Blue cone monochromatism

Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología
ISSN 0365-6691 versión impresa
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artículo
Arch Soc Esp Oftalmol v.80 n.1 Madrid ene. 2005
COMUNICACIÓN CORTA
MONOCROMATISMO DE CONOS AZULES LIGADO A X.
UNA FAMILIA AFECTA
X-LINKED BLUE CONE MONOCHROMATISM.
A FAMILIAL CASE REPORT
COCO MARTÍN RM1
RESUMEN
SUMMARY
Caso Clínico: Se presenta una familia
afecta de monocromatismo de conos azules
ligada a X. Hay 4 varones afectos y 9
mujeres portadoras identificadas.
Discusión: El diagnóstico clínico de
monocromatismo de conos azules se basó
en la presencia de una visión de colores
severamente afectada, mala AV, nistagmus,
ERG fotópico casi ausente con conservación
de la función azul, y una historia familiar
compatible con herencia recesiva ligada a
X. Las mujeres portadoras tenían función
visual y motilidad ocular normal. Es
importante conocer las disgenesias no
progresivas de conos para poder hacer el
diagnóstico genético de las enfermedades
incluídas en este grupo.
Clinical Case: A family affected by Xlinked blue cone monochromatism is
presented. There are 4 male affected
individuals and 9 female carriers.
Discussion: The diagnosis of blue cone
monochromatism is based on severely
affected color vision with preserved blue
function, poor visual acuity, nystagmus,
nearly absent photopic ERG, and a family
pedigree compatible with X-linked
inheritance. The female carriers showed
normal visual function and ocular motility.
It is important to be familiar with non
progressive cone dysgenesis in order to
make a genetic diagnosis of the illnesses in
this group (Arch Soc Esp Oftalmol 2005;
80: 35-40).
Palabras clave: Monocromatismo de conos
azules, diagnóstico genético.
Key words: Blue Cone Monochromatism,
genetic diagnosis.
Recibido: 18/5/04. Aceptado: 17/1/05.
Unidad de Mácula y Degeneraciones Retinianas. Instituto Universitario de Oftalmología Aplicada de la
Universidad de Valladolid. Valladolid. España.
1
Doctor en Medicina.
Los autores manifiestan que no tienen interés comercial ni han recibido apoyo económico.
Correspondencia:
Rosa M.ª Coco Martín
Instituto de Oftalmobiología Aplicada (IOBA). Facultad de Medicina
C/ Ramón y Cajal, 7
47005 Valladolid
España
E-mail: [email protected]
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades hereditarias que afectan a los conos comprenden un grupo heterogéneo de
patologías caracterizadas por pérdida de visión, anomalías en la visión del color, escotomas
centrales, y un grado variable de nistagmus y fotofobia. Aquí se presenta una familia afecta de
monocromatismo de conos azules ligada a X, una enfermedad poco prevalente y a menudo
confundida con el monocromatismo de bastones o con distrofias de conos incipientes.
CASO CLÍNICO
Varón de 29 años con diagnósticos previos de nistagmus pendular, miopía magna,
monocromatopsia, ambliopía orgánica bilateral, nictalopia y distrofia de conos. Refería ver
mal desde la infancia, fotofobia, deslumbramiento y estaba más cómodo en oscuridad sin
haber notado progresión en la enfermedad. Varios varones de la familia padecían la misma
enfermedad y estaban emparentados entre sí a través de mujeres sanas, lo que sugería una
herencia recesiva ligada a X (fig. 1). La agudeza visual era de 0,16 en ambos ojos. Presentaba
miopía media y astigmatismo. El resto de la exploración rutinaria incluido el fondo de ojo
(fig. 2) fue normal, excepto por un evidente nistagmus horizontal. Se realizó test de colores de
Farnsworth Munsell 100 Hue que mostró ceguera completa de colores con cierta conservación
de la visión de los azules. Las pruebas escotópicas del ERG y los potenciales oscilatorios
fueron normales (fig. 3). Los registros fotópicos, incluido el 30Hz-flicker, fueron planos en
ambos ojos, confirmando una mala respuesta del sistema de conos (fig. 4). El ERG en Patrón
(PERG) era plano, lo que era esperable por el nistagmus. El ERG Multifocal (MERG) mostró
alteración de las respuestas foveales, con un anillo de respuestas razonablemente conservadas
alrededor, y un halo de disminución de respuesta en los 10º más periféricos de los 50º
explorados en esta prueba (fig. 5). Hay que interpretar estos resultados con cautela debido a la
mala fijación por el nistagmus. El número de respuestas válidas superó las 4.500 en OD y las
4.000 en el OI. El cuadro clínico resultaba compatible por lo tanto con el diagnóstico de
Monocromatismo de Conos Azules ligado a X (MCA). Se realizó estudio genético que
confirmó el diagnóstico y reveló la presencia de más mujeres portadoras de lo que
inicialmente sugería la historia familiar (fig. 1). Estas últimas eran asintomáticas con
exploración oftalmológica normal.
Fig. 1. Árbol genealógico de la familia después de hacer el estudio genético.
Muestra la existencia de mujeres portadoras que no conocían el riesgo de
transmitir la enfermedad a su descendencia.
Fig. 2. Fondo de ojo de este enfermo con apariencia
básicamente normal, aunque presentaba un tímido
aspecto granulado en el área macular.
Fig. 3. ERG estándard siguiendo normativa ISCEV (International Society for Clinical
Electrophysiology of Vision). Las pruebas escotópicas son absolutamente normales.
Fig. 4. ERG fotópico siguiente normativa ISCEV. Los registros son planos en el paciente (arriba)
comparados con los normales (abajo).
Fig. 5. El ERG multifocal (MERG) muestra una mala respuesta en el área
macular en AO (OD arriba y OI abajo). A la derecha se presentan las
respuestas locales, en el centro la representación en dos dimensiones
de la amplitud de la onda P1 y a la izquierda la representación en 3
dimensiones. Se explora 61 áreas que aumentan en tamaño al alejarnos
de la fóvea.
DISCUSIÓN
Las enfermedades hereditarias que afectan a los conos pueden ser estacionarias y progresivas.
Las progresivas son las conocidas distrofias de conos, mientras que las estacionarias
(disgenesias no progresivas de conos) suelen ser problemas del desarrollo del sistema de
conos y se acompañan de un variado espectro de hallazgos clínicos y psicofísicos. Entre ellas
se encuentran las cegueras congénitas de colores que se clasifican en tricromatismos
anómalos, dicromatismos y monocromatismos. En los monocromatismos, existe
funcionamiento de un solo tipo de pigmento de conos de entre los 3 existentes normalmente.
Pueden funcionar sólo los conos rojos (L) o sólo los conos verdes (M) lo que produce una
ceguera completa de colores, aunque la visión y el ERG serán normales. Sin embargo, si sólo
existen conos azules (S) habrá mala agudeza visual, ya que este tipo celular está ausente del
área foveal. Por último, la acromatopsia congénita o monocromatismo de bastones (MB)
consiste en una reducción del número de conos extrafoveales con estructura anormal de los
conos foveales. Estos dos últimos cuadros comparten su clínica de mala AV, nistagmus,
fotofobia, miopía, ceguera completa de colores y cambios mínimos en el fondo de ojo. Se
diferencian en que el MCA tiene herencia recesiva ligada a X y el MB, mucho más frecuente,
tiene herencia autosómica recesiva. El MCA es una rara enfermedad en la que sólo los
bastones y los conos S tienen una sensibilidad y un funcionamiento normales. Su existencia
fue demostrada definitivamente por Hess en 1989, aunque Blackwell y Blackwell en 1957 ya
intuyeron su posible existencia (1). Los pacientes con esta patología suelen ser varones cuyas
pruebas electrofisiológicas muestran un ERG escotópico normal, sin evidencia de función de
conos pues los conos azules contribuyen poco a esta respuesta (2) como sucede en nuestro
paciente. Recientemente se han encontrado evidencias de que puede existir progresión de la
enfermedad en individuos de edad avanzada (3). Las mujeres portadoras de la enfermedad
suelen ser normales, aunque a veces presentan nistagmus y/o disminución leve en las
amplitudes del ERG fotópico.
Al estudiar la estructura molecular de los loci de la visión de color, se ha visto que el
pigmento azul depende de un gen localizado en el cromosoma 7. Los del pigmento rojo y
verde están juntos en la región Xq28 y son muy similares. El orden en el que se localizan
normalmente es: LCR (región controladora del locus)-pigmento rojo-pigmento verde, siendo
muy frecuentes las duplicaciones en estos genes y los genes híbridos (4). Debido a la acción
controladora de LCR sólo se transcriben los dos primeros genes, por lo que, aunque existan
alteraciones en la secuencia o duplicaciones que afecten a los genes a partir de la tercera
posición éstos no se transcriben y por lo tanto no existe repercusión clínica. Las alteraciones
más comunes en las cegueras de colores surgen frecuentemente de esos genes híbridos rojoverde, como sucede con la deuteranomalía.
El monocromatismo de conos azules presenta una gran heterogeneidad genética. Basándose
en los resultados de los estudios moleculares realizados hasta el momento, las mutaciones
causales de este problema visual se clasifican en dos tipos diferentes. En un primer grupo se
incluyen las deleciones del locus de la región control del gen normal del pigmento verde.
Estas alteraciones génicas anulan el proceso de transcripción, y secundariamente, inactivan la
función de los conos rojos y verdes. La segunda clase de mutaciones incluye aquellos
reordenamientos de los genes de los pigmentos rojo y verde que dan lugar a su inactivación.
La alteración más frecuente dentro de este grupo es la mutación por sustitución de una cisteina
a una arginina en el codon 203 del gen híbrido rojo-verde, denominada C203R (5). Esta
mutación se puede poner de manifiesto mediante la amplificación del ADN mediante técnicas
de reacción en cadena de la polimerasa, seguido de un digestión enzimática con BstUI y
posterior visualización de los productos de la digestión (4). El estudio molecular realizado a
los individuos de nuestra familia (Universidad de Aarhus, Dinamarca) puso de manifiesto la
presencia de dicha mutación C203R en los varones afectos, identificándose, además, a
diversas portadoras asintomáticas. Los oftalmólogos tenemos un papel crucial haciendo un
diagnóstico clínico correcto que permita la realización de estudios genéticos que a su vez
serán claves, no sólo en la detección de portadoras y por lo tanto en el consejo genético, sino
también en la aparición, diseño e indicación de nuevas opciones terapéuticas para las
enfermedades hereditarias de la retina en el futuro.
BIBLIOGRAFÍA
1. Hess RF, Mullen KT, Sharpe LT, Zrenner E. The photoreceptors in atypical achromatopsia.
J Physiol 1989; 417: 123-149.
2. Fishman GA. Ophthalmology monographs 2. Electrophysiologic testing in disorders of the
retina, optic nerve, and visual pathway. Second Edition. Singapore: LEO; 2001.
3. Michaelides M, Jonson S, Simunovic MP, Bradshaw K, Holder G, Mollon JD et al. Blue
cone monochromatism: a phenotype and genotype assessment with evidence of progressive
loss of cone function in older individuals. Eye 2005; 19: 2-10.
4. Nathans J, Maumenee IH, Zrenner E, Sadowski B, Sharpe LT, Lewis RA et al. Genetic
heterogeneity among blue-cone monochromats. Am J Hum Genet 1993; 53: 987-1000.
5. Ladekjer-Mikkelsen AS, Rosenberg T, Jorgensen AL. A new mechanism in blue cone
monochromatism. Hum Genet 1996; 98: 403-408.
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