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colaboración especial
Radioinmunoterapia en los linfomas no Hodgkin:
desarrollo histórico y estado actual
C. EMMANOUILIDES
Associated Professor Division Haematology-Oncology UCLA. Los Angeles (EE.UU.)
Resumen.—La radioinmunoterapia (RIT) es un nuevo enfoque terapéutico en el tratamiento de los linfomas. En febrero
de 2002, tras varios años de desarrollo de diversos compuestos radioinmunoterápicos se aprobó, primero en Estados Unidos y posteriormente en Europa, el 90Y-ibritumomab tiuxetan
(Zevalin, Y2B8) para el tratamiento de los linfomas de bajo
grado o linfomas B transformados, en recaída o refractarios. El
90
Y-ibritumomab tiuxetan utiliza el anticuerpo monoclonal antiCD20 y la emisión ␤ del 90Y frente a las células B malignas.
Los ensayos clínicos han demostrado su eficacia, observándose respuesta clínica en un rango del 80 %. Este producto
se encuentra disponible en Europa, con una administración
simplificada, para el tratamiento de la recaída en el linfoma folicular. En EE.UU. se ha aprobado posteriormente un antiCD20 similar con efecto radioterápico, el 131I tositumomab. Se
están realizando estudios prometedores para ampliar las indicaciones de la RIT, como son en la consolidación, como parte
del trasplante o en otros tipos histológicos, encontrándose algunos ya finalizados y otros en curso. La RIT se ha mostrado
como una terapia complementaria efectiva y clínicamente relevante en los pacientes con linfoma, introduciendo a la Medicina Nuclear en el tratamiento de los linfomas.
PALABRAS CLAVE: radioinmunoterapia, linfoma no
Hodgkin, anticuerpos monoclonales.
RADIOIMMUNOTHERAPY IN NON-HODGKIN
LYMPHOMAS: HISTORIC DEVELOPMENT
AND PRESENT STATUS
Abstract.—Radioimmunotherapy treatment for lymphoma
is a novel targeted therapeutic approach. Several years of development of radioimmunotherapeutic compounds came to
fruition in February of 2002 when 90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin™, Y2B8) was approved in the USA and later in Europe,
for the treatment of relapsed or refractory, low grade or transformed B-cell lymphoma in the USA. 90Y-ibritumomab tiuxetan
utilizes a monoclonal anti-CD20 antibody to deliver ␤-emitting
yittrium-90 to the malignant B-cells. Clinical trials have demonstrated its efficacy, with observed clinical responses in the 80 %
range. This product has become available in Europe, with simplified administration, for the treatment of relapsed follicular
lymphoma. A similar anti-CD20 radiotherapeutic compound,
131
I-tositumomab, was subsequently approved in the USA.
Correspondencia:
C. Emmanoulides
Interbalkan Hospital
10, Asklipious st
57001 Pylaia. Thessaloniki. Greece.
42
Promising studies exploring expanded applications of radioimmunotherapy as consolidation, as part of transplant, or in other
histologic types have been recently completed or are under
way. Radioimmunotherapy has been shown to be an effective
and clinically relevant complementary therapeutic approach for
patients with lymphoma, bringing the Nuclear Medicine into
lymphoma therapeutics.
KEY WORDS: radioimmunotherapy, non-Hodgkin lymphoma, monoclonal antibodies.
INTRODUCCIÓN
La introducción de la terapia dirigida a órganos
diana ha revolucionado el campo del tratamiento del
cáncer. En particular, el uso de los anticuerpos monoclonales ha alcanzado un éxito considerable, primero en el tratamiento de los linfomas, pero también en ciertos tumores sólidos. Además de su valor
terapéutico, los anticuerpos constituyen un excelente
sistema diana, marcando células seleccionadas por la
interacción con un mecanismo inmune efector innato o por la conjugación con drogas o isótopos que
son localmente liberados. En contraste con los resultados variables obtenidos con inmunotoxinas, la
radioinmunoterapia (RIT) ha demostrado ser suficientemente efectiva, de manera que en Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) aprobó
en febrero de 2002 el primer radioinmunoconjugado
(RIC) para el tratamiento de enfermedades malignas.
De esta forma, el ibritumomab tiuxetan (Zevalin)
fue autorizado para el tratamiento de los linfomas
de célula B indolentes, transformados o en recaída1.
Así, la RIT basada en el CD20 para el linfoma no
Hodgkin (LNH), siguió el camino de la aplicación
exitosa del rituximab (Mabthera), un anticuerpo monoclonal antiCD20 ampliamente utilizado en contra
de las células B malignas. La RIT había sido previamente utilizada en una gran variedad de tumores sin
éxito. Sus resultados satisfactorios en el tratamiento
de los linfomas se explican por la relativa radiosensi-
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bilidad de la enfermedad y posiblemente por el valor terapéutico del enlace directo del CD20 con el
anticuerpo.
La RIT comparada con la radioterapia externa
ofrece varias ventajas. El tejido sano que se encuentra
sobre la masa tumoral queda preservado de una exposición significativa a la radiación. Dado que el RIC se
administra de forma endovenosa, proporciona un tratamiento radioterápico sistémico tanto frente las células tumorales conocidas como a las no sospechadas.
Hay que tener en cuenta que ni el rituximab, ni los
RIC disponibles o en desarrollo, son específicos de
tumor, ya que se unen a los marcadores presentes en
los linfocitos normales. Sin embargo la experiencia
acumulada, tanto en los ensayos clínicos como en la
práctica clínica, sugiere que la depleción prolongada
de células B normales no se asocia a secuelas significativas, por lo que el uso de anticuerpos clase-específicos es posible y razonablemente seguro. Otra ventaja de la RIT es el efecto de “fuego cruzado”. La
radiación emitida por el radioisótopo unido al RIC se
deposita en un área que cubre varios diámetros de la
célula, por lo que células poco perfundidas o que no
expresen el antígeno dentro de la masa tumoral también sufren el efecto citotóxico de la radiación. El
“lanzamiento” de la RIT es el primer paso para el desarrollo de modalidades terapéuticas que complementen los actuales tratamientos de los LNH y se desarrollen estrategias bien definidas en el manejo de
esta enfermedad.
SELECCIÓN DEL BLANCO PARA
LA RADIOINMUNOTERAPIA
Desarrollo histórico
El blanco óptimo para la RIT debe cumplir una serie de criterios. Debe expresarse en abundancia en la
superficie de la célula diana, debe ser razonablemente selectivo y no debe ser liberado a la circulación.
A diferencia de las inmunotoxinas, no es necesaria la
internalización del blanco después de unirse con el
anticuerpo. Históricamente se ha dedicado mucho esfuerzo a la investigación del Lym-1, y del anticuerpo
murino IgG2, generado después de la inmunización
del ratón con células de linfoma de Burkitt 2,3. El
Lym-1 reconoce la variante polimórfica HLA DR
presente principalmente en células-B malignas. En
los estudios iniciales con Lym-1 se utilizó el 131-I,
obteniéndose respuestas superiores al 50 % en pa57
cientes con diversos tipos histológicos incluyendo los
LNH agresivos, definiendo una radiactividad máxima
tolerada de 100 mCi/m 2-7. También fueron publicados
resultados alentadores en ensayos que utilizaban RIT
fraccionada, o en conjugación con otros radioisótopos como el cobre-67 y el ytrio-90 8,9, aunque su verdadera utilidad aún no ha sido confirmada en grandes estudios multicéntricos. Sin embargo, los
extensos datos de dosimetría y biodistribución obtenidos en el análisis de la RIT con Lym-1 han sido de
extraordinario valor para el avance de la RIT en el
campo del tratamiento de los linfomas LNH10-14. Entre otros hallazgos, se observó que la cinética de los
anticuerpos radiomarcados con indio era similar y
que se podría predecir la distribución de los anticuerpos marcados con ytrio, lo que sirvió de base para el
desarrollo clínico del 90Y-ibritumomab-tiuxetan (Zevalin)15. Además, en estos importantes estudios de la
Universidad de California en Davis16-18 se describieron otras consideraciones teóricas y prácticas de la
RIT fraccionada.
Otros estudios utilizando yodo-131 19,20 unido al anticuerpo investigaron el CD37 como diana; aunque se
observó respuesta en un pequeño número de pacientes, la diana no era específica de las células B y se encontró una considerable toxicidad. El CD22 fue unido al anticuerpo monoclonal LL2 conjugado con 90Y,
el cual estaba también disponible en su forma humanizada (hLL2) 21. También se han probado en el ratón
con resultados variables 22,23 anti CD19, anti CD40 o
anticuerpos anti-idiotipo como base de RIC. Se ha
documentado que un RIC para el linfoma de Hodgkin
con especificidad para el CD30 tenía actividad suficiente en pacientes refractarios, hecho que justifica
más investigación en este campo 24.
Sin embargo, la aplicación con más éxito y clínicamente más avanzada en la RIT es mediante el
anticuerpo anti-CD20, en un inicio con 131I y posteriormente con 90Y 25,26. Ambos agentes han sido probados en diversas situaciones clínicas. El 90Y-ibritumomab tiuxetan (Y2B8, Zevalin) está basado en
un anticuerpo murino anti-CD20, familia del rituximab, que comparte con él la misma región variable
y se encuentra en la actualidad comercialmente disponible tanto en EE.UU. como en Europa. El 131I-tositomomab (Bexxar) utiliza el anticuerpo B1 antiCD20 desarrollado en primer lugar por Nadler et
al 27 y está disponible en la actualidad en EE.UU.
Ambos compuestos serán discutidos en detalle posteriormente.
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ELEMENTOS DE UN RADIOINMUNOCONJUGADO
El anticuerpo diana es habitualmente una IgG de
origen murino. No hay una clara ventaja en la utilización de anticuerpos humanizados para RIT si no es
la consideración teórica del desarrollo de anticuerpos antimurino (HAMA). El anticuerpo se conjuga
con un isótopo utilizando un quelato como ligando,
habitualmente un derivado del ácido dietilentriaminopentacético (DTPA) como el MxDTPA o un quelato
macrocíclico como el ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-tetraacético (DOTA). En el caso del yodo,
la conjugación se realiza con una unión covalente directa (iodación de residuos de tirosina). Las técnicas
de conjugación aportan una unión estable del isótopo,
con un índice de conjugación que excede el 98 %. La
internalización del anticuerpo (como las dianas
CD19 o CD22) no es necesaria; incluso puede ser una
desventaja si se utilizan anticuerpos iodados debido
a un metabolismo más rápido de los anticuerpos y a la
liberación del isótopo. Las características favorables
del radioisótopo incluyen la emisión de energía de radiación que se deposita localmente, una vida media
corta de pocos días para reducir los peligros de la radiación, seguridad biológica y ausencia de afinidad o
acumulación en tejidos específicos con mayor posibilidad de alcance. Para la finalidad de la RIT, los isótopos emisores de rayos gamma no son útiles porque
la radiación penetrante escapa del entorno. Por esta
razón, solo habían sido utilizados isótopos emisores
de partículas para RIT. Los emisores ␣ como los isótopos del 212Bi o 213Bi y 211At han sido probados, pero
parecen muy complejos para su utilización en clínica
con éxito 28. Por ejemplo, los isótopos de bismuto tienen una vida media de una hora haciéndolos impracticables para su uso clínico. La elevada potencia de
radiación de las partículas ␣ (núcleos de helio) se deposita en un radio de 50-100 mm y, aunque es posible
que solo unos pocos átomos sean suficientes para matar a la diana, pueden causar importantes efectos adversos no específicos en las células normales adyacentes. Por lo tanto, son los emisores ␤ (emisores de
electrones) los isótopos más adecuados y más comúnmente utilizados29.
Dada la experiencia existente en la aplicación terapéutica del 131I en el carcinoma diferenciado de tiroides, éste ha sido el isótopo probado en primer lugar para la RIT. Emite rayos ␤ y ␥. Esta última
propiedad puede ser útil para la obtención de imágenes y cálculos dosimétricos. El componente ␤ tiene
44
una energía relativamente baja lo que da lugar a un
campo de acción de 0,8 mm. El yodo es liberado del
tejido con un índice variable a través de la deshalogenación, como resultado de la rotura de la inmunoglobulina en forma de residuos de tirosina yodados,
los cuales son aclarados por el riñón. La avidez de la
glándula tiroidea por el 131I obliga a la utilización de
una solución saturada de ioduro potásico (SSKI, Lugol) para prevenir la radiación tiroidea. La vida media
biológica de los RIC con 131I varía ampliamente, siendo impredecible entre distintos pacientes y depende
solo parcialmente del aclaramiento renal. Esto obliga
a la realización de cálculos dosimétricos en la práctica clínica.
Como emisor ␤ puro, el 90Y ofrece algunas ventajas teóricas y prácticas. La ausencia de emisión ␥
simplifica la radioprotección durante la manipulación y la administración del RIC. Su T1/2 más corto, de 64 horas comparadas con los 8 días del 131I, da
lugar a un decay más rápido e incluso a un menor
peligro debido a la radiación después de su administración. Su emisión ␤ de 2,3 meV, comparada con
los 0,81 meV del 131I, proporciona una elevada energía, y por lo tanto una longitud de trayectoria más
larga. Esto es una ventaja cuando se tratan masas
voluminosas. El itrio tiende a acumularse en el hígado, y se excreta a través del tracto biliar. Debido a la
ausencia de emisión ␥, debe utilizarse otro isótopo
sustituto para obtener imágenes y cálculos dosimétricos. Con este propósito, se ha utilizado el 111In15,26,30.
Tanto el 90Y como el 131I son componentes de los
RIC anti-CD20 (tabla 1).
Durante la fase de desarrollo de los componentes
de RIC, se requiere la realización de estudios dosimétricos para determinar la distribución de la radiactividad, la exposición a la radiación de los órganos
vitales o no afectados incluyendo la médula ósea, la
media vida biológica (que es levemente más corta
que la vida media del isótopo), el modo de excreción y el índice de penetración de la radiación a la
masa tumoral comparada con las partes no afectadas
del cuerpo. Se sabe desde los estudios iniciales que
la distribución de los RIC mejora tras la administración previa de una infusión de anticuerpo sin conjugar, el cual se une a los antígenos circulantes de las
células B y suprime los sitios de baja afinidad, posiblemente por unión no específica a los receptores Fc.
Esto permite al RIC, que se administra en dosis mucho más pequeñas, evadir las células B circulantes y
difundirse a la masa tumoral. También se ha visto
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Tabla 1
COMPARACIÓN DE LAS PROPIEDADES Y ADMINISTRACIÓN ENTRE 90Y-IT (ZEVALIN) Y 131I-T (BEXXAR)
Zevalin
Isótopo
Conjugación
Tipo de radiación
Energía beta
Recorrido
Período de semidesintegración
Excreción urinaria
Anticuerpo monoclonal
Anticuerpo preinfusión
Dosis preinfusión
Radiotrazador
Gammagrafía
Dosis terapéutica
Dosis reducida*
Bexxar
90
Y
Quelato (tiuxetan)
Beta
2,3 MeV
5,3 mm
64 horas
Mínima
Murino (ibritumomab)
Quimérico (rituximab)
250 mg de rituximab
5 mCi de mIn-IT
2-3 rastreos para establecer visualmente
la distribución (sólo en EE.UU.)
0,4 mCi/kg (máximo de 32 mCi)
0,3 mCi/kg
l3l
i-T
iodación directa
Beta y gamma
0,8 MeV
0,8 mm
8 días
Variable
Murino (tositumomab)
Murino (tositumomab)
450 mg de tositumomab
5 mCi de I31I-T
3 rastreos para determinar aclaramiento
y la dosis terapéutica
Dosis corporal total máxima de 75 cGy
Dosis corporal total máxima de 65 cGy
*Plaquetas < 100.000/ml.
que la esplenomegalia no afecta de manera perceptible a la cinética de los anticuerpos, mientras que una
afectación extensa de la médula por el linfoma aumenta la mielotoxicidad14,30. La significativa variabilidad intrapersonal en la excreción del 131I exige ajustar la dosis según la predicción de la exposición de
radiación corporal total en un cierto plazo (dosis corporal total, DCT), mientras que la eliminación más
predecible del 90Y permite su dosificación por peso.
En la práctica clínica, en EE.UU. se requieren imágenes pre-tratamiento para el ytrio, pero no son necesarias en Europa, mientras que la dosimetría para
13lI-tositumomab ( 131I-T) es necesaria, según se describe posteriormente.
Y IBRITUMOMAB TIUXETAN (ZEVALIN)
90
Éste es el primer RIC aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de los LNH de célula B de
bajo grado en recaída, refractarios o transformados.
La indicación en Europa implica a pacientes con linfoma folicular que han recaído o son refractarios al
tratamiento con rituximab. El Ibritumomab (Idec2b8) es un anticuerpo murino antiCD20 desarrollado
por IDEC (San Diego, CA; comercializado por Schering AG en Europa) cuya versión quimérica, rituximab (Rituxan, Mabthera) se encuentra disponible
siendo ampliamente utilizada. El anticuerpo está unido a través de su porción Fc al tiuxetan, quelante derivado del DTPA, que muestra una alta afinidad y retención por el 90Y.
59
Durante los ensayos clínicos realizados en la fase
previa a su registro, se realizó un procedimiento meticuloso y cuidadoso para el cálculo dosimétrico utilizando gran parte de los datos derivados de la cinética del 111In-ibritumomab tiuxetan ( 111In-IT) 30-32.
El propósito del estudio dosimétrico era eliminar la
posibilidad de una exposición excesiva de órganos
vitales a la radiación. Así, se determinó para cada
paciente la farmacocinética (PK) y el período biológico basado en la obtención de muestras de sangre
repetidas y cuentas corporales totales, y se construyó la curva monoexponencial o biexponencial que
mejor se ajustara a los datos obtenidos. Se obtuvieron múltiples gammagrafías durante la primera semana después de la administración del 111In-IT. Se
seleccionaron áreas de interés (masas tumorales, órganos vitales) y éstas fueron seguidas longitudinalmente durante un cierto periodo de tiempo para
calcular el tiempo de residencia (exposición total a
la radiación), que se podría transformar en la exposición debida al 90Y usando una constante de conversión conocida entre los dos isótopos. Así se podría determinar por adelantado la exposición de
radiación esperada, si se asume que las características farmacocinéticas del 111In-IT son similares a las
de 90Y-IT. La validez de esta suposición fue confirmada en pacientes seleccionados en los que se realizó un análisis de la PK después de la administración de 90Y-IT 31. Los pacientes no serían candidatos
a una dosis terapéutica de 90Y-IT si cualquiera de los
órganos vitales o de las áreas no afectadas recibiera
una dosis superior a 2.000 cGy, un límite que nunca
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fue alcanzado. Además de la PK obtenida de las
muestras de sangre, también se calculó la exposición
a la radiación del hueso sacro como otra medida de
exposición de la médula ósea. Se puso de manifiesto
que ni la determinación de la vida media, ni el
cálculo de la exposición a la radiación de la médula
ósea usando muestras de sangre o el método en hueso sacro se correlacionaba con la toxicidad. Por lo
tanto la dosimetría detallada fue juzgada innecesaria
para determinar la seguridad de la administración de
90
Y-IT. De acuerdo con esto, la FDA eliminó el requisito de la dosimetría en el uso clínico.
Los pacientes candidatos para tratamiento deberían cumplir los siguientes criterios (tabla 2): tener
una afectación de la médula ósea por la enfermedad
menor del 25 % determinada por biopsia adecuada
(no solo aspirado), ausencia del mielodisplasia, un
recuento de neutrófilos superior 1,5 × 10 9/l y un recuenta de plaquetas superior a 100 × 10 9/l. Estas restricciones surgieron de los ensayos en fase I-II y protegen contra una mielosupresión potencialmente
seria. Pacientes con enfermedad del sistema nervioso central, linfoma circulante, o con recaída después
de quimioterapia a alta dosis, fueron excluidos de los
ensayos clínicos aunque es poco probable que estas
características constituyan una contraindicación absoluta.
Las recomendaciones actuales para la administración de 90Y-IT (Zevalin) son las siguientes: los
pacientes primero reciben una infusión de 250 mg/m 2
del rituximab. En Estados Unidos, esto es seguido
de la administración de 5 mCi de 111In-IT con el fin de
obtener imágenes. Posteriormente, se obtienen dos
gammagrafías dentro del primer y tercer día. El objetivo de estas exploraciones es comprobar la biodistribución del anticuerpo radiactivo (realizada visualmente) y proteger así del riesgo teórico del secuestro
del radiotrazador por órganos vitales. Este hecho no
se observó nunca entre los 349 pacientes implicados en los ensayos clínicos. Por esa razón la obtenTabla 2
CONTRAINDICACIONES PARA EL USO
DE LA RADIOINMUNOTERAPIA
–
–
–
–
–
–
Infiltración de médula ósea por células de linfoma > 25 %
Neutrófilos < 1,5 × 10 9/l
Plaquetas < 100 × 10 9/l
Mielodisplasia o médula ósea hipocelular
Quimioterapia previa a altas dosis
Células B circulantes > 5.000/␮l
46
ción de imágenes se ha eliminado en Europa. Una
semana después de la primera administración, los
pacientes reciben una dosis similar del rituximab seguida por la dosis terapéutica de 90Y-IT, administrando 0,4 mCi/kg, con un máximo de 32 mCi. En
los pacientes con un recuento de plaquetas que se
encuentre entre 100.000-150.000/␮l, la dosis se reduce a 0,3 mCi/kg.
La autorización de su uso en los Servicios de Medicina Nuclear y el inicio del mismo son simples y
dependen de regulaciones locales. Se requiere la calibración y cuantificación de la dosis. A veces, el
RIC tiene que ser preparado sobre el terreno, usando
el kit de marcaje, un proceso que requiere menos de
una hora. Los anticuerpos radiactivos tienen que pedirse de una manera individualizada, después de determinar la dosis y la fecha del tratamiento de un paciente. Obviamente, hay una vida útil muy breve del
RIC, no excediendo de uno o dos días. Se administra como inyección lenta en 10 minutos. La cantidad
de anticuerpo inyectada es menos de 5 mg, significativamente inferior que la preinfusión del rituximab.
Un protector del plástico o de plexiglás proporciona
la suficiente radioprotección. Los pacientes son informados sobre cómo manejar correctamente el derramamiento de los líquidos corporales durante la
primera semana después del tratamiento 33. No es necesario un aislamiento de contacto. El tratamiento se
administra una vez, la citopenia se inicia de forma
gradual en la tercera o cuarta semana después del tratamiento, el nadir se alcanza la semana 6-7 y la recuperación hematológica completa se obtiene al tercer mes.
Los ensayos clínicos
Todos los ensayos clínicos previos al registro se
realizaron en Estados Unidos. El estudio de Zevalin en fase I/II incluyó una dosis escalonada de rituximab, previa a la infusión del RIC, requerida
para optimizar la distribución del anticuerpo radiactivo, así como una dosis escalonada de la radiactividad del Zevalin, comenzando con una dosis de
0,2 mCi/kg 34. La dosis óptima mínima del rituximab
fue definida como 250 mg/m 2. La dosis máxima tolerada del 90Y-Zevalin fue de 0,4 mCi/kg para los pacientes con un recuento de plaquetas superior a
150.000/␮l y de 0,3 mCi/kg para los pacientes con
trombocitopenia leve. Se excluyeron los pacientes
con una afectación de la médula ósea por linfoma
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superior al 25 %, antecedentes de radiación en médula ósea superior al 25 % de su área, y que hubieran recibido quimioterapia previa a alta dosis. Se observó una tasa de respuesta en el LNH folicular o
de bajo grado del 82 % entre 32 pacientes con recaída o refractarios a rituximab frío. Se apreció un
gran efecto en 14 pacientes con LNH agresivo con
4 respuestas completas y dos parciales. El tiempo
medio de seguimiento fue superior a un año. La
principal toxicidad fue una mielosupresión reversible con recuento de neutrófilos medio de 1.100/␮l y
trombocitopenia media de 49.500/␮l. Se observó
que el grado de extensión de la afectación de médula ósea por el linfoma y el recuento de plaquetas previo al tratamiento se correlacionaban con el riesgo
de mielosupresión. El resto de la toxicidad se asoció sobre todo a la infusión del rituximab, con la posible excepción de síntomas leves de fatiga y náuseas 34,35 . Después de estos esperanzadores
resultados, se inició un estudio randomizado a gran
escala comparando el 90Y-IT (Zevalin) con el rituximab. Se incluyeron 143 pacientes con linfoma de
bajo grado en recaída, refractario o transformado, y
con los criterios de inclusión similares a los descritos anteriormente 36. Aproximadamente la mitad de
los pacientes eran resistentes al último régimen de
quimioterapia, el 12 % tenían histología no-folicular y el 9 % eran linfomas transformados. En el 45 %
de los pacientes la masa tumoral excedía los 5 cm.
El número medio de tratamientos anteriores era de 2
(rango 1-6). La tasa de respuesta global y la tasa de
respuesta completa observadas en favor del 90Y-IT
fueron del 80 % y del 30 % de los pacientes respectivamente, contra el 56 % y el 16 % alcanzados con el
rituximab (p = 0,002 para la respuesta global). También se obtuvo respuesta en 5 de los 9 pacientes con
LNH transformado y en 6 de los 9 pacientes con la
histología no-folicular. La incidencia de HAMA o
de anticuerpos antiquiméricos (HACA) fue del 2 %.
La toxicidad no hematológica no fue distinta entre
los dos grupos. El tiempo de progresión y la duración de respuesta no alcanzaron diferencias significativas; no obstante el tiempo medio a la terapia siguiente, basado en el juicio clínico para la necesidad
de nuevo tratamiento, no se alcanzó en el momento
del análisis para el brazo de RIC y fue de 15,2 meses
para el brazo de anticuerpo no conjugado, resultados
a favor del Zevalin. El análisis de la calidad de vida
favoreció el brazo de RIC, reflejando un mayor índice de remisión de la enfermedad.
61
En otro estudio se trató su utilidad en pacientes con
enfermedad resistente al rituximab 37. El estudio incluyó a 54 pacientes, sobre todo con linfoma folicular,
con muchas características adversas y con una media
de 4 tratamientos previos. La enfermedad voluminosa
estaba presente en el 74 % de los casos, mientras que
en el 67 % se había documentado resistencia a la quimioterapia previa. De los 54 pacientes, 17 tenían una
breve respuesta al rituximab de menos de 6 meses y el
resto no tenían ninguna respuesta. La respuesta global
del 90Y-IT fue del 74 % con un tiempo medio de progresión para los pacientes que respondían de 8,7 meses (rango 1,7 → 25,9 meses). La duración de la respuesta comparada con la del último régimen de
quimioterapia fue favorable. Para el grupo entero TTP
era 6,8 meses. En el subgrupo de pacientes que tuvieron una breve respuesta al rituximab el índice de respuesta fue del 88 % y la duración media de la respuesta de 11,5 meses. Este estudio, tomado conjuntamente
con el ensayo randomizado, confirma claramente el
valor terapéutico significativo atribuido al componente radiactivo, que es distinto del beneficio terapéutico
intrínseco del anticuerpo frío.
La cuestión de si los pacientes con trombocitopenia leve (con recuento de plaquetas entre 100.000150.000/␮l) que recibían la dosis reducida de 90Y-IT
(0,3 mCi/kg) obtenían algún beneficio, fue tratada en
el ensayo clínico multicéntrico en fase II 38. Las respuestas fueron similares a las obtenidas en otros estudios con una respuesta global del 83 % y una respuesta completa del 37 %, con un tiempo para la
progresión del grupo entero de 9,4 meses. La toxicidad fue también similar.
Cuando todos los estudios se agregan para ser analizados, el 90Y-IT parece ser más eficaz en todas las
categorías de pacientes tratados. En un análisis multivariable de 203 pacientes 39 el único factor que predijo mejor la respuesta fue el volumen tumoral. Los
pacientes con masas adenopáticas mayores de 5 cm
tenían una tasa de respuesta del 68 % y una duración
más corta de la respuesta, mientras que aquellos con
tumores más pequeños tenían una tasa de respuesta
del 90 % (p < 0,001). A pesar de la diferencia estadística, la tasa de respuesta en pacientes con enfermedad voluminosa seguía siendo satisfactoria. La
edad, radiación previa, enfermedad extra-nodal y el
IPI score no pudieron correlacionarse con la evolución. Las respuestas parecen ser algo menos frecuentes en el linfoma linfocítico de célula pequeña o linfoma transformado.
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Toxicidad
El 90Y-IT es generalmente bien tolerado y no se
asocia a la mayoría de la toxicidad no hematológica
relacionada con la quimioterapia. Las preocupaciones
con respecto a la toxicidad hepática, debida al cúmulo del isótopo, no se han confirmado en los pacientes
tratados en los ensayos clínicos o después su comercialización, con los datos de seguridad obtenidos en
más de 1.000 pacientes. Los pacientes geriátricos de
hasta 85 años de edad parecen tolerar el tratamiento
presentando una respuesta similar a la esperada 40. La
mielosupresión es claramente el principal factor limitante de la dosis y la toxicidad. El recuento medio de
neutrófilos registrado en los ensayos fue de 800/␮l; la
hemoglobina media 10,3 g % y el recuento de plaquetas medio 37.500/␮l. En contraste con la quimioterapia, el nadir de la citopenia ocurre cerca de 7 semanas
después del tratamiento. La duración del nadir es
aproximadamente de dos semanas. La citopenia es
siempre reversible para los pacientes que reciben el
tratamiento dentro de los parámetros especificados.
Algunos pacientes tuvieron que recibir ocasionalmente transfusiones o factores del crecimiento. Se ha
demostrado claramente que la probabilidad de citopenia se correlaciona con una mayor afectación por la
enfermedad de médula ósea (MO) (tabla 3).
La incidencia del neutropenia de grado IV ocurre
en el 53 % de los pacientes con una afectación de MO
del 20 %-25 %, y solamente en el 23 % de los pacientes sin infiltración obvia de enfermedad (archivo de
IDEC). Si se desea administrar de forma preventiva
factor del crecimiento para los pacientes considerados en riesgo, es importante darlo durante la primera
semana postratamiento, no sólo porque sería ineficaz
debido al nadir retrasado, sino porque no es recomendable inducir proliferación en las células progenitoras
durante el período de actividad del 90Y.
Tabla 3

ZEVALIN : CORRELACIÓN ENTRE LA EXTENSIÓN
DE AFECTACIÓN DE MÉDULA ÓSEA Y CITOPENIA
GRADO IV (N = 349)
Incidencia de grado IV toxicidad (%)
Afectación médula ósea basal (%)
0 (%)
Neutropenia
Anemia
Trombocitopenia
< 5 (%)
23
3
7
36
9
0
5-20 (%)
37213
> 20 (%)
53
13
25
Todos los valores de p < 0,05. Grado IV de toxicidad es definido
como neutrófilos < 500/␮l, plaquetas < 10.000/␮l, Hb < 6,5 g/dl.
48
La mielodisplasia (MDS) y la leucemia mieloide
aguda (LMA) se han descrito hasta la fecha en solamente 10 de los 770 pacientes que han recibido
90
Y-IT, 4-34 meses desde el tratamiento y 1,5 a
14 años desde el diagnóstico. Estos pacientes habían
recibido, obviamente, también quimioterapia. Se han
observado varias anormalidades cromosómicas incluyendo el síndrome 5q. La incidencia de LMA/MDS
está dentro del rango esperado, con un índice anual de
0,21 % y 0,62 % desde el diagnóstico inicial y desde la
RIT, respectivamente 41. Estos datos no apoyan un incremento del riesgo comparado con los controles históricos. A pesar de la incidencia de neutropenia de
grado IV en aproximadamente un tercio de los pacientes, la incidencia de infecciones es baja. En un
análisis de 349 pacientes incluidos en todos los estudios previos a su aprobación, la incidencia de hospitalización por infecciones fue del 6,6 %, incluyendo
solamente 6 casos de neutropenia febril 42,43. Las infecciones oportunísticas tales como aftas y herpes
zoster fueron infrecuentes, en un 3,4 % y 3,7 % de los
pacientes respectivamente. La incidencia baja de infecciones se puede atribuir a la preservación de la integridad de la mucosa gastrointestinal, y a la preservación de NK y de células-T 36,43. Según lo esperado, la
depleción de células B dura aproximadamente 6 meses y se asocia a una reducción pequeña y transitoria
de IgM, mientras que se mantienen los niveles de IgG.
El resto de la toxicidad es sobre todo de grado I-II
e incluye astenia, náuseas, dolor abdominal y naturalmente la toxicidad relacionada con la infusión del rituximab. La incidencia de HAMA/HACA es del 2 %
y de significado confuso para el tratamiento futuro
con anticuerpos similares u otros.
Una de las principales preocupaciones se refiere a
la posibilidad de estos pacientes de recibir subsecuentes tratamientos. Las preocupaciones teóricas
iniciales con respecto al posible daño irreparable de
la médula ósea por la radioinmunoterapia no fueron
confirmadas. En pacientes con enfermedad progresiva después de 90Y-IT y que fueron tratados con una
variedad de regímenes de quimioterapia, la toxicidad
observada no fue muy distinta a la del grupo control 44. Se observó respuestas en la mayoría de los pacientes. El rituximab puede también ser activo en las
subsecuentes recaídas 45. Además, un pequeño número de pacientes había recibido irradiación externa quimioterápica a alta dosis sin toxicidad excesiva. La
evidencia anecdótica sugiere la posible movilización
de las células madre después del 90Y-IT.
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La radiación y seguridad
En los ensayos clínicos efectuados antes de su aprobación, se realizaron estudios de dosimetría siempre
usando 111In-IT. Después de la inyección de 5 mCi de
111In-IT, la actividad de 111In-IT en el órgano fue medida por el análisis de la región en el tiempo de la adquisición de la imagen (5 exploraciones durante los días
0-6 postinfusión), utilizando la media geométrica y
convirtiendo a 90Y usando el factor de conversión. El
tiempo de residencia (exposición de radiación total)
era calculado por el área bajo la curva para cada órgano. Las dosis radiación absorbidas estimadas de
90
Y-IT en órganos normales y la médula ósea eran calculadas usando el programa MIRDOSE3. En todos los
pacientes la dosis calculada de radiación estaba dentro
de los límites de 2.000 cGy o 300 cGy para la médula
ósea y de hecho la exposición era mucho más baja que
estos límites. El T1/2 medio del 90Y en sangre era de
28 horas (rango 14-36) 32,35. La exposición a la radiación media según lo calculado en 56 pacientes incluidos en los estudios de fase I/II era 13,7 cGy/mCi en hígado, 9,8 cGy/mCi en los pulmones y 1,5 cGy/mCi en
riñones 31,35. Por lo tanto la exposición media del hígado está en el rango de 500 cGy y es mucho menor para
los otros órganos 30,35. La exposición media de la médula ósea calculada fue menor de 100 cGy. Sin embargo, no está claro si el método utilizado para calcular la
exposición de médula ósea consideró adecuadamente
el factor de afectación de la misma por la enfermedad.
En algunos pacientes, la exposición del bazo excedió
el rango de los 2.000 cGy probablemente debido a la
afectación directa por el linfoma. Tales pacientes recibieron Zevalin sin eventos. La predicción de exposición media del tumor fue 1484-1712 cGy (rango
61-24.274 cGy). La cinética del anticuerpo y la exposición del órgano no parecían correlacionarse con características pretratamiento tales como el número de
células B circulantes, niveles del rituximab o la presencia de esplenomegalia 30. El peligro de la radiación
es mínimo con 90Y-IT. Ocurre solamente una cantidad
limitada radiación gamma secundaria, producida durante la desaceleración de los electrones. Durante la
administración de la droga se utiliza un blindaje de
plexiglás o de plástico. La radiación no es emitida por
los pacientes, aunque se queda contenida en líquidos
corporales. No es necesario el uso de un aislamiento
de contacto, pero se recomienda utilizar condón en las
relaciones sexuales. El derramamiento de cualquier líquido debe ser limpiado cuidadosamente. Las medi63
das de la exposición a la radiación de los técnicos de
Medicina Nuclear y cuidadores deben asegurar una
exposición insignificante secundaria a la administración de Zevalin46.
Ampliación de las aplicaciones del 90Y-IT
El efecto del 90Y-IT en el linfoma agresivo de célula B se ha ido documentado en estudios fase I/II 32. En
un ensayo clínico se trataron 12 pacientes con linfoma
difuso de célula B (9 difuso grande, 3 difuso mixto).
Todos los pacientes habían recibido previamente
CHOP seguido por un régimen de rescate con una media de dos tratamientos previos. Se observó respuesta
en el 58 % de los pacientes incluyendo 4 (el 33 %) con
respuesta completa. El tiempo medio de progresión
para los respondedores completos no se ha alcanzado
en 35,5 meses de seguimiento (2,5-40 meses)47. Posteriormente un estudio multicéntrico en fase II realizado
en Europa demostró una respuesta del 40 %-58 % de
los pacientes con linfoma agresivo rituximab-naïve en
recaída o refractarios48.
En los ensayos clínicos o ensayos de acceso ampliado se han incluido pacientes con linfoma indolente de célula B no folicular encontrando respuesta al
Zevalin en entidades tales como linfoma linfocítico
de célula pequeño, linfoma marginal o macroglobulinemia de Waldenstrom 49,50. Ensayos clínicos en curso
están investigando el efecto en LLC, LNH del manto,
el linfoma del SNC, o en el linfoma pediátrico.
Sin embargo, la incorporación óptima del 90Y-IT
en la estrategia terapéutica del LNH no se ha definido
claramente. Se encuentran en curso estudios en fase I
utilizando 90Y-IT para dos tratamientos consecutivos,
(una administración estándar, seguida de una reducida, dosis escalonada 3 meses más tarde) 51, tratamiento de la recaída postrasplante o tratamientos repetidos
de baja intensidad en pacientes con afectación excesiva de la médula ósea, con leucemia linfocítica crónica o consolidación después del tratamiento de inducción del linfoma agresivo o del manto.
Quizás el uso más acertado de Zevalin sería como
tratamiento de consolidación después de la quimioterapia. En un estudio en los EE.UU. se está utilizando
un régimen corto de 3-ciclos de CHOP-rituximab o
CVP-rituximab seguido de 90Y-ibritumomab tiuxetan 52. El 90Y-IT se administra de 5-7 semanas después
del último ciclo de quimioterapia. Entre los 22 pacientes que respondieron, que habían terminado el protocolo entero, 13 tuvieron una respuesta parcial a la qui-
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mioterapia, 10 de los cuales se convirtieron en respuesta completa después del 90Y-IT, con una tasa
de respuesta global del 86 %. Se observó neutropenia o
trombocitopenia grado 4 limitada (el 18 % y el 0 %,
respectivamente). Se están realizando estudios en el
Presbyterian Cancer Hospital y en MD Andersen Center, explorando el uso de 90Y-IT después de fludarabine-mitoxantrone y fludarabine-mitoxantrone-rituximab respectivamente. En la universidad de Pittsburg se
está realizando un estudio utilizando un ciclo completo de CHOP-rituximab y consolidación con Zevalin.
Las observaciones mencionadas han conducido a la
realización de un estudio multicéntrico randomizado
en Europa en fase III, valorando el papel del 90Y-IT
como terapia de consolidación. Los pacientes con
LNH folicular en estadios III y IV reciben un primer
régimen de inducción de la línea optada en el lugar de
los investigadores. Se randomizaron 370 respondedores para recibir la consolidación con 90Y-IT u observación, con el objetivo primario de valorar la supervivencia libre de enfermedad. Se espera que este estudio
demuestre una ventaja significativa en la supervivencia libre de enfermedad, y ayude así a definir de forma
más precisa el valor añadido de la RIT de consolidación frente al tratamiento estándar.
En un estudio que incorpora Zevalin en un programa de trasplante, la dosis se calcula de modo que los órganos vitales no reciban más de 1.000 rads de exposición. La dosis media de 90Y-IT así administrada fue de
74,9 mCi (rango 33,6-105 mCi) sin toxicidad inesperada y con resultados iniciales alentadores, sugiriendo
que dosis más altas mieloablativas de 90Y-IT eran bien
toleradas53. Alternativamente, se propuso el programa
clásico de la dosis escalonada54. Así la radioinmunoterapia puede sustituir a la radiación de cuerpo completo.
por una infusión del anticuerpo no marcado (frío)
(450 mg administrado durante una hora). Los pacientes reciben primero una dosis trazadora de 131I-T que
contiene 5 mCi (35 mg) para el cálculo dosimétrico.
En contraste con el Zevalin, el propósito de la dosimetría es determinar la dosis terapéutica de l3lI-T. Se
realizan tres gammagrafías de cuerpo entero en los
días 0, entre los días 2,3 o 4 y el día 6 o 7. Esto ayuda a construir la curva de la eliminación para cada paciente basado en las cuentas corporales totales. El
área debajo de la curva corresponde a la exposición
de radiación acumulativa en cuerpo entero, que por
supuesto depende de la tasa de eliminación y de la
dosis inicial administrada. Este cálculo dosimétrico
es necesario debido a la eliminación altamente variable de l3lI-T entre individuos. La dosis terapéutica se
calcula basada en el período biológico determinado
y la cantidad de radiación de cuerpo total. En pacientes con un recuento de plaquetas superior a
150.000/␮l se fija en 75 cGy, pero es de 65 cGy si
las plaquetas están entre 100.000-150.000. Por lo tanto, pacientes con excreción extremadamente rápida
pueden recibir dosis que exceden los 200 mCi, mientras que aquellos que excretan lentamente pueden
necesitar menos de 50 mCi. La dosis típica es aproximadamente 100 mCi. Para prevenir la captación por
la glándula tiroides, se administra una solución saturada del yoduro potásico (SSKI; Lugol), dos gotas
tres veces al día desde un día antes de la dosis trazadora para el cálculo dosimétrico y que continúan por
lo menos 14 días después de la dosis terapéutica. Se
requiere la protección con plomo durante la manipulación y la administración de la droga. En la mayoría
de los estados, la legislación permite el tratamiento de
los pacientes de forma ambulatoria.
131
Ensayos clínicos
I-TOSITUMOMAB
131

El I tositumomab (Bexxar , Corixa y Glaxo
Smith-Kline) consiste en un anticuerpo anti B1 murino (tositumomab) IgG2a antiCD20 iodado a un residuo de tirosina con 131I radiactivo. Aunque la eficacia del tositumomab in vivo se ha divulgado, no se
encuentra disponible para uso clínico en la actualidad. Existen ciertas semejanzas con el Zevalin,
como son criterios similares de inclusión. El Bexxar ha sido aprobado en Estados Unidos para el linfoma indolente rituximab-refractario. Similarmente
al Zevalin, la administración del 131 I-T es precedida
50
En los estudios iniciales se administró l3lI-T con
una variedad de métodos, incluyendo dosis repetidas
para la obtención de imágenes y cantidades variables
del anticuerpo tositumomab 25,55. Un ensayo con dosis escalonada estableció como dosis corporal total
máxima 75 cGy, y 450 mg como predosis óptima de
tositumomab 55. En un informe que actualizaba la experiencia inicial de la Universidad de Michigan, Kaminski et al divulgaron una tasa de respuesta del 71 %
incluyendo el 34 % de respuestas completas entre
59 pacientes con LNH de célula B (bajo grado, 28;
transformados, 14; 17 agresivos) en recaída o refrac-
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tarios 56. Predijeron una respuesta inferior la histología agresiva, una menor dosis de radiación corporal
total, enfermedad voluminosa y la elevación de LDH.
Cuatro pacientes desarrollaron mielodisplasia de
1,2 a 7,5 años después del tratamiento. Diez pacientes
desarrollaron HAMA pero algunos de ellos habían
recibido múltiples dosis dosimétricas o retratamiento.
En un ensayo multicéntrico posterior seguido por
6 centros en Estados Unidos y Reino Unido, se observó una tasa de respuesta del 57 % entre 47 pacientes
con LNH de célula B en recaída, refractaria o transformado, con una media de 4 tratamientos previos 57.
La duración media de la respuesta fue 9,9 meses. La
actividad media de la dosis terapéutica administrada
fue 88 mCi (rango 45-177 mCi) y un T1/2 biológico
medio para el l3lI-T era de 65,8 horas (SD: 12,9 horas).
Los órganos normales recibieron una dosis modesta;
la radiación media recibida en los riñones, el hígado,
el bazo, la vejiga y el pulmón fue de 499, 383, 225,
183 cGy, respectivamente. Los tumores recibieron una
dosis media de 795 cGy, aproximadamente 10 veces
mayor que la dosis corporal total. La toxicidad principal era hematológica; 5 pacientes alcanzaron un recuento de plaquetas menor de 10.000/␮l y dos pacientes con un recuento de leucocitos menor de 100/␮l.
El nadir hematológico ocurrió en la 6-7 semanas y
los niveles de neutrófilos, hemoglobina y plaquetas
fue 800/␮l, 10,2 g % y 43.000/␮l respectivamente. Un
ensayo más pequeño que incluía 40 pacientes refractarios al rituximab, demostró el efecto del l3lI-T en esta
población, con una respuesta global del 68 %, y un
tiempo para la progresión de todos los pacientes de
12 meses (IC del 95 %: 5,7 no alcanzado)58. Algo sorprendente es que este estudio, relativamente pequeño,
fue la base para su aprobación en Estados Unidos.
Un estudio que incluía pacientes con LNH folicular
de bajo grado previamente no tratados indicó un efecto mayor en la enfermedad inicial 59. Entre 76 pacientes con linfoma folicular de célula hendida o mixto, se
obtuvo una tasa de respuesta del 95 %, incluyendo un
56 % de respuestas completas. Después de un seguimiento medio de 43 meses, la supervivencia libre de
progresión a los 5 años fue del 62 %. Como estos pacientes están también menos inmunocomprometidos,
el 63 % desarrollaron HAMA, asociado con frecuencia a síndrome gripal. Estos resultados se deben valorar con precaución puesto que se sabe que se obtienen
mejores respuestas al inicio en la secuencia del tratamiento de los pacientes con LNH folicular, particularmente si se incluyen los pacientes de bajo riesgo.
65
La aplicación de una nueva terapia con una toxicidad
a largo plazo no exactamente definida, en pacientes
con una larga esperanza de vida se debe confirmar por
un seguimiento de esta cohorte a más largo plazo.
Work y otros han demostrado la posibilidad de incorporar altas dosis de 131I-T como parte del tratamiento mieloablativo previo a altas dosis de quimioterapia seguido por el trasplante autólogo de células
madre en el linfoma de células B incluyendo el linfoma del manto 60,61. La dosis de 131I-T se determinó basándose en la estimación de la exposición a la radiación de los órganos normales, que dieron lugar a la
administración de una dosis media de 510 mCi. Los
resultados iniciales parecieron alentadores cuando se
compararon con los controles históricos.
Se puede concluir que 131 I-T tiene un efecto satisfactorio en pacientes con el linfoma de células B, atribuible a la irradiación administrada al tumor e independiente de la actividad intrínseca del anticuerpo. La
magnitud del beneficio clínico y la mielotoxicidad son
similares a los resultados alcanzados con el 90Y-IT, sugiriendo un “efecto de clase” por el que el isótopo utilizado es menos importante para la actividad antitumoral, aunque condiciona el tipo de procedimiento de
radioprotección requeridos. 131I-T es generalmente
bien tolerado 57,62. Las reacciones a la infusión son generalmente leves, siendo infrecuente la necesidad de
disminuir la velocidad de infusión. Los efectos inmediatos más comunes son un malestar leve y náuseas,
relacionados probablemente con el componente radiactivo. La toxicidad predominante es una pancitopenia reversible que ocurre entre las 6-7 semanas después del tratamiento y que dura aproximadamente
dos semanas. Artralgias, anorexia, mialgias, o una
erupción ocurren en menos del 20 % de los pacientes,
asociado de vez en cuando al desarrollo de HAMA. La
disfunción tiroidea medida por la elevación postratamiento de TSH ocurre en menos del 10 % de los pacientes. La incidencia de HAMA parece depender de
la cantidad de tratamientos anteriores. Así, en la mayoría de los estudios que tratan a pacientes en recaída,
se encuentra en menos del 10 %, un índice mayor que
el observado con 90Y-IT; cuando se utiliza 131I-T como
primera línea de tratamiento, la incidencia referida era
del 65 % probablemente atribuible a un sistema inmune más intacto en estos pacientes. El desarrollo de
LMA o MDS se ha encontrado hasta en el 6,3 % de los
pacientes con una incidencia anual calculada de 3,8 %
por año 63. Los tumores reciben una dosis media de
1010 cGy (desviación estándar 696 cGy) mientras que
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Emmanouilides C. Radioinmunoterapia en los linfomas no Hodgkin: desarrollo histórico y estado actual
los órganos normales reciben en general menos de
200 cGy 56. En contraste con el 90Y-IT, la exposición
de radiación de los riñones es más alta pero la irradiación del hígado es menor, reflejando el diferente modo
de excreción de los isótopos utilizados.
Las normas que recibe el paciente cuando es dado
de alta incluyen el evitar los contactos cercanos durante una o dos semanas, no compartir cama durante
una o dos semanas, y evitar los lugares públicos por lo
menos una semana 64. Se debe evitar el contacto con
los niños o las mujeres embarazadas. Basado en la
medida de la actividad de la radiación a un 1 m inmediatamente después de la administración de 131I-T, se
puede calcular que los miembros de la familia o cuidadores recibirán menos de 500 mrem. Se deben dar
instrucciones individualizadas considerando el tiempo de residencia total de la radiactividad y de la emisión a 1 m, una hora después de administrar la dosis 65.
En un estudio de la exposición real de los miembros
de la familia de 22 pacientes que recibieron 131I-T
(25,4-128 mCi), las medidas observadas estaban en el
rango de 27-451 mrem, con una media de 168 mrem66.
RADIOINMUNOTERAPIA: INCORPORACIÓN A LA
PRÁCTICA CLÍNICA Y FUTURAS DIRECCIONES
La RIT ofrece un tratamiento eficaz y atractivo para
el linfoma. No hay duda de que proporciona unos resultados antilinfoma por lo menos equivalentes a la quimioterapia, si no mejores. Por lo tanto, puede ser utilizada como alternativa a la quimioterapia en la
secuencia del tratamiento de los pacientes con linfoma
de bajo grado. De hecho, la ausencia de efectos secundarios típicos asociados a la quimioterapia tales como
la pérdida de pelo, y la brevedad total del tratamiento ya
que la fase de administración requiere solo una semana,
pueden hacerla preferible a los ciclos repetidos de quimioterapia combinada para el tratamiento de la enfermedad en recaída. Este uso se puede apoyar por la asociación de la quimioterapia posterior.
La RIT para el cáncer es una modalidad de tratamiento novedosa, que plantea varios desafíos al personal sanitario y pacientes. Primero, requiere una colaboración más cercana entre el hematólogo clínico y el
médico nuclear. La comunicación entre ambos requiere la transferencia de la información médica que determina la inclusión del paciente (resultado de la biopsia
de médula ósea, recuento sanguíneo, diagnóstico histológico, peso) así como la coordinación para la sin52
cronización del tratamiento, puesto que la infusión
del anticuerpo frío es manejada por el hematólogo
pero la inyección posterior del RIC se realiza el mismo
día bajo la supervisión del médico nuclear. Por otra
parte, la simplicidad de su administración como un
producto beta-emisor puro como es el Zevalin, hace
su puesta en práctica particularmente gratificante.
Los esfuerzos en curso van a optimizar y ampliar el
uso de RIC. La incorporación de una secuencia terapéutica con quimioterapia, anticuerpos u otros agentes
biológicos puede ser importante. Por ejemplo, es probable que si la RIT se da como consolidación después
de un ciclo completo o abreviado de quimioterapia, se
pueda producir una duración de la respuesta más larga.
Además, la RIT puede convertirse en un componente
importante del régimen preparatorio antes del trasplante. Ensayos relevantes están tratando estas importantes interrogantes. La cuestión importante de la posibilidad de retratamiento se encuentra en estudio en
fase I con dosis escalonadas de retratamiento con
90
Y-IT. Este estudio ha indicado que el retratamiento
con dosis hasta 0,3 mCi/kg puede ser posible51. Según
lo mencionado anteriormente, como primera línea de
tratamiento ha obtenido una alta tasa de respuesta,
pero se cree que tal aproximación se debe valorar fuera de un ensayo, hasta que más información con respecto a la seguridad a largo plazo de la RIT esté disponible. Una mejora potencial de la ventana terapéutica
de la RIC puede resultar del pretargeting de las células
del linfoma, por el que la streptavidin-marcada con anticuerpo antilinfoma se administra primero, el exceso
es aclarado, y posteriormente se infunde el ligando
biotina radiactiva 6. La RIT puede ser un agente excelente para sustituir la irradiación corporal total como
parte de un tratamiento mieloablativo, puesto que puede proporcionar una irradiación más alta de las células del tumor y menor cantidad de irradiación a los tejidos normales. Tales estudios se han desarrollado para
ambos productos con resultados iniciales alentadores.
Como es frecuente en estos casos, el impacto de tales agentes en supervivencia y la relación coste-efectividad será muy difícil de determinar. Sin embargo,
no hay ninguna duda de que los pacientes han experimentado ya una ventaja clínica significativa con la
RIT, ocasionalmente con remisiones largas y con la
preservación de la calidad de vida. La RIT es una alternativa terapéutica adicional cómoda para el paciente que amplía el armamento terapéutico contra los linfomas de célula B y ofrece la satisfacción del éxito
clínico de un acercamiento anticáncer.
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