ESTADO DEL ARTE - uso de la circona en aplicaciones biomédicas

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ESTADO DEL ARTE - uso de la circona en aplicaciones biomédicas
ANTECEDENTES
Por parte de D. Alejandro Ceres, DIRECTOR GENERAL de Dental Milling Engineering S.L., se nos
solicita un informe científico/técnico sobre el uso y aceptación clínica de la circona (Y-TZP) para
aplicaciones biomédicas, particularmente en implantes dentales.
ÍNDICE
1. Biomateriales cerámicos
3
2. Circona.
3
2.1. Generalidades.
3
2.2. Estructura y propiedades.
4
2.3. Fenómeno de aumento de tenacidad por transformación de fase.
5
2.4. Sistema ZrO2-Y2O3.
6
2.4.1. Circona tetragonal (Y-TZP).
8
2.4.2. Circona parcialmente estabilizada (PSZ)
9
2.5. Problemática química.
2.5.1. Degradación espontánea de la Circona:
11
11
Degradación hidrotérmica a baja temperatura (LTD).
2.5.1.1. Influencia de factores microestructurales.
12
2.5.1.2. Influencia en las propiedades mecánicas.
14
2.5.2. Solución a la LTD.
15
2.5.3. Radioactividad.
17
2.6. Biocompatibilidad de Circonas. Citotoxicidad, oseointegración, 19
hemocompatibilidad, mutagenicidad y carcinogenicidad.
2.6.1. Generalidades.
19
2.6.2. Pruebas in vitro.
20
2.6.4. Pruebas in vivo.
24
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2.6.5. Mutagenicidad-Carcinogenicidad.
3. Aplicaciones Circonas basadas en Y-TZP.
26
28
3.1. Uso en ortopedia.
28
3.2. Uso en odontología: Implantes dentales. Sistemas Y-ZTP.
28
4. Referencias
33
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1. Biomateriales cerámicos.
Un biomaterial, material biocompatible o material bioaplicable es, en términos de medicina quirúrgica,
un material farmacológicamente inerte, diseñado para ser incorporado, bien como implante o como prótesis
dentro de un sistema vivo [1-4], y cuya finalidad es sustituir o regenerar tejidos vivos y sus funciones.
Tradicionalmente, estos biomateriales han sido clasificados como biomateriales metálicos, cerámicos y
poliméricos.
Los biomateriales cerámicos tienen nulo o poca correspondencia con el concepto tradicional de
cerámica que, según Kingery [5] y otros [6], comprende productos manufacturados constituidos por
materiales sólidos inorgánicos no metálicos, conformados habitualmente en frío y consolidados por acción
del calor. En este caso, deben englobarse dentro de las denominadas cerámicas especiales, avanzadas o
cerámica fina (Advanced Ceramics, Fine Ceramics) que, gracias a que poseen excelentes propiedades
optimizadas, tales como propiedades mecánicas bajo condiciones extremas de tensión, altas resistencias al
desgaste, a las altas temperaturas y a los ambientes corrosivos o excelentes propiedades eléctricas,
magnéticas u ópticas, acompañado de una densidad relativamente baja hacen que sus campos de aplicación
sean muy numerosos [7]. Entre ellos y, teniendo en cuenta el material que nos concierne, cabe destacar las
biocerámicas basadas en Circona para su utilización en fines médicos como biomateriales.
2. Circona.
2.1. Generalidades.
El término Circona identifica al dióxido de Zirconio u óxido de Zirconio (IV), ZrO2. Es un refractario
óptimo (punto de fusión = 2715K) y posee una gran resistencia química al ataque de ácidos y bases.
Gracias a estas propiedades, lleva años siendo utilizado en la industria, para la realización de componentes
destinados a operar en ambientes agresivos y en condiciones de trabajo severas, como son las partes
mecánicas de piezas sujetas a desgaste y componentes para motores a combustión. También es usado como
sustituto de utensilios de acero para cortes debido a su mayor durabilidad, como células de combustibles,
filamentos de lámparas incandescentes, etc.
Sin embargo, en las décadas de los 70 y 80, el interés por su estudio y aplicabilidad se disparó debido
al descubrimiento de un mecanismo que podía incrementar espectacularmente su tenacidad de fractura: el
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mecanismo de transformación de fase [8]. Desde entonces, se han realizado numerosos estudios enfocados
a entender este fenómeno y en vistas a desarrollar microestructuras con propiedades mecánicas
impensables años antes. Tal es así, que para éste compuesto se llegó a utilizar el slogan “Circona, la única
limitación es tu imaginación”.
En cuanto al ámbito como biomaterial en dispositivos médicos, la Circona ha sido aplicada
inicialmente en ortopedia, como prótesis de cadera, de rodilla, en la cirugía de manos, etc. [9-11]. y, más
recientemente, en odontología.
2.2. Estructura y propiedades.
La circona pura presenta tres polimorfismos en función de la temperatura. La fase cúbica es estable a
temperatura elevada (entre 2680 ºC y 2370 ºC). La fase tetragonal lo es hasta 1170 ºC, y para temperaturas
inferiores aparece la fase monoclínica. La fase cúbica tiene una estructura tipo fluorita, mientras que la
circona tetragonal difiere ligeramente de la cúbica, y su estructura corresponde a una distorsión de la
fluorita. La fase monoclínica acostumbra a presentar maclas como resultado de los cambios de forma y
volumen originados por la transformación de la fase tetragonal. En la figura 1 se representan
esquemáticamente las estructuras correspondientes a cada fase, y en la tabla 1 se muestran los valores de
los parámetros cristalográficos, el grupo espacial de simetría y las propiedades de cada una de ellas.
Figura 1. Los tres polimorfos de Circona: a) Cúbica; b) Tetragonal; c) Monoclínica [12].
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Tabla 1. Parámetros cristalográficos de la Circona.
Tetragonal
Cúbica
(3Y-TZP)
(5Y-TZP)
P21/c
P42/nmc
Fm3m
5.83
6.10
6.06
Parámetros-Estructura
Monoclínica
Grupo Espacial
Densidad (g/cm3)
Parámetros
Cristalográficos (Å)
a = 5.156
b = 5.191
c = 5.304
a = 5.094
b = 5.177
a = 5.124
2.3. Fenómeno de aumento de tenacidad por transformación de fase.
El fenómeno de aumento de tenacidad en estos materiales se debe a una transformación de fase, de
circona tetragonal a monoclínica (t→m), que lleva asociado un aumento volumétrico. Esta transformación
puede ser activada por un campo de tensiones externo, y si se produce alrededor de una fisura genera
esfuerzos compresivos en sus caras que inducen su cierre y dificultan su propagación. Por tanto, la
presencia de fase tetragonal es indispensable para que se dé el deseado aumento de tenacidad, y su cantidad
y distribución en la microestructura afectarán en gran manera esta propiedad mecánica.
Puesto que la circona tetragonal es la responsable del aumento de tenacidad, es necesario que la
microestructura incorpore dicha fase. Esto se consigue mediante la adición de óxidos metálicos (MgO,
CaO, Y2O3, y CeO2, principalmente), que metaestabilizan a temperatura ambiente las fases cúbica y
tetragonal. Como la coordinación del catión circonio es octaédrica en las fases tetragonal y cúbica, los
iones que estabilizan dichas fases deben tener un radio iónico que no supere en un 40% al del Zr4+ [13].
Los mecanismos exactos por los que se produce dicha estabilización no están del todo claros.
La cantidad de estabilizante es uno de los parámetros importantes que determinan la
transformabilidad de la microestructura y el posterior aumento de tenacidad obtenido. Dada la importancia
del estabilizante, los materiales de Circona endurecida (ZTC, Zirconia-Toughened Ceramics) se
acostumbran a nombrar por el símbolo químico del catión del óxido estabilizante, seguido por la siguiente
nomenclatura [13]:
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•
Circona parcialmente estabilizada, PSZ (Partially-Stabilized Zirconia): La fase ZrO2 tetragonal se
encuentra como precipitados embebidos en una matriz de ZrO2 cúbica.
•
Circona tetragonal policristalina, TZP (Tetragonal Zirconia Polycrystal). La microestructura está
formada por granos de simetría tetragonal.
•
Materiales compuestos de matriz cerámica y partículas de circona, ZDC (Zirconia-Dispersed
Ceramics). Entre ellos destaca el compuesto alúmina-circona, ZTA (Zirconia-Toughened Alumina).
Así, a modo de ejemplo, un material formado por granos tetragonales y que contiene como
estabilizante itria, se denomina como Y-TZP, mientras que uno formado por fase tetragonal y cúbica,
estabilizado con magnesio se denomina Mg-PSZ.
En la siguiente tabla 2 se presentan las propiedades mecánicas para aquéllos óxidos cerámicos
basados en Circona de interés biomédico más representativos y para alúmina a título comparativo.
Tabla 2. Propiedades mecánicas de óxidos cerámicos de interés biomédico [14].
Propiedad-Cerámica
Alúmina
Mg-PSZ
3Y-TZP
AMC
Módulo Young, E (GPa)
380
210
210
350
Resistencia flexión (MPa)
630
600
950
1380
Dureza (GPa)
19.5
12.5
12.5
19
Tenacidad (MPa·m1/2)
3.2
5.8
10.5
6.5
Densidad (g/cm3)
3.97
5.85
6.02
4.37
Conductividad térmica (W/mK)
30
-
2.5
-
CETL* (10-6/K)
8.1
-
5-10
-
*CETL= Coeficiente de expansión térmica lineal.
2.4. Sistema ZrO2-Y2O3.
El diagrama de fase comúnmente aceptado para el sistema Y2O3-ZrO2 es el propuesto por Scott en
1975 y que se muestra en la figura 2 [15]. Sin embargo, todavía existen discrepancias hoy en día sobre la
posición exacta de los límites de la zona de coexistencia de las fases cúbica y tetragonal [16], que pueden
inducir diferencias de hasta un 3% en la proporción de fases presentes.
Una particularidad de este sistema es la presencia de una fase tetragonal no transformable, t’ [15],
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caracterizada por retener una elevada cantidad de Y2O3 en solución sólida, y que, como su nombre indica,
no experimenta transformación a fase monoclínica. Esta fase t’ se forma por descomposición difusiva de la
ZrO2 cúbica en situaciones de no-equilibrio y se ha encontrado en compuestos con una elevada proporción
de estabilizante, alrededor del 4-5% molar [17-19]. Dada la inestabilidad de dicha fase, un tratamiento
térmico en el campo de coexistencia tetragonal-cúbico puede transformarla a la fase tetragonal
convencional [18].
Un punto especialmente interesante para obtener los materiales ZTC por sinterización es la
temperatura de la reacción de descomposición eutectoide. En el sistema Y2O3-ZrO2 esta reacción se da a
una temperatura suficientemente baja (∼565 ºC) [20] como para no observarse en condiciones
experimentales normales, puesto que por debajo de 1200 ºC la difusión catiónica es muy lenta [15]. Ésta es
una diferencia muy importante con respecto al sistema MgO-ZrO2 donde la reacción eutectoide se produce
a unos 1400 ºC y no se aconseja practicar tratamientos térmicos a esas temperaturas si se desean obtener
buenas propiedades mecánicas [13].
Figura 2: Diagrama de fases para el sistema Y2O3-ZrO2 [15]. Los símbolos m, t y c se refieren a Circona
monoclínica, tetragonal y cúbica, respectivamente.
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Las principales microestructuras que se obtienen en el sistema Y2O3-ZrO2 son la Y-TZP y la Y-PSZ.
Para cantidades de Y2O3 comprendidas entre 2.5 y 3 % molar la fase estable es la tetragonal, y se pueden
obtener materiales de circona totalmente tetragonal, como la Y-TZP. Existe también una amplia zona de
coexistencia de las fases cúbica y tetragonal para mayores cantidades de estabilizante (entre 5 y 8 %
molar), que permite obtener materiales Y-PSZ.
2.4.1. Circona tetragonal (Y-TZP).
La Y-TZP es el primer material base de Circona introducido en el uso clínico y lleva una utilización
que supera los 20 años [21]. La norma técnica EN-ISO 13356 “Implants for surgery — Ceramic materials
based on yttria-stabilized tetragonal zirconia (Y-TZP)”[22], que identifica las características mínimas
para empleos clínicos, fue adoptada a nivel internacional en 1997 y al año siguiente también por la norma
estadounidense de la American Society for Testing and Materials (F-1873: “Standard especification for
high purity dense yttria tetragonal zirconium oxide polycrystal (Y-ZTP) for surgical implant
applications”) [23].
La mayoría de TZPs comerciales contienen entre 2 y 3% molar de Y2O3 y se acostumbran a sinterizar
a temperaturas de 1400-1500 ºC, lo que permite producir cerámicas de grano muy fino que presentan una
elevada resistencia mecánica (>1 GPa). Su microestructura consiste principalmente en granos tetragonales
de pequeñas dimensiones (0.2-1 µm), así como pequeñas cantidades de granos cúbicos, de tamaño mucho
mayor que los tetragonales, debido a inhomogeneidades en el polvo de partida. La morfología de los granos
tetragonales varía entre facetada y redondeada, en función de la cantidad de fase vítrea intergranular.
Esta fase vítrea suele ser continua y formada por Y2O3, SiO2, ZrO2 y en algunos casos Al2O3 [24]. El
SiO2 es una impureza común en el polvo de ZrO2, ya que proviene de ZrSiO4. El Al2O3 puede provenir de
las bolas de molturación utilizadas en la fabricación del polvo. La fase vítrea está involucrada en el proceso
de densificación, no puede tener mucha viscosidad y proporciona un medio idóneo para el transporte y la
rápida homogeneización química, al mismo tiempo que limita el crecimiento de grano. Además la
presencia de fase vítrea no es indeseable, ya que puede evitar la formación de microfisuras de origen
térmico. La fase vítrea es blanda y puede acomodar las anisotropías en las expansiones térmicas en las
etapas de enfriamiento, reduciendo de esta manera las tensiones residuales. Sin embargo, hay una
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correspondencia con la tenacidad, puesto que al aumentar el contenido de esta fase vítrea intergranular se
reducen los valores de tenacidad que se pueden conseguir [25].
El primer trabajo que puso de relieve las atractivas propiedades mecánicas de estos materiales se
debe a Gupta y col. [26]. La principal cualidad de las TZP es su elevada resistencia mecánica, que puede
llegar a los 1.5 GPa si se usan técnicas de prensado isostático en caliente (HIP) [27]. La resistencia
depende de la cantidad de estabilizante, siendo su valor máximo para una cantidad de Y2O3 alrededor del
3% molar, con una marcada disminución para contenidos de Y2O3 fuera de este rango [28]. La temperatura
de sinterización también influye en la resistencia, obteniéndose valores máximos para temperaturas
próximas a 1400 ºC, por lo que ésta acostumbra a ser la utilizada para las Y-TZPs comerciales.
Respecto a la tenacidad de fractura, hay dos factores que influyen claramente en sus valores, la
cantidad de Y2O3 y el tamaño de los granos tetragonales [29, 30]. Respecto a la cantidad de estabilizante, la
tenacidad disminuye al aumentar la proporción de Y2O3, y es independiente de la temperatura de
sinterización (entre 1400 ºC y 1600 ºC) [27]. El tamaño de los granos tetragonales dicta la facilidad con la
que se puede producir la transformación de fase, existiendo un valor límite por encima del cual la
transformación es espontánea, sin aplicar una tensión externa, y por tanto no contribuye a aumentar la
tenacidad de fractura. Por eso, el tamaño de grano de la fase tetragonal debe confinarse en un estrecho
rango de valores.
Los valores de tenacidad de fractura para la mayoría de Y-TZPs comerciales no son muy elevados, y
se sitúan entre 4 y 5 MPa√m [13, 31].
2.4.2. Circona parcialmente estabilizada (PSZ)
Existe una amplia zona de coexistencia de fase cúbica y tetragonal, que permite obtener Y-PSZ, en
concreto para composiciones de Y2O3 entre 3 y 6% molar (del 6 al 12.5% en peso). Para estas
composiciones los tratamientos térmicos en la zona cúbica son antieconómicos (T>2200 ºC) y están
limitados por la capacidad del equipo de preparación, por lo que se acostumbra a trabajar en un rango de
1750 a 2000 ºC. Estas temperaturas no permiten obtener un agregado policristalino de Y-PSZ, sino que
aparecerán también granos de simetría tetragonal. El proceso de enfriamiento suele ser rápido y puede estar
compuesto por etapas isotérmicas para generar de forma controlada precipitados tetragonales procedentes
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de la descomposición de la fase cúbica. En la microestructura resultante aparecen granos cúbicos de gran
tamaño, entre 50 y 70 µm, que contienen precipitados tetragonales en su interior. Una característica
fundamental en este tipo de materiales es el contraste tipo ‘tweed’ que adquieren los granos cúbicos cuando
son observados por microscopía electrónica de transmisión. Este contraste ha puesto de manifiesto la
presencia de finos precipitados tetragonales. Si se realizan tratamientos de envejecimiento a 1300-1400 ºC
durante varias horas, se pueden observar estos precipitados, agrupados en forma de placas rectangulares o
en forma de colonias [18, 32].
Como se ha comentado, en la bibliografía consultada no se menciona la fabricación de circonas
estabilizadas con itria y compuestas exclusivamente por granos cúbicos con precipitados tetragonales. Sólo
existen datos acerca de las propiedades de monocristales de Y-PSZ, y difieren bastante entre ellos según el
método seguido para prepararlos. La tenacidad de fractura de estos monocristales muestra una fuerte
dependencia con la cantidad de itria, puesto que ésta condiciona la concentración de precipitados
tetragonales, y muestra un valor máximo (∼ 7-8 MPa√m) para composiciones entre 2 y 3 % molar de Y2O3
[33].
A diferencia del sistema Y2O3-ZrO2, en el que no se pueden obtener microestructuras Y-PSZ en su
totalidad, en el sistema MgO-ZrO2 se producen materiales Mg-PSZ para composiciones de MgO entre 8 y
10% molar, debido a que la temperatura requerida es menor (<2000 ºC). Precisamente, la Mg-PSZ ha sido
una de las circonas más estudiadas y caracterizadas, por lo que merece la pena describirla brevemente. Las
Mg-PSZ se sinterizan a temperaturas entre 1680 y 1800 ºC, y posteriormente se someten a un tratamiento
térmico de envejecimiento para favorecer el crecimiento de los precipitados tetragonales hasta su tamaño
óptimo y obtener una dispersión homogénea de ellos en la matriz cúbica [13]. Los granos cúbicos son de
gran tamaño, 50-70 µm, y las dimensiones de los precipitados tetragonales se sitúan entre 100 y 150 nm
según el tratamiento de envejecimiento aplicado.
La resistencia mecánica depende de los tratamientos térmicos de envejecimiento, pero los valores
más comunes se sitúan entre 450 y 650 MPa [13, 34]. Sin duda, la característica más atractiva de las MgPSZ es su tenacidad de fractura, situándose normalmente entre 8 y 10 MPa√m [13, 34], pero puede
alcanzar valores próximos a 15 MPa√m optimizando el tamaño y cantidad de los precipitados tetragonales
[35].
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2.5. Problemática química.
2.5.1 Degradación espontánea de la Circona: Degradación hidrotérmica a baja temperatura
(LTD).
Uno de los problemas que presenta la aplicación de la Y-TZP es el fenómeno conocido como
degradación a baja temperatura (LTD, Low Temperature Degradation) o degradación hidrotérmica (HD,
Hydrothermal Degradation). Este fenómeno es definido como la transformación espontánea de Circona
tetragonal a Circona monoclínica, seguida de microfracturas y pérdida de la integridad estructural del
material, con una caída brusca de los valores de tenacidad y resistencia mecánica cuando el material se
expone a temperaturas comprendidas entre 250 y 400ºC, especialmente en ambientes húmedos [27, 36].
Este efecto fue observado por primera vez por Kobayashi [36] y cuyas características principales han sido
descritas por Yoshimura y col [37] :
•
Ocurre más rápidamente entre 200ºC y 300ºC y depende del tiempo de exposición (figura 3).
•
Es causada por la transformación t m que causa microfracturas.
•
Comienza en la superficie y progresa hacia el interior del material.
•
El agua o el vapor de agua aumenta su ocurrencia.
•
La disminución del tamaño de grano o el aumento de cantidad de estabilizador (Y2O3), retarda su
aparición y progreso.
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Figura 3. Envejecimiento de 3Y-TZP por degradación LTD [36].
La cantidad de artículos y reviews concernientes a la LTD son incontables. Si bien el mecanismo
atómico se encuentra en investigación y su ocurrencia no es del todo clara [37-39], los cambios
microestructurales sí han sido bien identificados. Como se representa en la figura 4, primeramente tiene
lugar la transformación de los granos con el respectivo aumento de volumen. En los granos o partículas
vecinas aumenta la tensión y, con ello, la transformación y aparición de microfracturas, permitiendo al
agua penetrar e inducir la transformación de los granos internos. Sucesivas LTD produce rugosidades en la
superficie, siendo crítico este efecto para aplicaciones donde tienen lugar contacto por deslizamiento entre
piezas, como en las prótesis de caderas [40].
Figura 4. Mecanismos de LTD en biocerámicas Y-TZP [41].
2.5.1.1. Influencia de factores microestructurales.
Existen varias variables que influyen en la existencia e intensidad de la LTD:
•
Tamaño de grano. Este es el más importe de entre todos ellos. Se ha encontrado un tamaño crítico,
que depende del contenido de fase estabilizadora, bajo el cual no ocurre la LTD. Watanabe [42]
encontró un rango entre 0.2µm y 0.6µm de tamaño crítico para composiciones de 2% a 5% molas de
Yttria añadida (2Y-TZP a 5Y-TZP). Sin embargo, Tsubakino [43] observó degradación LTD a menores
tamaños de granos. Por otra parte, Winnbubst y Burggraaf [44] demostraron que para tamaños menores
de 0.1µm. había degradación para 2% molas de Yttria (2Y-TZP) pero no para 3.5% molar (3.5Y-TZP).
Finalmente, Lu y Chen [45] encontraron un valor crítico de 0.52 para 3% molas de Yttria (3Y-TZP).
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Hoy en día, el estándar de fabricación de biocerámica basada en Circona dopada con Yttria es 3Y-TZP.
La norma ISO 13356 a la que antes se hizo referencia específica un valor máximo de 0.6µm. Sin
embargo, ha sido recomendado disminuir este límite debido a la potencial sensibilidad al
envejecimiento con este tamaño [40].
Una de las explicaciones propuestas para la influencia del tamaño de grano en la LTD es que la tensión
promedio generado debido a la expansión térmica anisotrópica es mayor para tamaños de Circona
mayores, desestabilizando la estructura [46].
•
Contenido de fase estabilizante. El aumento en sí mismo del tamaño crítico con el contenido de
fase estabilizadora es ya una evidencia de una mayor estabilidad. El aumento en contenido de óxido de
Ytrio (Y2O3) aumenta la resistencia a la degradación [47, 48]. Los primeros exámenes
microestructurales del fenómeno LTD llegaron a la conclusión de que el aumento de Yttria conlleva un
aumento de Circona fase cúbica y que la fase monoclínica provenía de la transformación de la fas
tetragonal Por tanto, la degradación LTD disminuye cuando la cantidad de Circona tetragonal es menor
[48]. En sí, la Yttria como óxido dopante, disminuye el subenfriamiento y las tensiones debido a la
anisotropía de la expansión térmica [49].
La homogeneización de la fase dopante es crucial, ya que las inhomogeneidades, que dan lugar a zonas
con menor contenido, pueden facilitar la nucleación de la fase monoclínica [50].
Además, es importante destacar que la Circona dopada con otros óxidos también sufren la degradación
LTD. Por ejemplo, la aleación con CeO2 por debajo de un 10% en peso, también se degrada, aunque
más lentamente que 3Y-TZP [48]. Si la cantidad de este dopante alcanza un 12% en peso, el material es
altamente resistente a la LTD [51]. Mg-PSZ y Ca-TZP también son susceptibles a la degradación LTD
[49].
•
Acabado de la superficie y densidad. Como la degradación LTD comienza desde la superficie, El
estado de esta última es determinante para su iniciación. Moliendas que produzcan tensiones
compresivas en la superficie pueden impedir la LTD y, por tanto, la transformación de fases [52, 53].
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Un adecuado pulido de la superficie rugosa tras la molienda, puede reducir la LTD, pero si este no está
realizado de manera correcta, puede dejar defectos que pueden servir como núcleos de formación de la
fase monoclínica [53].
La porosidad asociada con la baja densidad ofrece caminos al agua para penetrar y causar la
transformación de fases y, con ello, la descohesión de los granos [41].
2.5.1.2. Influencia en las propiedades mecánicas.
Aunque el efecto de la degradación de la resistencia mecánica adquiere importancia tras el fallo
masivo de prótesis de caderas en 2001, los cambios en las propiedades mecánicas han sido observados
desde los primeros estadios de investigación de la LTD. En 1984, Tsukuma [27] observó que el incremento
de transformación de fase estaba acompañado de una disminución en la resistencia a fractura. Además,
cuando no existía transformación de fase, la resistencia mecánica no se veía afectada. Estas mismas
observaciones fueron encontradas por Sato [54]. Distintos autores han encontrado un deterioro en la
resistencia a flexión a través de una disminución en el módulo de ruptura (MOR) [55, 56]. En este caso
reportaron pequeñas disminuciones de resistencia con la degradación. Para cuantificar este hecho, Ban
envejeció 3Y-TZP durante 10 días a 210ºC [57]. Encontró que con un 50% de transformación tm, sólo
tuvo lugar un 15% de reducción de la resistencia a flexión biaxial.
Sin embargo, el efecto de la temperatura y tiempo de envejecimiento sobre la resistencia no es
sencillo y requiere de una mayor investigación. Sato reportó que la resistencia a fractura es afectada
significativamente sólo cuando la capa degradada o transformada de 3Y-TZP es superior a 50 µm. Aunque
el deterioro en la resistencia está siempre implícito cuando existe LTD, existen pocos estudios en Y-TZP
apoyados por análisis estadísticos, casi todos relacionados con implantes dentales. Kim y col. [58]
observaron un aumento de la resistencia con envejecimiento a temperaturas de hasta 125ºC. Esto sugiere
que cuando la proporción de fase monoclínica es pequeña, las tensiones residuales decrecen y el aumento
de volumen producido da lugar a una inhibición de la propagación de grietas, aumentando así la
resistencia. A temperaturas superiores, la resistencia empieza a decrecer cuando se incrementa el módulo
de Weibull. Ban y col. [57] degradaron Y-ZTP a 210ºC y observaron una menor resistencia a fractura y una
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ligera disminución del módulo de Weibull. Similar resultado fue obtenido por Piconi y col, que
envejecieron Y-TZP a 140ºC durante 12h obteniendo una reducción de la resistencia en torno al 12%, pero
con un aumento del módulo de Weibull [59]. Papanagiotou y col. [60] envejecieron Y-TZP en agua
hirviendo a 250ºC y no observaron cambios significativos en la resistencia. Dittmann [61] observó una
pequeña reducción de la resistencia de un 4%, pero con un aumento del módulo de Young casi al doble.
García y col. [62] observaron un 10% de disminución de la resistencia mecánica y un aumento significativo
del módulo de Weibull que fue explicado por el cambio del origen de los defectos, desde defectos o
imperfecciones naturales en el material original a huecos o defectos más profundos existentes entre las
zona degradada superficial y el material no degradado.
La observación global es que la LTD tiene un efecto menor en la resistencia mecánica de la Y-ZTP,
tendiendo a incrementar el módulo de Weibull. Si este aumenta, la distribución de tamaños críticos de
defectos es más homogénea, por lo que el material es estructuralmente más fiable [58], a pesar de una
resistencia algo menor.
Sin embargo, es importante destacar que todos los estudios estadísticos de la influencia de la LTD en
la resistencia mecánica se han realizado en ensayos de flexión. En esta configuración, la tensión es paralela
a la superficie, a la capa degradada y a la mayoría de microgrietas que tienden a ser paralelas a dicha
superficie. Esto explica la baja influencia de la LTD en la resistencia, ya que las microgrietas son poco
sensibles a las tensiones paralelas a la superficie externa. Es de esperar que, si las medidas se hubiesen
realizado con esfuerzos de tracción perpendiculares, la caída de resistencia hubiese sido algo mayor.
Existen otros estudios que están focalizados en las propiedades mecánicas de la propia capa
degradada superficial. Castkovà y col [63]midieron la dureza Vickers mediante ensayos de
nanoindentación, obteniendo una dureza de 8GPa en el comienzo de la capa degradada, que incrementó
linealmente hasta el centro de dicha capa, con una dureza bastante mayor, en torno a 15 GPa. Por tanto, la
nanoindentación ha servido también para estudiar las variaciones en la nanodureza y en el módulo de
Young. La transformación de fase y el desarrollo de microfisuras son las principales causas del
decaimiento de esas propiedades. Guicciardi y col. [64] observaron en Y-TZP, tras un envejecimiento a
131ºC y 60h, una reducción de dureza de 15GPa a 10GPa y de módulo de elasticidad de 250GPa a 150Gpa
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mediante ensayos de nanoindentación de la superficie degradada. Estos cambios permitieron a Gaillard
[65] estimar el espesor de la capa degradada a través de un modelo de película delgada.
2.4.2. Solución a la LTD.
Tan pronto como la LTD fue descubierta, empezaron a llevarse a cabo muchos estudios para impedir
su ocurrencia. Existen muchos procedimientos para ello, pudiéndose clasificar en tres grupos
principalmente:
a) Control microestructural. Engloba un diseño óptimo de fases, incluyendo como factores el tamaño
de grano, cantidad de fase estabilizadora y existencia de otras fases secundarias. La manera más directa de
reducir la LTD es mediante el aumento de la energía libre superficial a través de la reducción del tamaño
de grano. Las partículas pequeñas son menos sensibles a la degradación. Esto puede ser logrado
disminuyendo la temperatura de sinterización, utilizando polvos de partida de estructura fina y altamente
reactivos, así como mediante la utilización de coadyuvantes de sinterización [49]. Sin embargo, reducir de
manera excesiva el tamaño de grano provoca un riesgo de deteriorar la tenacidad como consecuencia de
que el material pierde transformabilidad de fase.
Otro posible método de aumentar la energía libre y estabilizar la cerámica es mediante la
modificación de la aleación. En concreto, el incremento de Yttria como estabilizador aporta mayor
estabilidad a la fase tetragonal. Sin embargo, las propiedades mecánicas son empeoradas [49]. La mezcla
dopante que más éxito ha tenido es la aleación de Ceria (CeO2) con Yttria (Y2O3). Sato [66] concluyo que
la adición de CeO2 inhibió la degradación sin afectar al tamaño de grano y a las propiedades mecánicas.
De manera similar a la Yttria, CaO y MgO también incrementan la resistencia, pero el incremento de la
fase cúbica afecta negativamente a las propiedades mecánicas. Otros muchos trabajos han llegado a la
misma conclusión [67, 68]. Además, posteriormente se ha demostrado que composiciones de 5.5Ce-4YTZP y 8Ce-2Y-TZP no se degrada tras 1000h en agua a 200ºC.
Otra forma de diseñar la estructura de la Circona es a través del mezclado con fases secundarias,
mejorando la energía libre de esfuerzo. El primer aditivo usado fue alúmina (Al2O3) [66]. Tuvo lugar un
retardo de la degradación por LTD y un incremento de módulo de Young. Además, la adición de Al2O3
está estudiada como indicada para resistir la expansión causada por la transformación desde Circona
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tetragonal hasta monoclínica [69, 70].
Sin lugar a dudas, este uso de aditivos es, hasta la fecha, el método más extendido para eliminar o
disminuir la ocurrencia de la LTD.
b) Revestimiento. Mediante el recubrimiento de la superficie de Circona puede ser aislada ésta del
ataque del agua que da lugar a la LTD. Iio et al. recubrieron Y-TZP con alúmina mediante CVD (Chemical
Vapor Deposition), logrando su estabilidad completa. La desventaja de este método de recubrimiento es la
introducción de un nuevo material, con una naturaleza distinta que el material base, y que tendrá que
responder a los requerimientos de la aplicación específica, en concreto, a los requerimientos de densidad
completa, estabilidad química, excelente adhesión y propiedades de desgaste.
c) Nitruración. Este método de disminución de la LTD, puede definirse como la sinterización o
tratamiento térmico de Circona pura o Circona dopada en presencia habitualmente de una fuente gaseosa
de N2.
Junto a otros como recristalización superficial, aplicación de óxidos estabilizados, etc., son de los
menos extendidos, aunque con un gran potencial. El propósito, por tanto, de este método es incorporar
iones de nitrógeno dentro de la red atómica de la Circona, generando vacantes en la superficie que hacen a
la fase tetragonal más estable en contra de los fenómenos LTD.
Los cambios producidos mediante la nitruración pueden variar significativamente dependiendo de las
variables del proceso. Esta puede realizarse sobre Circona pura, dopada, en polvo o ya sinterizada, esto
último conlleva la nitruración de la superficie de la Circona.
La nitruración de la Circona ha sido estudiada desde los años 60, enfocado principalmente en
aplicaciones de conducción iónica [71]. En la actualidad, ya numerosos trabajo han sido desarrollados
aplicando este método de eliminación o reducción de la LTD [72-75].
2.5.3. Radioactividad.
Las impurezas radiactivas en la Circona están ligadas directamente a la procedencia del mineral,
como el Circón o ZrSiO4 y la baddeleyita, constituida esta última por un 80%-90% de Circona
monoclínica asociado a un 1-1,5% de Sílice (SiO2) con óxido ferroso (FeO) y otros óxidos como
impurezas menores.
Es sabido que los minerales empleados como precursores de los compuestos de Circona son
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naturalmente radiactivos por la presencia de concentraciones variables de los isótopos 238U del Uranio y
232Th del Torio, además de sus productos de decadencia en equilibrio [76]. En particular, el bióxido de
Uranio y la Circona presentan una miscibilidad de hasta un 3%, encontrada en las badeleyitas provenientes
de Brasil [77]. Incluso, para rocas de granito de baja pureza, la radiactividad en U y Th suele ser un
problema para su manipulación [78] y son objeto de atención por los órganos de seguridad nuclear [79-81].
Sin embargo, para la obtención de cerámicas basadas en Circona de alta tecnología empleadas como
biomateriales, los isótopos radiactivos anteriormente expuestos se encuentran sólo en niveles traza. De
hecho, los procesos de producción de los reactivos químicos a partir de los cuales se obtienen los polvos
empleados para obtener las cerámicas realizan una separación eficaz de los contaminantes radiactivos.
La presencia de contaminantes radiactivos, en concreto radionúclidos emisores alfa, beta y gamma en
las cerámicas utilizadas como biomateriales ha sido objeto de numerosos estudios entre 1990 y 1996.
En la norma técnica EN-ISO 13356 “Implants for surgery — Ceramic materials based on yttriastabilized tetragonal zirconia (Y-TZP)”[22] , se expone la radiactividad máxima que debe poseer la
cerámica Y-TZP utilizada, medida ésta la suma de la actividad másica de 238U, 226Ra y 232Th, para ser
utilizada como biomaterial, siendo el requerimiento de radiactividad ≤ 200 Bequerelios/kilogramos
(Bq/kg).
En este sentido, numerosos estudios llevados a cabo confirman la baja cantidad de radiactividad de la
Circona basada en Y-TZP usada como implante o prótesis en aplicaciones biomédicas:
•
Sherer y col. [82] evidenciaron radionúclidos en concentraciones inferiores a 100 Bq/kg, sobre 5
muestras de cemento para hueso provenientes de productores diferentes. Radiactividad incluso inferior
al umbral de sensibilidad de la instrumentación empleada en la medida.
•
Calés y Peille [83] midieron en las cabezas de Circona para caderas un contenido en radionúclidos
226Ra y 40K inferiores a 10 Bq/kg, análogo a aquél medido en cabezas de implantes de cadera de
alúmina. También Obtuvieron una clara relación entre los diversos procesos de síntesis usados para la
obtención del polvo presinterizado de la cerámica y su actividad específica [84].
•
Capannesi y col. [85] demostraron que en materiales no purificados el nivel de radionúclidos puede
lograr valores elevados pero que, partiendo de polvos de elevada pureza, la actividad específica es del
orden de la existente o inferior a la del cuerpo humano (50 Bq/kg) [85-87].
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Además, otros estudios mostraron como, a pesar de que los componentes de Circona Y-TZP para
•
uso médico poseían valores de actividad específica superior a la alúmina (5-16 Bq/kg, siempre inferior
que la actividad específica humana), la interacción de la Al2O3 con Ti y uniones Cr-Co, implicada su
uso prolongado para el paciente que están en el límite normal de exposición, según la Comisión
Internacional para la Protección Radiológica (IRCP) [88-90].
2.6. Biocompatibilidad de Circonas. Citotoxicidad, oseointegración, hemocompatibilidad,
mutagenicidad y carcinogenicidad.
2.6.1. Generalidades.
Los materiales cerámicos avanzados utilizados como biomateriales presentan comportamientos
dispares en el medio vivo donde son implantados. Esto es lo que se conoce como biocompatibilidad y
puede definirse como la capacidad de un material de producir una respuesta biológica en el huésped o
tejido vivo donde han sido implantados en una aplicación específica [14, 91, 92].
La diferente respuesta del huésped ante un biomaterial ha dado lugar a la necesidad de clasificarlos en
función de su biocompatibilidad [93, 94]:
Existen materiales bioactivos, que reaccionan químicamente con los fluidos corporales dando lugar a
una fuerte interacción implante-tejido huésped (Ej. hidroxiapatita), materiales bioreabsorbibles que se
degradan gradualmente y son reemplazados por tejido huésped generado (Ej. hidroxiapatita porosa,
el fosfato tricálcico y, finalmente, bioinertes, o dispositivos implantados biocompatibles a largo plazo, que
son aceptados por el cuerpo y pueden resistir largos periodos de tiempo en un entorno altamente corrosivo
de fluidos corporales. A este último grupo pertenecen las biocerámicas basadas en Circona (ZrO2),
material base del compuesto Y-TZP o Circona Tetragonal Policristalina estabilizada con Yttria, que nos
ocupa.
La biocompatibilidad de las biocerámicas bioinertes debe contemplar todos los aspectos de las
reacciones interfaciales entre estos materiales y los tejidos corporales, tanto in vitro como in vivo. La
respuesta del huésped a la biocerámica implantada contempla las reacciones del hueso, de los tejidos
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cartilaginosos, de la sangre, de los fibroblastos gingivales (ya que Y-TZP es usado como implantes
dentales), de los macrófagos, etc.
La extensa osteólisis (destrucción molecular parcial o total de un hueso, de origen inflamatorio,
distrófico o tumoral) alrededor de los implantes cerámicos, observada en algunos pacientes, ha sugerido
que estos materiales pudieran no ser biológicamente inertes tal que se teorizó inicialmente. Para estudiar
este aspecto así como evaluar la citotoxicidad (definida esta como la capacidad de un material a ser tóxico
o nocivo para las células) de las biocerámicas basadas en Y-TZP, se llevan a cabo estudios tanto in vitro
como in vivo, tal como se ha expuesto.
2.6.2. Pruebas in vitro.
El estudio in vitro representa la forma ideal de estudio del comportamiento celular con los materiales,
ya que elimina las interferencias que pueden encontrarse en sistemas in vivo. Sin embargo, los resultados
de estas pruebas in vitro pueden verse influenciadas por las características del material, como puede ser su
forma física, la reactividad superficial, la composición química, el contenido de impurezas y las
condiciones celulares durante la prueba [9].
Para ello, existe una regulación normativa que especifica aquéllos ensayos, así como sus
especificaciones y los resultados requeridos de evaluación biológica de materiales diseñados para estar en
contacto con sistemas vivos: Norma UNE-EN ISO 10933 “Evaluación biológica de productos sanitarios”.
En concreto, en su parte 5 (UNE-EN ISO 10933-5), se hace referencia a los ensayos de citotoxicidad in
vitro.
En este aspecto, muchos estudios llevados a cabo para examinar las respuestas tisulares a los
materiales de implante para ortopedia y odontología han usado diversos tipos de cultivos celulares, como
fibroblastos, condrocitos y células epiteliales [95]:
•
Los primeros datos en linfocitos humanos cultivados en presencia de Circona pusieron de
manifiesto que el efecto inhibitorio dependía de la dosis y en todos los casos era inferior a la de TiO2
Rutilo. Aún a altas concentraciones, el efecto citotóxico no superaba el 50% [96]. Piantelli y col. [97]
mostraron un comportamiento similar entre Alúmina y Circona en polvo sobre la mitogénesis de
linfocitos.
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•
Li y col. [98] demostraron que, en contacto directo, los polvos de Circona son mucho más tóxicos
que la forma densa sobre los fibroblastos gingivales humanos. En particular, la citotoxicidad de los
polvos de Circona precursores es mucho mayor que los obtenidos del fresado de la cerámica
sinterizada, efecto correlacionado con la reactividad superficial y con la liberación de iones de itrio [9].
•
Dion y col. mantuvieron cultivos celulares 3T3 y Huvec con cultivo incubado anteriormente con YTZP [99]. Los resultados obtenidos mostraron la ausencia de efectos citotóxicos sobre fibroblastos y
células endoteliales.
•
Hambleton y col. [100] encontraron en experimentos efectuados sobre condrocitos, en contacto
directo con Y-TZP, una producción de colágeno y proteínas no colágenas, una incorporación de (3H)
uridina y un índice de síntesis de RNA comparables con aquéllas observadas en presencia de Al2O3 y
Ti. Sin embargo, las células crecidas sobre Ti sí mostraban una actividad de la fosfatasa alcalina
superior respecto a aquéllas crecidas sobre Y-TZP o Alúmina.
•
Uo y Sjögren [101, 102] valoraron independientemente la citotoxicidad sobre fibroblastos
gingivales de diversas cerámicas dentales usadas para la rehabilitación protésica y las compararon con la
cerámica Denzir (Y-PSZ) y Empress, mediante prueba con colorante Adamar Blue y la cuantificación
de ADN. En ambos casos, la citotoxicidad mostró valores similares respecto al resto de cerámicas. Es
importante destacar que ni siquiera para la cerámica Denzir con adición de colorante a base de óxido de
Erbio (Er2O3), se observó citotoxicidad significativa.
Por otra parte, la formación de hueso depende principalmente de las actividades metabólicas y
secretorias del osteoblasto, que son las células del hueso encargadas de sintetizar la matriz ósea. El uso de
osteoblastos humanos diferenciados en estudios de biocompatibilidad es de gran interés puesto que están
involucrados en reacciones tisulares en el sitio donde tiene lugar el implante. De acuerdo a dichos estudios
de biocompatibilidad, el implante que presenta éxito clínico a largo plazo no debe tener efectos nocivos
sobre el fenotipo osteoblástico y la oposición directa e íntima de hueso a la superficie del implante es
esencial [103]:
•
Los primeros estudios sobre el contacto directo entre osteoblastos y Circona mostraron ausencia de
citotoxicidad [104]:
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•
Josset y col. [105] analizaron las reacciones celulares de los osteoblastos humanos en relación con
la Alúmina y Circona. El test de funcionalidad Mitocondrial (MTT) mostró que las células se mantienen
vitales en un 90% tanto en contacto con Al2O3 como ZrO2. Observaron que los osteoblastos proliferan
y forman estratos celulares densos en íntimo contacto con ambas cerámicas. Igualmente, mostraron una
buena colonización y adhesión de los osteoblastos cultivados especialmente sobre la Circona. Esta
adhesión es fundamental para la proliferación y la diferenciación en células formadoras de hueso. Pudo
demostrarse que las funciones bioquímicas y biológicas de los osteoblastos se preservaban en presencia
de las anteriores biocerámicas y que, además, estas células poseían capacidad de formar matriz
extracelular antes de la deposición mineral, lo cual es la secuencia normal de eventos que conduce a la
formación de hueso.
•
Bosetti y col. [106] han valorado in vitro el crecimiento de apatitas, la absorción de proteínas y la
biocompatibilidad de Circona revestida de vidrio biactivo después de la inmersión en fluidos que
simulan fluidos corporales. Los resultados mostraron que estos revestimientos pueden permitir la
combinación de las buenas propiedades mecánicas de la Circona junto con las características químicosuperficiales del revestimiento vítreo bioactivo, que mejoraba sustancialmente la biocompatibilidad y
oseointegración.
•
Una reducción de la proliferación osteoblástica en la Circona también se ha observado, aunque en
menor cantidad que la alúmina y que puede estar relacionado con la mayor reactividad superficial de las
partículas de Al2O3 de menos tamaño o a una mayor biocompatibilidad de la Circona [107, 108].
•
El efecto de la Circona sobre la expresión genética de células MG-63, similares a osteoblastos,
encontraron que sólo algunos genes estaban sobreexpresados y otros se expresaban de manera reducida.
Esto podría dar lugar a una modificación de la matriz celular y de la proliferación de osteoblastos [109].
•
Sin embargo, estudios histológicos [110-112] mostraron que la regulación de la inmunidad
convierte a la Circona en reconocible para el huésped.
•
Al ser la Circona un material químicamente inerte, se ha conseguido aumentar la adhesión celular
de la línea osteoblástica humana hFOB desde un 10% hasta un 90% mediante el tratamiento superficial
con LASER CO2, en Circona 5Y-TZP [113]. La aplicación de este LASER, permite la formación de una
microestructura solidificada de mayor humectación debido a un aumento de componente polar.
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•
Bachle y col. [114] analizaron el comportamiento de células osteoblásticas CAL72 sobre 3
Circonas comerciales (BIO-HIP, Metoxit y Thayngen), tratadas con arenado y teñido ácido para
producir superficies con diferente rugosidad y topografía. Los resultados no mostraron diferencias en la
proliferación celular y en la colonización de las células en comparación con el Ti arenado y teñido
habitualmente utilizado. Además, la Circona no tratada también pareció ser bastantes áspera y permitió
a las células fijarse al material.
En otro orden, la hemocompatibilidad estudia el comportamiento de un componente o célula
sanguínea en la interfase con un material extraño [115, 116]. En concreto, la norma UNE-EN ISO 10993-4
(2009): “Evaluación biológica de productos sanitarios. Selección de los ensayos para las interacciones con
la sangre”, regula las pruebas de hemocompatibilidad de un material, investigando su capacidad para
producir trombosis, coagulación, activación plaquetaria, activación del sistema del complemento, y
alteración hemática (pruebas de hemólisis).
Ya han sido llevados a cabo estudios in vitro donde se determina el grado de hemocompatibilidad de
la Circona implantada:
•
Fischer y col. [117] llevaron a cabo un estudio de la hemocompatibilidad de la Circona TZ3YETosoh, comparándola con la del titanio Degussa-Kronos, usando como material de control siliconas y
PVC. Los materiales cerámicos determinaron una elevada activación de los sistemas de coagulación en
términos de tiempo de tromboplasticidad (PTT) y complejo trombina-antitrombina (TAT).
La absorción de proteínas séricas fue muy baja para la Circona si se compara con el Ti o con los
materiales de control considerados biocompatibles.
•
Rosengren y col. evidenciaron [108] resultados similares a los expuestos previamente.
Análogamente se hace necesario estudiar la citotoxicidad de las partículas de Circona sobre los
macrófagos. Estas células, de vital importancia, forman parte del sistema inmunitario y se localizan en los
tejidos. Su principal función es la fagocitosis o eliminación de todos los cuerpos extraños que se
encuentren en el organismo vivo, como pueden ser bacterias o sustancia de desechos de los tejidos. Para
ello, de nuevo diversos ensayos in vitro se encuentran ya publicados al respecto:
•
Catelas y col., así como Purchio y col. en dos estudios separados [118, 119], encontraron que tanto
la Alúmina como la Circona, estudiando los productos de las mimas sobre macrófagos J774 en
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RAW267.5 mediante citometría de flujo, resultaron menos tóxicas que las partículas de polietileno de
alta densidad usadas como referencia.
•
Catelas y col. también observaron cómo los polvos de ambas cerámicas inducían la apoptosis
(autodestrucción o muerte de una célula programada por sí misma con objeto de autocontrolar su
desarrollo y crecimiento [120]) de los macrófagos en función de la concentración de partículas [121].
•
Nkamgueu y col. [122] estudiaron el efecto de las partículas de Alúmina y Circona sobre la
concentración iónica intracelular de macrófagos derivados de monocitos humanos en los cambios
funcionales de la fagocitosis y sobre el metabolismo oxidativo a través de la citometría de flujo. Ambas
cerámicas modificaron la concentración electrolítica intracelular de los macrófagos en cultivo:
Aumentaron la concentración de iones Na+, mientras que disminuyeron la concentración de iones K+,
disminuyendo, por tanto, la relación K/Na. Esto redujo la viabilidad de macrófagos en un 8% para
Circona y un 10% para Alúmina. Esto dio lugar a una reducción de la actividad fagocitaria de los
macrófagos en torno a un 27%.
Por tanto, a modo de conclusión, todos estos ensayos in vitro llevados a cabo sobre diferentes líneas
celulares (macrófagos, linfocitos, fibroblastos, osteoblastos, etc.) reportados sobre la Circona, en particular
la mayoría para Circona del sistema Y-TZP, ponen claramente de manifiesto la ausencia de citotoxicidad,
toxicidad aguda, una buena biocompatibilidad y oseointegración de este biomaterial cerámico en forma
densa. Sin embargo, se debe prestar atención a la posible liberación partículas de los productos hechos a
mano, que podrían determinar reacciones inflamatorias e inmunológicas.
2.6.4. Pruebas in vivo.
Los resultados de los datos in vivo y datos clínicos sobre las cerámicas de Circona se conocen y
fueron publicados incluso antes que los datos de los estudios in vitro. Sin embargo, los resultados
obtenidos son a menudo difíciles de interpretar a nivel celular como consecuencia de los numerosos y
complejos eventos que surgen en el momento de la inserción o implantación de un material extraño [123].
Estas pruebas in vivo se han efectuado sobre la Circona en diferentes formas físicas e implantadas en
distintos sitios, con el fin de analizar la biocompatibilidad, la toxicidad sistemática, la oseointegración y las
reacciones adversas en los huesos y en los tejidos blandos:
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•
Helmer y Driskell [124] implantaron 6Y-TZP en el fémur del mono. Observaron un crecimiento
óseo alrededor del material sin reacciones contrarias. Además, pudieron observar que se encontraba
presente tejido conectivo en la interfase hueso-cerámica que, gradualmente, se transformaba en hueso
directamente en contacto con la Circona.
•
Piconi [14] expone que han sido reportados por varios autores ausencia de reacciones sistemáticas
agudas después de la introducción de Circona en polvo de modo subcutánea, intramuscular,
intraperitoneal e intrarticular en ratas y ratones.
•
Hulbert y col, [125] por su parte, implantaron Circonas dopadas con CaO porosas y no porosas en
los músculos paraespinales del conejo. Se observó crecimiento óseo en el interior del material en
función del tamaño de poro.
•
Bortz [126]observó reacciones tisulares adversas con la formación de tejido fibroso y reacciones
inflamatorias en Circonas insertadas en las tráqueas y fémur de perros y conejos, respectivamente. Sin
embargo, estas reacciones inflamatorias fueron menores que aquéllas observadas en las uniones Cr-Co y
de polietileno de alta densidad.
•
Albrektsson y col. [127] insertaron en la tibia de conejo implantes cilíndricos de policarbonato
revestido de Circona. Observaron tras seis meses la presencia de proteoglicanos y glucosaminoglicanos,
sin tejido fibroso interconectado pero sí con algunas zonas de vasos sanguíneos asociadas con tejido
conectivo y sin fenómenos de inflamación. Además, existen otra serie de estudios previos que
corroboraban la buena oseointegración de Circonas como material de implante [128-130].
•
Christel y col. [21, 131] implantaron cilindros de Y-PSZ en músculos paraespinales y huesos de
ratas y conejos, usando como referencia Alúmina, y no encontrando diferencia entre ambas en el
comportamiento.
Un aspecto importante a resaltar son los ensayos clínicos relativos al uso de Circona como implantes
dentales:
•
Akanawa y col, en sucesivos ensayos [111, 132], donde insertaron Circona como implantes
dentales en monos, observaron aposición directa (entre un 66 y un 81%) de hueso sin tejido fibroso
interpuesto en la interfase hueso-Circona, demostrando una estabilidad de los implantes a largo plazo.
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Junto con estos trabajos, fue Dubruille [110] quien introdujo la posibilidad de usar Circona como
implante dental usando el perro como modelo.
•
A su vez, Schultze-Mosgau y col. [112] mostraron de manera cuantitativa una mayor
oseointegración de conos de Circona en comparación de conos de Ti implantados en cerdos. Ésta
diferencia puede ser atribuida a un carácter micromorfológico más favorable.
•
Un estudio liderado por Scarano [133], evidenció la presencia de hueso laminar maduro y compacto
y de osteocitos vecinos a la superficie de implantes de Circona, mostrando con ella su buena
biocompatibilidad, no alterando el proceso de formación del hueso en la interfase.
•
Kohal y col. [134] colocaron implantes de Circona post extracción en las mandíbulas de diversos
monos que, tras 9 meses, mostraron un contacto implante hueso en torno al 67%, algo inferior respecto
al valor reportado para el Ti (73%).
•
En cuanto a datos clínicos de implantes de Circona, éstos se limitan a estudios en animales y a un
reporte [134-137].
Sin embargo, a pesar de la biocompatibilidad fuera de dudas de la Circona, su uso en implantes
dentales no tiene una respuesta adecuada, posiblemente debido a su escasa reactividad en superficie [14].
Con este objetivo, están incrementándose de manera notable las investigaciones sobre tratamientos
superficiales en la Circona, produciendo superficie porosa [138, 139], tratándola dicha superficie con
Al2O3 [136], etc.
Pero uno de los métodos más estudiado para aumentar esta unión de la Circona con el hueso
circundante es mediante el uso de revestimientos y técnicas para convertir la superficie de la Circona en
bioactiva e incrementar así la unión química y biológica del hueso a la misma:
•
Nicoli y Hulbert [140, 141]en sendos trabajos publicados han sugerido desarrollar materiales de
base Circona de alta densidad revestidos de vidrio bioactivo para combinar las propiedades de esta
cerámica bioinerte con las óptimas especificaciones osteogénicas del vidrio bioactivo. Estudios in vivo
en ratas han confirmado esta mejoría en los procesos de oseointegración de Circona revestida de vidrio
bioactivo [140, 142].
•
Circona y vidrio biactivo ya han sido probados con células normales y osteopénicas in vitro y en
animales con una oseointegración aceptable, mayor en hueso sano [135, 143].
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•
Además, el revestimiento genera una mejora de oseointegración en huesos osteopénicos, tal como
reportó Nicoli y col [144].
Por tanto, en conclusión, todos estos estudios in vivo, al igual que para los ensayos in vitro expuestos
previamente, ponen de manifiesto que las cerámicas basadas en Circona poseen una buena
biocompatibilidad, oseointegración, así como baja toxicidad en sistemas vivos implantados.
2.6.5. Mutagenicidad-Carcinogenicidad.
Otros parámetros importantes que no deben obviarse a la hora de decidir la adecuación de las
biocerámicas basadas en Circona como biomateriales para implantes y prótesis es su posible carácter
mutagénico o carcinógeno. Estos términos indican la capacidad de un material de producir alteraciones del
material genético celular (genes, cromosomas) que da lugar a una modificación permanente de la
constitución hereditaria o de producir cáncer o neoplasia, respectivamente.
La norma UNE-EN 10993-3:2003 “Evaluación biológica de productos sanitarios. Parte 3: Ensayos de
genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad para la reproducción”, expone los ensayos necesarios para
determinar estas características en productos sanitarios y, por ende, debemos hacerlos extensibles a
biomateriales.
Una importante cantidad de estudios se han llevado ya a cabo para esta finalidad entre los que
destacamos:
•
Hulbert en su experimentación in vivo en conejos no detectó toxicidad sistémica, ni
carcinogenicidad o efectos inmunológicos no deseables para tres tipos de cerámicas [125].
•
Las primeras pruebas realizadas en presencia de Y-TZP llevadas a cabo por Nicoli [144] han
mostrado resultados negativos en carcinogenicidad y teratogenicidad o aberraciones cromosómicas.
Además, en estudios a largo plazo en conejos no se encontró formaciones tumorales como reacciones a
la cerámica.
•
La carcinogenicidad de la Circona densa se ha estudiado en células embrionarias de ratón
C3H10T1/2, según el sistema de Reznikoff [145, 146]. En las condiciones usadas, la Circona purificada
no muestra influencia mutagénica o oncogénica, mientras que aquélla no purificada sí muestra la
formación de clones resistentes a la ouabaína similar a aquellos clones que aparecen por el tratamiento
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de Rayos-X. Esto parece deberse a la existencia en la Circona no purificada de trazas de radionúclidos
[147].
•
Josset y col. [105] han demostrado también la ausencia de mutagenicidad y carcinogenicidad tanto
de la Alúmina como la Circona sobre células de osteoblastos.
Por tanto, queda bien definido la baja o nula carcinogenicidad y mutagenicidad de los biomateriales
cerámicos basados en Circona purificadas. Tan sólo para uso de Circonas no purificadas, puede tener lugar
la existencia de trazos de elementos radiactivos que podrían inducir, un aumento de la replicación de ADN
y de la diplodia, aumentando con ello la posibilidad de mutaciones y de expresiones oncogénicas [148].
Por ello, se pone especial énfasis en hacer ver la necesidad de uso de Circona de alta calidad óptimamente
purificada.
3. Aplicaciones Circonas basadas en Y-TZP.
3.1. Uso en ortopedia.
La necesidad, en torno a los años 70, de buscar materiales que pudieran recubrir y proteger de la
elevada corrosión a los implantes metálicos, dio lugar al estudio y aplicación como recubrimiento de la
Circona para tal finalidad mediante técnicas innovadoras de aplicación por llama y atomización por plasma
[124, 149].
Posteriormente, el descubrimiento de la transformación polimórfica de la Circona mediante
transición entre fases, junto con las características mecánicas del mismo, en particular, la resistencia a
tracción, más del doble respecto a la alúmina, y unido también a su mayor biocompatibilidad, abrió nuevas
expectativas al uso de este material cerámicos como biomaterial. Ejemplo claro de ello fue la realización
de prótesis de cadera en torno a 1985 [9, 21, 150, 151].
El indudable éxito de la Circona como biomaterial para prótesis de cadera, impulsó su utilización en
nuevos dispositivos, cómo cóndilos para la prótesis de rodilla o de prótesis de interposición para las
articulaciones del metacarpo [152]. Sin embargo, debido a defectos en fabricación surgidos en ciertos lotes
[11, 153], dio lugar al cese progresivo de su producción y a su uso hoy en día en ortopedia,
principalmente, como segunda fase en materiales compuestos Alúmina-Circona.
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3.2. Uso en odontología: Implantes dentales. Sistemas Y-ZTP.
Los primero estudios relativos al uso de cerámicas para restauración de piezas dentales están
disponibles desde los años 60. Se basaban en la aplicación de una cerámica de recubrimiento sobre una
subestructura metálica para producir una restauración estéticamente aceptable. Las cerámicas feldespáticas,
comúnmente llamadas porcelanas, en base leucita, eran las habitualmente usadas [154].
Sin embargo, las no óptimas propiedades mecánicas que éstas poseía, entre ellas una baja resistencia
mecánica y coeficiente de expansión, así como los defectos de fabricación (poros, impurezas, fases vítreas,
etc.) provoca una mala adhesión al implante metálico, una generación de grietas y una fractura del material
[155-158], por lo que actualmente son poco usadas.
Para mejorar este hecho, nuevas cerámicas, como es el caso de la Circona, fueron usadas en forma de
recubrimiento cerámico como protección frente a la corrosión de implantes metálicos de Vitallium
(aleación Co-Cr-Mo) [129, 159] y, con ello, una mejora de la biocompatibilidad en la cavidad bucal Los
ensayos, estudiados en implantes de perros Beagles, pusieron de manifiesto que la fibrointegración de
estos implantes de revestidos de Circona era superior que otros revestidos de Alúmina y a aquéllos de Ti
sin ningún tipo de revestimiento.
El uso de cerámicas basadas en Circona suscitó un mayor interés en odontología cuando fue
descubierta la posibilidad de estabilizar la fase tetragonal a temperatura ambiente [8], obteniendo así un
material tenaz, capaz de disipar la energía sin fracturarse, propiedad que hasta ahora sólo poseían los
metales.
Puede corroborarse esta mejora de las propiedades expuestas en la tabla 3 para distintos sistemas
biocerámicos comerciales utilizados en implantes dentales basados en Alúmina, Circona y otras cerámicas.
Adicionalmente, existen una serie de ventajas del uso de Circonas en lugar de aleaciones metálicas o
de Alúmina en el ámbito clínico y estético, que levanta especial interés en el desarrollo de estos implantes
en odontología:
•
Aumento de porcentaje de población que presenta fenómenos de hipersensibilidad a algunos
metales que pueden estar presentes en las aleaciones dentales, como Ni o Pd [160-162].
•
Conductividad de la Circona muy inferior a la Alúmina (2.5W/mK vs 30W/mK), que reduce la
sensibilidad a los cambios térmicos y a los riesgos de irritación pulpar.
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•
Resultado estético superior en la restauración total con Circonas, al eliminar la tonalidad brillante
del metal.
•
Mayor higiene oral ofrecido por los dispositivos de Circona respecto al Ti, como la reducción de
bacterias patógenas [163, 164].
•
Diopacidad de la Circona, mayor que la Alúmina y similar a las aleaciones metálicas, que mejora su
visibilidad en radiografías.
•
Posibilidad de reducción de las dimensiones de los elementos de conexión respecto a los materiales
cerámicos previamente usados en las prótesis, debido a sus mejores propiedades mecánicas [165-168].
Tabla 3. Propiedades de los materiales cerámicos para aplicaciones odontológicas.
Sistema
Material
σ (MPa)*
KIC (MPa·m1/2)*
Empress II
Disilicato Ytrio
300-400
2.8-3.5
In-Ceram Alumina
Alúmina + vidrio
235-600
3.1-4.6
420-800
6.8
Alúmina + vidrio
In-Ceram Zirconio
+ Circona
Procera All-ceram Bridges
Alúmina pura
490-700
4.5-6
Cercon
Y-TZP
900-1200
9-10
DCS-Precident
Y-TZP
900-1200
9-10
Lava
Y-TZP
900-1200
9-10
*σ=Resistencia a flexión; KIC=Tenacidad de fractura.
Pues bien, gracias a esta mejora en las propiedades mecánicas de las cerámicas basadas en Circona
respecto a las que le precedían, ha permitido en clínicas odontológicas la realización de dispositivos
completamente cerámicos [9, 169, 170].
En concreto, el biomaterial cerámico basado en Circona más utilizado es la Y-TZP, basado en una
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matriz de Circona Policristalina Tetragonal dopada con Yttria, tal como se expuso en el apartado anterior
2.3.1, con las ventajas de su uso ya expuestas.
Hoy en día, ya están disponibles para el uso clínico, al menos cinco sistemas de implantación de
Circoncas Y-ZTP:
1. SIGMA (Incermed, Losanna).
2. Z-look3 (Z-systems AG, Konstanz, Alemania).
3. White Sky (Bredent GmbH, Senden, Alemania).
4. Zit-z (Ziterion GmbH, Uffenheim, Alemania).
5. CeraRoot (Oral Iceberg SL, Barcelona).
Actualmente, estos implantes se encuentran bastante extendidos. No en vano, a modo de ejemplo,
Z-systems ha declarado haber vendido más de 7600 implantes desde 2004 hasta 2007 [171].
Además, un gran número de ensayos odontológicos, adicionales a los estudiados en otras zonas
óseas, tanto experimentales (tabla 4) como clínicos (tabla 5), avalan el éxito clínico de estos dispositivos
basados en Y-ZTP. En la tabla 4 se resumen los más destacados. Algunos han sido ya expuestos con más
detalles en el apartado 2.5 de la presente memoria.
Tabla 4. Ensayos experimentales en animales. Dispositivos de implantes odontológicos (Y-ZTP).
Estudio
(ref.)
Miani
[172]
Akagawa
[111]
Dubruille
[110]
Akagawa
[132]
Galhert
Año
Muestra
Animal Sitio de implante
Resultado
1993
Pocillos
Perro
Maxilar
Aposición directa de hueso
1993
Tornillos
Perro
Maxilar
Buena oseointegración
1999 Abutmets
Perro
Mandíbula
1999
Tornillos
Mono
Mandíbula
1998
-
Cerdo
Maxilar
Contacto implante-hueso > que
en Ti
Estabilidad oseointegración
>24 meses
Mejor oseointegración
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[136]
Weng
[173]
Neugebauer
[174]
superficie arenada
2008
Z-Zit
Perro
Mandíbula
2007
Conos
Perro
Mandíbula
Reacción contacto huesoimplante similares con Ti
Contacto hueso-implante
superior para sup. arenada
En síntesis, en estos estudios conducidos en varios modelos de animales y en diferentes sitios, los
implantes Y-TZP han demostrado resultados mejores a los de los implantes en titanio empleados como
controles. Todas las series experimentales consideradas reportan la buena oseointegración de los implantes
con diferentes tiempos de observación y su comportamiento mecánico bajo carga.
Tabla 5. Ensayos clínicos sobre dispositivos de implantes odontológicos basados en Y-ZTP.
Estudio
Año
Implante
Voltz
2003-
Zirconio monobloque
[175, 176]
2004
+ Coronas
(ref.)
Rieger
[177]
Blatsche
[178]
Oliva
[179]
Mellinghoff
[180]
2008
2006
30 Vollkirzon 1, 80 Vollkirzon 2,
Z-lock 3
Resultado
Restauración completa
Ok
66 implantes Vollkirzon 1,
98% oseointegración
Vollkirzon 2 y Z-lock 3
estable
2007
100 implantes CeraRoot
2006
189 implantes Z.lock3
Sólo 2 Implantes
retirados
Índice sobrevivencia 93%
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Puede apreciarse como el éxito de los implantes basados en Y-TZP es muy elevado, poniendo a las
claras, el buen hacer de estos materiales como implantes dentales.
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Sevilla, 14 de Julio de 2014
Fdo.: Dr. Yadir Torres Hernández
Responsables del trabajo
Vº.Bº.: Dr. José María Gallardo Fuentes
Responsable del Grupo de Ciencia de Materiales e Ingeniería Metalúrgica
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