Seattle,Washington, USA, February 23

Conference
on
Retroviruses
and
Opportunistic
Infections
(CROI).
Seattle,Washington, USA, February 23-26, 2015.
|
Montse Tuset. Servicio de Farmacia. Hospital Clínic
RESUMEN
DE
LAS
PRINCIPALES
COMUNICACIONES
SOBRE
INTERACCIONES
Resumen de interacciones de los antirretrovirales con otros grupos de
fármacos
Anticonceptivos

Levonorgestrel implantes
K Scarsi, S Nakalema, P Byakika-Kibwika, M Lamorde, K Darin, S Cohn, et al.
Levonorgestrel Implant + EFV-Based ART: Unintended Pregnancies and Associated
PK Data [abstract# 85LB]. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
(CROI). Seattle,Washington, USA, February 23-26, 2015.
Resumen: se evaluó en mujeres africanas la eficacia anticonceptiva de un implante
subdérmico de levonorgestrel en dos grupos paralelos simultáneos: mujeres
seropositivas que no recibían tratamiento antirretroviral (TAR) (n=20, grupo
control) ó mujeres tratadas con efavirenz (inicio entre los 5 y 66 meses previos)
(n=17). Junto con el implante, se les aconsejó en cada visita sobre el uso del
condón. Se observó embarazo en 3 mujeres (índice de fracaso del 15%) entre las
semanas 36 y 48, así como niveles de levonorgestrel entre 45 y 57% inferiores en
las mujeres que recibían EFV. Estas menores concentraciones se observaban ya a
partir del primer mes.
No se observaron embarazos en la rama control. Las 3
mujeres embarazadas tenían niveles de levonorgestrel previos al embarazo de 122,
297 y 303 pg/mL. Dos de estas concentraciones son incluso mayores que el umbral
minimo establecido para eficacia (180 pg/mL), lo que parece indicar que este
umbral no es correcto para esta población. Tomando el valor de 303 pg/mL como
nuevo umbral, un 75% de las mujeres del grupo EFV tenían valores inferiores en la
última visita. La rama de EFV fue finalizada. En conclusión, el implante subdérmico
de levonorgestrel no parece una opción anticonceptiva eficaz en pacientes que
reciban efavirenz.
1
Datos en pg/mL y medias geométricas (GM) con intervalo de confianza 90%, a
menos que se indique lo contrario
* n=11; excluye 3 mujeres embarazadas y 6 mujeres que no alcanzaron la semana
48 debido al cierre de esta rama del estudio.
Antimaláricos

Artemeter/lumefantrina – darunavir/ritonavir, efavirenz y nevirapina.
Liusheng Huang, Qin Gao, Francesca Aweeka, Sunil Parikh, Norah Mwebaza,
Richard Kajubi, et al. ART Choice Impacts Antimalarial Exposure and Treatment
Outcomes in Ugandan Children [abstract#513]. Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections (CROI). Seattle,Washington, USA, February 23-26, 2015.
Resumen: Huang et al. observaron una reducción muy importante de las
concentraciones de lumefantrina (LR) en presencia de efavirenz (EFV) que podría
poner en peligro la eficacia antimalárica. En cambio en presencia de lopinavir/r
(LPV/r) las concentraciones de LR aumentaron. Los niños que recibieron efavirenz
presentaron un riesgo de fracaso del tratamiento antimalárico 3 veces superior y
los que recibieron nevirapina un riesgo 2,3 veces superior a los tratados con LPV/r.
Los autores sugieren que sería necesario aumentar la dosis de artemeterlumefantrina en pacientes tratados con EFV, aunque no existen recomendaciones al
respecto.
Estos autores evaluaron la farmacoconética de la combinación antimalárica
artemeter(AR)-lumefantrina(LR) en niños ugandeses de 0,5 a 8 años de una zona
2
(Tororo) con elevada endemia de malaria. Los niños presentaban coinfección por
VIH y recibían tratamiento con lopinavir/ritonavir (LPV/r), nevirapina (NVP) y
efavirenz (EFV). Los niños no infectados por el VIH se emplearon como controles.
Se realizó un estudio farmacocinético (PK) intensivo en 130 niños (n=30 LPV/r; 19
EFV; 3 NVP y 51 controles) y determinaciones PK aisladas en 89 niños (n=26
LPV/r; 7 EFV; 18 NVP y 38 controles) durante 21 días. Se evaluó la respuesta
clínica y el grado de parasitación a lo largo de 42 días. Durante el tratamiento con
ITINN las concentraciones de antimaláricos fueron significativamente menores:
Con EFV: reducción del 56% en el AUC de AR, del 68% de su metabolito activo
dihidroartemisina (DHA) y del 50% de LR.
Con NVP: reducción del 64% en el AUC de AR, del 29% de su metabolito activo
dihidroartemisina (DHA) y de LR sin cambios.
En cambio, con LPV/r las reducciones de AR y DHA fueron menores: reducción del
20% en el AUC de AR, del 16% de su metabolito activo dihidroartemisina (DHA) y
las concentraciones de LR se duplicaron.
La eficacia antimalárica de LR se correlacionó con el valor de AUC y las
concentraciones
plasmáticas
del
día
+7.
Estas
concentraciones
fueron
significativamente menores respecto al grupo control en los niños tratados con
efavirenz. Los tratados con EFV tenían niveles de LR 68% menores el día +7 y casi
todos tenían niveles indetectables los días +14 y +21. En cambio, los que recibían
NVP tenían concentraciones de LR un 34% mayores a las de los controles el día
+14 y los tratados con LPV/r 3 veces superiores. Con EFV, presentaban niveles el
día +7 por debajo de los umbrales de 280 y 175 ng/mL un 85% y 71% de los
niños, respectivamente. Con NVP estos porcentajes eran de 24% y 11%, mientras
que con LPV/r eran sólo del 12% y 8%. El riesgo acumulado de fracaso a los 28
días era 4,4 veces superior con efavirenz en comparación con LPV/r.
Antiparasitarios
R. Alfaro, P. Kumar, J. Kovacs, A. Pau, M. McManus, S. Penzak, et al. EFV but Not
ATV/r Significantly Reduces Atovaquone Concentrations in HIV+ Subjects [abstract
#520].
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Resumen: Estudios previos han demostrado que concentraciones promedio de
atovacuona superiores a 14 y 18,5 mcg/mL, son predictoras de eficacia frente a P.
jirovecii y toxoplasma, respetivamente. Alfaro et al evaluaron la interacción entre
atovacuona en solución oral y los efavirenz (EFV) y atazanavir/ritonavir (ATV/r). Se
incluyeron en 30 pacientes con infección por el VIH, de los cuales 10 recibían EFV,
10 ATV/r y otros 10 no recibían tratamiento antirretroviral. Los sujetos se
aleatorizaron a recibir 750 mg/12h con alimentos durante 14 días y, tras un periodo
de lavado, 1500 mg/12h otros 14 días o la secuencia inversa. Para la dosis de 750
mg/12h de atovacuona, en presencia de EFV el AUC y la concentración promedio
fueron 47% menores, mientras que con ATV/r la reducción en ambos parámetros
fue solo del 10%. Para la dosis de 1500 mg/12h de atovacuona, en presencia de
EFV el AUC y la concentración promedio fueron un 44% menores, mientras que con
ATV/r la reducción en ambos parámetros fue sólo del 5%.
En presencia de EFV
incluso con dosis de 1500 mg/12h las concentraciones alcanzadas (IC90%): AUC
256 (237-274) mcg*h/mL y Cpromedio 21,3 (19,7-22,9) mcg/mL fueron algo
inferiores a las alcanzadas en los controles con 750 mg/12h: AUC 364 (296432)mcg/h/mL y Cpromedio 30,3 (24,6-36,0) mcg/mL.
(Nota: para alcanzar niveles adecuados para P carinii y toxoplasma en pacientes
tratados con EFV probablemente deberían emplearse dosis de 1500 mg/12h; con
750 mg/12h ninguno alcanzó niveles suficientes para cubrir toxoplasma y un 40%
presentaron niveles subterapéuticos frente a P. carinii)
4
Antituberculosos

Darunavir/ritonavir -rifampicina
M Siccardi, O Roberts, R Rajoli, L Dickinson, S Khoo, A Owen, D Back. In Silico
Simulation
of
Interaction
Between
Rifampicin
and
Boosted
Darunavir
[abstract#532]. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI).
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Resumen: Siccardi et al. presentaron un modelado farmacocinético (PBPK model)
para predecir la dosificación óptima de darunavir/ritonavir (DRV/r) en combinación
con rifampicina. Se introdujeron en el modelo las características físico-químicas de
absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos y el potencial de
inducción e inhibición de rifampicina y ritonavir. Se simuló la interacción en 100
pacientes virtuales. Según el modelo, rifampicina dio lugar a una reducción del
57,7% en el AUC de DRV, del 79,5% para la Cmin y del 34,6% para la C max. Según
este modelo PK, para contrarrestar la inducción de
rifampicina, teóricamente
debería aumentarse la dosis de DRV/r a 1600/200 mg c/24h o a 800/100 mg
c/12h.

Doravirina-rifampicina
T Judge, H Manthos, J Brejda, S Khalilieh, KL Yee, R Liu, et al. The Effect of Single
and Multiple Dose Rifampin on the Pharmacokinetics of Doravirine [abstract O-12].
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Resumen: Doravirina es un nuevo ITINN desarrrollado por Merck. Su principal vía
metabólica es el CYP3A4 y es sustrato de P-gp pero no de OATP1B1. Judge et al.
presentaron los resultados de un estudio abierto en 11 voluntarios sanos, que
recibieron una dosis única de 100 mg de doravirina sola, junto con una dosis única
5
de 600 mg de rifampicina ó tras 15 días de rifampicina 600 mg/24h, con periodos
de lavado entre las 3 fases. Tras administración única de ambos, el AUC y la Cmin
de doravirina se redujeron un 10%, mientras que la Cmáx aumentó un 40%. Estos
datos indican que doravirina no es sustrato de OATP1B1, dado que rifampicina en
dosis únicas actúa como inhibidor del OATP1B1 hepático (y, por lo tanto, se hubiera
observado aumento de las concentraciones de doravirina si empleara este
transportador). El efecto inhibidor de rifampicina en dosis ínica sobre la P-gp dió
lugar a un aumento del 40% en la Cmax de doravirina (por aumento de su
absorción intestinal). Tras rifampicina en dosis múltiples, se produjeron reducciones
muy importantes en los niveles de doravirina: del 88% en el AUC, 97% en la Cmin
y 57% en la Cmax. Por lo tanto, no se recomienda la asociación de doravirina con
rifampicina ni con otros inhibidores potentes del CYP3A4. La combinación fue bien
tolerada, siendo todos los efectos adversos de carácter leve.
Hipoglucemiantes orales
C Marzolini, L Elzi, M
Interactions
Battegay, R Rajoli, D Back, M Siccardi. Pharmacokinetic
Between
Antidiabetics
and
Efavirenz
Using
PBPK
Modeling
[abstract#531]. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI).
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Resumen: Marzolini et al. presentaron un modelado farmacocinético mediante el
programa
Simbiology
para
predecir
interacciones
complejas
que
impliquen
fenómenos de inducción e inhibición cuando no existe experiencia prática sobre las
combinaciones. En concreto simularon en 50 pacientes virtuales, incorporando en el
modelo
los
parámetros
de
los
fármacos,
la
posible
interacción
entre
los
antidiabéticos pioglitazona y repaglinida y efavirenz (EFV). Ambos hipoglucemiantes
se eliminan mediante las enzimas CYP2C8 y CYP3A4 y efavirenz induce el CYP3A4
e inhibe el CYP2C8. Según este modelo, el efecto inductor de efavirenz prevalecería
sobre el inhibidor y sería necerario aumentar la dosis de estos hipoglicemiantes. Un
aumento de dosis de pioglitazona a 22,5 mg/día en presencia de EFV daría unas
concentraciones similares a las obtenidas con 15 mg/día en ausencia de EFV.
Respecto a repaglinida, se tendría que aumentar la dosis de 2 mg/8h a 4 mg/8h.
6
Fármacos para el tratamiento del virus de la hepatitis C

Dolutegravir – grazoprevir/elbasvir
W Yeh, H-P Feng, Z Guo, P Jumes, J Butterton, T Marenco, et al. Drug-Drug
Interaction
Between
HCV
Inhibitors
Grazoprevir/Elbasvir
With
Dolutegravir
[abstract#522]. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI).
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Resumen: Yeh et al. evaluaron en 12 voluntarios sanos la interacción entre en
inhibidor de la integrasa del VIH dolutegravir (DTG) y la nueva combinación para el
tratamiento del VHC grazoprevir (inhibidor de la proteasa NS3/4A)+ elbasvir
(inhibidor del complejo de replicación NS5A). Se administró una dosis única de 50
mg de DTG antes y durante la administración continuada de 200 mg/día de
grazoprevir + 50 mg/día de elbasvir. Los parámetros farmacocinéticos de DTG no
se modificaron de forma significativa, al igual que los de elbasvir. En cambio, en
presencia de DTG, las concentraciones de grazoprevir fueron menores: AUC 19%
menor, Cmax 36% menor y Cmin 14% menor. A pesar de estas reducciones, las
concentraciones de grazoprevir se mantuvieron dentro del margen terapéutico, por
lo que no parece necesario ajustar la dosis. La combinación fue bien tolerada,
siendo los principales efectos adversos dispepsia, dolor de cabeza y congestión
nasal, todos ellos leves.

Tratamiento antiretroviral – sofosbuvir/ledipasvir
P German, K Garrison, PS Pang, L Stamm, A Ray, G Shen, et al. Drug-Drug
Interactions Between Anti-HCV Regimen Ledipasvir/Sofosbuvir and Antiretrovirals
[Abstract#82].
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Seattle,Washington, USA, February 23-26, 2015.
Resumen:
German et al. realizaron un estudio fase I, para evaluar la interacción entre la
combinación a dosis fijas para el tratamiento del VHC ledipasvir/sofosbuvir
(LDV/SOF 90/400 mg c/24h) y atazanavir/ritonavir (ATV/r 300/100mg/24h) ó
darunavir/ritonavir (DRV/r
800/100mg/24h) junto con
emtricitabina/tenofovir
(FTC/TDF). Se trata de un estudio aleatorizado y cruzado en el que se
administraron dosis múltiples. En una primera fase se administraron asociados
simultáneamente y en una segunda fase también asociados pero LDV/SOF se
7
administró 12 horas después. Se analizaron las concentraciones de LDV, SOF y GS331007 (principal metabolito de SOF). Completaron el estudio 95 voluntarios sanos.
Los principales efectos adversos fueron ictericia ocular, dolor de cabeza y náuseas.
Se observaron ligeros aumentos en los niveles de LDV (Cmin y AUC entre 100% y
160% mayores) y GS-331007 (aumentos menores al 50%) con ATV/r+TVD y una
pequeña reducción de SOF (AUC entre 27% y 37% menor) con DRV/r+TVD.
También se observaron leves aumentos de ATV (Cmin 63% mayor y AUC sin
cambios con admin. simultánea y Cmin 108% y AUC 43% mayor espaciados 12h) y
de RTV (Cmin 45% mayor con admin. simultánea y 70% mayor espaciándolos 12h;
AUC sin cambios). LDV/SOF aumentó las concentraciones de TDF (Cmin entre 40 y
60% mayor) cuando éste se administraba asociado a inhibidores de la proteasa del
VIH. Este aumento de las concentraciones de TDF fue similar administrándolos
simultáneamente o espaciados. Dado que no hay datos de seguridad al respecto, se
recomienda evitar esta asociación o monitorizar estrechamente la toxicidad renal de
tenofovir.
S
Naggie,
C
Cooper,
M
Saag,
J
Yang,
L
Stamm,
PS.
Pang,
et
al.
Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 Weeks in Patients Coinfected With HCV and HIV-1
[abstract#152LB]. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI).
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Resumen:
8
ION-4 es un ensayo clínico de fase 3 en el que se evaluó la eficacia y seguridad de
ledipasvir/sofosbuvir (LDV/SOF 90mg/400mg) una vez al día durante 12 semanas
en pacientes coinfectados por VIH y VHC con genotipos 1 ó 4. El tratamiento
antirretroviral (TAR) permitido era tenofovir/emtricitabina con raltegravir (RAL),
efavirenz (EFV) ó rilpivirina (RPV). Se incluyeron 335 pacientes con genotipos GT1a
(75%), GT1b (23%) y GT4 (2%). Los valores basales de carga viral eran de 6,7
log10 IU/mL para el RNA del VHC y 662 linfocitos CD4/mm3. Un 20% presentaban
cirrosis y un 55% eran no respondedores al tratamiento previo para el VHC. El TAR
era EFV (48%), RAL (44%) ó RPV (9%). La respuesta virológica sostenida a las 12
semanas de finalizar el tratamiento (SVR12) fue del 96%, similar en no cirróticos
(96%) y cirróticos (94%).En función del TAR la SVR12 fue del 94% para EFV, 97%
para RAL y 97% para RPV. Dos pacientes presentaron fracaso probablemente por
falta de adherencia y 10 rebote virológico tras finalizar el tratamiento. Respecto al
VIH, no se observó rebote de la carga viral en ningún paciente. Los efectos
adversos más frecuentes fueron dolor de cabeza (25%), fatiga (21%) y diarrea
(11%). Los autores concluyen que LDV/SOF durante 12 semanas es eficaz y bien
tolerado en pacientes coinfectados incluso con cirrosis.

Tratamiento antiretroviral – sofosbuvir/daclatasvir (datos clínicos)
D. Wyles, P. Ruane, M. Sulkowski, D. Dieterich, A. Luetkemeyer, T. Morgan, et al.
Daclatasvir in Combination With Sofosbuvir for HIV/HCV Coinfection: ALLY-2 Study.
[abstract#151LB]. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI).
Seattle,Washington, USA, February 23-26, 2015. |
Resumen: el ALLY-2 es un estudio fase 3 aleatorizado y abierto, que investigó la
combinación de daclatasvir y sofosbuvir en pacientes coinfectados por VHC y VIH.
Se incluyeron 151 pacientes naive al VHC y 52 pretratados con cualquier genotipo.
La dosis de daclatasvir se ajustó al tratamiento antirretroviral (30 mg/día con IPs
potenciados con ritonavir ó 90 mg con los ITINN (excepto rilpivirina). La duración
fue 12 semanas en pretratados y los naive fueron aleatorizados 2:1 a 8 ó 12
semanas, estratificado en función del grado de corrosis y genotipo. La mayoría
tenían genotipo 1 (83%). Un 14% eran cirróticos. Respecto al VIH, a mediana de
CD4 era de 565 cél/mm3
y 94% tenían la carga viral indetectable. La eficacia
virológica sostenida a las 12 semanas fue del 97%, algo menor en los tratados
durante 8 semanas (entre 50 y 83%). El tratamiento fue seguro y bien tolerado.
9
Resumen de interacciones de los antirretrovirales en investigación

BMS-663068 – DRV/r y ETR
IS Landry, X Tao, J Anderson, M Hesney, M Stonier, S Lubin, et al. HIV-1
Attachment Inhibitor Prodrug BMS-663068: Interactions with DRV/r and/or ETR
[abstract#523]. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI).
Seattle,Washington, USA, February 23-26, 2015.
Resumen: BMS-663068 es un profármaco de BMS-626529, el primer inhibidor de
la entrada del VIH, que se une directamente a la gp120. Landry et al. presentaron
los resultados del estudio AI438020, que evaluó en 42 voluntarios sanos sus
posibles interacciones con darunavir/ritonavir (DRV/r 600/100 mg/12h) y etravirina
(ETR 200mg/12h). BMS-626529 es sustrato del CYP3A4, por lo que DRV/r aumentó
sus niveles y ETR los redujo; sin embargo, no parece que sea necesario ajustar las
dosis de BMS-663068. DRV/r aumentó los valores de Cmax, AUC y Cmin de BMS663068 un 50%, 60% y 90%. En cambio, ETR redujo Cmax, AUC y Cmin de BMS626529 un 50%, aproximadamente. Cuando se asoció BMS-663068 con DRV/r y
ETR conjuntamente, predominó el efecto inhibidor de ritonavir y los valores de C max,
AUCtau, y C12 de BMS-626529 aumentaron un 50%, 30% y 30%, respectivamente.
BMS-626529 no modificó significativamente los niveles de DRV y ETR. La
combinación fue bien tolerada.
10