resistente a la meticilina (SARM)

NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN
MECÁNICA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS
RESISTENTE A LA METICILINA (SARM) Y AL
LINEZOLID. CASO 521
Mujer de 68 años de edad, con antecendentes de tabaquismo, hipertensión arterial, cirugía previa de
cáncer de mama y sospecha de metástasis pulmonares, y con diagnóstico clínico y ecocardiográfico de
aneurisma de aorta ascendente, cayado aórtico y aorta descendente que acude al hospital para
tratamiento quirúrgico del mismo. Se realiza sustitución del arco aórtico y la aorta ascendente y
descendente mediante prótesis. Presenta buena evolución en el postoperatorio inmediato, y se realiza
extubación a las 48 h. En el 5º día postoperatorio comienza con deterioro respiratorio que obliga a
reintubación orotraqueal, realizándose una fibrobroncoscopia por sospecha de atelectasia. Se diagnostica
neumonía asociada a ventilación mecánica por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) y
Pseudomonas aeruginosa, y se pauta tratamiento con meropenem y linezolid durante 15 días. Dos días
después de finalizar el tratamiento la paciente comienza con fiebre y se diagnostica una bacteriemia
asociada a catéter vascular central por Staphylococcus epidermidis. Se pauta tratamiento con linezolid
durante 10 días. Al tercer día tras finalizar este tratamiento, presenta insuficiencia respiratoria en
relación con broncoaspiración e infecciones bronconeumónicas y en el cultivo del aspirado traqueal se
aisla SARM nuevamente, que se trata con linezolid durante 10 días. Finalizado el tratamiento, la paciente
se deteriora nuevamente necesitando oxígeno suplementario a través de la cánula de la traqueostomía y
en el cultivo del aspirado traqueal se aisla SARM resistente a linezolid (CMI >4 mg/L, determinada por
un sistema automatizado de microdilución en caldo). La cepa además era resistente a cloranfenicol,
clindamicina y ciprofloxacino y sensible a eritromicina, gentamicina, vancomicina y cotrimoxazol. Al
determinar la sensibilidad a linezolid por el método de Etest, la CMI obtenida fue de 2 mg/L (sensible). Se
pautó tratamiento con vancomicina pero a los 3 días la paciente falleció por parada cardiorrespiratoria.
El análisis molecular mediante PCR confirmó que la cepa de SARM era resistente a linezolid y que
presentaba el gen cfr, responsable de la resistencia.
¿Cuáles son los factores de riesgo para el desarrollo de una
infección por aureus resistente a linezolid?
Como el linezolid es un antibiótico desarrollado mediante síntesis química es muy poco frecuente la
aparición de cepas resistentes. Estudios realizados in vitro han demostrado que la resistencia a linezolid
en S. aureus puede aparecer muy rara vez por mutación espontánea, con una frecuencia de menos de un
mutante resistente por cada 8 x 1011 ufc, y es muy rara también la aparición de resistencia bajo presión
selectiva de linezolid in vitro. Sin embargo, se ha descrito el surgimiento de cepas de S. aureus
resistentes a linezolid in vivo en pacientes tratados durante periodos prolongados (generalmente más de
15 días) con este antibiótico, en aquellos que recibieron múltiples cursos de tratamiento con linezolid
(pacientes con fibrosis quística), y también en pacientes que no recibieron nunca linezolid, debido a la
transmisión de clones resistentes de unos enfermos a otros o de trabajadores sanitarios a pacientes, o
bien por transmisión de plásmidos o transposones que contienen el gen cfr que codifica resistencia a
linezolid, tanto entre distintas cepas de S. aureus como por transmisión desde cepas de estafilococos
coagulasa negativa a S. aureus. En el caso que nos ocupa, el factor de riesgo más importante fueron los
múltiples y prolongados cursos de tratamiento con linezolid que recibió la paciente antes del aislamiento
de la cepa resistente.
¿Cuáles son los mecanismos de resistencia a linezolid en aureus?
La resistencia a linezolid en S. aureus puede deberse a varios mecanismos. El primero que se describió
fue la presencia de mutaciones en una o varias copias del gen que codifica la subunidad 23S del ARN
ribosómico (rrn), principalmente la mutación en G2576T. Este gen está presente en el cromosoma en al
menos 6 copias y para que se produzca la expresión fenotípica de la resistencia al menos deben estar
mutados 3 alelos; además, a mayor número de alelos mutados, mayor el nivel de resistencia.
Posteriormente se describieron otras mutaciones como la T2500A, pero la G2576T sigue siendo la más
frecuentemente descrita. Estas mutaciones conducen a resistencia cruzada con las pleuromutilinas, como
tiamulina y retapamulina. Otro mecanismo de resistencia son las mutaciones en los genes que codifican
las proteínas ribosómicas L3 y L4 (rplC y rplD, respectivamente) y que conducen a resistencia cruzada
con fenicoles (cloranfenicol) y macrólidos, y un tercer mecanismo de resistencia es la producción del gen
cfr, que codifica una metiltransferasa que confiere resistencia a linezolid a través de la metilación en la
base A2503 de la subunidad 23S del ARN ribosómico. Esta resistencia generalmente es plasmídica y
asociada a transposones y por tanto se puede transmitir horizontalmente. Además, las cepas que portan
este gen son resistentes no solamente a linezolid sino también a los fenicoles, lincosamidas
(clindamicina), pleuromutilinas, estreptograminas de clase A (dalfopristina), y a macrólidos de 16 átomos
de carbono (josamicina). Es frecuente la coexistencia de varios de estos mecanismos en la misma cepa.
Así, se han descrito cepas de S. aureus productoras de cfr y con mutaciones en los genes que codifican
las proteínas L3 o L4, y cepas productoras de cfr y con la mutación ribosómica G2576T. En nuestro caso,
el fenotipo de resistencia a linezolid, cloranfenicol y clindamicina pero no a eritromicina, hacía sospechar
de la presencia de resistencia mediada por el gen cfr, como posteriormente se confirmó mediante el
análisis molecular.
¿Cuál es el mejor método de determinación de sensibilidad para
detectar la resistencia a linezolid en el laboratorio?
No todos los métodos de determinación de sensibilidad permiten detectar adecuadamente la resistencia a
linezolid. De hecho, en este caso el método de microdilución en caldo detectó la resistencia, que
posteriormente se confirmó mediante métodos moleculares, pero no fue así cuando se realizó el método
de Etest. El método de microdilución en caldo es el recomendado, ya que tanto el de Etest como el de
difusión con disco fallan en la detección de la resistencia a linezolid incluso tras una incubación de 24
horas. Además, dependiendo del mecanismo de resistencia, las CMIs de linezolid pueden oscilar entre 4
mg/L (cepas que serían clasificadas como sensibles según el CLSI) y >128 mg/L. Cuando coexisten varios
mecanismos, las CMIs son más elevadas. En general, si la resistencia está mediada exclusivamente por el
gen cfr, las CMIs tienden a ser más bajas que cuando la resistencia es mutacional, y la resistencia
mediada por cfr no se suele detectar bien por los métodos de Etest ni de difusión con disco. En el caso de
resistencia mutacional, como se indicó anteriormente, al menos es necesario que la mutación esté
presente en 3 alelos del gen rrn para que se exprese fenotípicamente la resistencia; por tanto, en cepas
con menos de 3 alelos mutados (heterocigotos), la CMI de linezolid puede estar dentro del rango de
sensibilidad, incluso cuando esta se determina por el método de microdilución. Por el contrario, si todos
los alelos están mutados (homocigotos) las CMIs son elevadas (32->128 mg/L) y en este caso es posible
detectar la resistencia mediante cualquiera de los métodos.
¿En qué otras especies bacterianas se ha descrito la resistencia a
linezolid?
Aunque actualmente es poco frecuente la resistencia a linezolid en todas las especies bacterianas
grampositivas, se ha descrito en S. aureus, en múltiples especies de estafilococos coagulasa negativa
(principalmente en S. epidermidis y S. haemolyticus, pero también en S. capitis, S. cohnii y S. hominis,
entre otros), en Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Streptococcus del grupo viridans y
Clostridium perfringens (de origen porcino). También se han obtenido mutantes de laboratorio de
Streptococcus pneumoniae resistentes a linezolid debido a mutaciones en los genes que codifican la
riboproteína L4, lo mismo que en el caso de C. perfringens. En S. aureus se ha comunicado con mayor
frecuencia la resistencia mediada por cfr asociada generalmente a brotes hospitalarios, y en algunos
casos coexistiendo con mutaciones en los genes que codifican las riboproteínas L3 o L4, lo que contribuye
al aumento del nivel de resistencia. En los estafilococos coagulasa negativa suele ser muy frecuente
también la coexistencia de varios mecanismos, principalmente la presencia de cfr y de la mutación
G2576T. Se han publicado múltiples brotes hospitalarios producidos tanto por cepas con resistencia
mutacional como por cepas portadoras del gen cfr. En los enterococos es más frecuente la resistencia
mutacional, bien en casos esporádicos o asociada a brotes hospitalarios, aunque también se han descrito
cepas con el gen cfr. Finalmente, en uno de los muy escasos aislados clínicos de estreptococos del grupo
viridans (Streptococcus oralis) resistentes a linezolid, la resistencia se debió a la mutación ribosómica
G2576T.
Bibliografía
Arias CA, Vallejo M, Reyes J, et al. Clinical and microbiological aspects of linezolid resistance mediated
by the cfr gene encoding a 23S rRNA methyltransferase. J Clin Microbiol 2008; 46: 892-6.
Locke JB, Morales G, Hilgers M, et al. Elevated linezolid resistance in clinical cfr-positive Staphylococcus
aureus isolates is associated with co-occurring mutations in ribosomal protein L3. Antimicrob Agents
Chemother 2010; 54: 5352-5.
Caso descrito y discutido por:
Emilia Cercenado Mansilla
Servicio de Microbiología
Hospital General Universitario “Gregorio Marañón”
Madrid
Correo electrónico: [email protected]
Palabras Clave: Resistencia a antibióticos, Neumonía, Staphylococcus aureus.