lo que
se requiere para cada parte del proceso. La Tabla I resume
esta comparación de los esquemas tradicional y de ciclo de
vida para la validación de métodos.
Conclusión
de los métodos analíticos. También existen oportunidades
para modernizar y estandarizar el esquema de la industria
para la validación y transferencia de métodos. Mediante la
alineación de los conceptos de validación de métodos y la
terminología con lo usado para la validación de procesos asó
como para la calificación de equipo, existe la oportunidad
de asegurar que los esfuerzos invertidos en la validación de
métodos son de valor verdaderamente añadido, más que ser
simplemente un ejercicio de chequeo en casillas y para reducir la confusión y complejidad para los científicos analíticos.
Referencias
1. P. Nethercote, et al., “QbD for Better Method Validation and Transfer,” Pharmamanuf. online, www.pharmamanufacturing.com/articles/2010/060.html, accessed June 10, 2012.
2. FDA, Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century—A Risk-Based
Approach (Rockville, MD, 2004).
3.FDA, Guidance for Industry—Process Validation: General Principles
and Practices (Rockville, MD, Jan. 2011).
4. M. Nasr, presentation at the AAPS Workshop (North Bethesda, MD,
Oct. 5, 2005).
5. ICH, Q2(R1), Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology, Step 4 version (2005).
6. P. Borman, et al., Pharm. Tech., 31 (10), 142–152 (2007).
7.USP General Chapter <1058>, “Analytical Instrument Qualification.”
8. J. Ermer and J.S. Landy, “Validation of analytical procedures,” in
Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick and J.C.
Boylan, Eds. (Dekker, New York, 2nd ed., 2002), pp. 507–528.
9. ICH, Q8, Pharmaceutical Development (2009).
10. M. Schweitzer, et al., Pharm. Tech., 34(2), 52–59 (2010).
11. P.J. Borman, et al., Anal. Chim. Acta., 703(2), 101–113 (2011).
12. J. Ermer, et al., J. Pharm. Biomed. Anal., 38(4) 653–663 (2005).
13. USP General Chapter <1010>, “Analytical Data Interpretation &
Treatment.”
14. ICH, Q9, Quality Risk Management (2005).
15. ICH, Q10, Pharmaceutical Quality System (2008).
16. E. Ciurczak, “ICH Guidances (Already) Show Their Age,” www.
pharmamanufacturing.com/articles/2008/158.html, accessed June
10, 2012. PT
El cambio a un esquema de QbD para el desarrollo de métodos ya está empezando a traer mejoras para el desempeño
“Extraíbles y Lixiviables”
continuación de la pág. 49
Feilden (Smithers Rapra): Las diferencias significativas entre las dos
autoridades regulatorias está en la
cantidad de información suministrada sobre cómo realizar el análisis. La
FDA señala a las recomendaciones
del Instituto de Investigación de Calidad de Producto (PQRI), pero la guía
de la EMA es bastante más corta y no
entra en detalles. Generalmente, las recomendaciones del PQRI tienden a ser
seguidas porque son más estrictas que
las de la EMA. El PQRI tiene un nivel
de 0.15 µg/día para identificar especies,
mientras que la EMA tiene 1.5 µg/día.
56
Pharmaceutical Technology en Español
No parece haber alguna diferencia entre las evaluaciones toxicológicas para
cualquier regulador, pero un toxicólogo
podría confirmar esto.
Kesselring (EAG Life Sciences):
Aunque es difícil pronosticar como
pueden contrastar los requerimientos
regulatorios que se desarrollan, yo he
encontrado que las expectativas actuales para el análisis de E&L entre la
EMA y la FDA son más similares que
diferentes. Yo creo que los antecedentes que han permitido que esto ocurra
es que el desarrollo de los conceptos
de estudio de E&L de la industria ha
coincidido cercanamente con el desarrollo de la Conferencia Internacional
de Armonización. También es notable
ENERO / FEBRERO 2013
que la fuerza de conducción de la industria para los E&L del PQRI ha sido
un esfuerzo multinacional tanto en el
desarrollo de sus recomendaciones, así
como en su promoción de los conceptos
desarrollado.
Killian (EMD Millipore): Existen algunas diferencias entre la EMA y la FDA.
La EMA es más rápida para incorporar
los documentos del ICH y está más deseosa de sacar documentos guía (p. ej.
las guías sobre los Límites de Impurezas Genotóxicas del CHMP 2009). La
FDA no se compromete, dejándole a la
compañía de fármacos demostrar que
las E&Ls no plantean un riesgo para el
paciente. PT
PUNTO DE VISTA
DORLING KINDERSLEY/GETTY IMAGES
La FDA y la importancia de la
confidencialidad
David L. Rosen
¿Tiene que preocuparse porque la FDA publique
datos confidenciales? Aparentemente sí.
L
as noticias recientes han reportado que algunos científicos de la FDA son sospechosos de dejar salir información
confidencial, comercial y secretos de
marca a los medios (1, 2). Estos científicos reclaman que los procedimientos de revisión defectuosos llevaron a
la depuración de dispositivos médicos
que exponían a los pacientes a niveles
de radiación peligrosos (1, 2). Los científicos plantearon preguntas con respecto al juicio e integridad de los funcionarios de alta dirección en el Centro
para Dispositivos y Salud Radiológica
(CDRH). En la investigación de las sospechas de fuga, la FDA monitoreó los
correos electrónicos de estos científicos
a través de un sofisticado programa que
capturó los golpes del teclado, las claves
y las frases de numerosos individuos (1,
2). Durante el curso de este monitoreo,
parece que la FDA puede haber ido más
allá del alcance de la fuga inicial sospechosa de información confidencial
buscando en la información protegida,
tal como los correos electrónicos privados protegidos por clave de los individuos, comunicaciones al personal del
Congreso, comunicaciones de abogado
y cliente, reclamos laborales, y asuntos
protegidos por los estatutos de los denunciantes.
Necesidad de controles y
equilibrios
La Oficina del Consejero Especial ha
David L. Rosen,
BS Pharm., JD, es
co-director del Grupo
Industrial de Ciencias
de la Vida y un Líder de
Grupo de Práctica de la
FDA en Foley & Lardner
LLP
encontrado que los reclamos de los
científicos con respecto al proceso de
revisión del dispositivo médico fue lo
suficientemente válido para justificar
una mayor investigación (1, 2). Dando
un paso atrás de las noticias, puede ser
acordado por los participantes involucrados en la revisión de la FDA y los
procesos de aprobación que esto es una
política científica sólida y pública para
tener pesos y contrapesos en el proceso de revisión y aprobación de la FDA.
La FDA tiene procedimientos internos
que permiten y alientan la presentación
y discusión de la interpretación de los
datos científicos. La expresión de diferentes puntos de vista del equipo de revisión del producto lleva a una cuidadosa evaluación y discusión de los datos y,
finalmente, a mejor toma de decisiones
sobre el proceso de revisión y aprobación para los productos regulados por
la FDA.
Las diversas posiciones con respecto a la interpretación de los datos son
discutidas en un foro en la FDA donde
se presenta el intercambio de los diferentes puntos de vista sobre los datos
de seguridad y eficacia a un grupo experimentado de personal superior de la
FDA. Hay la oportunidad para todos
los miembros del equipo involucrados
a presentar su análisis y puntos de vista
sobre los riesgos contra los beneficios
de los productos. Invariablemente, pueden ocurrir desacuerdos de si el beneficio del producto es aceptable a la luz de
los riesgos. Al final, la FDA debe tomar
una decisión acerca de la aceptación de
los datos y si la solicitud puede ser depurada o aprobada para comercialización.
Finalmente, la gerencia superior
de la FDA debe ponderar la evidencia
científica y ejercer su juicio y experiencia en la toma de decisión de si los datos
soportan la depuración o la aprobación
de la solicitud. El público estadounidense pone su fe y se apoya en la creencia de que los científicos de la FDA y la
gerencia superior revisa los productos y
toma decisiones sobre la aceptabilidad
de los datos. En mis más de 30 años
de experiencia en tratar con productos
regulados por la FDA (incluyendo más
de 14 años en la FDA), puedo atestiguar
personalmente que el personal de la
FDA asume su responsabilidad para la
revisión y aprobación de productos seriamente y trabaja con diligencia para
tomar decisiones que son en beneficio
de la salud pública y la seguridad.
La importancia de la
confidencialidad
En la reciente situación reportada
en los medios, los científicos cuestionaron la aprobación de un suplemento
de solicitud de aprobación precomercialización y la depuración de ciertas
solicitudes 510(k) (1, 2). Los científicos
demandaron que los gerentes superiores de la FDA en el CDRH y la Comisionada de la FDA fueran corruptos e
incompetentes (1, 2). Los científicos
supuestamente revelaron públicamente
información confidencial, comercial,
de secretos de marca a los medios para
dar a conocer sus inquietudes con respecto a las decisiones tomadas para
aprobar o depurar ciertos dispositivos
científicos para comercialización (1,
2). Es sorprendente e inquietante que
los revisores científicos de la FDA fugaran información comercial confidencial a la prensa. Las regulaciones de
la FDA son claras: si la existencia de
un sometimiento precomercialización
no ha sido públicamente revelada y el
solicitante pide que el intento para comercializar un dispositivo permanezca
confidencial, le da una certificación a
Pharmaceutical Technology en Español
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57
PUNTO DE VISTA
la Comisionada solicitando confidencialidad y cumple con varias provisiones con respecto al mantenimiento de
dicha confidencialidad, entonces la
FDA no revelará la existencia de una
notificación precomercialización. Esto
se relaciona a la existencia y el intento
para comercializar un dispositivo médico, lo cual es evidente por el sometimiento de una solicitud 510(k). Existen
provisiones de confidencialidad similares que se relacionan con productos
de investigación, solicitudes de nuevos
fármacos completas y abreviadas, solicitudes de licencia biológica, y solicitudes de aprobación precomercialización.
Los medios de noticias han reportado
no sólo la existencia de las compañías
que intentan comercializar ciertos dispositivos médicos sino parecen haber
recibido archivos internos de la agencia, documentos e información comercial confidencial de los revisores de
la FDA (1, 2). Es preocupante que un
contratista de la FDA haya permitido el
acceso, aparentemente de manera inadvertida, en su sitio web de una cantidad
significativa de documentos sensibles
para la FDA (1, 2).
Las empresas gastan enormes cantidades de dinero para generar datos que
soporten la aprobación de farmacéuticos, biológicos y dispositivos médicos.
Las empresas esperan que la FDA mantenga esta información confidencial y
que no la revele a los competidores o al
público mientras el proceso de revisión
está en curso. El revelado de información confidencial antes de que la empresa reciba la aprobación para comercializar o la depuración puede causar
un daño económico significativo. Los
competidores pueden tener noticias
por anticipado de los productos que están en revisión y ajustar sus planes de
comercialización para los productos
competidores. La competencia puede
también usar esta información para de-
sarrollar más sus propios productos.
El personal de la FDA, contratistas externos, empleados especiales del
gobierno, miembros del comité consultor, y otros que tienen acceso a la
información confidencial, comercial
y de secretos de marca de la empresa
deben asumir su obligación de mantener dicha información confidencial con
seriedad. El personal de la FDA y otros
no deben tomar la decisión de revelar
información confidencial a los medios
sólo porque pueden estar en desacuerdo
con el juicio científico de sus superiores
o lo están desafiando. El personal de la
FDA debe seguir los procedimientos
establecidos para presentar los puntos
de vista diferentes de los datos científicos y las conclusiones extraídas con
respecto a la seguridad y eficacia. Si
ciertos miembros del personal de revisión de la FDA están en desacuerdo
con la decisión para aprobar o depurar
un producto, pueden objetar dichas decisiones por escrito. Si el personal de
revisión cuestiona la decisión de aprobación porque piensan que no estuvo
soportada por los datos clínicos, la seguridad del público está en riesgo, el
proceso de revisión estuvo comprometido, o que hubo corrupción o incompetencia descubierta durante el proceso de revisión, existen procedimientos
que pueden ser utilizados para reportar
dichos alegatos. El personal siempre
puede plantear sus preocupaciones con
la estructura de gerencia interna en la
FDA, Salud y Servicios Humanos, la
Oficina del Consejero Especial, el personal del Presidente o a través del Congreso. Cuando se plantean las inquietudes a la cadena de mando, el personal
está bien aconsejado para presentar sus
alegatos y documentación para soportar sus planteamientos de manera organizada y responsable.
Manteniendo la confidencialidad
Como parte del procedimiento de rutina, las empresas identifican las partes
de su sometimiento (p.ej., 510(k), PMA,
NDA y ANDA) que se consideran información confidencial, comercial, de
secreto de marca. Antes de la aprobación o depuración, la FDA está obligada a mantener la confidencialidad.
¿Cómo asegurará la agencia esta confidencialidad? El abogado que representa
a los denunciantes ha sugerido que la
FDA tenga diferentes computadoras y
sistemas para mantener la información
confidencial que no tenga, por ejemplo,
acceso a Internet. Esta es una opción
costosa; por lo tanto, el personal de la
FDA debe ser capacitado y recordarle
de manera periódica su responsabilidad
y obligación para mantener la confidencialidad de los sometimientos. Si
los miembros del personal de la FDA
se sienten impulsados a discutir inquietudes con los medios, pueden tener estas discusiones sin revelar información
confidencial.
Para cerrar, los miembros del personal de la FDA entienden y aprecian
su obligación para mantener la confidencialidad de los sometimientos y
no revelar información confidencial,
comercial, de secretos de marca a los
medios. Debe haber también pesos y
contrapesos en el proceso de revisión.
El personal de la FDA debe estar consciente y seguir los procedimientos para
plantear inquietudes científicas que
puedan impactar la salud y seguridad
del público. Finalmente, el público
debe seguir teniendo confianza de que
la FDA está tomando decisiones válidas sobre la aprobación y depuración
de productos.
Referencias
1. S. Usdin, BioCentury, 20 (30), July 23, 2012.
2. E. Lichtblau and S. Shane, New York Times,
July 14, 2012. PT
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Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
R eporte Especial: Biosimilares
adversos no deseados, particularmente
inmunogenicidad.
La guía de mAb fue publicada al
mismo tiempo como guía separada específicamente sobre inmunogenicidad
en mAbs, los cuales señala la EMA,
son conocidos por estar asociados con
inmunogenicidad no deseada (4). Como
la guía mAb se concentra principalmente en la seguridad y eficacia, los asuntos
de calidad están siendo cubiertos por la
guía de calidad general para biosimilares, actualmente en la etapa de consulta.
“La finalización de la guía de mAbs
de la UE puede ser considerada como
otro hito principal en el marco de trabajo científico para biosimilares,” dice Suzanne Kox, directora principal de asuntos científicos en la Asociación Europea
de Medicamentos Genéricos (EGA), la
cual está en Bruselas.
La UE establece guías
para anticuerpos
monoclonales biosimilares
El alto costo del desarrollo
Sean Milmo
La Agencia
Europea de
Medicamentos
ha añadido la
granularidad a
su vía para la
aprobación de
biosimilares,
publicando
una guía sobre
anticuerpos
monoclonales
biosimilares
(mAbs).
Sean Milmo es un escritor independiente de
Essex, RU, [email protected]
L
a Unión Europea ha alcanzado una importante etapa en
sus esfuerzos para hacer de la
región el centro de la producción de biosimilares. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA), con base
en Londres, la cual autoriza los farmacéuticos de la UE, ha finalizado una
guía sobre anticuerpos monoclonales
biosimilares (mAbs) y está redactando
otra sobre el problema clave de calidad
de biosimilares (1, 2).
Para complementar una regulación
básica de ocho años de antigüedad que
establece los principios generales que
hay detrás de la introducción de biosimilares, la EMA ha publicado una serie
de guías específicas de producto Éstas
cubren los biosimilares para insulinas,
somatropinas, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), epoetinas, heparina de bajo peso molecular,
e interferón-α (3). Sin embargo, la guía
sobre mAbS es vista como la más desafiante técnicamente debido a la complejidad de los fármacos en términos de
su estructura biológica, rango de indicaciones clínicas y potencial para efectos
La EMA, a diferencia de los fármacos
genéricos aprobados nacionalmente, es
responsable de la autorización de biosimilares y tiene hasta ahora 14 autorizados -dos somatropinas, cinco epoetinas,
y siete filgrastimas de G-CSF. Se espera
que la publicación de la guía de mAb
dispare un número considerable de solicitudes de mAbs biosimilares. Al igual
que con las guías anteriores, sin embargo, la de los mAbs confirma la expectativa de que la producción y desarrollo
de biosimilares será un negocio costoso
debido al alto costo de las instalaciones
de manufactura y de la realización de
estudios no clínicos y clínicos.
“Para iniciar en el negocio de biosimilares, se requiere mucha inversión
en las instalaciones de producción biofarmacéutica -probablemente alrededor
de 300-400 millones de euros (390-520
mdd),” dijo Andreas Barner, director de
Boehringer Ingelheim, en una conferencia de IyD en Ludwigshafen, Alemania,
a principios de este año. “Incluso más
importante será el alto costo de desarrollar biosimilares porque por primera
vez, los medicamentos no originales
tendrán que estar respaldados por estudios clínicos a gran escala,” añadió. “El
sector adaptará compañías que ya tengan plantas biofarmacéuticas y tengan
experiencia de llevar compuestos originales al mercado.”
En la UE, el costo del cumplimiento
regulatorio para biosimilares será em-
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
59
R eporte E special: Biosimilares
pujado hacia arriba incluso más por la
implementación de las nuevas reglas de
la UE sobre farmacovigilancia, la cual
estipula monitoreo adicional después
del lanzamiento de fármacos biológicos,
particularmente biosimilares y mAbs.
“La farmacovigilancia es particularmente importante con anticuerpos
monoclonales ya que éstos son moléculas complejas con perfiles de seguridad complejos,” dice Alan Morrison,
director del comité consultor de asuntos
regulatorios de la Asociación de Bioindustrias del RU (BIA).
Desarrollo de mAb biosimilares
aclarado
El objetivo global de la guía de mAb
es establecer los principios generales
para los estudios no clínicos y clínicos
sobre cualquier diferencia potencial
entre un mAb biosimilar y un mAb de
referencia y cuánto de estas diferencias
puede considerarse para que haya una
no similitud entre los dos productos. La
guía recomienda una estrategia gradual,
con estudios tanto in vitro como in vivo
que se realicen sobre una base de caso
por caso. Por ejemplo, se realizarían
primero estudios comparativos in vitro
para evaluar diferencias en la unión o la
función, con la necesidad de pasos adicionales que involucren trabajo in vivo
que esté determinado por la necesidad
de información adicional.
La extrapolación de los datos de eficacia y seguridad clínicas a otras indicaciones del biosimilar, basadas en la evidencia global del ejercicio de comparabilidad, sería aceptable de acuerdo a la guía.
En su proyecto de guía sobre la
calidad de biosimilares, la EMA establece que, “no se espera que todos los
atributos de calidad (entre el biosimilar
y el producto de referencia) sean idénticos y las diferencias menores pueden
ser aceptables, si se justifican apropiadamente” (2). En la guía de mAb, la
agencia señala que se han desarrollado
ensayos en años recientes que permiten
más caracterización a fondo de proteínas complejas tanto a nivel fisicoquímico como a nivel funcional. Estos ensayos han facilitado una evaluación más
efectiva de las diferencias de calidad
menores en los procesos de manufactura para los mAbs. No obstante, la EMA
advierte que “en el estado actual del conocimiento puede ser difícil interpretar
60
Pharmaceutical Technology en Español
la relevancia de las diferencias menores
de calidad” cuando se compara un mAb
biosimilar con uno de referencia (1).
Requerimientos de la
farmacovigilancia
Los reguladores esperan que durante la
etapa de farmacovigilancia posterior a
la autorización, los resultados adversos
no predecibles de las diferencias en el
proceso de manufactura pudieran ser
detectados. Las extrapolaciones incorrectas de los datos no clínicos o de los
datos clínicos durante las evaluaciones
de comparabilidad también podrían ser
reveladas.
La legislación de farmacovigilancia
de la UE, aprobada en 2010, simplifica el reporte de reacciones adversas del
fármaco y el sometimiento de reportes
periódicos de actualización de la seguridad (PSURs), datos de ambos que serán
conservados centralmente.
Los estudios post-autorización de
seguridad y eficacia pueden ser solicitados a los titulares de la licencia del
fármaco por las autoridades. Los solicitantes de aprobaciones para comercialización de medicamentos tendrán
que someter planes de manejo de riesgo
post-autorización.
Para los biosimilares, particularmente mAbs, los requerimientos de
farmacovigilancia serán más difíciles
que para los medicamentos convencionales. “El sistema de farmacovigilancia
es una parte esencial del monitoreo de
biosimilares después de la aprobación,”
dice Morrison. “La legislación prevé
el monitoreo adicional para productos
biológicos, incluyendo biosimilares.”
La guía de mAb establece que los
solicitantes para la autorización de comercialización de sus mAbs u otros
biosimilares tendrán que proporcionar
un “concepto amplio” de cómo los estudios adicionales de seguridad postautorización serán llevados a cabo. El
plan de seguridad cubrirá las demandas
de seguridad con base en las extrapolaciones de los datos de eficacia y seguridad durante el ejercicio de comparabilidad y las presencias de efectos adversos
raros y particularmente serios. Adicionalmente, como las reacciones adversas
a biosimilares podrían deberse a defectos en los procesos de manufactura, los
productos deben ser claramente identificables mediante nombre y número de
ENERO / FEBRERO 2013
lote, de acuerdo a la guía de mAb.
Una empresa global
Debido al alto gasto necesario en las
instalaciones de manufactura, desarrollo y actividades de farmacovigilancia,
los productores de biosimilares están
buscando formas de frenar los costos.
Merck Serono y Dr. Reddy’s están entre
las compañías farmacéuticas que han
formado una alianza en la producción
y desarrollo de biosimilares, principalmente mAbs, para extender el riesgo.
DSM de Holanda y Crucell, una subsidiaria holandesa de Johnson & Johnson
han reducido el alcance de Percivia, su
fusión en EEUU en biosimilares terminando con el desarrollo de productos
internos.
“Con el fin de reducir los costos generales del desarrollo, necesitamos en
la UE y en EEUU un marco de trabajo
científico que permita el desarrollo global,” dice Kox. La Comisión Europea
ha manifestado que reconoce la necesidad de un desarrollo global de biosimilares cuando anunció recientemente que
aceptaría solicitudes para aprobaciones
de biosimilares que contengan datos de
productos de referencia que vengan de
fuera de la UE.
“Con este anuncio nace un nuevo
paradigma regulatorio, lo cual es un
gran logro después de años de discusión,” dice Kox. “El problema del producto de referencia no es el único para
alcanzar el desarrollo global. Pero para
las compañías que puedan usar datos de
las pruebas de los productos de referencia que no se originan en la UE constituye un progreso regulatorio mayor y de
gran alcance.”
La Comisión Europea todavía tiene
que finalizar detalles de cómo trabajaría
un ejercicio de comparabilidad con un
producto de referencia fuera de la UE.
Pero la decisión parece demostrar que la
UE tiene la intención de seguir tomando
la iniciativa en los asuntos regulatorios
de biosimilares sin esperar la guía de
EEUU sobre el desarrollo de biosimilares para ser adoptada formalmente.
Referencias
1.EMA, Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Monoclonal
Antibodies—Non-Clinical and Clinical Issues (London, June, 2012).
“Biosimilares”
continúan en la pág. 70
BIOFORO
imageN: STOCKBYTE/GETTY IMAGES
Ponderando el acceso y la
viabilidad
Kenneth I. Kaitin y Joshua P. Cohen
Los legisladores deben equilibrar los problemas
fundamentales que involucran el acceso a los
medicamentos y los precios.
E
l fallecido Dr. Louis Lasagna,
padre visionario del campo de
la farmacología clínica y fundador del Centro para el Estudio de Desarrollo de Fármacos (CSDD)
de la Universidad de Tufts, acostumbraba referirse a la “cruel ironía” de desarrollar fármacos avanzados que salvan
vidas que los pacientes no pueden costear. En muchos aspectos, este dilema
se está jugando a través de muchos
mercados farmacéuticos importantes en
todo el mundo.
El mercado abierto, el cual permite estrategias de costeo más flexibles,
ofrece un incentivo significativo a las
compañías farmacéuticas para buscar la
aprobación en esa región, llevando así
a un mayor número de medicamentos
que llegan al mercado a pesar del hecho
de que algunos de estos medicamentos
pueden ser incosteables para algunos
pacientes. En el otro extremo, los mercados cerrados, los cuales regulan más
estrechamente los precios farmacéuticos y el reembolso, pueden llevar a que
menos nuevos medicamentos alcancen
el mercado. Esos productos, sin embargo, pueden ser tener un precio más asequible y, por lo tanto, accesible para un
mayor número de pacientes.
La cuestión básica para los estrategas de la salud y los legisladores es la
siguiente: ¿Quieres más medicamentos,
sabiendo que algunos pacientes que los
necesitan no pueden costearlos, o quieres menos fármacos, que son alcanzables para todos?
Kenneth I. Kaitin, PhD, es profesor y director
y Joshua P. Cohen, PhD, es profesor
asistente, ambos en el Centro Tufts para el
Estudio de Desarrollo de Fármacos, Escuela de
Medicina Tufts, [email protected].
Para explorar este asunto, el CSDD
de Tufts realizó un estudio que analizó
el acceso a los medicamentos contra
el cáncer en los Estados Unidos y la
Unión Europea y revisó las restricciones de precios y reembolsos en cada región. Los hallazgos del estudio, el cual
fue encabezado por un coautor de este
artículo, Joshua Cohen, fueron publicados en una reciente edición del Reporte
del Impacto CSDD de Tufts (1).
Brevemente, el estudio encontró
que en la década pasada, la FDA aprobó
más fármacos contra el cáncer que su
contraparte Europea, la EMA, y para
aquéllos fármacos aprobados en ambos
mercados, la FDA los aprobó más rápidamente. Además, los terceros pagadores en los EEUU, tanto públicos como
privados, aprobaron un mayor porcentaje de fármacos comercializados para
reembolso, pero con una participación
mucho más elevada de paciente-costo
que en Europa. En contraste, mientras
que fueron aprobados menos fármacos
contra el cáncer en Europa, los precios
de estos fármacos fueron, en promedio,
9% más bajos que en EEUU.
¿Por qué se aprobaron
más fármacos nuevos
contra el cáncer en
EEUU que en Europa?
Aunque el estudio no evaluó si el
mejor acceso a los más nuevos fármacos contra el cáncer produjo mejores
resultados de salud, los resultados resaltan un reto clave para los legisladores.
Teniendo en cuenta que la cifra anual
de los nuevos fármacos contra el cáncer
relativamente caros se está incrementando, el reembolso continuará siendo
un problema significativo en todos los
sistemas de salud. En este sentido, los
legisladores pueden estar bien servidos
extrayendo cuidadosamente lecciones de las experiencias, tanto positivas
como negativas, de los sistemas que han
integrado las evaluaciones económicas
dentro del proceso de toma de decisiones para prescripción y reembolso.
Desde luego, esta conclusión plantea las preguntas: ¿Por qué se aprobaron
más fármacos nuevos contra el cáncer
en EEUU que en Europa? y entre los 29
fármacos comunes para ambas regiones
¿Por qué fueron todos ellos aprobados y
comercializados primero en EEUU? La
respuesta es que las aprobaciones son,
en parte, una función de la política regulatoria (p.ej., acceso a revisión prioritaria y procedimientos de aprobación
acelerada) así como a características
institucionales, tales como si un entorno es más conducente a la comercialización de los productos. Los EEUU
tienen menos controles de precios y
tienen menos institucionalización de las
evaluaciones de rentabilidad como una
posible barrera para el acceso al mercado. En consecuencia, es más probable
que las compañías farmacéuticas busquen la aprobación y el mercado de sus
productos primero en EEUU.
Si se presupone el siguiente objetivo de la política -esto es, maximizar los
resultados de salud agregados, sujetos a
una restricción presupuestaria- entonces el escenario de Europa de otorgar
menos acceso a los medicamentos que
se considera que ofrecen menos valor
“Bioforo”
continúan en la pág. 70
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
61
Biocatálisis
Haciendo más ecológica la síntesis de APIs
LAGUNA DESIGN/Getty Images
Tom Moody y Gareth Brown
Las estrategias para mejorar el rendimiento
del producto, la estereoselectividad y la
pureza son importantes en el desarrollo de
síntesis redituables. Los autores explican las
transformaciones químicas que son alcanzables a
través de ciertas rutas biocatalíticas.
L
a industria farmacéutica está bajo severa presión
para hacer sus procesos de API más ecológicos, con
menores costos, minimizar el desperdicio y acortar las síntesis existentes. La necesidad de procesos
económicos, robustos, escalables y confiables para la síntesis
de APIs quirales e intermedios ha resultado en químicos de
proceso que tienen que poner a punto sus habilidades en la
interfase de la química y la biología y abrazar biocatalizadores y procesos biocatalíticos en la síntesis orgánica. Este
cambio ha resultado en una biocatálisis que se ha vuelto el
caballo de batalla de las herramientas de los químicos para la
química quiral.
¿Por qué ha habido un surgimiento en la aplicación de
esta tecnología ecológica? La diferencia clave en el uso de la
biocatálisis hoy en día en comparación con la de hace 10 años
es que ahora todas las tecnologías de soporte que pueden hacer una diferencia en el desarrollo de enzimas, tales como la
bioinformática, la evolución enzimática y la selección de alto
rendimiento, permiten un cambio eficiente en el desarrollo de
procesos y la evolución de enzimas. Las bibliotecas de enzimas en la forma de paneles de selección que contienen todos
los materiales requeridos para seleccionar contra un sustrato
dado, pueden usarse como una manera eficiente para identificar y utilizar biocatalizadores para un proceso dado. Por
ejemplo, el grupo de biocatálisis en Almac ha desarrollado la
plataforma selectAZyme, una plataforma patentada que consiste en un rango de tipos de enzimas, incluyendo hidrolasas,
carbonil reductasas, transaminasas, P450 monooxigenasas,
nitrilo hidratasas y nitrilasas, para dar acceso a un amplio rango de compuestos quirales, tales como ácidos, ésteres, alcoholes, aminas y amidas. La Figura 1 ilustra transformaciones
típicas realizadas mediante la plataforma selectAZyme.
La línea de tiempo para la selección de un biocatalizador
dado, escalamiento y manufactura de un producto dado es similar al de las líneas de tiempo para la optimización química
convencional y el escalamiento. Las líneas de tiempo típicas
se muestran en la Figura 2.
Biocatálisis en el trabajo
Tom Moody, PhD*, es jefe de biocatálisis y química de isótopos y Gareth
Brown, PhD, es químico senior de biocatálisis, ambos en Almac, Stranmillis
Road, Belfast, Irlanda del Norte, BT95AG, [email protected].
*A quien debe dirigirse la correspondencia
62
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
Para ilustrar las mejoras en una síntesis que pueden hacerse
utilizando biocatálisis, tome el ejemplo de un compuesto Fase
IIb en el cual nueve pasos de química dan como resultado la
formación de tres centros quirales de un material de inicio
registrado con un rendimiento global de 7.4%. El proyecto se
inició con ciertos objetivos clave:
• Incrementar la productividad del proceso > 50% kg/L/día
• Lograr una reducción del desperdicio de > 20%
• Remover solventes costosos y tóxicos
• Remover metales pesados y la consiguiente contaminación
• Eliminar la necesidad de equipo especializado (p.ej., la
síntesis original utilizaba hidrogenaFigura 1: Posibles transformaciones utilizando biocatálisis (plataforma
ción de alta presión
selectAZyme, Almac).
• Desarrollar un proceso con calidad
Oxidar
consistente del producto
Esterificar
Agregar
amoníaco
• Bajar el costo por kilogramo de
Epoxidar
Reducción a -OH
producto.
O
OH
Reducir
Formar amina
La química original involucraba
Oxidar a éter
una miríada de pasos, incluyendo una
Hidrolizar a amida
resolución clásica en la última etapa
Hidrolizar a ácido
NC
S
utilizando un costoso agente para seOxidar
parar la amina e hidrogenación de alta
OMe
Demetilar
Hidroxilar
presión utilizando catálisis con metales.
La resolución en la última etapa resulNH
EtO C
tó en grandes volúmenes que tuvieron
Hidroxilar
que procesarse hasta el paso siete en la
Dihidroxilar
Hidrolizar a ácido
síntesis original. El reto de Almac fue
Formar una amida
Hidrolizar la amida
hacer una ruta escalable de volumen
Formar la cetona
menor que tuviera incentivos ecológicos y de costo para cambiar el proceso.
Almac completó la invención de la ruta,
Figura 2: Ejemplo de una línea de tiempo para la implementación de una plataforma
la demostración de prueba de concepto,
de enzimas (selectAZyme, Almac) que involucra la selección de la enzima, el
el escalamiento de cientos de kilograescalamiento y la manufactura comercial.
mos y la producción final comercial
de toneladas métricas. La ruta modifiSelección
cada consistió en cinco pasos que usan
100s g
1-10 kg
100 kg
Tons
de la
tres diferentes enzimas selectAZyme
enzima
con un rendimiento global de 23.4%
2-3 semanas
1-2 semanas
3-5 meses
2-3 meses
6-8 meses
Se logró la innovación entregando
un proceso ecológico que era escalable,
derivado de materias primas fácilmente
disponibles, y utilizó enzimas selectATabla I: Comparación de las condiciones de proceso y eficiencias para
Zymes listas para usar. Del análisis reuna síntesis seleccionada cuando se hizo de una ruta química y una ruta
trosintético, se demostró que el material
biocatalítica.
de inicio registrado podía hacerse de
Ruta biocatalítica (usó la
Ruta química
materias primas que no tendrían ningún
ruta de selectAZyme, Almac)
problema de suministro a largo plazo
Número de pasos
Nueve
Cinco
y podían conseguirse fácilmente de la
India y de China. Teniendo la ruta proBasado en rodio
1 x enzima líquida
Tipo de catalizador
Amina, producto natural
2 x enzimas pulverizadas
puesta en blanco y negro, el siguiente
paso fue sintetizar los intermedios clave
Eficiencia del volumen
83 g/L
151 g/L
y empezar la selección de enzimas.
El proyecto involucró una biorreUso de solventes
DCM; MeTHF; EtOAc; DMF EtOAc; tolueno
solución en la etapa inicial que resultó
Rendimiento global
7.4%
23.4%
en un producto de ácido carboxílico
con >96% de exceso enantiomérico
DCM es diclorometano, MeTHF es metiltetrahidrofurano, EtOAc es acetato de etilo,
(ee). A partir de este punto, un paso
DMF es dimetilformamida
de biorreducción introdujo otro centro
quiral. La clave para la selección de esta enzima fue encontrar de otras enzimas clave selectAZyme, de manera que podía
una enzima carbonil reductasa (CRED) que fuera capaz de re- emprenderse el desarrollo analítico para determinar el destino
ducir estereoespecíficamente la cetona de la materia prima del de estas impurezas potenciales. Las ventajas resumidas del
enantiómero deseado y no del enantiómero indeseado (2% ee) proceso enzimático ecológico se muestran en la Tabla I.
Es claro con el ejemplo descrito aquí que la biocatálisis
a partir del paso de biorresolución. La CRED identificada resultó en una reducción específica y el subsiguiente biopulido ofrece un enfoque atractivo para una síntesis, el cual puede rede la mezcla diastereomérica. La cetona remanente indeseada sultar en procesos más ecológicos y menores costos del API.
fue fácilmente removida utilizando desarrollo convencional Los avances en tecnologías de evolución y los programas meen el siguiente paso. El proceso corrió desde el inicio hasta tagenómicos ayudan a mejorar más la biocatálisis como una
el final utilizando dos combinaciones de solventes. Habien- herramienta en las síntesis químicas. La biocatálisis es una
do desarrollado el proceso, todos los estereoisómeros (siete tecnología en maduración y ayuda en el suministro y entrega
diferentes productos) fueron sintetizados fácilmente a partir de intermedios quirales, especialidades químicas y APIs. PT
2
2
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
63
Desarrollo En P rimera Etapa
Optimización de la primera
etapa del desarrollo de
fármacos
Patricia Van Arnum
Approv
Phase
Phase
Phase
Phase
ed/Com
lll
mercia
l Produ
ct
ll
l
0
Las compañías farmacéuticas y los
proveedores de servicio por contrato
adaptan estrategias y capacidades para
reducir costos y acelerar los plazos del
desarrollo de fármacos.
L
as compañías farmacéuticas
continuamente se aferran a
maneras de hacer el desarrollo de fármacos más efectivo
en costo y tiempos. El objetivo compartido entre las compañías es identificar y
asignar los recursos a los candidatos a
fármacos más promisorios, un proceso
que para ser efectivo, tiene que empezar
en la primera etapa del desarrollo. Cada
vez más, las grandes compañías farmacéuticas están buscando crear organizaciones de IyD más flexibles atadas
a requerimientos más estrictos para el
retorno de la inversión (ROI) como una
manera para fomentar mayor productividad de IyD. Conforme evolucionan
las estrategias de la industria farmacéutica, incluyendo una mayor dependencia de socios externos, lo mismo son
las estrategias de los proveedores de
servicio por contrato y otros socios para
cumplir este cambiante paradigma.
64
Pharmaceutical Technology en Español
Haciendo crujir los números
La necesidad de las compañías farmacéuticas para hacer evolucionar sus modelos de IyD y mejorar la productividad
de IyD es evidente por el costo y el
tiempo para el desarrollo de fármacos.
Toma un promedio de 10-15 años llevar
un nuevo fármaco al mercado a un costo
estimado de $1,200 mdd, de acuerdo a
los datos de Investigación Farmacéutica y Fabricantes de Estados Unidos
(PhRMA). Sólo dos de 10 fármacos
comercializados retornan utilidades que
se equiparan o exceden los costos de
IyD, señalan los datos de la PhRMA.
Aunque el número de compuestos en
desarrollo se ha incrementado significativamente durante la pasada década,
el número de aprobaciones de nuevas
entidades moleculares (NMEs) no se
ha incrementado proporcionalmente.
En 2011, hubo 3240 compuestos en
desarrollo, un incremento de 58.8% en
comparación con los 2040 compuestos
ENERO / FEBRERO 2013
en desarrollo en 2001, de acuerdo a la
PhRMA. En cuatro de los siete años pasados (2005-2011), menos de 30 NMEs
se han lanzado, de acuerdo al Instituto
para Informática en Salud del IMS. De
acuerdo al Grupo KMR, basado en las
tasas de éxito de la industria del 20062010, aproximadamente el 95% de los
compuestos que entraron al desarrollo
Fase I fracasaron para alcanzar la aprobación regulatoria. La tasa de fracasos
para los compuestos que entraron a la
Fase II del desarrollo fue aproximadamente de 90%, y para los compuestos
que entraron a la Fase III del desarrollo, fue aproximadamente de 54%. En
el 2011, las compañías farmacéuticas
basadas en la investigación (definidas
como miembros del PhRMA) gastaron
colectivamente $49,500 mdd en IyD,
ligeramente por debajo de los $50,700
mdd gastados en 2010.
Nuevos modelos de IyD en las
grandes farmacéuticas
Pfizer. Enfrentando una necesidad para
mejorar las tasas de éxito, Pfizer, al
igual que otras grandes compañías farmacéuticas, está redireccionando su estrategia de IyD. “…Hemos agudizado
el enfoque en ciertas áreas clave, enfatizado la externalización estratégica, la
cual incluye la selección de socios de
CRO como alianzas para el futuro, adquisiciones biotecnológicas adicionales
y colaboraciones, y también estamos
construyendo una fuerte red real con la
academia,” dijo Mikael Dolsten, presidente de Investigación y Desarrollo
Mundial en Pfizer en un Conferencia
Global de Ciencias de la Vida UBS en
septiembre 20, 2012.
Parte del enfoque incluye la integración temprana de ciencias y finanzas en las decisiones de IyD, lo cual
para Pfizer ha resultado en el término
de aproximadamente 90 proyectos en
la fase previa de prueba de concepto,
según Dolsten en su reciente presentación. En general, Pfizer gastó $9,100
mdd en IyD en 2011, ligeramente por
debajo de los $9,400 mdd en 2010, de
acuerdo a la información de la compañía. A partir de finales del 2011, Pfizer
tenía 262 proyectos en el rango de IyD
que iban desde el descubrimiento hasta
el registro, de los cuales 95 programas
estuvieron en Fase I hasta el registro
(incluyendo 22 programas en Fase III),
con el resto de los proyectos en desarrollo preclínico. Su investigación se concentra principalmente en cinco áreas
altamente prioritarias con una mezcla
de moléculas grandes y pequeñas: inmunología e inflamación; oncología;
enfermedades cardiovasculares, metabólicas y endócrinas; neurociencias y
dolor; y vacunas. Además de reducir
el número de áreas de enfermedades
del enfoque, Pfizer está realineando y
reduciendo su huella de IyD y subcontratando ciertas funciones. Por el lado
del CRO, Pfizer ha transitado de 17 proveedores de servicio funcionales a dos
socios estratégicos para los estudios clínico, ICON y Parexel.
Pfizer también está haciendo hincapié en las alianzas con el mundo académico como parte de su modelo de IyD.
Empezando el 2010, Pfizer estableció
varios Centros para Innovación Terapéutica (CTI) como una nueva unidad de
investigación empresarial para fomentar
las sociedades globales con centros médicos académicos (AMCs). El CTI es un
modelo de asociación para innovación
abierto para facilitar la ciencia temprana
y su traducción en aplicaciones clínicas
para modalidades bioterapéuticas (anticuerpos, péptidos y proteínas) a través de
todas las áreas terapéuticas. El personal
del laboratorio del CTI incluye empleados de Pfizer que trabajan con investigadores de ciencia básica y traslacional y
post-doctorados de las AMCs. El CTI ha
establecido asociaciones con 21 AMCs
en EEUU y soporta los proyectos de colaboración de cuatro laboratorios dedicados en Boston, Ciudad de Nueva York,
San Francisco y San Diego. Pfizer también ha establecido unidades de investigación enfocadas en las enfermedades en
Cambridge, Massachusetts y Cambridge, Reino Unido como parte de una reestructuración de sus sitios de IyD después
de su adquisición de Wyeth en 2009.
GlaxoSmithKline. En 2010, GlaxoSmithKline (GSK) dijo que se volvió la
primera compañía farmacéutica en publicar un ROI interno de IyD para medir las selecciones de inversión dentro
de su organización de IyD. A principios
de 2010, la compañía estimó el ROI que
hizo sobre sus productos recientemente
lanzados y línea de proyectos en última
etapa en 11%. Este ROI incrementó a
12% en 2011, y la compañía tiene un
objetivo a largo plazo para mejorar los
retornos hasta aproximadamente 14%.
GSK cambió su modelo de negocio de IyD en 2008, alejándose de los
grupos terapéuticos industrializados a
unidades de desempeño del descubrimiento (DPUs) más pequeñas, más ágiles y enfocadas que consisten en 5-70
científicos. Cada DPU trabaja sobre una
enfermedad o vía particular y es responsable de los nuevos medicamentos
potenciales a través de estudios clínicos
en primera etapa (hasta el término de
la Fase IIa). Como parte de este nuevo
modelo, se les dio a las DPUs sus propios presupuestos y una ventana de tres
años para completar tareas específicas,
las cuales incluyeron oportunidades de
colaboración con organizaciones externas. La marca de tres años para la mayoría de las DPUs fue alcanzada en el
2011, y el avance del total de 38 DPUs
fue revisado por el consejo de inversión
en descubrimientos (DIB) de GSK, un
panel integrado por la alta dirección de
IyD y operaciones comerciales y expertos externos. Con base en esta revisión,
en 2011 se crearon cuatro nuevas DPUs
y tres fueron cerradas. De las restantes
DPUs, seis recibieron un aumento de la
inversión y cinco tuvieron una reducción de la inversión. Con esta revisión,
GSK piensa que puede avanzar hasta 30
medicamentos en el desarrollo en última
etapa durante los próximos tres años.
Los socios externos son un componente importante del modelo de IyD de
GSK. En 2011, GSK tenía más de 50
alianzas externas de descubrimientos,
en comparación con 17 en 2007, y ha
estado activa nuevamente en 2012. En
agosto de 2012, GSK completó su adquisición de $3,600 mdd de Human Genome Sciences y en septiembre de 2012,
incrementó su participación a 15.2% en
Response Genetics, la cual realiza pruebas de diagnóstico complementarias y
otras actividades relacionadas para los
candidatos de la línea de inmunoterapias y oncología de GSK. A principios
de este año, GSK incrementó su propiedad en la compañía biofarmacéutica
Theravance de 18.3% a 26.8%; las compañías están desarrollando compuestos para enfermedades respiratorias.
En la academia, en mayo de 2012,
GSK y la Universidad de Yale establecieron una colaboración de investigación que combina la experiencia de
GSK en química medicinal con el traba-
jo de Yale sobre moléculas quiméricas
dirigidas a la proteólisis o PROTACs.
Bajo el convenio, un grupo de investigación conjunto trabajará para demostrar que las PROTACs pueden volverse los medicamentos del futuro. GSK
tendrá el derecho de usar su tecnología
para proteínas que causan múltiples enfermedades, y para cada fármaco que
degrade proteínas que sea descubierto
y desarrollado. Yale será elegible para
hitos y pagos de regalías. GSK también
tiene varias colaboraciones con universidades del RU que también se adaptan
a dichos hitos comunes hacia el trabajo
conjunto combinados con un elemento
de riesgo compartido por las partes.
Sanofi. Sanofi también está reestructurando sus actividades de IyD, y
en septiembre de 2012, dio más detalles
acerca de sus planes para sus sitios de
IyD en Francia durante los próximos
tres años. Las actividades de desarrollo
en Vitry/Alfortville, Chilly-Mazarin/
Longjumeau, y Lyon continuarán con
su configuración actual. El sitio de
Montpellier evolucionará hacia un centro estratégico enfocado en el desarrollo, y las actividades de investigación
en Vitry/Alfortville y Chilly-Mazarin/
Lonjumeau se incrementarán. El sitio
de Estrasburgo mantendrá su plataforma de colaboración abierta a la investigación académica y a las compañías
biotecnológicas. Sanofi tenía 64 NMEs
y vacunas en su portafolio en desarrollo hasta julio de 2012, los cuales incluían 29 productos (cuatro vacunas y
25 NMEs) en Fase I y 17 productos (3
vacunas y 14 NMEs) en Fase II.
Sanofi ha hecho énfasis en varios
objetivos en su modelo de IyD: mejorar
la estructura de costos de IyD, ejecutar
los proyectos en última etapa, usar el
valor médico y la viabilidad traslacional
para guiar la priorización del portafolio
de primera etapa, establecer nuevos
modelos de innovación externa, y crear
modelos abiertos y creativos de socios
farmacéuticos/biotecnológicos.
Un ejemplo de dicha sociedad es la
colaboración de Sanofi con Warp Drive
Bio, el cual se especializa en genómica
microbiana para investigación de productos naturales. Warp Drive Bio fue
fundada por los capitalistas de riesgo y
científicos de la Escuela de Medicina de
Harvard en la Universidad de California, San Francisco. En una negociación
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
65
Desarrollo En P rimera Etapa
anunciada en enero de 2012, Sanofi y
las instituciones financieras privadas
están aportando $125 mdd en el financiamiento inicial, incluyendo una inversión de capital de $75 mdd aunque
Warp Drive Bio retiene la dirección estratégica, la gerencia de operaciones, y
los derechos totales para seleccionar activos. Este esquema posibilita que Warp
Drive Bio avance en sus programas en
colaboración con Sanofi manteniendo
mientras tanto la capacidad para asegurar futuros socios.
También, a principios de este año,
Sanofi formó un convenio de dos años
con el Hospital General de Massachusetts con el objetivo de fomentar la
investigación en medicina traslacional
para desarrollar nuevos tratamientos
para neoplasias hematológicas y tumores sólidos. La experiencia cruzada
entre la academia y la industria incluirá
investigación traslacional pre-clínica y
clínica para elucidar cuestiones acerca
de la prueba de concepto, la tolerancia,
la eficacia y la efectividad.
Novartis. Novartis, aunque esencialmente está usando el mismo modelo que
el proceso tradicional de desarrollo de
fármacos, lo ha adaptado para que consista en dos partes: desarrollo exploratorio y confirmatorio. El desarrollo exploratorio consiste en la prueba de concepto
clínica e involucra pequeños estudios
clínicos (típicamente 5-15 pacientes)
que combina elementos de análisis tradicional Fase I/II. Estos estudios tropicalizados están diseñados para dar una visión temprana de la seguridad, eficacia y
toxicidad. Una vez que se ha establecido
una prueba de concepto positiva, el fármaco se mueve a la etapa de desarrollo
confirmatorio, el cual tiene elementos de
análisis tradicional Fase II/III dirigidos a
confirmar la seguridad y eficacia del fármaco en la indicación dada.
Novartis está invirtiendo $600 mdd
para los nuevos espacios de laboratorios y oficinas en Cambridge, Massachusetts, cercano a sus instalaciones de
investigación y anunció la reestructuración de algunos de sus sitios y personal
de IyD. Con respecto a sus asociaciones,
en agosto de 2012, Novartis y la Universidad de Pennsylvania (Penn) formaron
una colaboración global exclusiva para
investigar, desarrollar y comercializar
inmunoterapias quiméricas dirigidas
antígeno-receptor para el tratamiento
66
Pharmaceutical Technology en Español
de cánceres. Además, las partes establecerán conjuntamente una nueva instalación de IyD en el campus de Penn.
Otras compañías. Otras compañías
están tras una vía de reestructuración
de IyD y sociedades externas. En junio
2012, Roche anunció una racionalización de sus actividades de IyD dentro
de la división de farmacéuticos, lo que
involucra cerrar su sitio en Nutley, Nueva Jersey, para finales de 2013, con una
reducción de la fuerza de trabajo de
aproximadamente 1000 personas. Las
actividades de IyD en Nutley serán consolidadas en sitios existentes en Suiza y
Alemania y en el Centro de Investigación Clínica Traslacional planeado en
EEUU. Merck & Co. incrementó el nivel de sus asociaciones con varios pactos
recientes con Ablynx, AiCuris, Chimerix
y Yamasa. Bristol-Myers Squibb formó
varias sociedades académicas este año
en el desarrollo de fármacos con pactos
separados con la Universidad Vanderbilt
y la Universidad Emory y formó la Red
de Inmuno-Oncología, una colaboración
global entre la industria y la academia
con 10 instituciones líderes en investigación de cáncer participando.
AstraZeneca anunció más reestructuraciones en sus operaciones de IyD
a principios de este año, incluyendo la
creación de una nueva unidad de medicinas innovadoras (iMed) para neurociencia “virtual”. La iMed en neurociencia es un ejemplo de una iMed.
Las iMeds se enfocan en áreas de enfermedad particulares y trabajan a través
del descubrimiento y el desarrollo temprano. Eli Lilly estableció el Centro de
Neurociencia Cognoscitiva, un consorcio industria-academia y programa de
becas post-doctorales enfocado a incrementar la probabilidad de éxito clínico
para fármacos para tratar el deterioro
cognoscitivo. También está participando en la Iniciativa de Medicamentos
Innovadores, una colaboración pública-privada para acelerar el desarrollo
de fármacos. Finalmente, Johnson &
Johnson planea abrir cuatro centros de
innovación en California, Boston, Londres y China, con el objetivo de acelerar
la innovación temprana.
Alineación de los servicios por
contrato
Conforme las compañías farmacéuticas
ajustan sus estrategias de desarrollo, los
ENERO / FEBRERO 2013
proveedores de servicios por contrato responden en especie para proveer
servicios específicos para desarrollo en
primera etapa. Por ejemplo, en octubre
de 2012, Catalent Pharma Solutions
formó una alianza global con el CRO
Parexel para ayudar a agilizar el proceso de suministro para estudios clínicos.
La formación de esta alianza le sigue
a la adquisición en febrero de 2012 de
Catalent del negocio de suministros
para estudios clínicos de Aptuit. En
agosto de 2011, Bend Resarch y Xcelience formaron una colaboración para
proveer soluciones de formulación para
solubilización de sólidos orales para el
desarrollo en fase temprana. En febrero
de 2012, Covance firmó un convenio de
tres años, de desarrollo de fármacos integrado exclusivo con BioPontis Alliance para manejar el desarrollo temprano
de descubrimientos científicos de la
academia.
El grupo de servicios de estado sólido de Almac creó una serie de paquetes de selección preclínica para que los
clientes identifiquen sus probabilidades
de éxito de los candidatos mucho más
rápido que utilizando los mecanismos
tradicionales. Los esfuerzos experimentales se concentran en establecer
las características físicas, químicas, de
solubilidad, estabilidad y polimórficas
de cada candidato a fármaco. Por separado, Almac lanzó un programa de
facilitación de personas calificadas que
está diseñado para clientes que importan productos medicinales de investigación a la Unión Europea para estudios
clínicos.
EMD Millipore anunció la abertura de su instalación GMP avanzada de
bioproducción en Martillac, Francia, la
cual le servirá a los usuarios de soluciones de suministro de biodesarrollo y
clínico Provantage de EMD Millipore,
una opción de manufactura de fuente
abierta para procesos corriente arriba y
corriente abajo. El esquema de fuente
abierta está diseñado para darles a los
proveedores mayor control sobre la
producción. La instalación ofrece producción GMP de proteínas de mamífero
para producción preclínica a Fase II en
escalas de 50 L a 1250 L. Para la producción Fase III y comercial, los clien-
“Desarrollo en la Primera etapa”
continúa en la pág. 70
AUGUST STEIN/PHOTODISC/GETTY IMAGES
DENTRO DEL PIC/S
Una nueva herramienta de planeación para
la inspección GMP basada en el riesgo
Kevin O´Donnell
El PIC/S desarrolla una herramienta de manejo de
riesgo de calidad para la planeación de inspección GMP.
E
l Esquema de Cooperación
para la Inspección Farmacéutica (PIC/S) ha finalizado
la herramienta de planeación
de la inspección basada en el riesgo
para que los inspectores la usen en la
aplicación de principios basados en la
ciencia y en el riesgo para la planeación
de inspecciones GMP. La herramienta
está contenida dentro de un documento
del PIC/S titulado “Un Modelo Recomendado para la Planeación de la Inspección Basada en el Riesgo en el Entorno GMP”, el cual fue publicado en
Diciembre de 2011 y entró en vigor el
1º. de enero de 2012 (1). Este artículo
describe la historia detrás de la nueva
metodología.
Antecedentes
El trabajo del PIC/S para desarrollar una
herramienta de manejo del riesgo de calidad (QRM) diseñada para facilitar la
planeación de la inspección GMP basada en el riesgo empezó en 2007 a través
de un Círculo de Expertos. La guía de
QRM Q9 de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH), la cual
fue terminada en 2005, proporcionó
firmes bases regulatorias para el desarrollo de dicha herramienta así como de
otras iniciativas basadas en el riesgo.
El Círculo de Expertos se reunió
primero en París en julio de 2007 para
crear un programa de trabajo de QRM
para inspectores, el cual involucraba el
desarrollo de un programa de capacitación en QRM y la guía relacionada para
inspectores que les permitiría inspeccionar las actividades relacionadas con
el QRM de los fabricantes de manera
armonizada. Otra tarea fue el desarrollo
de modelos de QRM para inspectores
Kevin O’Donnell, PhD, es Gerente de
Cumplimiento de Mercado del Consejo de
Medicamentos de Irlanda (IMB).
que abordaría la planeación y la conducción de inspecciones, así como su
seguimiento, y el manejo de los defectos de calidad.
En enero de 2008, se formó un
grupo de trabajo (parte del Círculo de
Expertos) que comprendía inspectores
de varias agencias regulatorias de fármacos reunidas. Durante los siguientes
tres años, el grupo desarrolló un esquema para la planeación de la inspección
basada en el riesgo que era relativamente nuevo, simple de usar, basado en la
ciencia, y altamente flexible en el diseño. Sin embargo, se hizo evidente desde el principio, que el mandato de este
grupo de trabajo era muy amplio en su
alcance. Por lo tanto, se decidió durante
la tercera reunión del Círculo de Expertos, en Malta en septiembre de 2008,
que el grupo de trabajo se enfocaría
sólo en los aspectos de planeación de
la inspección GMP y GDP basada en el
riesgo del mandato. Este objetivo acortado demostró ser una sabia decisión ya
que permitió que los esfuerzos y recursos estuvieran dedicados a lo que había
demostrado ser una tarea muy difícil. El
objetivo fue desarrollar una herramienta
que permitiera determinar la frecuencia
y el alcance de las inspecciones GMP
y GDP utilizando un esquema formalizado basado en el riesgo, un concepto
basado directamente en el Q9 del ICH.
Se desarrollaron y se evaluaron varios
diferentes tipos de modelos de califi-
La Q9 del ICH
proporcionó una firme
base regulatoria para
la planeación de las
inspecciones GMPs
basadas en el riesgo.
cación del riesgo, pero se encontró que
cada uno era problemático por una u
otra razón.
Por ejemplo, un desarrollo clave en
la reunión de Malta fue la identificación
de una serie de nueve factores indicadores de riesgo que podrían formar las
bases para la evaluación del riesgo de
los sitios GMP y GDP. Estos factores
están relacionados con:
• La efectividad conocida del sistema
de la gestión de calidad del sitio
• La complejidad del sitio, sus productos y procesos
• Los cambios principales en el sitio
desde la última inspección
• La criticidad de los productos fabricados/vendidos al mayoreo por el
sitio, y la criticidad de las pruebas
analíticas utilizadas por el sitio
• El perfil de los defectos de calidad y
las recuperaciones del mercado relacionadas con el sitio
• La historia global de cumplimiento
del sitio
• La situación financiera y los recursos
en funciones en el sitio
• El nivel de competencia demostrado
por el personal en el sitio
• La cultura que está presente en el sitio.
Sin embargo, llegar con un sistema
efectivo y práctico de calificación para
estos diversos factores demostró ser un
reto. El grupo tuvo que tener siempre
en mente que cualquier esquema de calificación del riesgo desarrollado para
la herramienta tenía que ser uno que
pudiera ser utilizado fácilmente por un
grupo grande y diverso de inspectores,
que van desde los europeos, africanos
y asiáticos hasta los inspectores de ciertas partes de Norte y Sur América, así
como los de Australia y Nueva Zelanda.
Para la cuarta reunión, realizada
en París en abril de 2009, el grupo vio
algunos progresos. Los conceptos clave que sustentan la herramienta fueron
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
67
DENTRO DEL PIC/S
cristalizados en un modelo de calificación de riesgo y un diseño de la herramienta que fueron, aunque sin ser todavía optimizados, capaces de cumplir los
amplios requisitos establecidos para la
herramienta. Estos requisitos incluyeron que la herramienta debía representar
una metodología QRM simple y basada
en la ciencia que pudiera ser utilizada
por los inspectores cuando se planeara
la frecuencia y alcance de las inspecciones. La herramienta también tenía que
estar basada en los principios del Q9 del
ICH y el concepto de clasificación de
sitios sobre la base del riesgo estimado
que podrían plantear para los pacientes,
consumidores, animales y usuarios de
los productos farmacéuticos. El modelo también tenía que tomar en cuenta
el riesgo para la calidad del producto,
como es el riesgo de producir lotes que
no cumplen como resultado de altos niveles de complejidad del proceso.
El modelo de calificación del
riesgo
El modelo de calificación del riesgo que
surgió de la reunión de París 2009 se
centró alrededor del concepto de que se
calificaría el riesgo de los sitios sobre la
base de tres atributos principales: complejidad, criticidad y cumplimiento.
Estos atributos abarcaron casi todos los
nueve factores de riesgo previamente
identificados como importantes:
• Complejidad se refiere a la complejidad del sitio, de sus procesos de manufactura y de sus productos. Cada
uno de estos atributos es evaluado
individualmente utilizando la herramienta y entonces se asigna una calificación global de complejidad.
• Criticidad se relaciona a qué tan crítica
es la disponibilidad de los productos
fabricados desde una perspectiva de
suministro, o qué tan críticos son los
servicios proporcionados por el sitio.
Un ejemplo de un servicio crítico puede ser un importante servicio de estudios analíticos realizados por un sitio
para varios otros sitios del que no se
dispone con facilidad dondequiera.
• Cumplimiento refleja el estatus de
cumplimiento del sitio después de
la más reciente inspección de rutina
en el sitio. Cuando se está estimando
este riesgo, se toma en cuenta la clasificación y número de deficiencias
68
Pharmaceutical Technology en Español
identificadas en la última inspección.
Las calificaciones de complejidad
y criticidad para un sitio se combinan
después utilizando una matriz para obtener lo que se denomina una categorización del riesgo intrínseco para el
sitio. Esta categorización se refiere al
riesgo inherente que está asociado con
un sitio, sus procesos y productos, sin
importar su estatus de cumplimiento.
Esto refleja la complejidad del sitio, sus
procesos y productos, así como la criticidad de los productos o servicios proporcionados por el sitio desde una perspectiva de suministro. La complejidad
y criticidad con frecuencia permanecen
bastante constantes, independientemente del estatus de cumplimiento del sitio. Por lo tanto, uno generalmente no
puede evaluar el riesgo sobre la base de
las deficiencias de la inspección o de la
historia del cumplimiento.
Se espera que
la metodología
proporcionada por
la herramienta QRM
les permita a los
inspectores aplicar más
principios basados en
la ciencia y en el riesgo
para la planeación de
las inspecciones GMP.
Una vez que los riesgos intrínsecos
y de cumplimiento asociados con un
sitio han sido estimados, se combinan
utilizando otra matriz para generar una
categorización del riesgo relativo para
el sitio. Es esta categorización del riesgo la que se considera cuando se decide
la frecuencia de la siguiente inspección
de rutina en el sitio.
Con respecto al alcance de la siguiente inspección de rutina en el sitio,
la herramienta requiere que el último
inspector que visitó el sitio considere ciertos elementos antes de hacer su
recomendación para el alcance de la
siguiente inspección. Estos elementos
incluyen, por ejemplo:
• Las áreas en las cuales se identificaron las deficiencias durante la inspec-
ENERO / FEBRERO 2013
ción más reciente
• Las áreas que no fueron inspeccionadas (o que no se inspeccionaron
en detalle) durante la inspección más
reciente
• Las áreas que durante la última inspección se consideraron inadecuadamente provistas de recursos en el sitio.
Otro cambio significativo en la herramienta que surgió de la reunión del
Círculo de Expertos del 2009, fue la
decisión de enfocar la herramienta a las
inspecciones GMP solamente, debido
a que demostró ser demasiado difícil
diseñar una herramienta que pudiera
aplicarse efectivamente tanto a las inspecciones GMP como GDP al mismo
tiempo.
Después de la reunión de 2009, la
herramienta se refinó para reflejar las
lecciones aprendidas a la fecha, y empezó una fase de prueba piloto de la
herramienta. Entre octubre de 2009 y
marzo de 2010, varios inspectores evaluaron la herramienta como parte de sus
programas nacionales de planeación de
inspecciones. La herramienta también
se presentó para el análisis crítico a
otros Círculos de Expertos del PIC/S,
relacionado con los APIs, quienes se
reunieron en Dublín en mayo de 2010.
Se sacaron lecciones importantes de
cada una de estas reuniones, y la penúltima versión de la herramienta se presentó para revisión en la reunión final
del Círculo de Expertos en Varsovia, en
septiembre de 2010, donde se adoptó la
herramienta.
De diciembre de 2010 a marzo de
2011, circuló una amplia consulta del
PIC/S. Posteriormente, se hicieron algunos refinamientos adicionales para
mejorar más la herramienta. La versión
final fue revisada y adoptada formalmente por el Comité del PIC/S en diciembre de ese año.
Viendo a futuro
La herramienta QRM finalizada está
contenida en el documento del PIC/S
037-2 (1). Aunque existen, desde luego, ciertas limitaciones asociadas con el
uso de esta herramienta, se espera que la
metodología proporcionada les permita
a los inspectores aplicar más principios
basados en la ciencia y en el riesgo a la
planeación de las inspecciones GMP.
Existen varias características importan-
tes del diseño de la herramienta que no se discuten en este breve
artículo, pero el PIC/S anteriormente mencionado proporciona un amplio panorama general de la herramienta, su diseño y
cómo funciona.
También hay evidencia de que la herramienta puede ser
fácilmente adaptada para su aplicación en otras áreas. Por
ejemplo, es probable que las compañías farmacéuticas puedan
adaptar la herramienta para aplicarla en sus propios programas de auditoría, como los relacionados con los proveedores
de sustancias activas.
Reconocimiento
“Tecnología Analítica”
continuación de la pág. 43
Con el HDX-MS, este tipo de estudio puede ser directamente emparejado con los datos de los estudios clínicos,
especialmente en situaciones para las cuales se sabe que pueden ocurrir cambios en el HOS. Para este estudio los autores comentaron que la complejidad de los datos se reducía
enormemente aunque se diseñó un formato de procesado y
presentación de datos para facilitar su proceso de comparación. El estudio demostró la utilidad inmediata del HDX-MS
para estudios de comparabilidad así como la caracterización
terapéutica de proteínas en la industria biofarmacéutica.
En 2012, la FDA publicó guías sobre biosimilares que específicamente demandaban estudios de HOS, después del testimonio inicial al Congreso de EEUU (22, 23). Muchas guías
nacionales han, hasta ahora, tendido a usar una descripción
que lo abarque todo como la tecnología del “estado del arte”.
Las guías de la FDA del 2012 reflejan potencialmente la serie
de herramientas analíticas de rápida expansión para los biote-
Las diferencias significativas en la incorporación del deuterio fueron inducidas por la PEGilación del G-CSF, pero los
investigadores concluyeron que los cambios eran muy pequeños y que la PEGilación no resultó en un re arreglo bruto
conformacional del G-CSF (5). Las diferencias crudas entre
los péptidos específicos en la cadena de proteína fueron graficadas automáticamente; si el valor de las diferencias excedía
una cantidad determinada empíricamente (es decir, 1.5 Da),
era considerada significativa. Las decisiones acerca de las
diferencias significativas son también capturadas realizando
capturas por triplicado, proporcionando de esta manera una
base apropiada para el dictamen. Los controles también fueron usados con corridas duplicadas totalmente separadas de
G-CSF o G-CSF PEGilado para demostrar que las diferencias
observadas en las gráficas de PEGilados contra no PEGilados
eran reales.
El autor desea agradecer la contribución hecha por los inspectores del PIC/S quienes trabajaron en el desarrollo de la herramienta de planeación de la inspección entre 2007 y 2012.
Referencia
1. PIC/S website, “A Recommended Model for Risk-Based Inspection Planning in the GMP Environment,” www.picscheme.org,
accessed Oct. 16, 2012. PT
Sigue en la Pág. 70
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
69
Sección Especial: Pruebas Analíticas y Bioanalíticas
rapéuticos, así como una comprensión de estas técnicas para
estudiar el HOS que son cada vez más rutinarias.
Incluso en estudios de insulina, la cual es una proteína extremadamente bien caracterizada, existe evidencia reciente de
la importancia de caracterizar el HOS para igualar la eficacia
de un producto innovador. En un caso en el cual una insulina biosimilar estuvo bien caracterizada, la estructura primaria, los aspectos del proceso corriente abajo y los procesos
de manufactura son bien entendidos. Desafortunadamente,
el sometimiento fracasó cuando los datos clínicos indicaban
diferentes farmacocinéticas que podían haber sido bien pronosticadas mediante estudios de HOS (24). La necesidad de
caracterizar el HOS es una preocupación mundial, como es
claro a partir de la amplia variedad de geografías donde dichos estudios están teniendo lugar, incluyendo Japón (25).
Resumen
Los estudios HOS se han beneficiado grandemente de los
avances en la tecnología, la informática y la robustez de las
herramientas analíticas del LC-MS. Adicionalmente el conocimiento científico más amplio de lo que es lograble ha
significado un salto cuántico reciente en la demanda de -y el
desarrollo de- el HDX-MS. Igual que un genio liberado de su
botella, esta poderosa capacidad no puede volverse a poner
en la oscuridad. Esto sólo continuará creciendo y alimentará
más nuestra comprensión de los bioterapéuticos de proteína.
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“Biosimilares”
continuación de la pág. 60
2.EMA, Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing
Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues, revision 1 (London, May 2012).
“Bioforo”
continuación de la pág. 61
(es decir, menos rentables) puede tener sentido. Este escenario, sin embargo, es una perspectiva de la sociedad o el pagador y puede no representar los mejores intereses de los pacientes individuales, a quienes probablemente no les importe
mucho el promedio o los datos agregados. Para ellos, tener
más acceso inmediato, ofrece esperanza, una probabilidad de
“Desarrollo en la Primera etapa”
continuación de la pág. 66
tes pueden transferir la manufactura en cualquier escala.
Las compañías están aumentando sus servicios de análisis para respaldar el desarrollo en etapa temprana. En junio de 2012, Metanomics Health, parte de BASF, lanzó
MetaMap Tox, un servicio que evalúa específicamente los
70
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
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4. EMA, Guideline on Immunogenicity Assessment of Monoclonal
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extender su vida, o una mejora en su calidad de vida.
Puede haber una compensación entre el acceso y el precio: mayor acceso a expensas de precios altos, posiblemente
inalcanzables para los pacientes. Es una “cruel ironía”.
Referencia
1. K.I. Kaitin, Ed., “US Offers Patients Faster, Greater Access to
Cancer Drugs than Europe,” Tufts CSDD Impact Report 14 (4),
1–4 (2012). PT
patrones metabólicos in vivo, permitiéndoles a los clientes
identificar mejor y más rápido los riesgos de seguridad potenciales de los compuestos de prueba en estudios in vivo
de ratas. SAFC, un fabricante de APIs por contrato y proveedores de servicios de biociencias y productos, adquirió
BioReliance, un proveedor de servicios de análisis biofarmacéuticos por $350 mdd. BioReliance provee biológicos, toxicología especializada y análisis de salud con animales. PT
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MAQUINARIA DE ACONDICIONAMIENTO /
AGRUPADORAS Y ENVOLVEDORAS
MAQUINARIA DE ACONDICIONAMIENTO /
LLENADORAS Y TAPONADORAS
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2013
71
ÍNDICE DE ANUNCIANTES
Maquinaria de Acondicionamiento y Embalaje
Maquinaria de Acondicionamiento / Llenadoras y Taponadoras
Maquinaria de Acondicionamiento / Llenadoras y Taponadoras
Maquinaria de Acondicionamiento / Blisteras y Encartonadoras
Maquinaria de Acondicionamiento / Agrupadoras y Envolvedoras
Instrumentos y Equipos Analíticos - Biotecnología
Inst. y Equipo para Inspección. Control y Monitoreo de Procesos
Equipo de Proceso / Tableteadoras y Encapsuladras
Equipo de Proceso / Aisladores
Construcción y Sistemas Críticos / Cuartos Ambientales
Cápsulas de Gelatina Blanda
EOLIS AMERICA LATINA S.A. DE C.V.
VEOLIA WATER SYSTEMS MEXICO S.A. DE C.V.
PACK FEEDER - PACK & PROCESS
ROTA - PACK & PROCESS
MAR - PACK & PROCESS
HEINO ILSEMANN - PACK & PROCESS
POLY PACK - PACK & PROCESS
SARTORIUS
STEVANATO GROUP
ACG -pam - - PACK & PROCESS
COMECER - PACK & PROCESS
GRUPO IDEA
CATALENT
71
11
7
3a DE FORROS
69
71
71
71
71
2a DE FORROS
21
1
71
17
4a. DE FORROS
16
3
9
4
6
15
13
14
12
11
5
8
2
10
7
1
facebook Mas Q Perruqueria / twitter @MASQUEPERRUQUERIA
www.petfacebook.com.mx
www.cyvsa.com / Email: [email protected]
www.eolis.com.mx y www.comsaemte.com
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www.pack-process.com / E-mail: [email protected]
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www.pack-process.com / E-mail: [email protected]
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