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S O C I E DA D E S PA Ñ O L A D E N E F R O L O G Í A
nefro
N e f r o P l u s 2 016 - Vo l u m e n 8 - N ú m e r o 1
Pl s
Es una colaboración S.E.N.-FRIAT
■ REVISIÓN MONOGRÁFICA
• Trasplante renal de donantes en asistolia
■ REVISIÓN CORTA
• Síndrome de encefalopatía posterior reversible y enfermedad renal
crónica. A propósito de siete casos clínicos y revisión de la bibliografía
■ RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS
DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
■ CASO CLÍNICO CERRADO
• Síndrome tóxico en un paciente trasplantado renal:
sin cartas para el descarte
■ CASOS CLÍNICOS
• Síndrome hepatorrenal tras trasplante de células hematopoyéticas:
una entidad poco frecuente
• Infección por parvovirus B19 asociado a glomerulonefritis en un paciente
inmunocompetente. Terapia exitosa con inmunoglobulinas y corticoides
• Enfermedad linfoproliferativa postrasplante renal no asociada
a virus de Epstein-Barr
• Fallo renal causado por hipertensión maligna acelerada
• ¿Son seguros los contrastes de gadolinio en pacientes con enfermedad
renal crónica y hepatopatía asociada?
• Trastornos electrolíticos graves asociados a tratamiento crónico
con omeprazol
■ RECURSOS WEB DESTACADOS
• Renal Fellow Network
Edición para la Formación Médica Continuada en Nefrología
e Hipertensión Arterial de la Revista Nefrología
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◗◗ SUMARIO
REVISIÓN MONOGRÁFICA
1
• Trasplante renal de donantes en asistolia
Isabel Pérez Flores, Ana I. Sánchez Fructuoso
REVISIÓN CORTA
•Síndrome de encefalopatía posterior reversible y enfermedad renal crónica. A propósito de siete casos
clínicos y revisión de la bibliografía
Lourdes Carolina Vázquez Jiménez, Maria Isabel Troya Saborido, Ioana Elena Bancu, Josep Bonet Sol
7
RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
•Efectos de la empagliflozina sobre los episodios cardiovasculares y la mortalidad en adultos
con diabetes mellitus tipo 2
Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al; EMPA-REG Outcome investigators.
Empagliflozin, cardio-vascular outcomes and mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
Análisis crítico: Alberto Martínez-Castelao, José Luis Górriz Teruel, Eva Solá Izquierdo
15
•Efecto de la finerenona sobre la albuminuria en pacientes con nefropatía diabética. ¿Grandes esperanzas
en tiempos difíciles?
Bakris GL, Agarwal R, Chan JC, Cooper ME, Gansevoort RT, Haller H, et al; for the Mineralocorticoid
Receptor Antagonist Tolerability Study-Diabetic Nephropathy (ARTS-DN) Study Group. Effect of finerenone
on albuminuria in patients with diabetic nephropathy: a randomized clinical trial. JAMA 2015;314:884-94.
Análisis crítico: Beatriz Fernández-Fernández, Alberto Ortiz Arduán
20
•ESTUDIO CAPTAIN. Efectos de suspender o continuar tratamiento con bloqueantes del sistema
renina-angiotensina en pacientes con insuficiencia renal crónica que van a ser sometidos a cateterismo
cardíaco: resultados del uso de IECA/ARA2 y nefropatía inducida por contraste en pacientes sometidos
a cateterismo cardíaco
Bainey KR, Rahim S, Etherington K, Rokoss ML, Natarajan MK, Velianou JL, et al. Effects of withdrawing
vs continuing renin-angiotensin blockers on incidence of acute kidney injury in patients with renal
insufficiency undergoing cardiac catheterization: Results from the Angiotensin Converting Enzyme
Inhibitor/Angiotensin Receptor Blocker and Contrast Induced Nephropathy in Patients Receiving Cardiac
Catheterization (CAPTAIN) trial. Am Heart J 2015;170:110-6.
Análisis crítico: Esther Rubio González, José María Portolés Pérez
26
•La terapia multidiana en el tratamiento de inducción de la nefritis lúpica, ¿incrementa la probabilidad
de alcanzar una remisión?
Liu Z, Zhang H, Liu Z, Xing C, Fu P, Ni Z, et al. Multitarget therapy for induction treatment of lupus nephritis.
A randomized trial. Ann Intern Med 2015;162:18-26.
Análisis crítico: Mª Adoración Martín-Gómez, Miguel Ángel Frutos Sanz
29
•Efecto del tratamiento con cinacalcet en los niveles de factor de crecimiento fibroblástico-23 en pacientes
en hemodiálisis. ¿Modifica los niveles? ¿Influye en la tasa de morbimortalidad cardiovascular de este grupo
de pacientes?
Moe SM, Chertow GM, Parfrey PS, Kubo Y, Block GA, Correa-Rotter R, et al. Cinacalcet, Fibroblast Growth
Factor-23, and Cardiovascular Disease in Hemodialysis. The Evaluation of Cinacalcet HCl Therapy to Lower
Cardiovascular Events (EVOLVE) Trial. Circulation 2015;132:27-39.
Análisis crítico: Raquel Ojeda
33
•¿Cuál es el efecto del citrato férrico sobre el control de la hiperfosforemia y los parámetros ferrocinéticos
en los pacientes en diálisis?
Lewis JB, Sika M, Koury MJ, Chuang P, Schulman G, Smith MT, et al. Ferric citrate controls phosphorus
and delivers iron in patients on dialysis. J Am Soc Nephrol 2015;26:493-503.
Análisis crítico: David Arroyo, Joan Valls
37
•¿La colocación del catéter peritoneal por el nefrólogo influye en la tasa de utilización de la diálisis
peritoneal?
Perl J, Pierratos A, Kandasamy G, McCormick BB, Quinn RR, Jain AK, et al. Peritoneal dialysis catheter
implantation by nephrologists is associated with higher rates of peritoneal dialysis utilization:
a population-based study. Nephrol Dial Transplant 2015;30:301-9.
Análisis crítico: Emilio Sánchez Álvarez
41
•¿Mejora la icodextrina la resistencia a la insulina en los pacientes no diabéticos en diálisis peritoneal
automática?
De Moraes TP, Andreoli MC, Canziani ME, da Silva DR, Caramori JC, Ponce D, et al. Icodextrin reduces insulin
resistence in non-diabetic patients undergoing automated peritoneal dialysis: results of a randomized
controlled trial (STARCH). Nephrol Dial Transplant 2015;30:1905-11.
Análisis crítico: Ana Rodríguez-Carmona, Miguel Pérez Fontán
44
•La propensión a calcificación sérica es un determinante fuerte e independiente de mortalidad cardíaca
y por todas las causas en pacientes trasplantados renales
Dahle DO, Åsberg A, Hartmann A, Holdaas H, Bachtler M, Jenssen TG, et al. Serum calcification propensity
is a strong an Independent determinant of cardiac and all-cause mortality in kidney transplant recipients.
Am J Transplant 2016;16:204-12.
Análisis crítico: Minerva Rodríguez García, Pablo Román García
47
•¿Es seguro interrumpir la inmunosupresión durante el tratamiento con quimioterapia en los pacientes
trasplantados renales con un síndrome linfoproliferativo postrasplante?
Taylor E, Jones M, Hourigan MJ, Johnson DW, Gill DS, Isbel N, et al. Cessation of immunosuppression during
chemotherapy for post-transplant lymphoproliferative disorders in renal transplant patients. Nephrol Dial
Transplant 2015;30:1774-9.
Análisis crítico: Frederic Cofan
51
55
•¿Cuál es la mejor presión sistólica en el paciente no diabético de alto riesgo cardiovascular?
The SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control.
N Engl J Med 2015;373:2103-16.
Análisis crítico: J. Bonet Sol, M. Troya Saborido
59
•¿El preacondicionamiento isquémico disminuye el fracaso renal en pacientes sometidos a cirugía cardíaca?
Zarbock A, Schmidt C, Van Aken H, Wempe C, Martens S, Zahn PK, et al. Effect of remote ischemic
preconditioning on kidney injury among high-risk patients undergoing cardiac surgery: a randomized
clinical trial. JAMA 2015;313:2133-41.
Análisis crítico: Raúl García-Castro, Roberto Alcázar-Arroyo
CASO CLÍNICO CERRADO
63
•Síndrome tóxico en un paciente trasplantado renal: sin cartas para el descarte
María Quero Ramos, Laura Martínez Valenzuela, Ángela Casas Parra, Anna Manonelles Montero, August Vidal Bel,
Oriol Bestard Matamoros, Edoardo Melilli, Xavier Fulladosa Oliveras, Josep Maria Cruzado Garrit
CASOS CLÍNICOS
68
•Síndrome hepatorrenal tras trasplante de células hematopoyéticas: una entidad poco frecuente
Pilar Fraile Gómez, Lourdes Vázquez, Alexandra Lizarazo, Óscar Segurado Tostón, Félix López Cadenas,
Luis García Martín, Pedro García-Cosmes
•Infección por parvovirus B19 asociado a glomerulonefritis en un paciente inmunocompetente. Terapia
exitosa con inmunoglobulinas y corticoides
Florentina Rosique López, Inmaculada López Jiménez, Rocío Alcaraz Martínez, Encarnación Mateo Bosch,
Raquel Rodado Martínez, Marisol Alegría Fernández, Rosa Muñoz Muñoz, Adoración Martínez Losa,
Eduardo López Guillén, Luisa Jimeno García
74
78
•Enfermedad linfoproliferativa postrasplante renal no asociada a virus de Epstein-Barr
Ángela Casas Parra, Catherine Zulberti, Harvey Andrés Florez, Melani Pestaña, Oriol Puig, Fina Climent, Montse Cortés,
Manuel Rubio Rivas, Josep Maria Cruzado, Edoardo Melilli
82
•Fallo renal causado por hipertensión maligna acelerada
Gonzalo Martínez-Fernández, Agustín Ortega-Cerrato, Eva Oliver-Galera, Teresa Nam-Cha, Lourdes de la Vara-Iniesta,
Carmen Gómez-Roldán, Juan Pérez-Martínez
•¿Son seguros los contrastes de gadolinio en pacientes con enfermedad renal crónica y hepatopatía
asociada?
Miguel Seras, Elena Arnal, María del Carmen González-Vela, Manuel Arias
85
89
•Trastornos electrolíticos graves asociados a tratamiento crónico con omeprazol
Amir Shabaka, Fernando Tornero, Samuel del Castillo-García, Raúl Rodríguez, Sara Romero-Pérez, Beatriz Gil-Casares,
Raquel de Gracia-Núñez, José A. Herrero
RECURSOS WEB DESTACADOS
94
•Renal Fellow Network
http://renalfellow.blogspot.com.es/
Rafael Santamaría
◗◗ REVISIÓN MONOGRÁFICA
Trasplante renal de donantes en asistolia
Isabel Pérez Flores, Ana I. Sánchez Fructuoso
Servicio de Nefrología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid
NefroPlus 2016;8(1):1-6
RESUMEN
La donación en asistolia (DA) es una adicional fuente de órganos para trasplante que puede contribuir a acortar el tiempo y el número de pacientes en lista de espera. La existencia de una mayor proporción de disfunción primaria del injerto (DPI) y función renal retardada (FRR) en comparación con los riñones procedentes de donantes en muerte encefálica
(DME), ha hecho que algunos grupos hayan sido más reticentes a implementar el procedimiento. Sin embargo, su difusión
se ha ido ampliando al observar que la presencia de FRR no influye en la supervivencia del injerto a largo plazo, existiendo incluso mejores resultados, en la mayoría de las series, con los riñones de DA que con los obtenidos de DME con criterios expandidos. Otro hecho que ha disipado las dudas sobre el uso de este tipo de donantes ha sido el hallazgo de
que el trasplante renal de DA reduce la mortalidad de los receptores, frente a permanecer en diálisis en lista de espera
de un riñón procedente de DME. La vigilancia estrecha del procedimiento con el fin de evitar lesiones irreversibles derivadas del proceso de isquemia caliente, inherente a este tipo de donación, y una adecuada selección de donante y receptor pueden ayudar a garantizar unos buenos resultados. El esfuerzo por mejorar dichos resultados y la calidad de los
riñones procedentes de DA se basan en la capacidad de identificar factores de riesgo y la creación de guías de consenso
de adecuada práctica clínica.
Palabras clave: Donation after cardiac death. Donation after circulatory death. Kidney transplantation. Non-heart beating donation.
INCIDENCIA
RESULTADOS
La donación en asistolia (DA) se ha incrementado de forma
exponencial en los últimos años, particularmente en Europa,
con España a la cabeza en el caso de la DA tipo II de Maastricht
o donantes no controlados (DANC). En Holanda y Reino Unido, los riñones de DA suponen casi la mitad de los trasplantes
realizados (NHSBT, 2014), siendo la mayoría DA tipo III o controlados (DAC), según la clasificación de Maastricht (tabla 1);
en España, la DA supone el 10 % de los trasplantes realizados
en los últimos años, siendo esta cifra aún mayor en determinadas regiones (40 % en la Comunidad de Madrid) (www.
ont.es/infesp/Memorias/Memoria en asistolia.pdf). Esto se
debe a la obtención de buenos resultados y gracias al apoyo y
promoción por parte de distintas sociedades científicas y organizaciones nacionales e internacionales como la Organización Nacional de Trasplantes y la Organización Mundial de la
Salud.
Como se ha descrito en distintas series de la literatura médica,
los trasplantes de DA presentan una mayor incidencia de función renal retardada (FRR) y disfunción primaria del injerto (DPI)
que aquellos procedentes de donantes en muerte encefálica
(DME). En el caso de DA, la incidencia de FRR oscila entre el
20-80 %, mientras que para los DME esta no suele ser superior
al 30 %. Sin embargo, no existen diferencias estadísticamente
significativas en la supervivencia del injerto a corto y largo plazo
entre ambos grupos. La FRR en los trasplantes de DME se ha
relacionado con una mayor incidencia de rechazo y peores resultados a largo plazo en cuanto a función renal y supervivencia
del injerto y del paciente, pero estos resultados no se confirman
en el caso de la DA. Los trasplantes de DA que presentan una
FRR tienen una supervivencia similar, tanto a corto como a largo plazo, a aquellos con función renal inmediata1-9.
Correspondencia: Ana I. Sánchez Fructuoso
Servicio de Nefrología, Hospital Clínico San Carlos.
Avda. Profesor Martín Lagos s/n. 28040, Madrid.
[email protected]
A pesar de una probabilidad dos veces mayor de pérdida del
injerto en los tres primeros meses postrasplante en el caso de
riñones de DA, Snoeijs et al demostraron que un trasplante renal de DA con criterios estándar aporta ventajas en cuanto a
supervivencia con respecto a permanecer en diálisis en espera
de un riñón de DME. La mortalidad se reduce en un 56 % después del trasplante renal de DA, lo que supone un incremento
de la supervivencia de 2,4 meses en los primeros 4 años. Por
extrapolación de las curvas de supervivencia, la expectativa de
NefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1 1
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◗◗ REVISIÓN MONOGRÁFICA
Tabla 1. Clasificación de Maastricht. Modificación de Madrid 2011
Donación no
controlada
Donación
controlada
Tipo I
Fallecido a la llegada
Incluye víctimas de una muerte súbita que acontece fuera
del hospital, sin maniobras de RCP
Tipo II
Reanimación infructuosa
Incluye aquellos que sufren una PCR y reciben RCP no exitosa
IIa. Extrahospitalaria
IIb. Intrahospitalaria
Tipo III
A la espera del paro cardíaco
Incluye pacientes a los que se les aplica LTSV
Tipo IV
Paro cardíaco en muerte
encefálica
Incluye pacientes que sufren una PCR no esperada durante
el procedimiento de donación en muerte encefálica
LTSV: limitación del tratamiento de soporte vital; PCR: parada cardiorrespiratoria; RCP: reanimación cardiopulmonar.
vida de los pacientes que reciben un riñón de DA se incrementa
aún más a largo plazo10.
La viabilidad de los riñones procedentes de DANC, que indefectiblemente están expuestos a un tiempo de isquemia caliente
(TIC) más prolongado, depende de un manejo mucho más cuidadoso de donante y receptor. No obstante, los resultados son
muy similares a los de DAC, con una mayor incidencia de FRR
en el caso de la DANC como único rasgo diferencial en algunas
series, como la publicada por nuestro grupo1,8. En 2011, autores de la Universidad de Maastricht hicieron un estudio comparativo entre los trasplantes renales de DAC y los procedentes de
DANC, demostrando que no existían diferencias significativas
en los resultados a largo plazo. Hoogland et al objetivaron que
el filtrado glomerular estimado a un año y su declinar posterior
anual era similar en ambos grupos, no existiendo tampoco diferencias en la incidencia de FRR y DPI y en la supervivencia de
injerto y paciente a 10 años11.
Sin embargo, aunque una selección más estricta del órgano
puede reducir el porcentaje de DPI y/o riñones con función renal subóptima, ello también puede conllevar mayor riesgo de
que se descarten riñones viables y dificultar así el acceso al trasplante de pacientes en lista de espera y, por tanto, no conseguir
reducir la mortalidad que ello conlleva.
FACTORES PREDICTORES DE SUPERVIVENCIA
En un intento de mejorar los resultados a corto y largo plazo, uno
de los principales objetivos de los distintos equipos que se dedican a este tipo de trasplantes es la búsqueda y detección de posibles factores de riesgo. Sin embargo, aunque se han publicado
numerosos artículos en la literatura médica, el nivel de evidencia
no es muy elevado, porque la mayoría de los estudios son retrospectivos, de forma que solo podremos realizar recomendaciones.
En líneas generales, los principales factores de riesgo que influyen en alguna medida en los resultados del trasplante renal de
DA están relacionados con las características del donante, el
proceso de la donación y los antecedentes y manejo del receptor (tabla 2).
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NefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1
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Edad del donante
En una de las series más amplias publicadas, los DA mayores de
60 años tienen un riesgo superior al doble de fallo del injerto en
comparación con los donantes de 40 años o más jóvenes12.
Esto podría deberse a una menor reserva funcional junto a un
mayor grado de isquemia por la suma de factores arterioescleróticos a los relacionados con el proceso de isquemia caliente.
Sin embargo, un estudio comparativo reciente demuestra que
la supervivencia de los riñones de DA mayores de 60 años es
equivalente a la de los de DME para el mismo grupo de edad13.
También los donantes pediátricos o menores de 10 años parecen
tener un riesgo incrementado de DPI, debido a un mayor porcentaje de trombosis por el menor calibre de los vasos, que puede verse
Tabla 2. Factores pronósticos de los trasplantes renales
de donantes en asistolia
Derivados
del donante
–– Edad
–– Índice de masa corporal
–– Antecedentes personales (hipertensión
arterial, diabetes mellitus, causa del
fallecimiento)
Derivados
del proceso
de donación
–– Tiempo de isquemia fría
–– Tiempo de isquemia caliente
–– Técnica de perfusión (cirugía rápida,
perfusión regional mediante ECMO)
–– Método de preservación ex vivo
(MPP, PEF)
Derivados
del receptor
–– Edad
–– Retrasplantes
–– Manejo de hemodinámica y diagnóstico
–– Terapia inmunosupresora
ECMO: oxigenación por membrana extracorpórea;
MPP: máquina de perfusión pulsátil; PEF: preservación estática
en frío.
◗◗ REVISIÓN MONOGRÁFICA
aún más comprometido por el edema provocado por la isquemia
reperfusión14. En la línea de estos resultados, nuestro grupo utiliza
DA con un rango de edad comprendido entre 16 y 60 años.
Obesidad del donante
Otro parámetro del donante que puede influir es el índice de
masa corporal (IMC). El riesgo de FRR y/o DPI puede incrementarse hasta casi el doble a partir de IMC > 45 kg/m2 15, mientras
que para IMC superiores a 30 kg/m2, los datos no son tan concluyentes y varían según las series16,17.
Comorbilidad del donante
También existe disparidad de resultados con respecto a la existencia
de diabetes, hipertensión y causa cardiovascular del fallecimiento
del donante, pero parece probable que estos parámetros puedan
influir en alguna medida, al igual que ocurre con los DME15,16.
Con respecto al procedimiento de la donación, también se
han estudiado varios factores que pueden influir en los resultados, como son los tiempos de isquemia, las técnicas de obtención del órgano y los métodos de preservación ex vivo.
Tiempo de isquemia fría
La existencia de un tiempo de isquemia fría (TIF) prolongado se
ha relacionado con peor función renal y menor supervivencia del
injerto en casos de DA. Con TIF > 12 horas se han objetivado
reducciones en el filtrado glomerular estimado (FGE) al tercer
mes postrasplante, que llegan a ser hasta de casi –5 ml/min para
TIF > 24 horas. Un TIF inferior a 12 horas tiene una fuerte correlación positiva con una mejor supervivencia del injerto12. Estos
hallazgos no son tan evidentes en los trasplantes renales de
DME, por lo que parece que existe una mayor susceptibilidad a
la isquemia fría en el caso de riñones procedentes de DA13. Por
ello, conseguir acortar los TIF podría ser uno de los pocos factores modificables a la hora de realizar un trasplante renal de DA.
Deberíamos acortar los tiempos de prueba cruzada y traslado de
órganos, valorando incluso la posibilidad de trasplantar sin tipaje
HLA para los receptores de un primer trasplante.
Tiempo de isquemia caliente
Con respecto a los TIC, los resultados son más controvertidos.
La mayoría de las series no muestran diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia de los injertos procedentes de DA según los TIC. Sin embargo, algunos autores
afirman que en la DAC, TIC superiores a 30-40 minutos sí pueden influir negativamente en la supervivencia del injerto a corto
y largo plazo, máxime si se asocia a otros factores de riesgo18.
En el caso de la DANC en nuestro país, TIC hasta 120-150 minutos se consideran válidos, sin repercusión en los resultados8.
Técnica de perfusión
La técnica de perfusión del órgano más usada en la DANC,
previa a la extracción, es la perfusión regional extracorpórea en
normotermia o hipotermia, con obtención de buenos resultados en ambos casos19,20. Para ello, se canulan la arteria y la vena
femorales y se conecta al sistema de circulación extracorpórea,
que lleva un oxigenador de membrana y un intercambiador de
temperatura (ECMO). A través de la arteria femoral contralateral se coloca un balón de Fogarty para la interrupción de flujo
por encima del nivel de la arteria mesentérica superior.
En el caso de la DAC se pueden utilizar tres técnicas: cirugía
rápida con canulación directa de la aorta, perfusión in situ o
perfusión regional extracorpórea mediante ECMO. Hasta ahora, la mayoría de los equipos de trasplante que realizan DAC se
decantaban por la cirugía rápida, con menores costes e infraestructura. Sin embargo, estudios recientes parecen demostrar
que, con el uso de la ECMO en la DAC, se puede incrementar
el porcentaje de órganos válidos para trasplante por cada donante21. Incluso se plantea la posibilidad de que un período de
perfusión de los órganos abdominales, previo a la extracción,
podría revertir en parte los efectos perjudiciales de la isquemia
caliente y favorecer su recuperación funcional tras el trasplante,
aunque aún no existen estudios concluyentes en este sentido.
Para intentar mejorar la perfusión de los órganos, existe consenso sobre la necesidad de administrar heparina sódica durante el procedimiento de DA. Sin embargo, se está evaluando si
existen beneficios añadidos con la adición de estreptocinasa,
sobre la base de estudios experimentales en animales que demostraron mejoría de la perfusión de la microcirculación renal22. Aunque un estudio aleatorizado en humanos demostró
hace unos años que tratar con estreptocinasa mejora los parámetros de perfusión renales de la máquina de perfusión pulsátil23, estudios recientes sobre los perfiles de coagulación que
presentan los DANC demuestran la existencia de un estado de
hiperfibrinólisis, lo que no apoyaría el uso de fibrinolíticos24.
Método de preservación ex vivo
Otro tema muy debatido es el método de preservación de los
riñones procedentes de DA durante el período de isquemia fría.
Estudios comparativos en la bibliografía, que incluyen ensayos
controlados aleatorizados, analizan el uso de la máquina de
perfusión pulsátil (MPP) hipotérmica frente al almacenamiento
estático en frío, con resultados contradictorios25,26. Mientras
que en uno se identifica una reducción en la incidencia y duración de la FRR, en el otro no se demuestran beneficios de la
MPP sobre la FRR. En una serie americana muy amplia de DA,
se objetiva una mejoría en la supervivencia del injerto a 3 meses
(no así a largo plazo) solo en el caso de uso de MPP en donantes mayores de 50 años27. Recientemente, un metaanálisis concluye que la MPP puede reducir la incidencia de FRR, pero no
mejora la incidencia de DPI y rechazo agudo, ni la función renal
a largo plazo; la supervivencia de paciente e injerto es similar
entre los dos métodos de preservación28.
Con respecto a la información que la MPP puede aportar sobre
la hemodinámica renal y la concentración de biomarcadores en
el líquido de perfusión, tampoco existen datos definitivos. Algunos estudios muestran que las resistencias vasculares intrarrenaNefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1 3
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n
n
◗◗ REVISIÓN MONOGRÁFICA
les son un factor de riesgo independiente de DPI, FRR y supervivencia al año. Sin embargo, el valor predictivo de las mismas es
bajo, por lo que no se pueden utilizar como parámetro único
para desechar un riñón de un DA29,30. Algo similar ocurre con los
biomarcadores del líquido de perfusión, de forma que la capacidad de estos para predecir la viabilidad de los riñones de DA es
muy pobre y la presencia de concentraciones elevadas de distintos biomarcadores no debe llevar a desechar riñones31.
Edad del receptor
El impacto que las características de los receptores como la
edad tiene en la función renal y la supervivencia del injerto tampoco está muy claro. Únicamente existen evidencias de que el
trasplante renal de DA en niños se ha asociado a un riesgo superior al doble de DPI y a una alta incidencia de FRR32.
con un pequeño número de pacientes, y prácticamente no
existen ensayos clínicos aleatorizados34-36. En la actualidad se
puede afirmar que todos los centros que realizan trasplantes
de DCP utilizan terapia de inducción para intentar minimizar
los efectos perjudiciales de los ICN. Si el paciente es de bajo
riesgo inmunológico, la decisión de utilizar basiliximab o timoglobulina/ATG es controvertida. No hay ningún estudio en
la literatura médica que demuestre mayor eficacia de uno sobre otro, pero en nuestra experiencia37 existen datos a favor
del uso de timoglobulina frente a basiliximab. Actualmente
está en marcha un ensayo aleatorizado para comparar ambos
tratamientos en receptores renales de DA. El uso de timoglobulina tiene la ventaja añadida de poder retirar precozmente
los esteroides (al quinto día postoperatorio), sin un riesgo mayor de rechazo agudo ni de pérdida del injerto38, y además
parece tener un efecto protector frente a la lesión por isquemia-reperfusión39.
Retrasplantes
También existe mucha controversia sobre la influencia de recibir un
segundo o tercer trasplante renal de un DA en la supervivencia del
injerto. Algunos autores afirman que dicha supervivencia es menor que en el caso de retrasplantes de DME, pero la explicación no
está muy clara y ellos mismos argumentan que estas diferencias
pueden deberse más bien a una menor compatibilidad HLA12.
La utilización de imTOR u otros inmunosupresores no nefrotóxicos, como belatacept en lugar de ICN, puede ser una alternativa muy interesante que se debe tener en cuenta, tanto de
inicio como a los 2-3 meses postrasplante. Son necesarios estudios comparativos entre tacrolimus e imTOR de novo, ambos
con introducción retardada e inducción con timoglobulina,
para poder afirmar cuál de ellos es el tratamiento más idóneo
para estos pacientes.
Manejo del receptor
CONCLUSIÓN
Lo que sí parece influir claramente en los resultados es el manejo del receptor en el postrasplante inmediato. Controlar la situación hemodinámica del receptor manteniéndole bien hidratado y evitando diálisis con balance negativo en los primeros
días puede ser beneficioso. En un estudio retrospectivo se observó que los receptores de DA con presión venosa central baja
e hipotensos en período perioperatorio tenían un riesgo incrementado de DPI33.
También es importante la monitorización periódica del injerto
mediante pruebas de imagen y la realización de biopsias repetidas hasta que recupere la función, para poder descartar la
presencia de rechazo agudo, que de otra forma podría pasar
desapercibido al no estar funcionante.
Otro punto fundamental es evitar el uso de fármacos nefrotóxicos, como antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la
calcineurina (ICN), que pueden favorecer o contribuir a la isquemia de un injerto especialmente susceptible.
El trasplante renal de DA es una buena alternativa para intentar
reducir las listas de espera y mejorar la supervivencia de los
pacientes renales. La identificación de los principales factores
de riesgo que tienen mayor impacto en los resultados debe ser
nuestro principal objetivo. Son necesarias guías de consenso
sobre actuación y manejo de este tipo de trasplantes para poder optimizar los resultados.
CRITERIOS CON LOS QUE SE HA REALIZADO
LA REVISIÓN
Se ha realizado una búsqueda bibliográfica en PubMed utilizando como criterios de búsqueda las palabras clave mencionadas. La búsqueda se limitó a los idiomas castellano e inglés y se
realizó en artículos originales y de revisión, publicados a partir
del año 2000, seleccionando aquellos con series más largas y
que contaban con mayor rigor científico.
Conflictos de interés
Por tanto, parece evidente que en este tipo de trasplantes hay
que intentar minimizar o retrasar la introducción de los ICN.
En este sentido, se han publicado algunos estudios, aunque
4
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Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
◗◗ REVISIÓN MONOGRÁFICA
Conceptos clave
1. El trasplante renal de DA se asocia con un mayor riesgo de DPI y FRR. Sin embargo, la presencia de FRR no
tiene implicaciones pronósticas, con resultados a largo plazo similares a los procedentes de DME.
2. La DAC y la DANC tienen resultados equivalentes en cuanto a supervivencia a largo plazo de paciente e
injerto, aunque los trasplantes renales de DANC tienen una incidencia algo más elevada de FRR.
3. Recibir un trasplante renal de DA supone un incremento en la supervivencia frente a permanecer en lista de
espera de un DME.
4. Los riñones de DA tienen una especial susceptibilidad a la isquemia fría prolongada, por lo que se debe
intentar acortar los tiempos de prueba cruzada.
5. El mejor método de perfusión de los riñones procedentes de DANC es la perfusión regional mediante ECMO,
siendo también una excelente alternativa para los DAC.
6. No se han demostrado diferencias significativas en los resultados de los trasplantes renales procedentes de
DA entre la preservación renal mediante MPP y el almacenamiento estático en frío.
7. Mantener una situación hemodinámica estable y un adecuado manejo de fluidos en el postrasplante inmediato puede influir en los resultados. No utilizar riñones de DA como primera elección en caso de pacientes
con hipotensión crónica.
8. Evitar el uso de fármacos nefrotóxicos y minimizar y/o retrasar los ICN puede ayudar a mejorar los resultados.
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**Estudio comparativo que muestra que los trasplantes de DAC con FRR
tienen mejor supervivencia que los de DME que desarrollan FRR.
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***Estudio que demuestra que la FRR no influye en los resultados de
los trasplantes de DANC. Confirma que existen mejores resultados
con la DANC que con los DME > 60 años.
9. Summers DM, Watson CJ, Pettigrew GJ, Johnson RJ, Collett D,
Neuberger JM, et al. Kidney donation after circulatory death
(DCD): state of the art. Kidney Int 2015;18:1-9.
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benefit. J Am Soc Nephrol 2010;21:1015-21.
***Estudio de supervivencia que analiza las ventajas de recibir un trasplante renal de DA frente a seguir en lista a la espera de un DME.
11. Hoogland ER, Snoeijs MG, Winkens B, Christaans MH, van Heurn
LW. Kidney transplantation from donors after cardiac death: uncontrolled versus controlled donation. Am J Transplant 2011;11:
1427-34.
**Estudio comparativo de grupo holandés de resultados de DAC
frente a DANC.
12. Summers DM, Johnson RJ, Allen J, Fuggle SV, Collett D, Watson
CJ, et al. Analysis of factors that affect outcome after transplantation of kidneys donated after cardiac death in the UK: a cohort
study. Lancet 2010;376:1303-11.
***Demuestra que la edad del donante y el tiempo de isquemia fría
son los principales parámetros que influyen en la supervivencia de
los trasplantes renales de DA.
NefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1 5
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◗◗ REVISIÓN MONOGRÁFICA
13. Summers DM, Johnson RJ, Hudson A, Collett D, Watson CJ, Bradley JA. Effect of donor age and cold storage time on outcome in
recipients of kidneys donated after circulatory death in the UK: a
cohort study. Lancet 2013;381:727-34.
***Serie europea muy amplia que demuestra que los riñones de DA
presentan una menor intolerancia a la isquemia fría que los de
DME, con mayor impacto en su supervivencia.
14. De Vries EE, Hoogland PE, Wind J, Snoeijs MG, van Heurn EL.
Transplantation of kidneys from paediatric DCD donors: a comparison with DBD donors. Nephrol Dial Transplant 2013;28:220-6.
*Confirma mayor riesgo de DPI en los receptores infantiles que reciben un riñón de DA.
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**Serie americana que analiza los factores de riesgo de DPI y FRR.
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21. Oniscu GC, Randle LV, Muiesan P, Butler AJ, Currie IS, Perera MT, et
al. In situ normothermic regional perfusion for controlled donation
after circulatory death. The United Kingdom experience. Am J
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***Grupo que demuestra que aplicar las técnicas de perfusión de los
DANC a los DAC puede incrementar el porcentaje de órganos válidos para trasplante e incluso contrarrestar la lesión por isquemia-­
reperfusión.
22. Yamauchi J, Schramm R, Richter S, Vollmar B, Menger MD, Minor
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not indicate a role for exogenous fibrinolysis. Am J Transplant
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**Demuestran la existencia de un estado de hiperfibrinólisis en los DANC.
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**Serie amplia que detecta que la MPP puede ser útil en los DA mayores.
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static cold storage of kidney allografts on transplant outcomes. Br
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***Metaanálisis que describe la ausencia de diferencias en cuanto a
DPI y supervivencia entre la MPP y la preservación estática en frío.
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**Describe el bajo valor pronóstico de los índices de resistencia de la
MPP y su ausencia de utilidad como marcador único de viabilidad.
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**Describe la importancia de la situación hemodinámica del receptor
en los resultados del trasplante renal de DA.
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◗◗ REVISIÓN CORTA
Síndrome de encefalopatía posterior reversible
y enfermedad renal crónica. A propósito
de siete casos clínicos y revisión de la bibliografía
Lourdes Carolina Vázquez Jiménez, Maria Isabel Troya Saborido, Ioana Elena Bancu,
Josep Bonet Sol
Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona, Barcelona
NefroPlus 2016;8(1):7-13
RESUMEN
La encefalopatía posterior reversible es un síndrome clínico que se presenta como complicación neurológica de varios
procesos médicos; se asocia frecuentemente a fallo renal. Se evaluaron siete casos clínicos que presentaron síndrome de
encefalopatía posterior reversible (SEPR) como diagnóstico, y cuyo seguimiento realizó el Servicio de Nefrología. Se
obtuvieron los datos de síntomas clínicos, como cefalea, hipertensión arterial, convulsiones, función renal y datos de
neuroimagen, entre otros, del sistema informático SAP, y se valoraron la evolución y la reversibilidad de las lesiones en
7 pacientes con SEPR que presentaron deterioro de la función renal. Como prueba diagnóstica de imagen inicial se realizó una resonancia magnética nuclear cerebral (RMNC) en cuatro pacientes y una tomografía computarizada craneal en
tres. En todos los casos se realizó una RMNC de control que mostró resolución significativa de las lesiones. El promedio
de tiempo de recuperación fue de 14 a 21 días. Esta serie de casos reporta que un reconocimiento temprano y una sospecha clínica acertada de esta rara entidad llevan a una buena evolución si se realiza una intervención oportuna y precoz.
Palabras clave: Convulsiones. Encefalopatía hipertensiva. Enfermedad renal crónica. Hipertensión arterial.
INTRODUCCIÓN
La encefalopatía posterior reversible (SEPR) es un síndrome clínico y radiológico descrito por primera vez en 19961, y hasta el
momento se han publicado pocas series de casos.
El SEPR es una variante de la encefalopatía hipertensiva2, con la
diferencia de que el primero puede ir acompañado de presión
arterial (PA) dentro del rango de la normalidad. Se han asociado
a su desarrollo3-5 algunas alteraciones clínico-biológicas como
hipertensión arterial (HTA), enfermedades renales y autoinmunes, así como medicamentos inmunosupresores
La fisiopatología exacta del SEPR sigue siendo especulativa. Algunos investigadores postulan que la disfunción de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral a partir de la hipertensión causa
una lesión endotelial con posterior edema vasogénico6, mientras
que otros hablan de la vasoconstricción secundaria a la evolución
Correspondencia: Lourdes Carolina Vázquez Jiménez
Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Germans Trias
i Pujol. Carretera de Canyet, s/n. 08916, Badalona, Barcelona.
nefrologí[email protected]; [email protected]
de la hipertensión y la compensación de autorregulación que conduce a la reducción de la perfusión cerebral, isquemia y posterior
edema vasogénico. Se han reportado casos de SEPR en pacientes
normotensos2,7. La disfunción renal también puede predisponer al
edema vasogénico debido a la uremia crónica o por sobrecarga
de líquidos por estados clínicos de hiperhidratación, que se considera que contribuyen a la aparición de edema subcortical7-9.
La sospecha clínica, las pruebas de laboratorio y el uso de una
adecuada prueba de imagen ayudan a establecer un diagnóstico de certeza.
El diagnóstico se realiza generalmente con los siguientes síntomas:
cefalea, alteraciones visuales y convulsiones junto con la presencia
de una imagen radiológica compatible habitualmente con edema
a nivel de la sustancia blanca detectado en la resonancia magnética nuclear cerebral (RMNC). Este edema generalmente se localiza
a nivel parietooccipital posterior y bilateral en los hemisferios cerebrales. En las series descritas en la bibliografía no se ha encontrado
una correlación entre la clínica y los hallazgos radiológicos10.
El SEPR tiene algunas incongruencias, como que a pesar de
denominarse posterior, las lesiones radiográficas no solo se limitan a la sustancia blanca parietooccipital, ya que a menudo
afectan a la corteza, los lóbulos frontales, los ganglios basales y
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◗◗ REVISIÓN CORTA
el tronco cerebral11,12. Además, aunque se considera una entidad reversible, se han descrito casos de irreversibilidad, por lo
que es importante el diagnóstico y el inicio de tratamiento precoz, dado que puede presentar complicaciones como hemorragia intracraneal y/o accidente vascular isquémico13,14.
Presentamos siete casos de SEPR recopilados entre los años
2001 y 2012 en el Servicio de Nefrología de nuestro centro con
el objetivo de sensibilizar y favorecer el reconocimiento de esta
entidad clínica, así como su tratamiento.
CASO 1
Paciente mujer de 28 años de edad, con antecedentes de enfermedad renal crónica secundaria a glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I en programa de diálisis peritoneal, HTA
controlada con betabloqueantes y mieloma múltiple, por lo
que se inició tratamiento con bortezomib y dexametasona.
alteraciones. El electroencefalograma resultó normal. Se realizó una TC craneal, sin evidencia de lesiones agudas.
La RMNC mostró una extensa afectación de la sustancia blanca
subcortical de la convexidad cerebral, temporal y occipital posterior, sugestiva de SEPR (figura 1 superior).
Se inició tratamiento con amlodipino, betabloqueantes y doxazosina por vía oral para conseguir controlar la PA. Para las crisis
epilépticas se inició la administración de fenitoína. Además,
precisó del inicio de sesiones de hemodiálisis por hiperhidratación y deterioro de la función renal.
La RMNC de control a los dos meses mostró resolución completa de las lesiones de la sustancia blanca supratentoriales bihemisféricas visualizadas en el estudio previo, confirmando la sospecha clínica de SEPR (figura 1 inferior).
CASO 3
La paciente, a los 9 días de haber iniciado el tratamiento con
bortezomib, presentó una crisis tónico-clónica generalizada
acompañada de cifras tensionales de 180/120 mmHg, sin cefalea previa ni fiebre. No se pudo realizar RMNC inicial por problemas logísticos, si bien en la tomografía computarizada (TC)
craneal se objetivaron lesiones de bajo coeficiente de atenuación en la sustancia blanca parietooccipital izquierda de morfología digitiforme, compatibles con SEPR.
Inicialmente fue tratada con urapidil e hidralazina, sin haber
conseguido con ello control de la PA, por lo que fue necesario
iniciar tratamiento con bomba de infusión continua (BIC) de
labetalol, asociada a hidralazina, amlodipino y doxazosina por
vía oral. El control de las convulsiones se consiguió con BIC de
clonazepam y fenitoína.
La RMNC realizada dos meses después de este evento informó
de hiperintensidad periventricular leve difundida y mal definida, de predominio en el entorno de los cuernos occipitales de
los ventrículos laterales, en probable relación con cambios residuales de SEPR.
Paciente varón de 64 años, con antecedentes de neoplasia de
vejiga tratada a los 59 años y mielodisplasia de bajo grado. Sin
antecedentes de enfermedad renal previa ni HTA conocida.
Sin tratamiento médico en el momento de la consulta.
Debutó con un cuadro clínico de cefalea, desorientación progresiva con desconexión del medio, crisis tónico-clónica generalizada acompañada de fiebre de hasta 39 ºC y crisis hipertensiva con PA de 200/120 mmHg. En la analítica presentaba
deterioro de la función renal, con valores de creatinina de
3,6 mg/dl. En el estudio inmunológico solo destacaban anticuerpos antinucleares positivos (1/320) y biopsia renal compatible con microangiopatía trombótica.
Se realizó una RMNC, con visualización de alteración de señal
en FLAIR en los territorios frontal, de la arteria cerebral media
bilateral, en el área capsuloganglionar izquierda, ambos lóbulos
occipitales, cuerpo calloso, protuberancia y ambos hemisferios
cerebelosos, alteración de la difusión en la porción superior
del cerebelo y ambos pedúnculos cerebelosos, compatible con
SEPR.
CASO 2
Paciente mujer de 23 años de edad, sin historia de HTA, con
antecedentes de lupus eritematoso sistémico y nefritis lúpica
clase IV, que había presentado varios brotes durante su seguimiento clínico, por lo que recibió tratamiento con micofenolato
mofetilo y rituximab, precisando de inicio de ciclos de ciclofosfamida intravenosa por un nuevo brote de la nefritis lúpica.
A las 24 horas de administración de la tercera dosis de ciclofosfamida intravenosa, presentó náuseas, vómitos, disminución
del nivel de consciencia y una crisis tónico-clónica generalizada. Al examen físico destacaba nistagmo horizontal e hiperreflexia de las cuatro extremidades, PA de 150/102 mmHg y fiebre de 38 ºC. En la analítica destacaba leucocitosis de 16.800
con 85 % de neutrófilos, creatinina de 4,1 mg/dl y urea de
172 mg/dl. El examen del líquido cefalorraquídeo no mostró
8
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Fue necesaria, para el control de la tensión, la administración
de BIC de nitroglicerina y labetalol, además de amlodipino e
hidralazina vía oral.
La RMNC de control realizada dos semanas después informó de
la resolución significativa de las alteraciones en la sustancia
blanca cerebral, cerebelosa y tronco compatibles con SEPR en
vías de resolución.
CASO 4
Paciente varón de 16 años con antecedentes de lupus erite­matoso
sistémico y enfermedad renal crónica secundaria a nefritis lúpica
clase IV, en tratamiento habitual con hidroxicloroquina sulfato
y prednisona, con función renal con creatinina de 1,9 mg/dl
(MDRD-4S 47 ml/min/1,73 m2), sin antecedentes de HTA.
◗◗ REVISIÓN CORTA
Figura 1.
Superior: En las secuencias T2 y FLAIR se identifica una hiperintensidad cortical y subcortical periférica, de predominio en la convexidad frontal y parietal bilateral, pero también en los lóbulos frontales (de predominio izquierdo), temporal posterior izquierdo, polo
occipital posterior derecho, así como en la sustancia blanca profunda (esplenio de cuerpo calloso). Ninguna de las lesiones presenta
restricción de la difusión. Inferior: Resolución completa de las múltiples lesiones hiperintensas en FLAIR y secuencia potenciada en
T2. No se observan lesiones en el parénquima cerebral, cerebeloso ni en el tronco encefálico. En la secuencia de difusión no se
aprecian alteraciones de restricción de difusión.
Ingresó por síndrome nefrótico clínico y deterioro progresivo de
la función renal, por lo que se inició tratamiento con bolos de
ciclofosfamida; dos semanas después, coincidiendo con una
transfusión de hematíes por anemización, presentó una crisis
tónico-clónica generalizada de 2 minutos de duración, sin relajación de esfínteres, con cefalea acompañante y febrícula, con
cifras de PA de 160/100 mmHg. En la analítica destacaba deterioro de la función renal, con creatinina de 5,1 mg/dl y acidosis
metabólica. Se realizó una TC craneal, que informó de la presencia de múltiples pequeñas hipoatenuaciones córtico-subcorticales temporales posteriores bilaterales, frontal derecha córtico-subcortical y frontal izquierda parasagital sin efecto masa
significativo. El fondo de ojo no presentaba evidencia de edema papilar y la punción lumbar mostraba evidencia de líquido
cefalorraquídeo claro con bioquímica no compatible con infección y cultivo negativo. El electroencefalograma fue normal.
Se realizó una RMNC, que evidenció la presencia de múltiples
lesiones, predominantemente de la sustancia blanca subcortical, yuxtacortical y algunas con afectación cortical de localización globalmente simétrica en ambos hemisferios cerebrales y
cerebelosas sin restricción de la difusión, compatibles con fenómenos de desmielinización tipo SEPR (figura 2 superior).
Se suspendió el tratamiento con los bolos de ciclofosfamida y el
paciente inició sesiones de hemodiálisis. Para el control de las
crisis tónico-clónicas precisó de BIC de ácido valproico, levetiracetam oral y midazolam de rescate. El control de la PA se consiguió con BIC de labetalol.
La RMNC de control a los 2 meses denotó la práctica resolución
de las lesiones cerebrales (figura 2 inferior).
CASO 5
Mujer de 64 años con antecedentes de hepatopatía crónica con
virus de hepatitis C (VHC) positivo en tratamiento con ribavirina e
interferón hasta enero de 2013, y posteriormente con carga vírica
indetectable y sin antecedentes de alteración de la función renal.
A los pocos días de finalizar el tratamiento del VHC consultó
por cefalea intensa y cuadro confusional agudo con PA de
213/100 mmHg, con frecuencia cardíaca dentro del rango de la
normalidad y sin fiebre. En la exploración física llamaba la atención la presencia de lesiones purpúricas en las extremidades
inferiores e hiporreflexia generalizada. En la analítica destacaba
pancitopenia, creatinina de 1,95 mg/dl, cociente proteína/creaNefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1 9
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◗◗ REVISIÓN CORTA
Figura 2.
Superior: Presencia de múltiples lesiones que afectan a la sustancia blanca subcortical y yuxtacortical y cierta afectación cortical. Se
localizan en ambos hemisferios cerebrales, de forma globalmente simétrica, aunque hay áreas de mayor afectación unilateral. Hay
lesiones bilaterales y simétricas en ambos hemisferios cerebelosos y a nivel temporobasal, aunque de predominio derecho; también
hay afectación parietooccipital bilateral y frontal de predominio derecho, y hay lesiones bilaterales y simétricas en ambas caras mediales de los lóbulos parietales. Se observa una pequeña alteración focal de la señal a nivel profundo localizada en el margen posterior protuberancial a la altura del pedúnculo cerebeloso superior. Inferior: Práctica resolución de las sutiles lesiones hiperintensas
córtico-subcorticales bihemisféricas bilaterales supratentoriales.
tinina en orina (Cro) de 1.160 mg/g, > 100 hematíes por campo en el sedimento (80-90 % de hematíes dismórficos) y crioglobulinas positivas e hipocomplementemia (C3 y C4).
La RMNC de control tras 2 meses mostró marcada disminución
de las áreas de hiperintensidad FLAIR/T2 en la sustancia blanca
bilateral, reforzando el diagnóstico de SEPR.
Se realizó una biopsia renal, que evidenció glomerulonefritis
crioglobulinémica asociada al VHC.
CASO 6
Por el cuadro neurológico de la paciente se realizaron una punción lumbar, que resultó no patológica, y una TC que informó
de hipoatenuaciones parietooccipitales bilaterales y focales.
Una semana después se completó el estudio con una RMNC,
en la que destacaba un área hiperintensa en la región subcortical frontal izquierda, que no presentó restricción de la difusión
compatible con SEPR.
Para el control de la PA se precisó urapidil intravenoso y posteriormente se pudo pasar a amlodipino, doxazosina, hidralazina,
furosemida, espironolactona y bisoprolol. No precisó de técnica
renal sustitutiva.
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Paciente varón de 66 años, VHC positivo que recibió tratamiento con interferón pegilado, HTA en tratamiento con alfabloqueantes y bloqueantes de los canales del calcio y enfermedad renal crónica por nefropatía IgA en programa de
hemodiálisis.
Acudió a urgencias por un cuadro de dolor abdominal que se
inició durante la sesión de hemodiálisis habitual asociado a
náuseas, sin otra sintomatología acompañante.
A su llegada se encontraba hipertenso, con PA sistólica superior a 200 mmHg. En la analítica destacaban 15.000 leucocitos con neutrofilia, elevación de amilasas y lipasas, alani-
◗◗ REVISIÓN CORTA
na-aminotransferasa de 796 UI/l, bilirrubina de 1,6 mg/dl e
ionograma correcto. Se realizó una TC abdominal, que resultó
compatible con pancreatitis aguda grado D sin signos radiológicos de necrosis parenquimatosa. Se pautó tratamiento analgésico.
Asimismo, se continuó con las sesiones de hemodiálisis para
ajuste del peso seco. Por otra parte, fue necesario mantener
tratamiento antihipertensivo con antagonistas del calcio, doxazosina y betabloqueantes para controlar la PA.
CASO 7
Durante su estancia en urgencias presentó dos episodios de
crisis tónico-clónica generalizada sin signos de focalidad clara,
pero con agitación posterior importante, que requirió la administración de benzodiacepinas y posteriormente de fenitoína
intravenosa.
Se realizó una TC craneal urgente, que informó de un área de
hipodensidad occipital bilateral con disminución de los surcos a
ese nivel, orientada como probable SEPR, que se confirmó mediante RMNC realizada 15 días después de este evento. Dicha
resonancia magnética informó de afectación a nivel de la sustancia blanca yuxtasubcortical biparietooccipital, sin restricción
de la difusión ni efecto masa, compatible con SEPR en fase de
resolución.
Se realizó un electroencefalograma, que resultó normal.
Mujer de 52 años, con antecedentes de asma, enfermedad renal crónica de etiología no filiada, con cifras de creatinina habituales de 2,5 mg/dl y cuadro de infecciones urinarias de repetición.
Presentó convulsiones tónico-clónicas generalizadas y disminución del nivel de consciencia. Asimismo, presentó cefalea y
­mutismo en los días previos al ingreso.
A su llegada a nuestro centro la paciente estaba con PA de
110/60 mmHg, sin fiebre y con una exploración física sin nada
que destacar. La analítica denotó deterioro de la función renal
con creatinina de 17 mg/dl, urea 251 mg/dl e hiperpotasemia
de 7,3 mmol/l. La ecografía renovesical mostró signos de pielonefritis obstructiva.
Tabla 1. Características clínicas en siete pacientes con síndrome de encefalopatía posterior reversible
Diagnóstico
Tratamiento
Edad
Sexo
Clínica
PA más
elevada
(mmHg)
1
MM/HTA/ERC secundaria
a GMN MP tipo (DP) I
Bortezomib/
DXM
28
M
CONV/CHTA
180/120
Diálisis peritoneal
2
LES, NL (III/IV)
CTX
23
M
CONV, SXF,
náuseas, vómitos
150/102
4,1 mg/dl
Inicio HD
3
NEO vejiga, mielodisplasia
de bajo grado
Ninguno
64
V
CONV, CEF, SXF,
CHTA
200/120
3,6 mg/dl
4
LES/ERC (NL IV/V con
reacción extracapilar)
CTX
16
V
CONV, CEF, SXF
160/100
5,1 mg/dl
Inicio HD
5
HVHC
Ribavirina
e IFN
64
M
CEF/CCA/CHTA
213/100
1,95 mg/dl
6
VHC, enol, HTA/ERC
secundaria a nefropatía
IgA (HD)
IFN
66
V
CONV, CHTA,
náuseas
200/110
HD
7
ERC de etiología no
filiada/infecciones
urinarias de repetición
Ninguno
52
M
CONV, CEF, DNC
110/60
17 mg/dl
Inicio HD
Caso n.º
Niveles
de creatinina
CCA: cuadro confusional agudo; CEF: cefalea; CHTA: crisis hipertensiva; CONV: convulsiones; CTX: ciclofosfamida;
DNC: disminución del nivel de consciencia; DP: diálisis peritoneal; DXM: dexametasona; ERC: enfermedad renal crónica; GMN
MP: glomerulonefritis membranoproliferativa; HD: hemodiálisis; HTA: hipertensión arterial; HVHC: hepatitis por virus de hepatitis
C; IFN: interferón; LES: lupus eritematoso sistémico; M: mujer; MM: mieloma múltiple; NEO: neoplasia; NL: nefritis lúpica;
PA: presión arterial; SXF: síndrome febril; V: varón; VHC: virus de la hepatitis C.
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◗◗ REVISIÓN CORTA
Se realizó una TC craneal, que no demostró imágenes patológicas. Tras una semana, se realizó una RMNC que informó
de afectación de la sustancia blanca de ambos hemisferios,
que podría corresponder a edema vasogénico secundario a
SEPR.
Para el control de las convulsiones se requirió inicio de valproato, y se precisó de intubación orotraqueal. Además, fue necesario comenzar sesiones de hemodiálisis por anuria y deterioro de
la función renal. La RMNC realizada al cabo de un mes mostró
la resolución casi completa de las lesiones.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIÓN
Hemos identificado siete episodios de SEPR, tres varones y cuatro
mujeres, con edades de entre 16 y 64 años. Entre los antecedentes patológicos se describieron lupus eritematoso sistémico (2/7),
HTA (2/7), glomerulonefritis membranoproliferativa (1/7), mieloma múltiple (1/7), hepatitis crónica por VHC (2/7) y enfermedad
renal previa (5/7), uno de ellos en diálisis peritoneal y otro en
hemodiálisis. Con respecto a los tratamientos inmunosupresores,
dos estaban en tratamiento con ciclofosfamida, uno con bortezomib, dos con interferón y uno de ellos con ribavirina.
Los signos presentes en todos los pacientes de nuestro estudio
fueron: deterioro de la función renal en todos, elevación de la
PA en seis de ellos, crisis tónico-clónicas en seis, cefalea en cuatro casos y fiebre en tres pacientes (tabla 1).
Como prueba diagnóstica de imagen inicial se realizó una
RMNC en cuatro pacientes y TC craneal en tres. En estos últimos tres no se pudo realizar RMNC inicial, a pesar de la sospecha clínica, por problemas logísticos. Como prueba complementaria se realizó punción lumbar en cuatro casos y
electroencefalograma en tres, resultando todos ellos no patológicos.
Seis de los pacientes recibieron inicialmente al menos cuatro
fármacos para el control de la TA, entre ellos betabloqueantes,
antagonistas de los canales del calcio, alfabloqueantes y nitratos. Cinco pacientes precisaron de técnica renal sustitutiva y
tres de ellos, inicio de hemodiálisis. Para las crisis convulsivas se
utilizó fenitoína, clonazepam, valproato y levetiracetam. Ninguno de los pacientes ha presentado recurrencia de las crisis convulsivas.
En todos los casos, posteriormente al episodio, se realizó una
RMNC que mostró la resolución significativa de las lesiones,
incluso en aquellos en los que solo se contaba inicialmente con
imágenes de TC compatibles con SEPR.
Todos los pacientes mostraron una mejoría clínica y radiológica
documentada. La sospecha clínica favoreció el diagnóstico precoz de los casos presentados.
El SEPR es un síndrome diagnosticado cada vez con más frecuencia debido a las técnicas de neuroimagen.
Tabla 2. Revisión de la bibliografía. Series de casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible de los años 1996
a 2013
Año
Autor
Pacientes
Comorbilidades
Síntomas
1996
Hinchey et al
15
Crisis HTA secundaria a nefritis aguda,
EC, SHR, LES, TI y TR de hígado
CEF, alteración del estado mental, FR
2006
Magnano
17
LES
CONV, CEF, AV
2008
Lee et al
36
HTA, ER, NEO, TR
CONV (87 %), ENC (92 %), CEF (53 %),
AV (39 %)
2010
Fugate et al
113
HTA, EC, EAI, CT, SRIS, disfunción
múltiple
CONV (74 %), ENC (28 %), CEF (26 %),
AV (20 %)
2011
Ni et al
24
HTA, EC, ER, LES, TI, arteritis de
Takayasu, síndrome de Sheehan
CONV, ENC, CEF, AV, parálisis
2013
Chen et al
15
HTA, ER, TI, agentes antineoplásicos
CONV, ENC, CEF, AV
2013
Yoon et al
16
HTA, EC, EAI, CT, NEO, SRIS, HSA
CONV, ENC, CEF, AV
2013
Hammerstrom
19
HTA, ER, TI, TR
CONV, AEM, AV
AEM: alteración del estado mental; CEF: cefalea; CONV: convulsiones; CT: citotóxicos; EAI: enfermedades autoinmunes;
EC: eclampsia; ENC: encefalopatía; ER: enfermedad renal; FR: fracaso renal; HSA: hemorragia subaracnoidea; HTA: hipertensión
arterial; LES: lupus eritematoso sistémico; NEO: neoplasia; SHR: síndrome hepatorrenal; SRIS: síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica; TI: terapia inmunosupresora; TR: trasplante.
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◗◗ REVISIÓN CORTA
En las series de SEPR presentadas en la literatura desde 1996 a
2013 los artículos de MEDLINE más relevantes, en cuanto al
número de pacientes reclutados, han sido realizados mayoritariamente por los servicios de neurología y radiología. En estos,
las manifestaciones clínicas presentadas con más frecuencia
son cefalea, alteraciones del nivel de consciencia, trastornos visuales y convulsiones. En la mayor parte de las series se ven
afectadas más mujeres que varones. Se presenta en todas las
edades. Las comorbilidades son variadas. Se relaciona con varias condiciones médicas como encefalopatía hipertensiva, enfermedad renal aguda o crónica, púrpura trombótica trombocitopénica, síndrome hemolítico urémico, eclampsia, vasculitis,
lupus eritematoso sistémico, crioglobulinemia, terapia inmunosupresora e inmunomoduladora, fármacos quimioterápicos,
porfiria, trastornos electrolíticos, transfusiones de sangre y exposición a contraste, entre otras3-5,16-18 (tabla 2).
literatura médica se han descrito casos de SEPR en pacientes
con cifras de PA dentro del rango de la normalidad. En todos
los casos fue necesaria una prueba de imagen adecuada para el
diagnóstico, además de clínica compatible. El promedio de
tiempo de recuperación de la clínica fue bastante variable, entre 14 y 21 días.
La mayoría de los pacientes tenían hipertensión previa, si bien
en los casos presentados uno era normotenso. También en la
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este ar­tículo.
Los trastornos hipertensivos, la enfermedad renal y las terapias
inmunosupresoras son factores de riesgo para presentar SEPR.
Además, son situaciones frecuentes para un nefrólogo, por lo
que consideramos esencial tener en cuenta esta entidad y establecer un alto grado de sospecha clínica, de cara a evitar casos
de irreversibilidad, instaurando un tratamiento oportuno y
­precoz.
Conflictos de interés
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J
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of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. Arch Neurol. 2008;65:205-10.
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of hypertensive encephalopathy. J Clin Neurosci. 2006;13:590-5.
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an underrecognized manifestation of systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2006;33:2178-83.
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reversible encephalopathy syndrome in children: case series and
systematic review. J Child Neurol. 2013;28:1378-86.
17. Yoon SD, Cho BM, Oh SM, Park SH, Jang IB, Lee JY. Clinical
and ­
radiological spectrum of posterior reversible encephalopathy syndrome. J Cerebrovasc Endovasc Neurosurg. 2013;15:
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18. Ni J, Zhou LX, Hao HL, Liu Q, Yao M, Li ML, et al. The clinical and
radiological spectrum of posterior reversible encephalopathy syndrome: a retrospective series of 24 patients. J Neuroimaging.
2011;21:219-24.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, EVALUADOS Y COMENTADOS
DE LITERATURA NEFROLÓGICA: CONCEPTO Y OBJETIVOS
Los RESÚMENES ESTRUCTURADOS son resúmenes de
artículos originales publicados en la literatura médica
nefrológica, evaluados siguiendo criterios de lectura crítica
de MBE, y que son estructurados para darles un formato
sencillo y útil para su interpretación por el clínico y que,
a su vez, sea homologable y permita la comparación de
varios trabajos del mismo tema. Finalmente –en base a este
proceso–, los trabajos son comentados por los revisores,
desde el punto de vista clínico y metodológico.
El objetivo principal de la publicación de estos resúmenes
es facilitar al nefrólogo información acerca de novedades
científicas en los distintos campos de la especialidad
mediante la selección de artículos con relevancia para la
práctica clínica. Como hemos comentado, esta información
ha sido previamente ponderada, para que el lector pueda
entender fácilmente las fortalezas y debilidades del trabajo
y, por tanto, tener una opinión de éste, con independencia
de las opiniones personales de los revisores.
Por otra parte, desde esta Sección queremos colaborar
en el desarrollo del espíritu analítico y crítico que existe
en nuestra Sociedad, facilitando apoyo metodológico y
el aprendizaje de técnicas de lectura crítica. Por esto, los
temas irán acompañados de comentarios metodológicos y
clínicos.
El proceso para la elaboración de los resúmenes sigue los
siguientes pasos:
1. Detección de los artículos que se publican sobre causas,
evolución, diagnóstico, prevención, tratamiento,
calidad de vida o análisis económico en el campo de la
Nefrología, mediante unos criterios preestablecidos.
2. Los artículos seleccionados se situarán en la Web de
Nefrología (www.revistanefrologia.com) indicando el
nombre de los revisores encargados de su revisión.
3. Realización de resúmenes estructurados que describan
la pregunta que sustenta la hipótesis del trabajo y,
siguiendo criterios de análisis sistemático de lectura
crítica, sus objetivos, métodos, resultados y conclusiones.
4. Comentario de estos artículos por los revisores,
valorando su importancia clínica y rigor metodológico
para sustentar los resultados y conclusiones.
5. Finalmente, la colección de resúmenes quedará recogida
en la red y clasificada por temas que serán publicados,
periódicamente, en números de NefroPlus
CRITERIOS PARA LA SELECCIÓN DE ARTÍCULOS
PARA RESUMIR:
1. GENERALES: artículos publicados en inglés o en español
en alguna de las revistas seleccionadas a condición de
que aborden materias importantes para la práctica
clínica en Nefrología.
2. PREVENCIÓN O TRATAMIENTO, MEJORA DE LA
CALIDAD: reparto aleatorio de los participantes a las
intervenciones. Variables de resultado o desenlace de
importancia clínica conocida o probable.
3. DIAGNÓSTICO: inclusión de un espectro amplio de
participantes, de modo que algunos, pero no todos,
tengan el trastorno o alteración objeto del estudio. Los
participantes reciben la prueba diagnóstica prueba y la
prueba diagnóstica definitiva, definidas ambas con claridad.
4. PRONÓSTICO: se estudia una cohorte de sujetos desde
el inicio de presentar el trastorno o alteración definida,
y sin haber presentado el desenlace o resultado objeto
del estudio.
5. CAUSALIDAD: observaciones acerca de la relación entre
exposición y desenlaces clínicos.
6. ECONOMÍA DE LOS PROGRAMAS O INTERVENCIONES
DE ASISTENCIA SANITARIA: la pregunta económica
debe comparar distintas alternativas de acción
en pacientes reales o hipotéticos. Las distintas
alternativas que se comparan deben compararse tanto
por los desenlaces o resultados clínicos que producen
(efectividad) como por los recursos que consumen
(coste).
7. GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA: guías desarrolladas
por el análisis crítico y jerarquización de datos de
investigación clínica publicados y que se ocupen del
tratamiento, diagnóstico, pronóstico o etiología.
8. REVISIONES SISTEMÁTICAS: definición clara de la
pregunta clínica que se estudia, con descripción de la
estrategia de búsqueda de la evidencia científica, de las
fuentes de búsqueda y de los criterios de inclusión y
exclusión de los trabajos analizados.
QUEREMOS QUE ESTA INICIATIVA SEA DE TODA LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEFROLOGÍA
Los interesados en formar parte de los grupos de trabajo que participarán en la selección, análisis, crítica
y difusión de trabajos publicados en alguna de las subespecialidades nefrológicas, escribidnos1 indicando
nombre, Servicio o Unidad de trabajo y área principal de interés (Nefrología clínica, hemodiálisis, CAPD,
trasplante renal, fracaso renal agudo, hipertensión, nefropediatría, etc.).
[email protected]
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
Efectos de la empagliflozina sobre los episodios
cardiovasculares y la mortalidad en adultos con diabetes
mellitus tipo 2
Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al; EMPA-REG Outcome investigators.
Empagliflozin, cardio-vascular outcomes and mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28. Análisis crítico: Alberto Martínez-Castelao1, José Luis Górriz Teruel2, Eva Solá Izquierdo3
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona
GEENDIAB. REDinREN. Instituto de Salud Carlos III
2
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia
GEENDIAB. REDinREN. Instituto de Salud Carlos III
3
Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia
NefroPlus 2016;8(1):15-19
■■ Tipo de diseño y seguimiento
Ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, controlado
con placebo realizado desde septiembre de 2010 hasta abril de 2013, con seguimiento de 3,1 años. Evaluación de los pacientes en las semanas 0, 12, 28, 40, 52,
66, 80, 94, 108, 122, 136, 150, 164, 178, 192 y 206.
■■ Asignación
Aleatorización generada por ordenador en proporción
1:1:1, estratificada por nivel de glucohemoglobina
(HbA1c) al cribado, índice de masa corporal (IMC) en la
aleatorización, filtrado glomerular estimado (FGe) en
el cribado y región geográfica.

■■ Enmascaramiento
Doble ciego.
N
■■ Ámbito
Pacientes reclutados en 590 centros de 42 países.
■■ Pacientes
Criterios de inclusión
Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM-2), adultos > 18 años, IMC ≤ 45 kg/m2, FGe por MDRD
> 30 ml/min/1,73 m2, enfermedad cardiovascular (CV)
establecida.
Criterios de exclusión
Recibir agentes hipoglucemiantes en las 12 semanas
previas a la aleatorización, HbA1c < 7 % o > 9 % en
las 12 semanas previas a la aleatorización o HbA1c
< 7 % o > 10 % a la aleatorización. Los habituales
respecto a cifras de tensión arterial, infecciones, neoplasias, etc.

■■ Intervenciones
Después de un período placebo abierto de 2 semanas,
7.028 pacientes fueron aleatorizados como sigue:
–– Grupo empagliflozina 10 mg (n = 2.345): recibieron
1 comp./día por vía oral.
–– Grupo empagliflozina 25 mg (n = 2.342): recibieron
1 comp./día por vía oral.
–– Grupo placebo (GP) (n = 2.333): 1 comp./día por vía
oral.
Se permitió el ajuste de la dosis de agentes hipoglucemiantes previos al período de cribado, a partir de la
semana 12 de tratamiento, a criterio del investigador.
La dislipidemia y la hipertensión arterial se trataron según los mejores estándares de tratamiento locales.
■■ Variables de resultado
Variable principal
Combinado de muerte de causa CV, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal.
Variable secundaria
Compuesto de la variable principal más hospitalización
por angina inestable o insuficiencia cardíaca.
Tamaño muestral
Se realizó cribado en 11.531 pacientes con DM-2, de los
cuales se aleatorizaron y trataron 7.020 en el análisis
primario. Completaron el estudio el 97 %, el 25,4 %
discontinuaron prematuramente el estudio y el estatus
vital final se obtuvo en el 99,2 % de los pacientes.
■■ Estadística
La hipótesis primaria fue la no inferioridad de la empagliflozina en el objetivo primario para el grupo combinado (las dos dosis de 10 y 25 mg/día) frente al placebo, con margen de riesgo relativo (RR) de 1,3. Se utilizó
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
una estrategia de jerarquización en cuatro escalones:
no inferioridad en el objetivo primario, no inferioridad
en el objetivo secundario, superioridad en el objetivo
primario y superioridad en el objetivo secundario. Se
consideró significación estadística un valor de
p ≤ 0,0498 en el análisis final. Se consideró un margen
de no inferioridad en el objetivo primario de 1,3 en el
nivel de p = 0,0249, requiriéndose al menos 691 episodios para probar un poder del 90 %, asumiendo un RR
de 1,0. Para la no inferioridad se consideró un intervalo de confianza (IC) del 95,02 % < 1,3. Se aplicaron los
modelos de riesgos proporcionales de Cox para grupos,
edad, sexo, IMC basal, HbA1c, FGe basal y distribución
geográfica. La estimación de incidencias acumulativas
se corrigió como riesgo competitivo para muerte, excepto la muerte de cualquier causa, en cuyo caso se
aplicó la estimación de Kaplan-Meier. Las incidencias
acumulativas se interrumpen en el mes 48, calculando
el número de pacientes necesarios para prevenir una
muerte sobre la base de distribución exponencial.
Los datos de pacientes que no presentaron episodios
CV fueron censurados en el último día conocido libre
del evento. Los análisis secundarios incluyen la comparación de los grupos 10 mg/día frente a placebo y
25 mg/día frente a placebo. Se analizaron cambios en
la HbA1c, peso, cintura abdominal, presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD), frecuencia cardíaca, colesterol HDL, colesterol LDL y ácido úrico mediante
medidas repetidas utilizando un modelo mixto.
■■ Promoción y conflicto de intereses
Estudio diseñado y financiado por Boëhringer-Ingelheim, que proporcionó la medicación, recolección de
datos y revisión del trabajo. El laboratorio Eli-Lilly aportó financiación.
La decisión sobre la publicación final recayó en el investigador principal y los miembros académicos del
comité directivo. Varios autores manifestaron ser consultores de ambos laboratorios y haber recibido apoyo
económico.
■■ RESULTADOS PRINCIPALES (tabla 1)
Análisis basal de los grupos
Los grupos están bien equilibrados en cuanto a número de pacientes, pero no se muestran las características basales por separado.
En el análisis conjunto para empagliflozina sí se muestran bien equilibrados en cuanto a edad –menor o mayor de 65 años–, distribución por sexos, raza, HbA1c < 8,5 o > 8,5 %, IMC, PAS y PAD, FGe por grupos –> 90 ml/min/1,73 m2, 90 a 60 o < 60–, episodios
CV previos, tratamiento con insulina, sulfonilureas, estatinas o ezetimiba, inhibidores del SRAA, betabloqueantes o diuréticos. La
duración media del tratamiento fue de 2,6 años y el tiempo medio de observación de 3,1 años, similar en ambos grupos de empagliflozina frente a placebo.
Variable principal
Mostró una disminución significativa de episodios en el análisis conjunto de empagliflozina (490 en 4.687 pacientes, 10,5 %) frente a placebo (282 en 2.333, 12,1 %), RR 0,86, p < 0,001 para no inferioridad y p = 0,04 para superioridad. Cuando se analizaron
los dos grupos de 10 y 25 mg por separado, no existieron diferencias significativas, siendo la RR de 0,85 para el grupo tratado con
10 mg/día y de 0,86 para el grupo de 25 mg/día.
Variable secundaria
El objetivo secundario ocurrió en 599 de 4.687 pacientes (12,8 %) en el grupo conjunto de empagliflozina y en 333 de 2.333 pacientes (14,3 %), RR 0,62, p < 0,001 en el GP.
La empagliflozina redujo significativamente la mortalidad CV (RR 0,62; p < 0,001), la mortalidad de cualquier causa (RR 0,68;
p < 0,001), así como la hospitalización por insuficiencia cardíaca (RR 0,65; p < 0,002). Se reportó una incidencia de IM de 4,8 % en
los grupos de empagliflozina frente al 5,4 % en el GP, y de accidente vascular cerebral de 3,5 % en empagliflozina y 3 % en el GP.
Control glucémico
A las 12 semanas postaleatorización, el descenso de la HbA1c fue de –0,54 % en el grupo de 10 mg/día, y de –0,60 en el de
25 mg/día. A la semana 94ª, el descenso fue de –0,42 % y –0,47 %, respectivamente. En la semana 206ª –observación final–, el
descenso fue de –0,26 y –0,36, respectivamente. El estudio perseguía igualar el control glucémico en ambos brazos para poder
valorar el efecto del tratamiento sobre el objetivo primario sin la confusión del control glucémico.
Factores de riesgo cardiovascular
En los pacientes tratados con empagliflozina se observaron ligeros descensos de peso, circunferencia abdominal, PAS y PAD, así
como mayor necesidad de recibir tratamiento hipoglucemiante adicional y anticoagulante en el GP.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
Tabla 1. Objetivos primario y secundario del estudio
Placebo
(n = 2.333)
Resultados
N.º (%)
Objetivo primario
(muerte cardiovascular, infarto de
miocardio no mortal e ictus no mortal)
282 (2,1)
Tasa/1.000
pacientes-año
43,9
Cociente
de riesgo
(hazard ratio)
(IC del 95 %)
Empagliflozina
(n = 4.687)
N.º (%)
490 (10,5)
p
Tasa/1.000
pacientes-año
37,4
0,86 (0,74-0,99)
No inferioridad
< 0,001
Superioridad
Objetivo secundario
(muerte cardiovascular, infarto
de miocardio no mortal, ictus no
mortal u hospitalización por angina
inestable)
0,04
333 (14,3)
52,5
599 (12,8)
46,4
0,89 (0,78-1,01)
No inferioridad
< 0,001
Superioridad
0,08
Muerte por cualquier causa
194 (8,3)
28,6
269 (5,7)
19,4
0,68 (0,57-0,82)
< 0,001
Muerte cardiovascular
137 (5,9)
20,2
172 (3,7)
12,4
0,62 (0,49-0,77)
< 0,001
Hospitalización por insuficiencia
cardíaca
95 (4,1)
14,5
126 (2,7)
9,4
0,65 (0,50-0,85)
0,002
Hospitalización por insuficiencia
cardíaca o muerte cardiovascular
(excluyendo ictus mortal)
198 (8,5)
30,1
265 (5,7)
19,7
0,66 (0,55-0,79)
< 0,001
No existieron diferencias significativas en la incidencia de infarto de miocardio mortal y no mortal, infarto de miocardio silente,
hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria, ictus mortal y no mortal ni accidente isquémico transitorio.
IC: intervalo de confianza.
Seguridad y efectos adversos
La proporción de efectos adversos, graves o que llevaran a la discontinuación del tratamiento, fue similar en los tres grupos. Existió
un incremento en el porcentaje de infecciones genitales en el grupo combinado de empagliflozina (6,4 %) respecto al GP (1,8 %),
no así en los episodios de infecciones del tracto urinario (18 % en empagliflozina, 18,1 % en GP).
No se detectaron diferencias en cuanto a episodios de hipoglucemia, insuficiencia renal aguda, episodios de cetoacidosis, fracturas
óseas o depleción de volumen en los tres grupos.
Datos de laboratorio
No se detectaron cambios electrolíticos relevantes y sí elevación mayor del hematocrito 4,8 ± 5,5 % en el grupo de 10 mg/día, 5 ±
5,3 % en el de 25 mg/día y 4,7 ± 0,9 en el GP.
■■ CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Los pacientes con DM-2 y elevado riesgo CV que recibieron tratamiento con empagliflozina, en comparación con placebo, tuvieron
menor incidencia de episodios de un objetivo compuesto por muerte de causa CV o de cualquier causa, cuando se añadió el fármaco en estudio a los cuidados estándares en este tipo de pacientes.
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■■ COMENTARIOS DE LOS REVISORES
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con tamaño muestral muy amplio y grupos de
población homogéneos.
Los pacientes del estudio tenían riesgo CV incrementado por criterio de inclusión y presentaron una media de HbA1c de 8,2 %,
siendo la HbA1c media al final del estudio de 8,16 % en el grupo de placebo y 7,81 % en el grupo tratado. El riesgo CV del paciente con DM-2 sigue siendo elevado, a pesar de los avances en el diagnóstico más precoz, tanto de la enfermedad diabética como de
las complicaciones de la DM en esta población, y muchos pacientes mueren por causa CV1,2.
El armamentario de que disponemos para lograr un adecuado control glucémico en la DM es cada vez mayor, siendo los grupos farmacológicos muy numerosos y con innovaciones terapéuticas importantes en los últimos años3. Recientemente se han
introducido los inhibidores del cotransportador renal sodio-glucosa tipo 24-6. Los fármacos de este grupo hasta ahora disponibles son la canagliflozina, la dapagliflozina y la empagliflozina. Todos ellos han mostrado en diversos estudios su eficacia en
el control glucémico, con importantes descensos de la HbA1c, tanto solos como asociados a otros hipoglucemiantes, incluida
la insulina.
La novedad de introducir la inhibición en la reabsorción tubular de glucosa es muy atractiva en el manejo terapéutico de la DM, por
la implicación del riñón en el metabolismo glucémico. Los estudios realizados hasta la actualidad han incluido enfermos con DM-2
y enfermedad renal con filtrado glomerular (FG) estimado hasta 30 ml/min/1,73 m2. El efecto de estos fármacos disminuye a medida que lo hace el FG, y especialmente por debajo de esa cifra, el enfermo no se beneficiará del efecto hipoglucemiante, por razón
del propio mecanismo de acción de estos fármacos. En dichos estadios la reabsorción tubular está muy deteriorada y no podrán
actuar.
Por ello, su utilidad terapéutica en el caso de la enfermedad renal crónica es limitada, y según ficha técnica, no debe iniciarse con
FG < 60 ml/min/1,73 m2. En el caso de la empagliflozina y la canagliflozina, el tratamiento puede mantenerse si el FG desciende
progresivamente, ajustándose la dosis. Deberá suspenderse con FG < 45 ml/min/1,73 m2.
Respecto a los efectos adversos, habrá que estar atentos a los que se produzcan a largo plazo, ya que se han reportado incrementos
en las infecciones genitales –ligadas al aumento de la glucosuria–, y un posible incremento en la incidencia de tumores vesicales,
probablemente también en relación con el mismo efecto.
La principal novedad del presente estudio es que muestra beneficio del uso de empagliflozina en eventos CV, hasta ahora no evidenciado con ningún otro tratamiento hipoglucemiante. Estudios recientes con saxagliptina, alogliptina, insulina glargina o sitagliptina no han mostrado diferencias en el número de episodios CV entre dichos fármacos y el grupo placebo. La reducción de eventos
CV aparece en el estudio EMPA-REG-OUTCOME de forma muy precoz a los 3 meses de tratamiento. Este hallazgo precoz indica que
no está relacionado con el control glucémico, la presión arterial ni la arterioesclerosis. Probablemente se trate de un efecto natriurético y hemodinámico del fármaco5,6, que también explicaría su acción favorable sobre la insuficiencia cardíaca. No obstante, dado
que solo un 10 % de los pacientes presentaban insuficiencia cardíaca, este dato por sí solo no parece explicar la magnitud del beneficio observado. En el estudio Emphasis-HF, eplerenona frente a placebo en la insuficiencia cardíaca sistólica leve7, las curvas
también se separaron de forma precoz, como en el presente estudio. Ello pudiera sugerir la implicación de mecanismos natriuréticos
y sus consecuencias hemodinámicas en el beneficio sobre la mortalidad y riesgo de insuficiencia cardíaca. Curiosamente, los pacientes tratados con empagliflozina no desarrollaron incremento de la frecuencia cardíaca, a pesar del efecto de depleción de volumen.
Ello deja una puerta abierta a una posible actuación sobre el sistema nervioso simpático y sus efectos sobre la función cardíaca
sistólica y diastólica.
Igualmente llamativo resulta el distinto comportamiento de la empagliflozina sobre los diferentes eventos CV que integran el objetivo primario. La reducción de muerte CV fue muy relevante (hazard ratio 0,62; p < 0,001), mientras que el efecto s­ obre infarto no
mortal y accidente CV no mortal fue neutro, hechos que requerirán un estudio detenido en posteriores aná­li­sis.
Este es el primer estudio que aporta beneficio CV de un fármaco antidiabético en pacientes con DM y enfermedad CV previa, lo
que quizá tenga consecuencias en las diferentes guías de DM respecto a la elección del tratamiento antidiabético en este perfil de
pacientes con DM y enfermedad CV previa.
■■ CONCLUSIONES DE LOS REVISORES
Coincidentes con las de los autores.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
■■ CLASIFICACIÓN
Tema: Diabetes mellitus y riesgo CV
Subtema: Nefrología clínica
Tipo de artículo: Tratamiento
Palabras clave: Diabetes mellitus. Empagliflozina. Inhibidores del cotransportador renal de glucosa. Riesgo cardiovascular
NIVEL DE EVIDENCIA: Alto
GRADO DE RECOMENDACIÓN: Fuerte
(GRADE [www.gradeworkinggroup.org] divide la calidad de la evidencia en cuatro grupos: alta, moderada, baja y muy baja, y divide el grado de recomendación en dos grupos: fuerte y débil.)
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective Studies. Lancet 2010;375:2215-22.
2. Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, Bahn GD, Reda DJ, Ge L, et al; VADT Investigators. Follow-up of glycemic control and cardiovascular
outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;372:2197-206.
3. Górriz JL, Nieto J, Navarro-González JF, Molina P, Martínez-Castelao A, Pallardó LM. Nephroprotection by hypoglycemic agents: do we have
supporting data? J Clin Med 2015;4:1865-89.
4. Barnett AH, Mithal A, Manassie J, Jones R, Rattunde H, Woerle HJ, et al; EMPA-REG RENAL trial investigators. Efficacy and safety of e­ mpagliflozin
added to existing antidiabetes treatment in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a randomized doubled-blind,
­placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:369-84.
5. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, Maione M, Lai V, Lee A, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition
in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation 2014;129:587-97.
6. Inzucchi SE, Zinman B, Wanner C, Ferrari R, Fitchett D, Hantel S, et al. SLGT-2 inhibitors and cardiovascular risk: proposed pathways and review
of ongoing outcome trials. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90-100.
7. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, et al; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic
heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11-21.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
Efecto de la finerenona sobre la albuminuria en pacientes
con nefropatía diabética. ¿Grandes esperanzas en tiempos
difíciles?
Bakris GL, Agarwal R, Chan JC, Cooper ME, Gansevoort RT, Haller H, et al; for the Mineralocorticoid Receptor
Antagonist Tolerability Study-Diabetic Nephropathy (ARTS-DN) Study Group. Effect of finerenone on albuminuria
in patients with diabetic nephropathy: a randomized clinical trial. JAMA 2015;314:884-94.
Análisis crítico: Beatriz Fernández-Fernández, Alberto Ortiz Arduán
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz. Madrid
NefroPlus 2016;8(1):20-25
■■ Objetivos e importancia del ensayo
Los antagonistas de los receptores mineralocorticoides
(ARM), añadidos a un inhibidor del sistema renina-angiotensina (iSRA), incrementan la reducción de proteinuria en pacientes con enfermedad renal crónica, pero
son infrautilizados por riesgo de deteriorar la función
renal, provocar hiperpotasemia y por el desconocimiento sobre los efectos a largo plazo sobre la función
renal en pacientes con enfermedad renal crónica
(ERC)1-3.
El nuevo antagonista no esteroideo de receptor mineralocorticoide (ANERM), la finerenona (BAY948862), muestra una selectividad para el receptor
mineralocorticoide mayor que la espironolactona y
una afinidad superior a la eplerenona en estudios
preclínicos3.
En el ensayo clínico ARTS (Mineralocorticoid Receptor
Antagonist Tolerability Study)4, la finerenona en dosis
de 2,5 a 10 mg/día redujo la albuminuria en pacientes
con ERC y fallo renal, con una menor incidencia de
hiperpotasemia que la espironolactona.
Con esta premisa se diseña ARTS-Diabetic Nephropathy (ARTS-DN), cuyo objetivo primario es evaluar la
seguridad y eficacia de 7,5, 10, 15 y 20 mg orales al
día de finerenona, durante 90 días, en pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 y albuminuria > 30 mg/g en
tratamiento con iSRA (inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA] o antagonistas de los
receptores de la angiotensina 2 [ARA2])3.
La variable principal de valoración (primary end-point)
medida fue la ratio de albuminuria-creatinina (UACR)
tras 90 días de tratamiento comparado con la medida
basal.
Los objetivos de seguridad fueron cambios en el potasio sérico desde la situación basal y filtrado glomerular
estimado.
■■ Tipo de diseño y seguimiento
Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,
grupos paralelos, fase 2B diseñado para comparar el
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efecto de la finerenona en dosis desde 1,25 a 20 mg
una vez al día con placebo, añadido al tratamiento con
iSRA (clinicaltrials.gov: NCT1874431). Ensayo realizado
en 148 centros, desde junio de 2013 hasta febrero de
2014, completando el estudio en agosto de 2014.
De 1.501 pacientes cribados, 823 fueron aleatorizados
y 821 recibieron finerenona.
Los pacientes elegibles se aleatorizaron en proporciones iguales, recibiendo finerenona 1,25 a 10 mg/día
o placebo combinado con iSRA durante 90 días. Los
pacientes que recibieron finerenona en dosis de 15
y 20 mg al día se añadieron según la recomendación
de un comité de monitorización de datos independiente tras evaluar los datos de seguridad del estudio.
La aleatorización se adaptó para alcanzar grupos proporcionalmente equilibrados, con unos 75 pacientes
en cada grupo de tratamiento para el análisis completo (intención a tratar modificado). Se presupuso un
máximo de 90 pacientes por grupo para aumentar los
datos totales de seguridad en pacientes con albuminuria “muy elevada” (figura 1). La aleatorización se estratificó en función de la región y la magnitud de la
albuminuria (elevada si UACR 30-300 mg/g o muy
elevada si ≥ 300 mg/g).
■■ Pacientes
Criterios de inclusión
Diabetes mellitus tipo 2, albuminuria (ratio de albuminuria-creatinina ≥ 30 mg/g), filtrado glomerular estimado (FGe) > 30 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), tratamiento con iSRA, potasio sérico ≤ 4,8 mmol/l ( cribado), si
FGe (CKD-EPI) 30-45 ml/min/1,73m² tras tratamiento
con diuréticos ahorradores de potasio en visita de cribado sin precisar ajustes desde 4 semanas antes.
Criterios de exclusión
Recibir eplerenona, espironolactona, inhibidor de la
renina o diurético ahorrador de potasio que no se pudiera discontinuar en el período de preinclusión o de
tratamiento.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
1.501 pacientes evaluados
687 pacientes excluidos
635 no cumplieron criterios de inclusión
37 declinaron participar
823 pacientes aleatorizados
Placebo
(96p)
4 DI:
✓ 3 EA
✓ 1 VP
1,25 mg F
(96p)
6 DI:
✓ 5 EA
✓ 1 VP
2,5 mg
F (92p)
5 DI:
✓ 4 EA
✓ 1 VP
5 mg F
(100p)
1 pérdida
9 DI:
✓ 6 EA
✓ 1 VP
✓ 1 DMd
✓ 1 RC
7,5 mg F
(97p)
6 DI:
✓ 5 EA
✓ 1 VP
10 mg F
(98p)
8 DI:
✓ 2 EA
✓ 3 VP
✓ 1 DS
✓ 1 RC
✓ 1 NA
15 mg F
(125p)
11 DI:
✓ 8 EA
✓ 2 VP
✓ 1 RC
20 mg F
(119p)
7 DI:
✓ 2 EA
✓ 1 VP
✓ 2 RC
✓ 1 NA
✓ 1 Dificultad
90 p
90 p
87 p
90 p
91 p
90 p
114 p
112 p
94 AC
94 AS
81 APP
96 AC
96 AS
81 APP
92 AC
92 AS
79 APP
98 AC
100 AS
83 APP
96 AC
97 AS
80 APP
96 AC
98 AS
83 APP
123 AC
125 AS
99 APP
117 AC
119 AS
101 APP
Figura 1.
AC: conjunto de análisis completo; APP: conjunto de análisis por protocolo; AS: conjunto de análisis de seguridad; DI: descontinuación en la intervención; DS: decisión del sponsor; EA: eventos adversos; DMd: decisión médica; NA: no adhesión; RC: retirada de consentimiento informado; VP: violación de protocolo.
■■ Intervenciones
Los participantes se asignaron aleatoriamente a finerenona, una dosis diaria, o placebo durante 90 días de
la siguiente manera:
–– Grupos de tratamiento: 1,25 mg/día, n = 96;
2,5 mg/día, n = 92; 5 mg/día, n = 100; 7,5 mg/día,
n = 97; 10 mg/día, n = 98; 15 mg/día, n = 125, y
25 mg/día, n = 119.
–– Grupo placebo (n = 94).
■■ Estadística
El análisis de seguridad incluyó todos los pacientes
aleatorizados que habían tomado al menos una dosis
del fármaco del estudio y que tenían datos tras el tratamiento (figura 1).
El conjunto de análisis completo consideró a todos los
pacientes incluidos en el análisis de seguridad que tenían
valores basales y al menos un valor posbasal de UACR.
El análisis por protocolo se definió como todos los pacientes en el conjunto de análisis completo que tuvieron un valor válido de UACR en el día 90 sin desviación
mayor del protocolo.
Los datos de seguridad se evaluaron en el conjunto de
análisis de seguridad. Todos los análisis se realizaron
utilizando el tratamiento actual de cada paciente. El
estudio tuvo potencia estadística para demostrar un
efecto dependiente de la dosis de la variable principal
de valoración (end-point) primaria.
Se supuso para placebo una ratio de UACR entre la
visita 5 y la visita basal de 0,91-0,95, mientras la disminución esperada del UACR con el incremento de la
dosis de finerenona se esperaba en una ratio de 0,64
a 0,46 para 15 mg de finerenona.
El tamaño muestral de 75 pacientes en cada grupo
de tratamiento válidos para el análisis completo proveería un poder de al menos el 83 % para demostrar
un efecto dependiente de la dosis de la variable primaria para 7 grupos de tratamiento (dosis hasta
15 mg/día) usando el contraste lineal L7’ = (4,714;
3,714; 2,714; 0,716; –1,286; –3,286; –7,286) con
un nivel de significación de 0,05 (1 cola), suponiendo una desviación estándar común de 1,25 en la
escala logarítmica y un contraste real del UACR
transformado logarítmico de al menos 3,937.
Se esperaba que el poder aumentara en el caso del grupo
8 de tratamiento (dosis de 20 mg/día). Así, teniendo en
cuenta que se habían añadido dosis de 15 mg y 20 mg/día
de finerenona, se requerían en total 600 pacientes.
Asumiendo un fallo de cribado de hasta un 50 %, se
adscribieron unos 1.500 pacientes en el ensayo clínico
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
ARTS-DN, 823 se aleatorizaron entre los grupos de tratamiento (estimando una tasa de abandono del 10 %).
Se planeó aumentar el tamaño muestral si menos del
35 % de los pacientes aleatorizados se diagnosticaran
de “albuminuria muy elevada”; por ello, realmente se
aleatorizaron más de 670 pacientes.
El logaritmo de la UACR se asumió como normalmente distribuido, por lo que el efecto del tratamiento que
observaba el cambio en la UACR se evaluó en términos
de la relación con la situación basal.
Para el análisis primario, la dosis de dependencia se
evaluó adecuándose un modelo de análisis de covarianza a la relación entre el logaritmo de UACR en el
día 90 y el basal, incluyendo los factores de grupo de
tratamiento, región y tipo de albuminuria y el logaritmo de UACR basal como covariable anidada dentro del
tipo de albuminuria y prueba de contraste lineal preespecificado en 1 cola de nivel de significación de 0,05.
Se realizaron comparaciones subsiguientes con pares
jerárquicos con placebo. Mediante el método de última observación realizada (last observation carried
forward o LOCF), el valor más alto de UACR de la medida de discontinuación prematura y la medida de seguimiento se utilizaron para atribuirlos a los valores
perdidos en el día 90.
Los análisis de sensibilidad por el método LOCF se realizaron para la variable de eficacia primaria repitiendo el
análisis primario para otros métodos de atribución, incluyendo un análisis de casos observados (solo pacientes
con valores de UACR disponibles en el día 90), un enfoque LOCF en el tratamiento (incluyendo datos previos a
la visita de retirada prematura), un análisis de observación basal prospectivo (atribuyendo el valor basal para
los datos perdidos), un valor medio atribuible (imputando el valor de la variable principal de eficacia por el valor
medio de los mínimos cuadrados del análisis de eficacia
primaria), una atribución al azar (imputando el valor de
la variable primaria de eficacia por un número aleatorio
desde una distribución normal con mínimos cuadrados,
media y varianza de la estadística descriptiva) y una imputación múltiple post hoc.
Se calculó un análisis del modelo de covarianza para la
ratio del logaritmo de UACR en el día 90 con los mismos
factores que para el análisis primario más factores para
la interacción entre el grupo de tratamiento y la región
y entre el grupo de tratamiento y el tipo de albuminuria.
Como análisis post hoc se calcularon en todos los grupos de tratamiento los coeficientes de correlación de
Pearson entre la ratio de UACR en el día 90 y la basal,
el cambio en la tensión arterial sistólica desde el basal
al día 90 y el cambio en FGe desde el basal al día 90.
Un análisis post hoc examinó la proporción de pacientes con una disminución UACR ≥ 30 %, ≥ 40 % y
≥ 50 % del valor basal en cada visita.
Los pacientes con ERC estadio 3 también se analizaron
para evaluar cambios en el potasio sérico y la FGe.
Además, se realizó análisis post hoc de iSRA basal y las
dosis de IECA y ARA2 se categorizaron.
■■ RESULTADOS PRINCIPALES
De 1.501 pacientes seleccionados, 823 pacientes se aleatorizaron y 764 pacientes completaron el tratamiento (93 %) (figura 1).
La edad media fue de 64,2 años y el 78 % de los pacientes eran varones.
Basalmente, 301 pacientes (36,7 %) de los tratados tenían albuminuria muy elevada (UACR > 300 mg/g) y 328 (40 %) tenían
FGe ≤ 60 ml/min/1,73 m².
Un 45 % de los pacientes recibían IECA y un 25 % recibían iSRA por debajo (2,6 %) o en la dosis mínima recomendada (24,8 %),
según las recomendaciones de las guías KDOQI5.
Variable principal de studio (primary end-point)
El análisis de covarianza demostró una relación entre las dosis estudiadas y la UACR, variable principal de estudio. La media de las ratios
de UACR corregidas para placebo en el día 90 frente a la basal de finerenona a las dosis de 7,5, 10, 15 y 20 mg/día fue 0,79 (intervalo
de confianza [IC] del 90 % 0,68-0,91; p = 0,0004); 0,76 (IC 90 % 0,65-0,88; p = 0,001); 0,67 (IC 90 % 0,68-0,91; p = 0,004) y 0,62
(IC 90 % 0,54-0,72; p < 0,001), respectivamente. La menor ratio se observó en el día 60 y aumentó discretamente el día 90 en el grupo
tratado con 10 mg. Los resultados del análisis post hoc mediante imputación múltiple no se diferenciaron de los del método LOCF.
Variable secundaria de estudio (secondary end-point)
La variable secundaria preespecificada de ratio de UACR corregida con placebo basalmente frente a 30, 60 y 90 días descendió para los
grupos de 7,5, 15 y 20 mg/día. La ratio inferior se observó en el día 60 y aumentó discretamente el día 90 para el resto de los grupos.
A pesar de que el test exploratorio de interacción entre la región o magnitud de la albuminuria al cribado y grupo de tratamiento
según cambios en la UACR no indicó interacción, hubo un menor efecto de tratamiento en el grupo de albuminuria “muy elevada”
en comparación con el de albuminuria “elevada”.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
Se observó un descenso de UACR de al menos el 50 % desde el basal al día 90 en el 13,6 % de los pacientes en el grupo de placebo y en 17,2 %, 17,2 %, 33,6 % y 40,2 % en los grupos de finerenona de 7,5, 10, 15 y 20 mg/día.
Variables de eficacia y seguridad
Filtrado glomerular estimado (FGe). Los valores fueron −1,8 (IC 95 % −4,4-0,8) ml/min/1,73m²; −2,6 (IC 95 % −5,1 a −0,04)
ml/min/1,73 m²; −2,2 (IC 95 % −4,6-0,2) ml/min/1,73 m² y −2,4 (IC 95 % −4,9-0,0) ml/min/1,73 m2 en finerenona 7,5, 10, 15 y
20 mg/día, respectivamente.
Los cambios producidos en el grupo de finerenona fueron reversibles tras 30 días de completarse el tratamiento en la evaluación del
seguimiento (día 120). La incidencia de descenso de FGe > 40 % tras el basal fue similar en el grupo de placebo y el de finerenona 1,25,
7,5, 10, 15 y 20 mg/día, no observándose ningún caso en el grupo de 2,5 y 5 mg/día. No hubo descensos del FGe superiores al 57 %.
Eventos adversos
No hubo diferencias significativas en la incidencia global de eventos adversos y eventos adversos serios entre los grupos de finerenona y placebo; tampoco las hubo entre las distintas dosis de finerenona, ocurriendo eventos adversos serios en el 1,5 % de los
pacientes que recibieron finerenona.
De los 821 pacientes en tratamiento, solo 12 (1,5 %) tuvieron incrementos en el potasio sérico por encima de 5,6 mmol/l, lo que
llevó a una discontinuación del fármaco.
La incidencia global para los grupos de 7,5 a 20 mg/día (grupos en los que se observó cambio significativo de la UACR) fue de 1,8 %.
En un análisis post hoc en pacientes con enfermedad renal estadio 3 al inicio, la incidencia de potasio sérico ≥ 5,6 mmol/l fue 2,7 %,
5,4 %, 4,1 % y 6,3 % en los grupos con finerenona 1,25, 7,5, 15 y 20 mg/día, respectivamente, sin casos en el grupo placebo, ni
en los grupos de 2,5, 5 y 10 mg/día. No hubo casos de niveles de potasio sérico > 6 mmol/l.
Con respecto a la tensión arterial, la diferencia en las medias de mínimos cuadrados corregidos por placebo en la tensión arterial
sistólica desde el basal al día 90 en los grupos con finerenona 7,5, 10, 15 y 20 mg/día fue de –2,8 (IC 95 % –6,5 a –0,8) mmHg;
0,1 (IC 95 % –3,5 a –3,8) mmHg; –5,1 (IC 95 % –8,5 a –1,7) mmHg y –4,7 (IC 95 % –8,2 a –1,3) mmHg, respectivamente. El análisis post hoc mostró correlación transversal no significativa entre todos los grupos de tratamiento entre el UACR y el cambio en la
tensión arterial sistólica o cambio en el FGe desde el basal al día 90 de tratamiento.
■■ COMENTARIOS DE LOS AUTORES. DISCUSIÓN
Análisis retrospectivos realizados en diversos ensayos clínicos demuestran una relación entre la cuantía de la reducción de la albuminuria y la progresión de la nefropatía diabética y la reducción de los eventos cardiovasculares3,6,7. Añadir antagonistas esteroideos
de receptores mineralocorticoides (AERM) al tratamiento convencional con iSRA reduce la albuminuria, pero existe déficit de estudios
prospectivos que evalúen los efectos a largo plazo de los ARM en la progresión de la ERC secundaria a nefropatía diabética, por el
riesgo de hiperpotasemia y deterioro de la función renal2,8,9.
El ensayo ARTS-DN evalúa los efectos de la finerenona combinada con iSRA en la nefropatía diabética, evaluando las dosis óptimas3.
Al inicio del estudio todos los pacientes recibían iSRA.
La finerenona redujo significativamente, entre el 21 % y el 38 % en los grupos de tratamiento de 7,5 a 20 mg al día3, el UACR a
los 90 días de tratamiento (dosis dependiente).
Existen datos contradictorios con respecto al incremento de incidencia de hiperpotasemia en pacientes con nefropatía diabética que
recibían AERM e iSRA comparados con iSRA solos, con datos que indican incremento de los niveles de potasio sérico con espironolactona8,9, mientras que otros estudios muestran reducción media de UACR con baja incidencia de hiperpotasemia con eplerenona10.
En la nefropatía diabética avanzada, VA NEPHRON-D y ALTITUDE mostraron que la combinación de dos iSRA, aunque redujeran la
albuminuria, causaban hiperpotasemia y disminución de la función renal11,12.
En el ensayo ARTS-DN, el 1,8 % de los pacientes tratados con dosis de 7,5 a 20 mg/día tuvieron hiperpotasemia, mientras que no
la hubo en ningún paciente con placebo. De los tres casos de hiperpotasemia > 6 mmol/l, dos ocurrieron con dosis de 1,25 mg de
finerenona y uno con dosis de 15 mg. La falta de descenso significativo de FGe puede favorecer la menor incidencia de hiperpotasemia; además, se excluyeron pacientes con valores de potasio > 4,8 mmol/l en el cribado1,3.
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La reducción significativa de UACR en los pacientes que recibieron finerenona, combinado con un perfil de seguridad similar a los
que recibían placebo, lleva a los autores a proponer estudios de mayor duración, con evaluación del impacto sobre el FGe.
Hubo una pobre reducción de la tensión arterial en la dosis más elevada de finerenona tanto en el ARTS4 como en el ARTS-DN3.
Otros estudios han mostrado descensos de la tensión arterial tras 3 meses con AERM2. Este efecto en la tensión arterial podría estar
relacionado con la capacidad de los ARM para cruzar la barrera hematoencefálica, actuando como ARM centrales13, lo que no
ocurriría con la finerenona, que no se ha encontrado en el cerebro de modelos animales en estudios experimentales14.
Aunque se trata de un estudio multicéntrico aleatorizado, con amplio número de pacientes y pocas pérdidas, es un estudio de dosis,
por lo que carece de grupo control activo, como limitación principal. El 60 % de los pacientes tenía FGe > 60 ml/min/1,73 m², lo
que implica una limitación, por menor riesgo de hiperpotasemia. Además, la albuminuria no es válida como marcador subrogado
para eventos renales como tiempo hasta la llegada a diálisis. El estudio tiene una duración corta y no permite la valoración de los
efectos a largo plazo de la finerenona en la progresión de la ERC o la evaluación de los efectos antifibróticos y antiinflamatorios.
Los autores concluyen que entre los pacientes con nefropatía diabética, añadir finerenona al tratamiento con IECA o ARA2 produce
una mejoría de la UACR en comparación con el placebo. Se necesitarán más ensayos que comparen la finerenona con otras medicaciones.
■■ COMENTARIOS DE LOS REVISORES
Los antagonistas de los receptores mineralocorticoides añadidos a iSRA han demostrado previamente descender la mortalidad en
pacientes con fallo cardíaco14,15.
Es bien sabido que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina disminuye la albuminuria tanto en pacientes con nefropatía
diabética como en aquellos con otras enfermedades renales16,17, pero el efecto a largo plazo no se conoce, y existe riesgo de hiperpotasemia en pacientes diabéticos bajo tratamiento con espironolactona y eplerenona.
La finerenona es un antagonista no esteroideo del receptor mineralocorticoide altamente selectivo, con una distribución distinta en
los órganos. En las ratas, la finerenona disminuye el daño estructural y funcional con menos alteraciones electrolíticas que la eplerenona18; ya en el ensayo ARTS, los pacientes con fallo cardíaco disminuyeron tanto la albuminuria como el BNP, con menos aumento de potasio4,19. Por tanto, el ensayo ARTS-DN corrobora el hallazgo de su predecesor, descendiendo la albuminuria, tanto en niveles altos como muy altos de excreción de albúmina urinaria, con un buen perfil de seguridad, pocos efectos adversos y buena
tolerancia del fármaco.
Dentro del análisis estadístico del ensayo se ha añadido un procedimiento de imputación múltiple, que ha demostrado ser la mejor
opción para solventar el problema de los datos perdidos. El problema de estos métodos es que son poco robustos, con selección de
las variables de análisis muy rígida, y no siempre resuelven la estructura de los datos cuando existen variables de confusión. De hecho, aunque los datos perdidos son frecuentes en la investigación clínica, estos métodos pueden inducir sesgo en el análisis de
datos, disminuyendo el poder del estudio, aunque en este caso los autores se aseguran un poder adecuado; habría que realizar
mayores estudios para asegurar conclusiones certeras20.
Con respecto al riesgo de hiperpotasemia, no parece que en este caso se trate de un efecto dependiente de la dosis, como suele
ocurrir en los AERM, sino que el riesgo se mantiene bajo tanto en dosis bajas como en las más elevadas.
No obstante, el riesgo de hiperpotasemia es superior en diabéticos y en pacientes con baja tasa de filtrado glomerular, por lo que
el uso de AERM no está permitido en la enfermedad renal crónica avanzada21.
En este caso, basalmente alrededor del 40 % de los pacientes tenían FGe < 60 ml/min/1,73 m2, restringiéndose además los niveles
basales de potasio sérico, que debían ser < 4,8 mmol/l.
El estudio tiene una duración corta, y es complejo predecir el componente multifactorial de la hiperpotasemia, que puede no solo
estar relacionado con la disminución de las pérdidas renales, sino también con la disposición transcelular y la homeostasis extrarrenal de potasio19,22.
Por tanto, aunque el estudio post hoc en pacientes con deterioro de la función renal no mostró empeoramiento de la función renal
ni aumento de la hiperpotasemia, se necesita un mayor tiempo de seguimiento para determinar la aparición de efectos secundarios
graves en población con ERC avanzada.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
■■ CONCLUSIONES DE LOS REVISORES
La finerenona ha mostrado ser segura y eficaz en pacientes con nefropatía diabética en tratamiento con iSRA, consiguiendo descensos significativos de la albuminuria sin incrementar sustancialmente los niveles de potasio sérico ni deteriorar la función renal.
Son necesarios estudios prospectivos y aleatorizados de larga duración para confirmar si la eficacia y seguridad se mantienen a largo plazo y también para evaluar un posible efecto sobre la progresión de la ERC.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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ESTUDIO CAPTAIN. Efectos de suspender o continuar tratamiento
con bloqueantes del sistema renina-angiotensina en pacientes
con insuficiencia renal crónica que van a ser sometidos
a cateterismo cardíaco: resultados del uso de IECA/ARA2
y nefropatía inducida por contraste en pacientes sometidos
a cateterismo cardíaco
Bainey KR, Rahim S, Etherington K, Rokoss ML, Natarajan MK, Velianou JL, et al. Effects of withdrawing vs continuing
renin-angiotensin blockers on incidence of acute kidney injury in patients with renal insufficiency undergoing cardiac
catheterization: Results from the Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor/Angiotensin Receptor Blocker and Contrast
Induced Nephropathy in Patients Receiving Cardiac Catheterization (CAPTAIN) trial. Am Heart J 2015;170:110-6.
Análisis crítico: Esther Rubio González, José María Portolés Pérez
Unidad de Nefrología. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Madrid
NefroPlus 2016;8(1):26-28
■■ Objetivo
Determinar si mantener el tratamiento con inhibidores
del sistema renina-angiotensina (ISRAA) antes de la
realización de un cateterismo cardíaco reduce la incidencia de fracaso renal agudo (FRA) por nefropatía por
contraste en pacientes con enfermedad renal crónica.
■■ Tipo de diseño y seguimiento
Estudio piloto prospectivo, aleatorizado de grupos paralelos, realizado en un único centro.
Período del estudio: desde julio de 2006 hasta marzo de
2012.
Registrado en clinicaltrials.gov:NCT0031252.
■■ Asignación
Aleatorizado en proporción 1:1. Método de aleatorización: sistema informático central.

■■ Pacientes
Criterios de inclusión
–– Pacientes que acudían al Hamilton General Hospital
para realizarse un cateterismo cardíaco diagnóstico
o terapéutico y que estaban siendo tratados con
inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de
la angiotensina 2 (ARA2) al menos 24 horas antes
de su inclusión.
–– Evidencia de enfermedad renal crónica definida esta por el valor documentado de creatinina sérica > 1,7 mg/dl 3 meses antes y/o creatinina sérica
> 1,5 mg/dl al menos una semana antes.
Criterios de exclusión
–– Se excluyeron los pacientes con trasplante renal o enfermedad renal crónica estadios 4 y 5 o en diálisis.

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–– Realización urgente del cateterismo que no permitiera tiempo suficiente para la suspensión del fármaco.
–– Pacientes con edema agudo de pulmón.
■■ Intervenciones
Los 208 pacientes incluidos se aleatorizaron en dos
grupos:
–– Grupo de mantenimiento IECA/ARA2 para mantener el tratamiento (IECA/ARA2) de forma continua:
n = 102.
–– Grupo de suspensión de tratamiento (IECA/ARA2)
al menos 24 horas antes del procedimiento y reintroducido a las 96 horas postratamiento: n = 106.
Ambos grupos recibieron premedicación con suero salino (3 ml/kg/h una hora antes de la exposición al contraste y 1 ml/kg/h durante las 6 horas posteriores).
Todos recibieron n-acetilcisteína 600 mg dos veces al
día por vía oral antes y después del procedimiento.
Con todos ellos se contactó telefónicamente 24 horas
antes del cateterismo para suspender tratamientos con
antiinflamatorios no esteroideos y/o metformina si la
estaban tomando. Asimismo, se les recordó la indicación de continuar o discontinuar con ISRAA y de tomar
la n-acetilcisteína.
■■ Variables de resultado
Variable principal
Incidencia de FRA inducido por contraste yodado,
­definido como elevación de las cifras de creatinina
≥ 0,5 mg/dl sobre la basal y/o elevación relativa de
creatinina ≥ 25 % del basal en cualquier momento
entre las 48 y 96 horas postexposición.
Variable secundaria
RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
Elevación bruta en las cifras de creatinina en ambos
grupos tras el procedimiento respecto a su valor basal.
Aparición de eventos tras el procedimiento
Muerte, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardíaca congestiva, reingreso hospitalario o necesidad de
diálisis en las 72 horas tras el procedimiento.
■■ Tamaño muestral
El estudio alcanza un tamaño muestral estimado
de 200 pacientes en asignación 1:1, para encontrar
una diferencia del 50 % de reducción del riesgo relativo de FRA por contraste, con una potencia estadística del 80 % y un error tipo 1 bilateral del 5 %.
■■ Análisis estadístico
Muestra estimada de 200 pacientes para demostrar un
50 % de reducción del riesgo relativo de FRA inducido
por contraste.
Análisis por intención de tratar en población definida
como todo paciente aleatorizado sobre el que se realizan dos mediciones de la variable principal.
La tasa de eventos en ambos grupos se comparó utilizando x2 o test exacto de Fisher.
■■ Promoción y conflicto de intereses
Se declaró ausencia de soporte financiero o de conflicto de intereses por parte de los autores.
■■ RESULTADOS
Análisis de los grupos
Los 208 pacientes estudiados completaron el período de estudio. No existían diferencias estadísticamente significativas en cuanto a
edad y sexo, historia de diabetes, hipertensión, alteración hepática o fracción de eyección. En cuanto a los fármacos asociados, no
existían tampoco diferencias en la toma de diuréticos, estatinas, betabloqueantes o antiagregantes plaquetarios. Sí parece haber
mayores requerimientos de insulina en los pacientes diabéticos del grupo que no suspendió el fármaco. No había diferencias en
cuanto a las cifras de creatinina en ambos grupos antes del procedimiento. Ambos grupos recibieron volúmenes similares de contraste y no hubo diferencias en cuanto a la técnica realizada ni las cifras de tensión arterial durante la misma (tabla 1).
Tabla 1
Variable
Mantiene tratamiento
Suspende tratamiento
p
Principal: aparición de FRA
18,4 %
10,9 %
0,16
Secundaria: elevación media
de creatinina
0,3 ± 0,5 mg/dl
0,1 ± 0,3 mg/dl
0,03
Clínica: 72 horas de seguimiento
3,9 % eventos:
–– 1 fallecido
–– 1 ictus
–– 3 reingresos causa cardiovascular
0%
Ninguno
0,05
Seguridad: ICC o HTA
(TAS > 160 mmHg o
TA > 95 mmHg)
19,6 %
10,4 %
0,06
Elevación de creatinina
según subgrupos
por riesgo Mehnran
Moderado-alto (6-10)
0,3 ± 0,4 mg/dl
0,1 ± 0,2 mg/dl
0,01
Alto (> 10)
0,4 ± 0,7 mg/dl
0,2 ± 0,2 mg/dl
0,02
FRA: fracaso renal agudo; HTA: hipertensión arterial; TA: tensión arterial; TAS: tensión arterial sistólica.
Análisis por subgrupos
En las características basales de los pacientes no se encontraron diferencias entre el riesgo de presentar nefropatía por contraste
utilizando el score de Mehnran. Sin embargo, en pacientes con un riesgo moderado-alto (6-10), la elevación de las cifras de creatinina era superior en el grupo que continuó tratamiento frente al grupo que lo suspendió (p = 0,01). Estos resultados son similares
al seleccionar pacientes con un riesgo alto de desarrollar nefropatía por contraste según ese mismo score (> 10). Estos resultados
son extrapolables cuando utilizan fórmulas de estimación del filtrado glomerular (Cockcroft-Gault o MDRD).
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
■■ CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
En los pacientes con enfermedad renal crónica moderada que van a ser sometidos a un cateterismo cardíaco, suspender el tratamiento con IECA/ARA2 no se relaciona con una reducción de la incidencia de FRA en comparación con mantener dicho tratamiento. Sin embargo, suspender los IECA/ARA2 produce una elevación significativamente menor de las cifras de creatinina después del
cateterismo. Esta intervención tan barata se debe considerar en la preparación del paciente antes de este procedimiento.
■■ COMENTARIOS DE LOS REVISORES
La incidencia de FRA inducido por contraste (NIC) es muy variable según la población de referencia y los factores de riesgo del paciente. En la población general se ha descrito una incidencia del 0,6-2,3 %, que puede alcanzar el 6,1-8,5 % en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes a los que se les realiza un procedimiento de intervencionismo coronario percutáneo de carácter urgente por un síndrome coronario agudo, la incidencia alcanza el 12 %. En pacientes hospitalizados, con comorbilidad y alto riesgo,
puede alcanzar el 38 % según las series.
El FRA secundario a NIC suele ser reversible, con un pico de creatinina sérica en torno al segundo o cuarto día, que recupera habitualmente los valores normales en menos de 2 o 3 semanas; sería interesante saber cómo se comportó la función renal en los pacientes que se incluyeron en el estudio y volvieron a su tratamiento habitual pasado un mes.
Los factores implicados en el desarrollo de IRA tras un procedimiento de revascularización coronaria percutánea incluyen no solo la
nefrotoxicidad del contraste, sino factores hemodinámicos, toxicidad de otros fármacos o ateroembolias. Llama la atención que en
el grupo que continúa tratamiento hay mayor número de eventos cardiovasculares posprocedimiento (aunque sin significación estadística), mayor incidencia de ICC y elevación de las cifras de presión arterial, por lo que la elevación de las cifras de creatinina
podría estar en relación con otros factores diferentes a la exposición al contraste y/o el uso de ISRAA.
Suspender los fármacos ISRAA en pacientes con IRC condiciona cambios hemodinámicos intraglomerulares que mejoran las cifras
de creatinina por aumento del filtrado glomerular independientemente de otros factores. Por este motivo, es difícil saber si ese
menor descenso de las cifras de creatinina en los pacientes que suspenden la medicación hubiera sido igual hubieran recibido o no
contraste.
En un artículo realizado en enfermos con insuficiencia renal crónica avanzada, Ahmed et al objetivaron que la retirada de los fármacos ISRAA se asoció a una mejoría relevante y persistente de la función renal, con un aumento del filtrado glomerular superior al
25 % en el 61,5 % de los casos estudiados.
■■ CONCLUSIONES DE LOS REVISORES
El estudio no consigue demostrar que la suspensión de fármacos ISRAA previa a la realización de un cateterismo cardíaco disminuya la incidencia de FRA por NIC. El menor deterioro de creatinina que se asocia a la suspensión de estos fármacos tiene una relevancia clínica muy relativa. Por ello, no se debe recomendar la retirada sistemática de ISRAA antes del cateterismo coronario.
Sin embargo, teniendo los objetivos secundarios alcanzados (menor incidencia de ICC y niveles de creatinina) podría considerarse
la suspensión de ISRAA, sobre todo en pacientes de alto riesgo renal, en cuyo caso no se deberían volver a introducir hasta el restablecimiento de su función renal previa.
Son necesarios estudios de más potencia y seguimiento clínico más detallado para establecer una recomendación firme de suspender temporalmente los ISRAA antes de cada procedimiento.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
La terapia multidiana en el tratamiento de inducción de la nefritis
lúpica, ¿incrementa la probabilidad de alcanzar una remisión?
Liu Z, Zhang H, Liu Z, Xing C, Fu P, Ni Z, et al. Multitarget therapy for induction treatment of lupus nephritis.
A randomized trial. Ann Intern Med 2015;162:18-26.
Análisis crítico: Mª Adoración Martín-Gómez1, Miguel Ángel Frutos Sanz2
1
Unidad de Nefrología. Hospital de Poniente. El Ejido
2
Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario de Málaga. Málaga
NefroPlus 2016;8(1):29-32
■■ Objetivo
Valorar la eficacia y seguridad de una triple terapia
multidiana con micofenolato de mofetilo (MMF), tacrolimus (TAC) y corticoides comparado con pulsos de
ciclofosfamida intravenosa (CFiv) y corticoides en tratamiento de inducción para pacientes con nefritis lúpica (NL).
■■ Tipo de diseño y seguimiento
Ensayo clínico multicéntrico. Prospectivo, aleatorizado,
abierto. Registrado en clinicaltrials.gov: NCT008766166.
Seguimiento de 24 semanas. Evaluación de los pacientes basal, semanas 2, 4 y cada 4 semanas hasta la semana 24.
■■ Asignación
Aleatorización 1:1 estratificada por centros mediante
software. Los investigadores de cada centro recibieron
sobres numerados con el tratamiento asignado que se
abrían a medida que el paciente iba firmando el consentimiento informado.

■■ Pacientes
Criterios de inclusión
Adultos de 18-65 años, ambos sexos, seguidos en
26 centros renales en China. Todos con biopsia renal y
NL III, IV y/o V (ISN/RPS 2003) realizada hasta 6 meses
antes de la aleatorización y con proteinuria al menos
de 1,5 g/día.
Criterios de exclusión
Creatinina sérica > 3 mg/dl, índice de cronicidad biopsia > 3, tratamiento previo con MF, CF, TAC, ciclosporina o elevadas dosis de 6-metilprednisolona, plasmaféresis, inmunoglobulina intravenosa o tratamiento
sustitutivo renal en los 3 meses previos. Hepatopatía o
infección activa, entre otros.

■■ Intervenciones
Se distribuyeron aleatoriamente 368 pacientes. Ambos
grupos recibieron pulsoterapia con 6-metilprednisolona (6-MP) 500 mg/día durante 3 días consecutivos se-
guidos de prednisona oral a dosis de 0,6 mg/kg/día
durante las siguientes 4 semanas; se realizó la reducción posterior hasta alcanzar dosis de mantenimiento
de 10 mg/día. Tras las 3 dosis de 6-MP, se dividieron los
grupos y el brazo multidiana recibió 0,5 g/12 h de
MMF + 2 mg/12 h de TAC (posteriormente según los
niveles) y el brazo de CFiv, 0,75 g/m2 i.v. Las dosis posteriores se ajustaron entre 0,5-1 g/m2 cada 4 semanas
durante 6 meses.
■■ Tratamiento de los resultados
Fueron analizados por el Comité de Resultados Clínicos, enmascarados para el régimen de tratamiento.
Variable de resultado principal
Incidencia de remisión completa (RC) a los 6 meses del
inicio del tratamiento, definida como proteinuria de
0,4 g/día o menor; sedimento inactivo, albúmina
≥ 3,5 g/dl y creatinina sérica normal.
Variables de resultado secundarias
–– Incidencia de respuesta global (RG) (suma de remisión completa y remisión parcial, definida esta última como reducción del 50 % de la proteinuria,
proteinuria < 3,5 g/día, albúmina > 3 g/dl, y creatinina sérica normal o con incremento menor del
25 % de la creatinina basal).
–– Tiempo hasta alcanzar la RG.
–– Incidencia de RC y RG según las diferentes clases
de NL.
–– Intensidad de cambio de proteinuria, creatinina, albúmina, filtrado glomerular, SLEDAI, C3, C4, anti­
DNA.
–– Tasa de reacciones adversas (RAM).
■■ Estadística
Estudio de no superioridad del tratamiento multidiana
frente a CFiv. Partiendo, según lo publicado, de una
incidencia del 20 % de RC con CF a los 6 meses, se
asume un aumento de un 15 % en esta incidencia con
la terapia multidiana con un valor para alfa del 0,05 y
una potencia del 80 %, necesitando una muestra de
362 pacientes que se alcanzó (181 por grupo). Análisis
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
por intención de tratar en todo paciente aleatorizado
que hubiera recibido, al menos, una dosis de la medicación en estudio. Se analizaron las variables categóricas con el test de Fisher y las continuas con el test t de
Student o los tests de Wilcoxon (rango de signos y
suma de rangos), si la distribución fue sesgada. Mediante curvas de supervivencia de Kaplan-Meier se estimó la probabilidad acumulada de RC y de RG, así
como la mediana de tiempo de RG; las diferencias
entre los grupos se contrastaron con el test de log-
rank. Se utilizó el método de imputación múltiple para
valores no disponibles y el modelo de fragilidad
para ajuste por centro.
■■ Promoción
Financiado por el Programa Nacional de Investigación
Básica de China y el National Key Technology R&D Program, pero no participaron en el diseño, colección, manejo, análisis ni interpretación de datos o resultados.
Tampoco en la elaboración ni revisión del manuscrito.
■■ RESULTADOS PRINCIPALES
Completaron las 24 semanas del estudio 155 pacientes de cada grupo, siendo la mediana de seguimiento de 12 y 6,6 meses respectivamente para multidiana y CF. Los niveles de TAC observados fueron de 5,50 ng/ml de media, con una dosis media de
3,60 mg/día, la dosis de MMF diaria fue de 1 g/día y la de CFiv, de 1,11 g/mes. La dosis de prednisona no varió entre grupos.
Características basales de los grupos
Siendo los grupos homogéneos, la media de edad al diagnóstico fue de 32 años, 91 % mujeres. Forma de presentación: proteinuria 2,58 g/dl (2,34-5,44), albúmina 2,56 g/dl (21-31), creatinina sérica 0,80 mg/dl (0,64-1,05), eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 en el 21 %
(solo 2,5 % < 30 ml/min/1,73 m2), HTA 30 %, hemoglobina media 10,2 ± 18,11 g/dl, DNA positivo 61%, C3 media 44 mg/dl (3463), C4 9 (5-14), SLEDAI 15 (12-18), clase III 19 %, clase IV 41 %, clase V 19 %, clase III + V 7 %, clase IV + V 27%. IA 7 (4-10), IC
1 (0-2).
Variable principal
Un mayor número de pacientes del grupo multidiana alcanzó RC (45,9 % frente a 25,6 %) a las 24 semanas. Esta diferencia de
20,3 puntos (intervalo de confianza [IC] 10 frente a 30,6), fue estadísticamente significativa (p < 0,001). La probabilidad acumulada
de alcanzar RC resultó superior en el grupo multidiana (45,8 % [IC 38,5-53,8 %]) que en el de CFiv (26,8 [20,6-34,4 %]); hazard
ratio (HR) 2,03 [IC 1,39-2,97], p < 0,001.
Variables secundarias
–– Eficacia: la incidencia de RC según clases de NL también fue más favorable para la multidiana, así como la incidencia de RG
(figura 1), el tiempo en alcanzarla (83,5 % frente a 63 %; p < 0,001; 9 frente a 13 semanas, diferencia –4 semanas, IC –7,9 a
–2,1, respectivamente), y en SLEDAI y el C3 (p < 0,001, p = 0,022). La creatinina sérica se mantuvo estable y sin diferencias entre
grupos a lo largo del seguimiento.
Probabilidad de RG
1,00
MT
P < 0,001
0,80
0,60
CFiv
0,40
0,20
0,00
0
4
8
12
16
20
24
Semanas
Figura 1. Probabilidad de alcanzar respuesta global (RG) en pacientes tratados con multiterapia (MT) frente a ciclofosfamida intravenosa (CFiv).
30
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–– Seguridad: no se objetivaron diferencias entre grupos ni en RAM globales ni en graves (50, 3% multidiana frente a 52,5 % CF
en el global, y 7,2 % frente a 2,8 % en los graves, respectivamente). Más pacientes, aunque sin diferencias significativas, se retiraron del estudio por RAM en el grupo multidiana (5,5 % frente a 1,7 %; p = 0,086). No hubo ninguna muerte. Hubo menor
sintomatología gastrointestinal y leucopenia, y más temblor en el multidiana (4 % frente a 20 %, p < 0,001; 0,6 % frente a
6,6 %, p = 0,003; 4,4 % frente a 0,6 %, p = 0,037).
■■ CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
La terapia multidiana con MMF y TAC a dosis bajas es superior en eficacia a CFiv para alcanzar inducción de remisión con similitud
de efectos adversos.
■■ COMENTARIOS DE LOS REVISORES
Desde hace 30 años se han venido ensayando diferentes estrategias terapéuticas para mejorar los resultados, tanto en eficacia como
en seguridad. El MMF ha demostrado en diferentes estudios de calidad no ser inferior a la CF en eficacia ni en seguridad. Aunque
los estudios suelen utilizar diferentes variables de resultado, la máxima incidencia en inducir RC a los 6 meses del inicio de la terapia
está en 22,5 % para MMF1 frente a 8 % para CF2. En el trabajo analizado, es llamativa la cifra alcanzada de RC y, además, temprana, importancia que radica en lo ya objetivado con anterioridad sobre la influencia de la precocidad de respuesta en la supervivencia
renal a largo plazo3,4. En el estudio ALMS, un 22 % de los 62 pacientes asiáticos en el brazo de MMF se retiraron del estudio por
efectos secundarios, frente al 5 % de los 60 pacientes asiáticos del brazo de CF, lo que refleja una peor tolerancia a MMF que a CF
en esta raza, quizás por la elevada dosis de MMF usada (2-3 g/día). Es por ello razonable la estrategia de administrar un mayor
número de fármacos a menores dosis cada uno, pauta ya definida con éxito y establecida en los protocolos de inmunosupresión
actuales para los trasplantes de órganos.
El TAC en monoterapia ha demostrado eficacia en la inducción de remisión al compararlo con CF en NL de novo5,6 y en NL resistentes7, aunque con cierto grado de nefrotoxicidad en un estudio6. También combinado con el MMF en NL IV + V para la misma variable de RC a 6 meses (50 % multidiana frente al 5 % CF; p < 0,05)8.
Metodológicamente, el estudio analizado alcanza el nivel 3/5 de la escala de Jadad. Se trata de un ensayo clínico en fase IV con un
buen número de pacientes, analizado por intención de tratar, describiéndose los datos perdidos y confirmados los resultados con
análisis de sensibilidad. Aunque abierto, los resultados que se consideran son analíticos y objetivos, por lo que el sesgo de clasificación no sería tan importante como en las valoraciones subjetivas. Puede atribuírsele una limitación por ser multicéntrico; sin embargo, todos los pacientes proceden de centros renales, por lo que mejora la homogeneidad de la muestra el que sea una misma especialidad la que realiza el tratamiento. Las biopsias fueron analizadas por dos nefropatólogos de forma independiente, lo que
aumenta la calidad del estudio en cuanto al uso de los IA, IC, clase, aunque no se han usado para factores pronósticos de respuesta9. Se analizó la adherencia terapéutica (niveles de fármaco), que resultó elevada, aunque ya excluyen a los pacientes con algún
dato de incumplimiento terapéutico previo. Esto es importante, dada la diferente vía de administración de ambos grupos y la posibilidad de incumplimiento de la vía oral.
Supone un gran número de pacientes, mitad primeros episodios, mitad brotes, pero todos ellos NL “moderadas” (proteinuria máxima 5,44 g/dl, IC bajo y solo 2,5% de los pacientes con aclaramiento < 30 ml/min/1,73 m2), por lo que habríamos de tener precaución a la hora de extrapolar con NL con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2 en las que, además, el TAC estaría relativamente contraindicado.
■■ CONCLUSIONES DE LOS REVISORES
Añadir TAC a la monoterapia con MMF y esteroides parece mejorar y acelerar la remisión completa en fase de inducción con baja
incidencia de RAM. La conclusión coincide con la de los autores, pero con dos salvedades de extrapolación:
–– A aquellas NL poco frecuentes que se presentan con deterioro importante del filtrado glomerular, por escasa representación en
este estudio y por contraindicación relativa de TAC como nefrotóxico en situación de insuficiencia renal grave.
–– A otras razas como la negra que ha demostrado mayor severidad y mejor tolerancia a MMF que la asiática.
–– No se han recogido evoluciones más allá de los 6 meses (fase de mantenimiento).
Se incide también en analizar los factores que pueden impedir un buen cumplimiento terapéutico para decidir una terapia intravenosa frente a la oral.
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■■ CLASIFICACIÓN
Tema: Nefritis lúpica
Subtema: Nefrología clínica
Palabras clave: Ciclofosfamida. Micofenolato. Multitarget/Doble terapia/Multidiana. Nefritis lúpica. Tacrolimus
NIVEL DE EVIDENCIA: 1+/Alto (SIGN/GRADE)
GRADO DE RECOMENDACIÓN: A-B /Fuerte (SIGN/GRADE)
■■ NOTAS METODOLÓGICAS
–– Se usa imputación múltiple como análisis de sensibilidad para resolver el problema de los datos faltantes, generando valores
posibles para los valores perdidos. En general, su utilidad es la de ver si los resultados finales siguen siendo los mismos que en el
análisis inicial; si es el caso, se refuerza la seguridad de los resultados obtenidos en el análisis inicial.
–– Los modelos de fragilidad son modelos de regresión de efectos aleatorios utilizados en los análisis de supervivencia multivariados
para modelar el riesgo en poblaciones heterogéneas o divididas en subgrupos poblacionales (como pueden ser las de diferentes
centros, al ser el estudio multicéntrico). El concepto de fragilidad viene adecuado a que ciertos subgrupos de la muestra pueden
presentar mayor fragilidad para sufrir un evento o efecto adverso que otros subgrupos (en el estudio que nos concierne, puede
ser que los pacientes de un centro tengan mayor predisposición a presentar un evento o efecto adverso que los de otro centro
por características de zona, culturales, protocolos intracentro, etc.).
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Ginzler EM, Dooley MA, Aranow CA, Kim MY, Buyon J, Merrill JT, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus
nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-28.
2. Appel GB, Contreras G, Dooley MA, Ginzler EM, Isenberg DA, Jayne D, et al. Aspreva Lupus Management Study Group. Mycophenolate mofetil
versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009;20:1103-12.
3. Houssiau FA, Vasconcelos C, D’Cruz D, Sebastiani GD, de Ramón Garrido E, Danieli MG, et al. Early response to immunosuppressive therapy
predicts good renal outcome in lupus nephritis lessons from long-term follow up of patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial. Arthritis Rheum
2004;50:3934-40.
4. Hanaoka H, Kaneko Y, Kuwana M, Takeuchi T. Early achievement of complete renal response predicts good long-term renal outcome and low
systemic damage in newly diagnosed lupus nephritis class III or IV. Mod Rheumatol 2015;25:714-8.
5. Wang S, Li X, Qu L, Wang R, Chen Y, Li Q, et al. Tacrolimus versus cyclophosphamide as treatment for diffuse proliferative or membranous lupus
nephritis: a non-randomized prospective cohort study. Lupus 2012;21:1025-35.
6. Zavada J, Pesickova SS, Rysava R, Olejarova M, Horak P, Hrneir Z, et al. Cyclosporine A or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis: the
Cyclofa-Lune study. Lupus 2010;19:1281-9.
7. Lee YH, Lee H-S, Choi SJ, Ji JD, Song DD. Efficacy and safety of tacrolimus therapy for lupus nephritis: a systematic review of clinical trials. Lupus
2011;20:636-40.
8. Bao H, Liu ZH, Xie HL, Hu WX, Zhang HT, Li LS. Successful treatment of class V -IV lupus nephritis with multitarget therapy. J Am Soc Nephrol
2008;19:2001-10.
9. The American Collegue of Rheumatology response criteria for proliferative and membranous renal disease in systemic lupus erythematosus
clinical trials. Renal Disease subcommittee of the American Collegue of Rheumatology Ad Hoc Committee on Systemic Lupus Erythematosus
Response Criteria. Arthritis Rheum 2006;54:421-32.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
Efecto del tratamiento con cinacalcet en los niveles de factor
de crecimiento fibroblástico-23 en pacientes en hemodiálisis.
¿Modifica los niveles? ¿Influye en la tasa de morbimortalidad
cardiovascular de este grupo de pacientes?
Moe SM, Chertow GM, Parfrey PS, Kubo Y, Block GA, Correa-Rotter R, et al. Cinacalcet, Fibroblast Growth Factor-23,
and Cardiovascular Disease in Hemodialysis. The Evaluation of Cinacalcet HCl Therapy to Lower Cardiovascular Events
(EVOLVE) Trial. Circulation 2015;132:27-39.
Análisis crítico: Raquel Ojeda
Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. Barcelona
NefroPlus 2016;8(1):33-36
■■ Objetivo
Determinar, con los datos del estudio EVOLVE, si el tratamiento con cinacalcet se relaciona con cambios en los
niveles de factor de crecimiento fibroblástico-23 (FGF23) en pacientes en hemodiálisis, y si estos cambios
modifican la morbimortalidad cardiovascular en ellos.
■■ Tipo de diseño y seguimiento
Se trata de un análisis secundario del estudio EVOLVE.
Este fue un ensayo clínico multicéntrico, prospectivo,
doble ciego, controlado con placebo, en el que 3.883
pacientes con hiperparatiroidismo secundario en hemodiálisis fueron aleatorizados 1:1 para recibir cinacalcet o
placebo, junto con las terapias convencionales para el
trastorno óseo-mineral de estos pacientes, incluyendo
quelantes del fósforo, vitamina D, o ambos. Este estudio
fue diseñado para determinar la eficacia del cinacalcet
en comparación con el placebo en pacientes en hemodiálisis y terapia tradicional para hiperparatiroidismo secundario; el end-point primario compuesto fue la mortalidad de cualquier causa y tiempo de aparición de un
primer evento cardiovascular no mortal (infarto agudo
de miocardio, hospitalización por angina inestable, insuficiencia cardíaca o enfermedad vascular periférica, incluyendo revascularización de la extremidad inferior y amputación no traumática). El estudio fue realizado en 500
centros de 22 países. Los pacientes fueron seguidos
durante 64 meses.
En este análisis post hoc del estudio principal, los objetivos fueron evaluar si las concentraciones séricas
basales de FGF-23 y los cambios en las concentraciones de FGF-23 en el grupo de pacientes tratados con
cinacalcet se asociaron con muerte y eventos cardiovasculares mayores.
■■ Pacientes
En el estudio EVOLVE se incluyeron 3.883 pacientes en
hemodiálisis con hiperparatiroidismo secundario. Los

criterios de inclusión del estudio fueron tener una edad
≥ 18 años, pacientes estables en hemodiálisis (como
mínimo llevar 3 meses), tener cifras de hormona paratiroidea intacta (PTHi) > 300 pg/ml y un producto calcio-fósforo > 45 mg2/dl2 (siendo siempre el calcio
> 8,4 mg/dl), diabéticos tipo 2 y pacientes que firmaran
el consentimiento informado. En cuanto a los criterios
de exclusión, se excluyeron del estudio los pacientes
con patología inestable (a juicio del investigador), con
antecedentes de paratiroidectomía y/o que el investigador pensara que el paciente la podía necesitar en los 6
meses después de realizar la aleatorización; aquellos
pacientes con una enfermedad que limitara su calidad
de la vida, los que hubiesen recibido tratamiento con
cinacalcet en los 3 meses de la aleatorización, haber
sufrido una hospitalización dentro de las 12 semanas
de la aleatorización por un infarto agudo de miocardio,
una angina inestable, un episodio de insuficiencia cardíaca, por enfermedad vascular periférica, por isquemia
y/o derrame cerebral, por cuadro de crisis convulsivas,
o aquellos pacientes con trasplante renal de donante
vivo previsto durante el período que durase el estudio.
También se excluyeron los pacientes que estuviesen
participando en otro/s ensayo/s clínico/s.
■■ Evaluaciones o intervenciones
De los 3.883 pacientes del estudio EVOLVE, se tenían
datos de FGF-23 al inicio en 2.985, y en 2.602 se tenían datos al inicio y a la semana 20. Este análisis
se realizó solo en los pacientes con datos basales de
­FGF-23 y a las 20 semanas, lo que supone un 77 %
de la cohorte original del estudio. Para valorar los cambios en los niveles plasmáticos de FGF-23, se evaluó a
los pacientes que tenían datos de FGF-23 basales y en
la semana 20, y se consideró un descenso significativo
de niveles de FGF-23 cuando era superior al 30 %.
También se analizaron los pacientes en los que el descenso era > 50 %. Estos análisis se llevaron a cabo
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comparando ambos grupos de tratamiento, los que
recibieron cinacalcet con el grupo placebo.
■■ Variable de resultado
Determinar si el descenso de FGF-23 era mayor en los
pacientes del grupo tratado con cinacalcet, y valorar si
este descenso se asociaba o no con una menor morbimortalidad. Asimismo, analizaron si el descenso de
FGF-23 estaba o no relacionado con cambios en los
niveles de PTH, calcio y fósforo.
■■ Tamaño muestral
Se compararon los niveles de FGF-23 en 2.602 pacientes, de los que tenían datos al inicio y en la semana 20
de seguimiento. Para llevar a cabo este trabajo, se
compararon los resultados entre ambos grupos de tratamiento.
■■ Estadística
Se trata de un análisis post hoc de los datos del estudio
EVOLVE cuyo objetivo era valorar si los cambios en los
niveles de FGF-23 al inicio y a las 20 semanas del estudio se modificaban por igual en los pacientes tratados
con cinacalcet y en el grupo placebo, y determinar si
los cambios en los niveles de FGF-23 se asociaban con
muerte de cualquier causa y con eventos cardiovasculares mayores.
Para valorar la asociación entre niveles basales de FGF23 y la reducción de estos en los pacientes tratados
con cinacalcet, llevaron a cabo una regresión de Cox
que fue estratificada por países y por el estatus de
diabético sí/no. Posteriormente, compararon los niveles a la semana 20 de estudio entre ambos grupos con
un test de Wilcoxon con suma de rangos. Para determinar el efecto de los cambios de FGF-23 desde el
inicio a la semana 20 en los diferentes grupos utilizaron un análisis de regresión de Cox.
Para establecer la correlación entre niveles de FGF-23
y los niveles de PTH, calcio corregido y fosfato, aplicaron el coeficiente de correlación de Pearson.
Los investigadores eligieron la reducción > 30 % sobre
niveles basales, siguiendo lo elegido para cifras de PTH
como descenso significativo desde un punto de vista
clínico. Compararon la proporción de pacientes que
alcanzaron este descenso en ambos grupos con el test
de x2.
En los pacientes que recibieron cinacalcet también analizaron aquellos que alcanzaron un descenso > 50 %.
Por último, categorizaron a los pacientes según los niveles de PTH, calcio corregido y fósforo, según los niveles recomendados por las guías K/DOQI, en la semana 20, y determinaron el porcentaje de cambio en los
niveles de FGF-23 en los pacientes que cumplían lo
establecido por las guías.
■■ Promoción y conflicto de intereses
El estudio EVOLVE fue financiado por el laboratorio
Amgen, quien proporcionó la medicación. Un comité
ejecutivo académico fue el encargado de recoger todos los datos del estudio y supervisar los análisis y resultados obtenidos, así como de revisar todos los manuscritos para su publicación, incluido este.
■■ RESULTADOS PRINCIPALES
Niveles basales de FGF-23 y mortalidad
Los autores analizan las diferencias entre el grupo basal del trabajo original, el grupo de pacientes con valores basales de FGF-23 y
los que tienen niveles a la semana 20, observando diferencias menores; los grupos son muy homogéneos.
Tras ajustar por las características basales, objetivaron que mayores niveles de FGF-23 se asocian a un mayor riesgo de alcanzar el
end-point primario del estudio, tener un evento cardiovascular no fatal o morir.
El tratamiento con cinacalcet se asocia a mayor descenso de niveles de FGF-23
Partiendo ambos grupos de tratamiento de niveles de FGF-23 similares (cinacalcet 5.555 pg/ml frente a placebo 5.600 pg/ml;
p = 0,86), en los tratados con cinacalcet se objetiva un descenso significativo respecto al grupo placebo (cinacalcet 2.255 pg/ml
frente a placebo 5.580 pg/ml; p < 0,001) a las 20 semanas.
Cuando analizaron el porcentaje de pacientes en los que la reducción de FGF-23 era > 30 %, también encontraron diferencias
significativas (cinacalcet 64 % frente a placebo 28 %; p < 0,001) a las 20 semanas. Lo mismo pasó cuando analizaron los que alcanzaron un descenso > 50 % (cinacalcet 50 % frente a placebo 15 %; p < 0,001). El descenso de FGF-23 se mantuvo independientemente de que los pacientes estuviesen o no recibiendo tratamiento con vitamina D.
El cambio de FGF-23 se correlacionaba directamente con el porcentaje de cambio en PTH, calcio corregido y fósforo. Cuando analizaron la asociación de FGF-23 con cifras de PTH, calcio y fósforo según recomiendan las guías K/DOQI, evidenciaron que la reducción de FGF-23 era mayor cuando estos tres parámetros estaban dentro de los valores recomendados.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
El descenso de FGF-23 se asocia con disminución de la morbimortalidad cardiovascular
En los pacientes del grupo tratados con cinacalcet, el descenso ≥ 30 % en la semana 20, respecto a los niveles basales de FGF-23,
se asoció con una reducción del end-point primario compuesto de descenso de muerte cardiovascular, muerte súbita cardíaca y
fallo cardíaco. El descenso de los niveles de FGF-23 no se relacionó significativamente con mortalidad de cualquier causa, mortalidad
de causa aterosclerótica, fracturas ni paratiroidectomías. En el grupo de pacientes que recibieron placebo, el descenso ≥ 30 % en
la semana 20 con respecto a los niveles basales de FGF-23 no se asoció con una menor tasa de eventos cardiovasculares en comparación con los pacientes en los que el descenso fue < 30 %.
■■ CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
En pacientes con hiperparatiroidismo secundario, el tratamiento con cinacalcet se asocia con un mayor descenso de los niveles de FGF23, en comparación con los pacientes tratados con placebo con/sin tratamiento convencional del hiperparatiroidismo secundario, y
esto lo relacionan con la menor aparición de eventos cardiovasculares, descrita previamente en los resultados del estudio EVOLVE.
■■ COMENTARIOS DE LOS REVISORES
El análisis post hoc del estudio EVOLVE para valorar el efecto del tratamiento con cinacalcet sobre los niveles de FGF-23 obtiene resultados
prometedores en relación con la asociación del descenso de estos niveles, con una disminución de la morbimortalidad cardiovascular. A
la vista de los resultados obtenidos, el mayor descenso de FGF-23 en los pacientes tratados con cinacalcet sumado a los datos ampliamente conocidos del efecto del fármaco para reducir las cifras de PTH y mejorar el control del producto calcio x fósforo, tenemos más
datos para afirmar que los pacientes en hemodiálisis con hiperparatiroidismo secundario se benefician del tratamiento con cinacalcet.
Lo que este análisis no puede aclarar es cuál es el mecanismo por el que el fármaco desciende los niveles. Lo que sí comentan los autores, a la vista de que el descenso de FGF-23 se relaciona en estos pacientes con un descenso del riesgo de fallo cardíaco y de muerte
súbita de origen cardíaco, es que, dado que FGF-23 es una hormona cardiotropa que ha demostrado producir daño directo sobre el
cardiomiocito, produciéndole hipertrofia, el importante descenso de los niveles de FGF-23 tras el tratamiento con cinacalcet podría ser
el causante de la disminución del este daño directo sobre las células del miocardio; esta es una de las explicaciones de por qué el importante descenso de FGF-23 tras tratar a los pacientes con cinacalcet puede ser per se causante de la disminución de la morbimortalidad de origen cardiovascular. Otra posible explicación es la asociación de niveles elevados de FGF-23 con disfunción endotelial, como
se ha publicado en trabajos recientes, y que su descenso disminuya a su vez de forma relevante este daño endotelial.
Aunque los datos obtenidos son prometedores, hay que tener en cuenta las limitaciones que tiene el trabajo. En primer lugar, que es
un análisis post hoc de otro estudio. En cuanto al análisis de los datos, es importante reflejar que el momento en el que se analizan los
niveles, la semana 20, es elegido por los autores (y así lo reflejan en el trabajo) por ser un momento en el que el número de pacientes
es elevado. Otro sesgo es la elección del porcentaje de descenso considerado como significativo, el del 30 %, que lo eligen por similitud
con la PTH (así lo explican en el trabajo los autores, y es cierto que no hay trabajos previos que hablen de otras cifras).
■■ CONCLUSIONES DE LOS REVISORES
Los resultados de este análisis post hoc del estudio EVOLVE en el que se analiza el efecto del tratamiento con cinacalcet sobre la
morbimortalidad cardiovascular en pacientes estables en hemodiálisis son alentadores. Parece que el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario con cinacalcet abre una nueva posibilidad terapéutica para reducir la elevada tasa de morbimortalidad cardiovascular en estos pacientes, pero aún quedan muchos interrogantes con respecto a la utilización de este fármaco con el fin de descender los niveles de FGF-23. Son necesarios estudios en los que se aclaren los mecanismos por los que el cinacalcet disminuye los
niveles de FGF-23 para poder establecer una correcta indicación terapéutica enfocada al descenso de esta hormona. Aunque faltan
estos trabajos que nos aclaren cómo el fármaco desciende los niveles de FGF-23, los resultados de este análisis del estudio EVOLVE
nos ayudan a tomar la decisión de tratar con cinacalcet a pacientes en hemodiálisis con hiperparatiroidismo secundario, tanto por
su efecto sobre el control de esta patología como por su posible efecto beneficioso sobre la morbimortalidad cardiovascular en este
grupo de pacientes, mediante el descenso de los niveles de FGF-23.
■■ CLASIFICACIÓN
Tema: Morbimortalidad cardiovascular
Subtema: Hemodiálisis
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Tipo de artículo: Tratamiento
Palabras clave: Factor de crecimiento fibroblástico-23. Hemodiálisis. Morbimortalidad cardiovascular
NIVEL DE EVIDENCIA: Alto
GRADO DE RECOMENDACIÓN: Fuerte
(GRADE [www.gradeworkinggroup.org] divide la calidad de la evidencia en cuatro grupos: alta, moderada, baja y muy baja; y clasifica el grado de recomendación en dos grupos: fuerte y débil).
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Chertow GM, Block GA, Correa-Rotter R, Drüeke TB, Floege J, Goodman WG, et al; EVOLVE Trial Investigators. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med 2012;367:2482-94.
2. Chertow GM, Block GA, Correa-Rotter R, Drueke TB, Floege J, Goodman WG, et al. A randomized trial of cinacalcet in patients on hemodialysis with secondary hyperparathyroidism. N Engl J Med 2012;367:2482-94.
3. Isakova T, Xie H, Yang W, Xie D, Anderson AH, Scialla J, et al; Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study Group. Fibroblast growth factor
23 and risks of mortality and end-stage renal disease in patients with chronic kidney disease. JAMA 2011;305:2432-9.
4. Faul C, Amaral AP, Oskouei B, Hu MC, Sloan A, Isakova T, et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest 2011;121:4393-408.
5. Gutiérrez OM, Januzzi JL, Isakova T, Laliberte K, Smith K, Collerone G, et al. Fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in
chronic kidney disease. Circulation 2009;119:2545-52.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
¿Cuál es el efecto del citrato férrico sobre el control
de la hiperfosforemia y los parámetros ferrocinéticos
en los pacientes en diálisis?
Lewis JB, Sika M, Koury MJ, Chuang P, Schulman G, Smith MT, et al. Ferric citrate controls phosphorus and delivers
iron in patients on dialysis. J Am Soc Nephrol 2015;26:493-503.
Análisis crítico: David Arroyo1, Joan Valls2
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Arnau de Vilanova. Lleida
2
Unidad de Bioestadística y Epidemiología. Institut de Rercerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida). Lleida
NefroPlus 2016;8(1):37-40
■■ Tipo de estudio y seguimiento
Ensayo clínico multicéntrico, abierto, secuencial, aleatorizado en dos fases: primera comparada con control
activo (52 semanas); segunda, realeatorización de los
pacientes tratados con fármaco para comparar con
placebo (4 semanas).
■■ Asignación
Primera fase
Aleatorización en razón 2:1 a fármaco o control activo.
Asignación vía web por bloques permutados, estratificada para centros de inclusión.
Segunda fase
Realeatorización en razón 1:1 a continuar fármaco
o placebo.

■■ Enmascaramiento
Estudio abierto.
N
■■ Ámbito
Participaron 60 centros de Estados Unidos e Israel entre
diciembre de 2010 y noviembre de 2012.

■■ Pacientes
Criterios de inclusión
Pacientes adultos en programa de hemodiálisis tres
veces por semana o en programa de diálisis peritoneal
desde al menos 3 meses antes; recibiendo entre 3 y
18 dosis de algún quelante de fósforo; ferritina sérica
< 1.000 ng/ml; índice de saturación de transferrina
(IST) < 50 %; y fosfato sérico ≥ 2,5 y ≤ 8 mg/dl.
Criterios de exclusión
Paratiroidectomía en los 6 meses previos; requerimiento absoluto de hierro o vitamina C por vía oral; intolerancia a acetato cálcico o sevelamero.

■■ Intervenciones
Primera fase
De los 1.072 pacientes evaluados, 441 fueron aleatorizados:
–– Grupo de tratamiento (GT, n = 292): citrato férrico
210 mg, titulando según protocolo.
–– Grupo de control activo (GCA, n = 149): uso libre
de acetato cálcico 667 mg y/o carbonato de sevelamero 800 mg.
Segunda fase
De los 292 pacientes evaluados, 192 terminaron las
54 semanas y fueron aleatorizados:
–– Grupo de tratamiento (GT, n = 96): citrato férrico
210 mg, titulando según protocolo.
–– Grupo placebo (GP, n = 96): placebo, no se especifica el número de dosis.
■■ Variables de resultados
Variable principal
Variación de fosfato sérico tras 4 semanas de GT frente a GP.
Variables secundarias
Variación en ferritina sérica e IST, y variación de dosis
acumuladas de hierro intravenoso y agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) tras 54 semanas de GT
frente a GCA.
■■ Tamaño muestral
Estimado en 350 individuos para la primera fase, y
163 individuos para la segunda (suponiendo una
tasa de abandono del 30 %), para una diferencia de
fosfato sérico de 1,2 mg/dl estimando una desviación típica de 2 mg/dl en ambos grupos, con una
potencia estadística del 95 % y error bilateral tipo I
del 5 %.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
■■ Estadística
Se utilizó análisis de covarianza (ANCOVA) con modelos de efecto mixto longitudinal comparando las
variaciones séricas con el nivel basal para cambios en
los niveles de fosfato, ferritina e IST, tanto de forma
aislada como ajustada para sexo, ferritina y hemoglobina. Se utilizó el test de suma de rangos de Wilcoxon para comparar las dosis acumulativas de hierro
intravenoso y AEE, y para confirmar los resultados de
los ANCOVA. Los valores perdidos fueron imputados.
Los análisis estadísticos se realizaron con el programa
SAS.
■■ Ética y registro
Todos los pacientes firmaron consentimiento informado. El estudio fue aprobado por un comité central y en
cada centro participante, y fue registrado en clinicaltrials.gov: NCT01191255.
■■ Promoción y conflicto de intereses
Estudio financiado por Keryx Biopharmaceuticals, Inc.,
y con una beca del Patient Protection and Affordable
Care Act 2010. Todos los autores reconocen haber recibido apoyo económico de algún tipo de Keryx
Biopharmaceuticals, Inc.
■■ RESULTADOS PRINCIPALES
Análisis basal de los grupos
En la primera fase, grupos homogéneos con predominio de varones (60 %) y una edad media de 55 años. Algo más de la mitad
(55 %) de raza negra y el 15 % latinos. La distribución de la etiología de la enfermedad renal es la habitual, con predominio de
nefropatía diabética (40 %) y vascular (30 %). Tratamiento con AEE en el 80 % y con hierro intravenoso en el 60 % de pacientes.
En la segunda fase, había una mayor tasa de varones en el GT (73 % frente a 49 %), sin cambios en cuanto a edad, raza o etiología
entre grupos o comparando con la primera fase. Menor tasa de pacientes en tratamiento con AEE o hierro intravenoso (65 % y
20 %), sin diferencias entre los dos grupos.
Valores de laboratorio
Basalmente presentaban una hiperfosforemia marcada (P = 7,3 mg/dl), con calcio 9 mg/dl y hormona paratiroidea intacta (PTHi)
500 pg/ml. Parámetros de anemia bien controlados, con hemoglobina 11,5 g/dl, IST 29 % y ferritina algo elevada (570 ng/ml).
En la segunda fase, hiperfosforemia e hiperparatiroidismo mejor controlados con fósforo medio de 5,2 mg/dl, calcio 9,2 mg/dl y
PTHi 350 pg/ml. Anemia igualmente bien controlada, aunque la hemoglobina fue mayor en el GT (11,4 g/dl frente a 10,9 g/dl).
El IST no presentó cambios (36 %), pero la ferritina era marcadamente más elevada, especialmente en el GC (ferritina, 932 ng/ml
frente a 858 ng/ml).
Variable principal
Tras 4 semanas, se observa una marcada diferencia estadísticamente significativa en el control de la fosforemia, con una diferencia
media en los valores séricos de –2,18 mg/dl entre el GT y el GP. Esta diferencia se mantiene igual tras ajustar por las variables con
distribución heterogénea entre grupos (sexo, hemoglobina y ferritina).
Variables secundarias
Tras 52 semanas, se observan diferencias estadísticamente significativas en todas las variables secundarias entre el GT y el GCA. Así,
se objetiva un aumento medio de la ferritinemia de 282 ng/ml y un aumento del IST del 9,5 %. Estas diferencias aparecen desde la
semana 12 de tratamiento. Asimismo, hay una disminución en la dosis de hierro intravenoso de 12,5 mg/semana y en la dosis de
AEE de 1.190 UI/semana. Por otro lado, no hay diferencias en los valores séricos de fósforo, calcio o iPTH.
Efectos adversos
No hubo muertes atribuidas al tratamiento. El porcentaje global de efectos adversos (EA) fue similar en ambos grupos (92 %), pero
en referencia a los EA graves, la tasa fue mayor en el GCA que en el GT (51 % frente a 42 %). Esta diferencia era debida tanto a
EA graves gastrointestinales (13 % frente a 8%), como infecciosos (20 % frente a 15%) y cardíacos (13 % frente a 9%). Sin embargo, en el GT hubo mayor tasa de EA no graves gastrointestinales (49 % frente a 37 %) y de discontinuación del estudio por EA
(21 % frente a 15 %).
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
Tabla 1. Evolución de los niveles de las variables objetivo de la primera fase
Variable
Grupo
Fosfato (mg/dl)
Ferritina (ng/ml)
IST (%)
Basal
Fin de estudio
p valor entre grupos
Citrato férrico
7,41 ± 0,10
5,36 ± 0,10
0,95
Control activo
7,56 ± 0,14
5,38 ± 0,13
Citrato férrico
593 ± 18
899 ± 31
Control activo
609 ± 26
628 ± 31
Citrato férrico
31,3 ± 0,7
39,3 ± 1,1
Control activo
30,9 ± 1,0
29,7 ± 1,0
< 0,001
< 0,001
Tabla 2. Evolución de los niveles de fósforo sérico en la segunda fase
Variable
Grupo
Basal
Fin de estudio
Fosfato (mg/dl)
Citrato férrico
5,12 ± 0,12
4,86 ± 0,13
Placebo
5,44 ± 0,15
7,21 ± 0,19
p valor entre grupos
< 0,001
■■ CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
El citrato férrico es un quelante oral del fósforo eficaz y seguro, que produce un aumento de los depósitos de hierro y una disminución de la dosis necesaria de hierro intravenoso y AEE para mantener la hemoglobina.
■■ COMENTARIOS DE LOS REVISORES
El control de los niveles de fósforo es uno de los retos principales de los pacientes con enfermedad renal avanzada o en diálisis.
Existe evidencia suficiente en la literatura médica de la asociación entre hiperfosfatemia y mortalidad, así como de algunos mecanismos patogénicos a través de los que genera calcificación vascular. La asociación entre administración de quelantes de fósforo y
aumento de la supervivencia está menos clara, y parece depender del tipo de quelante, y su composición o contenido en calcio.
Tras la desaparición en nuestro entorno del hidróxido de aluminio, actualmente los quelantes de fósforo se reducen a tres grupos:
cálcicos (carbonato y acetato cálcico), no cálcicos (sevelamero y lantano) y uno mixto (carbonato magnésico/acetato cálcico). Recientemente se han desarrollado los quelantes basados en hierro, ya en ensayos en fase 3. Estos incluyen el citrato férrico, que tiene un
efecto directo sobre los parámetros ferrocinéticos, y el oxihidróxido sucroférrico, cuyo componente de hierro apenas se absorbe.
El citrato férrico parece una buena opción quelante en aquellos pacientes que requieran tratamiento asociado de la ferropenia, o al
menos, aquellos en los que el hierro no esté contraindicado. Este estudio confirma una eficacia quelante similar a la de los tratamientos actuales habituales, con una tolerabilidad que parece similar. El efecto sobre los depósitos de hierro es significativo, y en
algunos pacientes permite reducir el tratamiento con hierro intravenoso y AEE.
Hay que destacar que el estudio está realizado en población norteamericana e israelí, con la mitad de los pacientes de raza negra,
lo que puede dificultar su generalización a la población europea. Además, son exclusivamente datos de población en hemodiálisis,
que por el momento no se pueden trasladar a pacientes en diálisis peritoneal o con enfermedad renal en prediálisis.
■■ CONCLUSIONES DE LOS REVISORES
El citrato férrico parece un quelante del fósforo seguro y eficaz para el control de la hiperfosforemia en pacientes en hemodiálisis,
que aumenta los depósitos y la disponibilidad de hierro.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
■■ CLASIFICACIÓN
Tema: Hiperfosforemia
Subtema: Alteraciones del metabolismo óseo mineral
Tipo de artículo: Tratamiento
Palabras clave: Anemia. Ferropenia. Hemodiálisis. Hiperfosforemia. Quelantes de fósforo
NIVEL DE EVIDENCIA: Alto
GRADO DE RECOMENDACIÓN: Fuerte
(GRADE [www.gradeworkinggroup.org] divide la calidad de la evidencia en cuatro grupos: alta, moderada, baja y muy baja; y divide el grado de recomendación en dos grupos: fuerte y débil.)
■■ NOTAS METODOLÓGICAS
Análisis de la covarianza (ANCOVA): valoración de múltiples mediciones del mismo parámetro
Cuando se desea evaluar las diferencias observadas en una variable cuantitativa en dos o más grupos de pacientes, el análisis de la
varianza (ANOVA) resulta un método adecuado para evaluar el efecto o asociación de la exposición (grupo) sobre el efecto (variable
respuesta). El análisis de la covarianza (ANCOVA) consiste en la generalización del ANOVA cuando, además, se desea tener en
cuenta o ajustar por factores que pueden potencialmente afectar al efecto, sin incluirlas como variable explicativa o experimental,
sino como variables de control.
En el caso concreto de las medidas repetidas o datos longitudinales, el valor basal puede ser considerado por sí mismo como una
variable de ajuste y, por este motivo, se suele utilizar el ANCOVA en esta situación particular. La idea fundamental es que, al igual
que en los modelos lineales mixtos, se desea tener en cuenta que cada paciente puede tener un efecto aleatorio. Además, el interés
se centra en evaluar la variación respecto de la situación inicial, lo cual permite afrontar una heterogeneidad elevada en los valores
basales de la variable respuesta que podría afectar en una mayor variabilidad de las estimaciones. De esta forma, el uso de un método ANCOVA en los diseños con medidas repetidas o longitudinales permite tener en cuenta la variabilidad interpaciente
(­between-patient variability), centrándose en las diferencias atribuibles a la exposición evaluada en el contexto intrapaciente
(­within-patient variability). En este contexto, el método ANCOVA resulta análogo a tratar con las diferencias pareadas cuando se
observa una misma variable en dos momentos diferentes en la misma muestra de pacientes, pero generalizando esto a más de dos
momentos o situaciones.
Los autores del artículo analizado utilizan el método ANCOVA para evaluar el efecto del citrato férrico en el resultado principal
(control del fósforo sérico) y en los secundarios (ferritina, IST y dosis de AEE y hierro intravenoso) en un ensayo clínico aleatorizado
con dos grupos (tratados con citrato férrico frente a controles), ajustando por los valores basales de las variables resultado y teniendo en cuenta el efecto a lo largo de las diferentes mediciones para cada paciente.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Armitage P, Berry G. Statistical methods in medical Research. Oxford: Wiley-Blackwell; 2001.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
¿La colocación del catéter peritoneal por el nefrólogo influye en
la tasa de utilización de la diálisis peritoneal?
Perl J, Pierratos A, Kandasamy G, McCormick BB, Quinn RR, Jain AK, et al. Peritoneal dialysis catheter implantation
by nephrologists is associated with higher rates of peritoneal dialysis utilization: a population-based study. Nephrol
Dial Transplant 2015;30:301-9
Análisis crítico: Emilio Sánchez Álvarez
Servicio de Nefrología. Hospital Central de Asturias.
NefroPlus 2016;8(1):41-43
■■ Objetivo
Analizar qué factores influyen en que un catéter de
diálisis peritoneal (DP) no llegue a utilizarse como acceso peritoneal para diálisis, centrándose especialmente en el método de implantación de este.
■■ Tipo de diseño
Estudio retrospectivo, poblacional de cohortes.
■■ Ámbito
Provincia de Ontario, Canadá.

■■ Pacientes
a todos los pacientes de Ontario a los que
Sese lesidentificó
colocó un catéter de DP entre el 1 de abril de 2002
y el 31 de marzo de 2010. Para asegurarse los objetivos
del estudio, se excluyó a los pacientes que no habían
tenido contacto con un nefrólogo durante el año previo
a la inserción del catéter, que ya habían estado en DP,
trasplantados renales o con una inserción previa de catéter en los 5 años anteriores, pacientes que estuvieran
más de un año en un programa de hemodiálisis crónica,
pacientes con el diagnóstico de ascitis o paracentesis
evacuadoras en el año anterior al registro, pacientes que
recibieran quimioterapia o radioterapia el año anterior
a la inserción del catéter o aquellos que estuvieran recibiendo cuidados paliativos en los 6 meses anteriores.
■■ Fuentes de datos
Se usaron distintas bases de datos que recogen datos
epidemiológicos, clínicos, procesos, hospitalizaciones
y el acceso a los programas de diálisis y trasplante.
■■ Intervención
Colocación de un catéter de DP.
■■ Resultados analizados
Se tuvieron en cuenta datos relacionados con la inserción del catéter de DP. Se identificaron cuatro procedimientos para la colocación del catéter en función
de la técnica y del profesional que la realizó: inserción
percutánea por un nefrólogo, inserción percutánea
por un radiólogo intervencionista, inserción por laparoscopia o finalmente mediante cirugía abierta. En
relación con los profesionales implicados, se valoraron la especialidad quirúrgica, la experiencia profesional (medida como los años transcurridos desde su
graduación y el número de catéteres colocados el año
anterior). Por último, se registró el centro sanitario en
el que se realizó la intervención (se incluyeron 26 centros).
■■ Variables
El objetivo principal fue analizar el tiempo hasta el
primer uso del catéter como acceso peritoneal para
la técnica de DP. Se analizaron también los eventos
trasplante renal y muerte y la necesidad de hemodiálisis. El período de seguimiento concluyó el 31 de
marzo de 2011, para que todos los pacientes incluidos en el estudio tuvieran al menos un año de seguimiento
■■ Ética
El estudio fue aprobado por el Research Ethics Board
del Sunnybrook Health Sciences Centre en Toronto.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
■■ RESULTADOS PRINCIPALES
Se incluyeron en el estudio 3.886 pacientes a los que se les había colocado un catéter de DP.
Características de los pacientes
La edad media fue superior en el grupo de pacientes a los que un radiólogo les implantó el catéter. Por el contrario, los nefrólogos
insertaron los catéteres a la población más joven. A los pacientes con cirugía abdominal previa se les implantó el catéter más frecuentemente mediante laparoscopia. En los pacientes con poliquistosis renal el catéter fue implantado con menos frecuencia por
un radiólogo. Las técnicas laparoscópica y radiológica se usan más en los últimos años de evaluación; la colocación de catéteres
por nefrólogos permaneció estable a lo largo del período de observación.
Procedimientos
En todos los centros analizados había cirujanos que insertaban los catéteres y en 19 de ellos (73 %) trabajaban nefrólogos. La técnica laparoscópica era realizada en la mayoría de los casos por cirujanos generales (76 %), seguidos por urólogos (12 %) y cirujanos
vasculares (10 %). En cuanto a la implantación mediante cirugía abierta, los urólogos eran los profesionales más frecuentemente
implicados (49 %), seguidos de cirujanos generales (36 %) y cirujanos vasculares (8 %).
El grupo de radiólogos implicados en la inserción de catéteres de DP con más frecuencia se había graduado menos de 10 años
antes del procedimiento. Por el contrario, el grupo de nefrólogos que colocaron catéteres tenía la mayor frecuencia de profesionales con más de 30 años de experiencia.
Probabilidad de usar el catéter para la técnica de diálisis peritoneal
El 83 % de los pacientes a los que se colocó un catéter iniciaron DP. El grupo de pacientes a los que un nefrólogo les implantó el
catéter con más frecuencia iniciaron DP y en menos tiempo.
Otros factores asociados a un menor uso de la técnica fueron la edad más avanzada, la condición de diabético, el haber estado
previamente en hemodiálisis o haberse sometido a una cirugía abdominal previa a la inserción del catéter.
El trasplante renal y el fallecimiento del paciente fueron causas infrecuentes de que no se comenzara la DP. La mayor proporción de
pacientes que no usaron el catéter de DP fue por la realización de hemodiálisis, que fue más frecuente en el grupo de pacientes a
los que un nefrólogo insertó el catéter.
■■ CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Un alto porcentaje de los pacientes a los que se les coloca un catéter de DP (83 %) comienza esta técnica de tratamiento renal
sustitutivo. Los mejores resultados se obtienen cuando el catéter es implantado por un nefrólogo (mayor tasa de inicio de DP y
menor tiempo hasta el inicio).
■■ COMENTARIOS DEL REVISOR
La implantación del catéter de DP es un momento clave en la vida del paciente urémico. Los problemas relacionados con el mal
funcionamiento del catéter son frecuentes en los primeros meses postimplantación y condicionan con frecuencia que el paciente
demore el inicio de la DP o que tenga que ser transferido a hemodiálisis1,2. Por ello, resulta de gran interés analizar qué factores
pueden influir en la disfunción del catéter.
Los nefrólogos fueron responsables de la inserción del catéter de PD desde los primeros tiempos de la técnica. Sin embargo, ha
habido una disminución progresiva en el interés de los nefrólogos en la realización de este procedimiento. Algunas de las razones
de esta observación son la falta de formación en la técnica de implantación del catéter en los programas de formación de la especialidad, el inadecuado reembolso por el procedimiento para los clínicos y la falta de tiempo para estos menesteres por los nefrólogos en general. En consecuencia, la inserción del catéter PD se ha convertido en un procedimiento realizado de forma rutinaria
principalmente por los cirujanos de todo el mundo3. Sin embargo, en los últimos años parece que hay una nueva corriente que
alienta la implicación de los nefrólogos en el proceso de colocación del catéter. También se ha unido al grupo de posibles profesionales que colocan catéteres de DP los radiólogos intervencionistas, con unos buenos resultados4.
En el presente estudio se analiza un factor clave: la técnica de implantación y quién realiza el procedimiento. A pesar de que cabría
esperar que la técnica laparoscópica (capaz de visualizar la cavidad peritoneal, resolver adherencias o recortar el omento) tuviera un
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mayor éxito en la colocación de los catéteres, según este estudio, son los nefrólogos, con la implantación percutánea del catéter,
los que consiguen una mayor tasa de pacientes que inician el programa de DP y, además, en un menor tiempo. Algunos de los
factores a los que se achaca este resultado son la implicación directa del profesional que coloca el catéter en el devenir del paciente y, sobre todo, que la implantación se realiza en el momento adecuado. Todo ello puede redundar en un incremento en las tasas
de utilización de la DP como modalidad de tratamiento renal sustitutivo5.
Las fortalezas de este estudio residen en que es un estudio poblacional, con un amplio tamaño muestral y con una procedencia
multicéntrica de los datos. Por el contrario, tiene una serie de limitaciones, como son datos relativos a causas de no inicio de la DP
(relacionadas con el propio funcionamiento del catéter, infecciones, el proceso educativo), la función renal en el momento de la
implantación o factores sociales o psicosociales que podrían condicionar un retraso o no iniciar la DP. Como siempre, se necesita
más información que pueda instruirnos sobre cuándo es el mejor momento para colocar el catéter y cómo definir claramente el
proceso de colocación y los pasos que se han de seguir a continuación para reducir ese 17 % de pacientes a los que se les coloca
un catéter de DP y finalmente no inician esa técnica dialítica.
■■ CONCLUSIONES DEL REVISOR
El presente trabajo, con una amplia base de datos, pone en valor el papel del nefrólogo en el procedimiento de colocación de los
catéteres de DP. No solo obtiene una alta tasa de catéteres normofuncionantes, sino que parece que los pone en el momento adecuado. Sería muy interesante analizar qué estrategias se pueden implementar para favorecer que cada vez más nefrólogos sean los
responsables de la colocación de los catéteres de DP.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Kolesnyk I, Dekker FW, Boeschoten EW, Krediet RT. Time-dependent reasons for peritoneal dialysis technique failure and mortality. Perit Dial Int
2010;30:170-7.
2. Descoeudres B, Koller MT, Garzoni D, Wolff T, Steiger J, Schaub S, et al. Contribution of early failure to outcome on peritoneal dialysis. Perit Dial
Int 2008;28:259-67.
3. De Moraes TP, Campos RP, de Alcántara MT, Chula D, Vieira MA, Riella MC, et al; Investigators of BRAZPD. Similar outcomes of catheters implanted by nephrologists and surgeons: analysis of the Brazilian peritoneal dialysis multicentric study. Semin Dial 2012;25:565-8.
4. Voss D, Hawkins S, Poole G, Marshall M. Radiological versus surgical implantation of first catheter for peritoneal dialysis: a randomized non-inferiority trial. Nephrol Dial Transplant 2012;27:4196-204.
5. Goh BL, Ganeshadeva YM, Chew SE, Dalimi MS. Does peritoneal dialysis catheter insertion by interventional nephrologists enhance peritoneal
dialysis penetration? Semin Dial 2008;21:561-6.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
¿Mejora la icodextrina la resistencia a la insulina en los pacientes
no diabéticos en diálisis peritoneal automática?
De Moraes TP, Andreoli MC, Canziani ME, da Silva DR, Caramori JC, Ponce D, et al. Icodextrin reduces insulin resistence
in non-diabetic patients undergoing automated peritoneal dialysis: results of a randomized controlled trial (STARCH).
Nephrol Dial Transplant 2015;30:1905-11
Análisis crítico: Ana Rodríguez-Carmona, Miguel Pérez Fontán
Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario Universitario. A Coruña
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■■ Tipo de diseño
Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto y
con ramas paralelas, realizado entre octubre de 2009
y febrero de 2013, con seguimiento de 3 meses.
■■ Diseño del ensayo
Aleatorización 1:1 al grupo de intervención (icodextrina) o al grupo control (glucosa) desde un centro de
coordinación del estudio y mediante un programa específico.
■■ Ámbito
Centros de diálisis peritoneal brasileños de siete distritos de las regiones noreste, sudeste y sur del país,
coordinados por la Universidad Pontificia Católica de
Paraná.

■■ Pacientes
Criterios de inclusión
Pacientes adultos no diabéticos tratados con diálisis
peritoneal automática durante al menos 90 días y con
un test de equilibrio peritoneal reciente que mostraran
un transporte peritoneal, expresado como D/P de creatinina a 240’, superior a 0,50.
Criterios de exclusión
Negativa a participar en el estudio, índice de Charlson
superior a 7, esperanza de vida inferior a un año, serología para virus de la inmunodeficiencia humana positiva, peritonitis en el mes previo, hospitalización de
causa cardiovascular, metabólica o infecciosa en el mes
anterior, neoplasia activa, embarazo, alergia al maíz o
KT/V inferior a 1,7.

■■ Cálculo del tamaño muestral
Estimado en 60 pacientes en cada brazo del estudio,
calculando una tasa de abandono del 30 %. Necesario
para poder detectar una reducción del índice HOMA
del 25 % con una potencia estadística superior al
80 % y para un 5 % de nivel de significación bilateral.
El comité coordinador programó un análisis intermedio
para cuando se hubiera completado un reclutamiento
del 50 % de lo programado, con el fin de analizar los
resultados y disminuir riesgos innecesarios a los pacientes.
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■■ Intervenciones
De 64 pacientes escrutados se distribuyó a 60 aleatoriamente:
–– Grupo de intervención: 33 pacientes tratados con
2 litros de icodextrina en el intercambio diurno.
–– Grupo control: 27 pacientes tratados con 2 litros de
glucosa al 2,5 %.
La prescripción nocturna (volumen y concentración de glucosa) fue ajustada por los clínicos encargados de los pacientes para obtener ultrafiltración y adecuación correctas.
Las extracciones sanguíneas se hicieron tras 10 horas de
ayuno y los análisis se realizaron en un laboratorio centralizado.
■■ Variables de seguimiento
Variable principal
Variación del índice HOMA entre la situación basal y
tras 3 meses de seguimiento.
Variables secundarias
Glucemia en ayunas, insulina, hemoglobina glucosilada, cambios en el índice de masa corporal y carga de
glucosa diaria.
Todas las variables se estimaron en situación basal, a
los 45 y a los 90 días de seguimiento.
■■ Estadística
Los resultados se expresan como frecuencias para variables categóricas, medias con desviación estándar
para variables de distribución normal y como mediana
para las variables que no tienen distribución normal.
Las diferencias entre los grupos se analizaron me­diante
x2 para variables categóricas, t de Student para variables continuas de distribución normal y Mann-­Withney
para las de distribución no normal.
Se empleó el análisis de covarianza utilizando los datos
basales como covariable, los grupos como factor fijo y el
valor obtenido a los 40 días como variable dependiente.
■■ Promoción y conflicto de intereses
Estudio promovido y financiado por Baxter. El promotor no intervino en la interpretación de los resultados
ni en la preparación del artículo. Varios autores de la
publicación reconocen haber sido consultores y haber
recibido apoyo económico de Baxter.
RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
■■ RESULTADOS PRINCIPALES
Análisis basal
Los grupos basales eran homogéneos, sin diferencias en edad, proporción de mujeres, tensión arterial, índice de Charlson e índice
de masa corporal. Proporción similar de pacientes en diferentes estratos de transporte peritoneal e idéntica carga de glucosa diaria.
Los pacientes del grupo de intervención llevaban más años en diálisis.
Variable principal
El estudio fue suspendido tras el análisis intermedio, al objetivarse un resultado claramente favorable para la variable principal en el
grupo de tratamiento con icodextrina. Tras ajuste a los niveles de HOMA previos a la intervención, los niveles del grupo con icodextrina eran de 1,49 frente a 1,89 del grupo control a los 3 meses. La variación del índice HOMA es significativa para los pacientes
con icodextrina (niveles decrecientes) con respecto a los pacientes tratados con glucosa.
Variables secundarias
La glucosa en ayunas no mostró diferencia entre los grupos, ni al inicio ni durante el estudio.
La insulinemia, ajustada para los niveles previos a la intervención, fue superior en el grupo control (7,89 mmol/l) que en el grupo con icodextrina (6,32 mmol/l), aunque ya se observaba una diferencia en el patrón basal entre los grupos de estudio y
control.
La hemoglobina glucosilada mostró valores similares entre los grupos, tanto antes de la intervención como después.
La ultrafiltración fue superior en el grupo que utilizaba icodextrina, tanto en el intercambio largo como en el total de 24 horas,
frente al grupo control (320 ml frente a –80 ml y 800 ml frente a 586 ml, respectivamente).
Efectos adversos
Hubo 25 efectos adversos: 10 en el grupo control y 15 en el grupo de intervención.
De ellos, 6 fueron considerados graves: 4 en el grupo control y 2 en el de intervención. Hubo un fallecimiento de causa cardiovascular en el grupo control.
■■ CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
En pacientes no diabéticos tratados con diálisis peritoneal automática, la utilización de la icodextrina durante el intercambio de
larga permanencia mejora la resistencia a la insulina medida a través del índice HOMA, debido a una disminución de exposición a
la glucosa. Si esta mejoría de la resistencia a la insulina puede dar lugar a mejoría en el pronóstico o incluso en la mortalidad de
estos pacientes, debe comprobarse en futuros estudios.
■■ COMENTARIOS DE LOS REVISORES
La insuficiencia renal crónica asocia trastornos metabólicos, entre los que se encuentra la resistencia a la insulina, que se ha relacionado con una mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular. Además, la diálisis peritoneal utiliza glucosa como agente osmótico y
la continua absorción de esta puede empeorar dicha resistencia, producir hiperglucemia o diabetes de novo.
Estudios realizados en diabéticos (como el ensayo IMPENDIA) han puesto en evidencia que el buen control metabólico, medido por
hemoglobina glucosilada, ofrece ventajas metabólicas a los pacientes tratados con diálisis peritoneal.
El presente estudio compara el control metabólico de pacientes en diálisis peritoneal automática según utilicen glucosa al 2,27 %
o icodextrina en el intercambio de larga duración. No se encontraron diferencias en la hemoglobina glucosilada, pero sí en el índice
HOMA, con diferencias significativas a los 90 días de seguimiento.
Principales limitaciones observadas:
–– Desequilibrio importante en cuanto a la permanencia previa en diálisis peritoneal entre los grupos de estudio, lo que sugiere una
aleatorización defectuosa.
–– Tasas inusualmente altas de abandono del estudio en los dos grupos, sobre todo para un estudio con un seguimiento de 3 meses,
para las que los autores no dan una explicación.
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–– El índice HOMA no está validado como estimador metabólico en este contexto (no diabéticos en diálisis peritoneal), por lo que
el significado de las diferencias observadas es incierto.
–– La extracción de las muestras se realizó entre 1 y 3 horas tras finalizar la sesión nocturna. Sin embargo, no existen validaciones
previas de que sea el intervalo de tiempo adecuado para hacerlo. Los pacientes con glucosa diurna secretan insulina de manera
secundaria a la absorción de glucosa, y no lo harán los que realizan el cambio con icodextrina.
■■ CONCLUSIONES DE LOS REVISORES
Estudio multicéntrico y aleatorizado que muestra una aparente reducción a corto plazo del índice HOMA en pacientes no diabéticos
en diálisis peritoneal automática cuando se usa icodextrina en lugar de glucosa como agente osmótico para el cambio diurno. Problemas metodológicos menores (posibles anomalías en la aleatorización, tasa de abandonos inusualmente alta) y, sobre todo, variable resultado de significado incierto en el contexto analizado.
■■ CLASIFICACIÓN
Tema: Resistencia a la insulina
Subtema: Icodextrina en diálisis peritoneal automática
Tipo de artículo: Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto y paralelo
Palabras clave: Diálisis peritoneal. Icodextrina. No diabéticos. Resistencia a la insulina
NIVEL DE EVIDENCIA: Moderado
GRADO DE RECOMENDACIÓN: Débil
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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patients. J Am Soc Nephrol 2013;24:1889-900.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
La propensión a calcificación sérica es un determinante fuerte
e independiente de mortalidad cardíaca y por todas las causas
en pacientes trasplantados renales
Dahle DO, Åsberg A, Hartmann A, Holdaas H, Bachtler M, Jenssen TG, et al. Serum calcification propensity is a strong
an Independent determinant of cardiac and all-cause mortality in kidney transplant recipients. Am J
Transplant 2016;16:204-12. Análisis crítico: Minerva Rodríguez García1, Pablo Román García2
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Central. Asturias
2
Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral. Hospital Universitario Central. Asturias
NefroPlus 2016;8(1):47-50
■■ Objetivo
Examinar la asociación entre el marcador de propensión de calcificación (tiempo de transformación [T50] de
partículas de calciproteína primarias a secundarias1) y
la mortalidad en una gran cohorte de trasplantados
renales incidentes noruegos2, con el fin de analizar la
mortalidad cardíaca y determinar la asociación con
la progresión de la rigidez aórtica en un período corto
de tiempo.
■■ Tipo de diseño
El estudio es un estudio observacional de asociación de
un marcador de propensión de calcificación con variables clínicas y end-points. Dichos end-points son mortalidad total y cardiovascular (infarto, fallo cardíaco y
muerte súbita) y progresión de velocidad de pulso.
■■ Pacientes y seguimiento
Criterios de inclusión
Se incluyeron en este estudio pacientes trasplantados
renales o renal-pancreáticos (a partir de aquí nos referiremos a ellos como trasplantados renales, incluyendo
ambos grupos) que fueron examinados durante los períodos 2000-2003 (primer período) y 2009-2012 (segundo período). Se incluyeron en este estudio los pacientes
que se sometieron a trasplante entre el 30 de diciembre
de 1999 y el 21 de octubre de 2003 (primer período) y
entre los años 2009 y 2012 (segundo período).

■■ Ámbito
Pacientes reclutados en Noruega. Realización de 250300 trasplantes anuales, todos en Oslo.

■■ Metodología
Las características clínicas y la propensión a la calcificación (T50) se midieron en 1.435 pacientes, 10 semanas
después del trasplante renal durante el 2000-2003
(primer período) y durante 2009-2012 (segundo perío-
do). Los pacientes del primer período se incluyeron
para análisis de los efectos a largo plazo del T50.
A 589 pacientes del segundo período (2009-2012) se
les medía la velocidad de la onda de pulso aórtica a las
10 semanas del trasplante y al año.
El período del 2004 al 2008 se excluyó por tener ya
suficiente tamaño muestral.
■■ Evaluaciones
Terapia inmunosupresora
El tratamiento estándar inmunosupresor consistió en
terapia de inducción con basiliximab y metilprednisolona seguido por terapia de mantenimiento con prednisolona, micofenolato y ciclosporina o tacrolimus. En
el primer período, la ciclosporina fue el anticalcineurínico de elección. Del 2009 al 2012 el tacrolimus fue
el preferido para pacientes de menos de 50 años y la
ciclosporina en pacientes mayores y con índice de
masa corporal ≥ 28 o con intolerancia a la glucosa.
Desde el 2009 se redujeron las dosis de esteroides y
desde el 2012 se prefirió el tacrolimus. Los inhibidores
de mTOR se administraron a un número pequeño de
pacientes.
Medidas bioquímicas
Se realizaron de forma centralizada. La tendencia a la
calcificación se analizó en sangre de biobanco.
Determinación de la tendencia a la calcificación
Se determinó usando un método de reciente desarrollo
que evalúa la propensión de sufrir calcificación sérica.
El suero de los pacientes se “supersatura” con calcio y
fosforo y se mide su resistencia a la calcificación, mediada por la fetuina A, esencial para la formación de
calciproteínas3. Técnicamente, se usan técnicas ópticas
de nefelometría (turbidimetría) para medir el tiempo
(T50) de transformación in vitro del 50 % de las partículas de calciproteína (no saturadas con hidroxiapatita)
a secundarias (supersaturadas). Por lo tanto, un T50
acelerado indica una capacidad sérica disminuida para
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
resistir la calcificación y una mayor propensión a la calcificación.
Medidas vasculares
Se midió de forma secuencial la onda de pulso en la
carótida y en la arteria femoral contralateral al trasplante. La progresión de la rigidez de la onda de pulso
se definió como aceleración de más de 1 m/s al año de
seguimiento. Se midió a la semana 10 y después de un
año en 589 pacientes de la segunda fase.
Datos de mortalidad
Se recogieron del Registro Renal Noruego.
■■ Estadística
Las variables se representaron en relación con los cuartiles de T50. La asociación entre cuartiles de T50 y mortalidad se visualizaron con gráficas de Kaplan-Meier y
analizado mediante log-rank test. La asociación independiente entre cuartiles de T50 y mortalidad se analizó
con regresiones de Cox ajustadas.
Las correlaciones de T50 con parámetros clínicos, de
modo cross-sectional, se evaluaron con modelos de regresión lineal multivariable con selección de covariables
de modo stepwise.
■■ RESULTADOS
–– De los 1.886 pacientes trasplantados renales seleccionados inicialmente, 1.435 entraron a participar en el estudio.
–– El T50 presentó una distribución normal.
–– Los datos clínicos que correlacionaban de forma independiente con el T50 fueron: fosfato, albúmina, dosis de prednisolona ≥ 12,5 mg,
donante cadáver, diabetes, altos niveles de inhibidores de calcineurina, primer trasplante, rechazo y primer período (años 2000-2003).
–– Cuando se comparó a pacientes con inhibidores de la calcineurina (96,4 %) con pacientes con inhibidores de m-TOR (27 pacientes, 1,9 %), estos últimos tenían un mayor T50.
–– Durante una mediana de seguimiento de 5,1 años (3,5-11,6 años), 283 pacientes fallecieron, 70 de ellos por causa cardíaca. Los
cuartiles más bajos de T50 sérico se asociaron fuertemente con incremento de todas las causas de mortalidad y mortalidad cardíaca.
–– El T50 se evaluó en un modelo que contenía marcadores pronósticos validados previamente como marcadores de mortalidad; la
fuerza relativa de los predictores se muestra en la figura 1.
–– Durante el segundo período (2009-2012), 725 pacientes tenían valores de la velocidad de la onda de pulso aórtica en la medida
basal (a las 10 semanas después del trasplante) y 589 de estos pacientes tenían al año medidas repetidas de la velocidad de la
onda de pulso aórtica. Durante el primer año después del trasplante no hubo cambios significativos en la media de la onda de
pulso aórtica, aunque 156 pacientes (26,4 %) tenían un incremento en la onda de pulso mayor de 1 m/s. Los niveles de T50 no
se asociaron con la medida de la onda de pulso o con la progresión.
Mortalidad global
Hazard ratio
0,5
1
2
Mortalidad CV
Hazard ratio
4
0,5
0.5
1
2
4
Edad, por cada 20 años
Fumadores vs nunca fumadores
Diabetes
T50 % por cada 100 min menos
Enfermedad coronaria
Tiempo en TRS, cada 2 años
Creatinina, por cada 45 umol/l
Exfumador vs nunca fumador
Figura 1. Factores de riesgo de mortalidad.
Modelo mutivariable de Cox basado en factores de riesgo 10 semanas despues del trasplante renal. Los hazard ratios corresponden al
cambio de rango intercuartílico en predictores continuos y la presencia frente a la ausencia de predictores categóricos. El riesgo de
muerte estaba igualmente aumentado por un descenso del rango intercuartílico en T50 y la presencia de enfermedad coronaria y
diabetes. TRS: terapia renal sustitutiva; T50: mitad del tiempo máximo de transformación de la propensión a la calcificación del suero.
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■■ CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Se demuestra que en una gran muestra examinada de pacientes trasplantados renales, el incremento de la propensión de calcificación sérica
(T50 reducida) es un predictor fuerte e independiente de mortalidad. Comparado con el cuartil más alto de T50, el cuartil más bajo se asocia
con el doble riesgo de mortalidad por todas las causas, conduciendo a un incremento de 4 a 5 veces en el riesgo de mortalidad cardíaca.
Sin embargo, no se encontró asociación entre la propensión a la calcificación y la progresión a corto plazo en rigidez aórtica, determinada como progresión de la velocidad de la onda de pulso aórtica en un año. Consecuentemente, indica que la propensión a la
calcificación está estrechamente relacionada con un incremento de la mortalidad cardíaca en trasplante renal, pero ese efecto no
está mediado primariamente por un incremento detectable en la rigidez aórtica en un año de estudio.
Limitaciones del estudio
Es un diseño observacional con las consecuentes limitaciones. Merece la pena destacar que carece de pruebas de imagen de calcificaciones vasculares, lo que dificulta extraer conclusiones directas, y que la tasa de muerte súbita es muy alta y es la mayor causa
de mortalidad cardiovascular. También cabe mencionar la falta de marcadores inflamatorios, ya que las partículas de calciproteína
secundarias son proinflamatorias y su aclaramiento se relaciona con la actividad macrofágica. Este incremento en la inflamación
puede estar desempeñando un papel en la mortalidad no reflejado en los datos de rigidez.
■■ COMENTARIOS DE LOS REVISORES
La calcificación vascular se asocia a morbimortalidad cardiovascular en los pacientes con enfermedad renal crónica y en pacientes
trasplantados renales. El estudio mostrado es un estudio observacional de una muestra amplia de trasplantados renales en dos
períodos diferentes de estudio.
Se demuestra la relación entre la propensión a la calcificación sérica y la mortalidad cardíaca y por todas las causas, aunque no se
ha conseguido demostrar la relación entre la propensión a la calcificación vascular y el aumento de la rigidez aórtica. Ya los autores
muestran que existe un aumento de velocidad en la onda de pulso aórtica en el 26,4 % de los pacientes, y aunque esa relación no
es significativa, probablemente con un tiempo mayor de seguimiento se podría demostrar esta relación.
Son muy interesantes los datos que se muestran sobre una menor propensión de calcificación sérica en los pacientes tratados con
inhibidores mTOR frente a pacientes tratados con anticalcineurínicos, aunque el número pequeño de pacientes con dicho tratamiento dificulta la posibilidad de sacar más conclusiones.
Debido a la facilidad de la prueba, su reproducibilidad y que es un reflejo de funcionalidad de la cascada de calcificación, podría ser
útil la realización de estas mediciones en la práctica clínica en el futuro si se confirmaran con estudios prospectivos o ensayos clínicos
los resultados obtenidos en este estudio. Además, el disponer de pruebas de imagen y poder estudiar la progresión de la calcificación
en este sentido podría añadir información adicional importante.
■■ CONCLUSIONES DE LOS REVISORES
Se trata de un estudio observacional en pacientes trasplantados renales que aplica la realización de medidas de propensión a la
calcificación y obtiene resultados relacionados con la mortalidad, tanto cardíaca como por todas las causas. Representa una novedad
tecnológica por la aplicación de la medida del T50, que se puede considerar una medida semifuncional. Sin embargo, el haber tenido el control de la velocidad de la onda de pulso aórtico solo a un año y no disponer de técnicas de imagen ha limitado los resultados en el ámbito cardiovascular.
Es un estudio interesante, con una fuerte asociación estadística, una cohorte amplia, métodos estadísticos adecuados y que apunta
a que la determinación del T50 puede tener aplicaciones clínicas futuras.
■■ CLASIFICACIÓN
Tema: Calcificación vascular
Subtema: Nefrología clínica
Tipo de artículo: Original
Palabras clave: Calcificación vascular. Calciproteínas. Rigidez arterial. Trasplante renal
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NIVEL DE EVIDENCIA: Una mayor propensión a calcificación sérica se asoció estrechamente con una mayor mortalidad. Sin embargo, no se encontró asociación con la rigidez arterial.
GRADO DE RECOMENDACIÓN: Media-alta
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Kuro-o, M. Calciprotein particle (CPP): a true culprit of phosphorus woes? Nefrologia 2014;34:1-4.
2. Reisaeter AV, Foss A, Hartmann A, Leivestad T, Midtvedt K. The kidney transplantation program in Norway since 2000. Clin Transpl. 2011:111-8.
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by scavenger receptor-A. Circ Res 2012;111:575-84.
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¿Es seguro interrumpir la inmunosupresión
durante el tratamiento con quimioterapia en los pacientes
trasplantados renales con un síndrome linfoproliferativo
postrasplante?
Taylor E, Jones M, Hourigan MJ, Johnson DW, Gill DS, Isbel N, et al. Cessation of immunosuppression during
chemotherapy for post-transplant lymphoproliferative disorders in renal transplant patients. Nephrol Dial Transplant
2015;30:1774-9.
Análisis crítico: Frederic Cofan
Servicio de Nefrología y Trasplante Renal. Hospital Clínic. Barcelona
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■■ Objetivo
Evaluar si la retirada de la inmunosupresión durante
el tratamiento con quimioterapia y su reintroducción
posterior a dosis bajas en los pacientes trasplantados
renales con un síndrome linfoproliferativo postrasplante (PTLD, post-transplant lymphoproliferative disorders) se asocia a riesgo de provocar disfunción
renal.
■■ Tipo de diseño
Estudio observacional comparativo de cohortes retrospectivo controlado no aleatorizado.
■■ Ámbito
Hospital Universitario Princesa Alexandra de Queensland, Australia.

■■ Pacientes
Criterios de inclusión
Pacientes trasplantados renales afectos de un síndrome linfoproliferativo postrasplante renal.
Criterios de exclusión
Muerte del paciente antes de iniciar el tratamiento,
datos insuficientes, protocolo de retirada de la inmunosupresión inadecuado, rechazo agudo o crónico en
el momento del diagnóstico del PTLD, no aplicación de
quimioterapia CHOP-like, ausencia de paciente control
adecuado.

■■ Intervenciones
A los pacientes del grupo de estudio (pacientes trasplantados renales con PTLD en ausencia de criterios de
exclusión) se les retiró la inmunosupresión durante el
tratamiento con quimioterapia y se reintrodujo 6 semanas después a dosis bajas (< 50 % de la dosis del
inhibidor de la calcineurina previa a la quimioterapia,
supresión del fármaco coadyuvante [micofenolato o
azatioprina] y prednisona < 10 mg/día). El grupo de
estudio se comparó con un grupo control (función renal, duración del trasplante, edad, sexo y año de trasplante).
■■ Variables de resultado
Variable principal
Deterioro de la función renal definida por el incremento del 25 % de los niveles de creatinina sérica durante
un período > 3 meses.
Variables secundarias
Pérdida del injerto renal con reinicio de diálisis, retrasplante, recaída del PTLD, supervivencia del paciente.
■■ Tamaño muestral
No existe un cálculo del tamaño muestral. Se analizan
retrospectivamente dos cohortes de pacientes. El grupo de estudio inicialmente consistió en 49 pacientes,
que se redujo a 24 al aplicar los criterios de exclusión.
No se especifica el tamaño muestral necesario para
detectar diferencias entre los dos grupos. Por cada
caso se estableció una media de 1 a 4 controles.
■■ Análisis estadístico
El análisis del tiempo hasta el evento, el riesgo de pérdida del injerto y de muerte se realizó mediante estudio multivariante de análisis de regresión de Cox y
análisis de riesgos competitivos.
■■ Ética y registro
Estudio aprobado por el Human Research and Ethics
Commitee del Hospital Princesa Alexandra.
■■ Promoción y conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de interés. Los
resultados de este estudio no han sido presentados
previamente excepto en formato abstract.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
■■ RESULTADOS PRINCIPALES
Análisis basal de los grupos
Se analizó una cohorte de 24 pacientes trasplantados renales con síndrome linfoproliferativo postrasplante renal entre 1994 y 2010
en ausencia de los criterios de exclusión y se compararon con una cohorte de 83 pacientes trasplantados renales sin PTLD controlados por edad, sexo, función renal y duración del trasplante. El grupo control fue ciego para la variable de evolución. La mediana de
seguimiento de los casos fue de 11,9 años.
Tabla 1. Características basales principales de los dos grupos
Casos PTLD (n = 24)
Control (n = 83)
p
Edad media en el trasplante (años)
32 (17-54)
33 (16-56)
0,6
Edad media al inicio del estudio (años)
44 (18-66)
44 (17-67)
0,9
9 (0,4-23)
9 (0,2-22)
0,5
1992 (1971-2003)
2000 (1970-2010)
Duración del trasplante (años)
Año de trasplante
Creatinina al inicio de estudio (umol/l)
Varones
Donante vivo
< 0,001
120 (85-270)
120 (81-373)
0,8
18 (75 %)
63 (76 %)
0,9
4 (17 %)
26 (31 %)
0,2
Los dos grupos fueron comparables en cuanto a edad, sexo, duración del trasplante y función renal. Los casos fueron trasplantados
significativamente antes que los controles.
Variable principal
En total, 11 casos presentaron durante el seguimiento un deterioro > 25 % de la creatinina sérica en un período de 43 meses en
comparación con 16 controles en un período de 31 meses. El tiempo en presentar un deterioro de la función renal no fue significativamente diferente entre los dos grupos, tanto en el análisis de riesgos competitivos (hazard ratio [HR] 1,8; intervalo de
confianza [IC] de 95 % 0,89-3,6; p = 0,1) como en el análisis multivariante de regresión de Cox (HR 1,19; IC 95 % 0,44-3,23;
p = 0,73).
La prevalencia de deterioro de la función renal a los 5 años no fue diferente entre el grupo de PTLD (35 %) frente al grupo control
(20 %) (p = 0,1).
Variables secundarias
No se observaron diferencias en el riesgo de pérdida del injerto con reinicio de diálisis entre los dos grupos, tanto en el análisis de
Cox (HR 3,0; IC 95 % 0,57-16,0; p = 0,19) como en el método de riesgos competitivos (HR 2,5; IC 95 % 0,47-13,0; p = 0,28).
La supervivencia del paciente a los 5 años fue inferior en los casos (70 %) en comparación con los controles (94 %) (p = 0,01).
■■ CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
La retirada de la inmunosupresión durante la quimioterapia para PTLD en pacientes trasplantados renales es segura. La reducción
posterior de la inmunosupresión no se asocia con un mayor riesgo de presentar disfunción renal a medio o largo plazo.
■■ COMENTARIOS DE LOS REVISORES
El síndrome linfoproliferativo postrasplante renal es una complicación grave relacionada con la inmunosupresión crónica del paciente trasplantado renal. La frecuencia es variable, pero actualmente se acepta que está en torno al 1 % (1-3 %) de los pacientes
trasplantados renales. La patogénesis se ha relacionado con la proliferación de células B infectadas por el virus de Epstein-Barr (VEB).
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Los factores de riesgo más importantes son la intensidad de la inmunosupresión, el seroestatus del VEB y la duración del trasplante.
La presentación clínica es muy variable: síndrome constitucional (fiebre, pérdida de peso), poliadenopatías, compresión de estructuras adyacentes o afectación orgánica (sistema nervioso central, pulmón, tracto gastrointestinal, hígado o el propio injerto renal).
Existen diferentes formas histológicas según el grado de monoclonalidad celular. El tratamiento de las formas malignas requiere
quimioterapia intensiva asociada a rituximab.
El manejo de la inmunosupresión del trasplante renal en el paciente que recibe un tratamiento de quimioterapia siempre ha sido
muy controvertido y se ha estudiado poco. Desde el punto de vista clínico, es habitual la reducción drástica de la inmunosupresión,
o incluso su retirada en el período de administración de la quimioterapia. El autor demuestra que esta práctica no se asocia a disfunción renal. El mecanismo se debe al efecto inmunosupresor de los propios fármacos quimioterápicos (incluido el rituximab) y la
severa leucopenia/linfopenia asociada, que hacen altamente improbable la aparición de un rechazo durante la interrupción de
la inmunosupresión.
Un aspecto diferente es la reintroducción de la inmunosupresión una vez finalizada la quimioterapia. Es difícil buscar el equilibrio en
cada paciente entre el riesgo de presentar un rechazo por escasa inmunosupresión y el riesgo de recidiva del PTLD. No existe una
guía clínica clara sobre la dosis o el tipo de inmunosupresor que hay que reintroducir. El autor propone la reintroducción con una
reducción del 50 % de la dosis del inhibidor de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) y la supresión del fármaco coadyuvante
(micofenolato o azatioprina). No observa diferencias significativas en el riesgo de disfunción renal a medio-largo plazo ni en el riesgo de pérdida del injerto con necesidad de reiniciar diálisis. La supervivencia del grupo de pacientes con PTLD es lógicamente menor
en comparación con el grupo control sano.
En trasplante renal existe poca información. Además, los datos publicados suelen englobar otros trasplantes de órgano sólido y
existen pacientes con formas de expresión del PTLD muy diferentes. En ocasiones, la reducción de la inmunosupresión es la forma
única de tratar el PTLD, al tratarse de formas benignas con hiperplasia policlonal. Por tanto, es difícil comparar los resultados de este
trabajo con la bibliografía1,2. No obstante, en un estudio reciente sobre 104 pacientes que desarrollaron un PTLD después de un
trasplante renal o renopancreático, el análisis multivariante demostró que la retirada del inhibidor de la calcineurina fue el factor de
riesgo más importante de pérdida del injerto (HR 3,07; IC 95 % 1,04-9,09; p = 0,04) y muerte (HR 4,00; IC 95 % 1,77-9,04;
p < 0,001)3.
El autor en este trabajo analiza un subgrupo relativamente homogéneo de pacientes con PTLD que requieren tratamiento con quimioterapia CHOP-like. El objetivo del estudio es adecuado y concreto. El método estadístico utilizado es robusto (análisis de regresión
de Cox y modelo de riesgos competitivos). Se comparó con un grupo control bien seleccionado según edad, sexo, función renal y
duración del trasplante. No obstante, la limitación principal del estudio es la muestra reducida (24 casos) que aumenta el error estadístico y el carácter retrospectivo del estudio.
Se hace necesaria la realización de estudios prospectivos bien controlados que evalúen diferentes opciones de reintroducción de la
inmunosupresión incluyendo los inhibidores de mTOR.
■■ CONCLUSIONES DE LOS REVISORES
En pacientes trasplantados renales con PTLD, la retirada de la inmunosupresión durante la administración de quimioterapia es un
procedimiento seguro a corto plazo. La reintroducción reducida de la inmunosupresión (mitad de dosis de ciclosporina/tacrolimus y
la supresión de micofenolato/azatioprina) no tiene un impacto negativo a medio o largo plazo sobre la función real. El tamaño de
la muestra y el diseño retrospectivo son insuficientes para analizar adecuadamente la repercusión real sobre la función del injerto
renal o el riesgo de rechazo.
■■ CLASIFICACIÓN
Tema: Síndrome linfoproliferativo postrasplante renal
Subtema: Retirada de la inmunosupresión
Tipo de artículo: Tratamiento. Pronóstico
Palabras clave: Inmunosupresión. Síndrome linfoproliferativo postrasplante renal (PTLD, post-transplant lymphoproliferative disorder). Trasplante renal
NIVEL DE EVIDENCIA: Moderado
GRADO DE RECOMENDACIÓN: Débil (GRADE [www.gradeworkinggroup.org] divide la calidad de la evidencia en cuatro grupos:
alta, moderada, baja y muy baja, y divide el grado de recomendación en dos grupos: fuerte y débil).
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
¿Cuál es la mejor presión sistólica en el paciente no diabético
de alto riesgo cardiovascular?
The SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med
2015;373:2103-16.
Análisis crítico: J. Bonet Sol, M. Troya Saborido
Servicio de Nefrología y Trasplante Renal. Unidad de Hipertensión Arterial. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona,
Barcelona
NefroPlus 2016;8(1):55-58
■■ Tipo de diseño y seguimiento
Ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, controlado y
abierto. El estudio fue finalizado antes del plazo previsto a los 3,26 años de seguimiento porque el grupo
de tratamiento intensivo de la presión sistólica presentaba menos acontecimientos cardiovasculares y muerte de todas las causas.
■■ Asignación
Estudio aleatorizado, controlado y abierto.

■■ Enmascaramiento
Ninguno.
N
■■ Ámbito
Pacientes reclutados en 102 consultas clínicas, coordinadas por 5 centros clínicos en Estados Unidos, incluyendo Puerto Rico.

■■ Pacientes
Fueron valorados 14.692 pacientes no diabéticos, de
edad superior a 50 años, presión sistólica entre 130 y
180 mmHg, riesgo cardiovascular alto según los criterios
de Framingham y/o enfermedad renal crónica con filtrado estimado entre 20 a 60 ml por minuto y superficie
corporal 1,73 m2. Finalmente, en el estudio se incluyeron 9.361. Fueron excluidos los pacientes con edad inferior a 50 años, diabéticos, con ictus previo, difícil control de la presión arterial y pacientes con poliquistosis.

■■ Intervenciones
Los pacientes elegidos se asignaron a dos grupos según el objetivo que se deseaba alcanzar de presión
sistólica. Grupo con presión sistólica inferior de
140 mmHg (tratamiento estándar) frente a inferior a
120 mmHg (tratamiento intensivo). La estratificación
de la aleatorización en la consulta clínica la realizó un
asignador externo.
■■ Variables de resultado
Variable principal
Los criterios principales de valoración fueron determinar qué presión arterial sistólica de los grupos aleatorizados presentaba mayor disminución de eventos
cardiovasculares como infarto de miocardio, síndrome
coronario agudo, ictus, insuficiencia cardíaca o muerte
de origen cardiovascular.
Variables secundarias
Los criterios secundarios de valoración eran los mismos
que los principales más muerte de cualquier causa.
■■ Tamaño muestral
Con un reclutamiento de 9.250 participantes, se estimó que el estudio tenía un poder de detección del
88,7 % para detectar un 20 % de efecto sobre la variable principal, asumiendo una tasa de eventos del
2,2 % en el grupo de tratamiento estándar.
■■ Promoción
El estudio ha sido esponsorizado por el National Heart,
Lung and Blood Institute (NHLBI). Los laboratorios
TAKEDA donaron azilsartán (ARA-II) y azilsartán con
clortalidona a los pacientes a los cuales los clínicos creyeron oportuno administrárselo para el control de su
presión sistólica, aunque el fármaco hipotensor más
utilizado fueron los diuréticos.
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■■ RESULTADOS
Tabla 1
Tratamiento
intensivo
Resultado
Nº de
pacientes
Tratamiento
estándar
% por
año
Nº de
pacientes
Cociente de riesgo
(IC del 95 %)
Valor p
% por
año
Todos los participantes
(N = 4.678)
(N = 4.683)
Variable primaria
243 (5,2)
1,65
319 (6,8)
2,19
0,75 (0,64-0,89)
< 0,001
Insuficiencia cardíaca
62 (1,3)
0,41
100 (2,1)
0,67
0,62 (0,45-0,84)
0,002
Muerte por causas
cardiovasculares
37 (0,8)
0,25
65 (1,4)
0,43
0,57 (0,38-0,85)
0,005
Muerte por cualquier causa
155 (3,3)
1,03
210 (4,5)
1,40
0,73 (0,60-0,90)
0,003
Variable primaria o muerte
332 (7,1)
2,25
423 (9,0)
2,90
0,78 (0,67-0,90)
< 0,001
Participantes sin ERC al
inicio del estudio
(N = 3.332)
≥ 30 % de reducción em
filtrado glomerular estimado
< 60 ml/min/1,73 m2
127 (3,8)
0,35
3,49 (2,44-5,10)
< 0,001
Variables secundarias
(N = 3.345)
1,21
37 (1,1)
Tabla 2. Eventos adversos graves y eventos clínicos monitorizados
Nº de pacientes (%)
Tratamiento
intensivo
Tratamiento
estándar
Cociente
de riesgo
Valor p
(N = 4.678)
(N = 4.683)
1.793 (38,3)
1.736 (37,1)
1,04
0,25
Hipotensión
110 (2,4)
66 (1,4)
1,67
0,001
Síncope
107 (2,3)
80 (1,7)
1,33
0,05
Anomalías electrolitos
144 (3,1)
107 (2,3)
1,35
0,02
Deterioro renal agudo o insuficiencia renal aguda
193 (4,1)
117(2,5)
1,66
< 0,001
Hipotensión
158 (3,4)
93 (2,0)
1,70
< 0,001
Síncope
163 (3,5)
113 (2,4)
1,44
0,003
Anomalías electrolitos
177 (3,8)
129 (2,8)
1,38
0,006
Deterioro renal agudo o insuficiencia renal aguda
204 (4,4)
120 (2,6)
1,71
< 0,001
Variable
Eventos adversos graves
Condiciones de interés
Eventos adversos graves solo
Visita a emergencias o evento adverso grave
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
■■ CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
La presión sistólica inferior a 120 mmHg comparada con inferior a 140 mmHg en pacientes de alto riesgo cardiovascular pero
sin diabetes presenta una menor tasa de acontecimientos cardiovasculares mortales y no mortales, así como de muerte de
cualquier causa.
■■ COMENTARIOS DE LOS REVISORES
Breves comentarios metodológicos sobre el estudio SPRINT:
–– Excluye del estudio a pacientes de difícil control de la presión arterial, ictus previo y diabetes.
–– Un 9,5 % del total de la muestra nunca recibe tratamiento hipotensor.
–– El número de hipotensores recibidos oscila entre 1,8 en tratamiento estándar y 2,8 en tratamiento intensivo. El hipotensor más
utilizado en el estudio fueron los diuréticos, y entre ellos la clortalidona.
–– Casi el 30 % de los pacientes del estudio tenían 75 o más años y un 31 % eran de raza negra.
–– La mayoría de los pacientes presentaban sobrepeso, el 51 % tomaban ácido acetilsalicílico, el 44 % estatinas y el 13 % eran
fumadores activos.
–– La n de pacientes reclutados para el estudio está ajustada para la valoración de la variable principal compuesta, y con los resultados obtenidos se observa que se deben tratar intensamente su presión sistólica 61 pacientes para observar una mejoría de
eventos cardiovasculares y 91 cuando se analiza la causa de la muerte.
–– La presión sistólica en el grupo de tratamiento intensivo fue de 121,4/68,7 mmHg y en el estándar de 136,2/76,3 mmHg, partiendo en ambos grupos de una basal de 138,7/78 mmHg
–– El grupo de tratamiento intensivo tuvo más eventos adversos que el grupo de tratamiento estándar.
Las consecuencias clínicas del estudio vuelven a incidir sobre cuál debe ser la mejor presión sistólica en el ser humano después de
que estudios como ACCORD, publicado en 2010, en pacientes diabéticos no encontraran diferencias significativas sobre las mismas
variables cardiovasculares y muerte en los pacientes con tratamiento intensivo; ello tuvo una repercusión notable posterior, ya que
las guías europeas, y sobre todo la norteamericana, aconsejaron cifras de presión arterial sistólica normales hasta 150 mmHg en
pacientes mayores de 60 años. Por ello, los resultados del estudio SPRINT, al descender el riesgo relativo un 43 % la causa de muerte de origen cardiovascular en el grupo de tratamiento intensivo, y que fue evidente a partir de los 2 años de seguimiento del estudio, sustentan una mayor toma de decisiones de tratamiento farmacológico basado en el riesgo relativo de muerte y enfermedad
cardiovascular del paciente.
■■ CONCLUSIONES DE LOS REVISORES
El estudio SPRINT replantea de nuevo al clínico hasta dónde deben descender las cifras de presión arterial y cuál es la mejor cifra de
presión arterial sistólica para disminuir los eventos cardiovasculares y la muerte en sus pacientes, después de unos años en que las
guías clínicas del tratamiento de la hipertensión arterial habían adoptado unas cifras de control más laxas. Por su rápida aplicabilidad
clínica e intervencionismo terapéutico agresivo, es seguro que tendrá un gran impacto su implantación, pero aconsejamos al clínico
individualizar el tratamiento intensivo valorando las ventajas e inconvenientes que conlleva este tratamiento.
■■ CLASIFICACIÓN
Tema: Hipertensión arterial
Subtema: Nefrología clínica
Tipo de artículo: Tratamiento
Palabras clave: Acontecimientos cardiovasculares. Muerte. Presión arterial sistólica
NIVEL DE EVIDENCIA: Alto
GRADO DE RECOMENDACIÓN: Alto
(Levels of evidence CEBM. Universidad de Oxford: http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp)
■■ NOTAS METODOLÓGICAS
En el estudio SPRINT, entre el grupo de tratamiento intensivo y el estándar hubo una diferencia de 14,8 mmHg respecto a la presión
sistólica a partir del primer año de seguimiento, aunque la cifra media de la sistólica era 121,4 mmHg, discretamente por encima
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de 120. El importante descenso de la mortalidad del estudio se debe a que un descenso de 2 mmHg de la presión arterial sistólica
se acompaña de un descenso entre el 7-10 % de la mortalidad cardiovascular, hecho ya conocido desde hace años en pacientes
hipertensos.
No hubo diferencias significativas entre los dos grupos al estudiar caídas como evento adverso, aunque sí con respecto a las hipotensiones y síncope, hecho remarcable debido a que un 28 % de la población del estudio tenía 75 o más años.
Para finalizar, cabe destacar que queda pendiente de publicar de este estudio una parte muy importante, según nuestra opinión,
que es conocer los resultados con respecto a qué repercusión tienen los objetivos de presión sistólica sobre la demencia, los cambios
de la función cognitiva y la isquemia cerebral de pequeño vaso.
■■ NOTAS CLÍNICAS
Desde comienzos del siglo xxi ha tomado especial relevancia el debate de cuál debe ser el mejor componente de control de la presión
arterial, siendo la hipertensión sistólica en adultos de mediana edad y ancianos a la que se le ha asignado un especial protagonismo
en varios estudios, ya que es la más frecuente en las sociedades desarrolladas por el envejecimiento progresivo de estas y porque la
hipertensión sistólica está muy relacionada con la aparición de nuevos eventos cardiovasculares y muerte.
Pero en 2010, con la publicación del estudio ACCORD, hubo un cambio del paradigma que apuntaba que era preferible mantener
baja la presión arterial sistólica, ya que en pacientes diabéticos el tratamiento intensivo no evidenció mejoría de los eventos cardiovasculares y muerte; ello tuvo una implicación clínica importante, ya que las nuevas guías europeas y americanas del tratamiento de
la hipertensión aconsejaban no tratar hasta presiones sistólicas superiores a 150 mmHg en pacientes mayores de 60 años.
Por ello, el estudio SPRINT seguro tendrá una implicación clínica importante en el sentido inverso, ya que aconseja el tratamiento
intensivo de la presión arterial sistólica en el paciente de alto riesgo cardiovascular no diabético, aunque para el clínico en el día a
día de su actuación ello puede suponer un mayor esfuerzo debido a que será más importante que nunca individualizar la actitud
terapéutica a tomar, ya que el tratamiento intensivo se acompaña de un mayor número de efectos secundarios, sobre todo en hipotensión, síncope, trastornos hidroelectrolíticos y pequeños deterioros de la función renal.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. The SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015;373:2103-16.
2. Diao D, Wright, Cundiff DK, Gueyffier F. Pharmacotherapy for mild hypertension Cochrane Database Syst Rev 2012;8:CD006742.
3. Franklin SS, Jacobs MJ, Wong ND, L’Italien GJ, Lapuerta P. Predominance of isolated systolic hypertension among middle-aged and elderly US
hypertensives: analysis based National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III. Hypertension 2001;37:869-74.
4. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: A meta-analysis of individual data for
one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-13.
5. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl
J Med 2008;358:1887-9.
6. ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type
2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575-85.
7. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Anderson SG, Callender T, Emberson J, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease
and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016;387:957-67.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
¿El preacondicionamiento isquémico disminuye el fracaso renal
en pacientes sometidos a cirugía cardíaca?
Zarbock A, Schmidt C, Van Aken H, Wempe C, Martens S, Zahn PK, et al. Effect of remote ischemic preconditioning
on kidney injury among high-risk patients undergoing cardiac surgery: a randomized clinical trial. JAMA
2015;313:2133-41.
Análisis crítico: Raúl García-Castro, Roberto Alcázar-Arroyo
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Infanta Leonor. Madrid
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■■ Tipo de diseño y seguimiento
Ensayo clínico controlado, prospectivo, aleatorizado,
multicéntrico, estratificado y doble ciego.
■■ Asignación
Aleatorizada mediante secuencia de números generados por ordenador.

■■ Enmascaramiento
Doble ciego, controlado con grupo control.
N
■■ Ámbito
Hospitales Universitarios de Münster, Tübingen, Freiburg y Bochum (Alemania).

■■ Pacientes
Criterios de inclusión
Pacientes de alto riesgo para fracaso renal agudo, sometidos a cirugía cardíaca con el uso de bypass cardiopulmonar con un score de Cleveland de 6 o más.
Criterios de exclusión
Infarto de miocardio hasta 7 días antes de la cirugía,
edad menor de 18 años, cirugía cardíaca fuera de
bomba, fallo renal agudo previo, trasplante renal, enfermedad renal crónica con filtrado glomerular renal
< 30 ml/min, embarazo, enfermedad vascular periférica
que afecta a los miembros superiores, síndrome hepatorrenal y tratamiento con sulfonidamida o nicorandil.

■■ Intervenciones
Diseño de grupo de intervención y grupo control. Tras
la asignación de los pacientes a cada grupo, y una vez
inducida la anestesia, antes de la incisión quirúrgica en
la piel, se procede al preacondicionamiento isquémico
mediante manguito de presión en uno de los dos brazos del paciente.
En el grupo de intervención (GI) se realizan tres ciclos
de 5 minutos cada uno, con inflado de manguito de
presión hasta 200 mmHg (o al menos 50 mmHg por
encima de la presión arterial sistólica), seguido de 5
minutos de reperfusión con el manguito desinflado.
En el grupo control (GC) se realiza el preacondicionamiento isquémico mediante tres ciclos de pseudoisquemia de 5 minutos cada uno, con inflado de manguito de presión hasta 20 mmHg seguido de 5 minutos
con manguito desinflado.
■■ Variables de resultado
Variable principal
Incidencia de fracaso renal agudo en las 72 horas siguientes tras la cirugía, definido según los criterios de
las guías Kidney Disease: Improving Global Outcomes
(KDIGO).
Variables secundarias
Gravedad del fracaso renal agudo en las 72 horas tras
la cirugía, mortalidad a los 30 días por todas las causas,
necesidad de terapia renal sustitutiva durante el ingreso, duración de soporte ventilatorio (ventilación mecánica), tiempo de estancia en la Unidad de Cuidados
Intensivos, tiempo de estancia hospitalaria, fallecimiento durante el ingreso, concentración de diversos
biomarcadores urinarios NGAL [TIMP-2 x IGFBP7] en
las primeras 24 horas tras la cirugía e infarto de miocardio (infarto agudo de miocardio) y accidente cerebrovascular durante el ingreso.
■■ Tamaño muestral
Suponiendo una incidencia esperada de fracaso renal
agudo en el grupo control del 50 % y con una potencia del 80 %, el tamaño de la muestra requerido que
se calculó fue de 117 pacientes por grupo de tratamiento, para un total de 234.
■■ Análisis estadístico
Análisis estadístico por intención de tratar. Se comparan las medias de las variables principales entre los dos
grupos, estableciéndose la significación estadística en
p < 0,05. Se ha estimado el riesgo relativo y el riesgo
absoluto, con un intervalo de confianza del 95 %, y se
ha realizado análisis multivariante con diversos factores
que puedan contribuir al desarrollo de fracaso renal
agudo.
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RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA
■■ Ética y registro
Protocolo aprobado por el comité de ética e investigación de cada uno de los centros participantes en el
estudio, de acuerdo con los principios de la declaración
de Helsinki. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. Registrado en el German Clinical Trials Registry con el número
DRKS00005333.
clínica y biomédica, sin relación alguna con la industria
farmacéutica, y sin poder de decisión sobre ninguna de
las partes del estudio. El diseño, desarrollo y resultados
del estudio, así como su publicación, han sido controlados exclusivamente por los investigadores.
Dos de los autores afirman haber recibido estipendios
y retribuciones por charlas por parte de Astute Medical, Inc., empresa comercializadora de NephroCheck®
Test y Astute 140 Meter®, para la determinación
de biomarcadores urinarios TIMP-2 e IGFBP-7, y uno de
ellos ha presentado una solicitud de patente sobre el
uso de biomarcadores junto con el preacondicionamiento mediante inducción de isquemia distal.
■■ Promoción y conflicto de intereses
El estudio ha sido financiado mediante una beca independiente de la German Research Foundation, organización sin ánimo de lucro dedicada a la investigación
■■ RESULTADOS PRINCIPALES
De los 790 pacientes preseleccionados para el estudio, fueron reclutados 240 pacientes y aleatorizados para recibir preacondicionamiento isquémico (n = 120) o simulacro de preacondicionamiento isquémico (n = 120), excluyendo al resto de pacientes por no
tratarse de pacientes de alto riesgo según el score Cleveland.
Análisis basal de los grupos
Los dos grupos presentaron características clínicas de base similares, con un número parecido de pacientes con baja fracción de
eyección del ventrículo izquierdo. La edad media era superior a 70 años en ambos grupos, con una clasificación en su mayoría
grado III de la New York Heart Association (NYHA), siendo la creatinina sérica preoperatoria de 1,1-1,2 ± 0,4 mg/dl.
Variables principal y secundarias
Tabla 1
GC (n = 120)
GI (n = 120)
RAR (IC 95%)
p
NNT
63 (52,5)
45 (37,5)
15% (2,56-27,44 %)
0,02
7
Estadio AKIN-1
32 (26,7)
30 (25)
Estadio AKIN-2
14 (11,7)
8 (6,7)
Estadio AKIN-3
17 (14,2)
7 (5,8)
TRS (%)
19 (15,8)
7 (5,8)
10% (2,25-17,75 %)
0,01
10
VM (horas)*
15 (12-21)
14 (11-21)
1 (–1,54 a 4)
0,16
Estancia UCI (días)*
4 (2-7)
3 (2-5)
1 (0-2)
0,04
Estancia hospitalaria (días)*
13 (10-19)
12 (9-19)
1 (–2 a 2,5)
0,45
Mortalidad 30 días (%)
5 (4,2)
7 (5,8)
1,67 (0-7,18)
0,77
IAM (%)
5 (4,2)
6 (5,0)
0,83 (0-6,12)
0,76
ACV (%)
3 (2,5)
2 (1,7)
0,83 (0-4,45)
0,65
Variable principal n (%)
FRA en 72 h
Clasificación AKIN
Variables secundarias n (%)
*Media (rango IC).
ACV: accidente cerebrovascular; GC: grupo control; GI: grupo de intervención; IAM: infarto de miocardio; NNT: número necesario
a tratar; RAR: reducción absoluta de riesgo; TRS: tratamiento renal sustitutivo; VM: ventilación mecánica.
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Si bien la determinación de los biomarcadores urinarios (TIMP-2 x IGFBP-7) en el momento inicial previo a la cirugía no difería entre
los grupos, se ha detectado una concentración significativamente mayor en el grupo control (0,97 ng/ml2) 4 y 12 horas tras el bypass
cardiopulmonar, en comparación con el grupo de intervención (0,36 ng/ml2), con una p < 0,001.
El preacondicionamiento isquémico aumentaba la concentración urinaria de TIMP-2 x IGFBP-7 inmediatamente después de la maniobra y antes del inicio del bypass cardiopulmonar en comparación con el grupo control, siendo aquellos con un valor igual o superior a 0,5 ng/ml2 los que presentaban una menor incidencia de fracaso renal agudo con respecto a los demás (riesgo relativo [RR]
67 %; p < 0,01). Los pacientes con valor superior a 0,5 ng/ml2 a las 4 horas tras el bypass cardiopulmonar tenían una mayor incidencia de fracaso renal agudo (RR 299 %; p < 0,01).
■■ CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
En pacientes de alto riesgo sometidos a cirugía cardíaca, el preacondicionamiento mediante isquemia distal en comparación con la
no intervención reduce de forma significativa la incidencia de fracaso renal agudo y el uso de terapia renal sustitutiva.
■■ COMENTARIOS DE LOS REVISORES
Este estudio presenta una nueva estrategia en la minimización del daño renal en pacientes sometidos a cirugía cardíaca con bypass
cardiopulmonar, y su importancia radica en que se trata de pacientes de alto riesgo previo a la cirugía, en los que se reduce de
forma significativa la incidencia de fracaso renal agudo mediante la aplicación de este tratamiento, así como la necesidad de terapia
renal sustitutiva. No obstante, cabe reseñar:
–– Aunque se trata de un estudio multicéntrico, su potencia estadística no es suficiente para asegurar sin género de duda la hipótesis planteada por los autores. El uso sistemático en la práctica clínica diaria de esta técnica requeriría de más estudios con
mayor número de pacientes que confirmen estos resultados.
–– Los resultados del estudio se aplican exclusivamente a pacientes de alto riesgo, por lo que no son extrapolables a todos los pacientes que requieran cirugía cardíaca.
–– No hubo diferencias en la mortalidad entre los grupos.
–– Por otra parte, el uso de los biomarcadores urinarios que proponen no está generalizado y no está disponible en la mayoría de
los centros de forma urgente, lo que limita los resultados del estudio al ámbito experimental, al menos por el momento.
–– Habría que valorar cómo medir el grado de isquemia inducido en los pacientes, y elaborar un protocolo individualizado en cada
caso según las características de cada uno.
■■ CONCLUSIONES DE LOS REVISORES
Este estudio abre una nueva línea de investigación en la prevención del fracaso renal agudo en pacientes de alto riesgo sometidos
a cirugía cardíaca mediante el uso de un tratamiento sencillo y en apariencia inocuo para el paciente, de bajo coste y con elevada tasa de respuesta. Asimismo, destaca la importancia del uso de biomarcadores para la estratificación del riesgo de estos pacientes.
Sin embargo, conviene tratar los resultados con precaución, puesto que no son extrapolables a todos los pacientes que precisan cirugía cardíaca. Se precisa de más estudios y más amplios que confirmen estos resultados antes de generalizar esta técnica.
■■ CLASIFICACIÓN
Tema: Fracaso renal agudo
Subtema: Prevención
Tipo de artículo: Tratamiento
Palabras clave: Cirugía cardíaca. Fracaso renal agudo. Preacondicionamiento isquémico
NIVEL DE EVIDENCIA: Moderado
GRADO DE RECOMENDACIÓN: Fuerte
(GRADE [www.gradeworkinggroup.org] divide la calidad de la evidencia en cuatro grupos: alta, moderada, baja y muy baja; y clasifica el grado de recomendación en dos grupos: fuerte y débil)
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■■ NOTA CLÍNICA
¿Un nuevo horizonte en la prevención del fracaso renal agudo en pacientes sometidos a cirugía cardíaca?
El fracaso renal agudo es una complicación relativamente frecuente y grave en pacientes sometidos a cirugía mayor. Actualmente
no existe una estrategia eficaz y reconocida disponible que minimice la incidencia de esta complicación. En este contexto surge la
técnica de preacondicionamiento isquémico, que se basa en las teóricas respuestas adaptativas renales estimuladas mediante la inducción, inmediatamente antes de la cirugía cardíaca, de breves períodos de isquemia y reperfusión aplicada en tejidos distales1.
Varios ensayos clínicos y diseños experimentales han demostrado la utilidad de este tratamiento en la protección frente al daño
orgánico, incluido el fracaso renal agudo, a través de mecanismos no bien conocidos2, si bien se piensa que determinados mediadores liberados durante el preacondicionamiento isquémico podrían inducir el reposo del ciclo celular de las células del túbulo renal
y protegerlas así de la isquemia prolongada secundaria a la cirugía.
El preacondicionamiento isquémico mediante isquemia transitoria del brazo seguido por reperfusión es una opción de tratamiento
muy atractiva por su sencillez y bajo coste. Sin embargo, su utilidad clínica es un tema controvertido. Así, dos amplios ensayos clínicos recientes no han mostrado superioridad de esta técnica en pacientes sometidos a cirugía cardíaca3,4. La diferencia entre estos
estudios y el que se analiza en este resumen estructurado es que este último preselecciona a pacientes con alto riesgo de desarrollar
fracaso renal agudo mediante una escala previamente validada. Se hacen necesarios, por tanto, más estudios por otros grupos que
confirmen la hipótesis de la utilidad del preacondicionamiento en población de alto riesgo de fracaso renal agudo, y que profundicen en los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a este hipotético efecto renoprotector.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Zarbock A, Kellum JA. Remote ischemic preconditioning and protection of the kidney: a novel therapeutic option. Crit Care Med. 2016;44:
607-16.
2. Yoon YE, Choi KH, Kim SY, Cho YI, Lee KS, Kim KH, et al. Renoprotective mechanism of remote ischemic preconditioning based on transcriptomic analysis in a porcine renal ischemia reperfusión injury model. PLoS One 2015;10:e0141099.
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N Engl J Med 2015;373:1408-17.
4. Meybohm P, Bein B, Brosteanu O, Cremer J, Gruenewald M, Stoppe C, et al. A multicenter trial of remote ischemic preconditioning for heart
surgery. N Engl J Med 2015;373:1397-407.
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◗◗ CASO CLÍNICO CERRADO
Síndrome tóxico en un paciente trasplantado renal:
sin cartas para el descarte
María Quero Ramos1, Laura Martínez Valenzuela1, Ángela Casas Parra1,
Anna Manonelles Montero1, August Vidal Bel2, Oriol Bestard Matamoros1,
Edoardo Melilli1, Xavier Fulladosa Oliveras1, Josep Maria Cruzado Garrit1
1
Servicio de Nefrología. Unidad de Trasplante Renal. Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona
2
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona
NefroPlus 2016;8(1):63-67
El caso fue presentado en la Web de Nefrología (www.revistanefrologia.com), y durante 15 días se realizaron distintos
comentarios, todos ellos de gran interés, a los que puede accederse en la Web de Nefrología, en el apartado correspondiente
al número 1, volumen 8, 2016 de NefroPlus.
RESUMEN
Varón de 56 años, hipertenso, con enfermedad renal crónica no filiada que requirió tratamiento renal sustitutivo con
diálisis peritoneal y transferencia a hemodiálisis un año después por peritonitis por Staphylococcus aureus.
Receptor de trasplante renal en enero de 2013 de donante de criterios expandidos, compartiendo dos identidades. Recibió
inducción con basiliximab, tacrolimus, micofenolato mofetilo y esteroides. Serologías del donante negativas excepto citomegalovirus (CMV), siendo las del receptor CMV y virus de Epstein-Barr (VEB) positivas. En el postrasplante presentó desprendimiento de placa de ateroma de la arteria ilíaca, comprometiendo el flujo vascular con creatinina nadir 240 umol/l.
Al mes presentó infección por CMV, que recidivó tras la suspensión del tratamiento con valganciclovir, por lo que se
convirtió desde micofenolato mofetilo a iMtor (sirolimus); viremias sucesivas negativas.
En consulta mostraba deterioro de la función renal hasta cifras de 350 umol/l, filtrado glomerular de 19 ml/min, con
niveles correctos, proteinuria de 1 g/día y sedimento negativo. Rechazó someterse a biopsia renal.
Ingresa el 23 de enero de 2014 por un cuadro clínico de 10 días de evolución de astenia, hiporexia y pérdida de peso.
Destacaba fiebre (38 ºC) con diaforesis y sin focalidad infecciosa. Tensión arterial de 110/70 mmHg sin taquicardia. Explicaba consumo, durante el último mes, de productos de herboristería y homeopatía.
En la analítica destacaba: creatinina 497 umol/l, hipoalbuminemia (25 g/l), anemia microcítica, plaquetopenia leve, linfopenia y monocitosis (29,4 %), con acidosis metabólica, patrón urinario funcional sin aumento de proteinuria y niveles
de tacrolimus y sirolimus elevados (11 y 9 µg/l, respectivamente).
Ante el síndrome tóxico grave, se solicitó una PET-TC, en la que destacaban imagen pulmonar en vidrio deslustrado y
adenopatías milimétricas mediastínicas, hiliares y retroperitoneales, con débil captación. No presentaba otras captaciones
patológicas.
Se solicitó reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para virus influenza A y B, CMV, quantiferón para tuberculosis,
serología para Leishmania, virus hepatotropos, virus del herpes simple, VH6, VEB, lúes y toxoplasma, y Brucella, siendo
todas negativas. Se realizó broncoscopia, sin apreciar lesiones endobronquiales. Se realizó lavado broncoalveolar (BAL).
Correspondencia: María Quero Ramos
Servicio de Nefrología. Unidad de Trasplante Renal.
Hospital Universitari de Bellvitge.
C/ Feixa Llarga, s/n. 08907 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona.
[email protected]
NefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1 63
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◗◗ CASO CLÍNICO CERRADO
Evolucionó con persistencia de fiebre, diarreas, empeoramiento del síndrome tóxico, edema generalizado, ascitis y empeoramiento de la función renal, requiriendo inicio de hemodiálisis. Se repitió la PCR para CMV, que fue negativa, y se
realizó una colonoscopia con biopsias, aunque sin hallazgos patológicos. El estudio de líquido ascítico fue compatible
con trasudado con cultivo negativo.
En el seguimiento analítico había progresión de la plaquetopenia (10.000), pancitopenia y aumento de índices inflamatorios (PCR, velocidad de sedimentación globular y ferritina) y patrón de colestasis. Dada la mala evolución, se decidió
retirar el sirolimus.
Ante la ausencia de adenopatías significativas, se realizó una biopsia de médula ósea, que objetivó médula hiperplásica
sin evidencia de neoplasia ni hematofagocitosis.
Se inició tratamiento antibiótico empírico para tuberculosis y antifúngico, y posteriormente se recibieron los resultados
del BAL: Aspergillus, tuberculosis y Pneumocystis negativos. Se retiró el tacrolimus y se dejó el corticoide.
No se observó mejoría clínica y por empeoramiento del patrón de colestasis y transaminitis se realizó una TC abdominal:
hepatoesplenomegalia, ascitis y vesícula biliar distendida. No se observaron otros hallazgos patológicos. Se descartó
obstrucción biliar por colangiorresonancia.
Finalmente, se realizó una biopsia hepática transyugular (9.000 plaquetas), que no mostró hallazgos sugestivos de proceso neoplásico/linfomatoso ni proceso vírico. Se descartó la presencia de metales tóxicos en sangre periférica.
Evolucionó hacia fracaso multiorgánico, falleciendo tras 45 días de ingreso. Se realizó el diagnostico post mortem.
INTRODUCCIÓN
CASO CLÍNICO
En el postrasplante tardío las complicaciones más frecuentes en
el contexto de síndrome tóxico y febril son las infecciones y los
procesos neoplásicos.
Se trata de un varón de 56 años, hipertenso, con enfermedad
renal crónica no filiada que requirió inicio de tratamiento renal
sustitutivo (febrero de 2011) con diálisis peritoneal y transferencia a hemodiálisis un año después por peritonitis por Staphylococcus aureus.
En cuanto a las infecciones se refiere, la aparición de infecciones
graves por gérmenes oportunistas (Cryptococcus neoformans,
Listeria, Aspergillus, Pneumocistis carinii, Nocardia, tuberculosis y
monocytogenes) son más frecuentes en pacientes que han estado sobreinmunodeprimidos; por ejemplo, pacientes que han recibido tratamiento por episodios de rechazo agudo, y por lo tanto se suelen presentar en los primeros meses postrasplante.
La tuberculosis presenta una incidencia de 36 a 74 veces mayor
en pacientes inmunodeprimidos y debe tenerse en cuenta en el
diagnóstico diferencial de fiebre de origen desconocido en los
pacientes receptores de órganos, sobre todo después del primer año del trasplante1.
Con respecto al desarrollo de neoplasias, es notorio que los
pacientes trasplantados presentan un riesgo de 2 a 5 veces superior que la población general, siendo las más frecuentes los
procesos linfoproliferativos (1-20 %), los cánceres cutáneos no
melanomas, cáncer de vejiga, testículo y renal2,3.
Determinadas neoplasias guardan estrecha relación con infecciones víricas como es el caso del VEB con procesos linfoproliferativos, sobre todo en los casos de síndrome linfoproliferativo
postrasplante durante el primer año postrasplante4, virus del
herpes humano 8 (VHH-8) con el sarcoma de Kaposi, síndrome
de Castleman y linfoma de cavidades, y el virus del papiloma
humano con las neoplasias de pene, vulva y cuello uterino.
Presentamos el caso de un paciente trasplantado renal de un
año de evolución que ingresó en nuestro servicio por presentar
síndrome tóxico y fiebre sin focalidad infecciosa asociada.
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Fue receptor de un primer trasplante renal en enero de 2013
de donante de criterios expandidos de bajo riesgo inmunológico con PRA 0 % y aloanticuerpos de fase sólida clase 1 y 2
negativos, compartiendo dos identidades con el donante (1 DR
y 1 B), por lo que recibió inducción con basiliximab, tacrolimus,
micofenolato mofetilo y esteroides. Serologías de virus de la
inmunodeficiencia humana, lúes y hepatitis B y C de donante
y receptor negativas con CMV y VEB positivos. En el postrasplante inmediato presentó desprendimiento de placa de ateroma de la arteria ilíaca según el informe quirúrgico, destacando
empeoramiento de la perfusión renal y ausencia de pulso arterial, por lo que se deshizo la anastomosis arterial y se objetivó
una placa de ateroma parcialmente despegada, realizando fijación de la placa y colocación de parche de dacrón, con reanastomosis posterior sin incidencias. El Doppler de control
mostró perfusión homogénea del injerto, condicionando compromiso del flujo vascular, quedando con disfunción importante: creatinina 270 µmol/l con filtrado glomerular según CKD
EPI de 21 ml/min.
Al mes postrasplante presentó infección por CMV, que recidivó
tras la suspensión del tratamiento con valganciclovir, por lo que
se convirtió de micofenolato mofetilo a iMtor (sirolimus), destacando posteriormente viremias sucesivas negativas. Niveles
posconversión de tacrolimus de 6,8 µg/l y sirolimus 5,3 µg/l.
En el seguimiento en consultas mostraba deterioro de la
función renal hasta cifras de 350 µmol/l, que le condicionaba
un filtrado glomerular de 19 ml/min, proteinuria de 1 g/día y
◗◗ CASO CLÍNICO CERRADO
sedimento negativo. El paciente rechazó someterse a biopsia
renal en el seguimiento en consultas.
Ingresó el 23 de enero de 2014 por un cuadro clínico de 10 días
de evolución de astenia, hiporexia y pérdida de peso. Destacaba
fiebre (38 ºC) con diaforesis y sin focalidad infecciosa. Tendencia a
hipotensión arterial, con valores de 110/70 mmHg sin taquicardia.
Explicaba consumo, durante el último mes, de productos de
herboristería y homeopatía.
En la analítica destacaba: creatinina 497 µmol/l, hipoalbuminemia (25 g/l), anemia microcítica, plaquetopenia leve, linfopenia
y monocitosis (29,4 %), con acidosis metabólica, patrón urinario funcional sin aumento de la proteinuria y niveles de tacrolimus y sirolimus elevados (11 y 9 µg/l, respectivamente).
Ante el síndrome tóxico grave, se solicitó una PET-TC (figura 1),
que destacaba una imagen pulmonar en vidrio deslustrado y
adenopatías milimétricas mediastínicas, hiliares y retroperitoneales, con débil captación. No presentaba otras captaciones
patológicas.
Se solicitó PCR para virus influenza A y B, CMV, quantiferón
para tuberculosis, serología para Leishmania, virus hepatotropos, virus del herpes simple, VH6, VEB, lúes, toxoplasma y Brucella, siendo todas negativas. Se realizó una broncoscopia, que
no objetivó lesiones endobronquiales, y se realizó un BAL.
tico compatible con trasudado (glucosa 6,1 mmol/l, proteínas
11 g/l, 500 células [18 % polimorfonucleares, 45 % histiocitos
y 37 % linfocitos]) con cultivo negativo.
En el seguimiento analítico había progresión de la plaquetopenia (10.000), pancitopenia, elevación de reactantes de fase
aguda (PCR, velocidad de sedimentación globular y ferritina) y
patrón de colestasis. Dada la mala evolución, se decidió retirar
progresivamente los inmunosupresores manteniendo únicamente monoterapia con corticoides.
Ante la ausencia de adenopatías significativas y la sospecha
clínica de enfermedad hematológica, se realizó una biopsia de
médula ósea objetivando médula hiperplásica sin evidencia de
neoplasia ni hematofagocitosis.
Se inició tratamiento antibiótico empírico para tuberculosis y
antifúngico, obteniendo posteriormente los resultados del BAL:
Aspergillus, tuberculosis y Pneumocystis negativos.
No se observó mejoría clínica y ante el empeoramiento del patrón de colestasis y transaminitis se realizó una TC abdominal,
destacando hepatoesplenomegalia, ascitis y vesícula biliar distendida, sin otros hallazgos patológicos. Se descartó obstrucción biliar por colangiorresonancia.
Evolucionó con persistencia de fiebre, diarreas, empeoramiento
del síndrome tóxico, anasarca, ascitis y empeoramiento de la
función renal, requiriendo inicio de hemodiálisis. Se repitió la
PCR para CMV, que fue negativa, y se realizó una colonoscopia
con biopsias, sin hallazgos patológicos. Estudio de líquido ascí-
Figura 2. Visión macroscópica del hígado que muestra el
carácter parcheado de las lesiones.
Figura 1. PET-TC: imagen pulmonar en vidrio deslustrado
y adenopatías milimétricas mediastínicas, hiliares y
retroperitoneales, con débil captación. Sin otras
captaciones patológicas.
Figura 3. Tinción con hematoxilina-eosina de un ganglio
 630. Células fusiformes características del sarcoma de
Kaposi.
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◗◗ CASO CLÍNICO CERRADO
Finalmente, se realizó biopsia hepática transyugular (9.000 plaquetas), que no mostró hallazgos sugestivos de proceso neoplásico/linfomatoso ni proceso vírico. Se descartó la presencia
de metales tóxicos en sangre periférica.
Evolucionó hacia fracaso multiorgánico, falleciendo tras 45 días
de ingreso. Se realizó el diagnóstico post mortem de síndrome
hemofagocítico asociado a sarcoma de Kaposi ganglionar y linfoma primario de cavidades con afectación parcheada a nivel ganglionar, esplénico, hepático, pulmonar, adrenal, tiroideo y renal.
Destacaba obstrucción de la vía biliar condicionada por adenopatías pericoledocales.
DISCUSIÓN
El VHH-8 se asociaba con el sarcoma de Kaposi, enfermedad de
Castleman y el linfoma de cavidades.
El linfoma primario de cavidades es un linfoma célula B no
­Hodgkin poco frecuente. Se describió por primera vez en 1989
y a pesar de que su patogénesis no es del todo conocida, se
considera que la infección por el VHH-8 juega un papel importante en esta enfermedad.
Clínicamente, se caracteriza por la presencia de derrame linfomatoso en cavidades serosas: pleural, pericárdica o peritoneal.
Para establecer el diagnóstico es importante la realización del
inmunofenotipo de las células neoplásicas linfoides, siendo característico de este linfoma las células no T, no B, CD138+ y
LANA-1+.
Por lo que a la evolución y al tratamiento se refiere, los pacientes presentan evolución tórpida, con mortalidad del 100 % de
los casos descritos durante los primeros 6 meses tras el diagnóstico, a pesar de recibir tratamiento específico (quimioterapia CHOP) y de la modificación de inhibidores de la calcineurina
por rapamicina (se han descrito efectos antitumorales de los
iMtor en líneas murinas)9.
El síndrome hemofagocítico es una enfermedad sistémica inflamatoria fulminante que puede ser primaria (enfermedad genética) o secundaria (adquirida) en el contexto de enfermedades
hematológicas, neoplásicas o en el contexto de infecciones víricas (VEB, VIH, VHH-8)10.
Se caracteriza por la infiltración histiocítica del sistema retículo
endotelial, que produce destrucción de los elementos formes
de la sangre11.
La evidencia de la infección por VHH-8 de las células tumorales
se caracteriza por elevados niveles de ADN de VHH-8 e inmunotinción positiva para LANA-1 (antígeno nuclear de latencia
asociado).
El VHH-8 se asocia raramente al síndrome hemofagocítico,
siendo esta relación más frecuente en pacientes inmunodeprimidos12.
Se han descrito muy pocos casos en la literatura médica de
linfoma primario de cavidades en pacientes trasplantados, presentando todos ellos anticuerpos anti-VHH-85-7.
En pacientes con síndrome hemofagocítico adquirido, como en
el caso que presentamos, el tratamiento del linfoma es el tratamiento de elección para tratar el síndrome hemofagocítico.
En los pacientes trasplantados originarios de países con seroprevalencia media alta para el VHH-8, el riesgo de sarcoma de
Kaposi depende principalmente de la reactivación del virus más
que de la transmisión de infección primaria a través del órgano,
y se considera que el proceso es el mismo en el linfoma primario de cavidades8.
En nuestro caso, a pesar de las múltiples pruebas diagnósticas
para intentar filiar la causa del síndrome tóxico, esto fue únicamente posible post mortem. En el material histológico obtenido a través de las biopsias hepáticas, de colon y de médula
ósea, no fue posible identificar las características histológicas
típicas del linfoma de cavidades ni del sarcoma de Kaposi, pro-
Figura 4. Inmunohistoquímica positiva para virus del
herpes humano 8  200 de un ganglio. En la parte
superior se objetiva el linfoma de cavidades y en la
inferior, el sarcoma de Kaposi.
Figura 5. Tinción con hematoxilina/eosina de ganglio
 400. Hemofagocitos.
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◗◗ CASO CLÍNICO CERRADO
bablemente por la naturaleza “focal” o “parcheada” de las
lesiones. Cabe destacar la ausencia de lesiones cutáneas típicas
del sarcoma de Kaposi.
Analizando el caso a posteriori, el estudio anatomopatológico
del líquido ascítico hubiera podido detectar la presencia de células linfomatosas típicas del linfoma de cavidades, y la determinación del VHH-8 en sangre periférica hubiera podido orientarnos en el diagnóstico ante mortem.
CONCLUSIONES
El linfoma de cavidades, el sarcoma de Kaposi y el síndrome
hemofagocítico son entidades de mal pronóstico que pueden asociarse a VHH-8. Según nuestra revisión bibliográfica,
el caso que describimos es el primero con presencia de
las tres enfermedades en un paciente portador de trasplante
renal.
Conflictos de interés
Por este motivo, consideramos añadir la determinación de
VHH-8 en el estudio de síndrome tóxico en el paciente trasplantado renal de forma sistemática.
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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◗◗ CASOS CLÍNICOS
Síndrome hepatorrenal tras trasplante de células
hematopoyéticas: una entidad poco frecuente
Pilar Fraile Gómez1, Lourdes Vázquez2, Alexandra Lizarazo1, Óscar Segurado Tostón1,
Félix López Cadenas2, Luis García Martín2, Pedro García-Cosmes1
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca
2
Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca
NefroPlus 2016;8(1):68-73
RESUMEN
El trasplante de células hematopoyéticas es el tratamiento de elección de numerosas enfermedades hematológicas,
malignas y no malignas. La insuficiencia renal aguda es una complicación frecuente del trasplante de células hematopoyéticas, que empeora el pronóstico de estos pacientes. La etiología de la insuficiencia renal aguda tras el trasplante de
células hematopoyéticas difiere según el momento de aparición y en numerosas ocasiones su origen es multifactorial. El
síndrome de obstrucción sinusoidal hepático es una causa de insuficiencia renal aguda, que cursa como síndrome hepatorrenal, casi exclusiva de los pacientes con trasplante de médula ósea. En las formas graves, su pronóstico es fatal.
Presentamos un caso de síndrome de obstrucción sinusoidal hepático con insuficiencia renal aguda secundaria por síndrome hepatorrenal y evolución favorable, gracias al diagnóstico e instauración de tratamiento precoz con defibrotide
y terlipresina.
Palabras clave: Defibrotide. Enfermedad venooclusiva hepática. Insuficiencia renal aguda. Síndrome hepatorrenal. Síndrome de
obstrucción sinusoidal hepático. Terlipresina. Trasplante de células hematopoyéticas.
INTRODUCCIÓN
El trasplante de células hematopoyéticas es el tratamiento de
elección de una gran variedad de enfermedades hematológicas malignas y no malignas. La insuficiencia renal aguda (IRA)
es una complicación frecuente tras el trasplante de células hematopoyéticas que ocurre en los tres primeros meses postrasplante y que incrementa el riesgo de mortalidad e insuficiencia renal crónica futura. La etiología de la IRA1 tras el
trasplante de células hematopoyéticas es diferente según el
momento de aparición: precozmente puede ser secundaria a
síndrome de lisis tumoral o a toxicidad asociada a la infusión
medular que habitualmente ocurre en los primeros 5 días tras
el trasplante. El síndrome hepatorrenal secundario al síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS) hepático aparece dentro
del primer mes postrasplante2. La IRA que se presenta transcurrido el primer mes postrasplante suele ser secundaria a enfermedad injerto contra huésped (EICH), aguda o crónica, o a
toxicidad por inhibidores de la calcineurina. Otras causas no
específicas de IRA que pueden surgir en cualquier momento
del postrasplante son sepsis, hipotensión, depleción de volumen, nefrotoxicidad medicamentosa y uropatía obstructiva.
En muchas ocasiones, la IRA es multifactorial y tiene un curso
clínico complicado.
El SOS hepático, llamado previamente enfermedad venooclusiva hepática, es una de las complicaciones más graves del trasplante alogénico y autólogo de células hematopoyéticas3. En
las formas graves, con afectación multiorgánica, la mortalidad
supera el 80 %. Por ello, es importante llevar a cabo la prevención del mismo en los pacientes de alto riesgo, establecer unos
criterios diagnósticos homogéneos e instaurar un tratamiento
precoz4.
Presentamos el caso de una paciente con SOS hepático grave
con IRA secundaria por síndrome hepatorrenal, tratado de forma exitosa con defibrotide y terlipresina.
CASO CLÍNICO
Correspondencia: Pilar Fraile Gómez
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Salamanca.
Paseo de San Vicente, 58-182. 37007 Salamanca.
[email protected]
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Presentamos el caso de una mujer de 29 años, alérgica a la
penicilina, diagnosticada en 1999 de linfoma de Hodgkin tipo
celularidad mixta estadio IV-B. Se trató con 6 ciclos de adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina (ABVD) e irradiación
nodal total (20 Gy), con irradiación pulmonar hasta 16 Gy. Dos
◗◗ CASOS CLÍNICOS
años después (2001) presentó recidiva axilar, tratada con quimioterapia de segunda línea con cuatro ciclos de etopósido,
citarabina, cisplatino, metilprednisolona (ESHAP) y trasplante
autólogo de células hematopoyéticas (2002). Tras el trasplante
recibió radioterapia (36 Gy) en regiones paraaórticas. En marzo
de 2005, se objetivó una lesión esplénica de 3 cm y pélvica, que
se trató con radioterapia (36 Gy). En febrero de 2014, la paciente presentó una nueva recidiva con adenopatías en el tronco celiaco, laterocervicales y supraclaviculares izquierdas, subcarinales, paraesofágicas y en el mediastino anterior, que se
trataron inicialmente con bendamustina, con remisión completa tras cuatro ciclos.
Ingresó en el Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca en octubre de 2014 para la realización de
trasplante alogénico haploidéntico en cuarta remisión completa. Se escogió como mejor donante, según el estudio de
compatibilidad HLA y genotipo KIR, al padre5,6. El donante y
la receptora presentaban incompatibilidad de grupo sanguíneo. Los datos del donante y la receptora aparecen reflejados
en la tabla 1. La paciente recibió acondicionamiento con fludarabina, busulfán y ciclofosfamida, y prevención de la EICH
con micofenolato mofetilo y tacrolimus. También se utilizó
ácido ursodexosicólico. Se empleó como antibioticoterapia
de primera línea aztreonam (día +2 a día +36), dada la alergia de la paciente a la penicilina, y a pesar de no existir infección bacteriana documentada fue necesario emplear teicoplanina (día +1 a día +11), vancomicina (día +12 a día +17) y
amikacina (día +2 a día +17) por síndrome febril. Tampoco se
constató la existencia de infección fúngica, pero se utilizó
profilaxis con trimetoprima/sulfametoxazol (día –5 a día –2),
posaconazol (día +1 a día +6) sustituido por micafungina (día
+6 a día +10) y posteriormente por anidulafungina (día +10
hasta día +14) por sospecha de toxicidad hepática. La prevención de infecciones víricas se realizó con aciclovir. Durante
el ingreso la paciente no recibió tratamiento hormonal sustitutivo.
El día +13, la paciente había ganado 3 kg respecto al día previo,
refería hepatomegalia dolorosa, y tanto las cifras de presión
arterial como la diuresis habían disminuido. En la auscultación
pulmonar se ponía de manifiesto hipoventilación desde los
campos medios junto con crepitantes bibasales, y en la exploración abdominal se apreciaba aumento del perímetro abdominal
(6 cm) y hepatomegalia dolorosa de tres traveses de dedo. En la
analítica destacaba la alteración del perfil hepático, con elevación de la bilirrubina, la urea y la creatinina (tabla 2).
Ante la sospecha inicial de IRA de origen nefrotóxico en una
paciente con bajo volumen efectivo circulante, se realizó ajuste
posológico, se pautaron expansores del plasma, se forzó la diuresis y se solicitaron una radiografía de tórax y una ecografía
renal urgentes (figura 1) que mostraron derrame pleural, ascitis
en cuantía discreta, hígado aumentado de tamaño con signos
de hepatopatía difusa, inversión del flujo portal y aumento de
calibre de la arteria hepática.
Tabla 1. Principales datos del donante y la receptora
Donante
Receptor
Sexo
Varón
Mujer
Edad
57
29
Peso
63
Grupo sanguíneo
A Negativo
0 Positivo
HLA
A03 A29, B44 B51, C16 C16, DRB07 DRB13
A03 A32, B35 B51, C04 C16, DRB04, DRB13
Serología VHA / VHC / VIH
Positivo / Negativo / Negativo
Negativo / Negativo / Negativo
Serología VHB Ag HBs/
Ac HBs/Ac HBc
Negativo / Negativo / Negativo
Negativo / Negativo / Negativo
Serología CMV IgG/IgM
Negativo / Negativo
Positivo / Negativo
Serología VHS Ig G / Ig M
Negativo / Negativo
Positivo / Negativo
Serología VVZ Ig G / Ig M
Negativo / Negativo
Positivo / Negativo
Serología VEB Ig G / Ig M
Negativo / Negativo
Positivo / Negativo
VRDL
Negativo
Negativo
Toxoplasma Ig G / Ig M
Positivo / Negativo
Positivo / Negativo
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◗◗ CASOS CLÍNICOS
Tabla 2. Principales datos analíticos y exploraciones complementarias realizadas en el momento del diagnóstico
Urea
127 mg/dl
Glucosa
125 mg/dl
pH venoso
7.46
Creatinina
2,80 mg/dl
Urato
8,2 mg/dl
pCO2
29 mmHg
Sodio
139 mmol/l
BT
4,93 mg/dl
HCO3
20,6 mmol/l
Potasio
4,6 mmol/l
BD
4,63 mg/dl
Lactato
1,9 mmol/l
Cloro
101 mmol/l
AST
272 U/l
Hemoglobina
8,8 g/dl
Calcio
9,7 mg/dl
ALT
129 U/l
Hematocrito
24,9 %
FA
143 U/l
Leucocitos
10/ml
Fósforo
Proteínas
4,8 g/dl
PCR
27,13 mg/dl
Neutrófilos
0
Albúmina
2,3 g/dl
Ión amonio
25 mmol/l
Plaquetas
15.000/ml
Niveles FK
7,2 ng/ml
Factor VIII
155 %
TP
36 %
Niveles amikacina
13,40 mg/ml
FvW (actividad)
150,1 %
TTPA
47,1 seg
Niveles vancomicina
22,93 mg/ml
Factor VII
49 %
Fibrinógeno
638 mg/dl
Radiografía de tórax
Derrame pleural bilateral
Plasminógeno
funcional
88 UI
Ecografía renal
Inversión del flujo portal y aumento del calibre de arteria hepática, ascitis en cuantía discreta. Derrame
pleural derecho
En ese momento, el diagnóstico diferencial se estableció con la
EICH aguda, que se excluyó al no existir manifestaciones clínicas a otros niveles, con el síndrome de Budd-Chiari, que se descartó al no existir datos ecográficos sugestivos de trombosis de
las venas suprahepáticas, y con la nefro/hepatotoxicidad medicamentosa, no presente en ese momento por tener la paciente
niveles de medicación dentro del rango terapéutico (tabla 2).
Se diagnosticó de SOS hepático con IRA secundaria por síndrome hepatorrenal de acuerdo con los criterios clínicos de Baltimore7 apoyados por los hallazgos ecográficos. En las 24 horas
siguientes, tras cesar la clínica hemorrágica, se inició tratamiento con defibrotide, que se mantuvo durante 19 días (día +32)
hasta que los signos/síntomas de la enfermedad desaparecieron. El síndrome hepatorrenal se trató con restricción hídrica,
expansores del plasma (12 concentrados de hematíes y albúmina), diuréticos (espironolactona y furosemida) y terlipresina.
A las 48 horas del diagnóstico, la paciente asoció taquipnea
intensa e incremento en las necesidades de oxigenoterapia,
que obligó a realizar paracentesis para disminuir la presión intraabdominal. Durante el ingreso, la paciente también recibió
transfusión de 40 unidades de plaquetas. La evolución clínica y
analítica (figuras 2 y 3) de la paciente fue buena, siendo dada
de alta el día +36 con normalización de la función renal y hepática. El control ecográfico posterior (día +28) objetivó flujo portal alternante centrípeto-centrífugo, con normalización del flujo en control ecográfico realizado tras el alta (día +90). La
reevaluación de la paciente y la enfermedad hematológica,
70
NefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1
n
n
n
Figura 1. Ecografía renal de la paciente en el momento
del diagnóstico del SOS hepático. Destaca la inversión del
flujo portal y aumento de calibre de la arteria hepática.
mediante PET-TC, el día +90 reflejó que la paciente estaba en
remisión completa.
DISCUSIÓN
Los pacientes con trasplante de células hematopoyéticas tienen
mayor riesgo de presentar IRA e insuficiencia renal crónica. La
◗◗ CASOS CLÍNICOS
Trasplante
alogénico
10
Inicio
síntomas
Cr (mg/dl)
BT (mg/dl)
Defibrotide
Terlipresina
Paracentesis
9
8
7
6
5
4
3
2
1
+5
+1
D
ía 2
+1
4
D
ía
+1
6
D
ía
+1
D
ía 8
+
D 20
ía
+
D 22
ía
+2
4
D
ía
+2
D
ía 6
+2
8
D
ía
+
D 30
ía
+
D 32
ía
+3
4
D
ía
+3
D
ía 6
+
D 44
ía
+5
1
D
ía
+6
2
D
ía
+7
6
D
ía
+9
0
ía
D
ía
D
D
ía
–5
0
Figura 2. Evolución de la Cr (mg/dl) y de la BT (mg/dl) desde la realización del trasplante alogénico.
AST (U/l)
Trasplante
alogénico Inicio
síntomas
800
Paracentesis
ALT (U/l)
Defibrotide
Terlipresina
700
600
500
400
300
200
100
+5
ía
+1
D
ía 2
+1
4
D
ía
+1
6
D
ía
+
D 18
ía
+
D 20
ía
+
D 22
ía
+2
4
D
ía
+2
D
ía 6
+2
8
D
ía
+
D 30
ía
+
D 32
ía
+3
4
D
ía
+3
D
ía 6
+
D 44
ía
+5
1
D
ía
+6
2
D
ía
+7
6
D
ía
+9
0
D
ía
D
D
ía
–5
0
Figura 3. Evolución de AST (U/l) y ALT (U/l) desde el ingreso de la paciente para la realización del trasplante alogénico.
incidencia de IRA varía en la literatura médica según la definición
utilizada. El riesgo de IRA es mayor en trasplantes alogénicos (3070 %) que autólogos (12-24 %) y en trasplantes mieloablativos
que en no mieloablativos. Los pacientes con IRA tienen un riesgo
aumentado de muerte en los 6 meses que siguen al trasplante, y
su supervivencia es 20 % menos en los 1-5 años siguientes respecto a los pacientes sin IRA1,2. La etiología de la IRA es diversa
según el momento de aparición y en muchas ocasiones de origen multifactorial. Algunas de las causas son exclusivas de los
pacientes con trasplante de médula ósea, como son la toxicidad
medular tras la transfusión o el SOS hepático3,4.
El SOS hepático es el término utilizado para describir el síndrome
clínico que cursa con ganancia de peso, hepatomegalia e ictericia
tras un trasplante de células hematopoyéticas3; es una de las
complicaciones más relevantes que aparecen en el postrasplante
inmediato4. Sin embargo, también puede ser secundario al empleo de quimioterapia, ingestión de alcaloides, altas dosis de radiación o trasplante hepático8. Su incidencia es del 10-15 %
después del trasplante alogénico cuando se utilizan regímenes
de acondicionamiento mieloablativos, e inferior al 5 % usando
regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida o tras
trasplante autólogo. Afortunadamente, en la mayoría de los paNefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1 71
n
n
n
◗◗ CASOS CLÍNICOS
cientes (75-80 %) se resuelve en 2-3 semanas. Sin embargo, en
las formas graves la mortalidad supera el 80 %9,10.
Son factores de riesgo de SOS hepático: edad inferior a 7 años,
género femenino (probablemente por el empleo previo de progesterona), mala situación basal, recaída de la enfermedad, enfermedad hepática preexistente, irradiación hepática previa, capacidad de difusión pulmonar alterada, serología para
citomegalovirus positiva, infección por hepatitis C, sobrecarga de
hierro, administración previa de gemtuzumab, y factores relacionados con el trasplante como trasplante de células hematopoyéticas previo, trasplante alogénico frente a autólogo, incompatibilidades HLA5,6, dosis de irradiación que excedan 13-15,75 Gy
(sobre todo en dosis única), regímenes de acondicionamiento11
que incorporen determinados alcaloides tóxicos y fármacos
como citarabina, mitomicina, azatioprina o busulfán, sobre todo
si se asocia con ciclofosfamida, prevención de la EICH que incluya sirolimus, y administración de diferentes medicaciones durante el trasplante como ketoconazol, metotrexato, anticalcineurínicos, anfotericina B, vancomicina o aciclovir. En nuestro caso, la
paciente era candidata a un segundo trasplante, y a pesar de
prescribirse un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida, tenía numerosos factores de riesgo de SOS hepático:
mujer, tres recaídas de la enfermedad con trasplante previo de
células hematopoyéticas, irradiación previa con altas dosis, trasplante alogénico con incompatibilidades HLA5,6, régimen de
acondicionamiento que incluía ciclofosfamida y busulfán11, y tratamiento posterior con tacrolimus, vancomicina y aciclovir.
Independientemente de la causa, el SOS hepático aparece
como consecuencia del daño endotelial7,8. Las células endoteliales sinusoidales y los hepatocitos de la zona 3 de los acinos
resultan dañados por metabolitos tóxicos generados por el régimen de acondicionamiento, así como por las citocinas, quimiocinas y heparanasas liberadas por los tejidos dañados. En
las células endoteliales dañadas aparecen orificios. Los glóbulos
rojos, leucocitos y restos celulares pasan a través de los mismos
y se acumulan en el espacio de Dissé, lo que provoca el estrechamiento progresivo de la luz de las vénulas, la reducción en
el flujo de salida venoso sinusoidal, la hipertensión portal postsinusoidal y el síndrome hepatorrenal. Paralelo a las lesiones,
existe un estado procoagulante con incremento del factor de
von Willebrand, factor VIII, fibrinógeno, complejo trombina-antitrombina, trombomodulina y descenso en los niveles de proteína C, antitrombina y factor VII; estas alteraciones en la coagulación son una consecuencia del daño endotelial y
probablemente desempeñen un papel secundario en la patogenia del SOS hepático, independientemente de su contribución a la oclusión sinusoidal. Todas estas alteraciones de la coagulación estaban presentes en nuestro caso.
El SOS hepático se presenta dentro de las primeras 3 semanas
tras el trasplante. Suele cursar con ganancia de peso inexplicada, seguida de alteración en la función hepática, hepatomegalia dolorosa y ascitis. Aproximadamente la mitad desarrollan
IRA y un cuarto requieren hemodiálisis. Finalmente, una minoría desarrollarán fallo multiorgánico, encefalopatía hepática y
muerte. En los casos graves, existe elevación del tiempo de pro72
NefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1
n
n
n
trombina. La trombocitopenia refractaria a la transfusión de
plaquetas es común y puede preceder a otros síntomas. Un
porcentaje de pacientes desarrolla confusión, sangrado e insuficiencia cardíaca4,9. La IRA tiene las características del síndrome
hepatorrenal12,13.
El diagnóstico de SOS es clínico, y habitualmente no es preciso ni
posible realizar biopsia renal o hepática, dada la trombopenia y
los trastornos de la coagulación. La medición del gradiente de
presión venosa hepática a través de la vena yugular es el método
diagnóstico más preciso para confirmar y evaluar la gravedad del
SOS hepático. La ecografía puede ayudar a la hora de realizar el
diagnóstico diferencial; pone de manifiesto la existencia de hepatomegalia, ascitis y atenuación o inversión del flujo venoso
hepático. En nuestro caso, la ecografía contribuyó al diagnóstico
de forma significativa. Para diagnosticar el SOS hepático se recurre a los criterios de Seatle14 (dos o más de los siguientes eventos
en los 20 días postrasplante: bilirrubina > 2 mg/dl, hepatomegalia o dolor en el hipocondrio derecho, ganancia de peso por retención de líquidos > 2 % del peso basal) o de Baltimore7 (bilirrubina > 2 mg/dl dentro de los 21 días posteriores al trasplante más
al menos dos de los siguientes criterios: hepatomegalia, ascitis,
ganancia de peso > 5 % respecto al peso pretrasplante). La aproximación clínica a la gravedad del SOS hepático se establece de
acuerdo con las siguientes variables: bilirrubina total (leve < 5
mg/dl, moderada 5,1-8 mg/dl, grave > 8 mg/dl), AST (leve < 3 x
normal, moderada 3-8 x normal, grave > 8 x normal), ganancia
de peso (leve < 2 %, moderada 2-5 %, grave > 5 %), creatinina
sérica (leve normal, moderada < 2 x normal, grave > 2 x normal),
y tiempo de instauración (leve 6-7 días, moderado 4-5 días, grave 2-3 días)3,7,8. En nuestro caso, la paciente cumplía tanto los
criterios clínicos de Seatle14 como de Baltimore7, y presentaba un
SOS hepático grave.
El diagnóstico diferencial debe realizarse con el síndrome de
Budd-Chiari, la EICH aguda, las infecciones hepáticas y la toxicidad medicamentosa3,10.
La prevención del SOS hepático es preferible al tratamiento. Deben minimizarse los factores de riesgo modificables, evitar el empleo de medicación hepatotóxica y utilizar medidas farmacológicas preventivas como ácido ursodesoxicólico. El tratamiento del
SOS hepático depende de la gravedad15. El tratamiento de soporte es fundamental, prestando especial atención al balance de
líquidos y sodio, el mantenimiento del volumen intravascular y la
perfusión renal. Los diuréticos pueden reducir la retención de
agua y sal en pacientes con exceso de volumen extracelular1,2. La
terlipresina es el vasoconstrictor más utilizado en los pacientes
con síndrome hepatorrenal tipo 1, donde sola o junto con albúmina, reduce la mortalidad de forma significativa12. Otras medidas adicionales, como paracentesis o toracocentesis, deben aplicarse con precaución para evitar la reducción del flujo renal.
Cuando la sobrecarga de volumen y la insuficiencia renal no
puedan ser controladas médicamente se recurrirá a hemodiálisis/
hemofiltración16. Para los pacientes con formas graves se recomienda el empleo de defibrotide (6,25 mg/kg i.v./6 h)17. Su mecanismo de acción no es bien conocido, pero ha demostrado
efectos antiinflamatorios, antitrombóticos y antiapoptóticos sobre
◗◗ CASOS CLÍNICOS
las células del endotelio. Incrementa los niveles de prostaglandinas I2, E2, prostaciclinas, y tPA que aumenta la fibrinólisis. Debido a su modesto efecto anticoagulante, es relativamente seguro
en situación de trombopenia18. La administración de defibrotide
debe iniciarse precozmente, ya que un retraso en las primeras 48
horas tras el diagnóstico reduce la tasa de remisión completa, y
debe mantenerse hasta que los signos/síntomas de la enfermedad desaparezcan o un mínimo de 21 días. En Europa solo está
aprobado su uso desde octubre de 2013 para el tratamiento y no
prevención de las formas graves de SOS hepático19. No obstante,
las guías clínicas de la Sociedad Británica de Sangre y Trasplante
de Médula Ósea20 sugieren su empleo preventivo en adultos y en
niños con trasplante alogénico de células hematopoyéticas y factores de riesgo20.
En nuestro caso, deberían haberse minimizado los numerosos
factores de riesgo modificables de SOS hepático que presentaba
la paciente, con el objeto de reducir las posibilidades de aparición
del mismo. No obstante, sí se empleó ácido ursodexosicólico
como medida preventiva. Tanto la instauración precoz de medi-
das de soporte, como la utilización de albúmina y terlipresina para
el tratamiento del síndrome hepatorrenal y el inicio en las primeras 24 horas tras el diagnóstico del tratamiento con defibrotide,
influyeron en el pronóstico de la paciente y en su curación.
En resumen, la IRA es una complicación frecuente en el postrasplante de células hematopoyéticas. Su etiología difiere según el
momento de aparición y en muchas ocasiones su origen es multifactorial. Los nefrólogos deben estar familiarizados, especialmente con aquellas etiologías “casi” exclusivas de los pacientes
con trasplante de médula ósea, como el SOS hepático. Debemos
tener en cuenta que el síndrome hepatorrenal no es una entidad
exclusiva de los pacientes cirróticos, sino que puede ser secundario al SOS hepático, entidad cuya gravedad requiere un diagnóstico e inicio de tratamiento precoz con defibrotide.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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NefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1 73
n
n
n
◗◗ CASOS CLÍNICOS
Infección por parvovirus B19 asociado
a glomerulonefritis en un paciente
inmunocompetente. Terapia exitosa
con inmunoglobulinas y corticoides
Florentina Rosique López1, Inmaculada López Jiménez1, Rocío Alcaraz Martínez2,
Encarnación Mateo Bosch1, Raquel Rodado Martínez1, Marisol Alegría Fernández1,
Rosa Muñoz Muñoz1, Adoración Martínez Losa1, Eduardo López Guillén1,
Luisa Jimeno García1
1
Servicio de Nefrología. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. El Palmar, Murcia
2
Servicio de Medicina Interna. Hospital Morales Meseguer. Murcia
NefroPlus 2016;8(1):74-77
RESUMEN
Las infecciones víricas por hepatitis B, hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y virus BK están relacionadas con enfermedades glomerulares; sin embargo, la asociación parvovirus B19 y riñón no está aún bien documentada. Se presenta el caso de un paciente inmunocompetente con fracaso renal agudo oligoanúrico en el contexto de síndrome nefrótico/nefrítico e infección aguda por parvovirus B19 (serología positiva para IgM) y diagnóstico por biopsia
renal de enfermedad por cambios mínimos frente a glomerulonefritis segmentaria y focal incipiente, con reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) positiva para parvovirus B19 en tejido renal, que tras tratamiento con inmunoglobulinas
y esteroides mejora de manera progresiva, presentando el paciente función renal normal en la actualidad.
Creemos que en todos los pacientes con síndrome nefrótico/nefrítico se debería realizar serología para este microorganismo y en caso de infección aguda instaurar tratamiento con inmunoglobulinas y corticoides.
Palabras clave: Corticoides. Glomerulonefritis. Inmunoglobulinas. Parvovirus B19. Síndrome nefrótico/nefrítico.
INTRODUCCIÓN
El parvovirus B19 puede producir muchas manifestaciones clínicas, incluyendo eritema infeccioso (quinta enfermedad), crisis
aplásicas en pacientes con anemia hemolítica crónica, hidropesía fetal en mujeres embarazadas, artropatía aguda o crónica,
aunque la mayoría de las infecciones por este microorganismo
son asintomáticas. Sin embargo, su asociación con enfermedades renales no se conoce bien actualmente1. Se ha documentado su relación con enfermedades glomerulares, vasculitis y ne-
Correspondencia: Florentina Rosique López
Servicio de Nefrología.
Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca.
Ctra. Madrid-Cartagena, s/n.
30120 El Palmar, Murcia.
[email protected]
74
NefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1
n
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n
fritis tubulointersticial aguda2-16. Se presenta el caso de un
paciente inmunocompetente diagnosticado de infección por
parvovirus B19 asociado a glomerulonefritis por cambios mínimos frente a hialinosis segmentaria y focal que tras tratamiento
con inmunoglobulinas y corticoides mejora progresivamente,
con función renal normal en la actualidad.
CASO CLÍNICO
Paciente de 73 años con antecedentes de hipertensión arterial,
dislipemia, ictus isquémico hace más de 20 años sin secuelas,
alergia a la penicilina y función renal previa normal dos años
antes del ingreso.
Acude a urgencias por un cuadro clínico de 4 días de evolución
de mal estado general, astenia, edemas en la cara, las manos y
los miembros inferiores y disminución de la diuresis, asociado
todo ello a un cuadro respiratorio de vías altas y un cuadro digestivo con aumento del número de deposiciones de consistencia semisólida y molestias abdominales difusas.
◗◗ CASOS CLÍNICOS
En la exploración física destacaba tensión arterial de 160/80
mmHg, soplo cardíaco sistólico II/VI aórtico y edema en cara,
piernas y manos con fóvea. En la analítica al ingreso se objetivaba creatinina 3,06 mg/dl, urea 201 mg/dl, creatina-cinasa
529 UI/l, colesterol 342 mg/dl, hemoglobina 12 g/dl, proteínas
totales 6,3 g/dl (sin medir albúmina); 4 días después, presentaba unos valores de albúmina de 2,3 g/dl y proteínas totales de
4,4 g/dl. Factor reumatoide < 10 UI/ml, antiestreptolisina < 20
UI/ml, proteína C reactiva 1,8 mg/dl. Sistemático de orina: albúmina 500 mg/dl, 671 leucocitos/campo, 98 hematíes/campo, 2
cilindros hialinos-granulosos. La orina de 24 horas no se pudo
cuantificar por oligoanuria desde el ingreso. Proteinograma con
patrón inflamatorio. Inmunología: C3 119 mg/dl, C4 31 mg/dl,
IgG algo disminuida 726 mg/dl, IgA 225 mg/dl, IgM 78 mg/dl.
Inmunoelectroforesis en suero sin picos monoclonales en la región gamma, cadenas libres kappa 4,5 mg/l, cadenas libres
lambda 4 mg/l, cociente kappa/lambda 1,13, autoanticuerpos
no órgano específicos (ANOES) negativos, ANCA negativos,
ENA negativo, anticuerpos anticardiolipinas IgM 1 U-MPL/ml,
anticuerpos anticardiolipinas IgG 1 U-GPL/ml, anticuerpos antimembrana basal 0 UI/ml, crioglobulinas negativo, Bence-Jones
negativo. IEF en orina: no se detectan paraproteínas. Estudio
serológico de virus de hepatitis C y B, VIH y sífilis negativo. En
las pruebas complementarias realizadas, los resultados de los
estudios ecográfico abdominal y ecocardiográfico fueron normales.
Desde el ingreso el paciente se encontraba en oligoanuria, por
lo que decidimos iniciar 3 bolos de metilprednisolona de 1 g/
día, para continuar con 1 mg/kg/día, ante la sospecha de insuficiencia renal aguda. Al segundo día iniciamos hemodiálisis
ante la persistencia del fracaso renal.
Se realizó biopsia renal a los 4 días del ingreso, con el resultado de nefritis tubulointersticial aguda focal de intensidad moderada. Se objetivaban 8 glomérulos, 2 de los cuales mostraban esclerosis global, áreas focales de edema intersticial con
presencia de un infiltrado de intensidad moderada, constituido predominantemente por linfocitos, entre los cuales se
identificaba presencia de células plasmáticas, y en menor número, polinucleares y eosinófilos. No se observaban alteraciones a nivel glomerular ni vascular. Inmunofluorescencia directa negativa para IgA, IgG, IgM, C1q, cadenas ligeras kappa y
lambda. Ante los hallazgos de la biopsia se mantuvo tratamiento con prednisona, en pauta descendente, sin mostrar
mejoría alguna. Ante la persistencia del fracaso renal agudo,
se amplió el estudio para descartar enfermedades infecciosas
que pudiesen cursar con nefritis tubulointersticial aguda y/o
síndrome nefrítico. El diagnóstico histológico de nefritis tubulointersticial aguda focal y moderada no concordaba con el
cuadro clínico que presentaba el paciente. Se solicitó estudio
serológico: para leptospirosis, Chlamydia, Brucella y Listeria,
que fueron negativos, anticuerpos IgG positivos para citomegalovirus, anticuerpos IgG para herpes simple positivos, anticuerpos IgG VCA para virus de Epstein-Barr positivos, parvovirus B19 con IgM positivo. Se realizó PCR en sangre para
parvovirus, que fue negativa, y PCR en tejido renal, que se
confirmó positiva.
Ante la persistencia del fracaso renal agudo después de 4 semanas de tratamiento con hemodiálisis se decidió realizar una
segunda biopsia renal, sospechando una evolución a glomerulonefritis colapsante. El diagnóstico histológico fue entonces de
enfermedad por cambios mínimos frente a hialinosis segmentaria y focal incipiente, necrosis tubular aguda focal y nefritis
tubulointersticial focal leve. Se objetivaron 12 glomérulos, 2 de
los cuales presentaban esclerosis global. El resto no mostraba
alteraciones morfológicas significativas, salvo la presencia de
un área parahiliar en un glomérulo con tendencia nodular Pas
positiva sugestiva de corresponder a lesión incipiente de hialinosis segmentaria y focal. El resto del parénquima presentaba
algunas áreas focales de infiltración inflamatoria intersticial por
células linfoplasmocitarias con presencia ocasional de eosinófilos, áreas de edema intersticial y alteraciones inespecíficas del
epitelio tubular con carácter focal que pueden ser compatibles
con necrosis tubular aguda focal e inmunofluorescencia directa
discretamente positiva para IgM con depósitos mesangiales difusos y negativa para IgA, IgG, C3 y fibrinógeno.
Después de 4 semanas en oligoanuria el paciente comenzó a
recuperar la diuresis de manera progresiva, hasta 1.200 cc/día,
pudiendo suspender la diálisis. Se mantuvo tratamiento con
prednisona. En este momento se objetivó una albúmina sérica
de 1,7 g/dl y proteinuria/24 horas de 15 g/día; sistemático de
orina: 36 hematíes/campo, 16 leucos/campo, 1 cilindro, albúmina 500 mg/dl e hipertensión arterial controlada con medicación. La función renal mejoró hasta unos valores de creatinina
de 3,36 mg/dl.
De manera paralela, llamaba la atención que el paciente presentaba durante el ingreso importante anemización normocítica-normocrómica sin respuesta reticulocitaria, resistente a la
eritropoyetina, precisando transfusiones. Se pensó en afectación de la médula ósea por parvovirus B19, de modo que se
realizó una punción esternal que mostró médula ósea normal,
pero PCR positiva para parvovirus B19 en tejido de médula
ósea.
Después de 2 semanas sin precisar hemodiálisis, volvió a empeorar la función renal, manteniendo diuresis de alrededor de
1.000 cc, en tratamiento con diuréticos y expansores de volumen. Se comenzó nuevamente hemodiálisis con ultrafiltración,
perdiendo de nuevo la diuresis. Se repitió la serología para vigilar la seroconversión, y se confirmó que la IgM persistía positiva
y la IgG se positivizó.
Ante esta evolución tórpida se decidió tratar el parvovirus B19
con inmunoglobulinas intravenosas con alto porcentaje de anticuerpos antiparvovirus a dosis de 200 mg/kg/día durante 3
días y el síndrome nefrótico/nefrítico por enfermedad por cambios mínimos frente a glomerulonefritis por hialinosis segmentaria y focal con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día. Con este
tratamiento el paciente comenzó a mejorar de manera progresiva, con recuperación de la diuresis, pudiendo suspender la
diálisis a los 2 meses del inicio de esta, con normalización de la
creatinina a los 5 meses del ingreso, consiguiendo la remisión
completa del síndrome nefrótico a los 21 meses (figura 1).
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Hemodiálisis
No
hemodiálisis Hemodiálisis
No hemodiálisis
Tratamiento con inmunoglobulina (3 días)
Proteinuria (g/24h)
Creatinina (mg/dl)
◗◗ CASOS CLÍNICOS
Hemodiálisis
– 0-4 semanas
– 6-8 semanas
No hemodiálisis
– 4-6 semanas
– 8-64 semanas
Tratamiento con corticoides
– 0-80 semanas
Tratamiento con inmunoglobulina (IGS)
– 6 semanas (tres días)
Tiempo (semanas)
Creatinina (mg/dl)
Proteinuria/24 horas
Figura 1. Evolución de función renal y proteinuria.
DISCUSIÓN
Las enfermedades glomerulares han estado implicadas en muchas infecciones víricas, incluyendo hepatitis B y C, VIH y virus
BK. Sin embargo, la asociación con el parvovirus B19 no es aún
bien conocida17.
El parvovirus B19 se ha asociado a glomerulonefritis proliferativa focal, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, glomerulopatía colapsante, glomerulonefritis proliferativa mesangial difusa,
glomerulonefritis endocapilar con depósitos de inmunocomplejos y enfermedad por cambios mínimos1-10. También se han
documentado casos esporádicos de vasculitis y nefritis tubulointersticial aguda con evidencia serológica de infección aguda
por parvovirus B1911-16.
En nuestro paciente, la PCR para parvovirus B19 fue positiva en
tejido renal; en cuanto al mecanismo exacto de cómo produce
la infección por parvovirus B19 glomerulonefritis no es conocido. Parece ser que la detección del ADN in situ por hibridación
del parvovirus B19 dentro de las células del glomérulo sugiere
posible efecto vírico directo9.
En nuestro caso, se diagnosticó en la primera biopsia de nefritis
tubulointersticial moderada, por lo que tratamos al paciente inicialmente con dosis de corticoides de 1 mg/kg/día. Sin embargo,
ante la persistencia del fracaso renal agudo y la clínica compatible con síndrome nefrítico, pensamos que la nefritis tubulointersticial podía ser un hallazgo vinculado al proceso, pero no causa
del cuadro clínico del paciente, y decidimos estudiar otras causas
de síndrome nefrítico, pidiendo toda la batería de probables microorganismos implicados en este cuadro, con la confirmación
de infección aguda por parvovirus B19. La realización de una
segunda biopsia mostró enfermedad por cambios mínimos frente a hialinosis segmentaria y focal incipiente. Supuestamente, ya
tendría estos cambios mínimos en la primera biopsia, ya que esta
no produce alteraciones morfológicas. Parece que hubo una mejoría inicial con los corticoides, continuando con dosis decrecien76
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tes, pero posteriormente el paciente comenzó a empeorar; entonces se decidió un tratamiento mixto, esto es, volver a subir la
dosis de corticoides y tratar la infección con inmunoglobulinas,
presentando el paciente una evolución excelente. También presentó anemización normocítica-normocrómica, resistente al tratamiento con eritropoyetina que precisó transfusiones, siendo
detectada la PCR de parvovirus en la médula ósea. Decidimos
instaurar tratamiento con inmunoglobulinas ya que, revisando la
literatura médica, en un estudio retrospectivo se evaluó la eficacia de este tratamiento en 10 pacientes con aplasia pura de células rojas con infección por parvovirus B19, de los cuales 9 estaban inmunocomprometidos, resolviéndose la anemia en 9 de los
10 pacientes, con una media de remisión de 80 días; el único
paciente que no experimentó mejoría fue debido a que presentaba un síndrome mielodisplásico18. También se ha descrito que
en 3 pacientes con vasculitis e infección por parvovirus B19, el
tratamiento con corticoides y ciclofosfamida no controló la vasculitis; sin embargo, el tratamiento con inmunoglobulinas condujo a una rápida mejoría de las manifestaciones sistémicas de la
vasculitis, así como remisión a largo plazo y control de la infección por parvovirus B1914.
Nosotros concluimos que en pacientes con síndrome nefrótico/
nefrítico sería necesario realizar serología de parvovirus para
descartar infección aguda por este microorganismo. En nuestro
caso, el tratamiento con inmunoglobulinas con alto porcentaje
de anticuerpos-antiparvovirus junto con corticoides pudo ser
efectivo para el control de la enfermedad.
Lo que nos planteamos, y podría ser motivo de próximos estudios, es la implicación que el virus tiene en algunas enfermedades glomerulares, cuando la PCR es detectada en tejido renal
pero sin infección aguda en ese momento.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
◗◗ CASOS CLÍNICOS
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◗◗ CASOS CLÍNICOS
Enfermedad linfoproliferativa postrasplante renal
no asociada a virus de Epstein-Barr
Ángela Casas Parra1, Catherine Zulberti1, Harvey Andrés Florez2, Melani Pestaña3, Oriol
Puig4, Fina Climent2, Montse Cortés4, Manuel Rubio Rivas3, Josep Maria Cruzado1,
Edoardo Melilli1
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona
2
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona
3
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona
4
Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona
NefroPlus 2016;8(1):78-81
RESUMEN
El virus del herpes humano-8 (VHH-8), también conocido comúnmente como “virus asociado a sarcoma de Kaposi”, es
un ADN virus perteneciente a la subfamilia de los virus herpes-gamma, y es el único miembro de los Rhadinovirus con la
capacidad de infectar al ser humano.
La relación de este patógeno en el desarrollo de enfermedades en pacientes inmunosuprimidos es ya bien reconocida,
y con respecto al grupo de los trasplantados, se ha asociado a patologías de tipo tanto neoplásico como no neoplásico.
Dentro del grupo de las neoplásicas encontramos el sarcoma de Kaposi, la enfermedad de Castleman multicéntrica (ECD),
el linfoma primario de cavidades y el linfoma plasmablástico; y en el grupo de patologías no neoplásicas el síndrome
hemofagocítico, citopenias y fallo agudo de médula ósea.
Describimos el caso de un paciente trasplantado renal desde hace 20 años que consulta por síndrome febril, adenopatías
generalizadas y fracaso renal agudo, al que se le diagnostica un síndrome linfoproliferativo postrasplante.
Discutimos la importancia de sospechar como agente etiológico en neoplasias postrasplante al VHH-8, mencionamos las
diferentes neoplasias asociadas a este virus, las distintas técnicas diagnósticas, tratamiento y manejo de la inmunosupresión.
Palabras clave: Enfermedad de Castlemann. Enfermedad linfoproliferativa postrasplante. Sarcoma de Kaposi.
CASO CLÍNICO
Varón de 65 años de edad, con patología nefrológica que debuta con hipertensión maligna a los 26 años de edad, biopsia
renal realizada en 1975 que evidencia nefroangioesclerosis maligna. El paciente inicia terapia renal sustitutiva en hemodiálisis
en 1985, y recibe un primer trasplante renal de donante cadáver en 1989. Compartiendo 1 HLA-DR con el donante, se realiza inducción con anticuerpo monoclonal anti-CD3 (OKT3), ciclosporina y prednisona, con adecuada evolución sin rechazo
agudo ni otras complicaciones. Creatinina al alta de 85 µmol/l.
En 2001 se cambia la ciclosporina a tacrolimus por hipertrofia
Correspondencia: Ángela Casas Parra
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Bellvitge.
C/ Feixa Llarga, s/n. 08907 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona.
[email protected]; [email protected]
78
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gingival. Desde entonces, el paciente sigue en biterapia con
tacrolimus retard 5 mg/24 h (niveles medios: 6-8 µg/l) y prednisona 5 mg/24 h. Última creatinina 120 µmol/l, filtrado glomerular 53 ml/min, sin proteinuria ni microhematuria.
En febrero de 2013, el paciente consulta a urgencias de atención primaria por clínica de disfagia alta y fiebre de predominio
vespertino. Se orienta como faringoamigdalitis aguda y recibe
tratamiento con amoxicilina-ácido clavulánico durante 2 semanas, aunque sin presentar mejoría. Por tanto, reconsulta a
nuestro centro, donde se constata que continúa con fiebre vespertina, anorexia y disfagia alta persistente; además, se objetiva
oliguria y edema de las extremidades inferiores con aumento
de 3 kg de peso en la última semana. No presenta disnea.
A la exploración física destaca tendencia a la hipotensión, febrícula, edemas pretibiales con fóvea grado III. A nivel bucofaríngeo, se objetiva hipertrofia amigdalar tipo IV, sin exudados.
Presenta adenopatías generalizadas cervicales e inguinales. La
◗◗ CASOS CLÍNICOS
exploración abdominal es normal, sin masas palpables ni visceromegalias.
La analítica realizada al ingreso se describe en la tabla 1. Se
objetiva un empeoramiento de la función renal con creatinina
222 μmol/l, urea 19,5 μmol/l e hipoalbuminemia grave (20 g/l).
Hemograma sin leucocitosis ni leucopenia. El ionograma en orina denota un patrón funcional. En el sedimento urinario no se
observan microhematuria, leucocituria ni proteinuria (0,04 g/
día). Se realizan pruebas microbiológicas, hemocultivos y urocultivo, que dan resultado negativo. El coprocultivo evidencia
flora mixta intestinal. Asimismo, se realizan pruebas de cultivo
Tabla 1. Parámetros analíticos al ingreso
Creatinina (μmol/l)
222 (0-106)
Urea (μmol/l)
19,2 (3,6-8,6)
Sodio (mmol/l)
127 (135-147)
Potasio (mmol/l)
3,7 (3,83-5,1)
Cloro (mmol/l)
93 (102-109)
Glucosa (mmol/l)
8,7 (4,1-6,9)
Proteínas totales
en plasma (g/l)
57 (60-80)
Albúmina en plasma (g/l)
20 (35-52)
Hemoglobina (g/l)
123 (126-166)
Leucocitos
7.200 x 109/l
(3,9-10)
N 62 %, L 13 %, M 20 %
Plaquetas
157.000 x 109/l
(135-333)
ALT/AST (ukat/l)
0,54/0,32
ALT (0-0,73)
AST (0-0,54)
Iones en orina muestra inicial
urgencias: Sodio/Potasio/Cloro
(mmol/d)
27/10/10
Iones en orina de 24 horas.
Volumen: 1.000 ml
Sodio/Potasio/Cloro (mmol/d)
12/21/80
Sodio (40-220)
Potasio (25-125)
Cloro (110-250)
Proteinuria en 24 horas (g/d)
0,04 (0-0,15)
Proteína C reactiva (mg/l)
65,5 (0-5)
ALT: alanina-aminotransferasa; AST: aspartatoaminotransferasa; L: linfocitos; M: monocitos; N: neutrófilos.
para Clostridium difficile (negativo); toxina (negativo); b2microglobulina, que resulta elevada –10,6 mg/l (N 0-2,2), y lactato deshidrogenasa normal con 1,6 μkat/l (N 0-3,4).
Se realiza una ecografía para la valoración del trasplante renal,
la cual muestra injerto renal en la fosa ilíaca derecha, de morfología normal, con grosor cortical conservado y correctamente
diferenciado del seno, sin ectasia de vías excretoras y con ausencia de colecciones o de líquido perirrenal. Finalmente, se
realiza diagnóstico de fracaso renal agudo de origen prerrenal
secundario a tercer espacio (volumen efectivo intravascular disminuido) por anasarca en el contexto de desnutrición proteica.
Se instaura tratamiento con sueroterapia, reposición de seroalbúmina y suplementos nutricionales. Por la presencia de síndrome tóxico y adenopatías generalizadas, y con la sospecha diagnóstica de síndrome linfoproliferativo, se decide solicitar como
prueba diagnóstica una PET/TC con 18F-FDG (figura 1).
La PET/TC con 18F-FDG muestra imágenes de cuerpo entero que
identifican múltiples adenopatías discretamente hipermetabólicas laterocervicales (la de mayor tamaño de 23 mm y SUVmáx 5,5
g/ml), axilares (18 mm, SUVmáx 4 g/ml) (figura 1, flechas 1 y 2),
cadenas ilíacas externas e inguinales (16 mm, SUVmáx 3 g/ml). Se
observa también un marcado engrosamiento hipermetabólico
amigdalar bilateral y simétrico (figura 1, flecha 3) y aumento difuso de la captación de la FDG a nivel esplénico (sin alteraciones
Figura 1. Flechas 1 y 2: Adenopatías hipermetabólicas
laterocervicales y axilares, respectivamente.
Flecha 3: Engrosamiento amigdalar hipermetabólico.
Flecha 4: Hipermetabolismo difuso esplénico.
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◗◗ CASOS CLÍNICOS
morfológicas) con respecto a la captación hepática (figura 1, flecha 4). A estos hallazgos se asocia un discreto derrame pleural
bilateral sin captación patológica que condiciona un colapso pasivo de lóbulos inferiores sin clara evidencia de lesiones pleurales
o pulmonares. El tamaño amigdalar, las numerosas adenopatías
de características discretamente hipermetabólicas y el aumento
difuso de la captación esplénica plantean el diagnóstico diferencial entre un proceso inflamatorio-reactivo/infeccioso-sistémico
(infecciones por herpes virus, virus de Epstein-Barr [VEB], citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia humana, micobacterias,
enfermedades granulomatosas, entre otras) frente a un proceso
linfoproliferativo. Ante dichos hallazgos se solicitan pruebas dirigidas a la identificación de virus del herpes, VEB, citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia humana, micobacterias y antígenos tumorales. Entre ellas destacamos VEB IgG: 25,1 UI/ml,
IgM negativo. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para
VEB: 4.974 copias. El resto de pruebas fueron negativas. Se realiza biopsia ganglionar cervical derecha y amidgalectomía por
parte del servicio de otorrinolaringología (figura 2).
El informe de la anatomía patológica describe un ganglio cervical derecho de 3 x 1,8 cm y amígdalas de 3 x 2 cm, sin alteraciones macroscópicas significativas. En el estudio histopatológico el ganglio cervical y las amígdalas muestran una arquitectura
conservada, observándose en el ganglio, a nivel capsular y subcapsular, una proliferación de células fusiformes atípicas, formando estructuras vasculares (figura 2A). El estudio inmunohistoquímico es positivo para marcadores vasculares (CD31) y
para el VHH-8 (figura 2B). Con estos hallazgos, se establece el
diagnóstico de sarcoma de Kaposi. Además, los centros germi-
A
B
C
D
Figura 2. A) Imagen histológica con tinción de hematoxilinaeosina de una proliferación vascular atípica x10. B) Marcador
inmunohistoquímico para HHV-8 x20. C) Imagen histológica
con tinción de hematoxilina-eosina donde se observa un
centro germinal x20. D) Marcador inmunohistoquímico para
IgM x20.
80
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nales tienen un aspecto depletivo (figura 2C), y en la zona del
manto destacan células aisladas de aspecto blástico, que inmunohistoquímicamente son positivas para IgM (figura 2D), lambda y VHH-8. Estos hallazgos son compatibles con una enfermedad de Castleman multicéntrica. El estudio molecular (IgH FR3)
es compatible con un patrón policlonal. Ante los hallazgos histológicos se realiza PCR de VHH-8 en sangre periférica, que
resulta positiva (test cualitativo).
Frente a dicho diagnóstico se decide conversión con iMtor (sirolimus con un nivel entre 8 y 10 μg/l) y, posteriormente, tras una
revisión de la bibliografía, se opta por añadir tratamiento con
anticuerpo monoclonal anti-CD-20 (rituximab 375 mg/m2/semanal, 4 dosis en total). Tras el tratamiento instaurado el paciente evoluciona favorablemente, mejoran el síndrome febril y
tóxico, y desaparecen las adenopatías a la palpación y en las
imágenes. Al alta el paciente presenta recuperación completa
de la función renal (creatinina 90 µmol/l) y normalización de la
hipoalbuminemia (albúmina 35 g/l).
Tras casi 2 años de seguimiento (20 meses) el paciente se mantiene en remisión completa, con carga vírica VHH-8 y PET-TC
negativas.
DISCUSIÓN
El virus del herpes humano tipo 8 es un virus herpes gamma
que infecta linfocitos y células epiteliales/endoteliales. La relación de este patógeno en el desarrollo de enfermedades en
pacientes inmunosuprimidos es ya bien conocida, con amplia
bibliografía en casos de pacientes VIH1; en lo que respecta al
grupo de los trasplantados, se han planteado una serie de mecanismos de transmisión según se halle en una zona endémica
o no2. La adquisición de una nueva infección puede proceder
del donante, de la reactivación de una infección latente, o bien
ser secundaria a una infección primaria después de un contacto
sexual o no sexual (transfusión).
En cuanto a la patogénesis del VHH-8, se sabe que tanto la
expresión latente del gen como la lítica están presentes en el
desarrollo de todas las enfermedades del tipo neoplásico, pero
se ha visto que la expresión lítica del gen es más común en la
ECD, menos en el sarcoma de Kaposi e infrecuente en el linfoma primario de cavidades3. La interleucina 6 tiene un papel
central en la fisiopatología de la ECD, ya que el VHH-8 contiene
en su ADN un homólogo de la interleucina 6 que explica la
mayoría de las manifestaciones clínicas sistémicas de la enfermedad4. En cuanto al diagnóstico de la infección por VHH-8 y
de las neoplasias relacionadas en pacientes postrasplantados,
se utilizan varios métodos diagnósticos como la serología, el
análisis inmunohistoquímico, la histología, la hibridación in situ
y la PCR, ya que algunos métodos son limitados en infecciones
agudas y otros tienen sensibilidad y/o especificidad relativas,
siendo para algunos autores la histopatología el modelo de referencia.
El conocimiento del efecto de este virus sobre la apoptosis, la
progresión del ciclo celular, la angiogénesis, la producción de
◗◗ CASOS CLÍNICOS
citocinas y la proliferación de células B ha sido muy útil en
cuanto al desarrollo de dianas de tratamientos eficaces y efectivos contra dicho patógeno. En el tratamiento contra la infección y patologías subsecuentes por VHH-8 encontramos diferentes líneas: reducción de los inmunosupresores5, cambio del
régimen de inmunosupresión, quimioterapia6, antivirales7 y
tratamiento con anticuerpos monoclonales8,9.
Actualmente, lo que se encuentra en mayor discusión es la técnica de detección y prevención, ya que el factor endémico del
virus tiene una gran relevancia. En zonas no endémicas (< 20
%), el screening a todos los donantes y receptores puede llegar
a tener una relación coste-beneficio no viable según en qué
grupo poblacional nos encontremos. Independientemente de
la detección pretrasplante de la carga vírica del VHH-8, no cabe
ninguna duda de la importancia de la monitorización de la carga vírica VHH-8 en pacientes ya diagnosticados de patología
tumoral relacionada (sea sarcoma de Kaposi o ECD o linfoma
primario de cavidades) con el fin de confirmar la respuesta al
tratamiento a través de la negativización de la viremia10. Como
método alternativo y más preciso señalamos la monitorización
inmunológica con el uso de la técnica de Elispot-T contra distintos antígenos del VHH-8. Con esta técnica se ha demostrado
cómo el aumento de las clonas de células T específicas contra
los antígenos del VVH-8, que se obtiene a través de la disminu-
ción de la inmunosupresión, produce una remisión de la enfermedad11.
Nuestro paciente presentaba dos de las neoplasias relacionadas
con VHH-8, esto es, el sarcoma de Kaposi y la ECD. En la literatura médica, la presencia contemporánea de estas dos enfermedades en el trasplante renal solo se ha descrito en otro caso.
El caso descrito, a diferencia del nuestro, ha tenido mala evolución, ya que ha sido diagnosticado post mortem de sarcoma de
Kaposi pulmonar, mientras que la ECD sí se había detectado
pre mortem12. El diagnóstico rápido de la enfermedad gracias a
un enfoque multidisciplinar y a la reducción de la inmunosupresión a través de la conversión a iMtor ha sido la clave de la
evolución favorable de nuestro paciente. Debido al elevado
riesgo de recaída y al mal pronóstico relacionado con la ECD,
en nuestra opinión es conveniente añadir también rituximab.
La remisión completa casi a los dos años en nuestro caso, tratado con la administración combinada de iMtor más rituximab,
respalda nuestra actitud terapéutica, aunque se debería confirmar con una casuística más amplia de casos.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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◗◗ CASOS CLÍNICOS
Fallo renal causado por hipertensión maligna
acelerada
Gonzalo Martínez-Fernández1, Agustín Ortega-Cerrato1, Eva Oliver-Galera2,
Teresa Nam-Cha3, Lourdes de la Vara-Iniesta1, Carmen Gómez-Roldán1,
Juan Pérez-Martínez1
1
Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario Universitario. Albacete
2
Servicio de Medicina Interna. Complejo Hospitalario Universitario. Albacete
3
Servicio de Anatomía Patológica. Complejo Hospitalario Universitario. Albacete
NefroPlus 2016;8(1):82-84
RESUMEN
La hipertensión maligna acelerada es una entidad caracterizada por cifras de tensión arterial elevadas, retinopatía hipertensiva grave y afectación de órgano diana, siendo el más frecuentemente afectado el riñón (50 % de los casos). El
caso clínico que describimos debutó como un fallo renal agudo y muestra todas las peculiaridades clínicas de esta entidad
patológica. Para su diagnóstico fue preciso la realización de una biopsia renal, donde se observó la presencia del dato
anatomopatológico definitorio: focos de necrosis fibrinoide arteriolar. Pese al tratamiento adecuado, con control de las
cifras de tensión arterial, la insuficiencia renal fue irreversible, algo que ocurre en el 20 % de los casos, siendo preciso el
inicio de tratamiento renal sustitutivo.
Palabras clave: Fallo renal agudo. Hipertensión maligna acelerada. Necrosis fribrinoide. Retinopatía hipertensiva.
INTRODUCCIÓN
La hipertensión maligna acelerada es una patología caracterizada por cifras elevadas de presión arterial (PA), signos de retinopatía hipertensiva grave (grados III o IV) y, desde el punto de
vista anatomopatológico, daño arteriolar con focos de necrosis
fibrinoide. Suele ser frecuente la aparición de complicaciones
asociadas a lesión de órgano diana, como accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica, fallo renal agudo/subagudo o
microangiopatía trombótica. Presentamos a continuación el
caso de una mujer con hipertensión arterial maligna acelerada
y fallo renal agudo secundario.
CASO CLÍNICO
Mujer de 41 años que acude a urgencias refiriendo un cuadro
clínico de disnea de esfuerzo y cefalea holocraneal resistente al
tratamiento analgésico de 3 semanas de evolución, junto con
astenia y sensación de pérdida de visión bilateral durante los
Correspondencia: Gonzalo Martínez-Fernández
Servicio de Nefrología.
Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.
C/ Seminario, 4. 02006 Albacete.
[email protected]
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NefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1
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últimos 7 días. Como antecedentes personales destacaban tomas aisladas de PA elevada, sin haber recibido nunca tratamiento médico y ovariectomía izquierda por torsión crónica
con diagnóstico de teratoma maduro quístico. Sin antecedentes previos de nefropatía. Como antecedentes familiares, cabe
destacar que su madre presentaba hipertensión arterial, con
buen control farmacológico.
En la exploración física, su PA era de 190/110 mmHg, que no
mejoró pese al tratamiento con los antihipertensivos empleados en urgencias (dos tomas de 25 mg de captopril y 20 mg
intravenosos de furosemida). No presentaba soplos carotídeos,
abdominales ni a otro nivel; la auscultación cardiopulmonar era
normal, sin observarse ningún dato patológico a otro nivel.
Como pruebas complementarias, se solicitó una analítica sérica, que mostró los siguientes valores: creatinina 4,3 mg/dl, urea
102 mg/dl, potasio 2,7 mmol/l, lactato deshidrogenasa 1.847
UI/l, hemoglobina 10,8 mg/dl, hematocrito 29,4 % y plaquetas
107.000/μl, y en orina se observaban 20-50 hematíes/campo
junto con proteinuria de 150 mg/dl. Ante la sospecha diagnóstica, se realiza fondo de ojo que mostraba “signos de retinopatía hipertensiva grave con exudados algodonosos, alguna hemorragia en ambos ojos y edema de papila (grado IV de
Keith-Wagener)”. Se decide su ingreso en Nefrología.
Una vez ingresada con sospecha de hipertensión maligna acelerada, con la intención tanto de filiar la etiología del cuadro
◗◗ CASOS CLÍNICOS
clínico como de valorar su repercusión sistémica, se solicitan
una ecografía renal (“riñones de tamaño normal, con mala diferenciación corticomedular, sin dilatación de vías”), una angiorresonancia magnética con gadolinio (“riñón izquierdo de 11,1
cm, riñón derecho de 10,5 cm. La arteria renal derecha presenta a 1 cm de su salida una discreta disminución de calibre de un
37 % no significativa. La arteria renal izquierda también presenta una discreta disminución de 1 cm, de un 27 %, que tampoco es significativa), una tomografía computarizada craneal
(“sin lesiones significativas”) y un ecocardiograma (“ventrículo
izquierdo con hipertrofia grave, sin alteraciones de contractilidad segmentaria y con fracción de eyección del 78 %. Disfunción diastólica con retraso de la relajación. Sin lesiones valvulares”). En el estudio analítico se confirmaban unos valores
elevados de lactato deshidrogenasa (1.752 UI/l), observándose
haptoglobina de 0 y presencia de 1-2 esquistocitos/campo. Se
completó el estudio analítico sérico con autoinmunidad (ANA,
ANCA, ENA, anti-DNA y anti-MBG), complemento, inmunoglobulinas, hormonas tiroideas y proteinograma, que resultaron
normales y/o negativos, y en estudio urinario, proteinuria de 24
horas (1,8 g/24 h), así como catecolaminas y/o ácido vanilmandélico (valores inferiores a 110 μg/24 h y 7 mg/24 h horas,
respectivamente).
Para obtener el diagnóstico definitivo, se procedió a la realización de una biopsia renal percutánea (en ese momento, la paciente presentaba PA parcialmente controlada de 155/85
mmHg) que mostró, según el informe de anatomía patológica:
“Cilindro renal en el que se identifican 29 glomérulos, 6 de
ellos esclerosados. Algunos glomérulos muestran engrosamiento de la matriz mesangial con aumento de la celularidad,
y en la mayoría de estos glomérulos las lesiones son segmentarias. Las arterias de gran calibre muestran engrosamiento fibroso de la íntima. En las arterias de mediano calibre y arteriolas se observa una luz vascular disminuida con engrosamiento
de la íntima y presencia de imágenes “en capa de cebolla” en
la pared vascular (figura 1). Existen, a su vez, algunos focos de
necrosis fibrinoide en la pared de dichas arteriolas (figura 2).
En resumen, biopsia compatible con nefropatía hipertensiva
maligna.
Desde el punto de vista terapéutico, se comenzó tratamiento
antihipertensivo, inicialmente con inhibidores de la enzima de
conversión de la angiotensina (enalapril) y antagonistas de los
receptores de la angiotensina II (valsartán) hasta alcanzarse las
dosis máximas (20 mg cada 12 horas y 320 mg cada 24 horas).
Se constató un irregular control de la PA, siendo preciso añadir
nifedipino 30 mg cada 12 horas y carvedilol 25 mg cada 24
horas, consiguiéndose así un adecuado manejo de la hipertensión arterial. Clínicamente, se consiguió el cese precoz de la
disnea y la cefalea que presentaba al ingreso, con progresiva
desaparición de la astenia, así como sensación subjetiva de mejoría de la agudeza visual. Respecto a los trastornos iónicos, se
normalizaron las cifras de potasio, presentando al alta un valor
de potasio sérico de 3,9 mmol/l.
Pese a la mejoría de las cifras de PA, no se consiguió optimizar
las cifras de función renal, presentando al alta una creatinina
1
2
3
Figura 1. Proliferación intimal de pequeña arteriola renal
que produce imágenes “en capa de cebolla” en
diferentes tinciones. 1) Pas. 2) tricrómico de Masson.
3) Perls.
1
2
Figura 2. Focos de necrosis fibrinoide en la pared de las
arteriolas renales en la tinción de tricrómico de Masson.
plasmática de 4,5 mg/dl con aclaramiento de creatinina de
16,2 ml/min, por lo que se derivó a consulta prediálisis tras
optar la paciente por diálisis peritoneal como futura técnica renal sustitutiva.
DISCUSIÓN
La hipertensión maligna acelerada se define como la aparición
de cifras muy elevadas de PA, generalmente (aunque no es necesario para su diagnóstico) con PA diastólica de 120 mmHg,
junto con presencia en el fondo de ojo de hemorragias, exudados (retinopatía grado III de Keith-Wagener) o papiledema (grado IV de Keith-Wagener)1. La gravedad del cuadro clínico está
relacionada con la afectación vascular que puede aparecer a
nivel renal, cerebral o cardiológico, además de la habitual presencia de anemia hemolítica microangiopática, pudiendo llegar
a suponer riesgo de muerte para el paciente. A su vez, en el
momento del diagnóstico, no es infrecuente la aparición de
síntomas inespecíficos como náuseas y vómitos, mareo, sensaNefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1 83
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◗◗ CASOS CLÍNICOS
ción disneica, somnolencia, malestar general, cefalea, debilidad
y entumecimiento en los miembros2.
La etiología más frecuente se encuentra en relación con hipertensión arterial esencial, y oscila entre el 20 % y el 75 % de los
casos según los estudios que lo valoren3. Si bien en décadas
pasadas suponía una complicación para entre el 1 % y el 5 %
de los hipertensos, en la actualidad su incidencia en estos pacientes es inferior al 1 % y se limita habitualmente a pacientes
con mal cumplimiento terapéutico prolongado4. Entre las otras
patologías que pueden generarla se encuentran el feocromocitoma, procesos sistémicos como el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis sistémica o la panarteritis nudosa, las lesiones
vasculorrenales, glomerulonefritis primarias (siendo la más frecuente la nefropatía IgA), el consumo de tóxicos (fundamentalmente cocaína) y ciertos fármacos como los anticonceptivos
orales5. La asociación con estas patologías condiciona las pruebas diagnósticas que se deben realizar. Así, es necesario completar el estudio con análisis de autoinmunidad (ANA, ANCA y
anti-DNA) y otras pruebas sugestivas de proceso sistémico
(como complemento e inmunoglobulinas), catecolaminas en
orina y ácido vanilmandélico, tóxicos en orina y pruebas de
imagen para la valoración de la vasculatura renal (eco-Doppler,
angio-TC o angio-RM)6.
La fisiopatología que genera las cifras muy elevadas de PA, al
margen de las causas primarias de hipertensión descritas anteriormente, parece involucrar al eje renina-angiotensina-aldosterona7. A su vez, la lesión de los órganos diana está relacionada con las lesiones vasculares sobre la microcirculación
sistémica, que generan procesos isquémicos de mayor o menor magnitud. Esa isquemia, a nivel de la microcirculación renal, genera una sobreproducción de renina como mecanismo
protector para asegurar la perfusión del riñón, con el consecuente efecto negativo sobre la PA, retroalimentando y amplificando el proceso.
Hasta en el 50 % de los casos de hipertensión maligna acelerada se produce afectación renal, siendo el grado del daño renal
oscilante entre el deterioro mínimo y reversible hasta la insuficiencia renal crónica terminal con necesidad de tratamiento
renal sustitutivo. Esta situación, similar a la del caso que nos
ocupa, ocurre en torno al 20 % de los casos de hipertensión
maligna acelerada y daño renal8. Para el diagnóstico, si bien la
presencia de los datos típicos de la patología (PA elevada con
afectación grave del fondo de ojo) sumada al deterioro de la
función renal es altamente indicativa de nefropatía hipertensiva
maligna, el gold standard es la biopsia renal. En su valoración,
aunque la lesión más llamativa y característica de la misma es la
presencia de proliferación intimal que da lugar a las imágenes
“en capa de cebolla”, la auténtica lesión definitoria de nefropatía hipertensiva maligna es la presencia de focos de necrosis
fibrinoide en la pared de las arteriolas renales.
En relación con el tratamiento, al margen del manejo de las
complicaciones asociadas, es fundamental, como cabría esperar, el manejo estricto de la PA. Inicialmente, es necesario un
manejo agresivo de las cifras de PA, intentando alcazar cifras de
PA diastólicas inferiores a 100 mmHg en 2-6 horas, evitando a
su vez un descenso de la presión superior al 25 %, para lo cual
incluso es preciso el empleo de medicación intravenosa como
labetalol, nitroprusiato o urapidilo9. Sin embargo, dada la implicación del eje renina-angiotensina-aldosterona en la fisiopatogénesis de la hipertensión maligna, los fármacos de elección
son los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y los
inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, independientemente del grado de afectación renal que presente
el paciente. Esto no contraindica el empleo de cualquier otro
fármaco hipotensor, puesto que lo fundamental es normalizar
la PA del paciente. Tal es la importancia de este tratamiento,
que la supervivencia de los pacientes tratados adecuadamente
es del 70 % a los 5 años, siendo inferior al 10 % en aquellos
pacientes con inadecuado manejo de las cifras de PA10.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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◗◗ CASOS CLÍNICOS
¿Son seguros los contrastes de gadolinio
en pacientes con enfermedad renal crónica
y hepatopatía asociada?
Miguel Seras1, Elena Arnal2, María del Carmen González-Vela3, Manuel Arias1
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander
2
Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander
3
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander
NefroPlus 2016;8(1):85-88
RESUMEN
La fibrosis nefrogénica sistémica (FNS) es un proceso esclerosante multiorgánico secundario a la administración de contrastes basados en gadolinio en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) avanzada. Aunque raros, y generalmente
asociados a otros procesos, se han descrito casos aislados de FNS en pacientes con ERC en estadio 3 y 4 (MDRD > 30 ml/
min/1,73 m2). Presentamos el caso de un varón de 54 años con ERC en estadio 3 secundaria a nefropatía IgA y hepatopatía crónica Child-A6 MELD-15 de origen etílico, que desarrolló FNS tras una única exploración radiológica con gadolinio,
sin que pudieran demostrarse otros agentes causales. Además de exponer el caso, realizamos una revisión bibliográfica
haciendo especial hincapié en la relación existente entre nefropatía y hepatopatía a la hora de desarrollar FNS tras exposición a gadolinio.
Palabras clave: Cirrosis. Dermopatía fibrosante nefrogénica. Enfermedad renal crónica. Fibrosis nefrogénica sistémica. Hepatopatía
crónica.
INTRODUCCIÓN
La fibrosis nefrogénica sistémica (FNS) es una entidad clínica
rara que se presenta en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) avanzada tras la administración de contrastes basados
en gadolinio (Gd) en la resonancia magnética (RM)1. Los radicales libres (Gd3+) producidos por la transmetilación y la formación de depósitos tisulares parecen la causa principal para
desarrollar FNS2-5, si bien no la única, ya que se han encontrado
múltiples factores coadyuvantes, entre ellos la hepatopatía
crónica6.
Varios estudios confirman el riesgo de padecer esta enfermedad tras el uso de los contrastes con Gd en los pacientes con un
filtrado glomerular (FG) < 30 ml/min/1,73 m2 7-9. Según el grado
de ERC, las guías recomiendan evitar su utilización (FG < 15 ml/
min/1,73 m2) o bien valorar el riesgo/beneficio para el paciente
(FG 15-29 ml/min/1,73 m2)10-12. No obstante, las guías no acla-
Correspondencia: Miguel Seras
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla. Avda. Valdecilla, s/n. 39008 Santander.
[email protected]
ran la actitud que se ha de seguir en pacientes con FG > 30 ml/
min/1,73 m2, o bien no consideran contraindicada la administración de Gd por presentar un riesgo muy bajo de desarrollar
FNS, ni se considera la asociación a hepatopatía.
CASO CLÍNICO
Varón de 56 años con antecedentes personales de hipertensión
arterial (> 10 años de evolución), hiperuricemia (artritis gotosa),
hernia discal L5-S1, ERC estadio 3a de etiología no filiada (diagnosticado en 2007, con una creatinina basal de 1,5 mg/dl y
MDRD 51 ml/min/1,73 m2), hepatopatía crónica de probable
origen etílico (Child A 6, MELD 15), ictericia obstructiva y pancreatitis necrotizante (diagnosticado en 2010).
Acude a urgencias en marzo de 2013 por un cuadro clínico de
2 meses de evolución de edemas progresivos de los miembros
superiores e inferiores, así como disminución franca de la diuresis. Además, muestra disnea progresiva hasta hacerse de
mínimos esfuerzos. El paciente refiere ingesta crónica de colchicina e indometacina por episodios de podagra desde hace
años.
A la exploración física se apreciaba tendencia a la hipertensión arterial, anasarca y signos indirectos de hepatopatía cróNefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1 85
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◗◗ CASOS CLÍNICOS
nica. Analíticamente presentaba: glucosa 125 mg/dl, creatinina 2,9 mg/dl, urea 126 mg/dl, AST 79 UI/l, ALT 74 UI/l, GGT
73 UI/l, fosfatasa alcalina 134 UI/l, bilirrubina total 0,5 mg/dl,
calcio 8,6 mg/dl, fósforo 5 mg/dl, sodio 140 mEq/l, potasio
5,4 mEq/l, magnesio 1,5 mg/dl, amilasa 20 g/dl, albúmina 3,8
g/dl, plaquetas 168.000 mm3, hemoglobina 11,9 g/dl, hematocrito 33,6 % y actividad de protrombina 99%. En el elemental y sedimento urinario presentaba: proteínas, hemoglobina y 10-15 hematíes/campo. La proteinuria cuantificada de
24 horas fue de 800 mg. Las serologías para virus hepáticos
(hepatitis A, B y C) y virus de la inmunodeficiencia humana
fueron negativas. Por otra parte, el estudio inmunológico resultó negativo para ANCA, anti-MBG, ANA y factor reumatoide, con cifras de inmunoglobulinas y complemento en rango
normal.
Tras el tratamiento diurético intravenoso y la disminución de los
edemas se apreció esclerosis cutánea de los cuatro miembros,
así como microstomía, sospechándose un cuadro esclerodermiforme. Reinterrogado el paciente, refería tirantez de manos y
pies de aproximadamente un año de evolución. Tras revisar la
historia clínica, se comprobó que el paciente había sido sometido a una sola RM con gadolinio en 2010 durante su ingreso
en Gastroenterología, para el estudio del cuadro colestásico
previamente descrito. Se revisó también la función renal que
presentaba el paciente al realizarse la RM, encontrándose en su
situación basal con valores de creatinina de 1,5 mg/dl, y filtrado
glomerular estimado mediante MDRD 51 ml/min/1,73 m2.
La ecografía abdominal evidenció datos de hepatopatía crónica, ligera esplenomegalia y riñones de tamaño normal con
mala diferenciación corticomedular. El ecocardiograma transtorácico mostró disfunción sistólica grave con alteraciones segmentarias de la contractilidad e hipertrofia del ventrículo izquierdo.
Ante la sospecha de un cuadro glomerular se realizó una biopsia renal, que obtuvo ocho glomérulos, de los que tres se encontraban totalmente esclerosados. Se apreciaba proliferación
mesangial segmentaria y focal con depósito PAS y plata positivo. El intersticio presentaba fibrosis submasiva con atrofia tubular importante. La inmunofluorescencia resultó positiva para
IgA y C3, siendo el diagnóstico anatomopatológico de nefropatía IgA clase IV de la OMS13-15.
Por último, se realizaron dos biopsias cutáneas en las que se
objetivó una fibrosis dérmica difusa que se extendía al panículo
adiposo (figura 1). Se observaban fibroblastos entre los haces
de colágeno. Dichos fibroblastos fueron positivos mediante inmunohistoquímica para el CD34. Los hallazgos histológicos
fueron sugestivos de fibrosis nefrogénica4.
Al alta el paciente fue seguido en consultas de Nefrología y
Dermatología. Tras un año de evolución, la función renal se
mantuvo estable, con MDRD 25-30 ml/min/1,73 m2.
A nivel cutáneo, la esclerosis no progresó, quedando limitada a
manos, pies y labios, sin precisar tratamiento específico.
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NefroPlus 2016 Vol. 8 N.° 1
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Figura 1. Biopsia cutánea. Fibrosis dérmica difusa (R).
Paniculitis septal crónica (r).
DISCUSIÓN
Descrita en 1997 por Cowper et al16, la FNS es una entidad rara
que se manifiesta como un proceso esclerosante sistémico en
pacientes con ERC avanzada que han recibido contraste basado en Gd durante la realización de una RM17,18. Si bien la administración de gadolinio y la presencia de ERC parecen factores
indispensables para desarrollar la enfermedad, se especula con
múltiples factores coadyuvantes, como la administración de
EPO y/o hierro intravenoso, tipo y dosis de contraste administrado, procesos inflamatorios, cirugía vascular, hepatopatía crónica, trasplante hepático, etc.6,19,20.
La incidencia de la FNS varía según las series, pero se estima
aproximadamente en 4,3 casos por 1.000 pacientes-año21.
Hasta 2009 se habían descrito 315 casos, la práctica totalidad
relacionados con ERC, fracaso renal agudo (FRA) y/o síndrome
hepatorrenal22-26. A pesar de su baja incidencia, se trata de un
cuadro multiorgánico, con una alta morbimortalidad y escasa
respuesta al tratamiento5.
Con toda la evidencia científica acumulada y con el objetivo de
prevenir esta enfermedad, organismos como la Food & Drug
Administration12, el American College of Radiology11 o la Medicine and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)10 han
◗◗ CASOS CLÍNICOS
centrado su atención en el desarrollo de guías para el uso de
contrastes basados en Gd en pacientes con ERC. Por lo general,
dichas guías desaconsejan su utilización en pacientes con FG <
15 ml/min/1,73 m2 y recomiendan cautela en FG 15-30 ml/
min/1,73 m2. Puesto que los casos descritos en pacientes con
FG > 30 resultan anecdóticos6, la administración de Gd se admite como segura o no contraindicada en estos supuestos. Las
referencias a la asociación de hepatopatía y ERC son muy escasas. La MHRA10, por ejemplo, contraindica el uso de Gd exclusivamente en el trasplante hepático.
Las guías también hacen referencia al tipo de contraste empleado, ya que parece existir una relación entre la estructura
química de la molécula quelante de Gd y el riesgo de desarrollar FNS27,28. Actualmente existen nueve preparados comerciales basados en Gd, de los cuales la gadodiamida (Omniscan®, GE Healthcare) parece ser la más tóxica y por ello la que
se recomienda evitar en pacientes con ERC. Cabe destacar
que la evidencia al respecto es muy limitada; en primer lugar,
por el tipo de estudios epidemiológicos disponibles, y en segundo lugar porque la gadodiamida es, con diferencia, el
preparado comercial más empleado hasta la actualidad. Puesto que estos hallazgos y recomendaciones están provocando
un cambio de tendencia en la utilización de los diferentes
contrastes basados en gadolinio, es de suponer que en los
próximos años aparezca evidencia más consistente en este
campo.
Como ya hemos comentado, hasta la fecha pocos han sido los
casos descritos en pacientes con ERC/FRA y hepatopatía asociada6. La mayoría presentaban enfermedad avanzada de ambos
órganos y solo existe un caso descrito con enfermedad hepática
avanzada (trasplante hepático complicado) y fracaso renal moderado (síndrome hepatorrenal con FG > 30 ml/min/1,73 m2), tras
administración repetida de contraste con Gd29. Por otra parte, no
parece existir asociación entre el riesgo de desarrollar FNS y la
etiología de la enfermedad hepática o renal.
MELD 15) y una sola administración de contraste. No pudo encontrarse ninguna otra causa que justificara la aparición de FNS
como administración de EPO o hierro intravenoso, inmunosupresores, reagudizaciones de sus procesos hepático y/o renal,
etc. Por otra parte, llama la atención la benignidad del cuadro,
que hace pensar que pudieran existir formas cutáneas limitadas, de evolución indolente y/o subclínica. Si así fuera, justificaría el escaso número de casos reportados en los que se asocian
nefropatía y hepatopatía.
Con todo esto, entendemos que la FNS es un complejísimo proceso del que poco sabemos y en el que quedan muchas dudas
por resolver. ¿Hasta qué punto la hepatopatía crónica desempeña algún papel en la FNS? ¿Cómo es la interacción de esta
con los procesos renales, ya sean crónicos o agudos? ¿Qué
otros factores pueden intervenir en el desarrollo de la FNS tales
como fármacos, patologías intercurrentes, tipo y dosis de contraste administrado, etc.? Lo que parece en cualquier caso indiscutible es que los contrastes basados en gadolinio y la ERC
avanzada son los factores principales, y que de alguna manera
los procesos hepáticos constituyen una pieza más de esta desconocida enfermedad.
CONCLUSIÓN
Con todo lo expuesto, podría parecer lógico contraindicar el
uso de contrastes basados en Gd en pacientes con ERC en estadios precoces y hepatopatía asociada, teniendo en cuenta la
gravedad de la enfermedad. Sin embargo, tal decisión estaría
basada exclusivamente en casos aislados e implicaría serios problemas diagnósticos y terapéuticos en estos pacientes, habitualmente ya complejos de por sí. Aunque no haya afirmaciones categóricas a este respecto en las principales guías, parece
conveniente tener siempre en cuenta el equilibrio riesgo/beneficio a la hora de indicar una exploración radiológica con Gd en
un paciente de estas características.
Conflictos de interés
El caso descrito en nuestro centro presentó FNS con ERC estadio 3 secundaria a nefropatía IgA (FG de 51 ml/min/1,73 m2),
hepatopatía crónica de origen enólico sin cirrosis (Child A 6,
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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◗◗ CASOS CLÍNICOS
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◗◗ CASOS CLÍNICOS
Trastornos electrolíticos graves asociados
a tratamiento crónico con omeprazol
Amir Shabaka1, Fernando Tornero1, Samuel del Castillo-García2, Raúl Rodríguez2,
Sara Romero-Pérez3, Beatriz Gil-Casares3, Raquel de Gracia-Núñez3, José A. Herrero1
1
Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid
2
Universidad Europea de Madrid. Hospital Universitario Quirón. Madrid
3
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario del Sureste. Madrid
NefroPlus 2016;8(1):89-93
RESUMEN
Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), especialmente el omeprazol, son fármacos que se utilizan profusamente
y que no suelen ejercer efectos adversos graves en los pacientes.
Presentamos el caso de un varón de 67 años que presentó en otro centro un episodio de dolor torácico en relación con
hipopotasemia moderada diagnosticado como secundario a tratamiento con tiazida, que fue suspendido y recibió tratamiento con suplementos orales de potasio. Fue evaluado posteriormente en nuestro centro, evidenciando una persistencia de la hipopotasemia, además de hipocalcemia grave e hipomagnesemia también grave refractaria al tratamiento
con magnesio intravenoso y oral. Ante la sospecha de que el tratamiento con omeprazol estuviera perpetuando la hipomagnesemia, se suspendió este y se pautó ranitidina, tras lo cual se normalizaron los niveles de magnesio, además de los
niveles de potasio y calcio, lo que permitió suspender todos los suplementos orales.
La asociación de tratamiento prolongado con IBP junto con diuréticos se puede asociar a alteraciones electrolíticas graves secundarias a la hipomagnesemia grave, por lo que parece aconsejable el control periódico de las cifras séricas de
magnesio en estos pacientes, y sustituir los IBP por antagonistas del receptor H2 en casos de hipomagnesemia grave.
Palabras clave: Hipocalcemia. Hipomagnesemia. Hipopotasemia. Inhibidores de la bomba de protones. Omeprazol.
INTRODUCCIÓN
Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son un grupo
farmacológico que se utiliza muy habitualmente tanto en la
prevención como en el tratamiento de diversas patologías gástricas (úlcera péptica, erradicación de Helicobacter pylori, enfermedad por reflujo gastroesofágico, etc.)1.
En los últimos años, se ha producido un incremento exponencial en su consumo, especialmente del omeprazol2. El omeprazol es un fármaco seguro que no suele presentar efectos secundarios, y si estos aparecen, no suelen suponer un riesgo para la
vida del paciente1.
A continuación, describimos a un paciente con alteraciones iónicas graves secundarias al tratamiento crónico con omeprazol,
Correspondencia: Amir Shabaka
Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos.
C/ Profesor Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid.
[email protected]
complicación excepcional de la que apenas existen casos en la
bibliografía3.
CASO CLÍNICO
Varón de 67 años de edad que consulta por hipopotasemia e
hipocalcemia. Como antecedentes personales presenta hipertensión arterial en tratamiento con enalapril, amlodipino, olmesartán e hidroclorotiazida 12,5 mg/día; diabetes mellitus tipo 2
en tratamiento con insulina glargina; dislipidemia en tratamiento con atorvastatina, un accidente cerebrovascular 9 años atrás
y cardiopatía isquémica revascularizada, para lo cual recibe tratamiento de prevención secundaria con ácido acetilsalicílico
100 mg al día y omeprazol 20 mg cada 24 horas desde hace
9 años.
Como episodio previo a la consulta actual, presentó un ingreso
en otro centro por un cuadro de dolor torácico, descartándose
etiología isquémica. En este ingreso se evidencia hipopotasemia (potasio 2,8 mEq/l) e hipocalcemia (calcio 7,5 mg/dl) con
función renal normal (creatinina 0,92 mg/dl y filtrado glomerular calculado por la fórmula MDRD-4 > 60 ml/min) y glucemia
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◗◗ CASOS CLÍNICOS
de 75 mg/dl. Tras la administración de potasio intravenoso se
eleva el potasio sérico a 3,1 mEq/l, siendo diagnosticado de
hipopotasemia secundaria a tratamiento diurético, y es dado
de alta con suspensión de la hidroclorotiazida, manteniendo
tratamiento hipotensor con enalapril y olmesartán y asociando
suplementos de potasio (cloruro potásico 3.600 mg/día).
Acude a consulta de nuestro centro para control evolutivo, evidenciándose en la analítica: potasio 3,3 mEq/l, calcio 6,5 mg/dl
y magnesio 0,3 mg/dl. Se administra sulfato de magnesio intravenoso (1,5 g al día durante 2 días) y suplementos orales de
magnesio (lactato de magnesio 3.000 mg/día), potasio (cloruro
potásico 1.800 mg/día) y calcio (1.000 mg/día de calcio elemento).
Se reevalúa a los 2 días al paciente en consulta, donde refiere
malestar general. Se solicita entonces una nueva analítica, en la
que, a pesar del tratamiento con magnesio intravenoso y suplementos orales de calcio, magnesio y potasio, se evidencian los
siguientes valores: magnesio 0,5 mg/dl, calcio 6 mg/dl y potasio
3,1 mEq/l. Se administra de nuevo sulfato de magnesio intravenoso (3 g) y se incrementa la dosis de magnesio oral (lactato de
magnesio 4.000 mg/día), potasio oral (cloruro de potasio 3.000
mg/día) y calcio oral (1.500 mg de calcio elemento).
En revisión a los 2 días, el paciente presenta aumento de las
cifras de potasio (4,3 mEq/l) y calcio (7,9 mg/dl) con persistencia de la hipomagnesemia (1,4 mg/día), por lo que se administra de nuevo sulfato de magnesio intravenoso (1,5 g).
Dos días después, a pesar de mantener los suplementos de
magnesio, el paciente presenta un nuevo descenso del magnesio sérico (1,2 mg/dl). Ante la sospecha de que el tratamiento
con omeprazol esté perpetuando la hipomagnesemia, se suspende este y se pauta ranitidina 300 mg al día.
En revisiones posteriores el paciente presenta un aumento progresivo de las cifras de magnesio hasta su normalización, así
como cifras normales de potasio y calcio, permitiendo la suspensión de los aportes de suplementos de calcio, magnesio y potasio.
La tabla 1 muestra la evolución temporal de los parámetros
analíticos y su relación con las modificaciones terapéuticas aplicadas al caso.
DISCUSIÓN
El magnesio es un catión divalente que se encuentra de forma
mayoritaria en el compartimento intracelular y que resulta fundamental para la homeostasis, ya que actúa como cofactor de una
amplia gama de enzimas, transportadores y ácidos nucleicos, necesarios para el correcto metabolismo celular. Solo el 1 % se encuentra formando parte del líquido extracelular, con una concentración
plasmática total de magnesio alrededor de 1,8 mEq/l. De esta, más
de la mitad está unida a proteínas plasmáticas, por lo que la concentración de magnesio iónico libre es de unos 0,8 mEq/l4,5.
Cuando se alcanzan niveles inferiores a los anteriormente descritos, se habla de hipomagnesemia. Este trastorno iónico se
Tabla 1. Evolución de las alteraciones iónicas con el tratamiento administrado previo
Día
Previa
Día 1
Día 3
Día 5
Día 7
Día 9
Día 15
Día 21
Día 28
Mg
–
0,3
0,5
1,4
1,2
2
1,9
1,8
1,9
Ca
7,5
6,5
6
7,9
8,7
8,7
8,5
8,8
8,9
K
2,8
3,3
3,1
4,3
4,4
4,4
4,7
4,6
4,7
Cr
0,92
0,9
0,8
1,1
1
1
1,1
0,9
0,9
Mg i.v.
–
–
3
3
1,5
–
–
–
–
Mg oral
–
–
3.000
4.000
4.000
4.000
2.000
500
–
K oral
–
3.600
1.800
3.000
1.800
1.800
600
–
–
Ca oral
–
–
1.000
1.500
1.000
500
500
–
–
Omeprazol
20
20
20
20
20
–
–
–
–
Ranitidina
–
–
–
–
–
300
300
300
300
Tratamiento
Mg: magnesio (mg/dl); Ca: calcio (mg/dl); K: potasio (mEq/l); Cr: creatinina (mg/dl).
Tratamiento previo a la analítica: Mg i.v.: sulfato de magnesio intravenoso (dosis total en g); Mg oral: lactato de magnesio (mg/día);
K oral: cloruro potásico (mg/día); Ca oral: mg/día de calcio elemento; omeprazol: mg/día; ranitidina: mg/día.
90
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◗◗ CASOS CLÍNICOS
puede producir por diversas causas, tal y como se resume en la
tabla 2.
En condiciones normales, los niveles de magnesio se mantienen
estables debido a un equilibrio entre la absorción intestinal y la
excreción a nivel renal.
La ingesta diaria normal se sitúa en torno a 360 mg, con una
absorción media del 50 %. La absorción intestinal se produce
fundamentalmente en el yeyuno proximal y el íleon. Además,
diariamente son secretados 40 mg de magnesio a nivel del intestino delgado, de los cuales se absorben 20 mg en el colon y
el recto6.
A nivel intestinal, la absorción de magnesio se produce por dos
mecanismos: a través de los canales de magnesio transient receptor potential melastatin 6 y 7 (TRPM-6 y TRPM-7) mediante
transporte activo, y un segundo mecanismo pasivo a través de
la ruta paracelular. A nivel renal, el 80 % del magnesio plasmático se filtra por el glomérulo, y un 95 % es reabsorbido por la
nefrona (60-70 % en el asa de Henle, 15-25 % en el túbulo
Tabla 2. Causas de hipomagnesemia
Causas digestivas
Inanición
Síndrome de malabsorción
Pérdidas digestivas: diarrea,
vómitos, fístulas entéricas
Causas renales
Tubulopatías genéticas: síndrome
de Gitelman, síndrome de Bartter,
mutaciones de Na/K ATPasa
Nefropatías adquiridas:
enfermedad tubulointersticial,
necrosis tubular aguda, trasplante
renal
Expansión del
líquido
extracelular
Hiperaldosteronismo, síndrome de
secreción inadecuada de hormona
antidiurética, diabetes mellitus,
hipercalcemia, depleción de fosfato,
acidosis metabólica, etc.
Desplazamiento
rápido del líquido
extracelular
Redistribución intracelular:
Recuperación de cetoacidosis
diabética, síndrome de
realimentación, etc.
Formación acelerada de hueso:
tratamiento del déficit de vitamina D,
metástasis osteoblásticas, etc.
Fármacos
Diuréticos de asa, tiazidas, cisplatino,
foscarnet, aminoglucósidos,
inhibidores de la bomba de protones
Miscelánea
Etanol, embarazo, pancreatitis,
quemaduras
proximal y 5-10 % en el túbulo distal)7. Es el túbulo distal donde podemos encontrar el receptor TRPM-6, que participa en la
reabsorción de magnesio que no ha sido captado en el asa de
Henle.
El metabolismo iónico del calcio y del potasio se encuentra muy
ligado al del magnesio. De ahí que, en la mayoría de los casos,
cuando existe hipocalcemia y/o hipopotasemia es necesaria la
corrección primaria del magnesio para llegar a alcanzar la normalización en las cifras de los otros dos iones.
En lo que respecta al metabolismo del calcio, la hipocalcemia es
un signo clásico de hipomagnesemia y se debe a alteraciones
en la secreción de hormona paratiroidea, resistencia a esta hormona y déficit de vitamina D.
En el caso del potasio, la hipopotasemia aparece en torno al
40-60 % de los pacientes con déficit de magnesio, y se puede
explicar por dos mecanismos; bien por trastornos que causen
pérdidas de ambos (diarrea, uso de diuréticos, etc.), o bien por
la interacción que se produce entre estos dos iones a nivel renal. Es en el túbulo conector y el túbulo colector donde el magnesio desempeña un papel importante en la regulación de la
excreción de potasio. En condiciones normales, el magnesio
intracelular inhibe la excreción luminal de potasio a través de
los canales ROMK (renal outer medullary potassium channel),
por lo que en caso de hipomagnesemia se producirá una pérdida de potasio suprafisiológica, que además es relativamente
refractaria a la suplementación sin la previa corrección del magnesio8.
En el caso que se presenta, solo la hipopotasemia estaría justificada por el uso crónico que hace el paciente de hidroclorotiazida. Sin embargo, la hipomagnesemia y la hipocalcemia no
revirtieron a pesar de la administración de suplementos hasta
que se procedió a la suspensión de omeprazol. Por tanto, todo
sugiere que la causa basal de este trastorno hidroelectrolítico
múltiple puede estar mediada por el uso crónico que realiza
nuestro paciente de este IBP.
El mecanismo por el cual se presume que los IBP causan depleción de magnesio y calcio parece estar relacionado con la inhibición de los canales TRPM-6 y TRPM-79, ya sea por cambios en
el pH intestinal que alteren las funciones del canal, o porque los
pacientes sensibles sean portadores heterocigotos de mutaciones de dichos receptores10.
Resulta relevante destacar que hasta ahora, este efecto aparece
únicamente en aquellos casos en los que el IBP se combina con
un diurético. Pudiera ser porque en el caso de ingesta de IBP
solo se afectara el mecanismo de absorción intestinal y se produjera una compensación renal con una mayor reabsorción y
que la misma no pudiera realizarse en caso de la toma de diuréticos. No obstante, actualmente no existe una respuesta clara
al mecanismo por el cual se produce este trastorno.
Evaluaciones realizadas tanto por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)11 como por la Food
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◗◗ CASOS CLÍNICOS
and Drug Administration (FDA)12, han demostrado que la hipomagnesemia podría ser un defecto de clase de este grupo farmacológico y recomiendan la realización de mediciones periódicas del magnesio en el caso de pacientes que hagan uso
simultáneo de IBP junto a otros fármacos que incrementen aún
más la depleción de magnesio (por ejemplo, diuréticos). No se
han descrito efectos similares con el tratamiento crónico con
anti-H2.
Desde que en 2006 Epstein13 publicase los dos primeros casos
de hipoparatiroidismo hipomagnesémico asociado a la toma de
omeprazol, apenas se han descrito nuevos casos en los que se
indiquen alteraciones electrolíticas asociadas a la toma crónica
de IBP.
Las escasas descripciones existentes en la literatura médica de
asociación de hipomagnesemia y tratamiento crónico con
omeprazol coinciden con el caso clínico descrito por nosotros,
en el sentido de que aparece una hipomagnesemia grave junto a hipopotasemia e hipocalcemia asociada al tratamiento
crónico con omeprazol y diuréticos a dosis bajas7,14,15. Esta no
se corrige a pesar de la suspensión del diurético y el aporte de
dosis elevadas de suplementos de magnesio. Únicamente la
suspensión del tratamiento con el IBP permite la corrección
progresiva del trastorno del metabolismo del magnesio, permitiendo la progresiva disminución, hasta su suspensión, de
los suplementos de magnesio. En nuestro paciente, la suspensión del tratamiento con omeprazol condujo a la mejoría pro-
gresiva de la hipomagnesemia hasta suspender el aporte de
magnesio. No observamos efecto de la ranitidina sobre el metabolismo del magnesio cuando esta sustituye al omeprazol
como protector gástrico.
CONCLUSIONES
La asociación de tratamiento prolongado con IBP junto con diuréticos se relaciona con alteraciones electrolíticas graves como
la hipomagnesemia. Aunque de escasa frecuencia, la gravedad
del cuadro clínico hace que deba considerarse. Por lo tanto,
creemos que la presentación de este caso en el que describimos
un efecto adverso infrecuente de un grupo terapéutico ampliamente usado en nuestro país, puede ayudar en la práctica clínica a la resolución de casos de trastornos electrolíticos múltiples
de etiología no aclarada y que pueden ser graves, e incluso
mortales, si no se diagnostican y tratan adecuadamente. En
pacientes con tratamiento crónico con IBP y diuréticos parece
aconsejable el control periódico de las cifras séricas de magnesio. La ausencia de efecto de los fármacos anti-H2 sobre el magnesio podría sugerir que estos fueran de elección como agentes
gastroprotectores en los pacientes con tratamiento diurético en
vez del omeprazol.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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◗◗ RECURSOS WEB DESTACADOS
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INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. Armando Torres
AÑO 1999
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dr. D. Alberto Ortiz
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. Pedro Aljama
AÑO 2000
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dra. Dª. Anna Meseguer
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. Manuel Praga
AÑO 2001
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dr. D. Santiago Lamas
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dra. Dª. Katia López Revuelta
ENFERMERÍA NEFROLÓGICA
•Desierto
AÑO 2009
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dra. Dª. Ana Belén Sanz Bartolomé
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dra. Dª. Gloria del Peso
ENFERMERÍA NEFROLÓGICA
•D. Jesús Lucas Martín Espejo
AÑO 2002
EX-AEQUO INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dr. D. Matías Ávilas
•Dr. D. Fernando Corrales
EX-AEQUO INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. Juan Miguel Redondo
•Dr. D. Rafael Selgas
ENFERMERÍA NEFROLÓGICA
•Dª. Rosa Alonso
AÑO 2010
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dra. Dª. Silvia Prieto Sánchez
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. Enrique Gruss
•Dra. Dª. Carmen Sánchez (Accésit)
ENFERMERÍA NEFROLÓGICA
•Dª. Carmen Grau
AÑO 2003
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dr. D. Manuel López Cabrera
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. Juan Navarro
ENFERMERÍA NEFROLÓGICA
•Desierto
AÑO 2004
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dra. Dª. Marta Saura Redondo
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. Xavier Fulladosa Oliveras
ENFERMERÍA NEFROLÓGICA
•Dª. Rosario García Palacios
AÑO 2005
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dr. Miguel Ángel Alonso Lebrero
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. Xose Manuel Lens Neo
•Dr. D. Juan M. López Gómez (Accesit)
ENFERMERÍA NEFROLÓGICA
•Dª. Antonia Alfaro Cuenca
AÑO 2006
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dr. D. Pedro Esbrit Argüelles
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. Víctor Lorenzo Sellares
ENFERMERÍA NEFROLÓGICA
•Dª. M. Pilar Peña Amaro
AÑO 2007
EX-AEQUO INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dr. D. Fernando Rodríguez Pascual
•Dra. Dª. Miren Edurne Berra Ramírez
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. Peré Ginés
•Dª. Patricia Fernández-Llama
AÑO 2008
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dr. D. Santiago Rodríguez de Córdoba
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. Manuel Praga
ENFERMERÍA NEFROLÓGICA
•Dª. Dolores Ándreu Périz
AÑO 2011
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dr. D. Jose M. Valdivielso
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. José M. Morales
•Dra. Dª. Marian Goicoechea (Accésit)
ENFERMERÍA NEFROLÓGICA
•Dª. Francisca Martínez
AÑO 2012
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dr. D. Enrique Pérez Payá
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dra. Dª. Roser Torrá
•Dr. D. Domingo Hernández (Accésit)
ENFERMERÍA NEFROLÓGICA
•Desierto
AÑO 2013
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dr. D. Carmelo Bernabeu Quirante
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. Josep M. Cruzado Garrit
ENFERMERÍA NEFROLÓGICA
•Dª. Ana Isabel Aguilera Florez
•Dª. Mª. Arantzazu Arrausi (Accésit)
AÑO 2014
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dra. Dª. Marta Ruiz Ortega
EX-AEQUO INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. Francisco Maduell y equipo
•Dra. Dª. Gema Fernández Juárez y equipo
ENFERMERÍA NEFROLÓGICA
•Dª. Pilar Rodríguez Gayán y Dª. Marta Conde Martínez
AÑO 2015
INVESTIGACIÓN BÁSICA
•Dr. D. Sergio de Frutos. Universidad de Alcalá de Henares.
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
•Dr. D. Juan Francisco Navarro González.
Hospital Nuestra Señora de la Candelaria.
Santa Cruz de Tenerife.
INVESTIGACIÓN EN ENFERMERÍA
•Dª. Isabel Crehuet. Hospital Rio Hortega de Valladolid.
PROYECTO LUIS HERNANDO PARA INVESTIGADORES JÓVENES
•D. Juan Antonio Moreno Gutierrez. Fundación Jiménez Díaz.
Acción Social
Atención Psico-Social
paciente
1
2
Acción
Social
FRIAT
6
5
Formación
y actividades
3
Promoción
del empleo-CEE
4
Proyecto de alimentación
en enfermos renales
Sensibilizador social
y prevención ER
Cooperación
Internacional
La Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo
considera la Acción Social como una parte
imprescindible de la atención integral al
paciente renal y como un elemento diferenciador de su modelo de actuación. Esto implica conocer muy bien a nuestros pacientes y
situar a la persona en el centro de atención de
todos los profesionales de la Fundación, con
un enfoque de trabajo multidisciplinar.
El Grupo de Apoyo al Paciente, formado por
psicólogos y trabajadores sociales, es un
elemento clave de este enfoque, prestando
una atención personalizada a los pacientes y
a su entorno familiar. Se persigue: facilitar su
adaptación al tratamiento; valorar las condiwww.friat.es
www.facebook.com/friat.es
ciones psicosociales en las que se encuentra
a lo largo de las diferentes etapas de la en
fermedad; prestar asistencia especializada y
favorecer su participación en actividades
formativas y sociales. Despertar una actitud
positiva es crucial para afrontar la enfermedad, superar sus limitaciones y disfrutar de
una mejor calidad de vida.
El objetivo de la inserción laboral de pacientes
renales se lleva a cabo desde nuestro Centro
Especial de Empleo, con actividad de lavandería industrial desde 1997, y a través de un
servicio de asesoramiento laboral.