Módulo 1 Curso Pharma E Consultores

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PHARMA E CONSULTORES
ÁREA DE CAPACITACIÓN CONTINUADA
CURSO VIRTUAL DE CAPACITACIÓN CONTINUADA EN FARMACOTERAPIA
MODULO 3: AVANCES EN FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO
La fantasía nunca arrastra a la locura, lo que arrastra a la locura es precisamente la razón;
los poetas no se vuelven locos, pero sí los jugadores de ajedrez.
Chesterton
1. ANATOMÍA BÁSICA DEL SISTEMA NERVIOSO (SN)
1.1.
ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA
Está formado aproximadamente por 300 x 109 células que pertenecen a dos tipos con
morfología y funciones diferentes; neuronas y células gliales, siendo mayor el número de
células gliales que el de neuronas.
- LAS NEURONAS. Son células especializadas en conducir estímulos de una célula a otra
mediante un código de señales electroquimicas en la cual hay una participación de la membrana
celular. Ésta conformada por el cuerpo celular (soma), las dendritas y el axón terminal.
- CÉLULAS GLIALES. Las células de gliales son mucho más numerosas que las neuronas. Sus
funciones son muchas e importantes, entre ellas ejercer un papel estructural en el sistema
nervioso, modificar la actividad eléctrica (comunicación) de las neuronas, intervenir en el
reciclaje de los neurotransmisores, eliminar los fragmento de neurona después de su muerte y
producir mielina, entre otras. Hay dos tipos de células gliales: la macroglia y la microglia.
Algo muy importante de las células gliales, es la capacidad funcional de dividirse y por tanto
reproducirse, gran diferencia con las neuronas. Los tumores del sistema nervioso, por
ejemplo, se producen por una reproducción anómala de las células gliales.
- ASTROSITOS. Tienen formas estrelladas y presentan largas prolongaciones que se extienden
hacia las neuronas y hacia los láminas basales que rodean a los capilares sanguíneos (pies
terminales), o que separan al tejido nervioso del conjuntivo laxo de la piamadre, constituyendo
la glía limitante.
- MIELINA. La mielina es una oligoproteina cuya naturaleza depende de su función y lugar de
acción; la mielina de los nervios periféricos tiene su origen en la membrana de la célula de
Schwann que envuelve al axón. La mielina de las fibras del sistema nervioso central procede de
las membranas de los oligodendrocitos (una variedad de células gliales). Habitualmente, los
oligodendrocitos mielinizan varios axones, mientras que la célula de Schwann se asocia a un
solo axón. Microscópicamente en el tejido neural se identifican una “sustancia gris” y
“sustancia blanca”, bioquímica y biológicamente diferentes. A nivel microscópico, la sustancia
gris contiene los cuerpos de las células neuronales, mientras que la sustancia blanca es donde
se encuentran las fibras neurales o axones. El aspecto “blanco” se debe a la mielina, que cubre
estas fibras.
1.2.
DIVISIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO
Funcionalmente el SN puede dividirse en dos compartimientos principales: el sistema nervioso
somático transmite información sensitiva (tacto, temperatura, dolor, etc) desde los segmentos
corporales y transporta las vías neurales que inervan y controlan el movimiento de los músculos
esqueléticos; y el sistema nervioso visceral controla los órganos internos que no están
normalmente bajo la influencia de los vasos sanguíneos (la dilatación y la contracción de las
pupilas de los ojos, etc).
Anatómica y morfológicamente el SN se diferencia en: sistema nervioso central (SNC)
(cerebro y la médula espinal),
sistema nervioso periférico (SNP) (formado por las
neuronas situadas fuera del sistema nervioso central), sistema nervioso autónomo (SNA)
(controla la actividad de los componentes viscerales del cuerpo humano. Anatómicamente el
SNA tiene dos componentes principales: el sistema nervioso simpático o adrenérgico y el
parasimpático o colinérgico) y el sistema neuroendocrino (formado por glándulas endocrinas
que liberan mensajes químicos en el interior del organimos a través de hormonas).
2. BASES BIOLÓGICAS
NEUROTRANSMISIÓN.
Y
FISIOLÓGICAS
DEL
SISTEMA
NERVIOSO
Y
2.1. SISTEMAS DE NEUROTRANSMISIÓN CEREBRAL
El termino neurotransmisión es el proceso por el cual una neurona libera un
neurotransmisor (NT) y éste se une a una proteína receptora de membrana de la neurona
postináptica induciendo o generándose en ella, una serie de cambios eléctricos y bioquímicos.
La neurotransmisión es el fenómeno esencial de comunicación entre neuronas y sobre él se
basan todas las sinapsis, contacto especializados entre las neuronas. Estas sinapsis son sitios
de unión donde el axón o alguna otra parte de una de las células presinápticas terminan sobre
las dendritas, el soma o el axón de otra célula o en algunos casos, sobre una célula muscular o
glandular (la célula o “target” posináptica). La transmisión en la mayor parte de las uniones
sinápticas es de naturaleza química, a su vez la conducción nerviosa es un fenómeno eléctrico
que causa en el axón presináptico la generación de un potencial de acción que se acompaña del
evento bioquímico de síntesis, almacenamiento y secreción de un neurotransmisor
- COMPONENTES DE LA SINAPSIS. El funcionamiento del SN se basa en un sistema de
comunicación rápido y preciso. Una neurona establece un promedio de 1.000 sinapsis y recibe
muchas más. Si el cerebro posee un número estimado de 1011 neuronas, el número de
conexiones será de 1014, es decir, 100 billones de sinapsis.
En la sinapsis el axón y la dendrita nunca se tocan. Siempre hay un pequeño vació llamado
hendidura sináptica. Cuando la señal eléctrica llega a un terminal nervioso, hace que el
nervio libere neurotransmisores. Los neurotransmisores son agentes químicos que viajan una
corta distancia hasta las dendritas más próximas. A la neurona que libera el neurotransmisor se
le llama neurona presináptica. A la neurona receptora de la señal se le llama neurona
postsináptica.
Los eventos de carácter físico y bioquímico que se presentan en una sinapsis son:
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Tabla 1. Eventos físicos y bioquímicos de una Sinapsis
Despolarización de la neurona presináptica con la generación de un Potencial presináptico
Ingreso de un precursor
Síntesis del neurotransmisor
Almacenamiento del Neurotransmisor en vesículas ó gránulos
Liberación del neurotransmisor
Interacción postsináptica con generación de un potencial postsináptico
Transducción de señales en la célula postsináptica hasta la producción de un efecto
biológico
Modulación presináptica de la liberación del NT
Difusión del NT
Metabolismo sináptico o extraneuronal del NT
Recaptación del NT
Metabolismo intraneuronal del NT
- PRECURSORES. Son sustancias precursoras de NT las siguientes:
Fenilanina y tirosina:
Colina:
Triptofano:
Acido Glutámico:
para
para
para
para
Dopamina, Noradrenalina y Adrenalina
Acetilcolina
Serotonina
el GABA
- POTENCIALES PRESINÁPTICOS. La membrana en reposo mantiene un gradiente de
potencial eléctrico de -70mv, el signo negativo se debe a que el citoplasma intracelular está
cargado negativamente con respecto al exterior. Alcanzado un potencial crítico denominado
"umbral", las cargas positivas como las generadas por el ingreso de sodio producen un efecto
que obliga al potencial de membrana a cambiar de signo. Es decir, el interior de la célula se
torna positivo con respecto al exterior, al cabo de 1 ms, la permeabilidad del sodio decae y el
potencial de membrana retorna a -70mv, su valor de reposo.
Los potenciales de acción, son señales de baja frecuencia conducidas en forma muy lenta, estos
no pueden saltar de una célula a otra, la comunicación entre neuronas viene siempre mediada
por transmisores químicos que son liberados en las sinapsis.
- SÍNTESIS DE NEUROTRANSMISOR. Algunos NTs se sintetizan directamente en las
terminaciones nerviosas a partir de sus precursores por acción de las enzimas que se han
sintetizado en el soma y se han transportado a las terminaciones nerviosas. En función de la
naturaleza del neurotransmisor se puede producir en el soma o en las terminaciones nerviosas.
- ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISOR. El NT puede almacenarse
en vesículas sinápticas o gránulos, pequeños reservorios globulares que contienen sensores en
su pared exterior y permiten que el neurotransmisor se libere en sitios específicos de la terminal
presináptica debido a los movimientos iónicos generados por el potencial presináptico. Cuando
un potencial de acción llega al terminal de un axón son liberados NTs alojados en las vesículas o
gránulos y después son vertidos en la hendidura, la cual tiene unos 20 nanómetros de diámetro
que separa la membrana presináptica de la postsináptica.
Durante el desarrollo del potencial de acción presináptico, penetran iones de calcio en el
terminal nervioso, su movimiento constituye una señal para la exocitosis sincronizada del NT.
- INTERACCIÓN POSTSINÁPTICA. El NT liberado en la hendidura sináptica interacciona
directamente con las moléculas del receptor en la membrana postsináptica. Mediante este tipo
de interacción se abren un gran número de canales iónicos específicos que permiten el flujo de
una corriente eléctrica, transportada por iones cargados a través de la membrana postsináptica
lo que afecta al estado electroquímico de la membrana en el área inmediata al canal. De esta
forma la excitabilidad eléctrica de esta pequeña porción de membrana puede aumentar o
disminuir mediante despolarización o hiperpolarización de la misma. Las alteraciones eléctricas
individuales de la membrana postsináptica ejercen un efecto en el potencial de membrana de la
neurona, que puede llevar a la generación del impulso nervioso postsináptico.
Cada sinapsis produce sólo un pequeño efecto, para determinar la intensidad (frecuencia de los
potenciales de acción) de la respuesta cada neurona ha de integrar continuamente hasta unas
1000 señales sinápticas, que se suman en el soma o cuerpo de la célula.
-POTENCIALES POSTSINÁPTICOS. La generación de un segundo potencial como
consecuencia de la interacción del NT con los receptores postsinápticos puede producir eventos
eléctricos (ingreso de iones) y bioquímicos (estímulo o inhibición de proteinas acopladoras de
moléculas diana) con la subsecuente producción de segundos mensajeros y eventos biológicos
que identifican una función especial.
- RECEPTORES PRESINÁPTICOS Y POSTSINÁPTICOS. Los receptores son proteínas de
membrana que se localizan en las membranas postsinápticas y presinápticas. El NT induce en su
contacto con los receptores postsinápticos cambios estructurales en la proteína receptora (que
puede estar unida a canales iónicos o a moléculas metabotrópicas acopladas a proteína G) que
alteran la permeabilidad dando lugar al denominado potencial de placa o potencial
sináptico, que cuando alcanza el voltaje umbral genera un potencial de acción.
Es también trascendente la activación de los receptores específicos de membrana, situados en la
neurona presináptica, que responden a la cantidad del neurotransmisor en la sinapsis con la
misma afinidad que los receptores postsinápticos. Estos receptores, a diferencia de los
postsinápticos, no controlan canales iónicos. Sin embargo, regulan la movilización de las
vesículas, intervienen esencialmente en la disponibilidad del neurotransmisor y, por tanto, en su
síntesis y en su liberación.
- DIFUSIÓN. Al hablar de difusión del NT en la sinapsis permite incluir el concepto de
producción de efectos a grandes distancias del lugar de secreción, y que afecta a grupos
neuronales y otras áreas, moléculas y órganos. Este concepto es fundamental en la secreción de
neuromoduladores y neuropéptidos más que de NTs clásicos, y aunque los propios
neuropéptidos de secreción sináptica pueden actuar como auténticos neurotransmisores, la
propia estructura de la molécula, así como el no metabolizarse “in situ” favorece su difusión, y
alejamiento de su actuación local, por lo que pueden ser considerados como neuromoduladores.
- METABOLISMO E INACTIVACIÓN. Esta biotransformación puede hacerse a nivel
intraneuronal (célula presináptica) o a nivel extraneuronal (en el espacio sináptico o a distancia).
El objetivo de este metabolismo es la inactivación del NT y la disipación de sus efectos
biológicos. En algunos casos la inactivación no es metabólica, se realiza por la recaptación del
NT por la neurona presináptica disminuyendo las concentraciones en la sinapsis y los impulsos
postsinápticos.
2.2. NEUROTRANSMISORES
Se distinguen tres tipos de neurotransmisores cerebrales: aminas biógenas, aminoácidos y
polipéptidos. Entre ellos existen diferencias en su estructura molecular, distribución cerebral e
implicación funcional, que viene determinada fundamentalmente por las proyecciones regionales
de las neuronas sintetizadoras.
Tabla 2. Clasificación de los Neurotransmisores
Aminoácidos
Aminas biógenas
Polipeptidos
Excitadores:
Acetilcolina (Ach)
Opiódes
Ac. Glutámico
Catecolaminas
Sustancia P
Ac. Aspartico
Dopamina
Colecistocinina
Inhibidores:
Noradrenalina
Oxitocina
Glicina
Adrenalina
Vasopresina
Somastostaina
GABA
Indolamina
Serotonina
Otros
Tomado y adaptado de: Consejo general de colegios oficiales de farmacéuticos de España. Actualización
en Farmacoterapia. España. 2002.
- Sistema adrenérgico. Este sistema neurotransmisor tiene como mediadores a la
noradrenalina (el NT de tipo monoamina más abundante en el cerebro) y la adrenalina. Los
núcleos noradrenérgicos más importantes se localizan en el tronco del encéfalo. Se reconocen
dos grupos de receptores adrenérgicos con varios subtipos ∝ (alfa) y β (beta): (∝1a-c, ∝2a-c, ∝3)
Figura 1. Proyecciones monoaminérgicas del SNC
- Sistema dopaminérgico. El neurotransmisor que da nombre a este sistema es la dopamina.
Se han clasificado dos grupos de receptores dopaminérgicos con una distribución y afinidad por
la dopamina diferencial: D1 y D5; D2, D3, D4.
Figura 2. Proyecciones dopaminérgicas del SNC
Las principales vías dopaminérgicas son la vía nigroestriatal, tuberoinfundibular y
corticomesolímbica con diferentes implicaciones biológicas y terapéuticas. La vía nigroestriada
está relacionada con el control motor (tono, postura y movimiento) y desde el punto de vista
clínico, está implicada en la presencia de síntomas extrapiramidales en la enfermedad de
Parkinson y durante el tratamiento con antipsicóticos (APS). La segunda vía tuberoinfundibular
se extiende desde los cuerpos celulares del hipotálamo hasta el infundíbulo y la hipófisis
anterior. La acción de la dopamina es inhibidora de la liberación de prolactina a nivel de la
hipófisis anterior.
– Sistema Serotoninérgico. Los núcleos serotoninérgicos se localizan en el rafe y en locus
ceruleus del troncoencéfalo proyectándose al sistema límbico, ganglios basales y córtex
cerebral. Se han identificado siete tipos de receptores con afinidad para la serotonina con un
total de 14 subtipos.
– Sistema colinérgico. El neurotransmisor mediador es la acetilcolina. Las neuronas
presinápticas se sitúan en el núcleo basal con proyecciones al córtex y sistema límbico, y en el
sistema retícular cuyos axones se extienden hasta el córtex, sistema límbico, hipotálamo y
tálamo. Diferenciamos dos tipos esenciales de receptores colinérgicos: muscarínicos y
nicotínicos.
– Sistema histaminérgico. Los cuerpos neuronales que liberan histamina se localizan en el
sistema reticular mesencefálico con proyecciones ascendentes hasta el córtex, sistema límbico y
tálamo. Los receptores histaminérgicos clasificados son tres: H1, H2 y H3, si bien es el receptor
tipo H1 el que media la mayor parte de las acciones centrales (regulación de los ciclos vigiliasueño y del apetito). Las acciones de bloqueo histaminérgico de ciertos fármacos generan
efectos colaterales como sedación, aumento de apetito y de peso.
– Sistema gabaérgico. El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibidor
más abundante en el encéfalo. Las neuronas gabaérgicas se distribuyen de forma extensa en
córtex, sistema límbico y en región troncoencefálica. El receptor GABAA es un receptor inhibidor
sobre el que actúan las benzodiacepinas y otros fármacos con acción sedante. El GABAB
también ejerce una acción inhibitoria a nivel presináptico.
– Sistema glutamatérgico. De forma opuesta al sistema gabaérgico, el glutamatérgico es el
sistema excitador central por excelencia. Ampliamente distribuido, se le relaciona con los
procesos de degeneración y muerte neuronal presente en algunos trastornos neurológicos (pe,
enfermedad de Huntington). En el ámbito psiquiátrico, la estimulación de los receptores NMDA
(N-metil-D-aspartato) se asocia a un mecanismo de potenciación a largo plazo que se propone
como fenómeno subyacente al proceso de aprendizaje asociativo. Los efectos psicomiméticos de
sustancias como la fenciclidina están mediados por el bloqueo de los receptores NMDA del
glutamato.
– Neuropéptidos. Desde hace tiempo se conoce el papel como neurotransmisor de algunos
péptidos o proteínas de bajo peso molecular. En la actualidad se conocen unos 300 péptidos
que actúan en el cerebro humano. A diferencia de los neurotransmisores clásicos, cuya síntesis
tiene lugar en las terminaciones sinápticas, los neuropéptidos se sintetizan en el citoplasma
celular bajo la regulación de la síntesis proteica, es decir, existe una regulación genética de su
síntesis. Estas moléculas son transportadas a la terminación presináptica en las vesículas
derivadas del retículo endoplásmico y liberadas al espacio sináptico. La actividad de estos
neuropéptidos termina con la acción de las peptidasas. La mayoría de las moléculas
neuropeptídicas sintetizadas son precursores que se escinden (dividen) para dar lugar al péptido
activo. Estas sustancias pueden ejercer una acción neurotransmisora típica o neuromoduladora
sobre otros sistemas.
Entre los neuropéptidos más estudiados se encuentran los opioides endógenos. Se han
identificado tres tipos: endorfinas, encefalinas y dinorfinas. Otros neuropéptidos se han
relacionado con la fisiopatología de la esquizofrenia (sustancia P, colecistocinina), la
regulación del estado de ánimo (vasopresina, oxitocina, sustancia P) y la demencia tipo
Alzheimer (sustancia P, somatostatina).
2.3. RECEPTORES
Los receptores de NTs son proteínas de membrana sobre las que se fijan los neurotransmisores
para ejercer su función. El rol de los receptores en la neurotransmisión es fundamental ya que
más allá de las propiedades de las sustancias neurotransmisoras, la naturaleza de las respuestas
neuronales a un determinado neurotransmisor depende de la presencia de un receptor. La
principal función de un receptor postsináptico es alterar el potencial de membrana aumentando
o disminuyendo la probabilidad de que se genere un potencial de acción. Básicamente, se
diferencian dos tipos de receptores: unos que están unidos a proteínas G que abren canales
(receptores dependientes ligados a proteínas G (pe, receptores adrenérgicos) y otros que son
parte integrante de un complejo receptor-canal iónico (receptores dependientes de ligando; p.
e., los receptores GABAA).
Las proteínas G constituyen una familia de proteínas que median en la sensibilidad del receptor
y la respuesta neuronal tras la unión del NT-receptor. Estas sustancias tienen tres
subunidades (α, β, γ) y están vinculadas al guanosíntrifosfato. La unión NT-receptor provoca la
desestibilización de la proteína G, una de cuyas subunidades se convierte en el fragmento
activo que participa en la activación o inhibición de la molécula efectora (pe, la enzima
adenilciclasa) y la actuación de los segundos mensajeros. De esta manera, la señal del
neurotransmisor se traduce en una señal intraneuronal.
3. ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS.
La ansiedad se define como la vivencia de un sentimiento o sensación de amenaza, tensión y
alteraciones psicosomáticas, en ausencia de un peligro real o desproporcionado, en relación con
el estímulo desencadenante.
Dentro de la ansiedad se incluyen distintos cuadros patológicos, como:
- Angustia: Los pacientes suelen estar ocupados en una actividad rutinaria y de repente, les
invade un miedo sobrecogedor, con la sensación de que algo horrible les va a ocurrir. La mayor
parte de las sensaciones físicas de una crisis de angustia son la manifestación de una
hiperestimulación del sistema nervioso autónomo. Estas crisis duran de 5 a 20 minutos. Si el
tiempo de la crisis es superior debería valorarse otra situación (ansiedad generalizada, trastorno
obsesivo).
- Agorafobia: temor patológico a espacios abiertos. La agorafobia es la más resistente de
todas las fobias.
- Fobia social: Se caracteriza por un miedo irracional a situaciones públicas (hablar en público,
comer en público, utilizar baños públicos). Tiene una evolución crónica. Las fobias se pueden
agravar o extender si no son tratadas. El pronóstico es bueno si se trata.
- Fobia simple: a objetos o situaciones concretas.
- Trastorno por estrés postraumático: revivir de forma parcial o total una situación que ha
sido estresante. Este acontecimiento es revivido en sueños y pensamientos durante la vigila
(flash back). Los síntomas de revivir la experiencia, de evitación y de hipervigilancia persisten
más de 1 mes. Tiene evolución crónica. Durante años, el paciente vuelve a experimentar
periódicamente el trauma. Tiene un peor pronóstico si existe psicopatología previa.
- Trastorno de ansiedad generalizada: ansiedad y preocupaciones excesivas asociadas a
una serie de acontecimientos y situaciones, que se observan casi a diario durante seis meses o
más. Se presenta en niños y adultos. Su evolución es crónica. Los síntomas disminuyen con la
edad
- Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC): Se mezclan ideas, imágenes, reflexiones,
impulsos, pensamientos intrusos y recurrentes (obsesiones), o patrones de comportamiento o
acciones repetitivas (compulsiones). Tiene evolución crónica, con exacerbaciones y remisiones.
Pronóstico regular con terapia, aunque algunos casos son intratables
En términos generales, la ansiedad transcurre con tensión (temblor, dolor muscular, agitación
motora, fatigabilidad), hiperactividad vegetativa (disnea, palpitaciones, hiperhidrosis, mareo
inespecífico, náuseas), e hipervigilancia (dificultad de concentración y atención, insomnio,
irritabilidad).
Puede presentarse un tipo de ansiedad que está presente en la vida cotidiana; el cual, equivale
a un adecuado estado de alerta y permite mejorar el rendimiento. Cuando no es excesiva, la
ansiedad estimula el aprendizaje y el desempeño funcional de una persona. Sin embargo,
cuando sobrepasa este margen, lleva a una sensación de malestar y disminución del
rendimiento.
No se conocen con exactitud las bases fisiopatológicas de la ansiedad, aunque se plantea que
determinadas estructuras del sistema límbico sería activado por la percepción de situaciones
amenazantes o de forma errónea evaluadas como amenazantes. Determinados sistemas
neurotransmisores participarían en la regulación de tales estructuras límbicas y estarían
involucrados en la génesis de la ansiedad (GABA, sistemas noradrenérgico y serotonérgico y
determinados neuropéptidos). A la vez, se ven afectados el hipotálamo y su control sobre la
médula (ocasionando alteraciones cardiovasculares y gastrointestinales), la hipófisis
(alteraciones endocrinas), la corteza motora y la actividad muscular. Una gran mayoría de las
investigaciones sobre la neuroquímica de la ansiedad se han centrado en las monoaminas
serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA), el complejo receptor GABA-benzodiazepinas y un
número de compuestos no relacionados entre sí, de los cuales se sabe que provocan cambios en
la ansiedad y/o el pánico. No obstante, la mayoría coinciden en la importancia que tienen los
sistemas noradrenérgico, serotonérgico y GABAérgico.
PROBLEMAS ORGÁNICOS QUE PUEDEN AGRAVAR O PRESENTAR SÍNTOMAS DE
ANSIEDAD.
1. Endocrinológicos:
hipo
o
hipertiroidismo,
hipoglucemia,
insuficiencia
adrenal,
hiperadrenocorticismo, feocromocitoma, menopausia
2. Cardiovasculares: ICC, insuficiencia coronaria, TEP, arritmias, prolapso mitral
3. Respiratorio: asma, EPOC, neumonías, trastornos de ventilación.
4. Alteraciones metabólicas: diabetes, porfiria, hipoxia, hipocapnia, hipoglucemia
hiperpotasemia, hipercapnia, hiponatremia.
5. Neurológico: neoplasia, encefalitis, disfunción vestibular, epilepsia temporal, migrañas..
6. Intoxicaciones: plomo
7. Hematológicas: anemia, déficit de B12.
8. Otras: infección urinaria en ancianos, síndrome de fatiga crónica, cáncer.
9. Yatrogenia: Antidepresivos (IRS), anticonvulsivantes (Carbamacepina, etosuximida),
antimicrobianos (Cefalosporinas, Ofloxacino, Aciclovir, Isoniazida), broncodilatadores
(teofilinas, beta 2 agonistas) intoxicación digitálica, estrógenos, insulina en hipoglucemias,
AINES (Indometacina), Antihistamínicos, antagonistas del canal del calcio, dopamina,
inotrópicos (adrenalina, noradrenalina), Levodopa, corticosteroides, Tiroxina.
10. Drogas: cafeína, anfetaminas, cocaína, alcohol
3.1. FARMACOTERAPIA ANSIOLITICA
Tabla 3. Clasificación de fármacos ansiolíticos
1. Ansiolíticos que producen, además, un efecto sedante-hipnótico:
a) Benzodiazepinas (BZD)
b) Barbitúricos (BB)
c) Meprobamato
2. Agonistas parciales de receptores 5-HT1A
3. Bloqueantes de algún componente vegetativo:
a) Antihistamínicos
b) Antidepresivos
c) Beta-bloqueantes
3.1.1 BENZODIACEPINAS
- Acciones farmacológicas de las benzodiacepinas
Son sustancias potenciadoras de la acción del GABA, a través del cual se produce un influjo de
iones cloro al interior de la neurona y su hiperpolarización, con bloqueo de la transmisión.
• Acción ansiolítica
- Disminuyen la ansiedad y la agresividad
- Mejoran la tensión subjetiva
- Mejoran los síntomas subjetivos
• Acción sedante-hipnótica
- Disminuyen el tiempo para conciliar el sueño
- Aumentan la duración del sueño
• Acción anticonvulsivante
• Acción miorrelajante central
- Aumentan la inhibición presináptica en médula espinal, FRAA, ganglios basales y cerebelo
• Otras acciones
- Sobre la agresividad y la memoria
- Sobre el sistema cardiovascular
- Sobre el sistema respiratorio
- Características de Seguridad de las Benzodiacepinas
Las sobredosis agudas de benzodiazepinas son mucho menos peligrosas que las de barbitúricos
u otros fármacos, debido a que producen depresión del sistema nervioso central, que puede
llegar a sueño prolongado e incluso al coma, pero que rara vez conduce a la muerte, ya que los
efectos cardiovasculares y depresores respiratorios son poco importantes. El flumazenilo es un
antagonista de BZD que contrarresta fácilmente una sobredosis de estos fármacos.
El uso terapéutico y crónico produce como síntomas más frecuentes: sedación, somnolencia,
ataxia, disartria, incoordinación motora e incapacidad para coordinar movimientos o para
responder a estímulos de respuesta rápida. Alteran la capacidad de conducir vehículos y otras
habilidades manuales, a veces incluso producen amnesia. En ocasiones, producen conducta
agresiva y hostil por desinhibición, o un estado de nerviosismo previo al efecto ansiolítico o
sedante. Las de acción corta pueden originar fenómenos ansiosos de rebote. Aunque no está
bien establecido si inducen efectos teratógenos, deben ser evitadas durante el embarazo.
Las benzodiazepinas tienen tendencia a producir dependencia psicológica y física con síndrome
de abstinencia, como lo hacen los barbitúricos y otros hipnóticos. El cuadro que se produce es
similar a la ansiedad inicial, aumentando con la dosis y duración del tratamiento.
Las benzodiacepinas eliminan el recuerdo de los acontecimientos que tienen lugar mientras dura
su acción, un efecto que no se observa con otros depresores del SNC. Esto permite practicar
intervenciones quirúrgicas menores sin acumular recuerdos desagradables.
3.1.2. Agonistas 5-HT1A: buspirona
Los agonistas parciales de receptores serotonérgicos 5-HT1A (buspirona, gepirona,
ipsapirona), a nivel presináptico, inhiben o disminuyen la actividad de neuronas serotonérgicas
centrales y a nivel postsináptico pueden actuar como agonistas o como antagonistas. Carecen
de acción hipnótica, anticonvulsivante y miorrelajante y, en lugar de sedación, tienden a
producir insomnio. No alteran la memoria ni producen trastornos cognitivos o psicomotores.
A diferencia de las benzodiazepinas, no interaccionan con el alcohol ni con otros fármacos
depresores centrales; tampoco desarrollan dependencia ni tolerancia, ni inducen tendencias al
abuso. Como ansiolíticos son algo menos eficaces que las BZD, aunque su principal
inconveniente es la lentitud de su acción y que el efecto ansiolítico tarda hasta dos semanas en
aparecer, con el inconveniente añadido de resultar prácticamente ineficaces en pacientes que
previamente han sido tratados con benzodiazepinas.
Presentan menos efectos adversos que los ansiolíticos benzodiazepínicos, pueden producir cierta
sensación de mareo, vértigo, cefaleas, sudor, inquietud, nerviosismo y náuseas, que tienden a
remitir a lo largo del tratamiento..
3.1.3. Barbitúricos
Los barbituricos son depresores no selectivos del SNC con efectos que oscilan entre la sedación
y la reducción de la ansiedad. Actúan en parte potenciando la acción del GABA, pero son menos
especificos que las benzodiacepinas. Se ha abandonado su uso como sedantes e hipnóticos.
Producen tolerancia y dependecia.
3.1.4. Meprobamato
Está indicado en el tratamiento de la ansiedad generalizada, en el insomnio y en la espasticidad.
Fue el primer fármaco no barbitúrico utilizado como ansiolítico, con una acción farmacológica
similar a la de las benzodiazepinas y con ciertas desventajas:
• La acción ansiolítica está más asociada a la hipnótica.
• Es inductor del metabolismo de ciertos fármacos.
• Produce farmacodependencia con más facilidad.
• Tiene mayor capacidad de producir depresión completa, coma y muerte.
Produce tolerancia y dependencia física y psicológica, con síndrome de abstinencia similar al de
barbitúricos. La tolerancia y dependencia son cruzadas con barbitúricos y alcohol. Las reacciones
adversas más importantes son reacciones hematológicas y cuadros de hipersensibilidad cutánea.
El carisoprodol es un derivado de meprobamato, se utiliza como miorrelajante.
3.1.4. Ansiolíticos bloqueantes del sistema nervioso autónomo
Se incluyen diversos fármacos desde el punto de vista químico y farmacológico. Tienen en
común la capacidad de ejercer una acción ansiolítica y sedante y de bloquear las
manifestaciones de determinados componentes del sistema nervioso vegetativo.
Antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la MAO. Son útiles en aquellos trastornos
ansiosos cuyo principal síntoma sean los ataques de pánico; el más utilizado es imipramina.
Antihistamínicos. De ellos se utilizan, además de doxilamina que posee una importante
acción hipnótica y como tal es utilizado en el tratamiento del insomnio, hidroxizina, cuya
acción es preferentemente ansiolítica. Estos fármacos se reservan a pacientes antecedentes de
adicción, alcoholismo o a personas resistentes a otros tratamientos.
β-bloqueantes. Útiles para controlar las manifestaciones somáticas adrenérgicas
(palpitaciones, sudoración, temblor, etc.) de la ansiedad. A veces, se utilizan asociados a
benzodiazepinas. EL mas utilizado es el propranolol
3.2. REVISIONES DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS
Se reporta que los antidepresivos Imipramina, Paroxetina, Venlafaxina y Escitalopram
mejoran los síntomas de ansiedad cuando se comparan con placebo. La Pregabalina y la
hidroxicina también pueden ser eficaces.
El Escitalopram parece mas eficaz y mejor tolerado que la Paroxetina. El Inhibidor Selectivo
de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina –ISRSN- Venlafaxina también es efectivo,
pero debido a cuestiones de tolerabilidad se recomienda con frecuencia para uso como segunda
línea de tratamiento. Dado que la ansiedad generalizada en una condición con tendencia a la
cronicidad, el tratamiento a largo plazo puede ser anticipado y preparado. Los ISRS
Escitalopram y Paroxetina han demostrado su eficacia en la prevención de recaídas en
pacientes con TAG.
Las Benzodiacepinas pueden ser efectivas en 15-60 minutos, mientras que la buspirona
tarda hasta 72 horas en actuar y su efecto está frecuentemente precedido de leve disforia. Los
antidepresivos tardan hasta 4 semanas en mostrar efectividad, pero la mejoría clínica
significativa puede percibirse a las 2 semanas.
Como conclusión se puede decir que existe confusión sobre cual es el mejor método para tratar
la ansiedad generalizada con psicofármacos. El tratamiento inicial probablemente debería ser
una combinación de benzodiacepinas y antidepresivos. Las dosis de benzodicepinas se
deberían reducir a las 2-3 semanas, al tiempo que los antidepresivos empiezan a ser efectivos.
Esta pauta es de uso común en la práctica clínica, aunque no está respaldado por estudios
controlados. Los pacientes que están siendo tratados sólo con benzodiacepinas, deberían ser
tratados con benzodiacepinas y antidepresivos (ISRS), con el fin de retirar éstas en 2-3
semanas, aunque esta retirada no siempre es posible, según según algunos autores.
En el tratamiento a largo plazo de la ansiedad crónica la Paroxetina, la Venlafaxina retard y
el Escitalopram han demostrado su eficacia en tratamientos de más de 6 meses de
duración. Tras la discontinuación del tratamiento, el 20-40% de los pacientes con ansiedad
generalizada recae en un plazo de 6-12 meses, por lo que éste debe mantenerse al menos 12
meses. Algunos pacientes requieren tratamiento a más largo plazo para prevenir recaídas.
3.3. Otras alternativas como ansiolíticos
Anestésicos como la metacuona y el hidrato de cloral se utilizan de manera ocasional para
tratar el insomnio
3.4. NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO DE LA ANSIEDAD
Desde finales del siglo pasado se han sintetizado y evaluado nuevos fármacos como
imidazenilo, abecarnilo, bretazenilo y divaplón, desprovistos de muchos de los efectos
secundarios de las convencionales benzodiazepinas ansiolíticas. En general, son agonistas
parciales de algún subtipo de receptor GABAA, aunque pueden ser agonistas totales de otros.
De igual modo, se han conseguido otros compuestos desprovistos de actividad ansiolítica y que
mantienen otras acciones distintas de las clásicas benzodiazepinas. Loreclezol, por ejemplo, es
anticonvulsivante, con afinidad hacia receptores GABAA que carecen de subunidades α o γ.
Los agonistas del receptor 5-HT3 como ondansetrón poseen actividad ansiolítica en modelos
animales, pero no han resultado eficaces en estudios controlados en seres humanos
3.5. AGONISMO INVERSO Y ANTAGONISTAS DE LAS BENZODIAZEPINAS
El término agonista inverso se aplica a los fármacos que se unen a los receptores de
benzodiacepinas y ejercen un efecto opuesto al de éstas, con aumento de la ansiedad y las
convulsiones. El DBI es un ejemplo y algunos análogos de las benzodiacepinas actúan de forma
similar. Es posible explicar este complejo fenómeno según el modelo, admitiendo que los
receptores de benzodiacepina adoptan dos conformaciones distintas, de las cuales sólo una (A)
puede unirse a la molécula de GABA y abrir el canal de cloro. La otra conformación no puede
unirse a GABA B. Parece que lo agonistas de las benzodiacepinas (p.ej., diacepam) se unen de
manera preferente a la conformación A, desviando el equilibrio a su favor y desviando la
sensibilidad al GABA. Los agonistas inversos se unen de manera selectiva a B y ejercen el efecto
opuesto.
4. ANTIPSICÓTICOS.
La esquizofrenia es una enfermedad crónica que no afecta por igual a todos los pacientes,
generalmente se presenta mas en personas jóvenes. La sintomatología de la esquizofrenia se
suele dividir en síntomas positivos (alucinaciones, delirios, conductas extravagantes, etc.) y
síntomas negativos (alogia, falta de emotividad y afectos, etc.).
4.1. TIPOS DE ESQUIZOFRENIA
El DSM-IV distingue cinco subtipos: paraniode, catatónica, hebefrénica, simple e
indiferenciada, pero en la practica, mas específicamente en la evidencia clínica, la mayoría de
los pacientes muestran una combinación de síntomas de los diferentes subtipos o cambian con
el tiempo de un subtipo a otro, caracterizando la esquizofrenia por subtipos y por fases del
problema de salud en el transcurso del tiempo y los síntomas.
Subtipo Paranoide: En este grupo predominan los síntomas de tipo delirante y alucinatorio.
Se le considera como la forma típica y la más diagnosticada en nuestro medio, aun cuando la
conducta paranoide es compartida por otros tipos de psicosis. Las razones para sospechar de
este subtipo del problema de salud serian la presencia de alucinaciones, ideas delirantes de
influencia, persecución, referencia o alusión.
Subtipo Catatónico: Se caracteriza por alteración de la conducta motora y puede presentarse
bajo la forma de estupor o excitación. En la base de estupor aparece un notable retardo motor
(disminución de los movimientos espontáneos o la actividad general), llegando a veces a la
inmovilidad total, sin respuesta a estímulos ambientales. El subtipo de esquizofrenia catatónica
es cada vez menos frecuente, al parecer por el diagnostico temprano de las crisis
esquizofrenicas y los adelantos en los tratamientos farmacológicos.
Subtipo Hebefrénico: Se caracteriza por la presencia de síntomas afectivos e ideativos. Desde
el punto de vista emocional, lo más notable es la euforia, con risa fácil, sin motivo aparente o la
incongruencia afectiva en su más clara expresión, las ideas delirantes son pobres, poco
estructuradas y fragmentarias. El lenguaje esta profundamente alterado, presentando
irrelevancia, disgregación y neologismos. La conducta es desorganizada, primitiva y pueril.
Subtipo Simple: Su característica es la ausencia de síntomas perceptivos e ideativos,
evolucionando de manera lenta e insidiosa hacia un estado de anhedonia, con pérdida de
iniciativa cada vez mayor hacia el ambiente. Con frecuencia los enfermos consultan por quejas
somáticas.
Subtipo Indiferenciado: En estos pacientes se observan síntomas correspondientes a los
diferentes subtipos, sin que los síntomas puedan ser clasificados en uno de ellos.
Típicamente, los trastornos esquizofrénicos se preceden desde una fase premorbida con
ninguna o pocas manifestaciones hacia una fase prodromal, caracterizado por muestras
tempranas en la deterioración del funcionamiento personal. Las sintomatologías pueden incluir
disturbios del sueño, ansiedad, irritabilidad, leve depresión, problemas de concentración, fatiga,
además de retiro social, comportamiento peculiar y no característico, problemas en la
comunicación, ideas y experiencias perceptivas inusuales, descuido de la higiene personal, e
interés y poca motivación. Estos cambios pueden afectar la capacidad de la persona de
mantener un trabajo o su vida académica, o su relación con los amigos y la familia. El período
prodromal continua hasta el inicio de una fase psicotica aguda, esta fase se refiere a la
presencia de características psicóticas mas marcadas, especialmente síntomas positivos. Los
síntomas negativos llegan a ser a menudo más severos, y generalmente los pacientes no se
pueden cuidar por sí mismos apropiadamente.
La fase psicotica aguda transcurre luego hacia una fase de recuperación o de
estabilización. La fase de estabilización o recuperación refiere un período de 6-18 meses
después del tratamiento agudo. Durante la fase estable, los síntomas negativos y positivos
residuales que pueden estar presentes son relativamente constantes en magnitud y
generalmente menos severos que en la fase aguda. Algunos pacientes pueden ser asintomáticos
mientras que otros experimentan síntomas no psicóticos tales como tensión, ansiedad,
depresión, o insomnio
4.2. OTROS TRANSTORNOS PSICÓTICOS
La esquizofrenia es el trastorno psicótico más común, sin embargo, existen otros síndromes
psicóticos. Entre estos trastornos se incluyen: el trastorno esquizofreniforme, el trastorno
esquizoafectivo, el trastorno delirante, el trastorno psicótico breve y los trastornos
psicóticos inducidos por sustancias o debidos a una enfermedad médica. De forma
esquemática, el trastorno esquizofreniforme se caracteriza por un cuadro clínico-psicopatológico
similar a la esquizofrenia, su duración es mayor de 1 mes y menor de 6 meses. La característica
esencial del trastorno psicótico breve viene determinada por la corta duración de los síntomas
(al menos 1 día e inferior a un mes).
4.3. FARMACOTERAPÍA ANTIPSICOTICA
4.3.1. ANTIPSICOTICOS APs
Los antipsicóticos son un grupo químicamente heterogéneo de sustancias que comparten sus
indicaciones clínicas y algunos aspectos de su mecanismo de acción. Los antipsicóticos también
se conocen como antagonistas del receptor de la dopamina, neurolépticos o
tranquilizantes mayores. El descubrimiento de ciertos fármacos con acción antipsicótica pero
con un mecanismo de acción que implica a otros sistemas neurotransmisores como la
serotonina.
- Clasificación de los APS
Podemos establecer una primera clasificación de los antipsicóticos en dos grandes grupos:
a. Antipsicóticos convencionales o típicos. Los APs Típicos son medicamentos utilizados
para el tratamiento de las diversas formas de esquizofrenia. También se utilizan en la manía y
cuadros de agitación, entre otros. Los APs Típicos se caracterizan por ser antagonistas
competitivos de los receptores dopaminérgicos, aunque también actúan sobre receptores de
otros neurotransmisores (adrenérgicos, muscarínicos, serotonérgicos, etc). Producen muchos
efectos indeseables y en general no son muy bien aceptados por los pacientes, además de que
son poco eficaces sobre la sintomatología negativa.
Si consideramos su actividad sedativa e incisiva (acción antiesquizofrénica relacionada con la
potencia), podemos clasificarlos de más sedativo a menos y de menos incisivo a más, de la
siguiente manera: Levomepromacina > Tioridacina > Clorpromacina > Flufenacina >
Haloperidol > Tioproperacina.
Los de baja potencia precisan ser administrados a altas dosis para lograr el efecto terapéutico
deseado, por lo que predomina su acción sedante. Los de alta potencia, en cambio, precisan
dosis inferiores y muestran mayores y mejores efectos neurológicos.
Existen diferencias en su perfil de acción clínica. El perfil de efectos adversos puede determinar
la elección de un antipsicótico con un efecto predominantemente anticolinérgico (por ejemplo
tioridazina) o extrapiramidal (por ejemplo haloperidol), según las características del paciente
(edad, deterioro intelectual, estado físico). El efecto sedativo de los antipsicóticos clásicos puede
ser interesante para otras indicaciones, como en pacientes agitados o de elevado nivel de
ansiedad, los antipsicóticos de alto poder sedativo (clorpromacina, levopromacina, tioridacina,
zuclopentixol) son los fármacos de elección.
b. Antipsicóticos atípicos. Presentan un menor riesgo de efectos de tipo extrapiramidal o
endocrino y poseen una mayor eficacia sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia que los
antipsicóticos típicos. Se incluyen como antipsicóticos atípicos a clozapina, risperidona,
olanzapina, sertindol, quetiapina y ziprasidona. Igualmente se puede decir que el mecanismo de
acción de estas sustancias se caracteriza por el bloqueo de receptores de dopamina y serotonina
(5-HT2), hecho por el que también se les conoce como antagonistas de serotonina y
dopamina. Existen diferencias entre los componentes de este grupo en cuanto a su afinidad
por los distintos receptores de la dopamina, serotonina u otros tipos de receptores.
Todos los fármacos de este grupo, cuyo mecanismo de acción consiste en el antagonismo de
receptores dopaminérgicos, se asocian inevitablemente a la aparición de efectos secundarios
extrapiramidales a las dosis efectivas.
Entre las características que tienen los nuevos antipsicóticos podríamos enumerar:
1) Son eficaces tanto sobre los síntomas positivos como negativos.
2) Son eficaces en pacientes resistentes a tratamientos clásicos.
3) Son eficaces en las formas agudas y crónicas.
4) Producen menos efectos indeseables (afectan menos a la PRL (prolactina) y efectos
extrapiramidales y, al parecer, poca incidencia de discinesia tardía).
5) Disminuye el riesgo de recaídas.
6) La aceptación por parte del paciente es mayor.
7) Disminuyen los días de hospitalización y es mejor la integración sociolaboral y familiar.
8) Son fármacos de primera elección y no únicamente para casos resistentes.
4.4. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS AGENTES ANTIPSICÓTICOS.
• Efecto antipsicótico
• Efectos neurológicos
• Efectos extrapiramidales: acatisia, reaciones distónicas, agudas y tardías, parkinsonismo;
otros: efecto proconvulsivante, alteración de la temperatura corporal, síndrome neuroléptico
maligno.
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•
•
•
•
Efecto sedante
Efecto ansiolítico
Efecto antiemético
Efectos vegetativos
Efectos cardíacos
Efectos endocrinos y metabólicos
Efectos psicofisiológicos y conductuales
Tolerancia y dependencia física
4.4. EFECTOS ADVERSOS
El perfil de efectos adversos del tratamiento difiere en gran medida entre los antipsicóticos de
primera y segunda generación. Entre los más comunes asociados a los antipsicóticos
convencionales se encuentran los efectos extrapiramidales, incluyendo parkinsonismo, distonías
musculares, acatisia, discinesias tardías y síndrome neuroléptico maligno, potencialmente letal.
Otros efectos adversos frecuentes son el incremento de peso moderado, los síntomas negativos
secundarios y la prolongación del intervalo QT, con riesgo de arritmia cardiaca fatal. El perfil de
efectos adversos frecuentes asociados a los antipsicóticos atípicos consiste fundamentalmente
en ganancia de peso moderada o severa, diabetes mellitus tipo 2, dislipemia y efectos
extrapiramidales moderados. Ambos grupos de antipsicóticos pueden diminuir el umbral
convulsivo, producir sedación, hipotensión ortostática e hiperprolactinemia. Esta última puede
originar alteraciones menstruales y de la función sexual, además de ginecomastia y galactorrea.
4.4.1. DISFUNCIONES SEXUALES ASOCIADAS A LOS ANTIPSICÓTICOS
• En el varón
- Galactorrea
- Dificultad en la erección
- Alteraciones de la eyaculación, sobre todo en aquellos fármacos con efecto anticolinérgico
como la tioridazina
• En la mujer
- Anomalías en el ciclo menstrual
- Disminución de la libido
- Sequedad vaginal
• Estos fenómenos son menos frecuentes con los antipsicóticos atípicos
4.4.2. AUMENTO DE PESO ASOCIADO AL TRATAMIENTO CON ANTIPSICÓTICOS
• En el caso de la olanzapina, se ha constatado un incremento superior al 7% del peso corporal
en el 40% de los pacientes tratados.
• Con el resto de agentes (risperidona y quetiapina), este efecto parece menor, estimándose
una ganancia de peso, a las 6-8 semanas, de 1-4
• La ganancia de peso parece menos manifiesta en el caso de la ziprasidona dada su escasa
afinidad por los receptores H1.
4.5. UTILIDAD TERAPÉUTICA.
En la actualidad los antipsicóticos atípicos se consideran el grupo de elección para el tratamiento
de las fases agudas y el mantenimiento de la esquizofrenia, por su mejor tolerabilidad respecto
a los convencionales. Poseen un nivel de eficacia similar o ligeramente superior a favor de los
atípicos.
El uso de los antipsicóticos convencionales se reserva para el tratamiento de las agitaciones
psicomotoras agudas, así como para casos de resistencia a los fármacos atípicos.
La clozapina es considerado el antipsicótico de mayor eficacia y se restringe a los casos de
esquizofrenia fármaco-resistente, ya que se asocia a un perfil de efectos secundarios
particularmente graves, incluyendo neutropenia en el 0,39%, miocarditis en el 0,032%.
Existen en la actualidad diversas formulaciones de antipsicóticos de liberación retardada, de
administración intramuscular con frecuencia bimensual a mensual, especialmente útiles en casos
de incumplimiento terapéutico. Entre estas, disponemos en la actualidad de varias
preparaciones de antipsicóticos de primera generación, incluyendo flufenazina y zuclopentixol,
así como la preparación de risperidona de liberación prolongada.
Se recomienda generalmente que el inicio del tratamiento antipsicótico sea a dosis bajas, en una
o dos tomas diarias, aumentándose progresivamente hasta la dosis plena. Esta dependerá de la
respuesta obtenida por cada paciente concreto, evaluada mediante la evolución de la semiología
en las sucesivas entrevistas clínicas.
4.6. COMPARACIONES ENTRE LOS APS TÍPICOS Y ATÍPICOS
Diferentes referencias describen revisiones basadas en la evidencia clínica comparando las
alternativas de APs Típicos vs. APs Atípicos, de las cuales se rescatan las siguientes
conclusiones:
- Los APs Típicos son eficaces para reducir la mayor parte de los síntomas de la esquizofrenia,
tanto los positivos (alucinaciones, delirios, conductas extrañas) como los negativos (apatía,
embotamiento afectivo, alogia, abulia), siendo más eficaces en los positivos. Alrededor de 20%
de los pacientes tienen remisión completa de sus síntomas. Diversos reportes de estudios de 2
años, muestran que aproximadamente 30% de los pacientes tienen recaídas durante el
tratamiento con APs de primera generación (Típicos) comparado con 80% sin tratamiento.
- Risperidona, quetiapina, sertindol, amisulpride, olanzapina y clozapina son tan o más eficaces
que los APs convencionales para aliviar los síntomas globales de la esquizofrenia.
- Clozapina y risperidona son tan o más eficaces que los APs convencionales para prevenir
recaídas.
- Sólo en pocos estudios se incluyeron pacientes con síntomas predominantemente negativos.
La clozapina fue más eficaz que los APs convencionales en la mejoría de los síntomas negativos
en pacientes resistentes al tratamiento. Del mismo modo, la clozapina es más eficaz que los APs
convencionales para aquellos pacientes que no han respondido previamente al tratamiento.
- La sedación puede aparecer más frecuentemente en los pacientes tratados con clozapina que
en los tratados con los APs convencionales. La olanzapina, amisulpride, sertindol y quizá,
risperidona pueden causar menos somnolencia. No hay suficiente evidencia científica que
sugiera que los otros APs atípicos sean más o menos sedantes que los convencionales.
- Los efectos secundarios anticolinérgicos y antiadrenérgicos pueden presentarse más
frecuentemente en los pacientes tratados con clozapina y sertindol y menos frecuentemente en
los tratados con quetiapina u olanzapina, que en los tratados con APs convencionales.
- Se han descrito efectos secundarios cardíacos graves y potencialmente fatales al menos en dos
APs atípicos (sertindol y clozapina) y en dos convencionales (pimozida y tioridazina). Se
desconocen a largo plazo los efectos secundarios cardíacos, así como los hepáticos, de la
mayoría de APs atípicos.
- Parece que los APs atípicos pueden causar más aumento de peso que los convencionales. A
excepción de risperidona, que se le atribuye alta ganancia de peso.
- Los pacientes con esquizofrenia pueden percibir los APs atípicos más aceptables que los
convencionales, debido a que menos pacientes tratados con atípicos (con excepción de
ziprasidona) abandonaron precozmente los estudios.
- A diferencia de la clozapina en los pacientes resistentes al tratamiento, ningún APs atípico se
destaca por ser más eficaz que el resto de los otros. Estos fármacos tienen perfiles de efectos
secundarios ligeramente diferentes entre sí cuya importancia puede variar en función del
paciente y sus familias o cuidadores.
- Si la esquizofrenia es crónica, hay poca diferencia en el tratamiento con un AP típico o uno
atípico, a excepción de los casos en que los efectos secundarios, tales como parkinsonismo,
obligaron a abandonar el estudio.
- Se recomienda que los fármacos APs Típicos o Atípicos, no sean prescritos simultáneamente,
excepto por cortos periodos para cubrir un cambio de fármaco.
- Durante la fase aguda, antes de prescribir un AP deberá tenerse en cuenta la respuesta previa
del paciente al tratamiento, el perfil de efectos secundarios del mismo y las preferencias por una
determinada medicación en función de la experiencia previa y la vía de administración prevista.
- En pacientes resistentes al tratamiento de la esquizofrenia, se recomienda el tratamiento con
clozapina.
- Se recomienda que las medicaciones coadyuvantes (litio, carbamacepina, ácido valproico y
benzodiacepinas) se reserven para los casos en que la clozapina no sea apropiada en pacientes
resistentes al tratamiento, bien por falta de eficacia, efectos adversos, preferencia del paciente o
por probable falta de cumplimiento.
- Dado el riesgo de recidiva rápida en la fase de postcrisis, se recomienda evitar la supresión o
la reducción prematura del tratamiento farmacológico antipsicótico instaurado en la fase aguda;
la continuación del tratamiento durante 1 o 2 años después de una crisis debe discutirse,
cuando sea adecuado, con el paciente y su familia.
- En pacientes estables que no presentan síntomas negativos puede estar indicada una
reducción de dosis, que deberá ser reducida de forma gradual, hasta llegar como mínimo a una
quinta parte de la dosis de mantenimiento habitual.
- En un paciente que haya presentado sólo un episodio de sintomatología positiva y no haya
sufrido ningún síntoma durante el año siguiente de tratamiento de mantenimiento puede
plantearse un período de prueba sin medicación.
- También se puede plantear una supresión de la medicación en pacientes con múltiples
episodios previos que se hayan mantenido estables durante 5 años sin síntomas positivos y que
cumplan bien el tratamiento.
- Se recomienda tratamiento indefinido en pacientes con antecedentes de intentos de suicidio
graves o de conductas violentas y agresivas.
- Al tomar la decisión de suspender la medicación antipsicótica, se deben adoptar precauciones
para reducir al mínimo el riesgo de recidiva: reducción gradual de la dosis durante varios meses,
visitas más frecuentes y empleo de estrategias de intervención precoz.
4.7. NUEVOS ANTIPSICOTICOS
Ritanserina, bloqueante selectivo 5-HT2A, utilizada de forma aislada, ha mostrado escasa
eficacia como agente antipsicótico, aunque puede disminuir algunos síntomas negativos y
aumentar la eficacia de los antipsicóticos clásicos cuando se asocia a éstos.
5. ANTIDEPRESIVOS
Por definición, el concepto de depresión recoge la presencia de síntomas afectivos, de
sentimientos o emociones: tristeza patológica, decaimiento, irritabilidad, sensación subjetiva de
malestar e impotencia frente a las exigencias de la vida, aunque, en mayor o menor grado,
siempre están también presentes síntomas de tipo cognitivo, volitivo (sentimientos de
autoeliminación), o incluso somático como la disminución de la libido y del metabolismo
corporal.
Son muchas las formas de clasificar al depresión, la mas cercana a la fisiopatología y a la forma
de tratamiento es: depresión primaria, mayor o endógena y depresión secundaria, menor o
reactiva. La discusión generalmente ha girado en torno de cuales pacientes reciben un beneficio
mayor del tratamiento con antidepresivos y cuales deben recibir un refuerzo psicoterapéutico
más cercano y frecuente.
Para el caso de la depresión secundaria a una enfermedad física como resultado de lo que se
considera un SMO, síndrome mental orgánico, el tratamiento de la enfermedad de base es la
base de la terapéutica; si es una depresión secundaria al empleo de sustancias o medicamentos,
la suspensión o disminución de las dosis es el centro o eje de la intervención. Así mismo si la
depresión es secundaria a una pérdida o a un duelo mal elaborado, el acompañamiento
mediante la psicoterapia resulta siendo la mejor opción.
Las Depresiones Secundarias son depresiones sintomáticas, de diversa etiología:
a) De origen endocrino: Hiper e hipotiroidismo. Hiper o hipoaldosteronismo. Hiperfunción
suprarenal.
b) Tumorales: tumores del aparato digestivo.
c) De origen neurológico: Enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, Corea de Huntington.
d) Enf. sistémicas o autoinmunitarias: Lupus eritematoso diseminado.
e) Por agentes químicos y tóxicos: plomo, mercurio, monóxido de carbono, alucinógenos.
f) Por fármacos:
Antihipertensivos: Reserpina, alfa metildopa, clonidina, guanetidina, beta bloqueantes.
Corticoides.
Neurolépticos.
Anticonceptivos hormonales.
Analgésicos.
Antineoplásicos.
Depresores del SNC (alcohol).
Estas formas de depresión, como su nombre lo indica, son secundarias a la enfermedad o
problema de fondo, son de buen pronóstico ya que en general, desaparecida la etiología
determinante el cuadro depresivo también desaparece.
5.6 CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS
a. Tricíclicos o Clásicos
Imipramina
Clomipramina
Desipramina
Amitriptilina
Nortriptilina
Trimipramina
Maprotilina
Las sustancias de este grupo son todas derivadas de la dibenzoacepina o iminodibencilo, núcleo
heterocíclico con dos anillos bencénicos, semejante a la fenotiazina en el que se reemplaza el
átomo de azufre de ésta por un puente de etileno en la estructura cíclica central. Al igual que las
fenotiazinas el iminodibencilo tiene una cadena lateral ligada al nitrógeno, con 3 átomos de
carbono y un nitrógeno terminal.
La imipramina tiene 2 grupos metilos en el N terminal. Huhn describió en Suiza en el año
1957, que la imipramina carece de efectos en la esquizofrenia, para la que originalmente fué
sintetizada, pero en cambio resultó sumamente efectiva en el tratamiento de la depresión
mayor, iniciando otra línea de avance terapéutico en psiquiatría de gran trascendencia.
Pequeñas modificaciones en la cadena lateral de la imipramina, que determinan cambios de tipo
farmacocinético principalmente, dan lugar al resto de los componentes del grupo. El agregado
de un Cl en posición 7, origina la monoclorimipramina.
La supresión de un metilo en la cadena lateral de la imipramina, demetilación, da origen a la
desipramina. El agregado de un metilo en la cadena lateral da lugar a la trimipramina. El
reemplazo en la molécula de la imipramina del puente de nitrógeno (N-CH2-...), en posición 5
por un puente de carbono (C=H2-....), origina la amitriptilina y la demetilación de ésta la
nortriptilina.
Estos agentes son inhibidores de la recaptación axonal de NA y 5-HT que constituye el principal
mecanismo de inactivación fisiológica de los neurotransmisores, con distinta potencia y
selectividad.
También son antagonistas de los receptores muscarínicos, de los Alfa 1 y de los histaminérgicos
H1 y H2, con potencia de moderada a elevada. Se absorben bien por vía oral. Debido a su
elevada lipofilia se distribuyen ampliamente. La máxima concentración plasmática se alcanza en
8 a 12 horas. Poseen una vida media en general, prolongada, de 20 a 30 horas. La vida media
de los derivados demetilados, como la desipramina o la nortriptilina es por lo menos el doble de
los congéneres metilados. Los tricíclicos se metabolizan en hígado, con la participación de
enzimas microsomales. El mecanismo más importante es la oxidación y posterior conjugación
con ácido glucorónico. Un paso intermedio también muy importante es la demetilación ya que
los metabolitos, como la desipramina por ejemplo, poseen acciones farmacológicas y adquieren
mayor capacidad de inhibición de recaptación de NA, que los congéneres iniciales.
b. De Segunda Generación
Trazodone
Amoxapina
Mianserina
c. ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina)
Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Fluvoxamina
Citalopram
Escitalopram
Estos agentes carecen casi por completo de actividad sobre la recaptación de otros
neurotrasmisores aminérgicos. Tampoco tienen afinidad por adrenoceptores postsinápticos, o
receptores muscarínicos, histaminérgicos, GABAérgicos o de 5-HT. La fluoxetina fué el primer
agente utilizado y el prototipo del grupo. También es un potente inhibidor de una enzima
citocromo P-450 hepática, conocida como la CYP2D6, que metaboliza a los antidepresivos
tricíclicos, algunos neurolépticos, antiarrítmicos y betabloquentes. Ello explica las conocidas
interacciones de la fluoxetina con los tricíclicos cuando se los administra conjuntamente
(aumento de los niveles plasmáticos de éstos y potenciación de sus acciones) y sugiere la
posibilidad de otras interacciones.
La fluoxetina se absorbe completamente por vía oral pero su biodisponibilidad se reduce por su
gran metabolismo de primer paso por el hígado (oxidación y conjugación posterior)
La vida media de la fluoxetina y de su metabolito norfluoxetina es prolongada, de 40 a 70 horas.
Se ligan firmemente a proteinas tisulares, por lo que después de suprimir su administración, la
eliminación del organismo es muy prolongada.
La sertralina, derivado 1.-aminotetrahidronaftaleno, diferente químicamente de la fluoxetina,
es otro potente inhibidor de la recaptación de 5-HT. Se absorbe bien por vía oral, aunque mas
lentamente que los otros agentes del grupo. Su metabolito demetilado pierde gran parte de su
actividad farmacológica.
La vida media plasmática es aproximadamente la mitad de la fluoxetina, es decir de 22 a 30
horas.
La fluvoxamina es otro inhibidor de la recaptación de 5-HT cuya composición química es
diferente de sertralina y fluoxetina. Es una arilcetona-2-aminoetil oxima. Se absorbe bien y
rápidamente por vía oral. Se une firmemente a proteínas plasmáticas y tisulares. Se metaboliza
en el hígado, en forma similar a los otros agentes pero no produce metabolitos activos. Su vida
media es corta, 24 horas, aproximadamente. Todos los inhibidores de la recapatación de 5-HT
pueden interaccionar con los antidepresivos tricíclicos y producir efectos adversos de sobredosis
o intoxicación por tricíclicos de acuerdo al mecanismo metabólico explicado anteriormente.
Lo mismo puede ocurrir, y a través del mismo mecanismo, con el uso simultáneo de
neurolépticos. La administración conjunta de estos agentes con fármacos I-MAO pueden acusar
importantes efectos adversos, siendo el principal el llamado sindrome de la serotonina,
producido por un marcado incremento de serotonina en el espacio intersináptico, caracterizado
por hipertermia, temblores, mioclonias, ansiedad, inquietud, incoordinación, ataxia, delirios,
extrema agitación y coma. Este síndrome puede ser fatal.
d. ISRD (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Dopamina)
Amineptino
e. ISRN (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina)
Reboxetina
Oxaprotilina
f. ISRNS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina y Serotonina)
Venlafaxina
Milnacipran
Duloxetina
g. Inhibidores Específicos de la Recaptación de Noradrenalina y Dopamina
Bupropion
Nomifesín
h. Inhibidores Específicos de la Recaptación de Serotonina y Dopamina
Banzinaprina
i. IMAO (Inhibidores de la Monoaminoxidasa A y B)
Tranilcipromina
Fenelzina
Estos fármacos inhiben la desaminación oxidativa de las monoaminas. Existen 2 isoenzimas de
la MAO. La MAO-A es la forma más común en el intestino y desdobla selectivamente la 5-HT y la
NA. La MAO-B es más común en el cerebro y sus substratos preferidos son la feniletilamina y la
bencilamina. El resto de las aminas biógenas son metabolizxadas indistintamente por las 2
isoenzimas.
Los primeros utilizados (fenelzina, nialamida yposteriormente tranilcipromina) son inhibidores
irreversibles de ambos tipos de MAO, siendo éste su principal inconveniente, ya que la
reactivación de la actividad enzimática depende prácticamente de nueva síntesis de la misma,
proceso que necesita 2 - 3 semanas para alcanzar la situación inicial. Durante ese tiempo las
monoaminas se acumulan por falta de metabolismo y pueden causar importantes efectos
adversos. Los inhibidores reversibles de la MAO sólo lo hacen por unas horas, menos de 24, por
lo que su uso es mas seguro.
La fenelzina y nialamida son derivadas de la hidrazina, y como ella son hepatotóxicos. Por
eso la utilización de estos agentes ha disminuido ampliamente. La tranilcipromina es un
inhibidor de MAO, que resulta de la ciclización de la anfetamina. No es un derivado hidrazínico.
Son agentes no selectivos que inhiben indistintamente a la MAO-A como a la MAO-B.
j. RIMA (Reversibles Inhibidores de la Recaptación de la MAO A)
Moclobemida
Taloxotona
Brofaromina
k. IMAO-B (Inhibidor de la Monoaminoxidasa B)
Selegilina
La moclobemida es un derivado benzamídico, inhibidor selectivo de la MAO-A, de acción
reversible. Inhibe selectivamente la desaminación de la 5-HT, NA y DA. El deprenil o
selegilina es una fenilisopropil-N-metilpropinilamina, inhibidor altamente selectivo de la MAO-B.
Esta isoenzima predomina en ciertas regiones del SNC, como los ganglios de la base. Por eso, la
selegilina ha demostrado utilidad en la enfermedad de Parkinson ya que inhibe selectivamente la
degradación de la dopamina intracerebral.
l. Otros
Mirtazapina
Nefazodona
Litoxetina
Tianeptina
Antidepresivos que se encuentran en fase de Investigación Clínica:
1. Inhibidores Triples de la Recaptación (de Serotonina, Noradenalina y Dopamina):
- DOV - 21947 (nombre codificado)
- NS - 2359 (nombre codificado)
- DOV - 216303 (nombre codificado)
2. Melatoninérgico e Inhibidor de los receptores Serotoninérgicos 5-HT2C:
- Agomelatina (Valdoxan)
Algunas benzodiacepinas del grupo de las triazolobenzodiacepinas han demostrado poseer
también acciones antidepresivas, aunque su uso en esa indicación es limitado. El rol del
alprazolam ha sido evaluado en tal sentido Ha demostrando ciertas acciones antidepresivas y
para el control de las crisis de pánico. Un compuesto relacionado, el adinazolam, ha
demostrado en forma experimental sensibilizar a neuronas hipocampales a la serotonina, de tal
manera que posiblemente sea un agente potencialmente útil como antidepresivo.
Como pueden darse cuenta en la actualidad existen numerosos fármacos antidepresivos de
eficacia terapéutica demostrada, aún para las formas mas graves de depresión. Se cuenta aún
con agentes antidepresivos tricíclicos, los mas antiguos, pero aún no superados en eficacia
específica, los de mas reciente aparición como los inhibidores de la recaptación de serotonina o
5-HT, cuya principal ventaja es la disminución de la incidencia de varios efectos adversos,
También tiene aplicación terapéutica la terapia electroconvulsiva, que aunque muy limitada,
posee indicaciones precisas. Finalmente debe considerarse especialmente a la psicoterapia como
un arma terapéutica mas. En la casi totalidad de los pacientes con depresión, la psicoterapia
actúa sinergísticamente con las drogas antidepresivas.
5.7 MECANISMOS DE ACCIÓN.
El mecanismo de la acción timoléptica de los antidepresivos es aún un tema de discusión.
Previamente se consideraba que la depresión se originaría en una desregulación del sistema
noradrenérgico cerebral, sobre todo de las neuronas localizadas en el locus ceruleus, cerca del
piso del IV ventrículo, neuronas que se proyectan ampliamente a centros cerebrales superiores.
Posteriormente cobró vigencia la desregulación del sistema serotoninérgico, localizado
principalmente en el cerebro medio y núcleo del rafe, que también se proyecta ampliamente en
el cerebro. Sin embargo, como los sistemas monoaminérgicos cerebrales están interconectados,
es posible que el origen del problema depresivo incluya a más de un sistema.
Existen también hormonas como el cortisol, la T3, y sus factores hipotalámicos de liberación que
juegan un rol en la génesis de las depresiones.
De acuerdo con las acciones que producen los agentes antidepresivos, parece lógico relacionar
dichas acciones con mecanismos de adaptación o regulación de receptores, sobre todo los de
NA y 5-HT.
Los antidepresivos que se utilizan actúan de acuerdo a uno de los siguientes mecanismos:
reducen la degradación de neurotransmisores, como por ejemplo los inhibidores de la MAO, o
bloquean la recaptación de los mismos en las sinapsis, como por ejemplo los tricíclicos o la
fluoxetina. Otros como los tetracíclicos, además bloquean autoreceptores como los Alfa 2
adrenérgicos. En cualquier caso, la concentración de los neurotransmisores en el espacio
intersináptico se incrementa marcadamente.
Sin embargo, aunque esta acción ocurre inmediatamente, la respuesta clínica antidepresiva se
observa recién después de varias semanas. Esto indica que se desarrollan mecanismos de
adaptación, compensación o autoregulación de los receptores involucrados y que dichos
mecanismos son mas importantes que la disponibilidad inmediata de los neurotransmisores en
las sinapsis para la determinación del comienzo de la acción antidepresiva.
Los siguientes efectos sobre los receptores de monoaminas se desarrollan por la acción de los
agentes antidepresivos tricíclicos y por los inhibidores de la recaptación de 5-HT.
1. Bloqueo de la captación axonal de NA y de 5-HT, lo que produce aumento de la
concentración y mayor disponibilidad de los neurotransmisores en la sinapsis.
2. Como consecuencia, se produce un estímulo desencadenado por la NA y 5-HT sobre los
autoreceptores presinápticos Alfa 2 y de 5-HT.
3. Como el tratamiento es continuado, la actividad de las neuronas sufre una progresiva
adaptación, que incluye una desensibilización de los receptores presinápticos, continuamente
activados.
4. Ello da lugar a un retorno progresivo al estado previo y un aumento de la respuesta a los
agonistas Alfa 1 y posiblemente a una aumento en la sensibilidad a la 5-HT.
5. En la administración crónica, por la mayor disponiblidad de NA, se reduce el número y la
sensibilidad de los receptores Beta adrenérgicos, por down regulation.
6. También se observa un aumento de la respuesta de los receptores Alfa 1, por aumento del
número y sensibilidad de los mismos. Ello ocurre porque los antidepresivos tricíclicos son
también bloqueadores Alfa 1, lo que origina una regulación en ascenso de estos receptores,
situación opuesta a lo que ocurre con los receptores Beta.
7. En tratamientos prolongados, la inhibición de la recaptación de 5-HT, sobre todo por los
agentes inhibidores específicos, se traduce por un aumento de la disponibilidad de 5-HT y
potenciación de la transmisión serotoninérgica postsináptica. También disminuye la sensibilidad
de los autoreceptores presinápticos de 5-HT.
8. Los antidepresivos tricíclicos producen efectos similares sobre la transmisión serotoninérgica y
los inhibidores de MAO disminuyen la sensibilidad de los receptores presináticos de la 5-HT y en
consecuencia, tambien incrementan la actividad de 5-HT postsináptica.
En resumen, el efecto neto de los agentes mencionados, es incrementar la transmisión
serotoninérgica. Los agentes tetracíclicos no parecen interferir con la recaptación axonal de
catecolaminas. La mayor disponibilidad de NA en la sinapsis se debería a un bloqueo de los
receptores Alfa 2 presinápticos. Los tricíclicos también son antagonistas de los receptores
muscarínicos y de los histaminérgicos H1 y H2. Como fuera especificado antes, también
bloquean los receptores Alfa.
5.8 ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Sistema Nervioso Central:
-
Acción Antidepresiva:
En personas normales los antidepresivos no producen efectos muy aparentes, salvo ligera
euforia y discreta sedación o somnolencia inicial, cansancio, efectos anticolinérgicos y dificultad
para la concentración, principalmente con los AD tricíclicos. En cambio en pacientes con
depresión, luego de un periodo de latencia de 2 a 3 semanas, el estado de ánimo comienza a
mejorar, el humor también mejora, y aparece paulatinamente una sensación de bienestar.
Los trastornos del sueño tienden a desaparecer y disminuye el número de veces que el paciente
se despierta. Disminuye el número de REM (movimientos oculares rápidos) y aumenta la
latencia o tiempo de aparición de los REM, una vez iniciado el sueño. La amitriptilina, la
clorimipramina y la trazadona son especialmente sedantes, en tal sentido. También los IMAO
corrigen los trastornos del sueño, insomnio o hipersomnia.
Por acción de los antidepresivos, el apetito mejora progresivamente, lo mismo que se eleva la
autoestima y disminuyen las ideas de culpa. No todos los pacientes responden con una mejoría
similar. Aparentemente la depresión mayor recurrente es la forma clínica que responde mejor.
Un escaso número de pacientes no responde al tratamiento, aunque también es frecuente
observar dosis insuficientes y abandono del tratamiento por no obtenerse respuesta
rápidamente.
En algunos pacientes, el efecto antidepresivo puede desencadenar un cuadro de excitación
hipomaníaca o manía franca, sobre todo en pacientes con trastornos bipolares y con dosis altas.
Debe considerarse en tal sentido, que la fluoxetina y congéneres tienen efectos estimulantes, y
se presume (ya que no existen evidencias definitivas), que también incrementan en los
pacientes la hostilidad y agresividad. Excluyendo estos pacientes, la incidencia de hipomanía o
manía es de menos del 1 %.
-
Acciones sobre SNA:
Los derivados tricíclicos poseen un potente efecto anticolinérgico, particularmente
antimuscarínico de tipo atropínico. Los pacientes tratados con pueden presentar constipación,
disminución de la secreciones exocrinas, xerostomia, midriasis, trastornos de la acomodación
visual acompañados de visión borrosa, taquicardia, palpitaciones y retención urinaria. Este
último efecto puede ser importante en pacientes de edad, sobre todo hombres con adenoma de
benigno de próstata.
La fluoxetina y los inhibidores específicos de la recaptación de 5-HT, prácticamente carecen de
efectos anticolinérgicos.
Los agentes tetracíclicos también ejercen escasas acciones antimuscarínicas pero como
bloquen los receptores Alfa 2 presinápticos, los Alfa 1, los 5-HT2, y los H1, poseen acciones
sedantes.
Los IMAO, aunque no son bloqueadores de los receptores muscarínicos, producen con
frecuencia xerostomía, visión borrosa, constipación y trastornos de la micción. También se ha
observado Hiperhidrosis localizada por activación de los receptores Alfa 1 de las glándulas
sudoríparas.
-
Acciones cardiovasculares.
Los agentes AD tricíclicos pueden producir hipotensión ortostática, efecto relacionado con
sus acciones bloqueadoras Alfa 1 y taquicardia sinusal por bloqueo muscarínico. Estas acciones
son frecuentes (5 al 20 %). También pueden producir arritmias, particularmente en pacientes
con patología preexistente como un bloqueo de rama por ejemplo, y desencadenar un bloqueo
A-V completo.
Los AD triciclicos son además cardiodepresores, efecto tipo quinidina, que es potencialmente
peligroso por las interacciones con otras drogas, de acción similar. El ECG de los pacientes
tratados con tricíclicos puede demostrar prolongación de los tiempos de conducción (P-R ; QRS
y Q-T), e inversión o aplanamiento de la onda T. La mayor disponibilidad de catecolaminas a
nivel miocárdico puede resultar en varias formas de cardiotoxicidad. Por las razones aludidas, el
estado funcional cardiovascular de los pacientes tratados crónicamente con antidepresivos
tricíclicos debe ser periódicamente evaluado.
La fluoxetina y otros inhibidores de la recaptación de 5-HT producen pocos efectos cardíacos.
La trazadona incluso produce una leve bradicardia.
Los IMAO no selectivos, del tipo de la tranilcipromina o los hidrazínicos como la fenelzina,
pueden producir hipotensión postural, invocándose varias razones como causa: inhibición dde la
liberación de NA por activación de los receptores Alfa 2 presinápticos, formación de octopamina,
inhibición de la tirosinhidroxilasa.
La inhibición irreversible de MAO, determina que el efecto persiste por 2-3 semanas, ya que la
recuperación depende de nueva síntesis de la MAO. Ello puede llevar a una acumulación de
tiramina, precursor de las catecolaminas en el proceso biosintético y también presente en
numerosos alimentos. El exceso de tiramina puede desencadenar uno de los efectos adversos
mas serios de los IMAO, la crisis hipertensiva.
Los IMAO-A, de acción reversible poseen menos efectos adversos cardiovasculares. La MAO-A
metaboliza preferentemente a la tiramina y como la acción de inhibidores reversibles, como la
meclobemida, dura sólo unas horas el efecto adverso mencionado es mucho mas difícil de
ocurrir. Por otra parte, los inhibidores de la MAO-B, como el deprenil, a las dosis que son
necesarias en terapéutica, dejan de ser selectivos y afectan preferentemente el metabolismo de
la DA, por lo que son de utilidad en la enfermedad de Parkinson.
Otras acciones:
La fluoxetina y los inhibidores de la recaptación de 5-HT desarrollan efectos anorexígenos, que
deben ser considerados en la institución del tratamiento. Su indicación sería más conveniente en
pacientes obesos. Estos agentes también fueron involucrados en la regulación del consumo de
alcohol en alcohólicos crónicos, reduciendo el consumo.
5. 9 EFECTOS ADVERSOS
Antidrepresivos Tricíclicos:
La incidencia de efectos adversos de los agentes AD tricíclicos es relativamente elevada, 5 %
aproximadamente. Los mismos dependen de la extensión de las acciones que se generan por el
bloqueo de los receptores sobre los que actúan.
Pueden mencionarase los siguientes:
1. Trastornos de la acomodación visual, midriasis y posibilidad de desarrollo de glaucoma o
complicación de un glaucoma de ángulo estrecho.
2. Retención urinaria, sobre todo en ancianos con hipertrofia prostática. Micción retardada.
3. Trastornos aparato digestivo: sequedad bucal, disartria, constipación, disminución de las
secreciones, retardo del tiempo de vaciamiento gástrico, interacciones farmacocinéticas por la
absorción de otros medicamentos.
4 Efectos sobre SNC: Trastornos de la memoria, confusión, debilidad, fatiga, delirio (tipo
atropínico). Sedación. Además, potenciación de la acción depresora de otros agentes como el
alcohol, barbitúricos o benzodiacepinas ansiolíticas. Reacciones extrapiramidales como el
Temblor (que responde a los betabloqueantes), convulsiones tónico-clónicas en sobredosis,
sobre todo en Niños. Hipomanía o manía franca.
5. Efectos sobre aparato cardiovascular: hipotensión ortostática, taquicardia, modificaciones del
ECG (prolongación del P-R, QRS y Q-T), Bloqueo A-V, Depresión miocárdica, Precipitación de
una insuficiencia cardiaca en pacientes predispuestos.
6. Trastornos de la función sexual: disminución de la líbido, anorgasmia, impotencia.
7. Erupciones cutáneas, agranulocitosis, ictericia colestásica, aumento de peso (efecto común de
los antidepresivos, a excepción de la fluoxetina y congéneres). Sudoración excesiva, de causa
no bien determinada.
Inhibidores de MAO:
1. Hipotensión ortostática, por la desregulación noradrenérgica. Posibilidad de crisis
hipertensiva, sindrome tiramínico o _sindrome del queso_, sobre todo con los IMAO
irreversibles. La crisis hipertensiva por IMAO debe ser tratada con un bloqueador de los
receptores Alfa 1, de acción rápida y corta vida media como la fentolamina (Regitina) , i.v., 5-10
mg. En su defecto prazocina.
2. Hepatotoxicidad: ictericia hepatocelular (más grave con los compuestos hidrazínicos).
3. Irritabilidad, hiperreflexia, trastornos de la eyaculación y de la líbido, agitación y
alucinaciones, sobre todo en casos de sobredosificación.
Inhibidores de la Recaptación de 5-HT.
La fluoxetina y sus congéneres no producen efectos anticolinérgicos, ni neurotóxicos. Tampoco
producen hipotensión ortostática o trastornos del ritmo cardíaco. Por ello son considerados
agentes más seguros que los AD tricíclicos o los IMAO.
1. Sin embargo, son frecuentes otros efectos adversos menores como las nauseas, la anorexia y
la diarrea. También ansiedad, nerviosismo, insomnio, mareos, fatiga o astenia, sudoración y
disfunción sexual como disminución de la líbido y trastornos de la eyaculación. La frecuencia de
estos los efectos adversos es de 5 a 30 %. Un pequeño porcentaje de pacientes debe suspender
la administración de fluoxetina por los efectos adversos, pero debido a la vida media
relativamente prolongada de este agente y su metabolito activo, norfluoxetina, la desaparición
de los efectos adversos puede demorar en resolverse. Otros efectos frecuentes derivan de sus
acciones estimulantes: ansiedad, nerviosismo, temblor e insomnio.
2. Pueden desencadenar hipomanía o manía franca, sobre todo en pacientes con trastornos
bipolares. También reacciones psicóticas o paranoides. Se han registrado reacciones distónicas,
convulsiones, disquinesia orolingual, acatisia y empeoramiento de reacciones extrapiramidales
en pacientes tratados con neurolépticos.
3. Poco después de la comercialización de la fluoxetina, se describieron sospechas acerca que
podría inducir ideación suicida y comportamiento violento. El primer efecto (ideación suicida), ha
sido descartado en la actualidad pero se sigue dudando que no aumente la agresividad y la
hostilidad.
5.10 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS MAYORES
Los agentes antidepresivos pueden provocar graves interacciones cuando se administran
conjuntamente y además interaccionan con otros fármacos o comidas por lo que su uso
terapéutico debe ser cuidadoso en todos los casos.
La interacción de AD tricíclicos con AD IMAO puede desencadenar graves efectos caracterizados
por hiperpirexia, excitación del SNC, convulsiones, hipertensión arterial y coma.
Su mecanismo no es bien conocido. Se aconseja un periodo libre de fármacos de por lo menos
14 días para prescribir el otro. En la actualidad se ha experimentado con la combinación de
IMAO con tricíclicos, en dosis pequeñas, vigilando sus efectos.
Los AD tricíclicos también potencian la acción del alcohol y otros depresores del SNC. Los
efectos de los AD tricíclicos pueden potenciarse si se administran conjuntamente con fenitoina,
fenilbutazona, aspirina, neurolépticos derivados de la fenotiazina, ya que los mismos desplazan
a los tricíclicos de las proteínas transportadoras plasmáticas, como la albúmina, incrementando
su fracción libre.
De la misma manera también potencian sus efectos por inhibición del metabolismo los
anticonceptivos hormonales y otros esteroides, el metilfenidato, otros neurolépticos, la
cimetidina, el propranolol.
Finalmente, los barbitúricos y el tabaquismo activan su metabolismo por inducción enzimática.
Los IMAO producen un marcado incremento de las concentraciones de las aminas biógenas en
el sistema nervioso. Por lo tanto la administración conjunta de agentes como las anfetaminas,
efedrina, tiramina (presente en muchas comidas, vinos añejos, quesos estacionados), levodopa,
aminas simpaticomiméticas, nafazolina, pseudoefedrina y otras, producen un desplazamiento de
las catecolaminas almacenadas que pasan al espacio intersináptico y pueden desencadenar
graves reacciones hipertensivas. Se han descrito accidentes cerebrovasculares y muerte por este
mecanismo.
Los inhibidores de la recaptación de 5-HT, fluoxetina y derivados, también pueden producir
graves interacciones. La interacción con AD tricíclicos ya fué mencionada. La fluoxetina inhibe el
CYP2D6, el resultado de la administración conjunta puede entonces producir un aumento de la
concentración plasmática de los ADT de 4 a 5 veces la concentración inicial con efectos de
intoxicación por estos últimos.
La interacción con neurolépticos puede también ser de gravedad. Es un efecto de inhibición
enzimática de la fluoxetina para los neurolépticos y viceversa. Por ejemplo la concentración de
haloperidol puede incrementarse marcadamente si se lo administra en conjunto con fluoxetina.
La administración conjunta de fluoxetina y AD IMAO, puede desencadenar el síndrome de la
serotonina caracterizado por gran ansiedad, inquietud extrema, temblores, escalofríos,
incoordinación, insomnio y efectos cardiovasculares.
Este síndrome puede ser grave y fatal. Ha ocurrido incluso en pacientes que han suprimido la
fluoxetina una o dos semanas antes de los IMAO. La combinación de fluoxetina y
carbamazepina puede también desencadenar el síndrome de la serotonina.
Otros agentes no psicotrópicos, como algunos betabloqueantes del tipo del metoprolol y varios
antiarrítmicos son también metabolizados por la enzima CYP2D6 y por lo tanto su combinación
con fluoxetina puede resultar en intoxicación por dichos fármacos.
6. PSICOESTIMULANTES Y ADICCIONES
6.1. TERMINOLOGÍA
– Drogodependencia: se define como el estado físico y psíquico resultante de la interacción
de una droga y el organismo. Se define adicción como la compulsión de consumir drogas con
pérdida del control de lo que se consume y de la valoración de las consecuencias adversas del
consumo.
– Intoxicación: efectos psicológicos y físicos de la sustancia que desaparecen cuando es
eliminada.
– Abstinencia: síntomas y signos que surgen tras la suspensión o disminución del consumo de
la sustancia. Son diferentes para cada sustancia.
– Tolerancia: estado en el que la administración repetida de la sustancia conduce a un menor
efecto.
– Dependencia: se dice que un sujeto presenta un síndrome de dependencia si en el último
año ha presentado tres o más de los siguientes puntos: a) deseo intenso o compulsión; b)
problemas para dejar de tomar la sustancia o limitar la cantidad; c) cuadro fisiológico de
abstinencia cuando se ha disminuido o suspendido el consumo; d) presencia de tolerancia,
requiriendo dosis crecientes para obtener el mismo efecto que al principio; e) abandono
progresivo de otras fuentes de placer o diversiones en favor del consumo de la sustancia,
debido al tiempo que se emplea en conseguirla o recuperarse de sus efectos; y f) sigue
consumiendo a pesar de los evidentes perjuicios que esto le ocasiona.
Los criterios para el abuso de sustancias, a diferencia de la dependencia, no incluyen tolerancia,
abstinencia ni el patrón de uso compulsivo, y en su lugar se citan las consecuencias dañinas del
consumo repetido (p. ej. expulsión de la escuela en relación al uso de la sustancia)
6.2. CLASIFICACIÓN
Drogas depresoras del sistema nervioso central: tienen en común su capacidad para
entorpecer el funcionamiento habitual del cerebro, provocando reacciones que pueden ir desde
la desinhibición hasta el coma, en un proceso progresivo de adormecimiento cerebral. Las más
importantes son: a) alcohol; b) opiáceos: heroína, morfina, metadona, etc.; c) tranquilizantes:
pastillas para calmar la ansiedad; y d) hipnóticos: pastillas para dormir.
Drogas estimulantes del sistema nervioso central: aceleran el funcionamiento habitual del
cerebro. Destacan: a) estimulantes mayores: (euforia, pupilas dilatadas, taquicardia)
anfetaminas y cocaína; b) estimulantes menores: nicotina; y c) xantinas: cafeína, teobromina,
etc.
Drogas perturbadoras del sistema nervioso central: dan lugar a distorsiones perceptivas,
alucinaciones, etc.: a) alucinógenos: LSD, etc.; b) derivados del cannabis: hachís, marihuana,
etc.; y c) drogas de síntesis: éxtasis, etc.
6.3. EFECTOS PERJUDICIALES ASOCIADOS AL CONSUMO DE SUSTANCIAS
– Físicos: trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso.
– Neuropsiquiátricos: amnesias, trastornos depresivos, ansiedad, cambios de la personalidad,
conducta suicida, , disfunción sexual, alucinaciones.
– Sociales: violencia familiar, problemas emocionales y de la conducta en los hijos, escaso
rendimiento laboral.
– Intoxicación: supone un efecto tóxico directo sobre ciertos tejidos, sobre todo hígado y
cerebro.
– Consumo crónico: puede conducir a una dieta insuficiente y déficit de proteínas y vitaminas
de grupo B, susceptibilidad a infecciones.
– Dependencia: graves síndromes de abstinencia. El síntoma más precoz de la abstinencia es
el temblor, al que se le pueden añadir náuseas, sudoración, crisis epilépticas y, al cabo de 48
horas, puede desarrollarse el delirium tremens.
– Propiedades tóxicas de la sustancia: como por ejemplo las drogas estimulantes pueden
llegar a producir arritmias cardiacas, hipertermia, shock cardiovascular y paro cardiaco.
– El método de administración: la administración intravenosa de drogas puede producir
infecciones en el punto de inyección, trombosis venosas, transmisión de infecciones como el VIH
y hepatitis.
6.4. TRATAMIENTO
6.4.1. ALCOHOL
Tratamiento de la intoxicación alcohólica aguda. La intoxicación alcohólica requiere
tratamiento urgente cuando cursa con agitación, agresividad o coma. Ante un paciente agitado
suelen ser necesarias la sedación y la contención mecánica. Para la sedación se recomienda
haloperidol por vía intramuscular.
Síndrome de abstinencia alcohólica. En general se utilizan tratamientos sustitutivos, es
decir, fármacos que presentan tolerancia cruzada con el etanol. Los tratamientos más utilizados
son las benzodiacepinas.
Síndrome de dependencia alcohólica. Se propone, en primer lugar, una pauta de
desintoxicación comenzando con una benzodiacepina. Se han estudiado otros fármacos como la
gabapentina y la carbamacepina.
Para la posterior deshabituación, se ha utilizado en Europa fármacos que actúan a distintos
niveles: los fármacos antidipsicotrópicos disulfiram y cianamida cálcica se han utilizado en
las últimas décadas con resultados diversos.
6.4.1.1. ACTUALIDAD EN EL TRATAMIENTO
– Disulfiram: interfiere en el metabolismo del alcohol bloqueando una de las enzimas
implicadas. Se debe tener precaución ya que si se ingiere alcohol mientras se toma este
fármaco, se acumula acetaldehído, provocándose enrojecimiento, cefalea, sensación de ahogo,
taquicardia y ansiedad.
– Acamprosato: se utiliza para disminuir los deseos de ingerir alcohol una vez desintoxicado,
Ha demostrado en diversos ensayos clínicos controlados su superioridad frente al placebo para
disminuir la tasa de recaídas a los 6 y 12 meses de tratamiento. La dosis habitual es de 2
comprimidos, tres veces al día. Efectos adversos: diarrea, prurito, mareo o cefalea. No se
metaboliza por el hígado, por lo que es mejor tolerado por el paciente hepatópata.
– Naltrexona: es un antagonista competitivo de los receptores opioides con capacidad para
reducir el consumo excesivo de alcohol en estudios experimentales. Los estudios controlados en
seres humanos han demostrado que la naltrexona reduce el consumo de alcohol y la tasa de
recaídas, tanto en pacientes dependientes de alcohol como en los bebedores excesivos.
– Otros: antidepresivos de perfil serotoninérgico; valproato, carbamacepina, gabapentina
y topiramato. El valproato y la carbamazepina se pueden asociar con hepatotoxicidad, por lo
que están contraindicados en alcohólicos con complicaciones hepáticas comórbidas. Se han
realizado estudios observándose que los que tomaron topiramato consiguieron una mayor
reducción del consumo, del deseo de tomar alcohol y de los niveles de GGT, que los que
tomaron placebo. En la actualidad se están realizando estudios con fármacos como la
oxcarbacepina, mirtazapina y vardenafilo entre otros.
6.4.2. Heroína
Intoxicación aguda. La intoxicación aguda requiere tratamiento por los efectos depresores
sobre la función respiratoria y el riesgo vital.
– Naloxona: es antagonista opiáceo. La reversión del cuadro puede desencadenar un síndrome
de abstinencia.
Síndrome de abstinencia. Desde el punto de vista farmacológico puede tratarse de distintas
maneras:
– Sustituir el opiáceo de semivida corta por otro agonista opiáceo de semivida más larga (p. ej.
metadona, dextropropoxifeno o brupenorfina).
- Se puede administrar un agonista alfa-2-adrenérgico (p. ej. clonidina), y b) administrar de
forma combinada clonidina y metadona.
Síndrome de dependencia. Se puede sugerir la utilización de programas libres de drogas,
programas de mantenimiento con sustitutivos y programas de mantenimiento con antagonistas.
Dependiendo de diversos factores, los pacientes serán tributarios de uno u otro abordaje.
Programas de mantenimiento con sustitutivos. La metadona y brupenorfina han
demostrado su elevada eficacia y efectividad.
7. ANTIPARKINSONIANOS.
La enfermedad de Parkinson (EP) es un proceso crónico y
degeneración neuronal en la sustancia nigra, lo que conlleva una
dopamina. Es una enfermedad clínicamente heterogénea, por lo
puede variar de un paciente a otro y, si bien afecta a individuos
aparece de manera más temprana (antes de los 40 años).
progresivo provocado por la
disminución en los niveles de
que el grado de incapacidad
de más de 45 años, también
Su etiología es desconocida y probablemente multifactorial. Pueden estar implicados factores
genéticos, ambientales, daño oxidativo y envejecimiento acelerado cerebral u apoptosis. Tiene
la misma distribución de raza y sexo.
Los síntomas guía son:
- Temblor. Se caracteriza por ser de reposo, aunque a veces se presenta al mantener una
postura.
- Bradicinesia (enlentecimiento de los movimientos) acinesia (dificultad para el movimiento)
e hipocinesia (reducción de la amplitud de los movimientos). Afecta principalmente a la cara y
músculos axiales, por lo que se convierte en uno de los síntomas más incapacitantes.
- Rigidez. Provocada por el aumento del tono, conlleva una mayor resistencia para la
realización del movimiento pasivo.
- Alteración de los reflejos posturales.
- Afectación de la estabilidad y el equilibrio, provoca caídas frecuentes y la típica marcha
en festinación.
Trastornos cognitivos y neuropsiquiátricos: Deterioro cognitivo y demencia, depresión,
ansiedad y ataques de pánico, alucinaciones y psicosis.
- Trastornos del sueño.
- Trastornos del habla y de la deglución.
- Trastornos sensoriales, síndrome de las piernas inquietas, neuropatía periférica.
- Alteraciones autonómicas, estreñimiento, trastornos genitourinarios, hipotensión
ortostática, alteraciones de la termorregulación, olfato y sudor, dolor, seborrea y blefaritis.
7.1. TRATAMIENTOS
Selegelina. Es un inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa (IMAO). Produce náuseas,
alucinaciones e hipotensión ortostática.
Levodopa. Fármaco que sustituye la dopamina. Mejora la discapacidad y mortalidad. Su efecto
mejora la rigidez y la bradiquinesia, pero tiene menos efecto en el temblor y en la inestabilidad
postural. Se utiliza actualmente junto con inhibidores de la dopa descarboxilasa feriférica, como
carbidopa y benseracida. La administración de levodopa exógena mejora la transmisión
dopaminérgica estriatal y las manifestaciones clínicas. Esta opción terapéutica adolecía de un
problema práctico importante. La levodopa presenta importantes efectos secundarios, debido a
su acción fuera del sistema nervioso central. En la actualidad, las formulaciones que combinan
levodopa más un inhibidor de la dopa-descarboxilasa, tanto carbidopa como benserazida, son la
base del tratamiento de la EP.
Carbidopa. Se suele combinar con levodopa. Impide la conversión de levodopa en dopamina
en el sistema nervioso periférico.
Agonistas dopaminérgicos. Los medicamentos de este grupo son bromocriptina, lisurida,
pergolide, pramipexol, ropirinol. La bromocriptina y pergolide son derivados de la
ergotamina, bien tolerados, aunque sus efectos secundarios incluyen alteraciones fibróticas
(retroperitoneo, pleura y pulmón).
– Pramipexol se ha asociado con somnolencia. Sus efectos secundarios incluyen alteraciones
cardiovasculares (hipotensión ortostática), del SNC (somnolencia, alucinaciones, sueño
alterado), gastrointestinales y neuromusculares.
– Ropirinol se ha asociado con bradicardia en estados iniciales del tratamiento de EP (sin
levodopa) y en pacientes con EP avanzada (con levodopa). Debe utilizarse con cuidado en
pacientes con discinesia previa o enfermedad hepática o renal severa. Puede producir
somnolencia, náuseas, síncope y fatiga.
Anticolinérgicos. Los anticolinérgicos son útiles en el tratamiento del temblor. Los más
habituales son trihexifenidilo y biperideno. Los efectos adversos son los típicos de los
anticolinérgicos (boca seca, confusión, estreñimiento).
Amantadina. Es un medicamento con acción antiviral que además tiene una acción
serotoninérgica por bloqueo de la recaptación de serotonina en la neurona presináptica, o por
estimulación de la liberación de serotonina en las neuronas presinápticas. No debe utilizarse en
una reacción distónica aguda y, en general, la amantadina se considera menos eficaz que los
agentes antiparkinsonianos tradicionales en el tratamiento de la acatisia, debido a su coste se
reserva como segunda línea. La ventaja sobre los anticolinérgicos es que no produce deterioro
cognitivo y su tolerancia en tratamientos a largo plazo es buena. La dosis en el tratamiento de la
EP es de 100 mg cada 12 horas en monoterapia. La sobredosificación origina trastornos
digestivos (náuseas y vómitos) y convulsiones que pueden controlarse con diacepam.
Inhibidores de la COMT. La catecol-O-metil-transferasa (COMT) es otra enzima que
metaboliza levodopa. Los inhibidores de este enzima tienen el poder de aumentar la dopamina
extracelular y pueden ser utilizados en el tratamiento de la EP, en estadios precoces o asociarse
a la levodopa en estadios avanzados. Sin embargo, el riesgo de toxicidad central es alto. Los dos
medicamentos que representan a este grupo son: entacapona y tolcapona.
– Tolcapona permite reducir la dosis de levodopa, mejorando tanto los fenómenos de picos de
dosis. También mejora las funciones congnitivas (memoria, atención). Los efectos adversos
incluyen discinesias, náuseas, vómitos, distonía, calambres, hipotensión postural, diarrea. Su
efecto adverso más importante es la toxicidad hepática mortal.
– Entacapona se absorbe rápidamente, es altamente selectivo de la COMT y no es tóxico.
Permite la reducción de la dosis de levodopa en un 12%. No tiene toxicidad hepática que exija
una vigilancia especial y sus efectos secundarios más frecuentes son: discinesia, náuseas,
diarrea y mareos.
7.2. RECOMENDACIONES DE REVISIONES DE ESTUDIOS CLÍNICOS
- Hasta el momento, ningún fármaco ha demostrado tener propiedades neuroprotectoras que
pudieran detener el curso de la enfermedad.
- Es recomendable iniciar el tratamiento cuando el paciente comience a notar que la
sintomatología interfiere en sus actividades de la vida diaria y en su calidad de vida. Algunos
autores recomiendan empezar el tratamiento con Levodopa en estadios iniciales para obtener el
máximo beneficio en la función motora, otros prefieren instaurarlo con otros fármacos y esperar
a usar la Levodopa cuando la clínica sea más severa, para retrasar la aparición de las
complicaciones motoras.
- En los pacientes con EP en los que se decide iniciar el tratamiento farmacológico se
recomienda iniciarlo con Agonistas Dopaminergicos o con Levodopa individualizando la decisión
en cada paciente, sopesando las necesidades de mejorar la disfunción motora, en cuyo caso
sería mejor empezar con Levodopa o por el contrario si es preferible retrasar las complicaciones
motoras, hacerlo con Agonistas Dopaminergicos.
- No existen en la actualidad datos concluyentes acerca del mejor control de los síntomas
motores en las fases iniciales de la EP si se utilizan los AD asociados desde el principio a la
Levodopa, o esta última junto con la Selegilina frente a la Levodopa sola.
8. ANTIEPILÉPTICOS.
La epilepsia es una afección crónica, de etiología diversa, caracterizada por crisis recurrentes
debidas a una descarga excesiva de las neuronas cerebrales (crisis epiléptica) asociada
eventualmente con diversas manifestaciones clínicas o paraclínicas. Las crisis epilépticas únicas,
las ocasionales o las que aparecen durante una enfermedad aguda no constituyen una epilepsia.
Es útil desde el punto de vista clínico y etiológico distinguir la epilepsia entre aquella que se
origina como una descarga eléctrica generalizada de la que se genera en un lugar concreto del
cerebro, para propagarse posteriormente y hacerse generalizada.
Tabla 4. Etiología de la epilepsia según la edad.
Hipoxia e isquemia perinatal.
Infección (meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales).
Traumatismos craneoencefálicos (TCE).
Trastornos metabólicos (hipoglucemia, hipocalcemia,
hipomagnesemia, déficit de piridoxina).
Malformaciones congénitas.
Trastornos genéticos.
Infancia (<12a)
Crisis febriles.
Infecciones.
TCE.
Tóxicos y defectos metabólicos.
Enfermedades degenerativas cerebrales.
Idiopáticas.
Neonatos
Adolescencia
18-35 años
35-50 años
>50 años
Idiopáticas.
TCE.
Infecciones.
Enfermedades degenerativas cerebrales.
Alcohol.
TCE.
Alcoholismo.
Tumores cerebrales (primarios y secundarios).
Tumores cerebrales (primarios y secundarios).
Accidente vascular cerebral.
Uremia, hepatopatía, hipoglucemia, alteraciones electrolíticas.
Alcoholismo.
Accidente vascular cerebral (como secuela).
Tomado de: Zarranz JJ. Epilepsias. En: Farreras P, Rozman C editores. Medicina Interna. 145ª ed.
Madrid: Elsevier; 2004. p. 1406-1423
8.1. Tipos de Epilepsias
8.1.1. Crisis generalizada. La descarga comienza en ambos hemisferios a la vez y se propaga
de manera simétrica.
– Ausencia (petit mal). Los típicos ataques de ausencia son breves y sorpresivos. Suelen
producirse en complejos. Los ataques de ausencia pueden producir pérdida de consciencia, en
otras ocasiones el paciente mira fijamente, con una total falta de fijación en su mirada.
– Mioclonía. Breves y repentinos movimientos bruscos de la parte superior del tronco y
ocasionalmente de las piernas.
– Tónica-clónica (gran mal). Tradicionalmente, hay cinco fases en la epilepsia tónico-clónica:
flexión, extensión, temblor, fase clónica y fase postictal. En la fase de flexión, el paciente
mantendrá parcialmente abierta la boca, los ojos pueden sufrir una inversión y el paciente
puede perder la consciencia. En la fase de extensión, el paciente sufre una extensión de su
espalda y de su cuello, los músculos abdominales se ponen en tensión. Puede volverse apneico
y sufrir flexión y extensión de los músculos de la pierna. El paciente puede gritar en esta fase, a
causa de la expulsión de aire de sus pulmones. La fase de temblores ocurre mientras el
paciente está realizando un tránsito entre la fase tónica, de enorme rigidez, hacia la clónica,
de ligeras contracciones. La fase clónica se caracteriza por rítmicas contracciones similares a
escalofríos. Después del ataque, el paciente se encuentra en estado postictal. La duración
total suele ser de 3 minutos.
– Clónica. Sería la epilepsia que sólo presenta ataques de tipo clónico (contracciones rítmicas y
regulares seguidas de relajación).
– Tónica. Sería la epilepsia que sólo presenta un estado de contracción continua con elevada
rigidez (combina la fase de flexión y extensión de la tónica-clónica).
– Atónica. Se caracteriza por la falta de tono muscular. El paciente pierde tensión en el
músculo y suele caer al suelo.
8.1.2. Crisis parcial (epilepsia focal). La crisis se produce en uno de los hemisferios.
– Simple. No existe pérdida de consciencia durante el ataque. Los síntomas son motores
(afectan a cualquier parte del cuerpo), autonómicos (palidez, sudoración, vómitos, vértigo o
taquicardia) o sensoriales (visuales, auditivos, olfativos y gustativos).
– Compleja. Se produce pérdida de la consciencia. Suele precederse de un pródromo y
comienzan con un aura. El aura que acompaña a la epilepsia parcial compleja suele ser un
ataque parcial con sintomatología autonómica, el paciente suele sentir miedo y tiene la
sensación de déjà vu.
– Secundaria generalizada. Comienza como una crisis parcial, pero se propaga por los dos
hemisferios y se convierte en generalizada.
8.1.3. Status epilepticus. Es una crisis generalizada que se mantiene durante 30 minutos o
varias crisis cortas que se encadenan en el tiempo impidiendo que el paciente esté consciente.
8.1.4. Pseudocrisis. Son episodios que parecen crisis convulsivas epilépticas pero que tienen
un origen orgánico o psicógeno.
8.5. TRATAMIENTO
Tabla 5. Estrategias farmacológicas en terapia antiepiléptica
Incrementar el umbral de excitación neuronal
- Bloqueantes de canales iónicos de Na+ y Ca2+
Modulación de la neurotransmisión aminoacidérgica
• Potenciación de la transmisión gabaérgica
- Agonistas de los receptores del GABA
- Inhibidores de la degradación del GABA
- Inhibidores de la recaptación del GABA
• Inhibición del sistema glutamatoaspartato
- Inhibidores de la liberación de glutámico
- Antagonistas de los receptores de glutámico
8.5.1. ANTICONVULSIVANTES PRINCIPALES
- Carbamacepina. Bloqueante del canal de sodio. Es un potente inductor enzimático que
autoinduce su metabolismo, lo cual exige que la dosificación en las primeras 4-8 semanas sea
algo superior con el fin de contrarrestrar la autoinducción. Sus principales efectos adversos son
rash, síndrome de liberación inapropiada de hormona antidiurética, anemia, anemia aplásica,
trombocitopenia, leucopenia. No se recomienda combinarlo con otros antiepilépticos.
- Etosuximida. Bloqueante del canal T del calcio. Sustituyo la Trimetadiona. Es de elección en
las crisis de ausencia. Sus principales efectos secundarios son nauseas y anorexia.
- Fenitoína. Bloquea los canales de sodio. Es un inductor enzimático. Su administración es i.v.
y presenta como principales efectos adversos la hipotensión y la aparición de flebitis. La
velocidad de administración debe de ser no superior a 50 mg/minuto, siempre diluido en
solución fisiológica. Además pueden presentarse los siguientes efectos adversos relacionados
con la dosis: nistagmus, ataxia, alteraciones cognitivas; y no relacionados con la dosis:
hiperplasia gingival, hirsutismo, acné, rash, hepatotoxicidad.
- Valproato. Aumenta la producción del GABA, bloquea los canales T del calcio y los canales
del sodio. Es un inductor enzimático. En ocasiones la formulación parenteral se utiliza para
controlar el status epilepticus. Sus efectos adversos son hepatotoxicidad, ganancia de peso,
pancreatitis, alopecia, náuseas y vómitos e interferencia en la agregación plaquetaria.
8.5.2. FÁRMACOS DE SEGUNDA LÍNEA
- Fenobarbital. Aumenta la afinidad del GABA y su acción sobre el ionóforo del cloro. Inductor
enzimático. Es un barbitúrico, es ineficaz en el tratamiento de las ausencias al igual que la
fenitoina. Primidona, hoy por hay en desuso, actúa tras su conversión a fenobarbital. Las
aplicaciones clínicas de fenobarbital son prácticamente idénticas a la fenitoina, pero se prefiere
esta última por que no produce sedación. Produce hiperactividad y alteración cognitiva.
- Benzodiacepinas. Son sustancias no recomendables para esquemas terapéuticos a largo
plazo por los problemas de tolerancia y dependencia. Las más habituales son clonacepam,
diacepam y cloracepato.
8.5.3. FÁRMACOS MÁS RECIENTES
- Vigabatrina. Actúa por inhibición de la GABA transaminasas. Eficaz en pacientes que no
responden a los fármacos convencionales. Sus principales efectos secundarios son somnolencia,
alteraciones del comportamiento y del estado de ánimo.
- Lamotrigina. Bloquea los canales de sodio y reduce la liberación de glutamato y aspartato,
evitando la descarga repetitiva de las neuronas. Es de amplio perfil terapéutico. El rash es un
problema importante en el manejo de este medicamento. La dosis debe escalarse con cuidado
para evitarlo. El ácido valproico reduce el metabolismo de lamotrigina, con lo que debe
extremarse el escalado, situándose en dosis inferiores a las normales.
- Felbamato. Análogo del meprobamato (un carbamato). No se conoce su mecanismo de
acción. Tiene una acción saturable, por tanto, seguro en caso de sobredosis. Relativamente
exento de efectos secundarios.
- Gabapentina. No se conoce su mecanismo de acción. Es necesario el ajuste de dosis en caso
de insuficiencia renal. La dosis debe escalarse para que su biodisponibilidad no se vea afectada.
También tiene indicación en el dolor neuropático.
- Tiagabina. Inhibidor de la captación del GABA Presenta un perfil toxicológico relativamente
benigno. Sus efectos secundarios son mareos y confusión. Aún no esta completamente
evaluado.
- Topiramato. Bloquea los canales del sodio, potencia la acción del GABA y tiene débil acción
como inhibidor de la anhidrasa carbónica. No se metaboliza de manera extensa y se elimina por
el riñón. Similar a la fenitoian. Produce pérdida de peso, reducción de la motilidad, parestesias,
acidosis metabólica e hipertermia (asociada a reducción de sudoración: oligohidrosis). Tener
cuidado por su riesgo de teratogenia.
8.6. OTROS FÁRMACOS ANTIEPILEPTICOS DE ACTUALIDAD
- Fosfenitoína. Es un profármaco de fenitoína. Bloquea los canales del sodio. Tiene una
presentación parenteral para poder abordar con dosis de ataque o de mantenimiento aquellas
situaciones susceptibles de ser tratadas con fenitoína (status epilepticus. Los efectos adversos
son hipotensión y picor perianal.
- Levetiracetam. Impide la sincronización en la propagación de la crisis, con lo que se detiene
su desarrollo. No sufre metabolización y es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia
renal. No presenta interacciones importantes.
- Oxcarbamacepina. Bloquea los canales de sodio. Es un inductor enzimático pero no
presenta autoinducción. La hiponatremia es más frecuente que con carbamacepina, pero las
discrasias sanguíneas son menos frecuentes que con carbamacepina.
- Primidona. Aumenta la afinidad del GABA y su acción sobre el ionóforo del cloro. Se
metaboliza a fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA). Inductor enzimático. También se utiliza
en el temblor esencial.
- Ozcarbazepina derivado de la carbamazepina, similar desde el punto de vista químico y
farmacológico pero con diferencias farmacocinéticas, en especial en lo que se refiere a las vías
de metabolización. Es un profármaco que es transformada rápidamente y casi por completo en
el derivado monohidroxilado, conocido como MHD (10,11-dihidro- 10-hidroxicarbamazepina),
complejo similar a la carbamacepina con acción muy similar a ésta.
- Valpromida (amida del ácido valproico), tienen uno de los espectros antiepilépticos más
amplios de todos los fármacos conocidos del grupo.
TABLA 6. CLASIFICACIÓN DE LA EPILEPSIA Y TRATAMIENTO DE
Tipo
De elección
De segunda
Otros fármacos
línea
a tener en cuenta
Focales o
Carbamazepina a Clobazam
Acetazolamida
secundariamente Lamotrigina b
Clobazam
Clonazepam
generalizadas
Oxcarbazepinaa,b Gabapentina
Fenobarbital
Ácido Valproico
Levetiracetam
Fenobarbital
Topiramato a
Fenitoína a
Primidona
Tiagabina
Generalizadas
Carbamazepina a Clobazam
Acetazolamida
tónico-clónicas
Lamotrigina b
Levetiracetam
Clonazepam
Ácido Valproico
Oxcarbazepina a
Fenobarbital a
a,b
Topiramato
Fenitoína a
Primidona a
Mioclónicas
Ácido Valproico
Clobazam
Clonazepam
ELECCIÓN
Fármacos
contraindicados
Tiagabina
Vigabatrina
Carbamazepina a
Gabapentina
(Topiramato) a,d
Tónicas
Lamotrigina b
Ácido Valproico
Atónicas
Lamotrigina b
Ácido Valproico
Ausencias
Etosuximida
Lamotrigina b
Ácido Valproico
Lamotrigina
Levetiracetam
Piracetam
Topiramato a
Clobazam
Clonazepam
Levetiracetam
Topiramato a
Clobazam
Clonazepam
Levetiracetam
Topiramato a
Clobazam
Clonazepam
Topiramato a
Oxcarbazepina a
Tiagabina
Vigabatrina
Acetazolamida
Fenobarbital a
Fenitoína
Primidona a,c
Acetazolamida
Fenobarbital a
Primidona a,c
Carbamazepina a
Oxcarbazepina a
Carbamazepina a
Oxcarbazepina a
Fenitoína a
Carbamazepina a
Gabapentina
Oxcarbazepina a
Tiagabina
Vigabatrina
(a)Inductor de las enzimas hepáticas
(b)Solo se deben usar como primera elección en las recomendaciones de NICE
(c)Rara vez es utilizado, si se requiere, el fenobarbital es de elección
(d)En la epilepsia mioclónica severa de la infancia
Tomado de: http://www.fisterra.com/guias2/epilepsia.asp#Definiciones.
8.7. OTROS TIPOS DE TRATAMIENTO ANTICONVULSIVANTE
8.7.1. CIRUGÍA. Un 20-30% de los pacientes no responden al tratamiento farmacológico. La
mayoría de los pacientes cuyas crisis se originan en un área focal cerebral con función anormal
mejoran de forma significativa, e incluso se produce curación completa cuando se elimina o se
desconecta dicha zona. Se calcula que tan solo en el 10-25% de los pacientes
farmacorresistentes está indicada la cirugía de la epilepsia. Las modalidades quirúrgicas
antiepilépticas actualmente disponibles son:
Extirpación del área epileptógena. Reservada para casos en los que se ha identificado un
foco único con presencia o no de lesión estructural. Es la técnica más utilizada, siendo la
indicación típica de los casos de epilepsia temporal con esclerosis mesial del hipocampo. Las
técnicas empleadas son:
Desconexión del área epileptógena. La callosotomía es usada actualmente de forma parcial
y limitada a los 2/3 anteriores del cuerpo calloso. Está indicada en casos de focos múltiples con
crisis incontrolables. Las técnicas más aplicadas son:
8.7. PROFILAXIS.
Las convulsiones febriles infantiles, incluso las complicadas, tienen un riesgo muy bajo de
epilepsia o secuelas neurológicas permanentes. La profilaxis continuada con fenobarbital o
ácido valproico sólo está justificada en casos muy especiales. La administración de diazepam
en caso de fiebre alta (más de 38 ºC) reduce de forma muy significativa el riesgo de convulsión
o las posibles complicaciones en caso de producirse.
9. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)
La demencia se define como un síndrome adquirido de alteración intelectual persistente que
compromete la función de múltiples esferas de la actividad mental tales como la memoria, el
lenguaje, las habilidades viso espaciales, la emoción o la personalidad y la cognición.
La EA refiere la aparición de múltiples déficits cognitivos (trastornos de memoria, afasia,
aprasia, agnosia o alteraciones de las funciones ejecutivas). La alteración no se debe a la
situación del sistema nervioso central (ictus, tumor, enfermedad de Parkinson), condiciones
sistémicas (infección VIH, hipotiroidismo, déficit vitamínico) o situaciones derivadas del consumo
de sustancias adictivas. Los cambios en la capacidad cognitiva representan una disminución
significativa de la autonomía social y ocupacional del paciente. Las alteraciones cognitivas no
ocurren al mismo tiempo que el delirio.
La historia familiar es el principal factor de riesgo: entre el 25 y 50% de los familiares de
enfermos con EA puede padecer la enfermedad, frente al 10% entre aquellos que no poseen
familiares. Los factores de riesgo mejor conocidos para EA son: edad elevada, parentesco,
síndrome de Down y tener el alelo E4 para la lipoproteína.
El rasgo patológico más característico es la presencia de placas de tejido fibroso (placas
neuríticas o placas amieloides) en el hipocampo y córtex cerebral. Estas placas están formadas
por proteína beta-amieloide, cuya agregación se favorece con elementos oxidativos como los
radicales libres.
9.1. TRATAMIENTO
Inhibidores de la colinesterasa (IAche). Actualmente, los inhibidores de la colinesterasa
constituyen la primera línea de tratamiento en EA y no sólo mejoran las áreas cognitiva y del
comportamiento, sino que parecen tener una influencia directa en la supervivencia y
mantenimiento de la función neuronal.
– Donepezilo: es el medicamento de elección. Se dosifica una vez al día y no presenta
hepatotoxicidad. Los efectos adversos son de tipo digestivo (náuseas, vómitos, diarrea), junto
con insomnio, calambres musculares y anorexia. No es hepatotoxico.
– Rivastigmina: No presenta interferencias a nivel del sistema CYP y no altera la función
hepática. Los efectos adversos típicos son de tipo gástrico. Dado que la inhibición de la
acetilcolinesterasa es diferente a la que establecen tanto la tacrina como el donepezilo, los
pacientes que hayan fracasado a estos medicamentos debieran intentar tratamiento con
rivastigmin. Debe administrarse con algo de comida, en el desayuno y en la cena. Es de acción
más prolongada que el donepezilo.
– Galantamina: eleva la cantidad de acetilcolina por inhibición de la Ache (inhibición
competitiva y reversible), actuando también como agonista en los receptores nicotínicos. Debe
administrarse con el desayuno y la cena. En el caso de que se interrumpa el tratamiento durante
3 días, debe comenzarse de nuevo por la dosis más baja y escalar dosis. Los efectos adversos
son: náuseas, vómitos, diarrea, mareo y anorexia.
– Tacrina: está asociada a hepatotoxicidad y presenta múltiples interacciones clínicas. Es
necesario dosificarla en varias tomas y los efectos adversos incluyen náuseas, vómitos, diarrea,
anorexia, dispepsia, temblor, sudor, mialgia y acaloramiento. Los efectos gastrointestinales se
minimizan administrándola con la comida, aunque la biodisponibilidad se reduce en un 30-40%,
por lo que es conveniente administrarla una hora antes de las comidas.
Otros fármacos
– Memantina: Inhibidor del receptor N-metil-aspartato. El resultado terapéutico es un retraso
en la evolución de la enfermedad más que una mejoría de la situación clínica. La memantina es
bien tolerada, aunque pueden aparecer reacciones adversas de tipo neurológico (alucinación,
confusión, cefalea, vértigo, ansiedad) y en menor frecuencia digestivo (náuseas, vómitos).
– Vitamina E. Existe evidencia de que los compuestos con propiedades antioxidantes tienen
efecto neuroprotector y pueden reducir el daño neuronal. Por otro lado, la acción de los
radicales libres y sustancias oxidativas llevan a la agregación de la proteína amieloide.
– Selegilina: es un potente inhibidor de la monoaminoxidasa (MAO) de tipo B. Su indicación
aprobada es el tratamiento del Parkinson en estadios iniciales, como coadyuvante de la
levodopa. Se puede utilizar como uso compasivo en el THDA, para tratar la sintomatología
negativa en pacientes con esquizofrenia, en depresión y en EA. Los efectos adversos son
hipotensión ortostática, ansiedad, irritabilidad y mareo.
9.2. MEDICAMENTOS ACTUALES PARA TRATAR LA DEMENCIA
En la actualidad se vienen utilizando diversos medicamentos para tratar EA, entre ellos, posibles
vasodilatadores, dihidroergotamina, agonistas muscarinicos; arecolina y pilocarpina,
potenciadores de la cognición; piracetam y aniracetam. Además algunos antiinflamatorios
(ibuprofeno e indometacina) y el clioquinol (quelantes de los metales) retrasan la
neurodegeneración.
11. ANESTESIA GENERAL
La anestesia general AG puede definirse de varias maneras:
- Es un estado reversible de depresión del SNC, donde hay pérdida de la conciencia (hipnosis),
de la sensibilidad (analgesia), de la actividad refleja (protección neurovegetativa) y de la
motilidad (relajación muscular), situación que obtenemos con el uso de los anestésicos
generales, cuando actúan sobre los diferentes órganos y sistemas del organismo, especialmente
sobre el SNC.
- Forma de anestesia en la que el paciente está inconsciente y no reacciona a estímulos
dolorosos
- Inducción farmacológica de la ausencia de percepción de todas las sensaciones
Entonces, la anestesia general implica un estado de inconsciencia reversible en el cual el
paciente ni percibe (ni recordará después) efectos nocivos de la cirugía.
La progresión del efecto anestésico se realiza:
1. Corteza
2. Mesencéfalo y ganglios basales
3. Cerebelo
4. Médula espinal
5. Bulbo
La recuperación se hace en sentido inverso: siendo lo último en recuperarse, las funciones
corticales.
No es un fin con AG llegar a la depresión bulbar dada la generación de paro cardio-respiratorio
que puede hacer irreversible el proceso y llevar a la muerte cerebral. El tamaño de las pupilas
(midriasis) y su poca respuesta a la luz, pueden ser indicadores de la intensidad de la depresión
bulbar y de la hipoxia cerebral
11.1 ANESTESIA BALANCEADA:
Es el resultado de combinar fármacos inhalados e intravenosos para lograr una mejor estabilidad
de los signos vitales.
CAM: concentración alveolar mínima
Es la medida de potencia de los AG, expresada a nivel experimental como la dosis inhalada
necesaria para producir analgesia en el 50% de la población expuesta. El CAM de los diversos
AG es diferente
11.2. ETAPAS DE LA ANESTESIA
Fueron definidas por Guedel y Artusio desde comienzos del siglo XX. Se sintetizan así:
Etapa 1: Analgesia
Disminución de la percepción del dolor y en ocasiones amnesia. Aún no se pierde la conciencia
Etapa 2: Excitación
Empieza con el ingreso a la inconsciencia, aunque existe un período de delirio y excitación: los
reflejos se acentúan, puede aumentar la glicemia, la FC y la PA. Se experimenta una respiración
irregular, náuseas e incontinencia.
Etapa 3: Anestesia propiamente dicha
Aunque a su vez se divide en 4 planos, esta etapa se caracteriza por la estabilidad de los Signos
vitales, miosis, relajación muscular generalizada y parálisis de los músculos respiratorios. Es el
momento ideal para las cirugías.
Etapa 4: Depresión espinal completa y parálisis bulbar
Depresión respiratoria y cardiovascular hasta el paro CR que puede llevar a la muerte
Figura 3. Equipo de Inducción de Anestesia
El período de inducción anestésica, farmacológicamente se compara con el periodo de latencia,
es decir: el tiempo transcurrido entre la administración de un fármaco y la aparición de su
efecto farmacológico básico: para el caso de los AG este efecto farmacológico es la pérdida de
los reflejos superficiales (corneal, entre otros). Es muy frecuente que esta inducción se facilite
con el empleo simultáneo de relajantes musculares intravenosos (succinil colina, galamina, dtubocurarina, pancuronio, atracurio, vecuronio, con lo cual el proceso de intubación
endotraqueal y la conexión del paciente a una máquina de anestesia se haga más fácil. El
período de inducción abarca las etapas 1 y 2 de la Anestesia general según Guedel y Artusio.
Figura 4. Maquina de anestesia de circuito cerrado
LA MÁQUINA DE ANESTESIA
Toda máquina de anestesia debe realizar las siguientes funciones:
a. Proporcionar cantidades medidas de gas anestésico, Oxígeno y Oxido Nitroso.
b. Remover el CO2 exhalado.
c. Proporcionar una trayectoria de baja resistencia que permita una fácil inhalación de la mezcla
de gases.
Un sistema anestésico consiste básicamente de 4 subsistemas:
- Sistema de alimentación y control de gas.
- Circuito de ventilación y respiración.
- Sistema de purificación de gas.
- Sistema de monitoreo.
Normalmente las máquinas de anestesia utilizan un circuito cerrado, como el que se muestra en
la Figura 1. Este tipo de sistema consiste de un vaporizador (VAP), la bolsa de inhalación, un
arreglo de válvulas, un medidor múltiple de flujo ("manifold"), y válvulas de control del flujo
para el oxígeno (y otros gases) que circula por el vaporizador y entran al circuito pasando por el
absorbedor de CO2 (CO2A).
El flujo de oxígeno mezclado con otros gases, como N2O, pasa a través del vaporizador
tomando la concentración deseada del anestésico volátil. Luego la mezcla de gases pasa dentro
del tubo de inspiración. El paciente inhala estos gases y exhala parte de ellos junto con CO2
hacia el absorbedor de CO2 (cal sodada). El gas espirado no fluye de regreso en el circuito,
gracias a la válvula de inspiración (I). En el absorbedor, el CO2 es convertido a sólido. En esta
reacción química, calor es liberado, y la cal sodada cambia de color en proporción a la cantidad
de CO2 atrapado. La intensidad de color indica cuando el absorbedor pierde sus propiedades e
indica cuando debería ser cambiado.
Después de pasar por el absorbedor, la mezcla de gas es forzada a regresar al circuito a través
de la válvula de espiración (ES). La bolsa de inhalación, en el lado de inspiración del circuito,
realiza varias funciones importantes; por ejemplo, en el sistema de circuito cerrado, el flujo de
oxígeno y de los otros gases debe ser igual a la cantidad absorbida por el paciente más una
pequeña cantidad por cualquier fuga. El flujo de entrada del gas es constante y ocurre
lentamente. Por otro lado, la inhalación requiere de un volumen de gas relativamente grande en
un tiempo corto. Por lo que la bolsa de inhalación sirve como un reservorio elástico que
acomoda la demanda en la inspiración. Sí a caso existe un excesivo flujo de entrada, la presión
en el circuito se elevará y la válvula de exceso de presión (XP) se abrirá automáticamente para
reducir la presión.
La bolsa de inhalación actúa, a la vez, como un indicador de la respiración espontánea
colapsando moderadamente durante la inhalación. Y lo que es más importante, proporciona los
medios para suministrar una respiración artificial. Apretando la bolsa, se obliga al gas a entrar
en los pulmones, y al soltarla se permite que los pulmones realicen la espiración.
Mecánicamente, la respiración es lograda colocando la bolsa dentro de un ambiente en el que
intermitentemente se proporcione presión positiva al gas.
Algunas máquinas de anestesia cuentan con los medios para detectar el esfuerzo en la
inhalación, y usar esta información para accionar el suministro de gas al sistema.
11.3. CLASIFICACIÓN DE LOS ANESTÉSICOS
TABLA 7. CLASIFICACIÓN DE LOS ANESTÉSICOS GENERALES
Líquidos Volátiles
Gases Anestésicos
Éteres.
Hidrocarburos Halogenados.
Oxido Nitroso
- Simples: Éter Etílico
- Simples: Cloroformo
Xenón
- Fluorados:
- Fluorados: Halotano
Isoflurano,
Enfluorano,
Metoxifluorano
Dada su vía de administración y sus propias características físicas y químicas, existen
determinantes
particulares de la acción de los anestésicos por inhalación:
a. Solubilidad del anestésico:
– Coeficiente de Partición Sangre: Gas: Determina la solubilidad relativa del anestésico en
sangre respecto a la que presenta en mezcla gaseosa, en otras palabras mide la tendencia del
anestésico a pasar a la fase líquida en sangre. El anestésico en fase líquida (disuelto) no ejerce
presión importante, por lo que el mismo no tiende a pasar significativamente al SNC desde la
sangre. Por ejemplo, el Halotano tiene un coeficiente de partición Sangre:Gas de 2,3 y el Óxido
Nitroso tiene un valor de 0,47 (tabla 1); esto implica que el Óxido Nitroso se disuelve menos
que el Halotano en sangre y, por tanto tiende a permanecer en fase gaseosa, lo que le permite
ejercer mayor presión parcial y, por tanto, inducir una anestesia más rápida.
– Coeficiente de Partición Encéfalo:Sangre: Significado similar al anteriormente explicado
b. Concentración del anestésico en el aire inspirado
- CAM è Concentración Alveolar Mínima (CAM): “Dosis” que evita la respuesta a un determinado
estímulo doloroso (incisión quirúrgica) en el 50% de los individuos. Por paralelismo con la curva
dosis - efecto (“curva gradual”) Representa la “potencia” anestésica, comprendiéndose esta
como que a menor CAM, mayor será la potencia. Este parámetro se utiliza en razón de que la
“dosis real” es de más difícil determinación que la la fracción ocupada por un agente dado en
una mezcla de gases.
c. Gradiente de Concentración AV
d. Flujo sanguíneo Pulmonar
e. Ventilación Pulmonar
11.3.1. Inhalatorios
Son sustancias que, administradas por vía inhalatoria, pueden inducir anestesia; por restricción
de las propiedades de esa vía, estas sustancias deben ser necesariamente gases o líquidos
volátiles.
Los líquidos volátiles pueden definirse como sustancias que pueden pasar fácilmente a la fase
gaseosa, por lo que, para efectos prácticos pueden considerarse como gases; una definición
más precisa es la de que un agente volátil es una sustancia que a temperatura ambiente y a
presión de una atmósfera permanece líquida, pero que puede pasar fácilmente a la fase gaseosa
con cambios pequeños en su entorno (estos cambios son generados por las máquinas de
anestesia).
TABLA 8. CARACTERÍSTICAS DE ANESTÉSICOS INHALATORIOS TÍPICOS
Óxido
Xenón
Halotano Enfluora Eter
Isoflura
Desflur
Nitroso
no
no
ano
Sevoflur
ano
CAM
Coeficientes de
Partición
- Sangre:Gas
- Encéfalo:Sangre
- Grasa:Sangre
Inducción/Recu
peración
100
70
0,8
0.7
1.9
1.2
6.1
2.1
0,47
1,10
2,30
Rápidas
0,47
2,5
1,9
51
Media
1,8
1,4
36
Rápidas
12
1.4
0.4
0.6
Lenta
Media
Rápidas
Rápidas
Profundidad
Anestésica
Baja
Baja Moderada
Completa
Completa
Analgesia
Buena
Buena
Escasa
Hipotensión
Ligera
(simpático)

Frecuente y
grave
+
Muy
buena
Moderada
+
Leve Moderada
+
Hepática
(1/10.000
pacientes
adultos)
Irritación
respiratori
a,
nauseas y
vómitos.
Riesgo de
explosión
Pocos
efectos
adversos.
Isquemia
coronaria
Irritació
n
respirato
ria,
broncoe
spasmo
To0xicida
d renal
debida al
fluor
Depresión
miocárdica
Arritmias
Toxicidad
Muy
Rápidas
Casi Nula
+
+
Hepática
Tomado y adaptado de: Rang HP, Dale MM, Ritter JM et al. Farmacología. Quinta Edición. Elseiver
España S.A. Madrid, España. 2004 y MARTINDALE. Guía Completa de Consulta Farmacoterapéutica.
Primera Edición. Pharma Editores. España. 2003.
11.3.2. Intravenosos.
Al usar la vía endovenosa, se evita el proceso de absorción, por lo que la inducción anestésica
resulta más rápida que con los agentes inhalatorios; sin embargo, correlativamente, la
eliminación tarda más, pues no depende de un factor controlable como la ventilación, sino de
los propios procesos de eliminación del organismo. Algunos aspectos respecto a los anestésicos
endovenosos son:
• Ausencia de fase pulmonar: En algunos casos esto no es del todo cierto, pues los
anestésicos intravenosos suelen combinarse con agentes Inhalatorios como el Óxido Nitroso
para lograr “Anestesia Total Intravenosa”.
• Farmacocinética más “habitual”:
– Dependencia de la Unión a Proteínas Plasmáticas: la fracción unida a Proteínas no ejerce
efecto
– Influencia de la ionización: la fracción ionizada no difunde la barrera hematoencefálica
– Fin de la acción:
• Eliminación
– Metabolismo, del cual, empero, pueden originarse metabolitos activos
– Excreción
• Redistribución
El tiopental es un anestésico intravenoso particular, pues la finalización de su efecto no depende
de su vida media de eliminación, sino del proceso de redistribución; este fármaco se distribuye
inicialmente hacia el Sistema Nervioso Central, por lo que su inicio de acción es muy rápido; sin
embargo, a esto sigue una movilización gradual del tiopental hacia otros tejidos, por lo que su
concentración en el Sistema Nervioso Central baja rápidamente (de allí que su duración de
acción sea relativamente corta).
Anestésico
Mecanismo
FC
SNC
CV
Resp
Tox
TABLA 9. CARACTERÍSTICAS DE ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS TÍPICOS
Tiopental
Propofol
Etomidato
Ketamina
GABA Las teorías incluyen la
GABA Interferencia con
mimético
acción a través de GMP
mimético
transmisión
glutamaérgica
cíclico, del sistema
(NMDA)
opioide, de receptores
GABA y de receptores
glicinérgicos
Inicio en 40 s,
Inicio en 60 s, depurado Inicio 60 s.
Inicio 60 s.
duración 30 min
rápidamente, por lo que duración 3 - 5
duración 3 - 5
min.
(redistribución)
se requiere infusión
min.
continua (hay sistemas
especiales para ello)
Depresión:
Similares, pero más
Similar a
Disociativa,
sedación,
potentes que los de
tiopental
anestesia,
hipnosis, FS y
tiopental
analgesia,
Presión
metabolismo,
presión
PA (10 - 20%)
Bradicardia, hipotensión Similar a
PA y FC
arterial, perfusión
tiopental (menos
miocardio
depresión)
Apnea,
Apnea
Similar a
Apnea,
broncoconstricción
tiopental (menos
broncodilatación
depresión)
HTA,
Dolor a la inyección,
Mioclonus,
Alucinaciones,
taquicardia,
estimulación SNC,
vómitos,
pesadillas,
depresión
depresión CV severa en
insuficencia
hipersecreción
respiratoria,
ancianos
adrenal (uso
broncospasmo,
crónico)
anafilaxia
Tomado y adaptado de: Rang HP, Dale MM, Ritter JM et al. Farmacología. Quinta Edición. Elseiver
España S.A. Madrid, España. 2004 y MARTINDALE. Guía Completa de Consulta Farmacoterapéutica.
Primera Edición. Pharma Editores. España. 2003.
11.4. COMBINACIONES DE FÁRMACOS
Pueden hacerse las siguientes combinaciones para optimizar la anestesia general:
- Dos (o más) anestésicos: generalmente uno que produzca rápida inducción (óxido nitroso,
agentes IV) y uno que aporte adecuado mantenimiento (halogenado)
- Anestésico + Otro(s) medicamento(s): Que generen un efecto de difícil consecución con el
anestésico aislado: Uso de relajantes musculares
- Neuroleptoanestesia: Caso particular que combina un neuroléptico (como droperidol) y un
opioide (como fentanilo), para causar disminución general de la reactividad y analgesia
(neuroleptoanalgesia) al adicionar un anestésico inhalatorio (óxido nitroso) o elevar
suficientemente la dosis del opioide, se consigue anestesia general, que en este caso se
denomina neuroleptoanestesia.
11.5. MEDICACIÓN PREANESTÉSICA
De manera simple, la medicación preanestésica (MPa) podría definirse como toda administración
farmacológica previa al acto anestésico. Sin embargo, esta definición se debe limitar a las
indicaciones decididas en relación con el acto anestésico por realizar, por lo que la continuación
de un tratamiento crónico del paciente no se consideraría como parte estricta de la MPa.
La medicación preanestésica ayuda al paciente a someterse a la cirugía y tiene como objetivos:
Sedación, amnesia, analgesia, disminuir los requerimientos anestésicos, disminuir los reflejos
indeseables, disminuir secreciones de la vía respiratoria e inhibir náuseas y vómitos. Esta
medicación es variable y se indica sobre la base de circunstancias relacionadas con:
- La condición del paciente: Si, por ejemplo, el paciente presenta un cuadro doloroso que
amerita intervención quirúrgica, debe tratarse con analgésicos, además de fármacos para
disminuir la ansiedad y aprensión relacionadas con la patología o la cirugía planeada.
- El proceso a implementar: El procedimiento por aplicar puede causar dolor y/o ansiedad.
Entre los agentes que forman parte de la medicación preanestésica están los sedantes
ansiolíticos, analgésicos, tranquilizantes, antimuscarínicos, antihistamínicos, antieméticos y
corticoesteroides.
11.6. MODOS DE ACCIÓN:
Aunque los mecanismos de acción de la mayoría de los AG son desconocidos molecularmente, si
se aprecia para el caso de los agentes inhalados una relación directa entre potencia y
liposolubilidad.
Se sugiere:
1. Bloqueo de canales iónicos de sodio
2. Apertura de canales iónicos de cloro (barbitúricos y benzodiacepinas)
3. Efectos sobre neurotransmisores centrales: Grutamato, Aspartato, Glicina, GABA
4. Interacciones sobre bombas dependientes de energía (ATPasas)
5. Formación de hidratos de agua en las membranas celulares
11.7. LA ANESTESIA GENERAL COMO PROCEDIMIENTO-CORRELACIÓN CLÍNICO
FARMACOLGICA
Comprende:
Preanestesia:
Tiempo caracterizado por
1. Evaluación del paciente (Clasificación ASA)
2. Restauración de su capacidad funcional
3. Premedicación
Anestesia propiamente dicha
Caracterizada por:
1. Inducción
2. Mantenimiento
3. Emergencia
Postanestesia:
Se caracteriza por
1. Recuperación
2. Convalecencia
11.8 CLASIFICACION ASA:
Paciente 1: Normal
Paciente 2: Con enfermedad de base, compensada. Ejemplo: Diabético tipo II,
Controlado.
Paciente 3: Con enfermedad de base no controlada. Ejemplo: Hipertenso con tratamiento y
que a
pesar del tratamiento permanezca hipertenso
Paciente 4: Con enfermedad de base no controlada, y con complicaciones de su enfermedad
de
base. Ejemplo: Hipertenso con hipertrofia ventricular izquierda o con insuficiencia
renal
secundaria a la HTA, ó un diabético descompensado y con retinopatía diabética.
Paciente 5: Paciente en shock ó colapso vasomotor, con deterioro evidente de la consciencia
o su
integridad neurológica y pérdida manifiesta de sus signos vitales.
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