19th CROI 2012 resumen final

The 19th Conference on retroviruses and Opportunistic
Infections (CROI), Seattle, WA, USA, March 5 -8, 2012.
Por Núria Solà Bonada y Montse Tuset Creus
Servicio de Farmacia. Hospital Clínic de Barcelona
Resumen de las principales aportaciones sobre interacciones
•
La administración concomitante de 25 mg de rilpivirina una vez al día junto a raltegravir
400 mg dos veces al día no requiere ajuste de dosis.
•
Boceprevir no afecta los parámetros farmacocinéticos de raltegravir.
•
La administración concomitante de boceprevir junto a los IP del VIH atazanavir,
lopinavir y darunavir (todos potenciados con ritonavir) resulta en una disminución de la
exposición (AUC) de estos fármacos, por lo que no se recomienda su asociación.
También se observa una reducción en la exposición a boceprevir si se coadministra
junto a lopinavir y darunavir potenciados.
•
No se requiere ajuste de dosis cuando se coadministra TMC435, un nuevo IP para el
tratamiento del virus de la hepatitis C junto a rilpivirina, tenofovir o raltegravir.
•
Daclatasvir, un nuevo inhibidor de la proteasa (IP-VHC) activo frente al VHC, no
requiere ajuste de dosis cuando se coadministra junto a tenofovir, aunque sí se
recomienda aumentar la dosis (90 mg/día) si se administra junto a EFV y disminuirla
(30 mg/día) si se administra junto a ATV/r. Daclatasvir no parece afectar a las
exposición de efavirenz ni de atazanavir.
•
Darunavir potenciado con ritonavir no produce un aumento significativo en la
exposición
plasmática
de
beclometasona
inhalada.
En
voluntarios
sanos,
la
administración conjunta de beclometasona inhalada y ritonavir o darunavir/ritonavir
durante 28 días no produce una supresión adrenal significativa. Por ello, beclometasona
sería el corticoide inhalado de elección en combinación con IP, como alternativa a
fluticasona inhalada, que se encuentra contraindicada.
•
Lopinavir/ritonavir aumenta significativamente la exposición de lumefantrina, sin
observarse un aumento de los efectos adversos. En cambio, las concentraciones
plasmáticas de artemeter y dihidroartemisinina no se ven afectadas.
•
La coadministración de Artemeter-Lumefantrina y nevirapina resulta en una reducción
significativa de la exposición a artemeter, dihidroartemisinina y nevirapina, que puede
comprometer la eficacia de ambos tratamientos.
•
Rifapentina, al ser menos inductor del citocromo P450 que rifampicina, tiene una
interacción menos importante con raltegravir: rifapentina no disminuye el AUC ni la
Cmax de raltegravir, aunque sí reduce la Cmin más el 40%. Se desconoce la posible
importancia clínica
•
Un estudio realizado en Tanzania confirma que la coadministración del régimen
estándar de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis (rifampicina, isoniazida,
pirazinamida y etambutol) junto a EFV/TDF/FTC no altera significativamente los
parámetros farmacocinéticos de estos fármacos y es bien tolerado.
•
La administración de 50 mg de dolutegravir (DTG) dos veces al día junto a las dosis
estándar de rifampicina (600 mg una vez al día) proporciona unas concentraciones
plasmáticas de DTG similares a las obtenidas con la dosis estándar de DTG 50 mg
administrado una vez al día.
Resumen sobre nuevas formulaciones
•
La formulación en comprimidos de 50 mg de cenicriviroc para dosificar 100 mg o 200
mg una vez al día proporciona una exposición adecuada, dentro del rango terapéutico
establecido.
•
La formulación en gránulos de lopinavir/ritonavir proporciona una exposición similar a la
obtenida con la solución oral de lopinavir/ritonavir, por lo que se podría utilizar para la
dosificación de este fármaco en niños.
•
La administración de dolutegravir en gránulos proporciona una exposición mayor a la
obtenida con los comprimidos, independientemente de la forma de administración
(directamente en la boca, con agua purificada, con agua mineral o con una formulación
de leche infantil). Esta formulación podría ser válida para su dosificación en pacientes
pediátricos.
•
La dosificación de gránulos orales de RAL a 6 mg/kg cada 12 horas en niños de entre 6
meses y 2 años alcanza una exposición similar a la observada en niños de 2 a 11 años.
Resumen
de
las
comunicaciones
sobre
farmacocinética
i
transportadores
•
Embarazo. La exposición a darunavir, atazanavir y ritonavir es significativamente
menor durante el embarazo que durante el posparto. Sin embargo, es importante
observar los cambios en la fracción libre de fármaco. P. ej, darunavir potenciado con
ritonavir parece proporcionar una exposición plasmática adecuada en mujeres VIH+
embarazadas, ya que no se producen cambios clínicos relevantes en relación al AUC y
la Cmin de la fracción libre de darunavir durante el embarazo. El paso transplacentario
de estos IP es bajo.
•
Los cambios fisiológicos asociados al embarazo podrían aumentar la exposición
intracelular a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos.
•
Pediatría. El genotipo del CYP2B6 516 influye de manera importante en la
farmacocinética de efavirenz ya en una edad temprana. Con dosis de 40 mg/kg, se
alcanzan concentraciones terapéuticas de efavirenz en la mayoría de niños menores de
3 años con el genotipo GG/GT, mientras que estas dosis conllevan una exposición
excesiva en aquellos niños que presentan un genotipo TT del CYP2B6.
•
La dosificación de TDF en niños en función de intervalos de peso consigue una
exposición comparable a la alcanzada por los adultos infectados por el VIH que reciben
300 mg al día.
•
Farmacocinética. QUAD® (elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir) proporciona
una concentración mínima de EVG que da lugar a unas tasas elevadas y consistentes de
respuesta virológica, con un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad.
•
La presencia de los metabolitos intracelulares de tenofovir y emtricitabina en las células
de tejidos diana del VIH rectales y cervicales, a nivel similar o mayor que el registrado
en células mononucleadas de sangre periférica, apoyarían su utilización como profilaxis
de la infección por el VIH.
•
Los pacientes que reciben IP presentan concentraciones mayores de tenofovir que si
éste se combina con otras clases de fármacos, y la mayor exposición se presenta en los
casos en que los pacientes reciben ATV no potenciado.
•
La presencia prolongada de niveles plasmáticos de tenofovir elevados puede ser un
factor de riesgo importante en la aparición de disfunción tubular renal.
•
Se caracterizan los parámetros farmacocinéticos después de la finalización del
tratamiento con emtricitabina, tenofovir y efavirenz que podría ayudar a planificar las
estrategias de prevención y el efecto de las dosis perdidas en el tratamiento con estos
fármacos.
•
Transportadores. Rilpivirina no es sustrato (in vitro) de diferentes transportadores
celulares ni de la glicoproteína-P y, por lo tanto, es poco probable que su metabolismo
sea modificado por fármacos que inducen o inhiben la actividad de estos
transportadores.
•
Existe una asociación entre el polimorfismo de SLCO3A1 y la farmacocinética de DRV
que probablemente afecte la entrada del fármaco en el hepatocito.
•
Se observa una baja penetración de los fármacos antirretrovirales en tejido linfoide
duodenal (GALT), lo que podría explicar la replicación residual del virus a pesar de
mantener una viremia plasmática indetectable.
•
Las concentraciones de los fármacos ARV en líquido cefalorraquídeo parece aumentar
con la edad.
•
Insuficiencia hepática. Las concentraciones plasmáticas de raltegravir se encuentran
incrementadas en pacientes coinfectados por VIH/VHC con cirrosis Child-Pugh C, en
comparación con las obtenidas en pacientes coinfectados sin daño hepático. A pesar de
este aumento de exposición, RAL parece ser bien tolerado.
Interacciones de los antirretrovirales entre sí.
Crauwels H, Stevens M, De La Rosa G, and Boven K. Absence of Pharmacokinetic
Interaction between the NNRTI Rilpivirine (TMC278) and the Integrase Inhibitor
Raltegravir (abstract 617). The 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
La administración concomitante de 25 mg de rilpivirina una vez al día junto a raltegravir 400 mg
dos veces al día no requiere ajuste de dosis.
Crauwels et al. presentaron los resultados de un estudio fase I, abierto, aleatorizado y con
diseño cruzado que evaluó la interacción farmacocinética entre rilpivirina (RPV) y raltegravir
(RAL). Se incluyeron 24 voluntarios sanos que recibieron en una sesión 25 mg de RPV al día
durante 11 días y en otra sesión 400 mg cada 12h durante 4 días, seguidos inmediatamente de
la coadministración de 25 mg de RPV cada 24h junto a 400mg de RAL cada 12h durante 11 días
más. Todos los fármacos se administraron junto a una comida. Se determinaron los parámetros
farmacocinéticos de RPV, RAL y el glucurónido de RAL al final de cada tratamiento.
Los
parámetros farmacocinéticos de RPV no se vieron alterados cuando se coadministró junto a
RAL. RPV tampoco afectó a la farmacocinética de RAL ni de su glucurónido de manera
clínicamente significativa. Además, la razón de los parámetros farmacocinéticos entre el
glucurónido de RAL y RAL fueron similares en ausencia y en presencia de RPV (razón de medias
de AUC: 75% (27% SD) en ausencia de RPV vs 70% (32% SD) en presencia de RPV).
Rilpivirina
Parámetro PK
Raltegravir
Raltegravir
Glucurónido de raltegravir
AUC
1,12 (1,05 – 1,19)
1,09 (0,81 – 1,47)
0,98 (0,73 – 1,32 )
Cmax
1,12 (1,04 – 1,20)
1,10 (0,77 – 1,58)
0,98 (0,71 – 1,36)
Cmin
1,03 (0,96 – 1,12)
1,27 (1,01 – 1,60)
1,19 (0,9 – 1,59)
Tabla 1: razones de los parámetros farmacocinéticos de RLP 25 mg al día y RAL 400 mg dos veces al día.
Datos presentados como razón de las medias de mínimos cuadrados (RPV+RAL/RAL solo) (IC90%)
Interacciones con los inhibidores de la proteasa del VHC
- Boceprevir (BOC)
Hulskotte E, Feng HP, Xuan F, van Zutven M, O’Mara E,
Youngberg S, et al.
Pharmacokinetic Interaction between the HCV Protease Inhibitor Boceprevir and
Ritonavir-boosted HIV-1 Protease Inhibitors Atazanavir, Lopinavir, and Darunavir
(abstract 771LB). The 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
(CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
La administración concomitante de BOC junto a los IP del VIH ATV/r, LPV/r y DRV/r resulta en
una disminución de la exposición (AUC) de estos fármacos. También se observa una reducción
en la exposición a BOC si se coadministra junto a LPV/r y DRV/r.
Los investigadores de Merck Sharp & Dohme Hulskotte et al. investigaron la interacción entre
boceprevir (BOC) y los IP potenciados con ritonavir, atazanavir (ATV/r), lopinavir (LPV/r) y
darunavir (DRV/r). Este estudio abierto se realizó en un único centro donde 39 voluntarios
sanos recibieron: 1) 800 mg de BOC c/8h los días 1 al 6; 2) Después de 4 días de lavado, ATV/r
(300/100mg c/24h), LPV/r (400/100mg c/12h), o DRV/r (600/100mg c/12h) los días 10 al 31;
3) Del día 25 al 31, también recibieron 800mg/8h de BOC junto al tratamiento ARV
correspondiente. La combinación con BOC resultó en una disminución significativa del AUC,
Cmax y Cmin del 35%, 25% y 49%, respectivamente, para ATV; una disminución significativa
del 34%, 30% y 43%, respectivamente, para LPV; y una disminución significativa del 44%,
36% y 59%, respectivamente, para DRV. En presencia de boceprevir, el AUC de ritonavir
disminuyó un 34%, 22% y 27% en el grupo de ATV, LPV y DRV, respectivamente. Respecto a
BOC, ATV/r no alteró los parámetros farmacocinéticos (AUC) de BOC, aunque LPV/r y DRV/r sí
disminuyeron el AUC de BOC en un 45% y en un 32%, respectivamente.
Los autores concluyen que la administración concomitante de BOC junto a los IP para el VIH
ATV/r, LPV/r y DRV/r resulta en una disminución de la exposición de estos fármacos, por lo que
no se recomienda la combinación. También se observa una reducción en la exposición a BOC si
se coadministra junto a LPV/r y DRV/r.
de Kanter C, Blonk M, Colbers A, Fillekes Q, Schouwenberg B, and Burger D. The
Influence of the HCV Protease Inhibitor Bocepravir on the Pharmacokinetics of the HIV
Integrase Inhibitor Raltegravir (abstract 772LB). The 19th Conference on Retroviruses
and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
Boceprevir no afecta a los parámetros farmacocinéticos de raltegravir. De Kanter et al.
evaluaron la interacción entre boceprevir (BOC), un inhibidor de la proteasa activo frente al
VHC, y raltegravir (RAL), un inhibidor de la integrasa activo frente al VIH. Se incluyeron 22
voluntarios sanos (todo hombres) en este estudio abierto, aleatorizado y de dos periodos
cruzados. Todos los pacientes fueron aleatorizados a recibir: 800 mg de BOC c/8h durante 10
días junto a una dosis de 400 mg de RAL en el día 10, seguido de un periodo de lavado y otra
dosis única de RAL 400 mg el día 38; o la misma medicación en orden inverso. La
administración de los fármacos se realizó junto a un desayuno estándar. La media de edad y el
IMC de los pacientes fueron 38 años y 23 kg/m2, respectivamente. No se notificaron efectos
adversos graves relacionados con el tratamiento. Las razones de las medias geométricas
(RMG) para el AUC y Cmax de RAL (RAL+BOC/RAL) fueron de 1,01 (0,85 - 1,20) y 1,09 (0,89 –
1,33). Los autores concluyeron que BOC no afecta a la exposición de RAL ya que los intervalos
de confianza (90%) de las RMG se encuentran dentro de los rangos establecidos de no efecto
clínico (0,8 – 1,25). Como consecuencia, recomiendan esta combinación para el tratamiento
combinado del VIH/VHC.
TMC435
Ouwerkerk-Mahadevan S, Sekar V, Peeters M, and Beumont-Mauviel M. The
Pharmokinetic Interactions of HCV Protease Inhibitor TMC435 with RPV, TDF, EFV, or
RAL in Health Volunteers (abstract 49). The 19th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
No se requiere ajuste de dosis cuando se coadministra rilpivirina (RPV), TDF o RAL junto a
TMC435, un nuevo IP para el tratamiento del VHC en fase de investigación.
Los investigadores de Tibotec Ouwerkerk-Mahadevan et al. presentaron los resultados de dos
estudios abiertos, aleatorizados, cruzados, de 3 fases en los que se evaluaron las interacciones
farmacocinéticas de TMC435 con diferentes fármacos activos frente el VIH: rilpivirina (RPV) y
tenofovir (TDF) (estudio TMC435-C123) y efavirenz (EFV) y raltegravir (RAL) (estudio TMC435C114).
Se incluyeron en cada estudio 48 voluntarios sanos (24 en cada rama de tratamiento) que
fueron aleatorizados a recibir TMC435 (150 mg c/24h), RPV (25 mg c/24h durante 11 días),
TDF (300 mg c/24h durante 7 días), EFV (600 mg c/24h durante 14 días) o RAL (400 mg c/12h
durante 7 días) solos o en combinación. Los tratamientos fueron administrados junto a una
comida, excepto EFV, que se administró separado 2h después de comer. En la tabla 2 se
muestran las razones de las medias por mínimos cuadrados y los IC90% de los parámetros
farmacocinéticos de las diferentes combinaciones ensayadas. No se notificaron efectos adversos
graves relacionados con el tratamiento.
Tabla 2. Modificación de los parámetros farmacocinéticos de TMC435 y de rilpivirina, tenofovir,
efavirenz y raltegravir cuando estos fármacos se emplean en combinación.
ARV
Estudio
TMC435—C123
RPV
TDF
Estudio
TMC435—C114
EFV
RAL
TMC435
AUCtau
TMC435 Cmin
ARV AUCtau
ARV Cmin
1.06
0.96
1.12
1.25
(0.94 to 1.19)
(0.83 to 1.11)
(1.05 to 1.19)
(1.16 to 1.35)
0.86
0.93
1.18
1.24
(0.76 to 0.98)
(0.78 to 1.11)
(1.13 to 1.24)
(1.15 to 1.33)
0.29
0.09
0.90
0.87
(0.26 to 0.33)
(0.08 to 0.12)
(0.85 to 0.95)
(0.81 to 0.93)
0.89
0.86
1.08
1.14
(0.81 to 0.98)
(0.75 to 0.98)
(0.85 to 1.38)
(0.97 to 1.36)
Los autores concluyen que no se requiere ajuste de dosis cuando se coadministra RPV, TDF o
RAL junto a TMC435. Cuando la eficacia y la seguridad de estas combinaciones sean
confirmadas, pueden proporcionar una terapia adecuada de administración única diaria para el
tratamiento de la coinfección VIH – VHC. La coadministración de TMC435 y EFV debería
evitarse, debido a la reducción del 71% en la exposición a TMC435 y del 91% en su Cmin que
se observa cuando se coadministra con EFV.
- Daclatasvir (BMS-790052)
Bifano M, Hwang C, Oosterhuis B, Hartstra J,Tiessen R, Velinova-Donga M, et al.
Assessment of HIV ARV Drug Interactions with the HCV NS5A Replication Complex
Inhibitor BMS-790052 Demonstrates a Pharmacokinetic Profile which Supports Coadministration with Tenofovir Disoproxil Fumarate, Efavirenz, and Atazanavir/ritonavir
(abstract 618). The 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
(CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
Daclatasvir (DCV), un nuevo inhibidor de la proteasa del VHC no requiere ajuste de dosis
cuando se coadministra junto a tenofovir, aunque si se recomienda un ajuste de dosis de DCV a
90 mg al día si se administra junto a EFV y a 30 mg al día si se administra junto a ATV/r.
Los investigadores de Bristol-Myers-Squibb Bifano et al. presentaron los datos de 3 estudios
abiertos donde analizaron las interacciones farmacocinéticas de un nuevo fármaco activo frente
al VHC, el MBS-790052 o daclatasvir (DCV), con diferentes agentes antirretrovirales para el
tratamiento de los pacientes co-infectados por VIH/VHC: tenofovir (TDF), efavirenz (EFV) o
atazanavir potenciado con ritonavir (ATV/r). Los voluntarios sanos incluidos recibieron
inicialmente una dosis de 60 mg/24h de DCV los días 1 al 4 seguido de 300/100 mg/24h de
ATV/r (n=14) junto a 20 mg/24h de DCV los días 5 al 14 o 600 mg/24h de EFV (n=15) los días
5 al 18 junto a 60 mg/24h DCV los días 5 al 13 y 120 mg/24h DCV los días 14 al 18. En el
estudio con TDF (n=20), los voluntarios recibieron DCV 60 mg al día, TDF 300 mg al día o
ambos durante 7 días en un diseño cruzado.
La coadministración de DCV junto a TDF no modificó la Cmax ni el AUC de ninguno de los dos
fármacos. La Cmax de DCV cuando se coadministró junto a EFV fue un 17% menor (IC90%
8%-24%) y el AUC de DCV un 32% menor (IC90% 22%-40%), respectivamente, comparado
con la administración de 60 mg de DCV solo. La Cmax y el AUC de DCV cuando se coadministró
junto a ATV/r fue un 35% mayor (24%-47%) y un 110% mayor (95%-126%),
respectivamente, comparado con la administración de 60 mg de DCV solo.
Daclatasvir y TDF no interaccionan de manera clínicamente significativa, y DCV no parece
afectar a la exposición de EFV o ATV/r. Se recomienda un ajuste de dosis de DCV de 90 mg al
día si se administra junto a EFV y de 30 mg al día si se administra junto a ATV/r. Estos ajustes
de dosis se espera que proporcionen exposiciones similares a las obtenidas por el fármaco
cuando éste se administra solo a la dosis estándar de 60 mg/24h. Los fármacos fueron bien
tolerados.
Interacciones con otros fármacos
- Beclometasona inhalada
Boyd S, Penzak S, Nieman L, Pau A, Kovacs J, Chairez C et al. Co-administration of
Orally Inhaled Beclomethasone Dipropionate and HIV Protease Inhibitor Does Not
Significantly Alter Adrenal Function in Healthy Volunteers (abstract 610). The 19th
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA.
March 5-8, 2012.
La coadministración de beclometasona junto a ritonavir o darunavir/ritonavir durante 28 días no
produce una supresión adrenal significativa en voluntarios sanos.
Boyd S et al. presentaron los resultados de un estudio abierto, prospectivo y aleatorizado para
determinar si el dipropionato de beclometasona inhalada (BDP) combinado con ritonavir (RTV)
o darunavir/ritonavir (DRV/r) influye significativamente en la función adrenal. Se incluyeron en
el estudio 30 voluntarios sanos que recibieron 160 mcg de BDP inhalada c/12h del día 1 al 14.
El día 15 se aleatorizaron a 3 grupos: el grupo 1 continuó con BDP del día 15 al 42, el grupo 2
recibió BDP + RTV 100 mg c/12h y el grupo 3 recibió BDP + 600/100 mg c/12h de DRV/r. Se
realizó un test de estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) a todos los pacientes
los días 1, 14, 28 y 42 por la mañana y se midieron los niveles de cortisol en plasma antes y a
diferentes tiempos post administración. La función adrenal del día 1 se comparó con la función
adrenal después del tratamiento con BDP en presencia y ausencia de RTV o DRV/r. Se
consideraron normales niveles basales de cortisol los <5 mcg/dL y se consideraron indicativos
de insuficiencia adrenal niveles pico <16 mcg/dL después del test de estimulación de ACTH. Los
voluntarios incluidos en los grupos 1, 2 y 3 presentaron un cambio medio de los niveles basales
de cortisol de 1,4, 0,8 y 0,8 mcg/dL, respectivamente, comparando los niveles obtenidos los
días 1 y 42 de tratamiento, y un cambio medio en el pico de cortisol de -1,1, 0,4 y 0,6 mcg/dL.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de cortisol basales ni
en el pico de cortisol en ninguna de las medidas analizadas ni entre los grupos de tratamiento.
En todos los tiempos analizados, todos los sujetos alcanzaron un pico de cortisol > 16 mcg/dL
después de la estimulación con ACTH, excepto un paciente en tratamiento con DRV/r que
alcanzó un pico de 15,7 mcg/dL en día 28 de tratamiento.
Los autores concluyen que la coadministración de BDP junto a ritonavir o darunavir/ritonavir
durante 28 días no produce una supresión adrenal significativa en voluntarios sanos.
Beclometasona sería el corticoide inhalado de primera elección en pacientes que reciben
tratamiento con IP del VIH, en los que fluticasona se encuentra contraindicada.
Boyd S, Hadigan C, Pau A, Kovacs J, Alfaro R, Chairez C et al. Darunavir/ritonavir Does
Not Significantly Increase Plasma Concentrations of Orally Inhaled Beclomethasone in
Healthy Volunteers (abstract 611). The 19th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
Darunavir potenciado con ritonavir no produce un aumento significativo en la exposición
plasmática de beclometasona inhalada, por lo que sería de elección en pacientes que reciben
tratamiento con IP del VIH, como alternativa a fluticasona.
Se han observado aumentos de más de 350 veces las concentraciones plasmáticas de
fluticasona cuando ésta se coadministra con ritonavir, además de haberse notificado casos de
insuficiencia adrenal secundaria a esta combinación. Boyd S et al. realizaron un estudio para
determinar si el uso de dipropionato de beclometasona (BDP), un corticoide inhalado que no se
metaboliza por el CYP3A4, es más seguro cuando se combina con un IP como
darunavir/ritonavir. Se incluyeron en el estudio 30 voluntarios sanos que recibieron 160 mcg de
BDP inhalado c/12h durante 14 días. El día 14 se midieron las concentraciones plasmáticas de
17-BMP (17-monopropionato de beclometasona, el metabolito activo de BDP). En el día 15 se
aleatorizó a los pacientes a: 1) seguir con BDP, 2) recibir BDP + RTV 100 mg c/12h o 3) recibir
BDP + DRV/r 600/100 mg c/12h, durante 14 días más. El día 28 se volvieron a analizar las
concentraciones plasmáticas de 17-BMP. Se determinó la influencia de RTV i DRV/r sobre los
parámetros farmacocinéticos de 17-BMP comparando los niveles obtenidos los días 14 y 28.
El AUC de 17-BMP aumentó 2 veces después de la administración con RTV (2,08; IC90% 1,52
– 2,65, p=0,006) y no se observaron diferencias significativas después de la administración con
DRV/r (0,89; IC90% 0,68 – 1,09). Los resultados fueron similares para la Cmax: se observó un
aumento del 67% cuando BDP se coadministró junto a RTV (IC90% 1,33-2,01, p=0,006) y una
disminución del 29% cuando se coadministró junto a DRV/r (IC90% 0,69- 0,92, p=0,06). Los
autores concluyen que DRV/r no aumenta significativamente el AUC del metabolito activo de
beclometasona, mientras que RTV solo produce un aumento estadísticamente significativo pero
clínicamente intrascendente de 2 veces en la exposición de beclometasona. Además, este
estudio demuestra que los resultados de los estudios de interacción que utilizan ritonavir solo
no siempre predicen la magnitud de interacción si éste se utiliza como potenciado de otro IP.
En conclusión, los pacientes VIH+ que reciben un IP es preferible que utilicen beclometasona
inhalada en lugar de fluticasona inhalada (contraindicada), ya que existe menor riesgo de
interacción.
Atemeter/Lumefantrina – Lopinavir/ritonavir
Kredo T, Mauff K, van der Walt JS, Cohen K, Wiesner L, Smith P, et al. The Interaction
between Lopinavir/ritonavir and Artemether-Lumefantrine in HIV+ Patients (abstract
613). The 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI),
Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
Kredo el al. concluyen en su estudio que el tratamiento antirretroviral que incluye LPV/r
aumenta significativamente la exposición de lumefantrina sin observarse un aumento de los
efectos adversos. Las concentraciones plasmáticas de artemeter y dihidroartemisinina
aumentan también en presencia de LPV/r, pero el aumento es de menor magnitud.
Artemeter-lumefantrina (AL) y lopinavir/ritonavir (LPV/r) se metabolizan principalmente por el
CYP3A4. Además, LPV/r es un conocido por inhibidor esta isoenzima. Kredo et al. realizaron un
estudio paralelo y abierto en el que investigaron la interacción farmacocinética y la seguridad
de AL administrado de dos grupos de pacientes VIH+: pacientes sin tratamiento ARV (n=18) y
pacientes en tratamiento con LPV/r (n=16). Ambos grupos recibieron la dosis estándar de AL
(80mg/480mg c/12h durante 3 días) y se determinaron las concentraciones plasmáticas de
lumefantrina y artemeter. Los niveles de lumefantrina a los 7 días de iniciar el tratamiento se
correlacionan con el AUC y la eficacia del fármaco, estableciéndose como óptima una
concentración por encima de 280 ng/mL. Las concentraciones de lumefantrina el 7º día fueron
10 veces mayores en el grupo que recibía LPV/r. Ninguno de los pacientes tratados con LPV/r
presentó concentraciones de lumefantrina por debajo de 280 ng/mL, en comparación con 6/18
de los naive. Las medianas de las concentraciones plasmáticas (rango intercuartil) para
lumefantrina el séptimo día fueron de 3170 (1440-5090) y 340 (230-400) mg/mL en el grupo
de LPV/r y el grupo sin TARV (p=0,0001). En el momento en el que los niveles de lumefantrina
alcanzaron su valor máximo (68h tras el inicio) no se observó aumento del intervalo QT (p=0,9)
ni del intervalo PR (p=0,6).
LPV/r aumentó también el AUC de artemeter y de dihidroartemisina, pero en una menor
magnitud. Para artemeter y dihidroartemisina, el AUC fue evaluada en dos periodos: 8h tras la
primera dosis (0-8h) y 8h tras la última dosis (60-68h). Los valores en los grupos con LPV/r y
naive fueron los siguientes: para artemeter 0-8h AUC 220 vs 151 ng*h/mL; para artemeter 6068h 94 vs 71 ng*h/mL; para dihidroartemisina 0-8h AUC 284 vs 124 ng*h/mL; para
dihidroartemisina 60-68h AUC 243 vs 166 ng*h/mL. Ni en el periodo 0-8h ni 60-68h hubieron
diferencias estadísticamente significativas en los parámetros farmacocinéticos de artemeter en
pacientes naive y tratados con LPV/r. En cambio, respecto a dihidroartemisina en el periodo 08h el grupo con LPV/r tuvo niveles significativamente mayores que el grupo naive (AUC 2,5
veces mayor). A las 60-68h el grupo con LPV/r seguía con niveles significamente mayores
respecto al grupo naive, aunque la diferencia era menor.
El perfil de efectos adversos fue comparable en ambos grupos.
Tabla 3.- Parámetros farmacocinéticos de lumefantrina en pacientes infectados por el VIH-1
naive al TARV o tratados con un régimen incluyendo LPV/r.
Tabla 4.-Parámetros farmacocinéticos de artemeter y dihidroartemisina en en pacientes
infectados por el VIH-1 naive al TARV o tratados con un régimen incluyendo LPV/r.
Atemeter/lumefantrina – Nevirapina
Byakika-Kibwika P, Lamorde M, Mayanja-Kizza H, Katabira E, Khoo S, Back D, et al.
Significant
Pharmacokinetic
Interaction
between
Nevirapine
and
Artemether-
Lumefantrine in HIV+ Adults: Uganda (abstract 614). The 19th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
El estudio de Byakika-Kibwika et al. concluye que la coadministración de artemeter-lumefantrina
(AL) y nevirapina (NVP) resulta en una reducción significativa de la exposición a artemeter,
dihidroartemisinina y nevirapina, que puede comprometer la eficacia de ambos tratamientos.
Estos autores realizaron un estudio cruzado para determinar la interacción farmacocinética
entre artemeter-lumefantrina y nevirapina en 28 pacientes VIH positivos. Los pacientes
recibieron 6 dosis de AL (80mg/480mg c/12h durante 3 días) antes y durante el tratamiento
con NVP. Se analizaron las concentraciones plasmáticas de artemeter, dihidroartemisinina,
lumefantrina y NVP. Las Cmax de artemeter y dihidroartemisinina antes y durante la
coadministración con NVP fueron de 28 vs 11 ng/mL (p<0,01) y 107 vs 59 ng/mL (p=0,03),
respectivamente. Las AUC de artemeter y dihidroartemisinina antes y durante el tratamiento
con NVP fueron de 123 vs 34 ng·h/mL (p<0,01) y 364 vs 228 ng·h/mL (p<0,01),
respectivamente. La Cmax y el AUC de lumefantrina se mantuvieron inalteradas (10 vs 7
ng/mL, p = 0,6 y 291 vs 229 ng·h/mL, p = 0,4, antes y durante el tratamiento con NVP,
respectivamente). La exposición a NVP se vio reducida cuando se coadministró junto a AL
(Cmax 8620 vs 4958 ng/mL, p<0.01, y AUC 66329 vs 35728 ng·h/mL, p <0.01). Dadas las
importantes reducciones del 46% en el AUC de NVP, del 72% en el AUC de artemisina y del
37% en la de dihidroartemisina, los autores recomiendan evitar esta asociación y tratar a los
pacientes que reciben NVP con otros antimaláricos.
Antituberculosos
Rifapentina – Raltegravir
Weiner M, Peloquin C, Engle M, Egelund E, Thomas P, Mac Kenzie W. The
Pharmacokinetic Interaction between Raltegravir and Rifapentine in Healthy Volunteers
(abstract 615). The 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
(CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
En un estudio sobre el tratamiento de la infección latente por tuberculosis, rifapentina en un
régimen de 12 dosis a intervalos semanales (3 meses) demostró una eficacia y tolerabilidad
comparables al tratamiento de 9 meses con isoniazida. Se está investigando la administración
diaria de rifapentina (RPT) para el tratamiento de la tuberculosis.
La coadministración de rifampicina y raltegravir ha demostrado disminuir un 40% el AUC y un
60% la Cmin de raltegravir en voluntarios sanos. Se estima que rifapentina, al ser menos
inductor que rifampicina sobre el citocromo P450, tendrá una interacción menos importante con
raltegravir.
Weiner M
et al. realizaron
un estudio abierto, de secuencia fija con 3 periodos, para
determinar la posible interacción entre raltegravir (RAL) y rifapentina (RPT). Se incluyeron en el
estudio 16 voluntarios sanos que recibieron en el periodo 1) 400mg de RAL cada 12h durante 4
días. Después de 9 días de lavabo, en el periodo 2) se administraron 3 dosis de 900 mg de RPT
semanales junto a RAL 400mg c/12h. Después de un segundo periodo de lavado de 9 días, se
administraron 600mg de RPT al día (5 días a la semana) durante 2 semanas junto a RAL 400mg
c/12h (periodo 3). Se analizaron las concentraciones plasmáticas de RAL al finalizar cada
periodo de tratamiento. Las concentraciones plasmáticas de RAL mostraron una amplia
variabilidad inter- e intra-sujeto. La administración semanal de RPT aumentó un 73% la
exposición de RAL (IC90% 0,99 – 3,01, p>0,1, test de Dunnett), aumentó un 89% la Cmax y
disminuyó un 44% la Cmin. La administración diaria de RPT no alteró la exposición media ni la
Cmax de RAL, aunque si se observó una disminución en la Cmin del 43%. Se encontraron Cmin
de RAL < 35 ng/mL en 6, 5 y 6 pacientes en los periodos 1, 2 y 3, respectivamente. La
combinación de ambos fármacos fue en general bien tolerada y no se notificaron efectos
adversos graves. Un paciente abandonó el estudio debido a un exantema grado 2 posiblemente
relacionado con el fármaco.
Los autores concluyen que la coadministración de RPT, tanto de manera diaria como
intermitente, no reduce el AUC ni la Cmax de RAL, aunque si disminuye la Cmin más del 40%.
Se desconoce la posible importancia clínica de este hecho.
Antituberculosos – emtricitabina/tenofovir/efavirenz
Semvua H, Mtabho C, Fillekes Q, Boogard J, Kisonga R, KisangaE. The Effect of Firstline
Anti-TB
drugs
on
the
Pharmacokinetics
and
Tolerability
of
Emtricitabine/Tenofovir/Efavirenz in Patients with TB/HIV Co-infection (abstract 932).
The 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA,
USA. March 5-8, 2012.
Un estudio realizado en Tanzania confirma que la coadministración del régimen estándar de
primera línea para el tratamiento de la tuberculosis (rifampicina, isoniazida, pirazinamida y
etambutol) junto a EFV/TDF/FTC no altera significativamente los parámetros farmacocinéticos
de estos fármacos y es bien tolerado.
Semvua H et al. evaluaron en pacientes tanzanos el efecto del tratamiento antituberculoso a
base de rifampicina (RFP) sobre la farmacocinética de la combinación a dosis fija de
FTC/TDF/EFV (Atripla®) y viceversa. Se trata de un estudio farmacocinético fase II, abierto,
unicéntrico y de 3 periodos en pacientes coinfectados por el VIH y TB. Los pacientes que
empezaron el tratamiento para la TB (RFP, isoniazida, pirazinamida y etambutol) la semana 0 y
el tratamiento ARV (Atripla®) la semana 4. Se realizó un análisis farmacocinético exhaustivo de
los fármacos ARV a la semana 8 y a la semana 28 (4 semanas después de la finalización del
tratamiento TB). El muestreo para el análisis farmacocinético de los fármacos tuberculostáticos
se realizó a la semana 3 (después de iniciar el tratamiento para la TB y antes de empezar el
tratamiento ARV) y a la semana 8 (4 semanas después de haber empezado el ARV). Un 56% de
los 25 pacientes evaluados eran hombres. El AUC para EFV/TDF/FTC fue ligeramente mayor,
(no significativo), cuando éste se coadministró junto a los fármacos antituberculosos (8% para
EFV, 13% para TDF y 5% para FTC). Las concentraciones de los fármacos antituberculosos a
las 2h y a las 6h fueron menores cuando se administraron junto a los fármacos ARV, aunque no
hubo diferencias significativas. No se notificaron efectos adversos graves durante la
coadministración de estos fármacos.
Dolutegravir – Rifampicina
Dooley K, Purdy E, Sayre
P, Borland J, Chen S, Song I. Safety, Tolerability, and
Pharmacokinetics of the HIV Integrase Inhibitor Dolutegravir Given Twice Daily with
Rifampin: Results of a Phase I Study among Healthy Subjects (abstract 148). The 19th
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA.
March 5-8, 2012.
El estudio realizado por Dooley et al. indica que La administración de 50 mg de dolutegravir
(DTG) dos veces al día (doble de la dosis habitual) junto a las dosis estándar de rifampicina
(600 mg una vez al día) proporciona unas concentraciones plasmáticas de DTG similares a las
obtenidas por DTG 50 mg administrado una vez al día.
Dolutegravir (DTG) se metaboliza principalmente por el UGT1A1, siendo la vía del CYP3A4
minoritaria. Dooley K et al. realizaron un estudio fase I, unicéntrico, abierto, de tres periodos
con secuencia fija para caracterizar la farmacocinética de DTG cuando se coadministra junto a
rifampicina. Se incluyeron en el estudio 11 voluntarios sanos que recibieron 50 mg de DTG al
día durante 7 días (periodo 1), seguido de DTG 50 mg dos veces al día durante 7 días (periodo
2), y después DTG 50 mg dos veces al día junto a 600mg de rifampicina una vez al día (periodo
3) durante 14 días. Se obtuvieron muestras para determinar las concentraciones plasmáticas de
DTG al final de cada periodo. La mediana de edad de los voluntarios incluidos fue de 49 años,
con un peso mediano de 79 kg, el 67% eran afro-americanos y un 17% mujeres. La
administración de 50 mg de DTG dos veces al día (dosis doble) junto a rifampicina resultó en
un aumento medio del 20-33% de los parámetros farmacocinéticos de DTG comparado con una
dosis diaria de 50 mg administrada sin rifampicina: el AUC fue un 33% mayor (IC90% 14% a
54%) y la Cmin un 22% mayor (IC90% 1% a 47%). No hubo abandonos de tratamiento debido
a efectos adversos. Un voluntario experimentó una linfopenia de grado 2 y un exantema
autolimitado al final del periodo 3. Los regímenes de tratamiento que incluyan DTG dos veces al
día pueden representar una nueva opción terapéutica para aquellos pacientes que requieran
tratamiento para el VIH y la tuberculosis.
Nuevas formulaciones
Cenicriviroc
Martin
D,
Beliveau
M,
Marier
JF,
Driz
R,
and
Palleja
S.
Pharmacokinetics of Cenicriviroc following 100- or 200-mg Once-daily Dosing with
Open-label Emtricitabine/Tenofovir in HIV 1+ Subjects Enrolled in a Phase 2b Study
(abstract 600). The 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
(CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
Los formulación en comprimidos de 50 mg de Cenicriviroc para dosificar 100 mg o 200 mg una
vez al día proporciona una exposición adecuada dentro del rango terapéutico establecido.
Cenicriviroc (CVC) es un antagonista del receptor CCR5/CCR2 potente administrado una vez al
día. Se está evaluando la eficacia y seguridad de este fármaco en un estudio aleatorizado y
doble ciego donde se comparan dosis de 100mg y 200mg de VCV con efavirenz (2:2:1), junto a
emtricitabina/tenofovir. Martin D et al, presentaron los datos de un estudio farmacocinético
para evaluar una nueva formulación de CVC en comprimidos de 50 mg para utilizarlo en este
estudio. Esta nueva formulación se espera que proporcione una concentración promedio (Cavg)
de al menos 55 ng/mL o el 80% de la Emax estimada (disminución de 1,43 log de copias/mL).
Los datos presentados corresponden a 18 pacientes que se trataron con CVC. Se realizó un
análisis farmacocinético el día 14 de tratamiento. Las medias de las Cavg (%CV) de CVC para
las dosis de 100 y 200 mg fueron de 94,3 ng/mL (44,8%) y 234 ng/mL (44,4%),
respectivamente. Las Tmax medianas para las dosis de 100 y 200 mg fueron de 5 y 6 horas,
respectivamente. En general, después de dosis repetidas de CVC de 100 y 200 mg una vez al
día, la exposición aumentó proporcionalmente a la dosis administrada. La exposición de CVC
para las dosis de 100 y 200 mg fue del 88% y del 95%, respectivamente, de la Emax estimada.
Los autores concluyen que la formulación de 50 mg de CVC fue absorbida correctamente
después de recibir dosis múltiples de 100 o 200 mg una vez al día, presentando
concentraciones promedio y concentraciones mínimas dentro del rango terapéutico establecido
para la molécula.
Lopinavir/ritonavir – formulación en gránulos
Gogtay J, Gole M, Khanna A, Naidu R, Malhotra G, and Purandare S. Pharmacokinetics
of a Novel Formulation, Lopinavir/ritonavir Sprinkles meant for children in Healthy
Human Subjects: A Pilot Study (abstract 982). The 19th Conference on Retroviruses
and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
La formulación en cápsulas conteniendo gránulos dispersables de lopinavir/ritonavir proporciona
una exposición similar a la obtenida con la solución oral de lopinavir/ritonavir, por lo que se
podría utilizar para la dosificación de este fármaco en niños.
El desarrollo de nuevas formulaciones de ARV apropiadas para la administración en niños
representa un desafío en el campo de los inhibidores de la proteasa. Este estudio evaluó la
farmacocinética de una nueva formulación a base de gránulos o minicomprimidos de
lopinavir/ritonavir (LPV/r) insertados en una cápsula (conteniendo 40/10 mg LPV/r) y se
comparó con la de la solución oral de LPV/r. Esta nueva formulación se administra abriendo la
cápsula y espolvoreando el contenido por encima de la comida.
Se incluyeron en el estudio voluntarios sanos (n=12 lo completaron) que recibieron, con un
diseño aleatorizado y cruzado, una dosis única de 400/100 mg de
dispersables (10 cápsulas de 40/10 mg)
LPV/r en gránulos
que se espolvoreó encima de comida blanda ó una
dosis única de 5 mL de Kaletra® solución (1 mL contiene 80 mg de lopinavir y 20 mg de
ritonavir).
Se
calcularon
los
parámetros
farmacocinéticos
mediante
un
modelo
no
compartimental. Los parámetros farmacocinéticos se muestran en la tabla 5:
Las dos formulaciones presentaron una absorción similar de lopinavir y con respecto a ritonavir
las diferencias fueron también mínimas. Estos resultados demuestran que esta formulación
podría ser ensayada para tratar a niños con VIH.
Tabla 5.- Parámetros farmacocinéticos de lopinavir y ritonavir tras su administración en
gránulos dispersables o en solución.
Lopinavir
Ritonavir
AUC0-∞ (hr.
µg/ml)
Cmax(µg/ml)
Tmax (h)
gránulos
89.3 + 27.8
6.28 + 1.84
6.0 + 0.65
solución
93.0 + 22.0
6.82 + 1.3
6.26 + 2.17
intervalos de
confianza de la
razón
87.8 – 122.5
91.3 – 131.02
gránulos
6.4 + 2.2
0.77 + 0.3
0.59
solución
6.8 + 2.5
0.79 + 0.23
1.95
intervalos de
confianza de la
razón
88.3 – 124.6
80.4 – 135.9
Formulación pediátrica de Dolutegravir
Patel P, Song I, Borland J, Chen S, Peppercorn A, Wajima T, et al. Pharmacokinetics of
a Dolutegravir Pediatric Granule Formulation in Healthy Adult Subjects (abstract 985).
The 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA,
USA. March 5-8, 2012.
La administración de dolutegravir en gránulos proporciona una exposición mayor que la
obtenida
con
los
comprimidos,
independientemente
de
la
forma
de
administración
(directamente en la boca, con agua purificada, con agua mineral o con una formulación de
leche infantil). Esta formulación podría ser válida para su dosificación en pacientes pediátricos.
Los investigadores de GlaxoSmithKline Patel et al. presentaron el estudio farmacocinético de
una nueva formulación de dolutegravir (DTG) en gránulos como alternativa a los comprimidos
para poder utilizarse en la población pediátrica.
Este ensayo unicéntrico, aleatorizado, abierto, de 5 ramas cruzadas se realizó en voluntarios
sanos adultos. Los voluntarios recibieron una dosis única de 50 mg DTG con la formulación en
comprimidos utilizada en los ensayos fase III y con la formulación de 10 gramos de gránulos
administrados 1) directamente en la boca, 2) con agua purificada, 3) con agua con alto
contenido en cationes, o 4) con un fórmula de leche infantil. Los diferentes tratamientos se
separaron 7 días. En la tabla 6 se muestra la exposición de los gránulos con las diferentes
administraciones respecto a la de la formulación en comprimidos (expresado como razón de
medias geométricas de mínimos cuadrados). La farmacocinética de DTG fue similar cuando se
administró con agua purificada o con agua con alto contenido en cationes. La variabilidad interindividual fue moderada con %CV para el AUC de entre 31%-43%. DTG fue bien tolerado sin
notificarse abandonos debidos a efectos adversos. El sabor fue evaluado mediante un
cuestionario de palatabilidad entre los participantes y resultó ser aceptable para todos los
tratamientos.
Tabla 6.- parámetros PK de dolutegravir en gránulos tras diferentes modos de administración,
en comparación con los comprimidos.
Comparado con el comprimido
Razón de las medias geométricas (IC90%)
AUC(0-∞)
Cmax
Gránulos directos en boca
1,58 (1,46 a 1,71)
1,62 (1,49 a 1,77)
Gránulos con agua purificada
1,57 (1,45 a 1,69)
1,66 (1,52 a 1,81)
Gránulos con agua mineral
1,55 (1,43 a 1,67)
1,65 (1,51 a 1,79)
Gránulos con leche infantil
1,83 (1,69 a 1,98)
2,02 (1,86 a 2,20)
La exposición de DTG con la formulación en gránulos sola, con los diferentes tipos de agua o
con la fórmula de leche infantil excede la exposición obtenida con el comprimido, demostrando
que los gránulos pueden administrarse sin restricción respecto al tipo de líquido con el que se
coadministran, incluso pueden administrarse directamente en la boca.
Formulación en gránulos de raltegravir
Spector S, Acosta E, Zheng N, Teppler H, Homony B, Handelsman E, et al. Raltegravir
Oral Granules Formulation in Children 6 months to <2 Years of Age: Interim Results
from IMPAACT P1066 (abstract 987). The 19th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
Con la administración de RAL 6 mg/kg cada 12 horas en una nueva formulación en gránulos
orales a niños de entre 6 meses y 2 años (uso no autorizado en este margen de edad) se
alcanza una exposición similar a la observada en niños de 2 a 11 años.
Spector et al. presentaron los datos de un análisis farmacocinético de una cohorte de 9
pacientes VIH positivos de entre 6 meses y 2 años que recibieron una formulación de gránulos
orales de raltegravir (RAL). Los criterios de inclusión fueron una carga viral > 1000 copias/mL y
que fueran pacientes pretratados o con fallo de tratamiento. Los pacientes recibieron RAL
dosificado según peso corporal a razón de 6 mg/kg cada 12 horas. Se realizó un estudio
farmacocinético intensivo entre los días 5 y 12 de tratamiento y, en el caso que fuera posible, el
tratamiento era optimizado. La dosis se seleccionaba en función del AUC esperado y para que la
Cmin excediera el IC95 de RAL (31 nM). Se obtuvieron datos farmacocinéticos de 8 pacientes:
67% eran varones, 78% afro-americanos, con una media de edad de 13 meses (DE 6,3), log10
RNA 5,68 copias/mL (0,95), recuento CD4 1138 células, 8,3 kg de peso. Los valores de las
medias geométricas de los parámetros farmacocinéticos de RAL en la cohorte fueron: AUC12h:
20 mcM·h, Cmax:10,7 mcM, y C12h 115 nM. Tres pacientes presentaron 12 efectos adversos
grado 3 o superior, aunque ninguno relacionado con el fármaco de estudio. A la semana 12, se
alcanzó supresión virológica en el 78% de los pacientes y se observó un aumento neto en los
CD4 de 687 cél/mm3.
Los autores concluyen que la dosificación de 6mg/kg cada 12 horas de RAL en forma de
gránulos orales, en pacientes de entre 6 meses a 12 años, alcanza unos parámetros
farmacocinéticos similares a los alcanzados por los niños de entre 2 a 11 años. Se ha escogido
esta dosificación para seguir los estudios en este grupo de edad. Los datos preliminares de
eficacia y seguridad a la semana 12 parecen favorables.
Farmacocinética
Atazanavir – efecto del sexo y ITIANs
Venuto C, Ma Q, Mollan K, Tierney C, Lu D, Smith K et al. Effect of Sex and NRTI on
Atazanavir Pharmacokinetics: ACTG Study A5202. (abstract 612). The 19th Conference
on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8,
2012.
El estudio de Venuto et al. indica que, tras la administración e ATV/r, las mujeres presentan una
exposición media de ATV significativamente mayor (menor aclaramiento y mayor Cmin)
comparado con los hombres. También se observa una exposición menor a ATV en aquellos
pacientes que reciben tratamiento con TDF/FTC comparado con aquellos que reciben ABC/3TC,
resultados consistentes con la interacción farmacocinética ya conocida entre TDF y ATV. La
etnia no parece tener un papel importante.
Venuto C et al. presentaron los datos del estudio A5202 referentes a la influencia del sexo, la
etnia y la combinación de ITIANs (emtricitabina/tenofovir o abacavir/lamivudina) utilizados
sobre la farmacocinética de atazanavir potenciado con ritonavir (ATV/r) en pacientes naïve. Se
presentaron los datos del brazo del estudio que recibió ATV/r (n=928), analizados mediante un
modelo farmacocinético poblacional. Se determinó la asociación entre el aclaramiento estimado
(CL) y las Cmin de ATV con el sexo, etnia y ITIANs utilizados. La media del CL fue
significativamente menor en las mujeres (n=135) comparado con el CL observado en los
hombres (n=680) (7,61 vs 8,37 L/h, p=0,004). La media de la Cmin de ATV fue
significativamente mayor en mujeres (1093 vs 796 ng/mL, p=0,001) y un mayor número de
mujeres alcanzaron Cmin por encima de la diana terapéutica (150 -850) comparado con los
hombres (50,9% vs 28,6%, p<0,001). Referente al efecto de los ITIANs, aquellos pacientes
aleatorizados a recibir TDF/FTC (n=406) mostraron una media de CL de ATV mayor que los que
recibieron ABC/3TC (8,51 vs 7,99 L/h, p=0,003) y una Cmin menor (779 vs 907, p=0,03). El
58% de las mujeres en tratamiento con ABC/3TC presentaron Cmin > 850 ng/ml comparado
con el 32% de los hombres en el mismo grupo de tratamiento; p<0,05. No se observaron
diferencias significativas en el CL ni en la Cmin por lo que se refiere a las diferentes etnias.
Darunavir – mujeres embarazadas
Courbon E, Matheron S, Mandelbrot L, Tubiana R, Marcelin AG, Faucher P et al. Safety,
Efficacy, and Pharmacokinetic of Darunavir/ritonavir-containing Regimen in Pregnant
HIV+ Women (abstract 1011). The 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
Darunavir potenciado con ritonavir (DRV/r) parece proporcionar una exposición plasmática
adecuada en mujeres VIH positivas embarazadas, además de atravesar escasamente la barrera
placentaria.
El tratamiento antirretroviral (TARV) está indicado en mujeres con infección por el VIH
embarazadas para prevenir la transmisión vertical del virus, y en la mayoría de los casos este
tratamiento finaliza una vez la mujer ha dado a luz. En este contexto, es importante conocer los
efectos de los cambios fisiológicos asociados con el embarazo sobre la farmacocinética de este
régimen.
Courbon et al. realizaron un estudio multicéntrico y prospectivo en 33 mujeres infectadas por el
VIH embarazadas y que estaban en tratamiento con DRV/r para conocer el perfil
farmacocinético de este fármaco en este grupo de población. El RNA vírico plasmático antes del
tratamiento fue de 4,7 (3,2 a 5,1) log10 copias/mL. Entre las participantes, 12 también estaban
coinfectadas por el virus de la hepatitis C o B, 25 eran afroamericanas, 27 eran pretratadas, la
edad mediana era de 35 años (28 a 37), con un peso mediano de 72 kg (67 a 88,5), un IMC de
25,7 kg/m2 (23,5 a 31,7) y unos niveles de CD4 de 440 cel/mm3 (332 a 563). El tratamiento
ARV concomitante consistía en: 2 ITIANs (n=25), 2 ITIANs + RAL (n=3), 2 ITIANs +
enfuvirtide (n=2) y 3 ITIANs (n=2). Las pacientes tomaban indistintamente la pauta de DRV/r
una vez al día (n=11) o dos veces al día (n=17). Para mejorar la exposición plasmática de DRV,
4 pacientes cambiaron la pauta diaria a la pauta de dos veces al día al segundo (n=1) o al
tercer trimestre (n=3). Entre los 33 embarazos incluidos en el estudio, hubo 26 nacimientos (4
prematuros), 1 aborto electivo, 1 muerte in útero y 5 embarazos que no habían llegado a
término al terminar el estudio. Las concentraciones mínimas plasmáticas de DRV fueron de
1973 (1533 a 3118) ng/mL el primer trimestre (n=6), 1485 (961 a 2240) ng/mL el segundo
trimestre (n=12), 1575 (625 a 2181) ng/mL el tercer trimestre (n=25) y 1702 (486 a 2426)
ng/mL después del parto (n=18). La razón entre las concentraciones de DRV entre la sangre
del cordón umbilical y la concentración materna fue de 0,18 (0,1 a 0,24, n=8). Entre las
mujeres que no cambiaron la dosis de DRV, las concentraciones plasmáticas de DRV se
redujeron un 25% entre el primer y el segundo trimestre y un 20% entre el primer y el tercer
trimestre. En el momento del parto, 17 y 24 mujeres presentaban una carga viral de RNA < 50
copias/mL y RNA < 400 copias/mL, respectivamente. Todas las mujeres embarazadas excepto
una, que los autores consideran como probablemente no adherente al tratamiento, presentaron
una mediana de Cmin de DRV por encima de 10 veces la EC50 para las cepas resistentes de
VIH-1 (550 ng/mL), incluyendo los regimenes de una vez al día.
Teniendo en cuenta las
características químicas y la unión a proteínas plasmáticas de DRV, este fármaco atraviesa de
escasamente la placenta, con una mediana de transferencia del 18%.
Darunavir, Atazanavir y ritonavir - embarazo
Colbers A, Molto J, Ivanovic J, Hidalgo Tenori C, Weizsäcker K, van der Ende I, et al. A
Comparison of the Pharmacokinetics of Darunavir, Atazanavir, and Ritonavir during
Pregnancy and Post-partum (abstract 1013). The 19th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
La exposición a darunavir, atazanavir y ritonavir es significativamente menor durante el
embarazo que durante el posparto, y el paso transplacentario de estos IP es bajo.
Colbers A et al. presentaron los datos de la exposición a DRV, ATV y RTV (utilizado como
potenciador) en el tercer trimestre de embarazo. Las pacientes tratadas con DRV/r (600/100
mg c/12h o 800/100mg c/24h) o ATV/r (300/100mg c/24h) se evaluaron durante el tercer
trimestre de embarazo y al menos 2 semanas después del parto para determinar los perfiles
farmacocinéticos de los fármacos. También se analizaron muestras de sangre de cordón
umbilical y sangre materna en el momento del parto cuando fue posible. Se obtuvieron perfiles
farmacocinéticos de concentraciones plasmáticas apareadas (tercer trimestre y posparto) en 6
pacientes en tratamiento con DRV, 11 pacientes en tratamiento con ATV y 17 pacientes que
utilizaron RTV como potenciador. Los parámetros farmacocinéticos (IC90%) de DRV en el tercer
trimestre de embarazo comparado con el posparto fueron: el AUC un 35% menor (9 - 53%), la
Cmax un 29% menor (3% mayor - 53% menor) y la Cmin un 55% menor (7% - 78%). Los
parámetros farmacocinéticos de ATV fueron: el AUC un 30% menor (11 – 45%), la Cmax un
24% menor (3 - 41%) y la Cmin un 27% menor (10% mayor – 52% menor). Para ritonavir el
AUC disminuyó un 43% (23 – 59%) y la Cmax disminuyó un 57% (43 – 67%). Dos pacientes
de las 6 tratadas con DRV presentaron concentraciones inferiores a las consideradas como
concentración diana (0,55 mg/L) durante el tercer trimestre, mientras que en ninguna de las
pacientes en tratamiento con ATV presentó concentraciones inferiores a la concentración diana
(0,15 mg/L). La razón entre las concentraciones plasmáticas entre el cordón umbilical y la
sangre materna varió entre 0,12 y 0,33 para ATV (n=5) y fue menor a 0,076 para DRV (n=3).
Para RTV, todas las muestras de cordón umbilical fueron menores al límite de cuantificación
(n=8). Todos los recién nacidos fueron VIH negativos. Los autores concluyen que la exposición
a DRV, ATV y RTV es significativamente menor durante el embarazo (tercer trimestre) que
durante el posparto, con el efecto observado más importante en RTV como agente potenciador.
Estos datos son consistentes con datos publicados anteriormente de exposición a inhibidores de
la proteasa. Además, el paso transplacentario de ATV, DRV y RTV es bajo.
Zorrilla C, Wright R, Osiyemi O, Yasin S, Baugh B, Brown K, et al. Total and Unbound
Darunavir Pharmacokinetics in HIV-1+ Pregnant Women (abstract 1012). The 19th
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA.
March 5-8, 2012.
En contraposición con el estudio anterior, Zorrilla et al. concluyen que no se producen cambios
clínicos relevantes en relación al AUC y la Cmin de la fracción libre de DRV durante el
embarazo, por lo que las mujeres embarazadas no requerirían ajuste de dosis para el
tratamiento con DRV/r 600/100 mg dos veces al día.
Se trata de un estudio farmacocinético fase III para determinar cómo afectan los cambios
fisiológicos que se producen en el embarazo sobre la farmacocinética de darunavir (DRV). Se
incluyeron 16 mujeres VIH positivas en el segundo mes de embarazo, que recibieron
DRV/ritonavir 600/100mg dos veces al día. Se obtuvieron las concentraciones plasmáticas de
DRV (total y fracción de fármaco libre) y ritonavir (total) para determinar los perfiles
farmacocinéticos de estos fármacos durante el segundo y tercer trimestre de embarazo y en el
posparto. Los parámetros farmacocinéticos del fármaco total y la fracción libre fueron
determinados utilizando un análisis no compartimental. La seguridad y eficacia se determinaron
en cada visita.
De las 16 mujeres incluidas en el estudio, 11 tuvieron datos farmacocinéticos evaluables. El
AUC12h total de DRV fue un 24% y un 17% menor durante el segundo y tercer trimestre,
respectivamente, comparado con los datos obtenidos posparto. Sin embargo, el AUC12h de la
fracción libre de DRV no se vio alterada durante el segundo y tercer trimestre comparado con el
posparto. La concentración plasmática de la fracción libre de DRV fue > al EC50 (27,5 ng/mL)
para el VIH resistente a los IP en todas las pacientes. El AUC de RTV fue un 28% durante el
segundo trimestre y un 33% inferior durante el tercer trimestre, en comparación con el
postparto. Las concentraciones de albúmina y alfa-1 glicoproteína ácida fueron un 22% y un
29% menores durante el embarazo comparado con el posparto. La carga viral disminuyó y el
recuento de CD4 aumentó durante el periodo de estudio. Se notificó un efecto adverso grave
(aumento de las transaminasas). De los 12 neonatos, 3 nacieron antes de las 37 semanas (30,
36 y 36 semanas) y los 12 fueron VIH negativos (según el test de PCR estándar). Con estos
datos se puede concluir que los parámetros farmacocinéticos de ritonavir y darunavir
disminuyen durante el embarazo debido probablemente a una dilución de la albúmina o la alfa1 glicoproteína ácida. No se detectaron cambios clínicos relevantes en relación al AUC y la Cmin
de la fracción libre de DRV durante el embarazo, por lo que las mujeres embarazadas tratadas
con DRV/r 600/100 mg dos veces al día no requerirían ajuste de dosis.
ITIANs - embarazo
Kiser J, Anderson P, Weinberg A, Fletcher C, Flaherty J, and Scarsi K. Lamivudine
Triphosphate and Zidovudine Triphosphate Concentrations in HIV-Infected Women
throughout Pregnancy and Post-Partum (abstract 1014). The 19th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
Los cambios fisiológicos asociados al embarazo podrían aumentar la exposición intracelular a los
inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a nucleósidos.
Existe información limitada sobre la farmacocinética de los nucleótidos intracelulares en mujeres
embarazadas. Esta forma intracelular es la que determina la seguridad y eficacia de estos
fármacos. Kiser et al. presentaron este estudio en el que caracterizaron las concentraciones de
lamivudina trifosfato (3TC-TP) y zidovudina trifosfato (ZDV-TP) en las células mononucleadas
de sangre periférica de mujeres con VIH durante el embarazo y el posparto. Se incluyeron en el
estudio 26 mujeres (media edad: 29,6 años) que recibieron lamivudina y/o zidovudina como
parte de su régimen antirretroviral. Se extrajeron muestras de sangre el segundo y el tercer
trimestre de embarazo a las 4 horas después de la toma de dosis, y después del parto a
diferentes tiempos post-dosis. Se cuantificaron las concentraciones intracelulares de 3TC-TP y
ZDV-TP y se compararon los valores obtenidos durante los diferentes tiempos de muestreo.
Los resultados se muestran en la tabla 7. Las concentraciones intracelulares medias de ZDV-TP
y de 3TC-TP fueron un 96% (p=0,0035) y un 50% (p=0,002) mayores durante el tercer
trimestre
de
embarazo
comparadas
con
las
de
datos
históricos,
pero
no
fueron
significativamente diferentes a las obtenidas en el segundo trimestre o en el posparto.
Tabla 7.- Concentraciones intracelulares medias de los metabolitos activos de ZDV y 3TC en
diferentes tiempos del embarazo y postparto.
Segundo trimestre
Tercer trimestres
Posparto
Datos históricos
3TC-TP pmol/106cel
7.8 (5.1), n=22
8.8 (3.9), n=22
8.4 (3.5), n=16
5.7 (3.2), n=22
ZDV-TP fmol/106cel
55.6 (52.6), n=20
78.8 (49.1), n=17
45.3 (31.6), n=12
40.1 (30.4), n=22
Mientras que la seguridad y eficacia de zidovudina y lamivudina están bien establecidas en el
tratamiento de mujeres con VIH embarazadas, estos datos sugieren que los cambios fisiológicos
asociados al embarazo podrían aumentar la exposición intracelular a estos nucleósidos.
Modelo de dosificación de efavirenz en pacientes pediátricos
Siccardi M, Almond L, Khoo S, Owen A, and Back D. Pharmacokinetics of Efavirenz
Dose Optimization in Pediatric Patients Using an in vitro–in vivo Extrapolation Model
(abstract 619). The 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
(CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
Siccardi M et al. desarrollaron un modelo de extrapolación in vitro-in vivo para simular la
farmacocinética de efavirenz (EFV) en una población pediátrica virtual y explorar los ajustes de
dosis requeridos cuando esta población presente el genotipo 516G>T del CYP2B6. Este
polimorfismo es conocido por afectar las concentraciones plasmáticas de EFV en adultos y
niños, aumentando la gran variabilidad inter-paciente de la farmacocinética de EFV.
Los investigadores utilizaron los parámetros químicos, de distribución y metabolismo del
fármaco para simular, con el simulador Simcyp, la farmacocinética de dosis estándar y
alternativas de EFV utilizadas en niños menores a 10 años, basándose en el peso corporal. Los
parámetros farmacocinéticos simulados y el impacto del genotipo 516G>T fueron comparados
con datos pediátricos publicados anteriormente.
En una cohorte virtual de 100 niños caucásicos por intervalo de peso, los parámetros
farmacocinéticos fueron concordantes con los datos publicados anteriormente. El aclaramiento
mediano, tras una dosificación estándar o alternativa, fue de 8,2 L/h/m2 (IQR 4,7 a 14,4) vs 7,0
L/h/m2 (4,2 a 9,8) para el genotipo 516GG, 5,8 L/h/m2 (3,3 a 10,7) vs 5,7 L/h/m2 (4,5 a 6,9)
para el genotipo 516GT, y 3,8 L/h/m2 (2,3 a 6,2) vs 3,0 L/h/m2 (1,5 a 4,5) para el genotipo
516TT. La proporción de los pacientes a una dosis estándar y modificada con una concentración
media < 1mg/L (establecida como concentración mínima efectiva) y por encima de los 4 mg/L
(establecida como concentración superior relacionada con toxicidad) se indican en la tabla 8
(los cuadros sombreados corresponden a los regímenes de dosificación estándar).
Los autores concluyen que este modelo IVIVE predice el comportamiento farmacocinético de
EFV en niños con diferentes genotipos del CYP2B6. Basándose en estos hallazgos, podrían
considerarse aumentos de dosis en niños que presentan el genotipo 516GG, mientras que los
pacientes que presentan en genotipo 516TT podrían beneficiarse de una reducción de dosis.
Estas simulaciones indican que la optimización de dosis guiadas por el genotipo podría utilizarse
en pacientes pediátricos y este modelo podría ser la base de la selección de dosis en
posteriores estudios prospectivos.
Tabla 8.- Concentraciones plasmáticas de EFV en función de la dosificación y el genotipo 516
del CYP2B6.
Efavirenz – polimorfismo del CYP2B6 en población pediátrica
Bolton C, Samson P, Capparelli E, Bwakura-Dangarembizi M, Jean-Philippe P, Worrell C,
et al. Strong influence of CYP2B6 Genotypic Polymorphisms on EFV Pharmacokinetics
in HIV+ Children <3 Years of Age and Implications for Dosing (abstract 981). The 19th
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA.
March 5-8, 2012.
El genotipo del CYP2B6 516 influye de manera importante en la farmacocinética de EFV ya en
una edad temprana.
Bolton C et al. presentaron datos del estudio IMPAACT P1070 en el que se determinó si la
farmacocinética de EFV se correlaciona con el genotipo del CYP2B6 516, en el que la
presentación del genotipo TT determina metabolizadores lentos, mientras que los GG/GT
determinan metabolismo rápido. El estudio IMPAACT P1070 es un estudio abierto, prospectivo,
fase I/II, de 24 semanas de duración que está en desarrollo y en el que se pretende determinar
la dosis de EFV y estudiar su eficacia y toxicidad en niños con infección por el VIH de 3 meses a
3 años, sin tuberculosis (o con tuberculosis no diagnosticada) de países con tuberculosis
endémica. Los pacientes iniciaron 2 ITIANs junto a EFV dosificado según intervalos de peso:
1600 mg x (peso en kg/70)0,7, administrado una vez al día mediante las cápsulas abiertas. Se
realizó un análisis farmacocinético y un análisis genético a las 2 semanas y las dosis se
ajustaron si el AUC se encontraba fuera del rango establecido (35 a 180 mcg·h/mL).
En el presente estudio se incluyeron 26 pacientes sin tuberculosis (17 varones, mediana de
edad de 25 meses – rango intercuartil 14 a 28 meses) con una mediana de seguimiento de 24
semanas. Se inició el tratamiento con EFV a 19 pacientes con el genotipo GG y GT del CYP2B6
y en 7 pacientes con el genotipo TT a una dosis de 40,4 mg/kg (rango IQ 36,7 a 44,1). La
mediana del AUC para EFV fue significativamente mayor en aquellos pacientes con el genotipo
TT (490,2 mcg·h/mL, rango 324 – 1031 mcg·h/mL) que en los que presentaban genotipo
GG/GT (106,3 mcg·h/mL, rango 8 a 823 mcg·h/mL) (p=0,0005). De los 26 pacientes, 13
consiguieron el AUC diana a la semana 2 (13 de los 19 GG/GT, 0 de los 7 TT), 5 presentaron
AUC menores al AUC establecido (5 de 19 GG/GT, 0 de 7 TT), y 8 presentaron AUC mayores (1
de los 19 GG/GT, 7 de los 7 TT). En dos de los 7 pacientes con genotipo TT presentaron
toxicidad grado ≥ 3 posiblemente relacionado con el tratamiento (1 neutropenia grado 4 y una
hemoglobinemia grado 3). También presentó una neutropenia grado 3 el paciente con genotipo
GG/GT en el que se determinaron niveles de EFV superiores a los establecidos. La toxicidad se
resolvió al discontinuar EFV. Diez pacientes del total abandonaron el tratamiento con EFV antes
de la semana 24, 5 por niveles elevados de EFV, uno por la neutropenia grado 4 y 4 por
razones no relacionadas con el tratamiento. La mediana del RNA al inicio fue de 5,47 log
copias/mL (IQ 5,05 a 5,88) y 19 de los 26 pacientes alcanzaron una disminución mayor o igual
a 1 logaritmo desde el inicio o alcanzaron < 400 copias/mL (14 de 19) a la semana 8. Los 16
pacientes que completaron el estudio a la semana 24 presentaron < 400 copias/mL de RNA.
Los autores concluyen que el genotipo del CYP2B6 516 influye de manera importante en la
farmacocinética de EFV y en una edad temprana. Con una dosificación agresiva (40 mg/kg) se
alcanzan concentraciones terapéuticas de EFV en la mayoría (68%) de niños menores de 3
años con el genotipo GG/GT, mientras que estas dosis conllevan una exposición excesiva en
aquellos niños que presentan un genotipo TT del CYP2B6. Estos datos sugieren que para una
utilización óptima de EFV en niños menores de 3 años se requiere un genotipado del CYP2B6
antes del tratamiento. Este procedimiento se realizará para los pacientes que se incluyan a
partir de ahora en el estudio.
Tenofovir – dosificación en niños
Aurpibul L, Cressey T, Wittawatmongkol O, Sirisanthana V, Phongsamart W,
Sudjaritruk T, and Chokephaibulkit K. Tenofovir Pharmacokinetics when Administered
According
to
Weight-band
Dosing
in
15-kg
HIV+
Children
th
Tenofovir/Lamivudine/Efavirenz Once Daily (abstract 984). The 19
Receiving
Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
El estudio de Aurpibul L et al. concluye que la dosificación de TDF en niños en función de
intervalos de peso consigue una exposición comparable a la alcanzada por los adultos VIH
positivos que reciben 300 mg al día. día. No se encontraron diferencias significativas en los
parámetros farmacocinéticos entre niños mayores y menores de 12 años.
Estos autores presentaron los datos de un estudio donde evaluaron la farmacocinética de
tenofovir (TDF) dosificado según intervalos de peso en niños VIH positivos, en combinación con
lamivudina (3TC) y efavirenz (EFV). En este estudio prospectivo, multicéntrico y de una única
rama de tratamiento se incluyeron 40 niños de entre 3 y 18 años (media de edad 11,7 años (DE
3,5), con un peso igual o superior a 15 kg, en tratamiento con un régimen basado en ITIANs,
sin TDF, y que presentasen supresión virológica. Se modificó el tratamiento de base que
estaban tomando por TDF/3TC/EFV una vez al día. TDF se dosificó en función de intervalos de
peso, con dosis aceptadas entre el 90% y 125% de la dosis recomendada para su peso
(8mg/kg para niños <8años, y 210 mg/m2 para niños ≥ 8 años): 150 mg para pesos de 15 a
<22 kg, 225 mg para pesos de 22 a <33 kg, y 300 mg para pesos superiores a 33 kg, una vez
al día. Se realizó un muestreo exhaustivo para el análisis farmacocinético a las 4 semanas de
tratamiento. La media de duración del tratamiento previo de los pacientes incluidos era de 354
semanas (DE: 155). La mediana global (rango) del AUC para TDF fue de 2,64 (1,23 a 5,11)
mcg·h/mL y la mediana de Cmin fue de 0,05 (0,02 a 0,12) mcg/mL. El intervalo de confianza
del 90% para las medias geométricas de AUC se mantuvo dentro de ± 20% del observado en
adultos.
Emtricitabina, tenofovir, efavirenz: concentración plasmática e intracelular
después de la finalización de la administración
Jackson A, Moyle G, Watson V, Tjia J, Ammara A, Back D, et al. Tenofovir,
Emtricitabine Intracellular and Plasma, and Efavirenz Plasma Concentration Decay
following Drug Intake Cessation: Implications for HIV Treatment and Prevention
(abstract 585). The 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
(CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
El conocimiento de las concentraciones de tenofovir (TDF), emtricitabina (FTC) y efavirenz
(EFV) y su verdadera eliminación después de la finalización de la administración son parámetros
importantes para planificar la profilaxis pre-exposición al VIH, así como el efecto de la mala
adherencia. Jackson A et al. investigaron en 16 voluntarios sanos que recibieron un comprimido
de Atripla® (TDF/FTC/EFV) al día durante 14 días, la farmacocinética de TDF/FTC y de sus
metabolitos intracelulares activos (TDF-difosfato y FTC-trifosfato), hasta 10 días después de la
finalización de la toma del fármaco. Se analizaron las concentraciones plasmáticas e
intracelulares (en células mononucleares de sangre periférica) y se determinaron los
parámetros farmacocinéticos mediante un modelo no-compartimental (WinNonLin). La semivida
de eliminación en fase terminal 228h después de la última administración fue de 30,9 h (IC90%
24,7 a 44,9) para TDF y 36,6 h (33,4 a 43,0) para FTC. Estos valores fueron mayores a los de
las semividas de 0 a 24h post-dosis (13,9 y 6,1 h) y a los descritos previamente (TFV 12 a 18 h,
FTC 10h). La semivida de eliminación de EFV de 27,7h a las 24h, 50,5h a las 48h, y 91,5h a las
228h (IC90% 83,6 a 107,9). La semivida “verdadera” de eliminación también fue mayor a la
semivida previamente descrita. De los 16 voluntarios, 5 presentaron a las 48h post-dosis
concentraciones inferiores a la concentración mínima eficaz (CME) sugerida para EFV (1000
mg/mL). No obstante, el 50% de los sujetos mantuvieron concentraciones por encima de la
CME a las 84h post-dosis. Las semividas de eliminación terminal 228h post-dosis de los
metabolitos intracelulares de TDF y FTC fueron de 154 (125 - 226) y 38,9 (35,6 – 44,8) horas,
respectivamente. Éstas fueron mayores a las semividas de 0 a 48h (30 y 20h). Las Cmax y
Cmin para TFV-difosfato fueron de 88 (77 a 119) y 62 (55 a 87) fmol/106 células,
respectivamente, y para FTC-trifosfato 6740 (6040 a 11860) y 3660 (3300 a 5670) fmol/106
células, respectivamente. A pesar de que la disminución de las concentraciones plasmáticas
puede relacionarse con la CME para EFV, esta afirmación es más difícil para los metabolitos
activos intracelulares de FTC y TDF. Debería consensuarse una concentración diana de los
metabolitos tri- y di-fosfato para comprender mejor el efecto que pueden producir las dosis
perdidas o retrasadas de estos fármacos en el tratamiento y en las estrategias de prevención.
Elvitegravir (QUAD)
Ramanathan S, Wei X, Szwarcberg J, Chang S, Cheng A, and Kearney B.
Exposure/Response
Analysis
of
Once-daily
Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir
Elvitegravir
Single-tablet
Administered
Regimen
in
as
HIV-1+
Patients (abstract 622). The 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
QUAD proporciona una concentración mínima de elvitegravir (EVG) que da lugar unas tasas
elevadas y consistentes de respuesta virológica y una exposición global de EVG con un perfil
favorable de seguridad y tolerabilidad.
Los investigadores de Gilead Ramanathan et al. presentaron los datos de dos estudios fase II y
fase III de QUAD (elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir) doble ciegos, aleatorizados y
controlados
con
comparador
activo,
en
los
que
se
analizó
la
relación
farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) de exposición/eficacia y exposición/seguridad de
EVG. El análisis se determinó gracias a los subestudios de farmacocinética y el modelaje
farmacocinético poblacional (n=62 y n=419, respectivamente). Se definió fallo virológico como
no alcanzar 2 valores consecutivos < 50 copias/mL de RNA VIH o un rebote ≥ a 50 copias/mL a
la semana 48. La relación PK/PD entre el AUC o la Cmax y la seguridad se evaluó basándose en
la aparición o no de los efectos adversos más frecuentemente observados en los pacientes que
reciben QUAD (cefalea, nauseas, diarrea). Las tasas de respuesta virológica fueron elevadas y
comparables a través de todos los cuartiles de Cmin de EVG (Q1 a Q4: 89%, 88%, 93% y 87%,
respectivamente). Se observó una reducción potente en el RNA del VIH-1 a la semana 2 (- 2,6
log10 copias/mL), sin relación con la Cmin. La media (CV%) de la Cmin de EVG fue de 451
ng/mL (58%) y en todos los sujetos valorados esta Cmin fue mayor a la IC95. La media global
de AUC y de Cmax de EVG (CV%) fue de 22960 (32%) ng·h/mL y 1730 (23%) ng/mL,
respectivamente, valores consistentes con los datos históricos disponibles. No se observó
relación entre el AUC o la Cmax de EVG con ningún efecto adverso en ningún rango de
exposición a EVG.
Factores que influyen en la concentración plasmática de tenofovir
Calcagno A, Gonzalez de Requena D, Simiele M, D’Avolio A, Tettoni M, Salassa B, et al.
Determinants of Tenofovir Plasma Trough Concentrations: A Cross-sectional Analysis in
the Clinical Setting (abstract 604). The 19th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
Se ha sugerido una relación entre las concentraciones plasmáticas de TDF y la aparición de
toxicidad renal y se ha observado mayor toxicidad renal cuando TDF se combina con IPs.
Calcagno A et al. investigaron la exposición plasmática de TDF en el ámbito de la práctica
clínica para determinar si las concentraciones plasmáticas de TDF aumentan cuando éste se
coadministra junto a los IP y ello pudiera explicar el aumento de la toxicidad renal.
Se incluyeron en el estudio 222 pacientes en tratamiento con TDF dentro de su esquema
terapéutico de TARV, sin enfermedad renal concomitante y que tuvieran una adherencia mayor
al 95%. Se analizaron las concentraciones mínimas de TDF y se estimó la tasa de filtración
glomerular (GFR) mediante la fórmula de Cockroft-Gault. Un 68,9% de los pacientes incluidos
eran hombres, con una mediana de 46 años de edad (rango IQ: 39-53) y una creatinina de
0,99 mg/dL (0,86 a 1,10). La mediana de tiempo de tratamiento con TDF era de 23,5 meses
(9,3 a 25,4). Los niveles plasmáticos correspondientes a la Cmin de TDF (mediana 51 ng/mL,
36 a 78) estuvieron significativamente asociados a la edad (p=0,02), al filtrado glomerular
(0<0,01) y al IMC (p<0,01). En función del tercer agente del tratamiento ARV, las
concentraciones de TDF fueron mayores en los pacientes en tratamiento con IP no potenciados
(atazanavir, n=44) (67 ng/mL, 44 a 94) en comparación con los que recibían IP potenciados
(n=126, 51 ng/mL, 35 a 76), no nucleósidos (n=36, 45 ng/mL, 30 a 59) ó raltegravir (n=11, 37
ng/mL, 28 a 79) (Kruskal Wallis, p=0,01). No se observaron diferencias entre el IMC, GFR y
tiempo de tratamiento con TDF entre estos grupos. En el análisis multivariante, el tercer
fármaco (IP no potenciado/ IP potenciado vs no nucleósido/RAL; p=0,003, IC95% 6,7 a 33,5) y
la razón peso/creatinina (p=0,006, IC95% 0,13 a 0,77) mostraron una asociación
independiente con la Cmin de TDF.
Los autores concluyen que el tipo de fármaco utilizado como tercer agente en el TARGA afecta
de forma significativa la exposición plasmática de TDF, junto con el índice de masa corporal y el
filtrado glomerular. Los pacientes que reciben IP muestran concentraciones de TDF mayores
que con otras clases de fármacos, y la mayor exposición se muestra en los casos en que los
pacientes reciben ATV no potenciado. Se requieren más estudios para evaluar el impacto clínico
de este efecto sobre el riesgo de toxicidad tubular renal.
Tenofovir – disfunción tubular renal
Ezinga M, Wetzels J, Van der Ven A and Burger D. Kidney Tubular Dysfunction Is
Related to Tenofovir Plasma Concentration (abstract 603). The 19th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
La presencia prolongada de niveles plasmáticos de tenofovir elevados puede ser un factor de
riesgo importante en la aparición de disfunción tubular renal.
Los factores de riesgo asociados a la disfunción tubular renal en pacientes en tratamiento con
TDF son la edad avanzada, el uso de IP y el peso corporal bajo, ya que todos ellos pueden
aumentar las concentraciones plasmáticas de TDF. Ezinga M et al. investigaron la relación entre
la disfunción tubular renal y las concentraciones plasmáticas de TDF en una cohorte de
pacientes VIH positivos tratados con TDF un mínimo de un año.
Se definió como disfunción tubular renal la presencia de al menos 2 de los siguientes criterios:
razón de alfa1-microglobulina/creatinina > a 15 mg/10 mmol; fracción de excreción de fosfato
>20% en presencia de hipofosfatemia; fracción de excreción de ácido úrico >10% en presencia
de niveles de ácido úrico disminuidos; o glucosuria. Se analizó esta asociación mediante
regresión logística multivariante. Se incluyeron en el análisis 161 pacientes VIH positivos de los
cuales se detectaron parámetros individuales de disfunción tubular en 101 (63%). Un total de
17 pacientes (10,6%) cumplieron criterios de disfunción tubular renal. Estos pacientes
presentaron concentraciones plasmáticas de TDF mayores y una concentración sérica de
creatinina también mayor, comparadas con los pacientes sin disfunción tubular renal. Además,
los pacientes con disfunción tubular renal parecía que habían estado expuestos durante mayor
tiempo a TDF, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El análisis
multivariante mostró que la concentración plasmática de TDF era la única variable asociada a la
aparición de disfunción tubular renal. La media de la C12h fue de 0,143 mg/L (IC95% 0,102 a
0,183) en aquellos pacientes con disfunción tubular renal vs 0,108 mg/L (IC90% 0,101 a 0,115)
en pacientes sin disfunción tubular (p=0,04). No obstante, un análisis con la curva de ROC
determinó que la C12h no presenta una sensibilidad y especificidad suficientes para discriminar la
disfunción renal tubular. Un análisis post-hoc, en el que se relacionó el tiempo de tratamiento
con TDF y la presencia de disfunción renal tubular mostró una asociación más consistente que
la anterior (p=0,02). Los autores concluyen que la presencia prolongada de niveles plasmáticos
elevados de tenofovir puede ser un factor de riesgo importante en desarrollar disfunción tubular
renal y debería ser evaluado prospectivamente.
Tenofovir en tejido rectal y cervical
Anderson P, Meditz A, Zheng JH, Predhomme J, Klein B, Guida L, et al.
Cellular
Pharmacology of Tenofovir and Emtricitabine in Blood, Rectal, and Cervical Cells from
HIV– Volunteers (abstract 587). The 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
La presencia de los metabolitos intracelulares de tenofovir y emtricitabina en las células y
tejidos diana del VIH rectales y cervicales, a nivel similar o mayor que el registrado en células
mononucleadas de sangre periférica, apoyarían su utilización como profilaxis de la infección.
Anderson et al. evaluaron la concentración de los metabolitos intracelulares activos de tenofovir
y emtricitabina (TDF-DP y FTC-TP) en tejidos celulares rectales y cervicales in vivo. Se
incluyeron en el estudio 17 voluntarios sanos adultos (10 mujeres, 9 afro-americanos) que
recibieron TDF/FTC diariamente durante 30 días. Se realizó una monitorización farmacocinética
de los fármacos en la primera dosis y los días 3, 7, 20 y 30. También se analizaron muestras los
días 35, 45 y 60, cuando los voluntarios ya no recibían el fármaco. Se recogieron muestras de
CD4 y monocitos (CD14) de sangre purificada, biopsia rectal y lavado cervical una vez por
sujeto a las 2 horas post dosis en una de las visitas en las que el paciente estaba tomando la
medicación. Se cuantificaron las concentraciones de TDF-DP y FTC-TP por espectrometría de
masas. La mediana (rango) de la semivida de los metabolitos TDF-DP y FTC-TP en PBMC
después suspender la toma del fármaco fue de 4,9 (1,7 – 6,3) y 2,0 (0,9 – 3,3) días,
respectivamente.
La mediana (rango) de los niveles durante la toma de medicación se
presenta en la tabla 9 como la media entre los días 1 y 3, el día 7 y la media entre el día 20 y
30.
Tabla 9.- Concentraciones de tenofovir difosfato y emtricitabina trifosfato en diferentes
células en distintos tiempos de administración.
TDF-DP (fmol/106 cél.)
Días 1 y 3
Día 7
Días 20 y 30
FTC-TP (pmol/106 cél.)
Días 1 y 3
Día 7
Días 20 y
30
PBMC
22
64
99
3,7
4,9
5,0
(n = 17)
(13 a 60)
(39 a 128)
(49 a 158)
(2,6 a 6,6)
(3,6 a 7,0)
(4,1 a 6,5)
CD4
9
17
35
3,6
4,4
4,1
(n = 10)
(6 a 13)
(9 a 21)
(11 a 39)
(1,8 a 4,4)
(2,7 a 4,7)
(3,9 a 4,5)
CD14
64
112
135
12,7
12,9
9,9
(n = 10)
(58 a 165)
(85 a 159)
(47 a 182)
(7,6 a 14,1)
(9,6 a 16,5)
(9,5 a 13,1)
Cél. cervicales
65
337
0,6
(n = 5)
(10 a 119)
(77 a 618)
(0,5 a 0,6)
Cél. rectales
23
1597
0,4
1,0
0,9
(n = 17)
(2,5 a 487)
(0,05 a 1,0)
(0,6 a 1,5)
(0,3 a 2,9)
ND
12995
(4378 a 21612) (815 a 3598)
ND
4,3
(4,3 a 14,8)
ND= no realizado
Estos resultados muestran que en PBMC, las concentraciones de TDF-DP y FTC-TP son similares
a los niveles en pacientes con infección por el VIH en los cuales el efecto antiviral ha sido
demostrado. La concentración de TDF-DP/FTC-TP en las células y tejidos diana del VIH, a nivel
similar o mayor que en los PBMC, apoyan su posible actividad quimioprofiláctica. La alta
concentración de TDF-DP en células rectales sugiere que el TDF por vía oral sería
particularmente útil en varones homosexuales. El TDF-DP tiene una semivida larga con una
lenta acumulación, y FTC-TP presenta una semivida más corta con una acumulación más
rápida. Estos datos son relevantes para diseños de próximos estudios de dosificación.
Penetración de los ARV en el tejido GALT
Asmuth D, Acosta E, Chun TW, Mann S, Albanese A, Knight T, et al. Low ARV
Penetration into Duodenal Tissue May Contribute to Persistent Viral Reservoirs and
Failed Immuno-reconstitution in GALT (abstract 584). The 19th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
Se observa una baja penetración de los fármacos antirretrovirales en tejido linfoide duodenal
(GALT), lo que podría explicar la replicación residual del virus a pesar de mantener una viremia
plasmática indetectable.
Asmuth D et al. evaluaron la penetración de los fármacos antirretrovirales (ARV) en tejido
linfoide gastrointestinal (GALT) ya que este tejido es una diana de la infección por el VIH,
presentando una depleción profunda de células CD4 y una mínima recuperación cuando se
inicia el tratamiento ARV. Se aleatorizaron 16 pacientes a recibir raltegravir (RAL) (n=7) o un
régimen basado en inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (EFV n=4, NVP n=3 ó
ETR n=2), combinados con una dosis fija de tenofovir(TDF)/emtricitabina(FTC), y se les realizó
una endoscopia duodenal con biopsia en el inicio y a los nueve meses de tratamiento. Se
analizaron las muestras obtenidas con las biopsias duodenales de las que se extrajeron los
linfocitos para cuantificar el DNA viral por citometría y se determinaron las concentraciones de
fármaco en tejido y en células mononucleadas de sangre periférica. Los resultados se
normalizaron según peso tisular. No se observaron diferencias por efecto del tratamiento. El
recuento de CD4 aumentó desde 324 cél./mL en el reclutamiento a 562 cél./mL a los nueve
meses. La carga viral plasmática fue de 29,7x103 copias/mL (rango IQ 12,6 – 120,8) al inicio de
tratamiento y se volvió indetectable, a excepción de 2 pacientes que experimentaron blips a los
nueve meses. El DNA viral disminuyó desde 208 (31 – 1189) al inicio a 37 (4 – 193) x103
copias/106 células a los 9 meses (p=0,0039). En las biopsias duodenales, los niveles de DNA
viral disminuyeron desde 110 (14 – 694) al inicio hasta 15,4 (2,6 – 106) x103 copias/106 células
a los nueve meses (p=0,0039). El DNA viral de las células mononucleadas periféricas se
correlacionó con los niveles en biopsia duodenal (coeficiente de Spearman 0,81; p<0,001). Los
niveles en biopsia duodenal para RAL, EFV y NVP fueron indetectables, mientras que para TDF
fueron 42,8 (8,7 – 84,3) ng/mg, con una razón duodenal/sangre periférica de 0,48 (0,08 – 1,1).
Los niveles de FTC en biopsia duodenal fueron de 9,3 ng/mg (3,6 – 37,9) con una razón
duodenal/sangre periférica de 0,03 (0,01 – 0,13). No se encontró correlación entre los niveles
de fármaco en biopsia duodenal y el recuento de CD4. Los autores concluyen que se observa
una penetración limitada de algunos fármacos ARV a pesar de la amplia vascularización del
tejido duodenal. La falta de penetración observada en el tejido GALT podría explicar la
replicación residual del VIH aunque se mantenga una viremia indetectable en plasma en
pacientes que reciben tratamiento ARV.
ARV en líquido cefalorraquídeo
Croteau D, Best B, Clifford D, Gelman B, Marra C, McArthur J, et al. Older Age Is
Associated with Higher ARV Concentrations in CSF in HIV+ Individuals (abstract 592).
The 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA,
USA. March 5-8, 2012.
Las concentraciones de los fármacos ARV en líquido cefalorraquídeo parecen aumentar con la
edad.
Los cambios sistémicos y en el sistema nervioso central (SNC) relacionados con la edad pueden
aumentar la exposición de los fármacos ARV en el SNC. Croteau D et al. evaluaron en pacientes
VIH positivos la influencia de la edad en la exposición de los fármacos ARV en el líquido
cefalorraquídeo (LCR). Se obtuvieron 156 muestras de LCR y 199 muestras plasmáticas de 209
pacientes, en las que se analizaron las concentraciones de 3 fármacos representativos de las 3
familias tradicionales de fármacos ARV: tenofovir (TDF), efavirenz (EFV) y atazanavir (ATV). Se
utilizaron métodos univariantes y multivariantes para evaluar la asociación con la edad. Se
evaluó la función neurocognitiva con tests validados y se desarrolló un árbol de decisión para
explorar la relación entre la concentración de antirretrovirales y la función neurocognitiva.
Las concentraciones de TDF en LCR aumentaron de manera más pronunciada con la edad
(n=40, r=0,28, p=0,056) que en plasma (n=44, r=0,08, p=0,64). Las concentraciones de EFV
aumentaron marcadamente en LCR con la edad (n=71, R2 ajustada=0,18, p=0,004) en los
pacientes mayores a 55 años, con un aumento menos pronunciado y más estable que en
plasma (n=61, r=0,26, p=0,05). Las concentraciones plasmáticas de ATV no se vieron
modificadas con la edad (n=98, r=0,02, p=0,86) mientras que las concentraciones en LCR
aumentaron (n=45, r=0,29, p=005). No se observó ninguna relación lineal entre las
concentraciones de los ARV en LCR y la función neurocognitiva. El análisis del árbol de decisión
mostró que el grupo con las concentraciones de ARV intermedias presentaba la mejor función
neurocognitiva. Los autores concluyen que el efecto de la edad sobre la exposición a los ARV en
el LCR difiere según el fármaco. En general, una mayor edad se asocia una mayor exposición de
ARV en LCR. Concentraciones bajas de ARV se asociaron a una peor función neurocognitiva,
que puede deberse a un control virológico subóptimo. Concentraciones altas de ARV también se
asociaron a una peor función neurocognitiva, que podría indicar neurotoxicidad del fármaco. Se
requiere de más datos para validar estos hallazgos.
Estudios sobre transportadores de fármacos
Rilpivirina
Moss D, Siccardi M, Khoo S, Back D, and Owen A. The Interactions of Rilpivirine with
Drug Transporters in vitro [abstract 616]. The 19th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
El estudio in vitro realizado por Moss et al. concluye que rilpivirina (RPV) no es sustrato de
diferentes transportadores celulares ni de la glicoproteína-P y, por tanto, es poco probable que
su metabolismo sea modificado por fármacos que inducen o inhiben la actividad de estos
transportadores.
La interacción de RPV con el transportador de expulsión glicoproteína-P (gp-P) se estudió
mediante células CEM (parentales) y CEMvbl (con sobreexpresión de gp-P). La interacción con
los transportadores de entrada OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 y OAT3 se investigó con
sistemas de expresión de oocitos de Xenopus laveis. Se determinó la acumulación intracelular
de RPV comparado con los controles. La razón de acumulación de RPV en las células CEMvbl vs
CEM fue de 1,12±0,12 (p=0,08) y la acumulación no se vio afectada por el inhibidor de la gp-P
tariquidar. Ello demuestra que la presencia de glicoproteína-P no modifica en acúmulo
intracelular de RPV. En cambio, la razón de acumulación de lopinavir, conocido sustrato de la
gp-P, en CEMvbl vs CEM fue de 0,58±0,07 (p=0,02). En el estudio de los oocitos, la RPV no
demostró ser sustrato de ninguno de los transportadores estudiados. No obstante, 10 mcM de
RPV inhibieron el transporte de estrona-3-sulfato mediado por OATP1B1 (31% reducción,
p=0,04). La razón de acumulación de RPV en las células que sobreexpresaban OCT1 (las
células KCL22) vs las células controles fue de 1,28±0,10 (p=0,03) y la acumulación se redujo
cuando se combinó con prazosina, que inhibe OCT1 (p=0,04).
RPV no es sustrato de pg-P, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 o OAT3 in vitro. RPV inhibe
tanto OCT1 como OATP1B1 in vitro, pero esta inhibición es débil y parece improbable que tenga
repercusión clínica. Estos datos indican que los transportadores más influyentes en las
interacciones fármaco-fármaco no afectan a la farmacocinética de RPV, aunque otros
transportadores no investigados podrían verse involucrados.
Darunavir – polimorfismos SLCO3A1
Molto J, Valle M, Xinarianos G, Miranda C, Pushpakom S, Cedeño S, et al. Simultaneous
Pharmacogenetics-based Population Pharmacokinetic Analysis of Darunavir and
Ritonavir in HIV+ Individuals (abstract 623). The 19th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA, USA. March 5-8, 2012.
Existe una asociación entre el polimorfismo de SLCO3A1 y la farmacocinética de DRV que
probablemente afecte a la entrada del fármaco al hepatocito.
Darunavir (DRV) es sustrato de transportadores de entrada como SLCO1A2 y SLCO1B1, así
como del transportador de expulsión ABCB1, que son regulados por PXR y CAR. Este estudio
presentado por Moltó J et al. desarrolló un modelo semi-mecanístico para describir la
interacción farmacocinética que se produce entre DRV y ritonavir (RTV) utilizando una
aproximación
farmacocinética
poblacional
e
identificar
las
posibles
co-variables
farmacogenéticas que puedan influir en la variabilidad interindividual en los parámetros
farmacocinéticos de DRV y RTV.
Se incluyeron 75 pacientes caucásicos que habían recibido DRV/RTV durante un mínimo de 4
semanas y con análisis de DNA disponible. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de
DRV y RTV y se realizó un análisis genotípico para SLCO, PXR, CAR, ABCB1 y ABCC2. Se
desarrolló un modelo farmacocinético poblacional para DRV y RTV y se analizó a posteriori el
efecto de los polimorfismos de los transportadores en los parámetros farmacocinéticos
individuales. Las características de los pacientes incluidos en el estudio fueron: un 85% de los
pacientes eran hombres, con una media de edad de 46,8 años (DE:7,6), peso corporal de 70,5
kg (DE: 11,7). El modelo monocompartimental con absorción y eliminación de primer orden fue
el que mejor describió la farmacocinética de RTV, mientras que la farmacocinética de DRV se
describió con un modelo bicompartimental con absorción y eliminación de primer orden. El
aclaramiento de DRV fue inhibido por RTV siguiendo un modelo exponencial. Este modelo
predijo una disminución del 51% en el aclaramiento de DRV cuando se alcanzaba la
concentración media de RTV. Los pacientes con alelos RS8027174 GT o TT presentaron una
disminución del 20% del aclaramiento de DRV, mientras que la homocigosis para el alelo AA de
RS429800 se asoció con un aumento del volumen de distribución de DRV.
Los autores concluyen que existe una asociación entre el polimorfismo de SLCO3A1 y la
farmacocinética de DRV. Esta asociación probablemente esté mediada por una alteración en la
entrada de DRV en el hepatocito o en las células mononucleadas de sangre periférica. Se
requiere una cohorte mayor y estudios in vitro para determinar las implicaciones funcionales y
mecanísticas de las variaciones de SLCO3A1 en la farmacocinética de DRV.
Raltegravir – disfunción hepática
Hernandez-Novoa B, Moreno A, Perez-Elias M, Quereda C, Dronda F, Casado J et al.
Multiple-dose Pharmacokinetics of Raltegravir in Patients Co-infected with HIV/HCV
with and without Advanced (Child-Pugh grade C) Hepatic Cirrosis (abstract 609). The
19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, WA,
USA. March 5-8, 2012.
Las concentraciones plasmáticas de raltegravir se encuentran incrementadas en pacientes
coinfectados VIH/VHC con cirrosis Child-Pugh C, comparadas con las obtenidas en pacientes
coinfectados sin daño hepático. A pesar de este aumento de exposición, RAL parece ser bien
tolerado.
Los estudios farmacocinéticos de raltegravir indican que el mecanismo principal de eliminación
es la glucuronidación mediante el UGT1A1. Como la glucuronidación se ve relativamente poco
afectada en la disfunción hepática, Hernández-Novoa B et al. realizaron un estudio de fase 1 no
aleatorizado de grupos paralelos para determinar si los parámetros farmacocinéticos de RAL se
ven afectados en pacientes coinfectados por VIH/VHC con cirrosis hepática avanzada (ChildPugh grado C; metavir F4) comparado con pacientes sin daño hepático histológico (metavir F0-
F1). Se incluyeron en el estudio 10 pacientes coinfectados por VIH/VHC clínicamente estables
en tratamiento con LPV/r, FPV/r o DRV/r con viremia estable (<50 copias/mL) durante los
últimos 6 meses, 5 pacientes con fibrosis hepática (metavir F4) y 5 sin ella (metavir F0-F1) . Se
añadió RAL (400mg/12h) a su pauta habitual durante 5 días, y se realizó un estudio
farmacocinético exhaustivo el 5º día
de tratamiento. Se calcularon los parámetros
farmacocinéticos individuales de RAL con un modelo no compartimental (WinNonLin) y se
compararon los parámetros obtenidos en los pacientes con cirrosis grado C con los pacientes no
cirróticos. Los resultados demuestran que los pacientes con cirrosis avanzada presentan
exposiciones mayores a RAL comparado con los pacientes sin daño hepático histológico (AUC
un 72% mayor, Cmáx 15% mayor y Cmin más de 6 veces mayor) (tabla 10). Aunque no se
determinó la seguridad de RAL, éste fue bien tolerado por todos los pacientes.
Tabla 10.- Parámetros PK de raltegravir en pacientes con y sin cirrosis hepática
Cmax
(mg/L)
Pacientes no
Pacientes cirróticos
Razón medias
cirróticos (F0-F1
Child-Pugh C (F4
geométricas
Metavir) n=5
Metavir)
(IC90%)
4,52 (2,26 – 9,06)
5,21 (2,80 – 9,70)
1,15 (0,55 – 2,43)
0,730
19,64 (12,67 – 30,44)
1,72 (1,02 – 2,92)
0,091
0,25 (0,13 – 0,49)
6,58 (2,92 – 14,85)
0,003
AUC0-12h
11,38 (6,97 –
(mg·h/L)
18,57)
C12h (mg/L)
0,04 (0,02 – 0,08)
p