Nuevas insulinas

Año 2006, Volumen 22 nº 5
Redacción: CADIME
Escuela Andaluza de Salud Pública.
Cuesta del Observatorio, n.º 4
Aptdo. 2070. 18080 Granada. España.
Tfno. 958 027 400, Fax 958 027 505
www.easp.es
e-mail: [email protected]
EN ESTE NÚMERO …
1 • Utilización de medicamentos
Nuevas insulinas
Los nuevos análogos de insulina, por sus características farmacocinéticas, pueden
suponer una alternativa para aquellos pacientes que no consiguen controlar adecuadamente su glucemia con las insulinas humanas.
2 • Tribuna terapéutica
El Boletín Terapéutico Andaluz (BTA) es
una publicación bimestral, que de
forma gratuita se destina a los sanitarios de Andalucía con el fin de informar
y contribuir a promover el uso racional
de los medicamentos. Este boletín es
miembro de la Sociedad Internacional
de Boletines Independientes de Medicamentos (I.S.D.B.).
Los pacientes tratados con la asociación amoxicilina/ácido clavulánico pueden presentar manifestaciones de hepatotoxicidad, considerándose como factores de riesgo para
su aparición, la edad superior a 60 años y la duración prolongada del tratamiento.
1
Utilización de medicamentos
Nuevas insulinas
RESUMEN
ANDALUZ
Boletín Terapéutico
Depósito Legal: GR–356–1984. ISSN 0212–9450. Año XXI, n.º 157 Septiembre-Octubre 2006, Franqueo Concertado 18/30
Uso de la asociación amoxicilina-ácido clavulánico y riesgo
de hepatotoxicidad
Existen importantes evidencias clínicas que muestran la eficacia de un control glucémico estricto en la reducción del riesgo
de complicaciones de la diabetes mellitus a largo plazo. Los
análogos de insulina, por sus características farmacocinéticas,
pueden considerarse una alternativa en aquellos pacientes que
no consiguen mantener un control glucémico adecuado con
insulina humana. En los casos en que sea necesario sustituir
una insulina humana por un análogo debe tenerse en cuenta
que no existe equivalencia terapéutica, siendo imprescindible
un ajuste de dosis y/o modificación en la pauta de administración.
En nuestro país durante el presente año se ha producido el cese
de comercialización de un importante número de insulinas. En
un cuadro se presenta la disponibilidad de insulinas desde
junio de 2006.
INTRODUCCIÓN
En los últimos años han ido apareciendo importantes evidencias clínicas, fundamentalmente el estudio Diabetes Control
and Complications Trial (1) y United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (2,3), que demuestran la eficacia de un control estricto de la glucemia en la reducción substancial del riesgo
de desarrollar complicaciones a largo plazo de la diabetes mellitus (DM), tales como: retinopatía, neuropatía, nefropatía (4,5), y
alteraciones microvasculares, así como de enfermedades cardiovasculares asociadas (3,6). En estos ensayos clínicos se empleó
un régimen de insulinoterapia intensiva, que intentaba imitar lo más
fielmente posible la secreción fisiológica de insulina. Dicho régimen consiste en la administración de una insulina de acción rápida relacionada con las comidas (administración en bolos) destinada a evitar la hiperglucemia posprandial, junto a la administración de una insulina de acción lenta o intermedia una o dos veces
al día, con la finalidad de mantener bajos, aunque constantes, los
niveles de insulina durante los periodos entre comidas (administración basal) (7,8).
En los últimos tiempos los ejes principales del desarrollo terapéutico de las insulinas han sido sobre todo de carácter galénico,
con el objetivo de mejorar la farmacocinética de las insulinas (inicio y duración de la acción farmacológica) y de su vía de administración (inhalatoria, bombas de insulina, etc.) con la finalidad de
mejorar el cumplimiento del tratamiento y la calidad de vida de los
pacientes (9).
Los parámetros que definen la cinética de las insulinas son:
el tiempo que tarda en iniciarse la acción, el momento en que
se alcanza el efecto máximo, y la duración del efecto (tabla 1,
figura 1). Es importante conocer la farmacocinética de la insulinas ya que su utilización en la práctica clínica estará en función
de que se trate de una insulina de acción rápida, intermedia o
lenta (7). Actualmente, las insulinas disponibles en terapéutica
son análogos de la insulina humana, obtenidos por técnicas de
recombinación genética, con los que se pretende mejorar las
características farmacocinéticas de las insulinas convencionales
y superar así las limitaciones que éstas presentan para mantener un control glucémico adecuado (7,8). De modo que, mientras la insulina regular humana y la insulina isofánica o NPH se
CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LAS INSULINAS DISPONIBLES
Comienzo de Acción
Efecto máximo
Duración acción
Insulinas Humanas
Regular humana
30-60 min
2-3 h
6-10 h
2-4 h
4-10 h
12-18 h
Lispro / glulisina
5-15 min
30-90 min
4-6 h
Aspart
5-15 min
30-90 min
4-6 h
2-4 h
4-20 h (sin pico)
20-24 h
6-12 h (sin pico)
12-20 h
NPH
Análogos de insulina
Glargina
Detemir
Tabla 1. Modificada de 7.
PERFILES FARMACOCINÉTICOS APROXIMADOS DE LA INSULINA HUMANA
Y ANÁLOGOS
Nivel plasmático relativo de insulina
Aspart, lispro (4-6 horas)
Regular (6-10 horas)
NPH (12-20 horas)
Zinc prolongada
Glargina (20-24 horas)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Horas
Figura 1. Tomada de 7.
utilizan tanto para la administración relacionada con las comidas (prandial)
como basal, los análogos de insulina de
acción rápida pueden utilizarse específicamente como insulina relacionada con
las comidas; mientras que los de acción
lenta se utilizan como insulina basal (7).
INSULINAS DE ACCIÓN
RÁPIDA
Las insulinas neutras de acción
rápida se presentan en hexámeros que
deben disociarse a monómeros en el
tejido subcutáneo para poder ejercer su
acción. El tiempo de disociación condiciona el comienzo de la acción de las
diferentes insulinas de acción rápida
ordinarias. Los análogos de la insulina
de acción rápida –lispro, aspart y glulisina– debido a ciertas modificaciones en
los aminoácidos de su molécula, presentan un comienzo de acción más rápido (9), siendo necesario asegurarse que
el paciente entiende que estas nuevas
insulinas deben administrarse justo
antes de las comidas, y no media hora
antes (10).
Insulina lispro e insulina aspart
son los análogos de insulina de acción
rápida disponibles actualmente (11).
Comienzan su acción a los 5-15 minu-
18 Bol Ter ANDAL
2006; 22 (5)
INSULINAS LENTAS O
BASALES
tos tras su administración subcutánea,
por lo que pueden utilizarse en bolos
posprandiales administrados inmediatamente antes, o incluso después de las
comidas, lo que permite flexibilizar los
horarios con respecto a la utilización de
la insulina regular humana que debe
administrase una media hora antes de
la comida. Según la evidencia disponible, frente a la insulina regular humana,
estos análogos muestran eficacia en
cuanto al control de la glucemia discretamente superior en pacientes con DM1,
y similar en pacientes con DM2
(7,12,13), si bien con estos análogos se
observa una menor incidencia de hipoglucemias graves (7,14,15).
Próximamente se dispondrá de un
tercer análogo de acción rápida, la insulina glulisina, que ha sido autorizado
por la Agencia Europea de Medicamentos para su comercialización en la Unión
Europea (16). Sus características farmacocinéticas son semejantes a las de
insulina lispro. Las escasas evidencias
comparativas disponibles frente a la
insulina lispro, un solo ensayo de carácter no ciego, muestran que la insulina
glulisina presenta en DM1 y DM2 una eficacia similar a la observada con la utilización de la insulina regular humana, y
ninguna ventaja significativa frente a
insulina lispro (17).
Las modificaciones realizadas en
la molécula estabilizan los hexámeros
de insulina permitiendo retrasar el
comienzo y prolongar la duración de la
acción de estos análogos (9). La insulina glargina e insulina detemir son los
análogos de insulina de acción prolongada disponibles en la actualidad, obtenidos por modificación de la insulina
humana. La insulina glargina, totalmente soluble al pH ácido de la solución
inyectable, es neutralizada tras su
inyección subcutánea induciendo la formación de microprecipitados, a partir de
los que se libera lentamente (9,18). En
la insulina detemir además de modificarse la secuencia de aminoácidos, se
ha introducido una cadena de ácido
mirístico, lo que le confiere una mayor
afinidad por el tejido celular subcutáneo
y la albúmina plasmática, que ralentiza
la liberación y prolonga su acción (19).
Las diferencias en la farmacocinética de
estos análogos frente a NPH parecen
traducirse en la consecución de unos
niveles plasmáticos más homogéneos y
una acción más prolongada, posibilitando una pauta de administración de una
o dos dosis diaria en un alto porcentaje de pacientes. Existen más datos
acerca de insulina glargina que sobre
insulina detemir, no obstante, ambas
han mostrado una eficacia, y un perfil
de seguridad comparables a insulina
NPH; si bien, con éstos análogos se
ha observado una menor incidencia de
hipoglucemias, especialmente las nocturnas (7,18,19). Por otra parte, parece
que la utilización de insulina glargina
produciría mayor incidencia de reacciones en el punto de inyección que la
insulina NPH (18). Adicionalmente, el
empleo de insulina detemir parece asociarse a un menor variación en el peso
del paciente, con respecto al observado con NPH (19).
INSULINAS DE ACCIÓN
BIFÁSICA
Las llamadas insulinas de acción
bifásica consisten en suspensiones compuestas de mezclas de un análogo rápido con su correspondiente asociación
protamínica de acción intermedia semejante a la de insulina NPH (14). En nuestro país se encuentran disponibles insulinas bifásicas que contienen análogos
rápidos: aspart y lispro (ver tabla 2) (11).
Estas mezclas han mostrado efectos
similares a las mezclas de insulinas convencionales o humanas en cuanto al
control de la glucemia y la incidencia de
episodios de hipoglucémia, si bien, producen una mayor reducción en la glucemia posprandial (14).
BOMBAS DE INSULINA
La administración de insulina vía
subcutánea mediante bombas externar
para infusión continua es una técnica
prometedora en pleno desarrollo. Con
ellas se pretende imitar el funciona-
PRESENTACIONES DISPONIBLES DE INSULINAS (*)
INSULINAS HUMANAS
VIALES
ANALOGOS DE INSULINA
Plumas desechables
Lilly
R
A
P
I
D
A
Insulina
Regular
Humana
Sistema
Pen®
Novo
Sistema
Innolet®
Lilly
Sistema
Flexpen®
Humulina
Regular
vial®
Humulina
NPH
vial®
Sistema
Pen®
Novo
Sistema
Flexpen®
VIALES
Actrapid
Innolet®
Sistema
Optiset®
Humalog
vial®
Novorapid
Flexpen®
Humulina
NPH
Pen®
Tipo
Sanofi
Humalog
Pen®
Actrapid
vial®
I
N
T
E
R
M
E
D
I
A
Plumas desechables
Lispro
Aspart
Humalog
NPL
Pen®
Lispro
Humalog
Mix 25®
Lispro
Insulina
NPH
Insulatard
vial®
Bol Ter ANDAL 2006; 22 (5) 18/I
B
I
F
Á
S
I
C
A
Humulina
30:70®
Mixtard
30®
Insulatard
Innolet®
Insulatard
Flexpen®
Humulina
30:70Pen®
Mixtard 30
Innolet®
Novomix 30
Flexpen®
Aspart
Humalog
Mix 50®
L
E
N
T
A
S
(*) Desde junio de 2006.
Tabla 2. Modificada de 29.
Lispro
Levemir
Flexpen®
Detemir
Lantus
Optiset®
Lantus
vial®
Glargina
miento normal del páncreas, liberando
insulina de modo continuo durante las 24
horas, además de bolos relacionados
con las comidas para evitar las hiperglucemicas postprandiales. Su utilización
puede estar indicada en pacientes que
presentan hipoglucemias frecuentes y/o
graves, especialmente las nocturnas.
Utilizan insulinas de acción rápida, disponiéndose de algunas evidencias en
las que los análogos lispro y aspart han
mostrado una eficacia similar, y menor
frecuencia de hipoglucemias, que con la
infusión de insulina regular humana
(7,9).
INSULINA INHALADA
En enero del presente año la Agencia Europea del Medicamento autorizó la
comercialización en toda la Unión Europea de la primera insulina disponible por
vía inhalatoria (Exubera®) (20). Se trata
de una análogo de la insulina humana
de acción rápida, que se presenta en
forma de polvo para su administración
en forma de aerosol con cámara de
inhalación, generándose pequeñas partículas que liberan la insulina en los alvéolos pulmonares a través de los cuales
se absorbe. Los ensayos comparativos
realizados frente a distintos regímenes
de insulina subcutánea de acción rápida, han mostrado eficacia comparable
de Exubera® en pacientes con DM1 y
DM2 en cuanto a sus efectos sobre el
control de los niveles plasmáticos de
hemoglobina glicosilada y de las glucemia posprandial, cuando se utiliza en
combinación con insulinas parenterales
de acción prolongada; también se ha
observado un mayor grado de satisfacción de los pacientes a corto plazo. Con
relación a las manifestaciones de hipoglucemia, aunque en los estudios clínicos la incidencia fue ligeramente menor
con la insulina inhalada, la diferencia no
alcanzó significación estadística. Por
otra parte, los niveles de anticuerpos
anti-insulina fueron significativamente
mayores con la insulina inhalada, si bien
este hecho no tuvo consecuencias clínicas significativas durante un período de
estudio de 2 años (9,21).
No obstante, la introducción en
terapéutica de Exubera® no supone
necesariamente la supresión del tratamiento con insulina parenteral, puesto
que para cubrir adecuadamente el conjunto de las necesidades diarias los
pacientes con DM precisan además de
la administración de insulina lenta por vía
parenteral (9,21). Por otra parte, parece
importante señalar que la biodisponibilidad de la insulina inhalada es tan sólo
del 8-13% con respecto a la insulina para
administración subcutánea. Los principales efectos adversos asociados a su uso
han sido: hipoglucemia, tos, disnea, dolores faríngeos y boca seca (21). Quedan
por establecerse sus efectos sobre la
función pulmonar, disponiéndose en la
actualidad de algunos datos acerca de
una disminución en el flujo espiratorio
máximo asociado a su utilización continuada, sin que existan pruebas de la
reversibilidad de este efecto tras la
supresión del tratamiento (22).
18/II Bol Ter ANDAL
2006; 22 (5)
PAPEL EN TERAPÉUTICA DE
LOS ANÁLOGOS DE INSULINA
La falta de datos sobre la seguridad
a largo plazo de los tratamientos con
análogos de insulina no aconseja su utilización en aquellos pacientes en los que
se consigue un adecuado control de la
glucemia con la utilización de las insulinas tradicionales, ni en aquellos inicien
el tratamiento con insulina (14). Podrían
representar una alternativa para el tratamiento de los pacientes con DM1 y DM2
que no alcanzan un control adecuado de
la glucemia con las insulinas tradicionales, como es el caso de los que presentan hipoglucemias frecuentes o graves
(23,24). Aunque por motivos éticos no se
dispone de ensayos realizados en mujeres embarazadas, se han realizado algunos análisis retrospectivos en los que no
se observaron diferencias entre insulina
lispro e insulina regular humana en cuanto a los efectos sobre la madre y el feto.
No se dispone de este tipo de datos para
otros análogos de insulina, sin embargo
la distinta afinidad de insulina glargina
por el factor de crecimiento análogo a la
insulina (IGF-1), lo que puede traducirse
en un aumento de la actividad mitogénica, por lo que algunos autores no recomiendan su utilización durante el embarazo (7).
DISPONIBILIDAD COMERCIAL
DE INSULINAS
Durante el presente año 2006 se ha
producido el cese de la comercialización
de un importante número de insulinas (12
humanas y 1 análogo). Así, el laboratorio Novo Nordisk, desde enero, cesa la
comercialización de (25):
– Todas las insulinas que se presentaban en el dispositivo de administración
denominado Novolet® (todas humanas): Bifásicas humanas en distintas
proporciones (Mixtard Novolet®). Insulina NPH (Insulatard Novolet®).
– Insulinas humanas de acción lenta:
Monotard® y Ultratard®, no quedando
en el mercado ninguna insulina humana de acción lenta.
Por su parte, en junio de 2006, el
laboratorio Lilly interrumpió la comercialización de:
– Insulina bifásica humana Humulina
20:80 vial®,
– Todas las presentaciones en los sistemas de inyección denominados
Humaplus® y Humaject®:
– Humaplus Regular®, Humaplus
NPH®, Humaplus 30:70®.
– Humalog Humaject®, único análogo
retirado del mercado.
Al no existir una equivalencia terapéutica entre la insulina humana y los
análogos pertenecientes al mismo grupo
(26), la sustitución de las insulinas retiradas por algunas de las nuevas insulinas, obliga siempre a realizar una vigilancia exhaustiva de la glucemia que
puede realizar el mismo paciente
midiendo su glucemia varias veces al
día y, en función de sus resultados ajustar la dosis, aumentándola o disminuyéndola, e incluso, modificando la pauta
de administración según sea necesario
para alcanzar los niveles glucémicos
adecuados (1,8,27). En los pacientes
que cambian de NPH en dos dosis diarias como insulina basal a insulina glargina administrada una vez al día, se
recomienda una reducción de la dosis
de un 20/30% con respecto a la utilizada de NPH, además, durante las primeras semanas esta disminución debe
compensarse con un aumento de la
dosis de insulina rápida utilizada con las
comidas (9,18). Por último, recordar que
el cambio de insulina a un paciente es
competencia del médico prescriptor, no
pudiendo sustituirse en el acto de la dispensación (26,28).
CONCLUSIONES
– Conseguir un estricto control glucémico reduce el riesgo de desarrollar
complicaciones de la DM largo plazo.
Los resultados de los estudios DCCT
y UKPDS han hecho evolucionar considerablemente el tratamiento de la
DM1 y DM2, en particular en cuanto
al empleo de nuevos esquemas terapéuticos que tienden a asemejarse al
máximo a la fisiología de la secreción
de la insulina.
– La disponibilidad en terapéutica de los
nuevos análogos de la insulina humana obtenidos por técnicas de recombinación genética, tiene como objetivo
mejorar las características farmacocinéticas de las insulinas convencionales
y superar así las limitaciones que éstas
presentan para mantener un control
glucémico adecuado. Por lo que podrían representar una alternativa en aquellos pacientes que presenten hipoglucemias que no se corrigen ajustando
las dosis de insulinas humana.
– Sin embargo, la falta de datos sobre
la seguridad a largo plazo de los nuevos análogos, no recomiendan su utilización en pacientes en los que se
consigue un adecuado control de la
glucemia con las insulinas tradicionales, ni en aquellos inician el tratamiento con insulina.
– Las diferencias farmacocinéticas existentes entre las insulinas humanas y
los análogos del mismo tipo hacen que
no exista equivalencia terapéutica
entre ellos, por tanto en los casos en
que sea necesario cambiar el tratamiento pasando de insulina humana a
un análogo, se hace imprescindible un
ajuste de dosis o incluso modificar la
pauta de administración.
BIBLIOGRAFÍA
1- Effect of intensive diabetes treatment on the
development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-dependent
diabetes mellitus: diabetes control and complications trial. J Pediatr 1994; 125(2): 177-88.
2- Turner RC et al. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in
overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS
34). Lancet 1998; 352(9131): 854-65.
3- Turner RC et al. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with
conventional treatment and risk of complications
in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352(9131): 837-53.
4- The Diabetes Control and Complications
Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications Research Group. Retinopathy and
nephropathy in patients with type 1 diabetes four
years after a trial of intensive therapy. N Engl J
Med 2000; 342(6): 381-9.
5- The Diabetes Control and Complications Trial
Research Group. The effect of intensive treatment
of diabetes on the development and progression
of long-term complications in insulin-dependent
diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329(14):
977-86.
6- Nathan DM et al. Intensive diabetes treatment
and cardiovascular disease in patients with type 1
diabetes. N Engl J Med 2005; 353(25): 2643-53.
7- Hirsch IB. Insulin analogues. N Engl J Med
2005; 352(2): 174-83.
8- Hernáez Rodríguez R et al. Control glucémico y
nuevas perspectivas en la insulinoterapia en la
diabetes mellitus de tipo 1. Rev Clin Esp 2005;
205(6): 290-6.
9- Ousset S et al. Insulines: utilisation practique.
Dossier CNHIM 2006; XXVII(3): 5-63.
10- Análogos de insulina. BullGroc 2006; 19(3): 912.
11- BOT - Base de Datos del Medicamento. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos®, 2006 marzo.
12- Siebenhofer A et al. Análogos de insulina de
acción rápida versus insulina humana corriente
en pacientes con diabetes mellitus En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2. Oxford:
Update Software Ltd. Disponible en:
http://www.update-software.com.
13- Plank J et al. Systematic review and metaanalysis of short-acting insulin analogues in
patients with diabetes mellitus. Arch Intern Med
2005; 165(12): 1337-44.
14- Update on insulin analogues. Drug Ther Bull
2004; 24(10): 77-80.
15- Oiknine R et al. Acritical appraisal of the role
of insulin analogues in the management of diabetes mellitus. Drugs 2005; 65(3): 325-40.
16- Comité de Medicamentos de Uso Humano
(CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación
(EPAR). Apidra®. DCI: Insulina glulisina.
CPMP/1218/04.
17- Insuline glulisine (Apidra®). Me too: 3e analogue d´action “ultrarapide” de l´insuline, sans plus.
Rev Prescr 2006; 26(272): 328-1/4. Disponible en
URL: http://www. prescrire. Org [consultado el2309-2006]
18- Ficha técnica de Lantus®. Laboratorio Aventis Pharma. (Junio 2000).
19- Chapman TM et al. Insulin detemir: a review of
its use in the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs 2004; 64(22): 2577-95.
20- Comité de Medicamentos de Uso Humano
(CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación
(EPAR). Exubera®. DCI: Insulina glulisina. EMEA
H/C/588; 2006.
21- Inhaled insulin (Exubera®) for type 1 and type
2 diabetes. Horiz Future Med 2005; (1).
22- U.S. Food and Drug Administration “División
of pulmonary and allergy products. Briefing package review. NDA21-868” 11 August 2005.
23- National Institute for Clinical Excellence.
Quick Reference Guide. Type 1 diabetes: diagnosis and management of type 1 diabetes in adults.
Clinical Guideline 15; July 2004.
24- National Health Service. Guidance on the
place of insulin glargine and insulin detemir in
the management of diabetes; October 2004. Disponible en URL:
http://www.kentandmedway.nhs.uk/
25- Subdirección General de Medicamentos de
Uso Humano. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Comunicación sobre
cese de comercialización de insulinas. Nota Informativa de 17 de enero de 2006.
26- Posible confusión en el cambio de una insulina rápida humana (Actrapid®, Humulina®,
Humaplus®) por un análogo de insulina rápida
(Novorapid®, Humalog®). Nota Informativa de la
Agencia Española del Medicamentos y Productos
Sanitarios 2005; 2005/03 (3 de febrero).
27- DeWitt DE et al. Autpatient insulin therapy in
type 1 and type 2 diabetes mellitus. Cientific previeuw.JAMA 2003; 289(17): 2254-64.
28- Real Decreto 1348/2003, de 31 de octubre,
por el que se adapta la clasificación anatómica
de medicamentos al sistema de clasificación
ATC. BOE 2003; noviembre 4 (264).
29- Actualización de insulinas comercializadas.
Sendagaiak 2006; 19(1): 4-6.
En la revisión de este artículo ha participado como consultora externa la Dra. D.ª Isabel Fernández Fernández, Médico de
Familia, Directora del Plan Integral de Diabetes, Servicios Centrales del SAS, Sevilla.
2
Tribuna Terapéutica
RESUMEN
Uso de la asociación
amoxicilina-ácido clavulánico y
riesgo de hepatotoxicidad
La asociación amoxicilina/ácido clavulánico (AC) mantiene el efecto bactericida de la
amoxicilina a la vez que aumenta la resistencia a la acción de las betalactamasas de algunas especies bacterianas. Debido a su amplio espectro y a su eficacia clínica, es ampliamente utilizada en el tratamiento de las infecciones más comunes de origen bacteriano.
Tras conocerse los resultados de dos estudios recientes sobre hepatotoxicidad de los medicamentos evaluados por el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano, la
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios difundió una hoja informativa
que incluye recomendaciones para los profesionales sanitarios sobre la utilización de AC
y el riesgo asociado de hepatotoxicidad. Aunque se trata de una reacción adversa –en
principio– considerada infrecuente, dado que el uso de AC se ha generalizado en la práctica clínica, se ha convertido en un problema de salud pública.
Tras conocerse los
resultados de dos estudios
recientes sobre hepatotoxicidad de los medicamentos (1,2), el Comité de Seguridad de Medicamentos de
Uso Humano (CSMH) de la Agencia
Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS) evaluó el riesgo de
hepatotoxicidad relacionado con el uso
de la asociación amoxicilina/ácido clavulánico (AC); recomendando a la AEMPS
que informara a los profesionales sanitarios de las conclusiones de su evaluación. Así, el pasado mes de marzo, la
AEMPS difundió una hoja informativa
sobre este tema en la que se incluyen
una serie de recomendaciones (3).
La amoxicilina es un antibiótico
beta-lactámico del grupo de las aminopenicilinas con acción bactericida que
actúa inhibiendo la síntesis y reparación
de la pared bacteriana. Presenta un
amplio espectro, siendo activa frente a: la
mayoría de los cocos aeróbicos, Gram-
positivos y Gram-negativos (excepto
cepas productoras de penicilinasas);
algunas especies de bacilos Gram-positivos aeróbicos y anaeróbicos, y algunas
espiroquetas; así como frente a un buen
número de bacilos Gram-negativos, aeróbicos y anaeróbicos. La asociación del
ácido clavulánico a la amoxicilina mantiene su efecto bactericida y proporciona
una mayor resistencia a la acción degradativa de las beta-lactamasas de algunas
especies bacterianas, especialmente las
Gram-negativas (4).
El empleo de AC en el tratamiento
de las infecciones de origen bacteriano
está ampliamente extendido en la práctica clínica, debido a su amplio espectro
bacteriano y a su conocida eficacia clínica (5). Así, en nuestro medio, en el
año 2004, se dispensaron –a cargo del
Sistema Nacional de Salud– más de 5,6
millones de cursos de tratamiento con
AC en adultos y 1,6 millones en niños,
representando el 51% del consumo
extrahospitalario de todos los antibióticos beta-lactámicos y el 34% de todos
los antibióticos en general. En Andalucía, el consumo anual de AC con cargo
al Servicio Andaluz de Salud, en el
periodo comprendido entre los años
2001 y 2004, fue de: 33.8, 42.0, 57.6 y
67.8 respectivamente, expresados en
forma de Dosis Diaria Definida
(DDD)/1000 habitantes/día (1).
POSIBLES RIESGOS PARA
LA SALUD
Se dispone de un estudio de casos
y controles –publicado en 2004– en el
que se pone de manifiesto que en la
población general es infrecuente la aparición de lesiones hepáticas agudas de
etiología farmacológica de carácter idiopático, con relevancia clínica. Estimándose una incidencia de hepatotoxicidad
en adultos de 1 caso por cada 10.000
Bol Ter ANDAL 2006; 22 (5) 19
cursos de tratamiento (2); si bien, en la
población pediátrica (<16 años), la incidencia podría ser inferior, aunque se
carece de información para este segmento de edad (3).
Por su parte, en un segundo estudio –publicado en el 2005– realizado en
Andalucía, analizaban –durante un
periodo de 10 años– los casos de lesión
hepática por medicamentos remitidos a
las unidades clínicas participantes. De
un total de 570 casos relacionados con
505 fármacos, 461 casos estarían relacionados con daño hepático inducido por
fármacos; siendo la ictericia la manifestación más frecuente cuando se identificaba el caso por primera vez (71%),
mientras que el resto presentaba
aumento de los niveles plasmáticos de
las enzimas hepáticas. El 53% de los
pacientes que presentaron RA hepáticas
fueron hospitalizados, mientras que el
5% (N=24) presentaron un desenlace
final de muerte, un 10% (N=46) desarrollaron una hepatopatía crónica y en un
2% (N=8) se realizó un transplante
hepático. Asimismo, el 11.7% de los
pacientes que presentaron ictericia
hepatocelular inducida por fármacos
progresó hasta la muerte o precisó de
un trasplante (1).
La incidencia de reacciones adversas asociada a la utilización de AC se
ha estimado en un 4-14%, siendo en el
90% de los casos de carácter leve o
moderado. Las RA más frecuentes de
AC corresponden a episodios de diarreas, sensación de náuseas o vómitos y
reacciones cutáneas. La hepatotoxicidad
se presenta de forma infrecuente (5,6);
señalándose dicho riesgo en la ficha técnica de todos los productos comercializados en España que contienen esta
asociación (3).
El patrón funcional del daño hepático por AC puede ser variable, aunque
hasta la fecha se han descrito –fundamentalmente- lesiones colestásicas y
mixtas (3,7). La edad de los pacientes
es el factor que en mayor medida determina el patrón funcional de la hepatotoxicidad por AC. Así, en personas jóvenes son más frecuentes las lesiones
citolíticas, en tratamientos de corta duración; mientras que en personas de
mayor edad son más frecuentes las de
tipo colestásico/mixto, en tratamientos
de larga duración (8). El mecanismo
fisiopatológico de desarrollo de la toxicidad es desconocido, en una proporción
relevante de pacientes aparecen signos
concomitantes de hipersensibilidad (3).
En principio todos los pacientes en
tratamiento con AC podrían presentar
manifestaciones de hepatotoxicidad; si
bien, la edad superior a 60 años, y una
duración prolongada del tratamiento, se
consideran factores de riesgo para su
aparición. La lesión hepática aguda
puede aparecer durante el tratamiento y
hasta varias semanas después de finalizado el mismo; no habiéndose demostrado que la monitorización de la función
hepática pueda ser de utilidad para prevenir o detectar precozmente su desarrollo (3).
De acuerdo con los datos del
registro realizado en España por el
Grupo Español para el Estudio de la
Enfermedad Hepática inducida por
Medicamentos, la hepatotoxicidad
aguda inducida por AC sería la primera
causa de ingreso hospitalario por hepatotoxicidad medicamentosa en la población adulta (1). Probablemente, esto sea
consecuencia del frecuente uso que se
realiza de este medicamento en nuestro medio, que convierte una RA que
–en principio– se manifiesta con baja
frecuencia en un problema de salud
pública (3).
INDICACIONES DE LA AMOXICILINA-ÁCIDO CLAVULÁNICO
La asociación AC sólo está indicada para el tratamiento de infecciones
causadas por bacterias resistentes a
amoxicilina debido a la producción de
beta-lactamasas. En nuestro medio, el
patrón epidemiológico de las infecciones
susceptibles de ser tratadas con esta
asociación no justifica un uso tan elevado. Debiendo recordarse en este sentido, que (3):
– La resistencia adquirida del neumococo (S. pneumoniae) no está mediada por beta-lactamasas, por lo que la
asociación AC no añade eficacia al
uso de amoxicilina sola.
– Las infecciones del tracto respiratorio
superior son frecuentemente virales y
en general no requieren tratamiento
antibiótico. Las infecciones causadas
por S. pyogenes son susceptibles de
ser tratadas con penicilina V o con
amoxicilina sola, toda vez que el S.
pyogenes no es productor de betalactamasas, por lo que la asociación
AC no añade eficacia a los antibióticos antes citados, desaconsejándose
su uso.
– Dado que la asociación AC es muy
eficaz para las infecciones causadas
por bacterias habitualmente sensibles
a amoxicilina, que pueden adquirir
resistencia a la misma debido a la
producción de beta lactamasas, el uso
de AC debería reservarse para este
fin; siendo muy favorable la relación
beneficio-riesgo de este tratamiento
cuando se utiliza –bajo prescripción
médica– en las indicaciones apropiadas.
CONCLUSIÓN
La aparición de manifestaciones de
hepatotoxicidad asociadas a la utilización de AC resulta una RA conocida que
se presenta de forma infrecuente. Si
bien, al estar ampliamente extendido el
empleo de AC en la práctica clínica
–debido a su amplio espectro bacteriano y a su eficacia clínica demostrada–
se convierte en un problema de salud
pública un efecto adverso que –en principio– se manifestaba con una baja frecuencia. En la hoja informativa elaborada por este motivo por la AEMPS se
señala que esta asociación debería
reservarse para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias habitualmente sensibles a amoxicilina que han
desarrollado resistencia a la misma,
debido a la producción de beta-lactamasas.
BIBLIOGRAFÍA
1- Andrade RJ et al. Drug-induced liver injury: an
analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005; 129(2): 512-21.
2- de Abajo FJ et al. Acute and clinically relevant
drug-induced liver injury: a population based
case-control study. Br J Clin Pharmacol 2004;
58(1): 71-80.
3- Subdirección General de Seguridad de Medicamentos. Seguridad de los medicamentos con
fenilpropanolamina. Nota Informativa de la Agencia Española del Medicamento 2006; 2006/01
(13 de marzo).
4- BOT - Base de Datos del Medicamento. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos®, 2006 marzo.
5- Gresser U. Amoxicillin-clavulanic acid therapy
may be associated with severe side effects review of the literature. Eur J Med Res 2001; 6:
139-49.
6- Amoxicillin/clavulanate potassium (Drug Evaluations). In: Klasko RK, editor. Drugdex® System. Micromedex, Greenwood Village, Colorado
(Vol. 129. Edition expires [09/2006]).
7- Ersoz G et al. Severe toxic hepatitis associated with amoxycillin and clavulanic acid. J Clin
Pharm Ther 2001; 26(3): 225-9.
8- Lucena MI et al. Determinants of the clinical
expression of amoxicillin-clavulanate hepatotoxicity: a prospective series from Spain. Hepatology
2006; 44(4): 850-6.
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