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ORIGINAL BREVE
Vacuna antigripal en pacientes infectados por el virus
de la inmunodeficiencia humana con inmunodepresión grave.
Efecto sobre los linfocitos CD4 y sobre la carga viral plasmática
33.551
Félix Gutiérrez, Ana Maestre, José Manuel Ramos, Mar Masiá, Clara Escolano y Alberto M. Hidalgo
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario de Elche. Alicante.
FUNDAMENTO: El objetivo de este estudio fue valorar el
efecto de la vacunación antigripal sobre la carga viral
plasmática del virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) y los linfocitos T CD4 en pacientes con infección
por el VIH en fase avanzada.
PACIENTES Y MÉTODO: Estudio observacional en pacientes
con título de linfocitos T CD4 inferior a 200 × 106/l en
tratamiento antirretroviral. Se practicaron vacunación antigripal voluntaria y determinación de la carga
viral y de los linfocitos T CD4 basalmente y a las 4 y
12 semanas de la visita inicial en vacunados y en no
vacunados.
RESULTADOS: Se analizó a 16 pacientes, de los que
10 recibieron la vacuna. En los vacunados se observó un descenso de los linfocitos T CD4 a las 4
semanas (p = 0,025), así como una tendencia ascendente en la carga viral. Los cambios se observaron exclusivamente en los 6 enfermos que tenían
la carga viral elevada en el momento de la vacunación. El descenso de los linfocitos T CD4 en este
subgrupo fue significativo también a las 12 semanas (p = 0,043). La media del descenso de los linfocitos T CD4 fue del 49,8% de los valores basales. En tres pacientes la reducción superó el 60%.
CONCLUSIONES: La vacunación antigripal podría
acompañarse de un empeoramiento de la situación inmunológica en los pacientes con infección
por el VIH con inmunodepresión grave que están
en situación de fracaso virológico.
Palabras clave: Vacuna antigripal. Infección por el
VIH. Sida.
Influenza vaccination of human
immunodeficiency virus-infected adults:
impact on CD4 cell count
and plasma viral load
BACKGROUND: The aim of this study was to assess
the effect of influenza vaccination on plasma HIV
viral load and CD4 T-lymphocytes in patients with
advanced HIV disease.
PATIENTS AND METHOD: Observational study carried out in
HIV-infected patients with a CD4 cell count < 200 ×
106/l on highly active antiretroviral therapy (HAART).
Influenza vaccine was voluntarily offered and plasma
viral load and CD4 cell counts were measured at baseline, 4 weeks and 12 weeks in vaccinated and control
subjects.
RESULTS: Sixteen patients were analysed, 10 of them
being immunized with the influenza vaccine. A significant decline in CD4 cell counts at 4 and 12 weeks and
an increasing trend of viral load were seen in all immunized patients who had a high viral load at the time of
vaccination (n = 6), but not in those with an undetectable viral load. The mean decrease of CD4 T-lymphocytes in these 6 patients was 49.8%. Three patients showed a huge drop of the CD4 cell count (over
60% of baseline).
CONCLUSIONS: Influenza vaccination of severely immunocompromised HIV-infected patients who are
failing to HAART might be associated with an immunological impairment.
Key words: Influenza vaccine. HIV. AIDS.
Med Clin (Barc) 2001; 117: 410-412
Correspondencia: Dr. F. Gutiérrez Rodero.
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio
de Medicina Interna. Hospital General
Universitario de Elche. Partida Huertos
y Molinos, s/n. 03202 Elche. Alicante.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 30-3-2001; aceptado para su publicación
el 26-6-2001.
410
La vacuna antigripal actual es una vacuna inactivada que se considera segura en
pacientes inmunocomprometidos y se recomienda en los infectados por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH)1-4.
Aunque algunos estudios han demostrado un aumento transitorio en la replicación del VIH en el plasma o en células
mononucleares de la sangre periférica
después de la administración de la vacuna a sujetos infectados por este virus2,3,
se ha comunicado que esto ocurre con
poca frecuencia y que habitualmente no
se acompaña de un deterioro inmunológico4,5.
Los pacientes con imunodepresión grave
constituyen un subgrupo particular dentro de los infectados por el VIH, con un
riesgo muy elevado de sufrir infecciones
oportunistas. La información existente sobre la seguridad y eficacia de la vacunación antigripal en estos pacientes es
limitada, ya que los estudios clínicos realizados han incluido a un número muy
reducido de sujetos con un recuento
de linfocitos T CD4 inferiores a 200 células/µl6,7. Se ha observado que en enfermos con infección avanzada por el VIH y
linfocitos T CD4 bajos, la respuesta de
anticuerpos frente a la vacuna antigripal
puede ser insuficiente y no protectora3,6,
pero por otro lado se ha señalado también que estos sujetos tendrían el riesgo
más bajo de desarrollar incrementos en
los valores plasmáticos de ARN del VIH
como consecuencia de la vacunación6.
Si la vacunación antigripal produjera una
estimulación de la replicación del VIH
que se acompañara de un deterioro inmunológico en pacientes que presentan
ya una inmunodepresión grave, el riesgo
de sufrir infecciones oportunistas podría
aumentar peligrosamente.
El objetivo de este estudio es valorar el
efecto de la vacunación antigripal sobre
los linfocitos T CD4 circulantes y la carga
viral con infección por el VIH avanzada
en tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA).
Pacientes y método
Selección de los pacientes
Entre todos los pacientes con infección por el VIH atendidos en la Unidad de Enfermedades Infecciosas del
hospital en octubre de 1999, se seleccionaron los que
cumplían los siguientes criterios: a) en la última determinación tenían unos linfocitos T CD4 inferiores a 200
células/µl; b) recibían TARGA y la pauta no se había
modificado en los tres meses anteriores ni estaba previsto modificarla en el futuro inmediato, y c) pudieron
ser contactados telefónicamente. En el momento del
estudio eran seguidos periódicamente en la unidad un
total de 398 pacientes con infección por el VIH, de los
que 36 tenían una cifra de linfocitos T CD4 inferior a
200 células/µl. De ellos, 28 cumplían los criterios de
selección. A todos se les explicó el objetivo de la investigación y se les solicitó su participación.
Procedimientos
Acudieron a la visita inicial 22 pacientes. En esta visita, tras obtener el consentimiento por escrito, se les
realizó una extracción de sangre para determinación
de la carga viral plasmática del VIH y de los linfocitos
T CD4, y se les ofreció la posibilidad de elegir voluntariamente la inoculación o no de la vacuna antigripal, una vez informados de sus posibles ventajas e
inconvenientes. Inmediatamente después de la extracción, a los que decidieron vacunarse se les administró la vacuna antigripal en el hospital. En todos los
casos se empleó una vacuna compuesta de virus
fraccionados e inactivados (Fluarix®, SmithKline Beecham, S.A., Madrid, campaña 1999-2000). Tanto en
los vacunados como en los no vacunados se realizaron nuevas determinaciones de carga viral plasmática del VIH y de linfocitos T CD4 a las 4 y a las 12 semanas de la visita inicial, y se les interrogó sobre la
presencia de cualquier episodio clínico adverso durante las 12 semanas posteriores a la fecha de la vacunación.
Los linfocitos T CD4+ en la sangre periférica se detectaron mediante citometría de flujo estándar y la
carga viral, mediante cuantificación del ARN del VIH1 en plasma utilizando el equipo Amplicor VIH Monitor® (Roche Molecular Systems, Madrid, España) con
un límite inferior de detección de 200 y superior de
1.000.000 de copias de ARN del VIH-1/ml de plasma, respectivamente.
Análisis estadístico
Se consideraron sujetos válidos para el análisis los
que tenían al menos una determinación de linfocitos
T CD4 y carga viral después de la visita basal, y cuyo
tratamiento antirretroviral no se había modificado en
los 3 meses posteriores a la misma.
Los cambios en los linfocitos T CD4 y en la carga viral
se analizaron mediante la prueba no paramétrica de
Wilcoxon, comparando los resultados basales con los
obtenidos a las 4 y a las 12 semanas. Para el cálculo
de las medianas de la carga viral, a los valores por
debajo o por encima de los límites de detección les
fueron asignados valores de 200 y 1.000.000 de copias de ARN/ml de plasma, respectivamente. Para el
análisis, las cifras de la carga viral se expresaron en
log.10. Se consideró significativa una p < 0,05.
Diseño
Resultados
Estudio observacional efectuado durante la campaña
de vacunación antigripal 1999-2000 en el Hospital
General Universitario de Elche.
De los 22 pacientes que acudieron a la
visita inicial, seis fueron excluidos del es-
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F. GUTIÉRREZ ET AL.– VACUNA ANTIGRIPAL EN PACIENTES INFECTADOS POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA CON INMUNODEPRESIÓN
GRAVE. EFECTO SOBRE LOS LINFOCITOS CD4 Y SOBRE LA CARGA VIRAL PLASMÁTICA
tudio: cinco fueron retirados voluntariamente porque no acudieron a ninguna de
las visitas de seguimiento (tres vacunados, dos no vacunados) y el sexto correspondía a uno de los pacientes vacunados
que fue excluido debido a que el médico
responsable decidió modificar el tratamiento antirretroviral dos semanas después de la visita inicial.
De los 16 pacientes válidos para el análisis, 10 recibieron la vacuna antigripal y
seis no fueron vacunados. Quince eran
varones y la mediana de la edad era de
40,3 años (límites, 19-51). Diez habían
adquirido la infección por el VIH por vía
sexual, cinco eran ex usuarios de drogas
por vía parenteral y uno era hemofílico.
Todos estaban recibiendo una pauta de
TARGA que no se había modificado en
las 12 semanas anteriores a la visita basal ni se modificó en las 12 semanas siguientes. En la tabla 1 se exponen los valores de los linfocitos T CD4 y de la carga
viral plasmática del VIH en situación basal, a las 4 y a las 12 semanas del estudio, tanto en los vacunados como en los
no vacunados. Cuatro de los 10 pacientes que eligieron vacunarse y cuatro de
los seis que optaron por no recibir la vacuna tenían una carga viral basal indetectable (menos de 200 copias de ARN
del VIH-1/ml de plasma).
En los vacunados se observó un descenso significativo de los linfocitos T CD4 a
las 4 semanas (p = 0,025), que superó el
50% del valor basal. En cuanto a la carga
viral plasmática, aunque las diferencias
no alcanzaron significación estadística en
ninguno de los grupos, en los vacunados
se apreció una tendencia ascendente. La
mediana aumentó 0,45 log.10 a las 4 semanas y 0,9 log.10 a las 12 semanas, en
comparación con el valor basal, y en el
30% de los pacientes el ascenso superó
los 0,5 log.10 en alguna de las mediciones
posteriores a la visita basal. Cuando se
analizaron individualmente los datos de
los 10 pacientes que eligieron vacunarse,
se observó que los cambios en los linfocitos T CD4 y en la carga viral se habían
producido exclusivamente en los 6 enfermos que tenían la carga viral elevada en
el momento de la vacunación y no se encontraron en ninguno de los 4 que la tenían indetectable en el momento de recibir la vacuna (tabla 2). El cambio de los
linfocitos T CD4 en este subgrupo fue estadísticamente significativo a las 4 semanas (p = 0,043) y a las 12 semanas (p =
0,043), en relación con el valor basal. La
media del descenso máximo de los linfocitos T CD4 en los 6 vacunados fue del
49,8% (intervalo, 27,9-75,9). En tres pacientes el descenso de los linfocitos T
CD4 superó el 60% del valor basal.
En cuanto a la carga viral plasmática,
como en el caso de los linfocitos T CD4,
los cambios en el grupo de los vacuna-
TABLA 1
Cambios en el recuento de linfocitos T CD4 circulantes y en la carga viral
plasmática en pacientes con infección por el VIH e inmunodepresión grave
vacunados y no vacunados frente a la gripe
Linfocitos T CD4 (× 106/l)
Basal
4 semanas
12 semanas
Número de pacientes con descenso (%)c
Número de pacientes con descenso > 30% (%)c
Carga viral plasmática (log.10 del ARN plasmático
del VIH-1)
Basal
4 semanas
12 semanas
Número de pacientes con aumento de la carga
viral > 0,5 log.10 (%)
Pacientes vacunados
(n = 10)
Pacientes no vacunados
(grupo control) (n = 6)
118 (31-164)
51 (29-146)a
70 (31-163)b
6 (60)
5 (50)
153 (120-183)
149 (53-246)
156 (110-159)
3 (50)
1 (16)
4,4
4,85
5,3
2,3
2,3
2,3
3 (33,3)d
1 (16)
Todos los datos están expresados como medianas (límites), salvo cuando se indican otras unidades. ap = 0,025 respecto al valor
basal; bn = 8; cnúmero de pacientes que presentaron un descenso de los linfocitos T CD4 en alguna de las mediciones posteriores a la visita basal; del denominador es 9 debido a que se ha excluido del cálculo a un paciente que tenía una carga viral superior al límite de cuantificación en la determinación basal, que se mantuvo por encima en todas las determinaciones.
TABLA 2
Cambios en el recuento de linfocitos T CD4 circulantes después de la vacunación
antigripal en 10 pacientes con infección por el VIH e inmunodepresión grave,
agrupados según la carga viral basal
Carga viral basal > 200
copias de ARN/ml (n = 6)
Linfocitos T CD4 (× 106/l)
Basal
4 semanas
12 semanas
Número de pacientes con descenso (%)e
Número de pacientes con descenso > 30% (%)e
118 (43-164)
51 (31-100)a
39 (31-107)b,c
6 (100)
5 (83)
Carga viral basal < 200
copias de ARN/ml (n = 4)
113 (31-146)
130 (29-146)
120 (56-164)d
0
0
Todos los datos están expresados como medianas (extremos), salvo cuando se indican otras unidades. ap = 0,043 respecto al
valor basal; bp = 0,043 respecto al valor basal; cn = 5; dn = 3; enúmero de pacientes que presentaron un descenso de los linfocitos T CD4 en alguna de las mediciones posteriores a la vacunación.
dos sólo se observaron en los que tenían
la carga viral elevada en el momento de
la vacunación. Ninguno de 4 pacientes
que presentaban carga viral indetectable
experimentó un aumento de la viremia
plasmática.
Un paciente de cada grupo presentó un
proceso catarral leve durante el período
de seguimiento. Ninguno sufrió infecciones oportunistas.
Discusión
Las principales limitaciones de este estudio son el pequeño tamaño de la muestra
y su carácter no aleatorio, con ausencia
de un grupo control homogéneo. Esto impide determinar si los cambios observados se deben a efectos directos de la vacunación o bien reflejan una progresión
de la enfermedad debida a otros motivos.
A pesar de sus limitaciones, los resultados obtenidos hacen pensar que la vacunación antigripal podría acompañarse de
un deterioro inmunológico en algunos pacientes con infección por el VIH e inmunodepresión grave. Este deterioro podría
producirse en los enfermos que están en
situación de fracaso virológico y no en los
que tienen una viremia plasmática suprimida con el TARGA.
Las investigaciones previas no se habían
centrado en los pacientes con inmunodepresión grave y, aunque se había detectado un aumento de la carga viral del VIH
después de la administración de la vacuna antigripal en varios trabajos2-5, sólo en
un estudio se había demostrado un descenso significativo de los linfocitos CD42.
El presente estudio se realizó en pacientes infectados por el VIH con enfermedad
avanzada y con diferentes grados de supresión de la replicación viral por el TARGA, lo que podría explicar que los efectos
de la vacuna sobre los linfocitos T CD4
hayan sido más evidentes. Las causas
del deterioro inmunológico observado en
estos pacientes no pueden ser determinadas con la información obtenida en el
estudio. Además de la estimulación de la
replicación del VIH, se ha descrito un aumento de la apoptosis espontánea tras la
vacunación antigripal en pacientes con
cifras de linfocitos T CD4 menores de
300/µl5.
Afortunadamente, ninguno de nuestros
pacientes desarrolló infecciones oportunistas durante el período de observación,
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 117. NÚM. 11. 2001
y aunque un estudio publicado recientemente indica que la vacunación antigripal no aumenta globalmente el riesgo de
progresión a sida o muerte en los pacientes infectados por el VIH8, las consecuencias clínicas que podrían derivarse de un
deterioro inmunológico como el observado en algunos pacientes de este estudio
son obvias.
Si bien no dudamos de que, con la información disponible, la relación riesgo-beneficio favorece globalmente el uso de la
vacunación antigripal en los pacientes
con infección por el VIH, debe acumularse más información sobre su seguridad
en los pacientes con inmunodepresión
grave en estudios aleatorios y controlados. Mientras tanto, la decisión sobre su
uso en enfermos con cifras de linfocitos T
412
CD4 inferiores a 200 células/µl en situación de fracaso virológico debe tomar en
consideración los posibles efectos deletéreos sobre el sistema inmunológico y los
escasos datos sobre su eficacia.
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