Simposio de Obesidad - SAOTA 6to. Congreso Virtual de

6to. Congreso Virtual de Cardiologia - 6th. Virtual Congress of Cardiology
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Simposio de Obesidad - SAOTA
Mecanismos de Obesidad. Balance Energético y su Control. Comer y
Sobrealimentación.
Montero Julio C.
Sociedad Argentina de Obesidad y
Trastornos Alimentarios (SAOTA), Buenos Aires, Argentina.
SISTEMA NERVIOSO, ALIMENTACIÓN Y REGULACIÓN METABÓLICA
La obesidad es la acumulación de grasa en el tejido adiposo en cantidad que origina un riesgo para la salud.
Su mecanismo: sobrealimentación no posteriormente compensada que genera un balance positivo de reservas. La
ecuación entre el ingreso y el gasto es propuesta en un marco de igualdad aunque el ingreso es el componente de
mayor fuerza en condiciones de alimentación libre. Sólo en condiciones de excepción el gasto suele definir el sentido
del balance energético.
Numerosas investigaciones propusieron "fallas" explicativas de la obesidad. Existen. Sin embargo el problema
poblacional y de salud pública no responde a una falla determinada sino a la nteracción poligénica con el ambiente.
Podría dudarse que la obesidad se deba a una falla de los mecanismos de control, porque no existe razón para
considerar una ancestral necesidad de prevenir la ganancia de peso. Más bien, han sido la oferta irrestricta de
alimentos y su excesivo efecto estimulante de la ingestión los principales causantes de la sobrealimentación y la
obesidad. Los estímulos alimentarios, biológicamente altisonantes, alteran el sistema de gratificación y de saciedad
generando una necesidad alimentaria que termina independizándose de los requerimientos nutritivos. La falta de
saciedad ha sido propuesta como un mecanismo de obesidad. Sin embargo, su función no seria la prevención de la
ganancia de peso sino la de una pausa que permita optimizar el anabolismo. Un espacio para aprovechar los nutrientes
ingeridos más que un freno al ingreso.
Explicar integralmente el fenómeno de la alimentación no es todavía posible. Por qué comemos y porque dejamos de
comer, fueron interrogantes enunciados por Silverstone en la década de los 70 para los cuales no tenemos una
respuesta definitiva.
No obstante se reconocen varios circuitos que conectan actividad fágica con gasto energético, estado de reservas,
funcionamiento gastrointestinal, estado metabólico y sistema nervioso central, aunque poco se sabe acerca de este
conjunto trabajando colectivamente. Adicionalmente, la alimentación, especialmente la que corresponde el exceso’
energético está relacionada con sistemas de gratificación. Esto supone una fuerza poderosa que adquiere autonomía
cuando es inconvenientemente estimulada. Es la que hace la distinción entre alimentación y sobrealimentación,
entendiéndose a la primera como aquella que satisface necesidades biológicas y a la segunda como a la que lleva al
exceso.
Estos sistemas, canabinoide, opiode, dopaminicos, etc., son adictivos y existen desde unos 500 millones de años ya en
organismos primitivos. La adiponectina es una adipoquina que interactuando con leptina co-regula el volumen adiposo.
Filogenéticamente es muy antigua y seguramente previa a la leptina. Estos y otros mensajeros establecieron diálogos
cruzados entre tejido adiposo y otros tejidos que sirvieron para adaptar sus metabolismos tanto de una manera directa
y general asi como en fenómenos "de ajuste" según las necesidades particulares de los distintos tejidos. No sin
sentido biológico el péptido atrial natriurético se correlaciona negativamente con el grado de obesidad explicando al
menos parte de la tendencia a la hipertensión del obeso.No sin un propósito biológico la leptinorresistencia modifica la
acción de la leptina permitiendo ingestas aun con reservorios repletos.
Sin embargo no es suficiente la permisividad sino que es preciso un sistema que impulse a la alimentación. Aquí
aparece la interacción entre leptina, ghrelina, opioides y canabinoides y su resultante como la gratificación por comer.
No sin un sentido biológico la insulino resistencia es asimétrica posibilitando un efecto insulínico selectivo que
redirecciona la glucosa y los ácidos grasos diferencialmente según los tejidos. La hipótesis inflamatoria a punto de
partida adiposo ha dado un giro insospechado a la interpretación de la encrucijada entre obesidad y enfermedad
vascular. No sin un objetivo biológico el tejido adiposo se puebla de macrófagos que lo convierten en un tejido
proinflamatorio cuyo sentido y finalidad último son todavía discutidos. Sugestivamente numerosos alimentos
frecuentes en la sobrealimentación aportan sustancias proinflamatorias.
Estos mecanismos, puestos a trabajar en condiciones distintas para las cuales fueron originalmente diseñados son la
base de trastornos malaadaptativos denominados síndromes de homeostasis genética alterada o síndromes de estilo
de vida alterado. El conjunto de señales interactúa con una red de neuronas interconectadas por mensajeros
eléctricos, químicos, hormonales y hasta gaseosos cuya resultante es una respuesta alimentaria y metabólica. La
capacidad funcional de esta red puede ser modelada por circunstancias ambientales al establecerse nuevas conexiones
que modifican la calidad de la respuesta, fenómeno conocido como "neuroplasticidad".
Leptina, ghrelina y otras señales desarrollan efectos tróficos sobre la red hipotalámica generando nuevas conexiones y
respuestas. especialmente en etapas precoces del desarrollo. Estos cambios son muy rápidos. La inyección de leptina
produce a las 6 hs. cambios electrofisiológicos que a las 12 hs. se manifiestan por disminución de la ingesta.. Ghrelina
ejerce efectos opuestos, aunque comparables, en las neuronas NPYergicas y melanocortinérgicas núcleo arcuato,
concordando con su actividad fágica [1,2,3,6] . Tabla 1
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Sustancias involucradas en la regulación del ingreso (1,2)
Estimulantes
Inhibidores
Acido valproico
Adrenérgicos α1
Ácidos grasos de cadena larga
Amilina
hipotalámicos
Apolipoproteina A-IV
Adiponectina
Bombesina
Antidepresivos triciclicos
Colecistoquinina (CCK)
Canabinoides
Enterostatina
Clozapina
Factor ciliar neurotrófico (FNTC)
Factor liberador de hormona de
Factor de necrosis tumoral alfa
crecimiento
Factor neurotrófico cerebral
Fenotiazinas
Glucagon
FOXO 1
Hormona liberadora de corticotrofina (CRH)
Galanina
Hormona liberadora de tirotrofina (TRH)
Ghrelina
Hormona α melanocitoestimulante (α-MSH)
Hormona melanocito concentrante (MSH) Insulina (infusión intracerebroventricular)
Insulina (infusión intravenosa)
Interleuquinas
Litio
Leptina
Motilina
Mazindol
Neuropéptido Y (NPY)
Neurotensina
Nociceptina / orfanina FQ
Nicotina
Olanzapina
Obestatina
Orexinas A y B (Hipocretinas 1 y 2)
Oleoilestrona
Péptido relacionado con Agouti (AGRP)
Orlistat ?
Risperidona
Oxyntomodulina
β-casomorfina
Péptido transcripto regulado por cocaina y
β-endorfinas
anfetamina (CART)
Péptido glucagon-simil 1 y 2
PYY3-36
Sibutramina
Topiramato
Urocortina
Tabla 1
Ghrelina participa en la maduración de los sistemas metabólicos ya que su ausencia precoz produce resistencia a la
obesidad dietaria, hecho no observable en los adultos. [4,5]
Otras demostraciones de neuroplasticidad las dan el estradiol, que incrementa el número de sinapsis excitatorias de
las neuronas POMC, y la privación nocturna de comida sobre la producción de orexinas por el hipotálamo lateral. Esta
actividad fágica de las orexinas no puede ser deslindada de sus propiedades despertadoras y alertantes y de su
finalidad biológica de interrumpir el dormir para procurar la alimentación.
El ayuno promueve cambios en las sinapsis de las neuronas estimulantes de alimentación [7].
ALIMENTACIÓN Y SU RELACIÓN CON CAMBIOS EN EL BALANCE ENERGÉTICO.
La primera ley de la termodinámica afirma que la energía no se crea ni se destruye: se transforma, sugiriendo que
cuando desaparece un monto equivalente está apareciendo en otro lugar del universo. Aplicada a nuestro tema podría
interpretarse que la energía aportada por los alimentos, no utilizada con fines plásticos o energéticos, aparecerá en
alguna otra parte del organismo, como glucógeno o como grasa de reserva. La ecuación energética del organismo
resulta de la suma algebraica de la energía aportada por los alimentos ± la gastada por trabajo. El equilibrio es
mantenido gracias a la variación de las reservas que compensan las diferencias entre el ingreso y el gasto.
Coadyuvando, se modula la termogénesis facultativa y en condiciones extremas hasta llegan a suprimirse funciones
de elevada demanda, como la reproducción.
Entre el ingreso de energía y el gasto existe un diálogo regulatorio que no siempre es analizable desde una concepción
aritmética porque los organismos vivientes hacen uso de la energía con desigual rendimiento (eficiencia) y porque el
sistema tema de señalización no registra energía sino cambios en las reservas, expresándolas mediante señales cuyo
significancia será interpretada según las circunstancias del momento.
Una multiplicidad de señales converge como expresa el dibujo haciendo artificial todo intento de interpretación a partir
de la disección del conjunto. Figura 1
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Figura 1. Influencias, alimentarias, psicológicas, hormonales, metabólicas, farmacológicas, etc. en la
regulación del balance y de las reservas energéticas. Adaptado de Montero JC.1997
Si ante un déficit crónico de energía se agotaran las reservas adiposas, la provisión de energía continuará a expensas
de tejidos magros con la ventaja, por otra parte indeseable, que esto disminuye el gasto. Algo no tan dramático
aunque no menos evidente- sucede cuando el balance es positivo: las reservas aumentan y también la masa magra y
la producción de calor.
Esto señala que la relación entre ingreso y gasto es indisoluble, que las sustancias que modulan el ingreso hacen lo
opuesto sobre el gasto y que los efectos suelen ser "predominantes", y no exclusivos, ya que los cambios metabólicos
tienden a oponerse a los alimentarios.
Por eso y sólo con fines didácticos los mecanismos homeostáticos del balance energético y de las reservas se agrupan
según estén: a. relacionados con el ingreso; b. relacionados con el gasto.
MECANISMOS DE REGULACIÓN DEL BALANCE ENERGÉTICO
Ningún modelo o sistema explica íntegramente la regulación del ingreso energético.
La regulación de la ingesta de nutrientes transita por vías incompletamente conocidas. Sin embargo es posible afirmar
que las "preferencias" y los "antojos" no son caprichos de la mente sino mecanismos para satisfacer necesidades del
organismo concretados mediante un acto motor.
Un importante centro regulador del ingreso energético es el núcleo arcuato del hipotálamo. Sus neuronas se vinculan
con los núcleos supraóptico, paraventricular, del fascículo solitario y otras zonas del encéfalo intercambiando
información alimentaria, psicológica, sensorial, mnésica, etc. vehiculizada por señales hormonales, nerviosas,
químicas, metabólicas, etc.
La satisfacción de estos conjuntos de información se consigue mediante circuitos alimentarios de "corto plazo" que
comandan el inicio y la finalización de las comidas mientras que otros, de "largo plazo", funcionan en base a los
cambios en la composición corporal, en parte modulando la sensibilidad de respuesta de los de corto plazo. Figura
siguiente, [ref 8]. Figura 2
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Figura 2. Adaptado de Schwartz MW and Morton GJ. Keeping hunger at bay. Nature 2002;418.
El sistema de corto plazo está integrado por colecistoquinina (CCK), péptido glucagon-simil (GLP-1), galanina,
ghrelina, etc., mientras que el de largo plazo está representado por leptina e insulina (adiponectina?). Los primeros
regulan la alternancia del hambre y la saciedad, entendida como el intervalo entre las comidas necesario para
optimizar su digestión, transporte, metabolización y depósito de nutrientes.
También estímulos orosensoriales y la distensión gástrica generan señales que acceden a los núcleos paraventricular y
dorsomedial tras hacer estación en el núcleo del fascículo solitario (motor dorsal del vago), que procesa aferencias
vagales originadas en el tubo digestivo.
La velocidad de vaciamiento gástrico influye en el estiramiento de los receptores parietales cuyo estado es informado
al núcleo dorsal del vago, en el cerebro posterior. Precisamente CCK, GLP-1 y amilina producen saciedad por inhibición
del vaciado gástrico.
Desde diferentes puntos de partida, las señales alimentarias van convergiendo en estructuras hipotalámicas.
En el núcleo arcuato se reconocen neuronas que producen y liberan:
1. Proopiomelanocortina (POMC), hormona melanocito estimulante (α-MSH) y péptido transcripto regulado por cocaína
y anfetamina (CART)
2. Neuropéptido Y ( NPY) y péptido relacionado con agoutí (AgRP)
Estos conjuntos neuronales tienen efectos opuestos sobre la alimentación: el primero la inhibe y el segundo, la
estimula.[8]
El NPY es un potente orexígeno que inicia el acto alimentario mientras que el AgRP es un "continuador’ de la
alimentación cuyo efecto se va extinguiendo en unos 6 días aproximadamente. Figura 3
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Figura 3. Centros hipotalámicos implicados en el control del hambre. Las neuronas NPY/AgRP y
POMC/CART son neuronas de primer orden de la respuesta hipotalámica a las señales circulantes
de adiposidad (leptina e insulina). Poblaciones de neuronas de primer orden del núcleo arcuato
interactúan entre si y con señales que llegan desde la periferia. Las señales anorexígenas se
proyectan desde esta región al núcleo paraventricular, hipotálamo lateral y área perifornical donde
se localizan péptidos de segundo orden implicados en la regulación de la ingestión y en la
homeostasis energética.(9)
La α-MSH(derivada de la POMC) tiene propiedades anorexiantes. Compite con el AgRP para unirse a receptores
melanocortinérgicos MC3 y MC4 hipotalámicos. [10]
La amplia distribución de los MC4, que incluye a los núcleos accumbens y motor dorsal del vago [11], los relaciona con
los neuropéptidos digestivos en el cerebro posterior y con los sistemas tegmentales mesoacumbentes de gratificación
y de impulso a comer.
La leptina, es una adipoquina producida mayoritariamente por el tejido adiposo en proporción a la masa grasa aunque
es modificable por el estado hormonal, la actividad física, el clima, la calidad de los alimentos, etc. La leptina se liga a
receptores específicos en núcleos relacionados con la alimentación y el placer por las comidas. En los primeros activa
a las neuronas proopiomelanocortinérgicas1 e inhibe a las neuropeptidérgicas [12].
El efecto leptinico dependerá de su concentración libre y de la sensibilidad de su receptor. La obesidad es un estado
hiperleptinémico en el que la leptina no reduce el apetito en proporción a la masa grasa, debido al desarrollo de
leptinorresistencia.
Al disminuir el efecto de la leptina aumenta el NPY en el núcleo arcuato y disminuye la expresión de POMC y de
α-MSH, lo que induce conductas fágicas. Estos efectos son similares a los de la disminución del efecto de la insulina.
Ambas hormonas forman un hipotético "freno hipotalámico" del hambre que controla el sistema melanocortinérgico en
función del estado periférico [13].
Las comidas elevan la leptina y la insulina y con ello la expresión de la POMC y α-MSH inhibiéndose la alimentación.
Este efecto es revertido si se bloquean con AgRP los receptores MC3 y MC4 [14].
La estimulación de los receptores MC3 y MC4, [15, 16] con α-MSH y MTII (un análogo sintético de esta hormona) reduce
la ingesta y el peso de ratas y ratones demostrando su importancia reguladora.
La ausencia o mutación de los receptores melanocortinérgicos se acompaña de hiperfagia y de marcada obesidad [17].
El 5.8% de los obesos presenta mutación del gen que codifica el MC4R [18-20].
Contrariamente a la α-MSH, el suministro de AgRP produce sobrealimentación, especialmente si el animal es expuesto
a sus alimentos "preferidos", hecho extrapolable al comportamiento de los humanos frente a comidas tentadoras.
El efecto del AgRP es interrumpido por naltrexona, un inhibidor opioide, demostrando que el efecto hedonístico
asociado con la alimentación preferida es de tipo adictivo. Figura 4 [21]
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Figura 4. La sacarosa (alimento preferido) estimula más la alimentación que el almidón de maíz, luego
del suministro de AgRP
La figura siguiente [9] vincula los estados de ayuno y postprandial, hambre y saciedad con cambios en la producción de
calor como un mecanismo adicional de ajuste.
Las neuronas NPY/AgRPérgicas inhiben la producción de CRH2 y TRH3 en el núcleo paraventricular (PVN) y estimulan
la de orexinas4 y de MCH5 en el hipotálamo lateral con aumento del hambre y reducción de la termogénesis.
Después de las comidas, la elevación de leptina y de insulina inhibe la producción de NPY/AgRP y estimula la de
α-MSH/CART por las neuronas del arcuato. Las neuronas αMSH/CART inhiben la producción de orexinas y de MCH y
estimulan la producción de CRH y TRH, llevando a la saciedad y al aumento de la termogénesis. Figura 5
Figura 5. LH: hipotálamo lateral; Arc: núcelo arcuato; PVN: núcleo paraventricular.
Leptina e insulina reprimen la expresión de AgRP [22] que es competidor de la α-MSH.
Las neuronas NPY/AgRP y las POMC/CART actúan coordinadamente para optimizar su función (figura siguiente). Las
primeras inhiben a las segundas por liberación de GABA, NPY y AgRP.
Al mismo tiempo cada conjunto de neuronas es autorregulado por ligandos de sus receptores MC3 en las neuronas
POMC/CART e Y1 e Y2 (inhibitorios) en las NPY/AgRP. [23-25] Figura 6
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Figura 6. Retroalimentación neuronal en el núcleo arcuato. Las neuronas orexígenas que
expresan NPY y Agrp, inhiben a las neuronas anorexígenas que expresan POMC y CART, a través
de la liberación de GABA y de interacciones con receptores Y1 y MC3. Las neuronas NPY/Agrp son
autorregulables por la vía inhibitoria de los receptores Y2. Las neuronas productoras de
POMC/CART liberan α-MSH la que puede inhibir a las POMC/CART, estimulando a las NPY/Agrp a
través de los receptores MC3 [26].
Señales de saciedad provenientes del tracto gastrointestinal alto y hormonas producidas por el intestino al tomar
contacto con los alimentos actúan sobre el hipotálamo y el tallo cerebral limitando las comidas. La CCK, a través de
receptores vagales, aumenta la saciedad al igual que otras de "corto plazo" (GLP-1 y GIP), que modifican el tono
melanocortinérgico. Estas dos incretinas son rápidamente inactivadas por la dipeptidil peptidasa IV que es blanco de
terapéuticas antidiabéticas.
Células L intestinales tapizan la mucosa del íleon y del colon. Su función es sensar el contenido intestinal y liberar en
la circulación hormonas que integran el llamado "freno ileal" [27,28] formado por los neuropéptidos PYY3-36,
oxyntomodulina y GLP-1.
Sin embargo, aun antes que los nutrientes alcancen las células L ya se comprueba aumento de las hormonas
intestinales sugiriendo un reflejo neuroendocrino que se anticipa a la llegada del alimento y que es preparatorio para
su llegada real.
GLP-1 retrasa el vaciado gástrico y reduce el peso corporal. Sus receptores son también ligados por oxyntomodulina
que es liberada tras las comidas.
PYY3-36 es producido por las células L en respuesta a la alimentación y disminuye el hambre al reducir el NPY por su
unión con los receptores Y2 de las neuronas NPYérgicas.
Estos datos justifican procurar una alimentación de ‘tono saciante’ en la prevención y el tratamiento de la obesidad.
Algunos nutrientes aumentan más enérgicamente los péptidos del freno ileal. Figura 7. La restricción de la grasa
alimentaria parece incrementar la sensibilidad del sistema nervioso a la leptina y suprimir la secreción de ghrelina.
Una dieta rica en carbohidratos suprime la ghrelina durante la restricción energética mientras que la fibra aumenta la
concentración de CCK y disminuye la ghrelina [30].
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Figura 7. Nivel de hambre y de PYY en sujetos normales y obesos siguiendo una dieta isoenergética rica
en proteínas (PROT), grasas (FAT) y carbohidratos (CHO) (29).
Sin embargo estas afirmaciones deben ser consideradas dentro de un contexto clínico porque la investigación en
condiciones experimentales suele no reflejarse igualmente en la práctica.
Recientemente se ha señalado a la AMP quinasa (AMPK) como un importante intermediario en la regulación del
balance energético. Esta enzima sensa la energía celular disponible en función de la cual modifica la alimentación y el
gasto.
Leptina e insulina inhiben a la AMPK central reduciendo la alimentación. Contrariamente, ghrelina, AgRP y
canabinoides estimulan la enzima [31] y la alimentación.
Los ácidos grasos de cadena larga se comportan como una señal de riqueza energética que disminuye el hambre y la
AMPK. La concentración neuronal de ácidos grasos depende del balance entre su síntesis y su degradación. La primera
es función de la ácido graso sintetasa (FAS) y la segunda, de la carnitina palmitoil transferasa 1. Ambas, guardan
relación con la actividad de la AMPK (explicación en la figura). Figura 8
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Figura 8. Regulación hipotalámica del metabolismo de los ácidos grasos en el hipotálamo y su relación
con las comidas. La acetil CoA derivada del citrato mitocondrial es a la vez sustrato y activador alostérico
de la acetil CoA carboxilasa (ACC) que la convierte en malonil CoA. Malonil CoA es sustrato de la FAS para
la síntesis de ácidos grasos y al mismo tiempo se comporta como inhibidora de la carnitina palmitoil
transferasa 1 limitando el ingreso (y la oxidación) de los ácidos grasos en las mitocondrias. La inhibición de
la ACC por la AMPK reduce la malonil CoA con lo cual decrecen los ácidos grasos y aumenta la ingesta. La
malonil CoA dehidrogenasa (MCD) reduce la malonil CoA hipotalámica por lo que su sobreexpresión
causa hiperfagia. La supresión de los genes blanco del PPARα, MCD y CPT1 reduce la ingesta.(32).
RELACIÓN ENTRE ALIMENTACIÓN, COMPOSICIÓN CORPORAL Y METABOLISMO PERIFÉRICO DE
NUTRIENTES.
El sistema nervioso central participa en la homeostasis periférica energética y de nutrientes. Por ejemplo, la leptina
actuando centralmente puede reducir la producción hepática de glucosa y aumentar su captación periférica
modificando el perfil glucídico, aun sin cambiar el peso. La inhibición de la leptina con SHU9119 produjo el efecto
opuesto revelando el acoplamiento entre circuitos centrales y periféricos.
El suministro de α-MSH intracerebral reduce la grasa abdominal y aumenta la acción de la insulina, aun manteniendo
constante las ingestas.
Los animales carentes del receptor MC4R presentan marcada hiperfagia, obesidad, hiperinsulinismo e
insulinorresistencia mientras que los antagonistas de los receptores MC3 y MC4 aumentan la ingesta, el peso y la
grasa con independencia de los cambios en la alimentación [33].
La infusión intracerebroventricular de ácido oleico redujo la insulinemia y la producción esplácnica de glucosa, efecto
también producido por la acumulación ácidos grasos en el hipotálamo.
El aumento de la concentración de ácidos grasos de cadena larga en el cerebro además de reducir la alimentación
disminuye la producción hepática de glucosa. Esta duplicidad regulatoria liga y explica la asociación de nutrientes con
respuestas alimentarias y metabólicas. Figura 9
Figura 9. Los lípidos circulantes ingresan al cerebro y al hígado y son activados por la acil CoA sintetasa,
incrementando el nivel de acil CoA de cadena larga. La inhibición de la carnitina palmitoil transferasa 1
(CPT 1) aumenta los ácidos grasos de cadena larga en el cerebro y reduce la producción de glucosa (GP),
mientras que su inhibición en el hígado, la aumenta. La sobreexpresión de la malonil CoA dehidrogenasa
(MCD) en el cerebro, aumenta la producción de glucosa y su sobreexpresión hepática la reduce. Cambios
similares son propuestos para el registro de de glucosa en cerebro e hígado. Después de ingresar a estos
órganos la glucosa es metabolizada a acetil y malonil CoA elevando los ácidos grasos de cadena larga. La
acetil CoA carboxilasa (ACC) convierte acetil en malonil CoA. Esta elevación de los ácidos grasos reduce
la producción de glucosa en el cerebro y la aumenta en el hígado [34].
El factor de transcripción m-TOR (mammalian target of rapamycin) y sus fracciones raptor y rictor intervienen en la
modulación del hambre y de las preferencias alimentarias. Fig 10
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Figura 10. Señales metabólicas como ácidos grasos, glucosa, leucina y otros aminoácidos ramificados
son convertidas en respuestas alimentarias por activación del complejo mTOR. Los ácidos grasos y la
glucosa, directa o indirectamente, actúan en el núcleo arcuato, según la relación AMP/ATP intracelular y la
actividad de la AMPK.
El nivel de malonil CoA puede intermediar el control de la alimentación a través de la AMPK en paralelo con
sus efectos sobre mTOR. Al potencial regulador de TORC1 a través de la AMPK se suma que insulina y
leptina pueden también controlarlo vía PI3K.
FOXO a través de la regulación de canales de potasio ATP dependientes probablemente contribuye a la
anorexia mediada por PI3K. La transcripción dependiente de STAT3 por acción de la leptina es crucial
para la regulación alimentaria de corto y de largo plazo. Los mediadores de anorexia TORC1 dependientes
no son claros. Parecen implicados S6K1 y la síntesis de algunas proteínas [35].
ALIMENTACIÓN Y SOBREALIMENTACIÓN
Sobrealimentación es el exceso en el ingreso energético que supera a los requerimientos. No responde a necesidades
nutricionales sino a la sensación de placer (o a la evitación de displacer).
Por esa razón frecuentemente la necesidad de comer es referida como ansiedad, nerviosismo, inquietud, disconfort
psicológico, insomnio, etc. todas sensaciones del ámbito psíquico, pero que se remedian comiendo.
La ansiedad ha estado ancestralmente presente en el momento de las comidas y ha quedado asociada al acto
alimentario mientras que la interrupción del dormir se ha postulado como un mecanismo de aprovechamiento de
alimentos cuando estos estaban disponibles.
Estos mecanismos transitan por los sistemas dopaminérgico mesoacumbente, endocanabinoide y opiode que integran
alimentación con recompensa al vincular hipotálamo medial, lateral, estructuras corticales y hormonas como leptina y
ghrelina.
Algunos alimentos y especialmente productos alimentarios altamente preferidos gatillan sistemas de recompensa que
independizan la alimentación del estado de los depósitos energéticos.
El estrés puede actuar como sensibilizante de estos circuitos habiéndose comprobado que los sujetos reactivos al
cortisol responden con aumento de la ingesta.
La restricción alimentaria también sensibiliza ante alimentos adictógenos produciendo ‘atracones’ que remedan el
suministro "en bolo" de las drogas de adicción.
Dulces, algunas grasas y hasta el ‘estilo’ de comer (independientemente de lo ingerido) pueden aumentar la dopamina
en la vía mesoacumbente poniendo en marcha mecanismos de detección, selección, aprendizaje y memorización de
comportamientos adictivos. Estos deberán repetirse para evitar una posterior caída de la dopamina que se expresará
como disconfort que será resuelto con la ingestión de una mezcla alimentaria precisa. El tono dopaminérgico,
naturalmente disminuido en algunos obesos, es restaurado por las comidas, mejorando el estado de ánimo a expensas
del ingreso energético.
Las respuestas alimentarias desencadenadas por los alimentos preferidos suelen ser bloqueadas por antagonistas
opioides revelando el componente adictivo.
La prioridad por evitar un displacer inmediato frente a la posibilidad de un beneficio diferido es uno de los enemigos de
las "dietas energéticamente insuficientes" utilizadas para reducir el peso, que en general desequilibran la
neurotransmisión, cuya expresión clínica suele ser aburrimiento, tristeza, ansiedad, depresión u otros equivalentes.
Si bien depleciones primarias de serotonina, dopamina o norepinefrina podrían ser causa de desórdenes psicológicos
-más frecuentes en los obesos hiperfágicos [36], también podrían manifestar el "desequilibrio inducido por la dieta",
como sucede tras la depleción aguda de triptófano alimentario que reduce el nivel serotoninérgico con tendencia a un
estado depresivo [37].
Opioides, GABA, glutamato, canabinoides, son neuroactores que participan en la génesis o en la modulación del "gusto
o placer" que deparan las comidas.
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El sistema opioide conecta el bienestar producido por la ingestión de alimentos. Directa o indirectamente fragmentos
de proteínas de la leche, del gluten, de las carnes y hasta de vegetales, integran un sistema "opioide alimentario", que
participaría en la selección e ingestión de estos alimentos [38].
El ensayo y el error permiten reconocer y detectar a los responsables de estos cambios. La memorización y el
aprendizaje inducen a repetir su práctica ante circunstancias similares y la gratificación representa "la recompensa por
comer lo adecuado" [40].
La sobrealimentación en los obesos comparte similitudes con la pérdida de control y compulsión al suministro de
drogas observada en adictos. La reducción de los receptores dopaminérgicos D2 del cuerpo estriado tambien ha sido
detectado en obesos en los que mantienen una relación inversa con el índice de masa corporal.
La baja transmisión dopaminérgica podría predisponer a la búsqueda e ingestión de sus reforzadores. En los adictos a
drogas es la droga en cuestión y en los obesos son las comidas las que compensarían la actividad de los circuitos de
recompensa regulados por D2 [39] llevando a la búsqueda del placer por el placer mismo -un placer "sine materia
nutricional"-, o bien constituirse en un remedio para calmar la ansiedad o combatir insomnio de origen no nutricional.
Por lo general este tipo de sistema va generando una "deuda de placer" fenómeno base en el desarrollo de las
adicciones que lleva a aumentar la dosis.
La posibilidad de modificar el estilo alimentario no pasa únicamente por el acuerdo y voluntad del sujeto sino también
por estos elementos que están fuera de su control. Esto último explica el fracaso en la implementación de modelos
alimentarios sustitutos.
En el momento de acceder a la compulsión alimentaria se produce un fenómeno de "desconocimiento de las
consecuencias’ que es otra características de estos circuitos puestos a funcionar "más allá de sus límites" bajo el
estímulo de condiciones ambientales particulares. Así se transforma el placer en tragedia.
El médico debe conocer esta situación para no caer en trampas culturales que lo inducen a trasladar a la esfera de la
culpa una situación que es casi totalmente ajena a la competencia y deseos del sujeto.
Evitar la categorización de los pacientes en "virtuosos y culpables", permitirá una intervención más comprensiva y
probablemente más eficaz. La adjetivación moral no es aplicable a estos pacientes y suele ser un obstáculo para un
abordaje que debería considerar tanto la satisfacción de las necesidades "aparentes" como de las "reales", o al menos,
tratar de aproximarlas [40].
1 La administración central de insulina o leptina estimulan la expresión de POMC aun en animales ayunados.
2
Hormona liberadora de corticotrofina que tambien actua como un neurotransmisor anorexiante.
3 Hormona liberadora de TSH.
4 Producen hambre.
5 Orexígena, reduce la locomoción.
BIBLIOGRAFÍA:
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Curriculum del Autor
- Médico Nutricionista Universitario. Universidad de Buenos Aires. Argentina.
- Presidente de la Sociedad Argentina de Obesidad y Trastornos Alimentarios (SAOTA)
- Docente Adscripto en Nutrición. Universidad de Buenos Aires.
- Co-Director de la Escuela Postgrado de Obesidad, Trastornos Alimentarios y Fundamentos de Nutrición de la
Asociación Médica Argentina (AMA).
- Miembro del Comité de Recertificación en Nutrición de la AMA.
Publicación: Septiembre - Noviembre/2009
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