Síndrome de Ehlers-Danlos. A propósito de un caso de asociación

Revisió
S í n d r o m e d e Ehlers-Danlos. A propósito de un caso d e
asociación familiar
Javier Gutiérrez de la Peña, Matías Tomás Salva*
Constituyen el tejido conectivo fibras colágenas y
elásticas, sintetizadas por los fibroblastos y sumergidas en la sustancia fundamental. Estas células y fibras
son los integrantes de la dermis, de las que el más genuino representante es el c o l á g e n o , en realidad una
auténtica familia de proteínas de las que al m e n o s se
conocen diecinueve variedades distintas. Las alteraciones del tejido conectivo provocan diversas enfermedades cutáneas, entre las que cabe destacar aquellas de causa genética o hereditaria y, entre estas, el
p s e u d o x a n t o m a elástico, el síndrome de Marfan y el
síndrome de Ehlers-Danlos ( S E D ) .
en los adultos. La perforación gastrointestinal es una
c o m p l i c a c i ó n rara. Se ha descrito asociación con osteoporosis, ptosis palpepral, cataratas, e t c . y con otras
alteraciones genéticas del tejido conjuntivo (síndrome
d e Marfan o p s e u d o x a n t o m a elástico). P u e d e producirse un parto p r e m a t u r o d e b i d o a la extensibilidad
tisular de la m a d r e enferma; la fragilidad tisular de la
m a d r e suele c o m p l i c a r la e p i s i o t o m í a o la cesárea.
P u e d e haber h e m o r r a g i a ante, peri y postnatal y si el
feto está afectado, puede producirse fragilidad de la
m e m b r a n a fetal. D e h e c h o , las c o m p l i c a c i o n e s en el
e m b a r a z o ocurren entre un 10 y un 2 0 % d e los casos.
Actualmente se conocen un total de once tipos
de S E D , clasificados según el m o d o de herencia, la
diferente e x p r e s i ó n s e m i o l ó g i c a y las a l t e r a c i o n e s
moleculares presentes.
El S E D se caracteriza, pues, por su heterogeneid a d clínica y también genética. Hasta hoy se han estab l e c i d o o n c e formas distintas d e la e n f e r m e d a d , en
m u c h a s de las cuales se han discernido los m e c a n i s m o s responsables: mutaciones en el gen del c o l á g e n o
d e t i p o III en el S E D tipo IV ; déficit d e lisilhidroxilasa por mutación P L O O D en el tipo V I ; m u tación estructural del procolágeno tipo I en el S E D tipo
V I I etc.
A u n c u a n d o suele h e r e d a r s e c o m o t r a s t o r n o
autosómico d o m i n a n t e , el S E D es h e t e r o g é n e o . L a s
formas clásicas I, II y III son de patrón a u t o s ó m i c o
dominante con penetrancia variable, afectan a la piel y
a las articulaciones y se caracterizan en general por
causar hiperelasticidad cutánea, hipermovilidad articular y fragilidad cutánea, lo que dificulta la curación
de las heridas con formación de cicatrices atróficas y
provoca equimosis y h e m a t o m a s traumáticos que p u e den evolucionar a excrecencias carnosas (pseudo-tumores moluscoides) semejantes a uvas pasas, de color
blanquecino o azulado. En otras formas del S E D (particularmente, la IV) destacan las alteraciones vasculares con presencia de venas varicosas o daños arteriales
(desde fragilidad capilar hasta aneurisma disecante de
aorta o rotura espontanea de grandes arterias). También puede asociarse a derrames sinoviales,
distensiones y l u x a c i o n e s , e q u i n o v a r u s , dislocación
congènita de cadera y cifoscoliosis o deformidad
torácica. Hay pie plano en el 9 0 % de los pacientes adultos. Son a s i m i s m o c o m u n e s las hernias y divertículos
gastrointestinales, el epicanto en los niños y la miopía
Servicio d e dermatología. Hospital General Weyler y Laviña
'Servicio de prevención y salud laboral. Administración d e las liles
Balears
Correspondencia: J . Gutiérrez de la Peña. Servicio de dermatología. Hospital General Weyler y Laviña. C/ O m s , 2. 07003 - Palma
de Mallorca
Medicina Balear 2002; 18; 84-87.
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1 2
3
4
5
6
En el estudio histopatológico faltan las alteraciones específicas; en ocasiones se aprecia una dermis
adelgazada y disminución de la cantidad d e c o l á g e n o
. L a piel también se altera s e c u n d a r i a m e n t e a los traum a t i s m o s , y así en las cicatrices atróficas o en los
pseudotumores moluscoides se detecta proliferación del
tejido conectivo y capilares n e o f o r m a d o s .
1
Las paredes arteriales de los pacientes afectad o s suelen c o n t a r con m e n o r cantidad de fibras
c o l á g e n a s (laxas e irregularmente organizadas) y m u s culares.
Se presenta el caso clínico de un paciente de 20
años de edad, que consulta por fragilidad cutánea ante
mínimos traumatismos,
lo que le incapacita para el
ejercicio de cualquier actividad deportiva
mínimamente activa. Las heridas son de cicatrización
tórpida
y curan dejando cicatrices atróficas, que afectan predominantemente
a la región anterior de ambas piernas (fig. 1).
La inspección revela dolicocefalia
y una facies
ligeramente
prognática.
La palpación permite
apreciar la hiperelasticidad
de la piel, más marcada
en
cara, cuello y codos (fig. 2 y 3), mientras que la exploración del movimiento
articular
objetiva
hiperdis-
Medicina Balear - Vol. 17, núm. 2,2002
tensibilidad de las articulaciones,
particularmente
evidente a nivel de los dedos de las manos (fig. 4). El
paciente ha sufrido en el pasado diversas fracturas
de
las huesos de los antebrazos por simples caídas accidentales y refiere crepitaciones
al mover las articulaciones.
Interrogado acerca de los antecedentes
familiares, manifiesta que su madre aqueja el mismo
trastorno, aunque en menor grado. Su padre se
encuentra
libre de la enfermedad. De sus cinco hermanos, un varón falleció
años atrás a consecuencia
de un
ependimoma,
otros dos son varones sanos y tiene dos
hermanas que padecen un cuadro clínico
asimilable
al suyo en cuanto a molestias y
limitaciones.
Las pruebas analíticas practicadas
no revelaron anomalías significativas. El estudio
histopatológico
de la piel sana demostró una discreta atrofia,
disminución de la presencia normal de fibras colágenas y
aumento relativo del número de fibras elásticas.
Establecido el diagnóstico de SED en su forma
clásica tipo II, no se prescribió
tratamiento
alguno;
tan solo se desaconsejaron
las actividades laborales o
recreativas que comporten hiperextensiones
o stress
articular y aquellas en las que el riesgo de padecer
traumas o heridas se vea
aumentado.
El S E D por lo general tiene una sintomatología
peculiar, consistente en hiperelasticidad de la piel, fragilidad cutánea y vascular e hiperdistensibilidad articular. La hiperelasticidad de la piel sobre todo se manifiesta en el cuello, mejillas, m a n o s y rodillas, permitiendo estirar el t e g u m e n t o varios centímetros, para
después volver a su posición normal al soltarlo. El grado
de hipermovilidad articular varía y aunque suele ser
m á s notoria en las articulaciones de los dedos y en las
m u ñ e c a s puede apreciarse en cualquier articulación y
ser intensa, permitiendo actitudes acrobáticas propias
de los h o m b r e s o mujeres de g o m a que actúan en los
circos. Son habituales las luxaciones o subluxaciones
pasajeras y las escoliosis por desplazamientos vertebrales.
La fragilidad cutánea causa heridas de lenta curación ante m í n i m o s traumas y la formación de cicatrices atróficas e inestéticas en áreas de roce, sobre todo
en los c o d o s , rodillas y superficie anterior de las piernas. La piel es muy delgada, con aspecto de papel de
fumar o de piel de cebolla.
8
Barabas distinguió en 1967 tres tipos de S E D ,
a los q u e se han ido s u m a n d o otros hasta alcanzar los
once actuales. Se diferencian por sintomatología, m o d o
de herencia y alteraciones moleculares presentes (tabla I). L a etiopatogenia genética, con patrón de heren-
Síndrome de Ehlers-Danlos. A propósito de un caso de asociación familiar
cia variable, no siempre se encuentra bien establecida.
Los trastornos enzimáticos de los distintos tipos de S E D
responden a mutaciones estructurales, déficit de lisilhidroxilasa, disfunción de la fibronectina plasmática y
a otras alteraciones aún en fase de investigación, que
deterioran la biosíntesis de las moléculas que constituyen las fibras de c o l á g e n o y causan disfunciones en la
agregación de sus haces, q u e resultan más delgados y
desorganizados. También existe neoformación progresiva de fibras elásticas, que rápidamente se alteran y
hacen anómalas.
Los tipos I, II y III -denominados clásicos- c o n s tituyen las formas m á s c o m u n e s y son sus manifestaciones clínicas más habituales la hiperdistensibilidad
articular, la excesiva elasticidad y la fragilidad cutáneas, con formación de cicatrices papiráceas. Su patrón de herencia es a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e , siendo el
tipo I el más grave, el II de gravedad intermedia y el
III la forma articular hipermóvil benigna, de mínima
afectación cutánea. Recientemente se ha descrito que
son mutaciones en el gen C O L 5 A 1 las responsables
d e los tipos I y II de S E D .
9
E n la v a r i e d a d I V d e S E D , d e h e r e n c i a
autosómica d o m i n a n t e
la piel es translúcida y frágil
y son frecuentes los h e m a t o m a s y las equimosis por
déficit de colágeno de tipo III en las estructuras vasculares, piel y visceras, lo que favorece las roturas de
las paredes arteriales e intestinales y del útero gestante. E s la variedad m á s grave, d o n d e se han descrito
más graves complicaciones ".
La forma V es de herencia recesiva ligada al
c r o m o s o m a X. La clínica es similar al S E D II pero las
equimosis suelen ser m á s marcadas. El tipo VI es de
patrón autosómico recesivo y se caracteriza por piel
laxa, escoliosis marcada, queratocono y hemorragias
intraoculares. En el tipo VII, de herencia autosómica
tanto dominante c o m o recesiva, destaca la extrema laxitud articular y son frecuentes las luxaciones múltiples,
incluida la luxación congènita de cadera. El tipo VIII,
de transmisión autosómica dominante, determina
periodontitis generalizada grave; la fragilidad cutánea
y la hiperelasticidad articular son m o d e r a d a s . El tipo
IX es autosómico recesivo ligado al c r o m o s o m a X y
se caracteriza por cambios cutáneos discretos c o m o piel
laxa, estrías, divertículos de vejiga, hernias inguinales
y defectos esqueléticos, sobre todo occipitales.
El tipo X se h e r e d a c o m o r a s g o a u t o s ó m i c o
recesivo con alteraciones cutáneas y articulares de tipo
medio, pero con h e m a t o m a s marcados y prominentes
por alteración de la agregación plaquetaria. La forma
de herencia del tipo XI de S E D aún se desconoce y
afecta predominantemente al colágeno de los cartílagos.
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Síndrome de Ehlers-Danlos. A propósito de un caso de asociación familiar
L a histopatología del S E D no es característica y
por lo general sólo se aprecian a n o m a l í a s en las áreas
cutáneas traumatizadas; el grosor d e la piel y el aspecto d e las fibras colágenas y elásticas p u e d e ser normal.
En alguno de los tipos se observa hipoplasia o adelgaz a m i e n t o d é r m i c o con d e s a p a r i c i ó n p r o g r e s i v a del
colágeno -cuyas bandas se disponen horizontalmente
y se fragmentan- a c o m p a ñ a d o de un a u m e n t o relativo
de las fibras elásticas que, por otra parte, son m á s cortas d e lo n o r m a l . L o s t a b i q u e s c o n e c t i v o s d e la
hipodermis pueden verse adelgazados. El e x a m e n de
los pseudotumores m o l u s c o i d e s revela fibrosis y proliferación capilar. R a r a m e n t e se observan calcificaciones.
1
Al aplicar el m i c r o s c o p i o e l e c t r ó n i c o , en las
heridas experimentales se han detectado fibroblastos
de núcleo pequeño, escaso retículo e n d o p l a s m á t i c o y
reducción de los ribosomas. A d e m á s , el complejo de
Golgi es poco visible y produce m e n o r cantidad de
c o l á g e n o c u a n d o l o s r e q u e r i m i e n t o s d e la
colagenopoyesis son m a y o r e s . F i n a l m e n t e los h a c e s
de fibras colágenas, que son m á s delgados y defectuosos, se encuentran desorganizados.
l2
En el diagnóstico diferencial, el S E D d e b e distinguirse de otros trastornos h e r e d i t a r i o s del tejido
conectivo: 1) de la cutis laxa, trastorno raro d o n d e la
piel excesivamente laxa que cuelga en pliegues sueltos, de m o d o m á x i m o en la cara, otorga a los enfermos
un aspecto de envejecimiento p r e m a t u r o . L a fragilidad dérmica y la hipermovilidad faltan en la cutis laxa;
2) del síndrome de Marfan, donde los pacientes son
más altos que el p r o m e d i o de su edad y familia y la
envergadura de sus brazos e x c e d e a su estatura. L o s
dedos son desproporcionadamente largos y finos. A q u e jan frecuentemente dolicocefalia, facies alargada y e s trecha con p r o g n a t i s m o , q u e evoca las figuras de los
c u a d r o s del G r e c o . A s o c i a a n o r m a l i d a d e s oculares,
e s q u e l é t i c a s y c a r d i o v a s c u l a r e s ; 3) p o r ú l t i m o , del
pseudoxantoma
elástico, que se caracteriza por rotura
prematura de la piel, estrías angioides en el fondo del
ojo y degeneración arterial hemorrágica. La piel del
cuello, occipucio, axilas y áreas inguinales y
p e r i u m b i l i c a l e s se e n c u e n t r a e n g r o s a d a , a c a n a l a d a ,
inelástica, laxa y redundante, con nodulos amarillentos confluentes, agrupados en placas. Las alteraciones
vasculares en otras localizaciones p u e d e n ocasionar
h e m o r r a g i a s en la m u c o s a gástrica, angina de p e c h o o
claudicación intermitente.
La evolución del S E D es crónica y, a pesar de
no disponerse de un tratamiento específico y eficaz,
los afectos p u e d e n llevar una vida casi normal. El paciente debe evitar los ejercicios físicos y las profesiones d o n d e sean frecuentes la hiperextensión y stress
articular, los golpes y traumas. A u n c u a n d o p u e d e n
producirse m u c h a s y variadas c o m p l i c a c i o n e s , la duración de la vida suele ser normal. El pronóstico se
e n s o m b r e c e c o n s i d e r a b l e m e n t e en las f o r m a s
equimóticas (particularmente la forma I V ) , donde p u e den producirse graves hemorragias por rotura de
aneurismas de las grandes arterias. Si se practica u n a
operación, la h e m o s t a s i a d e b e ser m e t i c u l o s a . Las
heridas deben suturarse c u i d a d o s a m e n t e , evitando la
tensión del tejido. La severidad de las posibles c o m plicaciones durante el e m b a r a z o y el parto (por roturas
uterinas o desgarros perineales) hacen obligada la sup e r v i s i ó n o b s t é t r i c a d u r a n t e e l e m b a r a z o y el
alumbramiento.El uso de corticoides se encuentra contraindicado .
13
l4
H e m o s tenido ocasión de estudiar una familia
afecta de S E D en su forma clásica tipo II, y h e m o s
expuesto las principales manifestaciones y tipos de esta
peculiar g e n o d e r m a t o s i s .
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Fig. 2. Hiperelasticidad
Gravis
ii
Milis
III
Benigno
hipermóvil
IV
Equimótico
V
Ligado cromos. X
VI
Ocular
Vil
Artrocalasia
congènita múltiple
VIII
IX
X
XI
Herencia
atróficas en la
zona anterior de
las piernas,
consecuencia de
traumatismos
mínimos
de la piel de la cara
Fig. 3.
Hiperelasticidad
de la piel del
codo
TABLA I
Tipo
I
Fig. 1.
Cicatrices
Ultraestructura
Autosómico
Fibrillas
de
dominante
colágeno grandes
e irregulares
Autosómico
Fibrillas
de
dominante
colágeno
grandes
e
irregulares
Autosómico
Fibrillas
de
dominante
colágeno grandes
e Irregulares
Autosómico
Fibras
colágeno
dominante
pequeñas, fibrillas
de
variados
tamaños
Recesivo ligado al Desconocido
cromosoma X
Autosómico
Desconocido
recesivo
Autosómico
Desconocido
dominante
Bioquímica
Alteración
procesamiento
procolágeno ?
Desconocido
Desconocido
Defecto tipo
colágeno
III
Desconocido
Deficiencia
Lisilhidroxilasa
Defecto estructural
lugar
división
amino-teminal del
pro-alfa2 .
Deficiencia
de
Autosómico
proteasa
recesivo
aminotenminal
Autosómico
Reducción
Desconocido
dominante
colágeno tipo III
Recesivo ligado al Diámetro
fibrilar Anormal
cromosoma X
variable
metabolismo
cobre
Autosómico
Fibrillas
de Defecto
recesivo
colágeno grandes fibronectina
e irregulares
Desconocido
Alteración
Desconocido
colágeno
cartílagos
Fig. 4.
Hiperdistensibilidad articular de
las manos, y
cicatrices en las
piernas
87