1 Historia de la Alergia

SECCIÓN A. GENERALIDADES DE LA ALERGIA
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Parte I.
Las enfermedades alérgicas
Historia de la Alergia
DRA. JULIA MÉNDEZ DE INOCENCIO, DR. JOSÉ G. HUERTA LÓPEZ,
DRA. YOLANDA LUNA, DR. CELSO CARREIRO PÉREZ
INTRODUCCIÓN
El fenómeno de la anafilaxia que es una reacción alérgica
severa en todo el cuerpo, después de una primera exposición a una sustancia como la toxina de la picadura de abeja,
alimentos o medicamentos, ya había sido descrito y reconocido desde largo tiempo atrás, encontrándose descripciones
de estos casos en la antigua Grecia y en la literatura médica
china. Sin embargo, sólo se le caracterizó a principios del
siglo XX.
Personalidades históricas con alergia documentada
El primer registro de un caso de anafilaxia es del faraón Menes, de Menfis, quien supuestamente falleció a consecuencia
de una picadura de avispa, en el año 2,640 antes de Cristo
(Figura 1.1).
El emperador Augusto, en la dinastía Julio-Claudia se
registra como el segundo caso de anafilaxia documentado,
quien presentaba en la primavera “catarro” y dificultad para
respirar y lesiones constantes con intenso prurito en la piel.
Así se refieren de otros miembros de la familia, con datos de
rinoconjuntivitis y alergia a los caballos. Esta parece ser la
primera evidencia de historia familiar de atopia, tal como se
la considera en la actualidad (1).
DESCUBRIMIENTO DE LA ANAFILAXIA
La verdadera denominación de anafilaxia fue precedida por
importantes hechos ocurridos entre 1798 y 1900 (Figura 1.2).
Toda una serie de eventos científicos iniciados en 1889, con
los primeros estudios iniciales con vacunas, establecen las
bases de la anafilaxia y la alergia.
Uno de estos eventos fue cuando en 1901, el príncipe
Alberto I de Mónaco solicitó a Charles Robert Richet y su
colaborador Paul Portier, el estudio de los efectos tóxicos
de ciertas especies de Physalia o medusa, durante una expedición por el Atlántico Norte pasando por Madeira y las
islas Canarias, en el yate “Princesa Alicia II”, equipado con
un laboratorio relativamente moderno. Los experimentos se
realizaron en perros, conejos y patos con veneno preparado
de especies de Physalia, denominado “hipnotoxina” porque
desencadenaba reacciones urticarianas y somnolencia luego
de estar en contacto con la piel.
De vuelta en París en 1901, Richet continuó sus experimentos (Figura 1.3). Debido a que no disponía de medusas
produjo extractos de actinia para estudiar su toxicidad en
perros. Richet observo que las 2 primeras inyecciones de extracto de actinia (congestina), fueron bien toleradas por los
perros, pero a los 22 días, en febrero de 1902, cuando Portier
realizó una nueva aplicación con una dosis de 0.1 mg/kg
del extracto, a los pocos segundos, el perro presentó disnea,
diarrea, hematémesis y se cayó falleciendo media hora más
tarde. Richet reconoció que estaba en presencia de un nuevo
fenómeno al que dio el nombre de “anafilaxia”, suponiendo
que se trataba de una “falta de inmunidad”, término que se
difundió rápidamente en el mundo entero.
Charles Robert Richet publica por primera vez, en
febrero de 1902, los resultados de estos experimentos, los
cuales presentó a la Sociedad de Biología, en París. En estos, explicaba que la reacción obedecía a un efecto tóxico de
las sustancias que desencadenaban anafilaxia, abriendo un
nuevo terreno en los fenómenos de hipersensibilidad en inmunidad y alergia. En 1913, Richet recibió el premio Nobel
en Fisiología y Medicina.
Pero estudios posteriores indican que la explicación es
falsa y lo que sucede en realidad es lo opuesto, es decir el
organismo con la primera aplicación no conoce el antígeno
(Ag) o anafilactógeno, por lo que no tiene anticuerpos específicos; pero cuando se pone en contacto con éste, las células
comienzan la identificación y al momento de la segunda inyección, hay una respuesta masiva de anticuerpos en la superficie de ciertas células y se presentan reacciones antígeno-anticuerpo que desencadenan la liberación de diversas
sustancias químicas como la histamina, serotonina y bradiquinina en sangre, condicionando un choque anafiláctico. A
pesar de lo erróneo de su interpretación, Richet y Portier
tienen el inmenso mérito de haber iniciado una disciplina
médica esencial, la inmunología.
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Fig. 1.1 El faraón Aha (Menes) muere por anafilaxia a la picadura de
abeja.
Tomado y modificado: www.directvoyages.com/rellevoyage/Memphis.
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HECHOS POSTERIORES EN LA HISTORIA
DE LA ALERGIA
En 1906, Clemens Freiherr von Pirquet acuña el termino
“alergia” que viene del griego allos (extraño) y ergos (trabajo o actividad). Él era un médico pediatra en Viena, Austria
(Figura 1.4). Alergia se usó para describir la reacción temprana de la piel a la vacuna por ántrax, encontrada 24 horas
después de la inoculación, definiendo las reacciones de tipo
anafiláctico a sustancias no tóxicas.
En 1910, los americanos John Auer y Paul Lewis constatan que la mayor lesión que sufre un animal en el choque
anafiláctico es el espasmo bronquial y sugieren que quizás
el asma bronquial se deba también a una reacción alérgica.
Poco tiempo después, M. Maurice Arthus describió la
anafilaxia local como una lesión necrótica de la piel de conejos sensibilizados al suero de caballo, luego de la inyección
de este último; aportando el concepto de que la reacción
anafiláctica no guarda relación con la toxicidad de la sustancia inyectada.
ORÍGENES DE LA INMUNOTERAPIA
En 1910 Leonard Noon, trabajando en el Hospital St. Mary
en Londres, inicia pruebas con inyecciones subcutáneas de
extractos de polen. Administraron dosis cada vez mayores de preparados crudos de extractos de alergenos, para
sensibilizar a los pacientes, hasta que sus síntomas fueron
disminuyendo. Estos experimentos representaron el inicio
del desarrollo de la inmunoterapia por desensibilización.
Noon también hace el primer intento de establecer las dosis
de alergenos estandarizados, y establece la “Unidad Noon”
basada en el peso.
Cooke establece la estandarización de los alergenos por
contenido de nitrógeno, siendo determinado por el método
Kjeldahl, el cual está en uso aún en la actualidad. Él describe los “anticuerpos bloqueadores” y provee una de las
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Fig. 1.2 Shakespeare describe que el rey Ricardo III de Inglaterra, presentaba lesiones cutáneas rojas y elevadas (urticaria) asociadas a la ingesta de frutillas, es decir, alergia a alimentos.
primeras explicaciones para la mejoría clínica con la inmunoterapia con alergenos. Finalmente introduce las pruebas
cutáneas intradérmicas (2).
En 1911, H.H. Dale y P.P. Laidlaw demostraron que la iminoazolietilamina o histamina era causa de síntomas muy
similares a los que se registran durante la anafilaxia (Figura
1.5). E. Friedberger nombró estas sustancias del suero como
anafilotoxinas, que ahora se sabe son componentes del sistema de complemento activado.
En 1921, Carl Prausnitz y Heinz Küstner realizaron su
experimento clásico, donde Prausnitz se sensibiliza pasivamente inyectándose en la piel del brazo, suero de su colaborador Kustner quien era alérgico al pescado, teniendo 24
horas después, una reacción inmediata de roncha y eritema,
la reacción llamada P-K (Figura 1.6).
En 1925, Arthur Fernández Coca y Robert Anderson
Cooke, introdujeron el término “atopia”, que se derivó de la
palabra griega a topos que significa “sin lugar”, para explicar hipersensibilidades anormales asociadas con infección o
anafilaxis. El factor inmunológico de la atopia es la presencia de anticuerpo IgE. Después de que el primer contacto
de un individuo con un antígeno (Ag) induce una rápida
respuesta del sistema inmune, el contacto posterior con ese
Ag causa una respuesta más aumentada (3, 4) (Figura 1.7).
Posteriormente Gell y Coombs describen 4 tipos de hipersensibilidad, es decir de reacciones inmunológicas exa-
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Fig. 1.4 Clemens Freiherr von Pirquet 18741929. Médico austriaco, quien estudió las reacciones de hipersensibilidad y alergia, y acuñó
este importante término.
www.nature.com/.../v1/n6/full/ni1200_453.
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geradas, basadas en mecanismos normales de defensa del
cuerpo humano para protegerse contra agentes infecciosos,
que pueden causar daño en los tejidos y en casos de exposición excesiva, generar respuesta humoral o celular intensificada. La subdivisión del cuarto tipo se realizó más tarde (5).
Hasta 1950, sin embargo, se mantiene la confusión entre anafilaxia y alergia; pero a partir de ese momento, los
estudios clínicos definen las diferencias. La alergia tiene un
sentido más restringido y sólo designa la hipersensibilidad
a ciertas sustancias; se debe a una sensibilización previa o a
una intolerancia inmediata. La anafilaxia es rara en el hombre, en tanto que la alergia es mucho más frecuente. En los
años sesenta se establece que puede haber factores psicológicos en la alergia, lo cual no es factible en la anafilaxia.
DESCUBRIMIENTO DE LA INMUNOGLOBULINA E (IgE)
Una vez que se conoció que el suero humano contiene reaginas, varios investigadores intentaron por un período de
40 años identificarlas. Eventualmente dos grupos utilizaron
los métodos analíticos recientemente desarrollados, para la
fracción de proteínas séricas y la disponibilidad de las proteínas de mieloma del tipo IgE y la IgE absorbida antisérica
específica (reagin-E-ND).
Inmunoglobulina E, una nueva clase de inmunoglobulina humana
A mediados de los sesentas, los trabajos pioneros de Teruko
y Kimishige Ishzaka en Denver, EUA, culminaron con la ca-
Fig. 1.5 Sir Henry H. Dale (1875-1968). Científico inglés, quien junto con Otto Loewi recibieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina,
por sus estudios de la acetilcolina como un
agente en la transmisión química de los impulsos nerviosos. Él aísla la histamina del centeno
y de la mucosa intestinal.
racterización molecular de dicha “reagina”, como una nueva clase de inmunoglobulina (Figura 1.10). Ellos habían decidido repetir algunos de sus experimentos iniciales, usando
más antisueros específicos para reaginas y fracciones de
suero humano separadas cromatográficamente, de pacientes alérgicos a maleza y huevo. Observaron que la actividad
de sensibilización en las fracciones cromatográficas de estos
sueros no era paralela a los niveles de IgA o IgG. La precipitación de estas fracciones de IgA y IgG, con antisueros específicos de IgA y IgG, dejaban una actividad reagínica en el
sobrenadante, el cual se precipitaba con sueros anti cadenas
ligeras ê y ë. Estos resultados en conjunto indicaban que las
reaginas sensibilizadoras de la piel eran un anticuerpo que
no era ni IgG ni IgA, sino posiblemente una proteína única
con cadenas ligeras de inmunoglobulinas (Figura 1.8).
Los Ishizaka posteriormente mostraron que la velocidad de sedimentación de la sucrosa del anticuerpo reagínico, estaba entre la forma polimérica y monomérica de las
isoaglutininas IgA y que la isoaglutinina IgA también exhibía una movilidad electroforética más rápida que los anticuerpos reagínicos.
Múltiples grupos fueron capaces de confirmar que las
bandas de precipitina IgA del suero sensible a las malezas,
se unían al alergeno radioactivo de malezas y que el anticuerpo anti-malezas IgA era precipitado por el anticuerpo
anti-IgA, pero que éste dejaba esencialmente toda la actividad reagínica en el sobrenadante.
Para probar que los Acs reagínicos pertenecían a distinta clase de inmunoglobulinas, el grupo Ishizaka preparó
anticuerpos de conejo a las fracciones enriquecidas con reaginas, de individuos sensibilizados a malezas.
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SECCIÓN A. GENERALIDADES DE LA ALERGIA
Fig. 1.3 Charles Robert Richet (1850-1935).
Médico francés quien recibe el premio Nobel
en Fisiología y Medicina, en 1913.
http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:
Charles_Robert_Richet.gif
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Fig. 1.6 Carl Prausnitz.
Tomada y modificada: www.davidhideallergyresearch.co.vk/history2.htm
Los estudios de la precipitación de los sobrenadantes
enriquecidos con reaginas de IgA e IgG produjeron una línea de precipitinas distintas con el antisuero de conejo, con
reaginas específicas. Las bandas de precipitinas también
mostraron la unión a antígenos de maleza purificados y radioiodinados E (Amb a 1). La línea de precipitinas reagínicas no contenía IgG, IgA, IgM, o IgD, y los Ishizaka lo designaron anticuerpo de globulina IgE tentativamente (6).
Fig. 1.7 Arthur Fernández Coca (1875-1959)
Por otro lado en 1967, S.G.O. Johansson y Hans Bennich
describieron una proteína de mieloma E (mieloma ND, pues
al no encontrar parecido con alguna otra inmunoglobulina,
lo denominó Not Done o ND), con propiedades físicas y
químicas que eran similares a aquellas de las globulinas IgE
usadas en los experimentos de los Ishizaka. El suero antiIgND específico para la porción Fc de las proteínas de mieloma ND, producían una sola banda de precipitinas (línea
de identidad), en los estudios de inmunodifusión.
El anti-IgND también tenía una actividad reagínica que
se precipitaba en aquellos sueros sensibles a las malezas.
Usando la recién desarrollada prueba de radioinmunoabsorbencia (RIST), con antisuero específico de IgND como un
anticuerpo capturado y marcado para su detección, midieron y reportaron la concentración total de IgND en suero
de individuos no alérgicos o normales en un rango de 0.1 a
0.7 ìg/mL, con una concentración promedio de 0.33 ìg/mL.
Con esta prueba de RIST, el suero de individuos atópicos
con asma y rinitis alérgica estacional, mostraron niveles elevados de IgND (Figura 1.9).
Se nota la línea débil del componente M a pesar de la
alta concentración de proteínas. La línea delgada a la izquierda representa cadenas ligeras en el suero del mieloma.
En febrero de 1968 en el consenso de inmunoglobulinas
realizado por la OMS en Lausanne, Suiza, el término IgE
fue aceptado como un componente del suero que tiene una
actividad reagínica (7).
Importancia del descubrimiento de la IgE
en el campo de la alergia
Fig. 1.8 La inmunoglobulina E se encuentra en bajas cantidades en el
organismo humano, de ahí que inicialmente no se hubiera considerado
como una inmunoglobulina.
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La identificación de la IgE como un anticuerpo reagínico,
ha tenido un efecto mayor en todos los aspectos del diagnóstico clínico y tratamiento de los pacientes con alergia, así
como en las investigaciones en las vías inmunoquímicas involucradas en la inducción de los efectos de desgranulación
celular y de la presentación de los síntomas alérgicos.
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Fig. 1.9 Electroforesis de un suero normal (arriba) y suero de mieloma
ND (abajo), usando un antisuero conteniendo anticuerpos para IgG, IgA,
IgM y cadenas ligeras.
Imagen tomada y modificada de Johansson SG. The history of IgND. - J Allergy Clin
Immunol 2005.
Fig. 1.10 Los Drs. Kimishige Ishizaka y S.G.O. Johansson, reunidos en un
congreso en San Diego, EU, en 1981.
Cortesía del Dr. José. G. Huerta López.
Posterior a aceptar a la IgE como una nuevo anticuerpo o
reagina en 1968, los investigadores suizos Wide, Johanson y
colaboradores, modificaron la prueba de RIST reemplazando la fase sólida de anti-IgND con una fase sólida de alergeno (alergosorbente), usando el mismo anti IgND del suero
humano radioetiquetado para la detección de anticuerpos.
El RAST o prueba de inmunoalergoabsorbencia, nació entonces como una prueba de laboratorio clínico útil para anticuerpos alergeno específicos IgE en suero humano.
Acerca del tratamiento de las enfermedades alérgicas,
la identificación de la IgE como una reagina o anticuerpo
nuevo, ha conducido al desarrollo y autorización de la terapia anti-IgE (omalizumab). Los niveles totales previos al
tratamiento son usados para definir la dosis que deberá de
administrarse de omalizumab. Para la inmunoterapia tradicional, la medición de IgE puede auxiliar en el diagnóstico y
hacer el manejo más específico, así como servir para evaluar
la eficacia del tratamiento de desensibilización (8, 9).
CONCLUSIONES
El descubrimiento de la anafilaxia y la alergia no sólo han
permitido comprender y tratar numerosas patologías en
otro tiempo desconcertantes, sino también entender mejor
otras que se creía conocer. Actualmente sabemos que la IgE
activa a los mastocitos tisulares y basófilos ocasionando una
reacción al contacto con el alergeno; la IgE ocasiona una desgranulación celular y el inicio de la reacción alérgica.
Además la inmunología, fundada por los descubridores
de la anafilaxia y la alergia, ha hecho posible los trasplantes
mediante la selección de órganos del mismo grupo inmunológico HLA. Por último la meta final, es la búsqueda de
los mecanismos mediante los cuales el organismo protege
su identidad contra las agresiones externas.
Tres cuartos de siglo después de los estudios de Richert
y Portier se pone de relieve que las fronteras entre anafilaxia
y alergia son más imprecisas de lo que se suponía. En los dos
casos, el tratamiento sigue siendo el mismo: la inyección de
adrenalina, seguida o no de antihistamínicos y esteroides.
SECCIÓN A. GENERALIDADES DE LA ALERGIA
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO CLÍNICO
DE PACIENTES CON ALERGIA
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