Terapéutica

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Terapéutica
Nuevos tratamientos para la fibrosis pulmonar
idiopática
Pedro Juge Marcosa y Álvaro Casanovab
aServicio
bServicio
de Neumología. Complejo Hospitalario de Ourense.
de Neumología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. España.
La fibrosis pulmonar idiopática tiene unas
manifestaciones clínicas y radiológicas bien
definidas y se caracteriza por la presencia
de un patrón histológico de neumonía
intersticial usual en una muestra
de parénquima pulmonar.
Puntos clave
• En la actualidad no existe ningún tratamiento
farmacológico que modifique el pronóstico de la
enfermedad.
• El uso de fármacos antiinflamatorios
(corticoides) e inmunodepresores (azatioprina
y ciclofosfamida) ha constituido en los últimos
años la piedra angular del tratamiento
de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), a pesar
de no haberse llevado a cabo ensayos clínicos
controlados con estos fármacos.
• A la espera de la realización de un nuevo
documento de consenso, no existe evidencia
suficiente que justifique su uso de forma
sistemática en el tratamiento de la FPI, por lo
que se recomienda individualizar cada caso.
• La mejora en la compresión de la patogenia de
la FPI ha permitido identificar fármacos con
propiedades antifibróticas, como la pirfenidona,
el bosentán, el interferón gamma o los fármacos
antifactor de necrosis tumoral alfa, entre otros,
actualmente en fase de investigación.
• A los pacientes que cumplan los criterios
requeridos para un trasplante de pulmón se les
debe derivar de forma precoz a una unidad de
trasplante pulmonar. La prescripción de
oxigenoterapia domiciliaria se indicará cuando
sea necesario.
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La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) constituye la entidad
más frecuente dentro de las enfermedades crónicas difusas
pulmonares y es sin duda la de peor pronóstico. Su curso es
insidioso, en forma de disnea lentamente progresiva, y la edad
de presentación se sitúa en torno a la 5.ª-6.ª décadas de la vida. El diagnóstico no siempre es fácil, y requiere, en ocasiones, de la interpretación de las pruebas diagnósticas por un
equipo multidisciplinario compuesto por un neumólogo, un radiólogo y un anatomopatólogo. El patrón histológico característico de la FPI es el de neumonía intersticial usual (NIU) que
se caracteriza por una desestructuración heterogénea de la arquitectura pulmonar, con áreas de fibrosis, lesiones quísticas
fibróticas (áreas “en panal de abejas”) y la presencia de focos
de proliferación fibroblástica.
Debido a su pobre pronóstico, con una mediana de supervivencia de aproximadamente 3 años desde el diagnóstico de la
enfermedad, y a la ausencia en el momento actual de un tratamiento que consiga modificar su historia natural, la FPI constituye la enfermedad intersticial que más interés ha despertado en la comunidad científica en la búsqueda de potenciales
tratamientos que sean capaces de frenar su progresión. Por
desgracia, los pacientes con FPI continúan experimentando
una inexorable progresión hacia la muerte, y el trasplante de
pulmón constituye la única medida que ha demostrado ser eficaz en prolongar la supervivencia.
La interpretación actual de la evidencia científica existente sobre el tratamiento de la FPI resulta dificultosa. Los estudios más
antiguos incluían un grupo heterogéneo de enfermedades intersticiales (como la neumonía intersticial descamativa o la neumonía intersticial no específica) con una historia natural diferente a
la FPI tanto en la evolución como en la respuesta al tratamiento
esteroide. Además, existen muy pocos ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo con el suficiente peso científico
para poder establecer recomendaciones definitivas.
Históricamente se consideró que el origen inicial de la FPI
era un proceso inflamatorio que producía una alveolitis con reclutamiento de fibroblastos y miofibroblastos, depósito de colágeno y, finalmente, el desarrollo de una fibrosis irreversible. Esta hipótesis ha sido la base que ha justificado el uso de fármacos
antiinflamatorios e inmunodepresores. Sin embargo, las hipótesis fisiopatológicas modernas consideran que el acontecimiento
principal en el desarrollo de la enfermedad son las lesiones repetidas en el epitelio alveolar, siendo el intento de reepitelización con una disregulación incontrolada de los fibroblastos, lo
que llevaría a la formación de focos de fibroblastos/miofibroblastos y al desarrollo de fibrosis. Este nuevo concepto de en-
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Tabla I.
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Recomendaciones ATS/ERS del año 2000 en el
tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática
Prednisona
0,5 mg/kg/día, v.o., 4 semanas
0,25 mg/kg/día, v.o., 8 semanas
Disminuir la dosis hasta 0,125 mg/kg de peso/día o 0,25 mg/kg de
peso/días alternos
Asociar azatioprina o ciclofosfamida
Azatioprina
2-3 mg/kg/día
Dosis inicial 25-50 mg/día; incrementar la dosis 25-50 mg cada
1-2 semanas hasta una dosis máxima de 150 mg
Ciclofosfamida
2 mg/kg/día
Dosis inicial de 25-50 mg/día; incrementar la dosis 25-50 mg cada
1-2 semanas hasta una dosis máxima de 150 mg
Asociar N-acetilcisteína*
600 mg 3 veces al día, v.o.
v.o.: por vía oral.
*Aunque no está recomendado en el documento de consenso del año 2000, en
el momento actual se viene empleando tras la publicación del estudio IFIGENIA,
que mostró que su adición a prednisona y azatioprina enlentecía el deterioro en
la función pulmonar.
fermedad primariamente epitelial-fibroblástica que relega a la
inflamación a un segundo plano podría explicar el fracaso del
tratamiento antiinflamatorio y justificaría ensayar con nuevos
fármacos con propiedades antifibróticas.
Tratamiento clásico: corticoides
e inmunodepresores
A pesar de que no se ha llevado a cabo ningún estudio prospectivo, controlado con placebo con la asociación de corticoides e inmunodepresores (azatioprina o ciclofosfamida) en el tratamiento de la FPI, estos fármacos se siguen empleando en la actualidad como tratamiento inicial, siguiendo las recomendaciones
internacionales elaboradas por la American Thoracic Society
(ATS) y la European Respiratory Society (ERS) en el año 2000.
Sin embargo, a pesar de este tratamiento, la mayoría de los
pacientes experimentan un deterioro progresivo que les conduce a la muerte en un período relativamente corto. Además, su
empleo se asocia a una gran morbilidad con importantes efectos
adversos como hiperglucemia, hipertensión, osteoporosis y cataratas en el caso de los corticoides y mielosupresión, incremento
del riesgo de infección, hepatotoxicidad o alteraciones gastrointestinales en el caso de los inmunodepresores.
Una vez establecido el diagnóstico de FPI, ante la ausencia
de ensayos clínicos controlados con corticoides, azatioprina y
ciclofosfamida, no existe evidencia científica suficiente que
justifique el uso de estos fármacos de forma sistemática.
La recomendación actual es individualizar cada caso, y valorar junto con el paciente los riesgos y los beneficios del tratamiento convencional. Si se decide iniciar dicho tratamiento,
administraremos corticoides, azatioprina y N-acetilcisteína
(NAC) según las dosis establecidas en el consenso (tabla I) y
remitiremos al paciente, en los casos indicados, a un centro
especializado en trasplante pulmonar. Se debe realizar un seguimiento atento del paciente con estudios funcionales respi-
ratorios trimestrales. Si se observa una mejoría o estabilidad,
tanto clínica como funcional, se recomienda mantener el tratamiento. En caso contrario, de empeoramiento o progresión
de la enfermedad, debería suspenderse.
Nuevos tratamientos
Los cambios recientes en la interpretación fisiopatológica de
la FPI, en donde se pone de manifiesto un excesivo depósito
de la matriz extracelular, un fracaso del mecanismo de remodelación normal y una angiogénesis anormal, han llevado a
buscar nuevos tratamientos con características antifibróticas.
Estos fármacos deberían ser capaces de disminuir la proliferación de los fibroblastos y miofibroblastos, así como el depósito
de colágeno y la síntesis de la matriz extracelular e incrementar su apoptosis. Dado que hasta la fecha no se ha descubierto
este antifibrótico ideal, es posible postular que una línea de
tratamiento en el futuro sea emplear varios fármacos con mecanismos de acción diferentes.
N-acetilcisteína
La NAC es un derivado N-acetil del aminoácido natural cisteína y posee un importante efecto antioxidante. La presencia de
un incremento excesivo de los radicales libres de oxígeno y el
déficit de un antioxidante como el glutatión en los pulmones
de los pacientes con esta enfermedad, ha servido como base
fisiológica para justificar el uso de la NAC en la FPI.
Tras la publicación de los resultados del estudio IFIGENIA
(Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring
N-Acetylcysteine) sobre el tratamiento de NAC en dosis elevadas
(600 mg 3 veces al día) asociado a corticoides y azatioprina en la
FPI, la NAC se emplea de manera habitual en esta enfermedad.
En el estudio IFIGENIA no se observaron diferencias significativas en cuanto a mortalidad en el grupo de corticoides, azatioprina y NAC con respecto al grupo de corticoides, azatioprina y placebo. Cuando se analizaron variables funcionales respiratorias, se obtuvieron resultados beneficiosos en el grupo
NAC (había una reducción relativa de un 9% en la pérdida de
la capacidad vital forzada y una reducción relativa de un 24%
en la pérdida de la capacidad de difusión de monóxido de carbono), con un excelente perfil de seguridad.
Interferón γ1B
El interferón gamma (IFN-γ) es una citocina endógena con
una amplia variedad de propiedades antifibróticas, antiinflamatorias y antiinfecciosas. La interpretación de los resultados
de un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado con
placebo publicado en el año 2004, en el que se incluyeron pacientes con FPI que no habían respondido al tratamiento convencional, mostró una tendencia a disminuir la mortalidad en
un subgrupo de pacientes tratados con IFN-γ con menor afectación funcional en el momento de la inclusión. Este hecho sugirió el beneficio potencial del IFN-γ en los estadios más precoces de la enfermedad.
Recientemente se han comunicado los resultados de un ensayo clínico en fase III con IFN-γ en 826 pacientes con FPI con una
afectación leve-moderada (estudio INSPIRE). No se cumplieron
las expectativas generadas, ya que el IFN-γ no demostró aumentar la supervivencia. En la actualidad existen varios ensayos clínicos en marcha que emplearían el IFN-γ1b en distintas formas de
administración, tanto subcutánea como en aerosol.
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Tabla II.
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Nuevos tratamientos para la fibrosis pulmonar idiopática
P.J. Marcos y A. Casanova
Criterios para el trasplante en la fibrosis pulmonar
idiopática en ausencia de contraindicaciones
Evidencia histológica o radiológica de NIU y cualquiera de los
siguientes:
DLCO < 39% del predicho
Disminución ≥ 10% en la CVF a los 6 meses de seguimiento
Desaturación por debajo del 88% en la prueba de la marcha de los 6 min
Panalización en la TCAR (puntuación de fibrosis > 2)
CVF: capacidad vital forzada; DLCO: difusión de monóxido de carbono; NIU:
neumonía intersticial usual; TCAR : tomografía computarizada de alta resolución.
Pirfenidona
La pirfenidona es un fármaco con propiedades antifibróticas de
administración por vía oral. Los resultados publicados recientemente en un ensayo clínico en fase II multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo por un grupo japonés, reflejaron
una tendencia hacia una mejora funcional a los 9 meses en el
grupo de pirfenidona. Los resultados de este y otros estudios
preliminares han permitido que se lleve a cabo el ensayo clínico en fase III denominado CAPACITY, con la participación de
varios centros españoles. Se espera que los resultados de este
estudio se presenten en el año 2009 y que permitan conocer el
papel real de la pirfenidona en esta enfermedad.
Bosentán
El bosentán es un inhibidor de los receptores de la endotelina 1, aprobado para el tratamiento de algunas formas de hipertensión pulmonar. Además de su efecto sobre la vasculatura arterial pulmonar, posee propiedades antifibróticas. El bosentán ha demostrado un efecto protector de la fibrosis en
modelos experimentales de fibrosis inducida por bleomicina
en ratas. Los ensayos clínicos realizados en seres humanos
con este fármaco sugieren un potencial efecto beneficioso para retrasar la progresión de la enfermedad y mejorar la calidad
de vida de los pacientes con FPI, sobre todo en aquellos con
una menor afectación radiológica y funcional. Actualmente está en curso un ensayo clínico en fase III con bosentán en la
FPI (BUILD 3) en el que participan varios centros españoles.
Anticoagulación oral
La embolia pulmonar es una complicación frecuente y una de
las causas de muerte en los pacientes con FPI. Además, el daño microvascular que se produce en la FPI podría resultar en
un estado protrombótico. Los efectos potenciales de una terapia anticoagulante se han descrito en un grupo de 56 pacientes con FPI, en donde fueron aleatorizados a recibir prednisona sola o prednisona y anticoagulación. A pesar de que no hubo diferencias en el número de agudizaciones, el estudio
mostró una menor probabilidad de fallecer por agudización en
el grupo anticoagulado. Este trabajo, a pesar de presentar algunas limitaciones, abre la puerta a nuevos ensayos clínicos
que incluyan el tratamiento anticoagulante.
pacientes que se puede beneficiar de esta técnica es limitado
(menores de 65 años y que cumplan los criterios requeridos).
Estos pacientes presentan una gran mortalidad en la lista de
espera, lo que hace imprescindible que sean remitidos a un centro de trasplante de forma precoz, generalmente en el momento
del diagnóstico. En el proceso de selección de los potenciales
candidatos a un trasplante de pulmón se valorarán múltiples
factores y siempre se tendrán en cuenta las directrices internacionales vigentes (tabla II). El momento óptimo del trasplante
es controvertido, dado el curso variable de la enfermedad y la
falta de medidas pronósticas validadas. En general, el trasplante
pulmonar unilateral suele ser el procedimiento de elección.
A pesar del beneficio que representa el trasplante pulmonar
para estos pacientes, la mortalidad durante el primer año es
muy elevada. La supervivencia media de los pacientes con FPI
sometidos a un trasplante de pulmón es del 69% al año, del
42% a los 5 años y del 15% a los 10 años. J
Errores habituales
• El tratamiento con corticoides e inmunodepresores
(azatioprina y ciclofosfamida) en la fibrosis pulmonar
idiopática no tiene un beneficio demostrado
y presenta una gran comorbilidad, por lo que
no deben ser prescritos de forma sistemática.
• Todos los candidatos a trasplante pulmonar deben
ser rmitidos a un centro especializado en trasplante
de pulmón en el momento del diagnóstico.
• Evitar los efectos secundarios de un tratamiento
inefectivo es un principio básico en medicina y
especialmente importante para aquellos con
posibilidad de beneficiarse de un trasplante
pulmonar.
• La inclusión en un ensayo clínico debe considerarse la
primera posibilidad terapéutica en los pacientes que
acepten y cumplan los criterios de inclusión y tengan
accesibilidad a un centro con un ensayo clínico en curso.
Bibliografía recomendada
American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and
treatment. International consensus statement. AM J Crit care Med.
2000;161:646-64.
Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen HM,
et al; IFIGENIA Study Group. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 200;353:2229-42.
Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris P, Egan JJ, et al;
Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart
and Lung Transplantation. International guidelines for the selection
of lung transplant candidates: 2006 update—a consensus report
from the Pulmonary Scientific Council of the International Society
for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant.
2006;25:745-55.
Trasplante pulmonar: última posibilidad
terapéutica
Selman M, King TE, Pardo A; American Thoracic Society; European
Respiratory Society; American College of Chest Physicians. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its
pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med.
2001;134:136-51.
El trasplante de pulmón es actualmente el único tratamiento que
ha demostrado prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de
vida de los pacientes con FPI. Desgraciadamente, el número de
Walter N, Collard HR, King TE Jr. Current perspectives on the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Am Thorac Soc. 2006;
3:330-8.
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