HIPERSENSIBILIDAD A ALIMENTOS

TEMA 5
HIPERSENSIBILIDAD A ALIMENTOS
L. Gacías Pedrós
M. C. Ferreirós Domínguez
L. Pedrós Cuadrillero
Programa de
Formación Continuada
a Distancia
2013
HIPERSENSIBILIDAD A ALIMENTOS
L. Gacías Pedrós*, M. C. Ferreirós Domínguez**, L. Pedrós Cuadrillero**
* Alergología. Centro Médico SegurCaixa. vigo.
** Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Universitario de vigo.
INDICE
4.
1.
2.
3.
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.
3.7.
3.8.
3.8.1.
3.8.2.
3.8.3.
3.8.4.
3.8.5.
3.8.5.1.
3.8.5.2.
3.8.5.3.
3.8.5.4.
INTRODUCCIÓN
DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN
HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA
ALIMENTARIA MEDIADA POR IGE
Fisiopatología
Manifestaciones clínicas
Extractos naturales y alérgenos
individuales
Principales alérgenos alimentarios
Reactividad cruzada
Alérgenos ocultos
Pruebas diagnósticos
Diágnostico de laboratorio
IgE específica
Triptasa
Histamina
Test de activación de basófilos
(TAB)
Otras determinaciones de utilidad
no demostrada
IgE sérica total
Otras inmunoglobulinas
Test de liberación de histamina
Proteína catiónica del eosinófilo
(ECP)
4.1.
5.
6.
6.1.
6.1.1.
6.1.2.
6.1.3.
6.2.
6.3.
6.3.1.
6.3.2.
6.4.
7.
HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA
NO MEDIADA POR IGE
ENTEROPATÍA POR SENSIBILIDAD AL GLUTEN (CELIAQUÍA)
HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA
MIXTA
HIPERSENSIBILIDAD NO
ALÉRGICA A ALIMENTOS (INTOLERANCIA)
INTOLERANCIAS DE MECANISMO
ENZIMÁTICO
INTOLERANCIA A LA LACTOSA
INTOLERANCIA A LA FRUCTOSA
OTRAS INTOLERANCIAS
INTOLERANCIAS DE CAUSA
FARMACOLÓGICA O QUÍMICA
INTOLERANCIAS DE CAUSA
INDETERMINADA
INTOLERANCIA A ADITIvOS
INTOLERANCIA PSICOLÓGICA
TEST DE INTOLERANCIA O
SENSIBILIDAD ALIMENTARIA
RESUMEN
BIBLIOGRAFÍA Y ENLACES DE INTERÉS
EvALUACIÓN
OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
Al finalizar la Unidad Didáctica los alumnos deben ser capaces de:
1. Conocer la definición y clasificación de la hipersensibilidad a alimentos.
2. Diferenciar entre hipersensibilidad alérgica y no alérgica.
3. Conocer los mecanismos fisiopatológicos implicados en los principales tipos de hipersensibilidad.
4. Identificar los alimentos más frecuentemente implicados en reacciones de hipersensibilidad.
5. Conocer el diagnóstico de laboratorio para los principales tipos de hipersensibilidad a alimentos.
1. INTRODUCCIÓN
Las reacciones adversas a alimentos se conocen desde la antigüedad. En la actualidad, suponen
un importante problema clínico en los países occidentales, habiéndose duplicado en España el diagnóstico de alergias alimentarias en poco más de una década. Esta patología se inicia habitualmente
en los dos primeros años de vida para disminuir progresivamente durante la infancia hasta la edad
adulta. La sospecha de alergia alimentaria es frecuente en la primera infancia, pero solo el 5-10%
llega a confirmarse, observándose un pico de prevalencia en torno al año de vida. La prevalencia
de alergia alimentaria en la edad adulta se estima entre el 1-3%.
Reacción adversa a los alimentos es cualquier repuesta clínicamente anormal, atribuible a la
ingestión, contacto o inhalación de un alimento, o de sus derivados, o de un aditivo contenido en el
mismo. Podemos dividirlas en:
• Reacciones tóxicas: Producidas por toxinas propias del alimento (toxina botulínica, setas venenosas...) o procedentes de contaminantes (marea roja del mejillón).
• Reacciones no tóxicas: Causadas por sustancias no tóxicas, que sólo afectan a personas susceptibles. Son las que nos ocupan en esta revisión.
2. DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN
Durante mucho tiempo, se ha utilizado una terminología confusa para designar las diversas reacciones adversas por alimentos, al no existir uniformidad de criterios en cuanto a su definición y
clasificación.
En el 2001, la Comisión de Nomenclatura de la Academia Europea de Alergología e Inmunología
Clínica (EAACI) propone denominar Hipersensibilidad a alimentos a cualquier reacción adversa
no tóxica a alimentos, distinguiendo entre las mediadas por mecanismos inmunológicos (Alergia a
alimentos) y no mediadas por mecanismos inmunológicos (Hipersensibilidad no alérgica). En el
2003, esta nomenclatura es refrendada por el Comité de revisión de nomenclaturas de la
Organización Mundial de Alergia (WAO) (Tabla 1).
Hipersensibilidad a alimentos:
Cualquier reacción adversa, no tóxica, a los alimentos, que a su vez puede ser:
a) Alergia a alimentos: Hipersensibilidad mediada por mecanismos inmunológicos:
• Mediada por IgE: Son reacciones de hipersensibilidad producidas por la acción de anticuerpos
IgE específicos frente a un determinado antígeno o antígenos alimentarios, confirmados por
pruebas in vitro/in vivo, y con una correlación con los síntomas del paciente y/o las pruebas de
provocación. Dan lugar a reacciones inmediatas (reacciones de hipersensibilidad tipo I) como urticaria, angioedema, broncoespasmo, diarrea, vómitos, hipotensión...
Hipersensibilidad a alimentos
Hipersensibilidad no alérgica a
alimentos (Intolerancia)
Alergia a alimentos
Mediada
por Ig E
No
mediada
por Ig E
Mixta
Enzimática
Tabla 1. Clasificación de la hipersensibilidad a alimentos
1
Farmacológica
Indeterminada
• No mediada por IgE: Mecanismo celular (linfocitos T). Aquí se agrupan aquellas reacciones derivadas de la ingestión de un alimento, caracterizadas por una reacción tardía y reproducible (reacciones de hipersensibilidad retardada). Generalmente se trata de manifestaciones digestivas:
enfermedades digestivas eosinofílicas y enteropatías por proteínas de la dieta (dentro de las que
se encuentra la Enfermedad Celíaca, antes clasificada erróneamente como intolerancia al gluten).
• Mixta: en la que participan los 2 mecanismos anteriores (celular y mediado por IgE), como sería
el caso de la dermatitis atópica y el asma alérgico.
b) Hipersensibilidad no alérgica a alimentos (previamente conocida como Intolerancia):
Aquellas reacciones de hipersensibilidad a los alimentos no mediadas por mecanismos inmunológicos. Pueden deberse a:
• Mecanismo enzimático (intolerancia a la lactosa, galactosemia, fenilcetonuria…).
• Mecanismo farmacológico: Debidas a sustancias con potencial acción farmacológica, contenidas
en el alimento o liberadas por él (histamina, tiramina, cafeína, etanol…).
• Mecanismo de etiología desconocida o idiopático: Aquí se incluyen la mayor parte de las reacciones adversas a aditivos alimentarios.
Deben considerarse en desuso términos como idiosincrasia (= hipersensibilidad), pseudoalergia (=
hipersensibilidad no alérgica), reacción anafilactoide (= anafilaxia no alérgica) o intolerancia (=
hipersensibilidad no alérgica). Peso a ello, y dado que el uso del término “intolerancia” está muy
extendido, lo mantendremos en esta revisión.
3. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA ALIMENTARIA MEDIADA POR IGE
Hipersensibilidad alérgica alimentaria o Alergia Alimentaria es el conjunto de reacciones
adversas a alimentos, debidas a su ingesta, contacto o inhalación, de patogenia inmunológica comprobada. No todos somos susceptibles de sufrir una reacción alérgica (la persona debe estar predispuesta
genéticamente). Además, no es dosis dependiente, es decir que, con mínimas cantidades del alimento
al que el sujeto es alérgico, se puede desarrollar una reacción potencialmente mortal.
Su prevalencia se estima en torno al 4% - 8% entre los niños menores de 3 años, disminuyendo
a lo largo de la primera década de vida. Así, la alergia a leche de vaca y a huevos es superada por
la mayoría de los niños, llegando a ser del 1-2% en adultos.
3.1. Fisiopatología
Las reacciones alérgicas alimentarias mediadas por IgE responden a un mecanismo de hipersensibilidad tipo I o hipersensibilidad inmediata y se caracterizan por manifestarse a los pocos minutos
o de forma inmediata.
En este tipo de reacción, tras un primer contacto, se produce IgE específica al alérgeno que se
fija a la membrana de mastocitos y basófilos a través de Receptores Específicos de Alta Afinidad.
En una segunda exposición al alérgeno, la interacción de éste con la IgE unida a los receptores
activa la degranulación de mastocitos y basófilos, con liberación de los mediadores responsables
de las manifestaciones clínicas, que pueden ser:
• Preformados o primarios: Histamina, proteasas (triptasa y quimasa), proteoglicanos (heparina y
condroitín sulfato).
• Secundarios o sintetizados de novo: Leucotrienos, prostaglandinas, citocinas.
Estos mediadores causan vasodilatación con aumento de la permeabilidad vascular, contracción
del músculo liso, agregación de plaquetas, infiltrado inflamatorio de eosinófilos, aumento de la
secreción de moco y estímulo de los nervios sensitivos. Estas acciones se suelen manifestar de
forma localizada, afectando a un órgano en particular: piel (eritema, habones, angioedema,
prurito); bronquios (aumento de la secreción de moco); nariz, ojos (rinoconjuntivitis); tracto digestivo (diarrea y vómitos). La anafilaxia se produce cuando los mediadores actúan de forma generalizada afectando a más de dos órganos.
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3.2. Manifestaciones clínicas
Los síntomas y signos de la hipersensibilidad alérgica alimentaria mediada por IgE pueden limitarse a la zona de contacto a nivel de la orofaringe, tracto gastrointestinal, piel, o tracto respiratorio
(rinoconjuntivitis y asma tras inhalación de productos volátiles de los alimentos). Sin embargo, lo
más frecuente son las reacciones a distancia y de tipo inmediato (entre unos minutos y una hora
tras la ingesta del alimento), con las siguientes manifestaciones clínicas:
• Urticaria y/o angioedema: Es lo más frecuente y pueden producirse al contacto con el alimento o
tras la ingesta.
• Síntomas gastrointestinales: Náuseas, vómitos, abdominalgia, diarrea. Suelen acompañarse de
síntomas cutáneos y/o respiratorios, salvo en lactantes, que pueden presentarlos de forma aislada.
• SAO (Síndrome de Alergia Oral): Prurito y edema local en el área orofaríngea.
• Anafilaxia: Consiste en la afectación de dos o más órganos. El grado más severo lo constituye el
shock anafiláctico, que incluye hipotensión y puede llegar a la muerte.
3.3. Extractos naturales y alérgenos individuales
Los alérgenos son proteínas o glicoproteínas hidrosolubles de entre 10 y 70 kDa. La mayoría son
estables al calor, ácidos y proteasas, por lo que conservan su poder alergénico tras la cocción y
digestión.
En cualquier alimento encontramos alérgenos mayoritarios y minoritarios. Alérgeno mayoritario
es aquel al que responden inmunológicamente la mayoría de los pacientes sensibilizados a él, y
minoritario aquel al que responden una minoría de individuos sensibilizados.
Todas las fuentes alergénicas naturales son en realidad mezclas proteicas complejas, formadas
por alérgenos y otros compuestos biológicos alergénicamente inactivos (proteínas y glucoproteínas
no sensibilizantes, hidratos de carbono,...). Los extractos alergénicos (preparados enriquecidos en
proteínas obtenidos del alérgeno natural) contienen por tanto una mezcla heterogénea de macromoléculas, pudiendo variar notablemente su composición y la cantidad de proteínas alergénicas
presentes. Además, estos extractos naturales permiten identificar la fuente alergénica, pero no las
moléculas concretas a las que un paciente se encuentra sensibilizado. Por ello, en los últimos años
se ha potenciado la aplicación de técnicas de ingeniería genética para la producción de alérgenos
individuales puros, denominados alérgenos recombinantes, tanto para su uso en diagnóstico como
para el tratamiento mediante inmunoterapia.
3.4. Principales alérgenos alimentarios
Todos los alimentos pueden ser potencialmente sensibilizantes. Sin embargo, influyen múltiples
factores a la hora de que se produzca o no una reacción alérgica: la predisposición genética, los
hábitos alimentarios, la edad, la exposición a los alérgenos y el grado de maduración inmunológica.
En nuestro medio, el huevo (más concretamente las proteínas de la clara) es el alérgeno que más
frecuentemente produce reacciones alérgicas en el niño, seguido de la leche de vaca y el pescado.
En adultos es más frecuente la sensibilización a vegetales, mariscos, frutos secos, frutas frescas,
leguminosas y hortalizas. Las costumbres alimentarias favorecen ciertos patrones de alergias a
alimentos; así, por ejemplo, hay mayor índice de alergia al pescado en España, Japón o Islandia,
o al cacahuete en Estados Unidos y Reino Unido.
1. Huevo
El principal responsable de la alergia a huevo de gallina es la clara, en la que se han determinado al menos 24 proteínas diferentes que inducen alergia. Las más importantes son la ovoalbúmina y el ovomucoide. Ambas son parcialmente estables al calor, siendo más resistente el ovomucoide. Por ello, si no se detecta sensibilización a ovomucoide, es más probable que el paciente
tolere el huevo cocido.
3
2. Leche de vaca
La leche de vaca contiene al menos 25 proteínas distintas, entre caseínas y proteínas séricas.
Las caseínas son los alérgenos mayores de la leche de vaca. Entre las proteínas séricas, los alérgenos más importantes son la betalactoglobulina y la alfalactoalbúmina. La alergia a la leche de
vaca puede presentarse incluso en niños con lactancia materna exclusiva, por el paso de las proteínas a través de la leche materna, aunque normalmente se inicia en los primeros meses de la vida
del niño, coincidiendo con la introducción de fórmulas adaptadas de leche de vaca. La mayoría de
los niños adquiere tolerancia a la leche a lo largo de los primeros tres a cinco años.
3. Pescados y mariscos
En España, la alergia a pescado es la tercera causa de alergia a alimentos en niños pequeños,
y responsable del 12-14% de los casos de alergia alimentaria en adultos. La mayoría de las reacciones alérgicas a pescados en España se producen por pescados gadiformes (merluza, bacaladilla) y pleuronectiformes (sobre todo gallo). La alergia a escombriformes (atún, bonito, caballa) y
a xiphiidae (pez espada) es menos común. Los alérgenos principales del pescado son proteínas
termoestables, del grupo de las parvalbúminas, que se encuentran en las células musculares.
La alergia a marisco es más frecuente entre adultos que en población infantil, pero si aparece en
la infancia suele ser persistente. Es más frecuente la alergia a crustáceos que a moluscos. Los
alérgenos principales son proteínas termoestables del grupo de las tropomiosinas, que pueden ser
transportadas incluso en los vapores de la cocción.
4. Anisakis simplex (AS)
Un caso particular de alergia tras consumo de pescado, es la debida al parásito Anisakis simplex,
producida al ingerir pescados parasitados por sus larvas vivas. Hasta el 80% de algunos pescados,
como la merluza o la bacaladilla, pueden estar parasitados. Las especies de pescados más
frecuentemente implicadas son merluza, anchoa y bacalao.
El AS es un parásito de la familia Ascaridoidea que produce, fundamentalmente por vía oral, dos
cuadros clínicos bien diferenciados: la infestación del tracto digestivo humano denominada
Anisakiosis o Anisakidosis, y reacciones alérgicas mediadas por IgE cuya sintomatología varía
desde la urticaria al choque anafiláctico. Cuando ambas situaciones coinciden en el tiempo se
denomina Anisakiosis gastroalérgica. El 50% de los pacientes presentan síntomas en relación con
el pescado crudo, el 45% con el pescado cocinado, y un 5% con pescado enlatado.
Tras infestación y/o exposición repetida a proteínas de AS, se produce la respuesta de anticuerpos frente al parásito. Probablemente, los estados de sensibilización, o presencia de IgE positiva sin manifestaciones de alergia, puedan representar un proceso evolutivo hacia una verdadera
alergia, una reactividad cruzada, o demuestren exclusivamente una mera exposición. La Sociedad
Española de Alergia e Inmunología Clínica (SEAIC), en un estudio multicéntrico publicado en 2001,
encontró una prevalencia de sensibilización a AS del 13.1% en sujetos sin historia de reacciones
alérgicas, y del 38.1% en pacientes con episodios previos de urticaria/angioedema.
Los antígenos del AS se agrupan en 3 categorías :
• Antígenos de secreción-excreción producidos por las larvas vivas: Los principales son Ani s 7
(frente al que presentan IgE especifica el 100% de los pacientes) y Ani s 1 (reconocido por el 86%
de los pacientes). El Ani s 4, minoritario, es resistente al calor, y podría explicar la sintomatología
de algunos pacientes tras la ingestión de pescado bien cocinado y enlatado.
• Antígenos somáticos, que entran en contacto con el huésped tras la muerte del parásito: Ani s 2
(paramiosina) y Ani s 3 (tropomiosina) pueden ser responsables de la reactividad cruzada con otros
invertebrados como parásitos, ácaros o gamba (falsos positivos). Un alérgeno análogo a las troponinas de los nematodos, termoestable, podría explicar algunas reacciones alérgicas tras ingestión
de pescado cocinado.
• Antígenos de superficie, cuya relevancia no está clara.
El diagnóstico de alergia a AS se basa en una historia clínica compatible (Urticaria/angioedema
o anafilaxia tras la ingestión de pescado), la detección de anticuerpos IgE específicos frente al
parásito, y descartar la implicación de las proteínas del pescado.
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Las pruebas intraepidérmicas (prick) son muy útiles de forma inicial por su gran valor predictivo
negativo y su gran sensibilidad, si bien tanto una prueba cutánea positiva, como la detección de
IgE específica frente al parasito, sólo demuestran contacto previo con la larva. Sin embargo, los
niveles de IgE específica y total seriadas presentarán un aumento al mes de la reacción, para
descender paulatinamente en los meses posteriores.
El mejor tratamiento es evitar tomar pescado crudo o mal cocinado. La anisakiosis se puede
prevenir mediante medidas que garanticen la muerte del parásito (tratamiento térmico, congelación), si bien no siempre garantizan protección frente a manifestaciones alérgicas, dada la termoestabilidad de algunos alérgenos. Las larvas resisten condiciones como 50 días a 2º, 2 meses en
vinagre, 6 días en formol y 2 horas a -20º. No resisten más de 2 minutos a tª superior a 60º. Como
profilaxis, la Comunidad Económica Europea impuso la obligatoriedad de congelar a -20º, durante
mas de 24 horas, todo el pescado que deba comercializarse para consumirse crudo. El ahumado
industrial debe alcanzar los 60º, al menos 10 minutos.
5. Frutas y verduras
La alergia a frutas es más frecuente a partir de la adolescencia, siendo los alimentos que
producen más alergias en niños mayores de 5 años y adultos. Son muchas las frutas y verduras
que pueden causar alergias. Las frutas más alergénicas en España son las rosáceas, principalmente el melocotón. Son también rosáceas, entre otras, la fresa, manzana, pera, cereza, ciruela…
Otras frutas frecuentemente asociadas a alergia son kiwi, mango, piña, aguacate o uva.
En cuanto a las verduras, destacan las hortalizas (tomate, lechuga, zanahoria, apio, pimiento).
Las especias, cada vez más utilizadas, también están implicadas en fenómenos de alergia.
6. Legumbres y frutos secos
Como en todos los casos de alergia a alimentos, la alergia a frutos secos presenta diferencias
geográficas. Así, mientras que en nuestro país el alimento más frecuentemente implicado en
alergia de adultos es el melocotón, en países anglosajones el más implicado es el cacahuete. En
cambio, la alergia a otras legumbres (garbanzos, lentejas, judías, guisantes) es más común en
países con dieta mediterránea. En España, las legumbres ocupan el quinto lugar de los alimentos
implicados en alergia a alimentos en la infancia, siendo menos frecuente en edad adulta. Los alérgenos a legumbres corresponden, en su mayoría, a proteínas denominadas de almacenamiento.
El calor puede aumentar la alergenicidad de algunas legumbres, como el cacahuete o la lenteja.
3.5. Reactividad cruzada
Entendemos como reactividad cruzada el reconocimiento de distintos antígenos por un mismo
anticuerpo IgE. Se debe a que dichos antígenos son proteínas con secuencias de aminoácidos
similares, reconocidas como un mismo epítopo por la IgE. Estos antígenos reciben el nombre de
panalérgenos, responsables de reacciones alérgicas frente a especies no relacionadas entre sí,
de modo que un mismo paciente puede desarrollar, por ejemplo, alergia respiratoria y alimentaria.
Los niños se suelen sensibilizar primariamente a los alimentos, mientras que los adultos probablemente se sensibilicen al panalérgeno por vía respiratoria. No obstante, un paciente sensibilizado
frente a un determinado agente, no necesariamente desarrollará alergia frente a todas las fuentes
con potencial reacción cruzada. En la tabla 2 podemos ver los principales grupos de panalérgenos
responsables de reactividad cruzada.
Principales síndromes de reactividad cruzada
• Síndrome Abedul – alimentos vegetales frescos (manzana, avellana, zanahoria, apio).
Responsables: homólogos de Bet v1 (Proteína recombinante de abedul). Más frecuente en el norte
de Europa, y norte y oeste de la Península Ibérica.
• Malezas – alimentos vegetales (el más conocido es el síndrome apio-artemisa-especias).
Responsables: Profilinas.
• LTP (Rosáceas, frutos secos, cereales, legumbres). Responsables: LTP.
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ALÉRGENOS
ALIMENTOS
OTROS
Apio, zanahoria, soja, cacaPR-10 (Homólogos de Bet v1) huete, patata, nuez, avellana,
frutos de rosáceas
Pólenes de abedul y otras
Fagales
Profilinas
Frutas, verduras, frutos secos
Pólenes. Látex
LTP (Proteínas de transferencia de lípidos)
Frutos de rosáceas, cereales,
espárragos, uva, lechuga,
castaña, col, nuez, avellana
Pólenes de olivo, plátano,
parietaria y artemisia. Látex
Quitinasas
Frutos (kiwi, castaña,
aguacate, plátano)
Látex
Taumatinas
Kiwi, manzana, cereza, uva,
pimiento,
Cupresáceas
Albúminas 2S
Frutos secos, especias y coles
Globulinas 7S – vicilinas
Globulinas 11S
CCD (Determinantes
carbohidratados)
Seroalbúminas de aves
Seroalbúminas de mamíferos
Tropomiosinas
Parvalbúminas
Frutos secos, legumbres y
especias
Frutos secos, legumbres y
especias
Frutas, verduras, frutos secos
Huevo y carne de aves
Carne, leche, sangre de
mamíferos
Mariscos (crustáceos,
moluscos, cefalópodos)
Pescados, rana
Pólenes. Látex. venenos de
insectos
Pluma de aves
Epitelios de mamíferos
Cucarachas, ácaros del polvo,
anisakis
Tabla 2. Principales grupos de panalérgenos responsables de reactividad cruzada
•
•
•
•
Látex – frutas (aguacate, castaña, kiwi, plátano). Responsables: Quitinasas clase I.
Plumas de ave – huevo. Responsables: Seroalbúminas.
Epitelio – carne del mismo animal. Responsables: Seroalbúminas.
Ácaros – marisco. Responsables: Tropomiosinas.
3.6. Alérgenos ocultos
Los alimentos elaborados pueden incorporar en su composición cantidades de otros alimentos,
no declaradas en el etiquetado, que pueden actuar como alérgenos en pacientes sensibles. A este
tipo de alérgenos se los denomina genéricamente alérgenos ocultos, y el desconocimiento de su
presencia puede llevar a reacciones alérgicas graves e inesperadas, sobre todo en niños. Los
alimentos más frecuentemente implicados en reacciones anafilácticas inesperadas son cacahuete,
nueces, leche, huevo y marisco. Algunos ejemplos de alérgenos ocultos en alimentos son:
• Frutos secos (cacahuetes), huevo, leche y sus derivados, enmascarados en galletas, pasteles,
caramelos o helados.
• Antibióticos en la leche de vaca.
• Caseína (de la leche de vaca) en embutidos.
• Mohos en nueces o quesos.
• Soja en hamburguesas.
La lista de ingredientes alergénicos (o productos derivados) que deben ser declarados en el
etiquetado, según la directiva comunitaria, son: cereales, crustáceos, huevos, pescados, cacahuetes, soja, leche, frutos secos, apio, mostaza, sésamo, dióxido de azufre y sulfitos.
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3.7. Pruebas diagnósticas
El objetivo fundamental en el diagnóstico de las reacciones alérgicas a los alimentos es establecer una asociación causal entre el alimento y las manifestaciones clínicas referidas por el
paciente, e identificar el mecanismo inmunológico subyacente. La primera etapa consiste en
realizar una correcta anamnesis y exploración física, y éstas determinarán las posteriores pruebas
diagnósticas a realizar:
1) Pruebas alérgicas cutáneas
Se realizan utilizando extractos alergénicos. Para la detección de reacciones mediadas por
IgE el más utilizado es el PRICK-TEST, prueba intraepidérmica en la que se deposita una gota
del extracto alergénico en la piel, puncionando a través de ella con una lanceta, y observando
la reacción local producida. Una variante es el PRICK-PRICK, realizado con alimentos frescos
cuando no se dispone de extracto comercial, o hay discrepancias entre la clínica y el PrickTest.
Tienen un valor predictivo negativo mayor del 95%, pero su valor predictivo positivo (respecto al
riesgo de reacción clínica) es menor del 50%. Es decir, una prueba cutánea negativa es muy útil
para excluir una alergia alimentaria mediada por IgE, pero su positividad, aunque indica sensibilización, puede en muchos casos no acompañarse de clínica.
2) Pruebas de laboratorio
Para el estudio de la alergia se puede utilizar una amplia batería de análisis de sangre. Entre
otras, podemos destacar
• Determinación de anticuerpos desencadenantes de la reacción: El principal anticuerpo es la IgE,
y se cuantifican tanto sus niveles totales, como la IgE específica frente a un alérgeno concreto.
También se pueden determinar los niveles de IgG específica frente a un alérgeno, así como de su
subtipo IgG4, que se eleva como respuesta a la administración de vacunas frente a alérgenos
(Inmunoterapia con alérgenos).
• Determinación de mediadores de la alergia: Los más frecuentemente analizados son triptasa,
histamina, factores del complemento y enzimas reguladoras del mismo.
• Determinación del nivel de eosinófilos en sangre.
• Test de activación celular: El test de liberación de histamina y el test de activación de basófilos
exploran la reactividad de basófilos frente a un antígeno especifico, implicada en las reacciones
immediatas.
3) Pruebas de provocación
Consisten en exponer al individuo al alérgeno sospechoso, bajo circunstancias controladas, para
reproducir los síntomas o bien demostrar la tolerancia. Debe realizarse siempre bajo vigilancia y de
forma controlada, pues existe riesgo de reacciones graves.
La prueba intraepidérmica (Prick) y la determinación de IgE sérica específica son las más indicadas cuando se sospecha que la reacción a un alimento está mediada por IgE, pero no establecen el diagnóstico de alergia a los alimentos. Combinadas, presentan una sensibilidad diagnóstica y un valor predictivo positivo aceptable, pero una baja especificidad.
La Prueba de Provocación oral a doble ciego y controlada con placebo (PODCCP) constituye el
Gold Standard para el diagnóstico de las reacciones adversas a alimentos, si bien debido a sus
riesgos potenciales se reserva para cuando la historia clínica, pricks cutáneos e IgE específica no
son concluyentes, o si ha pasado mucho tiempo desde el episodio, y las otras pruebas ya se han
negativizado.
Algoritmo diagnóstico de alergia a alimentos:
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3.8. DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
Se utiliza fundamentalmente la determinación de IgE específica frente a los alimentos sospechosos. La determinación de IgG no ha demostrado ninguna utilidad, y los test celulares, más
experimentales, se reservan para casos muy concretos.
3.8.1. IgE específica
Para orientar la determinación de IgE específica frente a un alimento, el método de elección son
las pruebas cutáneas, más baratas y cuyos resultados están disponibles al momento. Frente a
ellas, la IgE específica presenta la ventaja de ser una determinación cuantitativa, que ofrece resultados comparables entre distintos laboratorios y a lo largo del tiempo, siempre que se use el mismo
método. Además, permite realizar múltiples determinaciones con una única muestra de suero, y
resulta imprescindible cuando no se puedan realizar pruebas cutáneas (problemas cutáneos, interferencias farmacológicas).
La muestra de elección es suero, si bien también es válida la utilización de plasma (EDTA o heparina).
Mediante las técnicas de determinación de IgE específica podemos medir presencia de IgE frente a:
• Extractos naturales: Se les denomina con un número, precedido de una letra que indica el grupo.
Los de alimentos comienzan con la letra f (del inglés food).
• Mezclas de alérgenos: Permiten realizar un cribado múltiple. La más utilizada en alergia alimentaria es la mezcla fx5, con los 5 alimentos más frecuentemente implicados en la alergia infantil (f1=
huevo, f2= leche, f3= bacalao, f4= trigo, f13= cacahuete y f14= soja).
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• Proteínas alergénicas individuales (diagnóstico por componentes): Se denominan con las 3
primeras letras de género, primera de la especie, y un número de identificación (el prefijo n o r
indica si son naturales o recombinantes). Así, la LTP de melocotón (Prunus persica) es rPru p 3.
La cantidad de IgE específica circulante en suero es muy baja, del orden de 0,05 mg/dl de IgE
total, por lo que se necesitan métodos capaces de detectar bajas concentraciones. Se emplean
habitualmente inmunoensayos con anticuerpos específicos frente a IgE humana como reactivos de
captura y/o detección. Los resultados se expresan en unidades internacionales, kUIA/l (la A indica
específica de alérgeno). Cada UI equivale aproximadamente a 2,42 ng de IgE, y se considera
elevada a partir de 0,35 kUIA/l. Sin embargo, los niveles de IgE que se asocian a síntomas
dependen de cada alérgeno, por lo que este punto de corte puede ser diferente para cada alérgeno, y menor en niños que en adultos.
La presencia de IgE específica indica sensibilización a un alimento, que puede ser asintomática
y tolerarse su ingestión sin reacción adversa. Además, la presencia de un valor bajo o negativo de
IgE específica, no siempre excluye la posibilidad de estar sensibilizado, ya que, por un lado, puede
existir un período de latencia entre la reacción alérgica y la aparición de anticuerpos séricos, y por
otro, en ausencia de estímulo antigénico, la concentración sérica de IgE decrece con el tiempo.
El resultado puede evaluarse también de forma semicuantitativa, para lo que se ha establecido una graduación de la concentración en clases (tabla 3). Dicha clasificación, heredada de
los primeros métodos semicuantitativos, todavía se mantiene en uso, como se observa en
algunas publicaciones, pero tiene escaso valor clínico hoy día, en que los métodos de medida
son cuantitativos.
El primer método empleado para su determinación fue el RAST (Radio Alergo Sorbent Test), un
radioinmunoensayo no competitivo y heterogéneo, en el que se fijaba el alérgeno en discos de
papel y la IgE específica del paciente, una vez unida al alérgeno, se detectaba mediante un anticuerpo anti-IgE humano radiomarcado. Actualmente se usan técnicas de 2ª generación, con
marcadores no isotópicos (inmunoenzimáticas, colorimétricas, fluorométricas, quimioluminiscentes).
La técnica más utilizada hoy día es el sistema CAP (Phadia), un fluoroinmunoensayo tipo sandwich, que presenta el panel más amplio de alérgenos (más de 450). Otras técnicas ampliamente
utilizadas son el método AlaSTAT (Immulite, Siemens), un enzimoquimioinmunoanálisis, o el
ELISA de Hytec (Hycor), un enzimoinmunoensayo.
Ensayos Multiplex: de introducción más reciente y aún no generalizada. La tecnología de microarrays emplea micromatrices bidimensionales de alta densidad donde se han inmovilizado los
componentes alergénicos, pudiéndose utilizar, en teoría, hasta varios miles de ellos para la realización de un solo ensayo. Sus principales ventajas son que, con pequeñas cantidades de alérgeno
y suero del paciente, posibilitan establecer perfiles de sensibilización a diferentes proteínas, con lo
que presentan potenciales utilidades futuras, a la hora de: caracterizar los diferentes cuadros
clínicos, interpretar los fenómenos de reactividad cruzada, analizar diferencias geográficas,
predecir reacciones graves, y establecer indicaciones precisas para la inmunoterapia.
Clase
IgE kUIA/l
Nivel de IgE
0
< 0,35
Ausente o no detectable
1
0,35 – 0,70
Bajo
2
0,7 – 3 ,5
Moderado
3
3,5 – 17,5
Alto
4
17,5 – 50
Muy alto
5
50 – 100
Muy alto
6
≥ 100
Muy alto
Tabla 3. Evaluación de IgE específica como clases
9
`
3.8.2. Triptasa
Proteasa neutra, que se produce casi exclusivamente en los mastocitos, y con una vida media (2
horas) mayor que la de la histamina (pocos minutos), por lo que es un marcador sensible y específico de la degranulación mastocitaria in vivo. Se mide en suero o plasma (EDTA, heparina),
mediante métodos de inmunoensayo, con anticuerpos monoclonales que detectan α-pro y β triptasa (triptasa total) o bien solamente β triptasa (triptasa madura). Su rango de referencia es de 1
– 10 ng/ml. Se eleva en sangre a partir de los 30 minutos de la activación mastocitaria, con niveles
pico entre 1 a 2 horas tras su liberación, y retornando a niveles basales en circulación periférica 4
– 6 horas después.
Es por tanto el marcador más útil para detectar una reacción anafiláctica. No se considera útil
para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad alérgica crónica, limitándose actualmente su
empleo para el diagnóstico de anafilaxia y en el seguimiento de mastocitosis. El nivel basal puede
estar elevado de forma crónica en pacientes alérgicos, y en caso de mastocitosis y otras hemopatías (leucemia mieloblástica aguda, mielodisplasias, síndromes eosinofílicos), por lo que su utilidad
es mayor si detectamos un aumento transitorio mediante determinaciones seriadas, con una
primera medida a la hora (pico), una segunda a las 6 horas (valle) y si es necesario una tercera a
las 24 horas.
3.8.3. Histamina
Amina endógena liberada en la activación mastocitaria, por lo que es útil también en el diagnóstico de anafilaxia aguda, si bien tiene una vida media muy corta, que dificulta su análisis y
no es marcador exclusivo de activación mastocitaria (se almacena preformada en mastocitos,
basófilos y plaquetas). Tras la degranulación mastocitaria, sus niveles plasmáticos aumentan
a los 2 – 5 minutos, volviendo a niveles basales (<0,1 μg/dL) en 30 minutos, ya que es rápida
y casi completamente metabolizada a N-metilhistamina y ácido N-metilimidazol-acético. Se
mide en plasma o sangre total mediante técnicas de inmunoensayo (FIA. ELISA, RIA). Su
aumento puede ser debido a procesos no alérgicos: aumento exógeno por consumo de
alimentos con alto contenido en histamina, o endógeno, por sustancias que estimulen su liberación sin mediación de IgE, o que inhiban su metabolización. Algunos tumores carcinoides
gastrointestinales producen histamina. De todas maneras, dada su corta vida media, su determinación en sangre sólo tiene utilidad si se determina en los primeros 30 minutos tras la reacción anafiláctica.
La N-metilhistamina permanece elevada en orina más tiempo, por lo que su determinación en
orina de 24 hora tras el episodio anafiláctico (comenzada a recoger, sin conservantes, inmediatamente después de la reacción anafiláctica), tiene más utilidad diagnóstica que la de la histamina
en sangre. Su determinación puede realizarse mediante inmunoensayo (RIA) o por Cromatografía
Líquida con Espectrometría de Masas por Tándem, con valores de referencia diferentes según el
método utilizado.
3.8.4. Test de activación de basófilos (TAB)
Los basófilos constituyen una fracción minoritaria de los leucocitos en sangre periférica
(<0,2%). Cuando se activan, la membrana de los gránulos se fusiona a la membrana celular
para liberar su contenido al exterior, con lo que la membrana del basófilo pasa a expresar moléculas CD63 (presentes en la membrana granular). El TAB mide la expresión de la proteína
CD63 en los basófilos del paciente, tras ponerlos en contacto con el alérgeno sospechoso,
mediante citometría de flujo, observándose un aumento de dicha expresión en individuos sensibilizados.
En hipersensibilidad a alimentos, está técnica alcanza una sensibilidad del 80 – 82 %, si bien
dada su laboriosidad tiene poca aplicación en la práctica clínica. Su principal utilidad es en el diagnóstico de alergia a fármacos, en que la IgE específica puede resultar insuficiente.
10
3.8.5. Otras determinaciones de utilidad no demostrada
3.8.5.1. IgE sérica total
Las concentraciones séricas de IgE son mayores en individuos alérgicos que en no alérgicos, y
el 78% de los individuos atópicos presentan niveles superiores a 100 kU/l. Sin embargo existe un
gran solapamiento de valores entre ambas poblaciones que impide establecer un punto de corte a
partir del cual se considere elevada. Una IgE total normal no excluye la existencia de una alergia
específica. Además, en los niños la IgE total se eleva progresivamente hasta la edad prepuberal.
Por último, la IgE sérica se eleva también en otros procesos (parasitosis, síndrome de hiperIgE,
síndrome de Wiskott Aldrich, mieloma IgE).
3.8.5.2. Otras inmunoglobulinas
La producción de IgG específica, IgG4 específica e IgA específica frente a los alimentos ingeridos
ocurre normalmente en individuos sanos y no implica que se manifiesten síntomas clínicos, sólo
está comprobada la utilidad de la determinación de IgA específica frente a gliadina y transglutaminasa para el diagnóstico de la enfermedad celíaca (un trastorno no mediado por IgE).
3.8.5.3. Test de liberación de histamina
Se mide la histamina liberada por los basófilos (mediante inmunoensayo) tras estímulo antigénico in vitro con el alérgeno sospechoso, calculando el porcentaje de histamina liberada, que se
considera elevado si es mayor del 10 %.
Los inconvenientes fundamentales de esta técnica, que se utiliza principalmente en investigación,
son su laboriosidad, la necesidad de disponer de células viables, y que pueden producirse falsos
positivos porque la liberación espontánea de histamina de los basófilos está aumentada en
pacientes con alergia alimentaria.
3.8.5.4. Proteína catiónica del eosinófilo (ECP)
Enzima granular del citoplasma de los eosinófilos, cuyos niveles séricos se correlacionan con el
grado de activación de los mismos. La utilidad de su determinación en la alergia alimentaria está
escasamente documentada, salvo en los casos de dermatitis atópica. Su medición en suero tras
provocación controlada con alimentos, no presenta mayor utilidad que la determinación de eosinófilos en sangre tras la provocación.
4. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA NO MEDIADA POR IGE
En esencia se produce una reacción tipo Iv (mediada por linfocitos T). Se caracteriza por
presentar un curso subagudo o crónico, el periodo de latencia desde la ingesta hasta la aparición
de los síntomas es variable, desde varias horas a días tras la ingestión. Los síntomas suelen ser
más inespecíficos y variables en su extensión y gravedad. La clínica inespecífica, junto con la
negatividad de de los test cutáneos y estudios inmunológicos, hacen el diagnóstico más difícil que
en el caso de las reacciones IgE mediadas. Suele tener su inicio en los primeros meses de vida,
con carácter progresivo. Los alimentos más implicados son leche de vaca, soja, pescado, huevo o
arroz, distintos autores coinciden en que cualquier proteína introducida en la dieta del lactante
podría desencadenarla. Para su diagnóstico suelen ser útiles los test de supresión-provocación y
el patch-test (similar al prick-test, pero poniendo el alérgeno de forma epicutánea mediante un
parche, en lugar de intraepidérmica). En este grupo se encuentran la proctitis / proctocolitis alérgica (infiltración eosinofílica en colon distal, sigma y recto) y diversas formas de enteropatías por
proteínas de la dieta, entre ellas la enterocolitis inducida por proteínas de la dieta (que algunos
consideran un cuadro con entidad propia). De entre ellas, destacaremos la enteropatía por sensibilidad al gluten.
11
4.1. ENTEROPATÍA POR SENSIBILIDAD AL GLUTEN (CELIAQUÍA)
La enfermedad celíaca es la hipersensibilidad alimentaria más frecuente en nuestro medio, a
pesar de que en muchos casos permanece sin diagnosticar. Afecta por igual a niños y adultos, y
es más frecuente en individuos de raza blanca y noreuropeos. Su prevalencia actual aproximada
es del 1%, si bien es difícil de calcular debido a la gran variabilidad clínica y a la existencia de
formas silentes. Según diversos estudios, por cada caso diagnosticado hay entre 5 y 10 sin diagnosticar, siendo más frecuente en mujeres que en varones, con una relación 2:1.
Es una enfermedad sistémica inmunomediada producida por la ingesta de gluten y prolaminas
relacionadas, contenidas en el trigo, cebada, centeno y avena, en individuos genéticamente
susceptibles. Se caracteriza por una combinación variable de manifestaciones clínicas dependientes de la ingesta de gluten, la presencia de anticuerpos específicos, la existencia de enteropatía y la presencia de haplotipos HLA DQ2 y/o DQ8.
La Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) considera 4
formas clínicas: sintomática, asintomática, latente y potencial.
Formas de enfermedad celíaca:
Síntomas
Anticuerpos
HLA
AnatomíaPatológica
Sintomática
+
+
+
+
Silente
No
+
Compatible
Compatible
Latente
Sí/No
Sí/No
Compatible
No*
Potencial
Sí/No
Sí
Compatible
No
* Sí, en algún momento de la evolución.
Es el resultado de una respuesta inmune anormal en el intestino delgado proximal frente al gluten
de trigo y proteínas similares del centeno, cebada y avena. Esto se traduce en linfocitosis intraepitelial, hiperplasia de criptas y aplanamiento de las vellosidades, lo que provoca un cuadro de
malabsorción (presentación típica), si bien también puede presentarse como asintomática o de
forma atípica. Todos los pacientes deben seguir una dieta exenta de gluten debido al riesgo futuro
de desarrollo de cáncer.
Para padecer la enfermedad hay que tener una predisposición genética. El principal factor desencadenante son las proteínas del gluten del trigo, fundamentalmente gliadinas y glutaminas (que
reciben el nombre general de prolaminas). Las más estudiadas son las gliadinas, que contienen
péptidos inmunogénicos capaces de activar respuestas inmunes específicas de los linfocitos T.
En la enfermedad celíaca en actividad se produce un aumento de anticuerpos frente al gluten, y
frente a proteínas de la mucosa intestinal. El principal antígeno reconocido por estos anticuerpos
es la transglutaminasa tisular (TG2).
El diagnóstico de la enfermedad celíaca se basa en:
1. Manifestaciones clínicas:
Intestinales (diarrea, anorexia, dolor y distensión abdominal…), extraintestinales (alteraciones del
carácter, artralgias, retraso pondoestatural…) y dermatitis herpetiforme (es la expresión cutánea
de la enfermedad).
2. Estudio serológico:
Los anticuerpos que circulan en el suero de los enfermos y que se utilizan para su diagnóstico
son de 2 tipos:
• Anticuerpos antigliadina (AGA), y la segunda generación de los mismos, los anticuerpos antipéptidos deaminados de la gliadina (PDG).
12
• Anticuerpos frente a la transglutaminasa tisular tipo 2: Anticuerpos antiendomisio (EMA) y antitransglutaminasa (anti-TG2).
El laboratorio debe especificar qué tipo de inmunoglobulina se está midiendo (IgG, IgA).
Asimismo debe cuantificarse la IgA total sérica, ya que los anticuerpos más eficaces son los que
determinan el isotipo IgA. Si el paciente presenta niveles bajos de IgA total (< 20 mg/dl) se realizará la determinación de estos mismos anticuerpos pero de clase IgG.
Anticuerpos antigliadina (AGA):
Son anticuerpos dirigidos contra determinantes antigénicos de la alfa-gliadina. Se realizan mediante
técnicas de enzimoinmunoanálisis (ELISA). Son poco sensibles para detectar celíacos poco sintomáticos y su sensibilidad disminuye cuando aumenta la edad. Pueden ser positivos en otras enfermedades o incluso aparecer en sujetos sanos, con lo que su sensibilidad y especificidad son bajas. En
la actualidad solo se recomiendan en niños menores de 2 años, en los que pueden ser más sensibles que los EMA y anti-TG2. Su principal utilidad está en el control de seguimiento de la dieta.
Anticuerpos anti-péptidos deaminados de gliadina (PDG):
Han sido los últimos anticuerpos descritos y, por tanto, la experiencia con ellos es limitada. Son
anticuerpos frente a péptidos sintéticos que se corresponden a secuencias de gliadina deaminada.
Se determinan mediante ELISA y miden anticuerpos de clase IgA e IgG. Los de clase IgG son los
que aportan más al diagnóstico, puesto que presentan una elevada especificidad, permiten el diagnóstico en pacientes con déficit de IgA, y son válidos en niños, sobre todo en menores de 2 años
con otros anticuerpos negativos.
Anticuerpos antiendomisio (EMA):
Son Ac frente al endomisio, que es el tejido amorfo que rodea las fibras musculares lisas. En
realidad son anticuerpos frente a la transglutaminasa extracelular, por lo que miden lo mismo que
los anti-TG2. Se determinan mediante inmunofluorescencia indirecta. Tienen una especificidad muy
elevada por lo que se consideran de confirmación, en caso de que los anti-TG2 sean positivos. Su
presencia guarda relación con la existencia de lesión en la mucosa intestinal. Por ese motivo, no
detectan transgresiones ocasionales en la dieta, y su desaparición tras la retirada del gluten es más
lenta que los AGA, tardando aproximadamente 6 meses en comenzar a desaparecer.
Anticuerpos antitransglutaminasa tisular (Anti-TG2):
Son anticuerpos dirigidos contra la transglutaminasa tisular o transglutaminasa 2, que ha sido
identificada como el principal antígeno de los antiendomisio, con los que presentan una excelente
correlación. Los de tipo IgA, por su elevada sensibilidad y determinación automatizada (ELISA), se
consideran los anticuerpos de elección en el despistaje de la enfermedad celíaca. El límite de referencia es dependiente de método, expresándose los resultados en U/mL. Las concentraciones
elevadas, sobre todo si exceden 10 veces el límite superior de referencia, son altamente predictivas de atrofia vellositaria. Tras la dieta sin gluten siguen una dinámica similar a la de los EMA.
3. Estudio histológico:
Es el estándar en el diagnóstico de la enfermedad celíaca, si bien en el momento actual y en casos
seleccionados puede realizarse el diagnóstico sin realizar biopsia. La lesión se inicia con un aumento
de los linfocitos intraepiteliales en la mucosa del intestino delgado (más de 25 linfocitos por 100 enterocitos superficiales). Esta alteración es inespecífica y aparece en otras enfermedades. La presencia
de depósitos IgA anti-TG2 en la mucosa parece ser específica de la enfermedad celíaca. Cuando la
lesión avanza se observa una hiperplasia de las criptas, que ya se considera una lesión compatible
con celiaquía. Por último se desarrollan diversos grados de atrofia de las vellosidades intestinales.
4. Estudio genético:
La enfermedad celíaca tiene carácter hereditario y muestra una fuerte asociación con la región
del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) de clase II, presente en el cromosoma 6. Más del
95% de los pacientes celiacos son portadores del heterodímero HLA-DQ2 y el resto suelen aportar
un segundo heterodímero, el HLA-DQ8. Pero el 30-40% de la población caucásica tiene también
el DQ2. Los estudios más recientes confirman el valor predictivo negativo de estos heterodímeros.
13
Su principal valor es excluir la enfermedad o hacerla improbable.
El cribado inicial de la enfermedad en sujetos sintomáticos se realiza con el estudio serológico.
En caso de positividad, en estos pacientes el estudio histológico juega un papel determinante. Sin
embargo podría omitirse en casos seleccionados: Cuando haya elevación de los anticuerpos antitransglutaminasa 10 veces mayor que el límite superior del valor normal (por su concordancia con
la presencia de atrofia vellositaria), junto con la existencia de unos anticuerpos antiendomisio positivos (verificados en una muestra de sangre diferente para evitar falsos positivos) y la presencia del
haplotipo HLA DQ2/DQ8.
En sujetos asintomáticos pertenecientes a grupos de riesgo, el estudio genético sería la primera
prueba a realizar. Si es compatible, habrá que hacer un seguimiento serológico. En el caso de positividad es necesario completar con un estudio histológico para diagnosticar la enfermedad.
La Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) aconseja los
siguientes algoritmos para el manejo diagnóstico de la sospecha de enfermedad celíaca en
niños/adolescentes (algoritmo 1), y pacientes asintomáticos con riesgo genético de la enfermedad
(algoritmo 2):
Algoritmo 1 (ESPGHAN Guías para el diagnóstico de la EC).
5. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA MIXTA
Aunque su mecanismo patogénico no es conocido por completo, varios estudios apoyan la base
inmunológica de estos trastornos. Intervendría la inmunidad mediada por células y también habría
una participación de la respuesta mediada por anticuerpos IgE frente a los alimentos. El diagnóstico se basa en la presencia de síntomas gastrointestinales, infiltrado eosinofílico en una o más
zonas del tracto gastrointestinal, y ausencia de otras causas de eosinofilia tisular. Su prevalencia
va en aumento en los últimos años en los países occidentales. Incluye todas las gastroenteropatías eosinofílicas y la esofagitis eosinofílica como cuadro con entidad propia.
14
Algoritmo 2 (ESPGHAN Guías para el diagnóstico de la EC).
5. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA MIXTA
Aunque su mecanismo patogénico no es conocido por completo, varios estudios apoyan la base
inmunológica de estos trastornos. Intervendría la inmunidad mediada por células y también habría
una participación de la respuesta mediada por anticuerpos IgE frente a los alimentos. El diagnóstico se basa en la presencia de síntomas gastrointestinales, infiltrado eosinofílico en una o más
zonas del tracto gastrointestinal, y ausencia de otras causas de eosinofilia tisular. Su prevalencia
va en aumento en los últimos años en los países occidentales. Incluye todas las gastroenteropatías eosinofílicas y la esofagitis eosinofílica como cuadro con entidad propia.
6. HIPERSENSIBILIDAD NO ALÉRGICA A ALIMENTOS (INTOLERANCIA)
Su frecuencia es 5-10 veces mayor que la de las reacciones de tipo alérgico. Se pueden distinguir 3 tipos, según su causa.
6.1. Intolerancias de mecanismo enzimático
Originadas por la imposibilidad de metabolizar ciertas sustancias presentes en los alimentos
debido a déficits enzimáticos. Es el tipo de intolerancia más frecuente.
6.1.1. Intolerancia a la lactosa
Se debe a un déficit de la enzima intestinal lactasa (también denominada beta-D-galactosidasa), encargada de metabolizar la lactosa. La lactasa hidroliza la lactosa en los 2 monosacáridos que la componen, glucosa y galactosa, en el yeyuno medio. Para una correcta metabolización de la lactosa solo se precisa una actividad de lactasa del 50%.
15
Existen 2 tipos: Primaria (incluye la Alactasia congénita y la Hipolactasia de tipo adulto) y
Secundaria o adquirida.
La Alactasia congénita es la pérdida congénita completa de lactasa y es muy rara. El defecto
genético subyacente se localizó en el cromosoma 2q21-22 y se debe a mutaciones en el gen
LCT. Los síntomas comenzarían al nacer y empezar a tomar leche.
La Hipolactasia del tipo adulto se caracteriza por una reducción de la actividad enzimática,
determinada genéticamente, durante la infancia o la adolescencia. Es la causa más común de
deficiencia primaria de lactasa. Se relaciona con la detección del polimorfismo C/T-13910
La Hipolactasia secunadaria o adquirida es temporal y reversible. Se debe a enfermedades o
situaciones que afectan a la reserva enzimática en el tubo digestivo: enfermedad gastrointestinal, fármacos que afectan la mucosa intestinal o enfermedad crónica del intestino delgado
como la celiaquía.
Los síntomas aparecen tras la ingesta de lácteos o alimentos que contengan lactosa. Pueden
incluir dolor abdominal de tipo cólico, distensión abdominal, retraso del crecimiento, diarrea y
en ocasiones nauseas y vómitos.
El diagnóstico habitual se basa en la mejoría clínica tras la eliminación de la lactosa de la
dieta. Desde el punto de vista del laboratorio hay 3 métodos de diagnóstico:
• Test de hidrógeno espirado: La lactosa no metabolizada es fermentada por las bacterias intestinales con producción de hidrógeno, por lo que un aumento del hidrógeno espirado tras administración de lactosa (50 g por vía oral, equivalente a 1 l. de leche), indica hipoabsorción de la
misma. Se considera positivo si el valor a las 3-6 horas supera en 20 partes por millón (ppm)
el valor basal. Esta prueba sirve también para estudiar tolerancia a otros azúcares, como fructosa o sorbitol. Presenta un 20% de falsos negativos debido a la existencia en algunos
pacientes de una flora intestinal insuficiente para metabolizar la lactosa (debido a toma de antibióticos, diarrea grave, utilización de enemas o laxantes) por hiperventilación o disminución del
pH de las heces. Existen también falsos positivos debido a sobrecrecimiento bacteriano, fumar
durante la prueba (por el contenido de hidrógeno del humo del tabaco), dormir durante la
prueba (puesto que al dormir hipoventilamos), ingesta de salicilatos en días previos o en
pacientes gastrectomizados.
• Test de tolerancia a la lactosa: tras 2 horas de una sobrecarga de lactosa (50 g) se mide la
glucemia cada 30 minutos. Debe aumentar al menos 20 mg/dl sobre la basal, lo que no ocurre
si hay deficiencia de lactasa. Es una prueba bastante inespecífica, pues hay enfermedades que
invalidan el resultado (diabetes mellitus, sobrecrecimiento bacteriano…).
• Lactasa en biopsia de intestino delgado: Se utiliza para confirmar la intolerancia a la lactosa
tras un test de hidrógeno espirado positivo, buscando posibles alteraciones enzimáticas
responsables de una mala metabolización de la lactosa. No es un procedimiento muy utilizado
ya que es un método invasivo y además, la actividad de lactasa determinada en las muestras
no tiene por qué reflejar exactamente la actividad intestinal general.
• Polimorfismo 13910 C/T del gen de la lactasa: Se investiga mediante la reacción en cadena
de la polimerasa (PCR), y es útil para diferenciar pacientes con hipolactasia primaria de aquellos que la presentan de forma secundaria.
6.1.2. Intolerancia a la fructosa
La intolerancia hereditaria a la fructosa (fructosemia), es un trastorno genético de herencia
autosómica recesiva, producido por un déficit de aldolasa B (fructosa-1-fosfato aldolasa hepática), enzima que cataliza la conversión de fructosa-1-fosfato a gliceraldehído y dihidroxiacetona fosfato, así como la conversión de fructosa-1,6-difosfato en gliceraldehido-3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato. Está causada por mutaciones en el gen ALDOB que codifica la Aldolasa
B. Su frecuencia es de 1/20000 y en los pacientes, la ingesta de fructosa, o su disacárido con
glucosa (sacarosa), ocasiona acumulación de fructosa-1-fosfato, que produce hepatotoxicidad
y puede llevar a la muerte. La ingesta de fructosa, ya sea como monosacárido o disacárido
(sacarosa), induce un cuadro clínico con vómitos, hipoglucemia, convulsiones y diarrea que
16
preceden a la aparición de ictericia, hepatomegalia y ascitis. La fructosa se encuentra en frutas,
vegetales, zumos y algunos fármacos (especialmente jarabes). También como sacarosa en el
azúcar de mesa. Últimamente ha aumentado su consumo en forma de monosacárido como
edulcorante artificial.
Su diagnóstico se realiza por estudios de la actividad de la enzima (a través de biopsias de
tejidos) o estudios genéticos donde se estudien las mutaciones del gen de la Aldolasa B (antiguamente se realizaba el test de sobrecarga de Fructosa, que hoy en día no se recomienda por
su peligrosidad).
No hay que confundirla con la Malabsorción de Fructosa (que se produce por otros mecanismos), cuyo diagnóstico se realiza a través del Test de Hidrógeno espirado tras la administración de fructosa. Sus síntomas son mucho más leves (distensión abdominal, diarrea…)
6.1.3. Otras intolerancias
Existen otras muchas intolerancias de causa enzimática, como a: galactosa, sorbitol, sacarosa, trealosa,… También lo son la fenilcetonuria, homocistinuria, leucinosis…
6.2. Intolerancias de causa farmacológica o química
Este tipo de intolerancias son debidas a reacciones anómalas a sustancias, presentes de forma
natural en ciertos alimentos (como vino, chocolate, quesos fermentados, crustáceos, espinacas,
etc), que son capaces de desencadenar reacciones adversas gastrointestinales y neurológicas.
Las principales sustancias involucradas son las aminas vasoactivas (histamina, tiramina, noradrenalina, feniletilamina, triptamina, serotonina, dopamina), las metilxantinas (cafeína, teofilina,
teobromina), la capsaicina y el alcohol.
La intolerancia a la histamina deriva de un inadecuado funcionamiento de las enzimas implicadas en su metabolización y eliminación, principalmente monoaminooxidasa (MAO) y diaminooxidasa (DAO). La alteración puede ser de origen genético, patológico (enfermedades intestinales),
o por inhibición por fármacos (acetilcisteina, ácido clavulánico, cimetidina…). Dichas enzimas
también son inhibidas por el alcohol, lo que explica los síntomas de intolerancia a la histamina
causados por el vino.
6.3. Intolerancias de causa indeterminada
6.3.1. Intolerancia a aditivos
Debido al desarrollo tecnológico, la población ha incrementado su exposición a una gran
variedad de aditivos, presentes particularmente en los alimentos procesados.
Se conoce como aditivo a toda sustancia que se añade intencionadamente a los alimentos o
bebidas, sin modificar su valor nutricional. Pueden ser indirectos (entran a formar parte del
alimento, en cantidades insignificantes, durante la manipulación (empaquetado o almacenamiento) y directos (se añaden al alimento con un objetivo específico). Entre los aditivos directos
que se han asociado a intolerancia podemos incluir:
• Colorantes: la tartracina se ha relacionado con asma y urticaria crónica.
• Conservantes: los nitratos y nitritos (embutidos) pueden producir metahemoglobinemia y
cefalea. Los sulfitos (comidas preparadas, deshidratados) pueden producir asma, cuadros
anafilácticos, y eritema. Los benzoatos (bebidas carbonatadas, zumos) se asocian a urticaria y
angioedema.
• Antioxidantes: el ácido láctico y cítrico se asocian a asma, rinitis, urticaria…
• Potenciadores del sabor: el glutamato monosódico puede provocar eritema generalizado,
cafalea, sudoración… (síndrome del restaurante chino).
17
6.3.2. Intolerancia psicológica
Se aprecia sobre todo en niños, que pueden presentar reacciones de intolerancia frente a un
alimento, por aversión psicológica al mismo
6.4. Test de intolerancia o sensibilidad alimentaria: Pruebas de dudosa o
ninguna utilidad diagnóstica
En los últimos años han proliferado en el mercado los llamados test de intolerancia alimentaria,
o test de sensibilidad alimentaria, como pruebas diagnósticas para el tratamiento de la obesidad,
así como para detectar posibles alergias y/o intolerancias alimentarias.
La mayoría de ellos están basados en la detección de IgG específica, o en el análisis de los
cambios producidos en linfocitos, granulocitos y plaquetas, al exponerlos in vitro a una amplia
batería de alimentos o aditivos. El más conocido es el test ALCAT (Antigen Leukocyte Cellular
Antibody Test).
Las sociedades científicas desaconsejan su uso, no avalado por la comunidad científica, y que
puede llevar a instaurar tratamientos y dietas innecesarias, ineficaces y en algunos casos, perjudiciales.
7. RESUMEN
Las reacciones de hipersensibilidad a alimentos incluyen un amplio abanico de enfermedades,
tanto de mecanismo inmunológico como no inmunológico, en las que el laboratorio puede resultar
un excelente auxiliar en el diagnóstico de certeza, permitiendo establecer las causas y la predisposición genética a dichas enfermedades así como facilitar el establecimiento del tratamiento apropiado en cada caso.
18
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11. A Pelaez Hernandez, I Davila Gonzalez .Tratado de Alergología de la SEAIC. Ergon 2007.
12. Metclafe D, HA Sampson y RA Simon. Food Allergy. Adverse Reactions to foods and food
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13. M. A. Martin Mateos. 2009. Tratado de Alergología Pediatrica.
14. Sampson HA. Update on food allergy. J. Allergy Clin Immunol. 2004; 113: 805-819.
15. JM Zubeldia, ML Baeza, I Jáuregui y CJ Senent. Libro de las Enfermedades Alérgicas de la
Fundación del BBvA. 1ª Ed 2012.
16. Arranz E, garrote JA. Enfermedad Celiaca. Introducción al conocimiento actual de la Enfermedad
Celiaca. Madrid: Ergon 2009.
17. Kagnoff MF. Celiac Disease: phatogenesis of a model immunogenetic disease. J Clin Invest.
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18. Ana Zugasti Murillo. Intolerancia alimentaria. Endocrinol Nutr. 2009; 56 (5): 241-250.
19. Marcos López Hoyos. Estandarización de IgE específica. Documento Consenso del Comité de
Inmunología Clínica de la SEAIC.
20. Rosa Albañil Ballesteros, Mª Luz Cilleruelo Pascual y col. Guias conjuntas de Actuación Pediatría
Primaria-Especializada en Patología digestiva, 2012
21. Giersiepen K, Lelgemann M, Stuhidreher N, Ronfani L, Husby S, Koletzko S, et al. Accuracy of
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Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of
Celiac Disease, J Pediatric Gastroenterol Nutr. 2012; 54: 136-160
19
ENLACES DE INTERÉS
1. SEAIC (Sociedad Española de Alergologia e Inmunologia Clinica): www.seaic.org
2. SEICAP (Sociedad Española de Alergología Pediátrica): www.seicap.es
3. AEPNAA (Asociación Española de Alérgicos a alimentos y látex): www.aepnaa.org
4. WAO (World Allergy Organization): www.worldallergy.org
5. EAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology): www.eaaci.org
6. Food Allergy Information: www.foodallergens.info
7. Phadia Allergen Information: www.phadia.com/en/Allergen-information
20
EVALUACIÓN
CASO CLíNICO 1
Pedro, un paciente de 11 años, fue alimentado exclusivamente con leche materna hasta los
6 meses, edad a la que se le introdujeron fórmulas adaptadas y cereales, y comenzó con
edema de labios, diarrea y pérdida de peso. Las pruebas cutáneas fueron positivas a proteínas de leche de vaca, siendo confirmadas por la positividad de la IgE específica a leche de
vaca entera y sus proteínas individuales. Se pautó exclusión de la leche, continuando positiva la IgE específica hasta los 4 años. El test de provocación realizado a esa edad produjo
diarrea con la primera dosis, por lo se decidió mantener la exclusión otro año más. Pese a
que todo el tiempo se mantuvo una revisión estricta de la composición de los alimentos, se
produjeron episodios de prurito y edema labial y ocular tras tocar productos lácteos (queso),
o tras probar la comida de otros compañeros, como un bocadillo de jamón york. A partir de
los 5 años, tras tolerar un nuevo test de provocación, se comenzó con éxito la reintroducción
de leche en su dieta. Hoy día presenta un cuadro de asma y atopia, pero tolera la leche sin
problemas.
1a)
b)
c)
d)
¿Cuál de las siguientes proteínas no es un componente alergénico de la leche de vaca?
Caseína
Alfa-lactoalbúmina
Beta-lactoglobulina
Tropomiosina
2a)
b)
c)
d)
¿Cuál de las siguientes entidades es una hipersensibilidad mediada por IgE?
Síndrome de alergia oral
Proctocolitis alérgica
Enteropatía al gluten
Hipersensibilidad a lactosa
3a)
b)
c)
d)
¿Cuál de estos alimentos es el menos común en la alergia alimentaria en niños?
Huevo
Cacahuete
Trigo
Gambas
4a)
b)
c)
d)
¿Por qué un bocadillo de jamón york produjo síntomas en el paciente?
Por presencia de un alérgeno oculto en el jamón york
Por reacción cruzada debida a la tropomiosina
Por reacción cruzada entre proteínas de la leche y el trigo
Por un mecanismo de causa psicológica
5 - Si el paciente continuase con alergia a la leche en la edad adulta, ¿a qué alérgenos podría
sensibilizarse por reactividad cruzada?
a) Pólenes de gramíneas
b) Ácaros del polvo
c) Carne y epitelio de vaca
d) Plumas de aves
21
CASO CLíNICO 2
Paciente de 36 años que acude a consulta por presentar cansancio, dolor abdominal que
había empeorado en los últimos meses, deposiciones blandas con algún despeño diarreico,
y ocasionalmente episodios de sudoración y vómitos. En la exploración general se objetiva:
talla de 1.60, peso 42 Kg, palidez de mucosas, abdomen distendido. En la analítica destaca:
Hemoglobina 12,5 g/dl, ferritina normal, TSH y T4L normales, serología hepatitis A, B y C
negativas, VIH negativo. Coprocultivo y parásitos en heces negativos. Anticuerpos antiendomisio y antitransglutaminasa IgA positivos. Test de hidrógeno espirado y test de tolerancia a
la lactosa positivo. Se realiza biopsia de intestino delgado proximal, encontrando hiperplasia
de criptas, linfocitosis intraepitelial y aplanamiento de vellosidades. Se establece el diagnóstico de enfermedad celíaca y se suprime el gluten de la dieta.
6 - En caso de anticuerpos IgA antitransglutaminasa y antiendomisio negativos, ¿con qué
pruebas habría que completar el estudio?
a) IgE especifica al gluten
b) Cuantificación de IgA sérica total
c) Triptasa
d) Ninguna
7a)
b)
c)
d)
¿Qué otro cuadro clínico se refleja con las pruebas realizadas?
Fibrosis quística
Intolerancia a la lactosa congénita
Intolerancia a la lactosa primaria
Intolerancia a la lactosa secundaria
8a)
b)
c)
d)
Si la paciente fuera diabética, ¿qué prueba de las realizadas no tendría valor?
Anticuerpos antitransglutaminasa
Test de hidrógeno espirado
Test de tolerancia a la lactosa
Anticuerpos antiendomisio
9a)
b)
c)
d)
¿Cuáles son las proteínas implicadas en la celiaquía?
Tropomiosinas
Parvalbúminas
Caseína
Prolaminas
10 a)
b)
c)
d)
¿Qué alimento no habría que suprimirle a la paciente de su dieta?
Trigo
Centeno
Soja
Cebada
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NOTAS
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