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Biología Molecular del Cáncer y Nuevas Dianas Terapéuticas Cáncer Hereditario Dr. Ignacio Blanco Director, Programa de Consell Genètic en Càncer Institut Català d’Oncología Institut Català d'Oncologia El cáncer es un problema sanitario importante Institut Català d'Oncologia Font: Pla Director d’Oncologia, 2009 Incidència per càncer total a Catalunya i països europeus en 1998-2002 segons sexe. Taxes ajustades per edat a la població mundial estàndard per 100.000 persones-any. Institut Català d'Oncologia Institut Català d'Oncologia Font: Pla Director d’Oncologia, 2009 Percentatge de canvi anual de les taxes ajustades d’incidència de càncer per tipus tumorals i total i sexe a Catalunya. Període 1985-2002. Institut Català d'Oncologia Fuente: Pla Director d’Oncologia, 2009 Mortalitat per càncer segons localitzacions tumorals i total i sexe a Catalunya. Període 1985-2004. Institut Català d'Oncologia Institut Català d'Oncologia Prevención Institut Català d'Oncologia Etiología del cáncer ¿Por qué aparece el cáncer? Institut Català d'Oncologia Cáncer ... Factores Genéticos Factores Ambientales ... una enfermedad compleja y multifactorial Institut Català d'Oncologia Todos los cánceres son genéticos Oncogenes Tumor suppressor genes DNA repair genes Carcinogen – activating genes – deactivating genes Cell cycle genes Cell cycle checkpoint genes Cell death genes Cell signaling genes Cellular differentiation genes Cellular senescence genes Metastasis/invasion genes Institut Català d'Oncologia Todos los cánceres son genéticos Mediante la adquisición de mutaciones las células cancerígenas consiguen evadir los procesos que regulan la proliferación y la homeostasis en las células y tejidos normales. Autosuficiencia de señales de crecimiento Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento Evasión de la apoptosis Ventajas de crecimiento Potencial de replicación ILIMITADO Ventajas de supervivencia Invasión tisular y metástasis Poder angiogénico Institut Català d'Oncologia Todos los cánceres son genéticos Mutaciones somáticas Mutación somática (p.e. Colon) Ocurre en tejidos no germinales No Heredable Institut Català d'Oncologia Sólo algunos (5-10%) son hereditarios Mutaciones en línea germinal Padre Mutación en óvulo o esperma Mutaciones somáticas Hijo Todas las células de la descendencia estarán afectas Presente en óvulos o esperma Heredable Causan Síndromes de cáncer familiar Mutación somática (p.e. Colon) Ocurre en tejidos no germinales No Heredable Institut Català d'Oncologia Cáncer Factores genéticos Factores ambientales Predisposición hereditaria al cáncer Institut Català d'Oncologia Evidencias que sugieren que la predisposición hereditaria es importante en el riesgo de desarrollar cáncer: Enfermedades “raras”. En algunos síndromes infrecuentes, que tienen una base genética, los individuos portadores de la mutación tienen un riesgo significativamente augmentado de desarrollar cáncer. Institut Català d'Oncologia Enfermedades “raras” genéticas Riesgo Frecuencia Modo Localición y nombre del gen Neurofibroma Plexiforme < 4% 1/3,000 D 17q NFI Glioma óptico <15% 1/8,000 D 5q21 APC 1/35,000 D 3p VHL 1/40,000 R 11q22-q23 ATM 1/300,000 D 10q11.2 RET Sindrome Neoplasia or cáncer Neurofibromatosis tipo 1 Poliposis Adenomatosa Familiar Cáncer colorrectal ~ 100% Cáncer duodenal <5% Von Hippel Lindau Hemangioblastoma cerebeloso 84% Angioma de la retina 70% Cáncer renal 69% Ataxia Telangiectasia Linfoma 60% Leucemia 27% Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 Carcinoma Medular de tiroides 70% Feocromocitoma 50% Institut Català d'Oncologia Evidencias que sugieren que la predisposición hereditaria es importante en el riesgo de desarrollar cáncer: Enfermedades “raras”. En algunos síndromes infrecuentes, que tienen una base genética, los individuos portadores de la mutación tienen un riesgo significativamente augmentado de desarrollar cáncer. Algunas familias presentan una agregación de cánceres comunes. De forma ocasional, algunas familias presentan un número de tumores “comunes” muy superior al esperado por su incidencia en la población general. Institut Català d'Oncologia Case 2 62 CCR 62 63 BBC 57/ 59 54 BBC 52 70 42 40 38 78 72 BC 58 OC 71 28 50 BBC 49 29 BC 29 58 BC 57 65 60 BC: BBC: OC: 59 58 OC 57 Breast Cancer Bilateral Breast Cancer Ovarian Cancer 19 Institut Català d'Oncologia Evidencias que sugieren que la predisposición hereditaria es importante en el riesgo de desarrollar cáncer: Enfermedades “raras”. En algunos síndromes infrecuentes, que tienen una base genética, los individuos portadores de la mutación tienen un riesgo significativamente augmentado de desarrollar cáncer. Algunas familias presentan una agregación de cánceres comunes. De forma ocasional, algunas familias presentan un número de tumores “comunes” muy superior al esperado por su incidencia en la población general. Estudios poblacionales. A nivel poblacional se ha demostrado que los familiares directos de pacientes afectos de cáncer presentan un riesgo significativamente superior. Institut Català d'Oncologia Historia familiar y cáncer de mama 30 n= 58.209 mujeres afectas de cáncer de mama 101.986 mujeres no afectas 25 Dos Familaires de Primer Grado 21,1 % (1:5) Probabilidad (%) 20 15 Un familiar de Primer Grado 13,3 % (1:8) 10 Sin historia familiar de cáncer 7,8 % (1:13) 5 0 20 30 40 50 60 70 80 Lancet 2001; 358:1389-99 Institut Català d'Oncologia Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer. (I) El cáncer es un proceso patológico clonal y secuencial en el que interaccionan factores ambientales y genéticos. Institut Català d'Oncologia Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer. (II) El cáncer es un proceso patológico clonal y secuencial en el que interaccionan factores ambientales y genéticos. El modelo de los dos hits de Knudson indica que para que se inactive la función de un gen es necesaria la inactivación de los dos alelos. Primera mutación somática Segunda mutación somática Institut Català d'Oncologia Modelo de knudson (Two-Hit Hypothesis) Cáncer esporádico Primera mutación somática Segunda mutación somática Cáncer hereditario Primera mutación somática Primera mutación somática Institut Català d'Oncologia Modelo de knudson (Two-Hit Hypothesis) No cáncer Mutación germinal Mutación somática Cáncer Si el primer “hit” es una mutación germinal, la segunda mutación somática tiene más probabilidades de desencadenar un tumor Institut Català d'Oncologia Foulkes WD. N Engl J Med 2008; 359:1243-53 Institut Català d'Oncologia Modelo de knudson (Two-Hit Hypothesis) Cáncer esporádico Primera mutación somática Segunda mutación somática Cáncer hereditario Primera mutación somática Primera mutación somática Institut Català d'Oncologia El cáncer colorrectal como ejemplo Mutaciones MMR genes (somáticas) Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes Sobreexpresión COX-2 Mutaciones APC Adenoma pequeño Adenoma grande Cáncer de colon Mutaciones p53 Pérdida Mutaciones del 18q K-ras Hipometilación Institut Català d'Oncologia Carcinogénesis secuencial Mutaciones MMR genes (somáticas) Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes Sobreexpresión COX-2 Mutaciones APC Adenoma pequeño Adenoma grande Cáncer de colon Mutaciones p53 Pérdida Mutaciones del 18q K-ras Hipometilación Institut Català d'Oncologia Carcinogénesis secuencial Mutaciones MMR genes (somáticas) Mutaciones MMR genes (germinal) Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes Sobreexpresión COX-2 Mutaciones APC Adenoma pequeño Adenoma grande Cáncer de colon Mutaciones p53 Pérdida Mutaciones del 18q K-ras Hipometilación Institut Català d'Oncologia Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer. (II) El cáncer es un proceso patológico clonal y secuencial en el que interaccionan factores ambientales y genéticos. El modelo de los dos hits de Knudson indica que para que se inactive la función de un gen es necesaria la inactivación de los dos alelos. Este modelo puede ser demasiado simplista para explicar todos los casos de predisposición hereditaria al cáncer. Institut Català d'Oncologia Poliposis Adenomatosa Familiar X * “Two hits” APC gene LOH (X) or somatic mutation (*) Institut Català d'Oncologia Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada X X * * “Three hits” APC gene LOH (X) or somatic mutation (*) Institut Català d'Oncologia Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer. (III) Los genes de predisposición hereditaria al cáncer pueden clasificarse como: “genes gatekeeper”, controlan directamente la proliferación celular. Institut Català d'Oncologia Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer. (III) Los genes de predisposición hereditaria al cáncer pueden clasificarse como: “genes gatekeeper”, controlan directamente la proliferación celular; “genes caretaker”, mantienen la integridad del gemoma; Institut Català d'Oncologia Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer. (III) Los genes de predisposición hereditaria al cáncer pueden clasificarse como: “genes gatekeeper”, controlan directamente la proliferación celular; “genes caretaker”, mantienen la integridad del gemoma; “genes landscaper”, modulan el microambiente en el que las células tumorales crecem y por lo tanto promueven la transformación neoplásica de las células adyacentes. Institut Català d'Oncologia Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer. (III) Los genes de predisposición hereditaria al cáncer pueden clasificarse como: “genes gatekeeper”, controlan directamente la proliferación celular; “genes caretaker”, mantienen la integridad del gemoma; “genes landscaper”, modulan el microambiente en el que las células tumorales crecem y por lo tanto promueven la transformación neoplásica de las células adyacentes. Los genes Gatekeepers cuadran con el modelo de Knudson; los genes caretakers/landscapers requiren más alteraciones genéticas. El primer “hit” genético nunca induce inmortalidad de la célula. La inmortalidad es un elemento esencial en la transformación maligna y quizás es uno de los últimos en producirse en este proceso de transformación neoplásica desde una célula normal. Institut Català d'Oncologia Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer. (IV) La probabilidad de que un individuo portador de una mutación en línea germinal desarrolle un tumor es altamente variable e impredicible. Muchos síndromes de predisposición hereditaria al cáncer presentan una penetrancia incompleta. Esto permite la implantación de medidas preventivas. En muchos síndromes de predisposición hereditaria se observa una heterogenicidad genética. Debemos diferenciar entre los gens de alta y baja penetrancia. Institut Català d'Oncologia Factores Genéticos Factores Ambientales Baja penetrancia Alta penetrancia Institut Català d'Oncologia Genes de predisposición al cáncer Los genes de alta penetrancia son relativamente poco frecuentes en la población pero se asocian a un riesgo muy elevado de desarrollar el cáncer de mama. Sin embargo, mutaciones en los genes de alta penetrancia suponen un riesgo poblacional atribuible bajo. Gen Alta-penetrancia Frecuencia del alelo de riesgo Tamaño del efecto (RR) Riesgo poblacional atribuible (%) 1/1000 8,5 2 Institut Català d'Oncologia Genes de baja penetrancia Los genes de baja penetrancia se definen como genes en los que variantes genéticas relativamente frecuentes, p.e. SNPs single nucleotide polymorphisms, pueden asociarse con un aumento discreto, pero significativo, del riesgo de cáncer de mama. Estas variantes son relativamente frecuentes en la población y, por lo tanto, pueden conferir un riesgo poblacional atribuible superior al correspondiente al de los genes de alta penetrancia. Frecuencia del alelo de riesgo Tamaño del efecto (RR) Riesgo poblacional atribuible (%) Alta-penetrancia 1/1000 8,5 2 Baja penetrancia 560/1000 1,5 22 Gen Institut Català d'Oncologia ¿Cuándo debemos sospechar un Síndrome de Cáncer Hereditario? Historia familiar del mismo tumor Diagnóstico a temprana edad Múltiples tumores primarios Afectación bilateral o multifocal Alta incidencia de cáncer en la familia Varios tumores que se asocian a síndromes de cáncer hereditario específicos (colon, endometrio, SNC) Evidencia de transmisión autosómica dominante Institut Català d'Oncologia ¿Cómo podemos identificarlos? El mejor método para identificar el riesgo de cáncer hereditario es la HISTORIA PERSONAL Y FAMILIAR. Institut Català d'Oncologia Historia Familiar de Cáncer Información sobre al menos 3 generaciones CCR d. 45 Preguntar por TODOS los individuos de la familia y anotar: 59 Ca. End. dx 59 a CCR d. 31 Edad, tipo de cáncer y edad al diagnóstico, Edad y causa de la muerte. 40 a 30 a 42 a CCR d. 40 Cáncer primario o metastásico Lesiones precursoras, bilateralidad, etc. Factores de riesgo 16 a 14 a Institut Català d'Oncologia Estudio Genético ¿Cuándo? Éticas Legales ¿Cómo? ¿Dónde? Institut Català d'Oncologia No todas las personas con un gen alterado desarrollan cáncer Cirugía preventiva (profiláctica) Probabilidad Carcinógenos Factores hormonales / reproductivos Fármacos preventivos (quimioprofilaxis) Dieta Terapia génica ???? Cribados (diagnóstico precoz) Institut Català d'Oncologia Consejo Genético en Predisposición Hereditaria al Cáncer Proceso de comunicación no-directiva que atiende a las necesidades y preocupaciones individuales y familiares relacionadas con el desarrollo y/o transmisión de una predisposición genética al cáncer. Institut Català d'Oncologia Este proceso incluye la intervención de uno o más profesionales, correctamente formados, para ayudar a un individuo o familia a: • comprender los hechos médicos de la enfermedad (diagnóstico, evolución probable, opciones de manejo, etc). • comprender de qué manera la herencia contribuye en la enfermedad (posibilidades de aparición en otros miembros). • entender las alternativas disponibles para el manejo del riesgo de aparición de la enfermedad (prevención primaria y secundaria). • elegir las acciones más apropiadas a llevar a cabo (acordes con el riesgo personal, las expectativas de la familia y las convicciones éticas y religiosas propias del individuo) y actuar en consecuencia. • ofrecer el soporte necesario al individuo y la familia para el afrontamiento de la enfermedad. Institut Català d'Oncologia Genes de Predisposición Hereditaria al Cáncer Genes Supresores Tumorales APC VHL WT1 RB1 NF1 NF2 p53 p16/CDK4 PTCH MEN1 BRCA1/2 Poliposis Adenomatosa Familiar Von Hippel-Lindau Síndrome del Tumor de Wilms Retinoblastoma Neurofibromatosis tipo I Neurofibromatosis tipo II Síndrome de Li-Fraumeni Melanoma Hereditario Síndrome de Gorlin Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1 Cáncer de Mama/Ovario Hereditario Genes Reparadores del ADN hMLH1/hMSH2 MYH ATM BLM Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis Poliposis Adenomatosa Ataxia Telangiectasia Síndrome de Bloom Oncogenes RET MET Neoplasia Endocrina Múltiple II Síndrome del carcinoma papilar renal hereditario Institut Català d'Oncologia Institut Català d'Oncologia Institut Català d'Oncologia Institut Català d'Oncologia Institut Català d'Oncologia www.iconcologia.net Institut Català d’Oncologia ICO l’Hospitalet Hospital Duran i Reynals Gran Via de l’Hospitalet, 199-203 08907 l’Hospitalet de Llobregat ICO Badalona Hospital Germans Trias i Pujol Ctra. del Canyet s/n 08916 Badalona ICO Girona Hospital Doctor Trueta Av. 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