Asma I Fascículo 1 DEF.qxd - Plataforma de formación de SEPAR

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Curso de f.m.c. SEPAR con el patrocinio
GlaxoSmithKline
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Edita
Depósito legal: MPrinted in Spain
Imprime: José San Germán Impresor S.L.
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Capítulo I
ASMA.
DEFINICIÓN E HISTORIA NATURAL
Dr. Joaquín Sanchis Aldás
Departamento de Neumología
Hospital "Santa Creu i Sant Pau"
Correo-e: [email protected]
3
Correspondencia: Joaquín Sanchis Aldás
Departament de Pneumologia del
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
C/ Sant Antoni María Claret 167, 08025 Barcelona
Correo electrónico: [email protected]
Tf. 93 2919010 / Fax: 93 2919266
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ASMA.
DEFINICIÓN E HISTORIA NATURAL
Resumen
El síndrome asmático se manifiesta por disnea, tos,
sibilantes y tirantez torácica. Probablemente es
expresión de varios procesos que causan obstrucción
variable del flujo aéreo, hiperrespuesta bronquial e
inflamación. Esta última es, con la mayor frecuencia,
de naturaleza alérgica, manifestada comúnmente en
las primeras edades. Sólo algunos individuos atópicos
desarrollan asma, pero la atopia es un importante
factor de riesgo en la aparición de asma.
Aproximadamente el 50% de los niños con sibilantes
en los primeros años seguirán presentando o volverán
a tener síntomas en la edad adulta, con frecuencia e
intensidad relacionadas con las de la niñez. Fumar en
la adolescencia y juventud aumenta el riesgo. El asma
puede remitir en un 10-15% de adultos, o empeorar
hacia la obstrucción “fija” en un porcentaje similar,
que se refuerza mucho por el tabaco y en menor grado por el sexo femenino, el comienzo temprano, la
gravedad del curso y el retraso en iniciar el tratamiento con esteroide. La muerte por asma es muy infrecuente y, además, potencialmente evitable. En el
asmático con crisis de riesgo vital la mortalidad en el
primer año post-crisis alcanza el 10%.
DEFINICIÓN (1).
El asma es un síndrome clínicamente simple y etiológicamente incierto, que incluye varios fenotipos clínicos, expresados por manifestaciones comunes. Ello
hace inalcanzable una definición precisa, por lo que
ésta suele ser operativa y adaptarse al propósito al
que se le destina. La misma dificultad se extiende a
la descripción de su historia natural, como se verá
más adelante.
En términos clínicos, el asma se entiende como el
estrechamiento de las vías respiratorias, reversible en
cortos periodos de tiempo, sea espontáneamente o a
consecuencia de su tratamiento. El énfasis de esta definición se centra en el carácter reversible de la obstrucción
bronquial, con la intención de distinguirla de otros procesos que cursan con obstrucción más persistente. El asma
es también hiperrespuesta bronquial, un exagerado
estrechamiento de las vías respiratorias que puede pro-
vocarse por diversos estímulos inespecíficos, como la
hiperventilación, el ejercicio y la respiración de aire frío,
la metacolina o la histamina, y también por estímulos
específicos (alergenos) en enfermos hipersensibles a
dichos alergenos. Además de obstrucción variable e hiperrespuesta bronquial, el asma es un proceso inflamatorio
de la pared bronquial. La inflamación es característica en
buena parte de los enfermos, instrumentada por linfocitos T, con producción de IgE, activación de mastocitos y
reclutamiento de abundantes eosinófilos. Sin embargo, el
predominio de la infiltración bronquial neutrofílica sobre
la eosinofílica se ha reconocido en un número muy apreciable de asmáticos, hecho que habla a favor de la diversidad fenotípica del asma como síndrome (2).
La obstrucción variable se manifiesta por síntomas
clínicos que incluyen los sibilantes, la tos y la disnea, y
se confirma fácilmente por la limitación del flujo aéreo,
mediante la espirometría (por lo común, el VEMS o el
Flujo Espiratorio Máximo) que, además, mejora a los
pocos minutos de inhalar un broncodilatador agonista
b2. Sin embargo, en los pacientes asmáticos que
fuman, o en aquellos que trabajan en ambiente muy
contaminado, la reversibilidad de la obstrucción puede
disminuir hasta hacerse indistinguible de la del paciente con EPOC. Por su parte, los asmáticos con obstrucción reversible pueden presentar obstrucción “fija” en
momentos de crisis intensa. Además, algunos enfermos con asma crónica intensa desarrollan obstrucción
irreversible pese a no haber fumado nunca (3).
En el mecanismo de producción de la tos y la tirantez torácica es difícil descartar la importancia de la
hiperrespuesta y la propia inflamación bronquial.
Aunque la hiperrespuesta bronquial acompaña usualmente a las manifestaciones asmáticas, no es “condicio
sine qua non” ni exclusiva de asma. Puede estar ausente en algunos pacientes con clínica indudable de asma
y, lo que es más común, estar presente en niños y
adultos asintomáticos y en no asmáticos (4, 5, 6).
En el asma, la tolerancia –u homeostasis inmunológica- está disminuida y las respuestas inmunes o infla-
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matorias, activadas. La inflamación bronquial es un
componente esencial del proceso asmático. La inflamación del asma crónica parece ser bastante más que una
simple infiltración eosinofílica y supone la activación de
todas las células de las vías respiratorias: las células
epiteliales, fibroblastos, macrófagos y leiomiocitos,
además de las mencionadas células T, mastocitos y
eosinófilos (7). Estos últimos liberan mediadores proinflamatorios (8), mediadores citotóxicos y citocinas
(9). El resultado es la extravasación, hipersecreción
mucosa, contracción muscular, denudación epitelial y la
hiperrespuesta bronquial. Paralelamente, el proceso de
reparación que se pone en marcha produce un remodelado, con depósito de colágeno por debajo de la membrana basal, pérdida de células ciliadas y aumento de
las caliciformes. Estos cambios pueden observarse
incluso en la biopsia bronquial de enfermos con asma
atópica leve (10)
6
El término atopia se suele usar para describir la
predisposición hereditaria a producir anticuerpos IgE
contra antígenos ambientales comunes. La palabra
alergia se refiere hoy día a las reacciones inmunitarias
con producción de IgE frente a dichos antígenos (alergenos). En la práctica clínica se usa como sinónimo de
atopia. El asma, como enfermedad alérgica, puede
relacionarse con la atopia a cualquier edad, aunque la
relación es más intensa en el niño. Pero puede producirse asma alérgica en individuos no atópicos, como la
originada por isocianatos y otras de carácter ocupacional. También se observan reacciones asmáticas por
mecanismos no inmunológicos, como en el asma por
intolerancia a AINE. El asma de individuos sin evidencia
de atopia (intrínseca o criptogénica) ofrece algunas
–pero no grandes- diferencias clínicas y patológicas
respecto del asma alérgica (extrínseca)(11). Estas
diferencias se han cuestionado en otros estudios (12),
lo que ha llevado a algunos autores a propugnar que
toda asma es extrínseca.
SENSIBILIZACIÓN
ALÉRGICA
Sólo algunos individuos atópicos desarrollan asma,
pero la coincidencia de hiperreactividad cutánea a
uno o más alergenos y la aparición de asma en el
niño de edad escolar y el adulto es muy alta (13), y
sugiere que la atopia es un importante factor de riesgo en la aparición de asma. En el adulto, la atopia se
asocia a la expresión de inmunidad específica a alergenos, caracterizada por la producción por los linfocitos T colaboradores tipo 2 (TH2), de citocinas como la
IL-4 e IL-5, que promueven la producción de IgE y de
eosinofilia (14, 15). La información actual sugiere
que la compartimentación de la respuesta específica
de las células T a los alergenos en los denominados
patrones TH1 y TH2 ocurre en el niño, antes de los 5
años (16). El cebado inicial de las células T ocurre
generalmente a través de la placenta (17); en particular por alergenos a los que la madre ha estado
expuesta en el último trimestre del embarazo (18).
En el periodo fetal, el fenotipo de citocinas de las
células T es característicamente TH2 (19). Pero, hacia
los 5 años de edad, casi todos los niños han regulado
por reducción su reactividad de células T a los alimentos (16) y, paralelamente, han desarrollado por
desviación inmunológica, células TH1 con memoria
para alergenos inhalados, en el caso de los niños noatópicos, o incrementado las células TH2 con memoria, si son atópicos (18,20).
Así, mientras el patrón de respuesta predominante
en la vida intrauterina es el TH2, a partir del nacimiento la respuesta TH2 a alergenos inhalados va disminuyendo su intensidad en el niño no atópico. La situación
inversa se observa en el niño que a la edad de 2 años
ha desarrollado atopia. A dicha edad, el atópico muestra ya una respuesta TH2 consolidada y asociada a déficit de producción de interferón-g (21). La creciente
tendencia al fracaso de la mencionada desviación
inmunológica hacia la respuesta TH1, que permite el
predominio de la TH2, parece estar en la base del
aumento de prevalencia de la atopia y del asma, observado recientemente en numerosos países.
EL
DESARROLLO DEL ASMA
Una vez desarrollada la alergia, sigue sin haber una
explicación satisfactoria al hecho de que niveles de
hipersensibilidad aparentemente similares y a los mismos alergenos se manifiesten clínicamente en unos
individuos como dermatitis atópica, en otros como rinitis y en otros como asma.
En el caso del asma, el problema es particularmente complejo: una mayoría de asmáticos son alérgicos a
uno o más alergenos y sólo unos cuantos individuos
desarrollan asma persistente. Parecería como si fuera
necesario que el daño inflamatorio mediado por la
reacción TH2 tuviera que alcanzar un determinado nivel
y mantenerlo para producir las manifestaciones crónicas. El factor o factores necesarios para ese paso no se
han identificado, pero podrían ser exógenos (infecciones víricas, aumento de los alergenos inhalados, partículas no alergénicas como las procedentes de la combustión de gasóleo, tabaquismo materno en el embarazo, etc.). También podrían invocarse factores endógenos, como el fracaso de los mecanismos inmuno-reguladores del epitelio bronquial.
Es decir, el fracaso de los mecanismos de tolerancia, que afectaría directamente a la función de las
células dendríticas (presentadoras de antígeno) y a
los macrófagos, en particular a través de un gran
aumento de la citocina GM-CSF (22). Estas posibilidades patogénicas se han revisado recientemente en
detalle por PG. Holt y colaboradores (23) y M. Jordana
y su grupo (24). En todo caso, puede decirse que la
sensibilización alérgica comienza probablemente en
las primeras fases de la vida extrauterina, y es
demostrable ya hacia los dos años.
Además de la inflamación bronquial, en el asma se
observa un trastorno del epitelio bronquial, que parece
incapaz de procesar adecuadamente los antígenos que
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le llegan con el aire y lo hace más vulnerable a agresiones ambientales. Consecuencia de este trastorno es la
susceptibilidad a la denudación epitelial característica
del asma, en oposición a la respuesta metapásica escamosa que convierte al epitelio en poliestratificado,
como se observa en otro proceso inflamatorio bronquial, la EPOC. El trastorno epitelial del asma altera
también la relación epitelio-submucosa, la denominada
unidad trófica epitelio-mesenquimatosa (25). Como
resultado, las células constitutivas de la unidad alteran
su funcionamiento, lo que proporciona el adecuado
microambiente de citocinas para mantener la cronicidad del asma (26).
DEL
NIÑO AL ADULTO
Un análisis general de la historia natural del asma
comienza por distinguir dos períodos evolutivos: el
asma en el niño y en el adulto. En los dos, los datos
son ciertamente conflictivos, lo que entre otras razones se debe a las diferencias en la selección de la
población de estudio, su edad al comienzo del mismo,
la definición de asma utilizada, la duración del seguimiento y las variables de resultado usadas en la valoración. Estos aspectos tienen especial trascendencia
en los estudios referidos a niños (27). En el adulto
hay que añadir otra complicación: la posible confusión
clínica entre Asma y EPOC.
En el niño no atópico, la historia de sibilantes
leves se relaciona en los primeros años con la pequeñez de sus vías respiratorias y generalmente desaparece con el crecimiento pulmonar posterior. La remisión también puede observarse en algunos niños atópicos, pero su pronóstico es peor si la función pulmonar permanece más pequeña que en el sano, si
muestra hiperrespuesta bronquial, signos marcados
de atopia y otra enfermedad atópica concomitante.
En un estudio australiano de una muestra aleatoria
de niños de 7a. en 1963, se seleccionaron aquellos
que referían una historia de “bronquitis con sibilantes”. Dichos niños fueron seguidos a intervalos, el
último de los cuales, a los 35 años de edad (28),
mostraba que el 20% tenía síntomas al menos semanalmente, el 15% refería síntomas en los últimos 3
meses y en otro 15% los síntomas eran infrecuentes
y anteriores a los últimos 3 meses. Así pues, el 50%
de aquellos niños con sibilantes en la niñez eran asintomáticos a la edad de 35 años. Otro estudio (29),
este en Gran Bretaña, igualmente amplio (18.000
niños) y prolongado hasta los 33 a de edad, demostró también una reducción importante de individuos
con síntomas entre la niñez y la adolescencia pero,
además, la reaparición significativa de los síntomas
en el adulto, hecho primariamente ligado a la atopia
y al hábito de fumar en la adolescencia y juventud.
Más recientemente, Sears y colaboradores (30)
publicaron su seguimiento de 1037 niños neozelandeses, estudiados repetidamente entre los 9 y 26a.
de edad. Los datos confirman los antes citados y
señalan a la sensibilización a Dermatophagoides,
hiperrespuesta bronquial, sexo femenino, fumar y
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comienzo del asma en edad temprana, como los factores predictores de la persistencia del asma en la
edad adulta.
La práctica clínica habitual indica que la gravedad
del asma cambia poco a lo largo de los años, si se hace
abstracción del control de síntomas logrado con el tratamiento adecuado. El niño que padece más síntomas
en la infancia suele mostrar el asma más intensa en el
período escolar y más tarde en su vida (28, 29).
Basándose en esta observación, Castro-Rodríguez y
cols. (31) han desarrollado un índice clínico para definir
el riesgo del asma aparecida en los primeros años de la
niñez. El índice se construye con seis datos clínicos
fáciles de obtener: frecuencia de sibilantes, sibilantes
sin resfriados, historia de eczema, historia de asma en
los padres, eosinofilia y rinitis alérgica. Su valor predictivo negativo es alto (86,5 a 93,9%) y el positivo bastante inferior (26 a 32%).
En un estudio de asma en el adulto (32), prolongado durante 25 años, la remisión –definida como
ausencia de síntomas, un FEV1 normal y respuesta
bronquial normal- se observó en el 10,5% de los
pacientes. La remisión se asoció a menor edad en la
primera visita, mejor función pulmonar y sexo masculino. Como en el niño, el adulto con asma más leve
tiene más posibilidades de remisión, aunque menos
que el niño; sólo un 10-15%. La mayoría de asmáticos adultos muestra con el tiempo una disminución
del FEV1 post-broncodilatador y su obstrucción se va
haciendo más irreversible. A medida que la edad del
asmático aumenta, las posibilidades de remisión son
menores, alrededor del 6% (33). En menos del 25%
de los casos, el asma aparece tardíamente, después
de los 40 años, muestra características de asma
intrínseca y suele tener un curso más agresivo.
La influencia de la atopia en el adulto es controvertida y los factores de riesgo de muerte por asma
incluyen la edad mayor, el tabaco, la reducción de
función pulmonar y la hiperrespuesta bronquial
moderada o intensa. El tratamiento mejora la función
pulmonar, reduce la hiperrespuesta y mejora la calidad de vida, pero su efecto sobre la historia natural
de la enfermedad no está establecido (34). Los factores de riesgo asociados con el empeoramiento del
asma, identificados en diversos estudios longitudinales son: el sexo femenino, tabaco ambiental en la
infancia, tabaquismo en la adolescencia y adulto,
edad de comienzo de los síntomas, gravedad en la
niñez, intensidad de la alteración de la función pulmonar en la niñez, reversibilidad al broncodilatador,
duración del asma y retraso en iniciar el tratamiento
con esteroide (34).
Los estudios aleatorios controlados han demostrado que la evitación alergénica (a ácaros del polvo
doméstico) produce una mejoría de los síntomas y la
hiperrespuesta bronquial en niños y adultos sensibilizados (35, 36). El efecto de la evitación a largo plazo
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se ha estudiado en el asma ocupacional por diversos
agentes causales (37) y en pacientes que sufrieron la
epidemia de asma por soja, registrada en Barcelona
(38). Los datos indican una mejoría producida en los
dos primeros años tras la epidemia y su posterior
estancamiento.
REVERSIBILIDAD
8
DE LA OBSTRUCCIÓN
Aunque el asma se define clásicamente como una
obstrucción reversible del flujo aéreo y así se mantiene, e incluso disminuye en muchos enfermos con
asma leve, en otros, la reversibilidad va reduciéndose y la obstrucción se hace más fija. En una proporción menor, la limitación del flujo se transforma en
irreversible, pese a un tratamiento correcto y a la
ausencia de elementos de riesgo, como el tabaco o la
contaminación ambiental (39, 40). La función pulmonar (FEV1) disminuye aceleradamente, incluso a
pesar del tratamiento con esteroide sistémico (40).
Lange y colaboradores (41) analizaron los datos de
un estudio longitudinal de una muestra de la población general de Copenhague entre 1976 y 1994. En
los individuos que se identificaron como asmáticos, el
FEV1 disminuyó a lo largo del tiempo sustancialmente más que en los no asmáticos. El tabaco acentuó la
reducción en ambos grupos. Además, la hipersecreción bronquial crónica fue un marcador significativo
de mayor reducción del FEV1 en los asmáticos, tanto
en los fumadores como en los no fumadores.
También Ulrik et al. (42) encontraron una reducción
acelerada del FEV1 en 143 asmáticos adultos seguidos durante 10 años. Pero notaron, además, que la
pérdida de FEV1 era mayor en los enfermos con asma
“intrínseca” que en los atópicos, extrínsecos. Una
mayor respuesta al broncodilatador se asoció a una
reducción de FEV1 más pronunciada en el asma
intrínseca.
Todos estos estudios y otros similares presentan
el asma como un proceso capaz de generar obstrucción crónica, irreversible, independientemente de
otros factores causales conocidos, como el tabaco.
Sus autores son conscientes de las dificultades diagnósticas y semánticas. Y en los estudios se menciona
frecuentemente la denominada hipótesis holandesa.
Propugnada por Orie et al. (43) en 1961, dicha hipótesis propone que la hiperrespuesta bronquial y la
atopia son marcadores de una constitución particular
que predispone al desarrollo de EPOC. Según los
autores holandeses, este proceso incluiría el asma
crónica y a lo que hoy día se entiende por EPOC (limitación crónica del flujo aéreo, con o sin hipersecreción bronquial crónica). Los estudios epidemiológicos, y más recientemente los genéticos, han separado la atopia de la hiperrespuesta bronquial. Por otra
parte, han generado serias dudas sobre el papel de la
atopia como factor de riesgo en la EPOC (44). En el
lado positivo, debe apuntarse que la hiperrespuesta
sí es un factor de riesgo para la reducción acelerada
del FEV1, es decir, la limitación del flujo aéreo (45).
Además, el reconocimiento de la patología de vías
aéreas pequeñas en el asma y su trascendencia en el
desarrollo de obstrucción crónica, es un hecho de
renovado interés en los últimos años (46).
Consecuencia de todo esto es la conclusión de
que la heterogeneidad del asma y la EPOC hace
impensable que su patogenia pueda explicarse por
entero con una sola hipótesis. Sin embargo, la
demostración de que en el asma puede producirse un
deterioro progresivo de la función pulmonar, convierte el asma crónica en un factor de riesgo para la limitación crónica del flujo aéreo, independiente de y
sinérgico con el tabaco, y causa además de un
aumento de su mortalidad (47). Así mismo, la importancia patogénica en el asma de los factores perinatales, y su influencia en el deterioro ulterior de la
función pulmonar, devuelven a la hipótesis holandesa
el mérito de proponer un “factor constitucional” básico también para la EPOC. La propuesta generó un
enorme volumen de estudios a favor y en contra, que
han llevado al reconocimiento del papel del asma
como vía de llegada a la EPOC, y de la importancia
relativa de la hiperrespuesta bronquial y la atopia en
ambos procesos (48).
MORTALIDAD
La muerte por asma es rara y prevenible. Se produce
predominantemente en adultos entre los 40 y 60
años, y en los niños menores de dos años. La tasa
general es menor del 0’5 por 100.000, con diferencias por países posiblemente relacionadas con las
limitaciones de acceso a la atención médica. En
diversos periodos, particularmente en países anglosajones y en la polinesia, se han observado incrementos transitorios, de origen mal explicado, en ocasiones achacado al mal uso de la medicación (49,
50). En determinadas epidemias ha podido comprobarse su origen ambiental, como se puso de manifiesto en las epidemias por inhalación de polvo de
soja acaecidas en Barcelona (51). El desarrollo de la
exacerbación que precede a la muerte es indistinguible del episodio denominado de “riesgo vital” y puede
tener un comienzo rápido o lento. Entre estas dos
posibilidades se observan algunas diferencias. Así, el
comienzo rápido suele responder a una provocación
por agentes irritantes o intolerancia a AINE, el lento
es con mayor frecuencia consecuencia de una infección respiratoria (52). Los factores de riesgo de
muerte identificados son: historia de asma grave,
acceso limitado a atención médica, farmacoterapia
deficiente, depresión, problemas familiares, instauración rápida de la crisis y alergia al hongo Alternaria.
(53, 54). El pronóstico de una crisis de riesgo vital es
malo, pues aproximadamente un 10% de asmáticos
muere en el primer año que sigue a tal episodio. A
largo plazo, un 17% de estos enfermos muere de su
enfermedad. No obstante, las cifras deben tomarse
con cautela pues los datos dependen en parte de los
criterios usados en la definición de la crisis (55).
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CUESTIONARIO
1. La definición actual de alergia es:
a) la reacción excesiva frente a proteínas exógenas o sus fragmentos
b) la reacción excesiva frente antígenos ambientales
c) la reacción inmunitaria con producción de IgE frente a antígenos ambientales comunes
2. Entre las siguientes hay una frase falsa. Indíquela.
a) Atopia es la predisposición hereditaria a producir anticuerpos IgE contra
b) La relación entre atopia y alergia puede producirse a cualquier edad
c) La relación atopia-alergia es más frecuente en el niño
d) Puede haber asma alérgica en individuos no atópicos
e) El asma no se da sin mecanismos inmunológicos
antígenos ambientales comunes
3. La hiperrespuesta bronquial (señale la falsa):
a) Es una característica definitoria del asma
b) Se correlaciona intensamente con la inflamación y la obstrucción variable
c) Puede faltar en algunos asmáticos
d) Puede observarse en individuos no asmáticos
e) Es más intensa en el asma que en la EPOC
4. En la inflamación asmática puede haber (indique la Falsa)
a) Activación de mastocitos
b) Infiltración eosinofílica
c) Infiltración neutrofílica
d) Nivel de IgE normal
e) Metaplasia escamosa del epitelio
5. La obstrucción del flujo aéreo en el asma:
12
a)
b)
c)
d)
En el niño no atópico suele relacionarse con el tamaño pulmonar y desaparecer con el crecimiento
Progresa indefectiblemente a lo largo de la vida
Tiene un componente “fijo” menor y constante
Es siempre variable en el curso clínico
6. La gravedad del asma tratada (indique la falsa)
a)
b)
c)
d)
Cambia poco a lo largo de los años
Con la evitación alergénica disminuye hasta desaparecer
En el adulto guarda relación con la que tenía de niño
Aumenta si el paciente es fumador
7. En el asma, la función pulmonar (señale la falsa)
a)
b)
c)
d)
e)
Disminuye con la edad más aceleradamente que en el sano
Acelera su disminución mucho más con el tabaco
Disminuye más en el asma “intrínseca” que en la alérgica
Disminuye más cuanto mayor es la respuesta al broncodilatador
Frena su disminución con el tratamiento correcto con corticoide inhalado
8. Todos menos uno son factores de empeoramiento del asma. Indíquelo.
a)
b)
c)
d)
e)
Sexo masculino
Tabaco ambiental en la niñez
Tabaco en la adolescencia
Edad temprana de comienzo
Retraso en iniciar el tratamiento con corticoide
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9. La muerte por asma:
a)
b)
c)
d)
e)
Se produce predominantemente en niños <2 años y adultos de 40-60a
Sobreviene en el contexto de una crisis grave muy característica
En ocasiones acontece de forma epidémica
Suele relacionarse con el mal uso de la medicación
Depende mucho de las limitaciones de acceso a atención médica
10. Todos menos uno son factores de riesgo de muerte por asma. Señálelo.
a)
b)
c)
d)
e)
Historia de asma persistente
Acceso limitado a atención médica
Farmacoterapia deficiente
Depresión
Alergia al hongo Alternaria
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Respuestas fascículo 1, capítulo I
(Asma. Definición e historia natural)
Los alumnos inscritos deberán enviar contestado el cuestionario a la siguiente dirección:
Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2ª · 08029 Barcelona · Fax: 93 410 71 20
Nombre:____________________________________________________________________
Centro de trabajo:____________________________________________________________
Señale con un círculo la respuesta correcta
1.-
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b
c
d
e
2.-
a
b
c
d
e
3.-
a
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c
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4.-
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5.-
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6.-
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Capítulo II
EPIDEMIOLOGÍA DEL ASMA.
Manolis Kogevinas y Francesc Castro-Giner
Unitat de Recerca Respiratoria i Ambiental
Institut Municipal d’Investigació Mèdica
C/ Doctor Aiguader, 80 - Barcelona 08003
Telf.: 93 225 75 68 - Fax: 93 221 64 48
Email: [email protected]
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Correspondencia:
Unitat de Recerca Respiratoria i Ambiental
Institut Municipal d’Investigació Mèdica
C/ Doctor Aiguader, 80 - Barcelona 08003
Telf.: 93 225 75 68 - Fax: 93 221 64 48
Email: [email protected]
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EPIDEMIOLOGÍA DEL ASMA.
Resumen
El asma se produce por la exposición a factores
ambientales como los alérgenos o las infecciones, probablemente en personas genéticamente susceptibles.
Es una de las enfermedades crónicas más comunes en
el mundo, con una estimación de 300 millones de afectados. En España se calcula que el 5% de la población
adulta tiene síntomas de asma, siendo dicha proporción más alta en niños. Durante las últimas décadas la
prevalencia de asma en niños y adultos ha incrementado. Este aumento se ha asociado con un incremento de
atopia y es paralelo al incremento de otros síntomas
alérgicos. La prevalencia de asma varia geográficamente, siendo más alta en países industrializados y,
tanto en niños como en adultos, en países de habla
inglesa. Aunque se conocen muchas de las causas que
producen la enfermedad, no se ha logrado explicar la
variabilidad geográfica y el incremento temporal. La
hipótesis higiénica, atribuye parte del incremento a una
menor tasa de infecciones en niños, lo que produciría la
desviación del sistema inmune hacia una respuesta Th2
en contra de un fenotipo linfocítico Th1. Entre los factores de riesgo investigados se incluyen la contaminación
atmosférica en el interior y exterior, exposiciones laborales, el tabaquismo pasivo y activo, la dieta y factores
genéticos.
Introducción
El asma es una enfermedad crónica inflamatoria
con un fenotipo heterogéneo atribuido al sinergismo
entre muchos genes y factores medioambientales. Se
estima que la padecen 300 millones de personas en
el
mundo,
cifra
que
sigue
en
aumento
(http://www.ginasthma.com/). Estudios epidemiológicos internacionales con criterios protocolizados,
han demostrado la existencia de una amplia variación
geográfica en su prevalencia. La misma variación se
ha encontrado para la sensibilización atópica y la
hiperreactividad bronquial. Aunque muchas de las
causas de asma han sido identificadas mediante
estudios clínicos y epidemiológicos, las causas responsables del aumento de prevalencia y de la varia-
ción geográfica son aún desconocidas en su gran
mayoría (1).
Estudios epidemiológicos
Los estudios epidemiológicos que evalúan asma se
pueden clasificar según el tipo de diseño utilizado
(estudios transversales o estudios de prevalencia,
estudios prospectivos o de cohortes, y estudios casocontrol) o el tipo de población evaluada (estudios de
base poblacional y estudios de poblaciones específicas). Los estudios transversales y los de cohortes son
los diseños más aplicados, habitualmente sobre una
muestra poblacional. En el caso particular de los estudios de asma laboral, la mayoría evalúan grupos específicos seleccionados por ocupación. En muchos países
existen sistemas de vigilancia epidemiológicos que
identifican casos de asma, normalmente asociados a
exposiciones medioambientales y laborales.
Definiciones de asma
El asma se define como un síndrome caracterizado por
la inflamación de las vías aéreas, función pulmonar
variable e hiperreactividad bronquial. La definición de
asma en estudios epidemiológicos no es siempre obvia
ni está claramente protocolizada, por lo que muchos de
los resultados contradictorios obtenidos se pueden atribuir a diferencias en la definición del fenotipo. Se han
utilizado diferentes criterios para la definición, como la
presencia de síntomas, el tiempo de inducción, los
niveles de IgE, o la hiperreactividad bronquial.
Habitualmente se suelen utilizar estos criterios de forma combinada. Dichos criterios se corresponden solo
en parte con criterios clínicos, aunque frecuentemente
se aplica un procedimiento secuencial parecido al procedimiento clínico, especialmente en estudios de asma
laboral. Estudios poblacionales como el estudio ISAAC
(International Study of Asthma and Allergies in
Childhood) y el estudio ECRHS (European Community
Respiratory Health Survey), aplican otro tipo de criterios que definen grupos poblacionales de alto riesgo,
sin identificar necesariamente si los síntomas de asma
de cada persona están asociados a factores de riesgo
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específicos. La tabla I presenta un ejemplo de definición de asma en el ECRHS (2). En estudios poblacionales grandes, normalmente se utilizan cuestionarios de
síntomas respiratorios más que el diagnostico clínico,
por dos razones. Primero, en estudios de decenas de
miles de personas es imposible evaluar clínicamente
todos los sujetos con un protocolo estándar y reproducible. Segundo, el asma es una enfermedad con un
fenotipo heterogéneo y por ello, los estudios poblacionales evalúan un amplio espectro de síntomas y no
solamente sintomatología clínica.
Tabla I. Definición de asma en un estudio poblacional (2).
El estudio European Community Respiratory Health
Survey (ECRHS) evaluó asma en más de 15,000 personas
de varios países industrializados (www.ecrhs.org). Se
evaluó mediante un cuestionario de síntomas. También
se dispuso de espirometrías, evaluaciones de hiperreactividad bronquial y niveles de IgE, de la mitad de la
muestra poblacional aproximadamente. Asma se definió
como una combinación de las siguientes preguntas:
20
— ¿Se ha despertado por la noche a causa de un
ataque de falta de aire alguna vez en los últimos
12 meses?, o
— ¿ha tenido algún ataque de asma en los últimos
12 meses?, o
— ¿toma actualmente alguna medicina (incluyendo
inhaladores, aerosoles o pastillas) para el asma?.
Sin embargo en varios análisis se identificó que el
asma definido con criterios más específicos, como definiciones que se limitaban a los dos últimas preguntas
(ataques de asma o medicación) o definiciones que combinaban síntomas con hiperreactividad bronquial, se
asociaban más claramente a factores de riesgo conocidos, como por ejemplo, exposiciones laborales (2). Esto
indica la importancia de una definición de asma en los
estudios epidemiológicos.
Prevalencia y incidencia de asma
Varios estudios indican que en países industrializados,
la prevalencia de asma esta incrementando en aproximadamente un 5% al año, en niños y adultos jóvenes
(1). Entre los estudios internacionales más importantes
se encuentran el estudio ISAAC en niños y el estudio
ECRHS en jóvenes adultos, o los estudios NHANES
(National Health and Nutrition Examination Survey) de
EE.UU. Los estudios NHANES han situado la prevalencia de asma en EEUU entre el 5 y el 7%. El estudio
ISAAC (3) ha incluido aproximadamente 500,000 niños
en 155 centros de 56 países y ha demostrado una
enorme variación geográfica (Figura 1) en prevalencia
Figura 1. Variación geográfica de síntomas de asma en
niños, estudio ISAAC (http://www.ginasthma.com/).
de asma, rinoconjuntivitis y eczema. La prevalencia
más alta se ha encontrado en centros de Inglaterra,
Nueva Zelanda, Australia y EE.UU. En España se entrevistaron 27.407 niños de entre 13-14 años de edad, en
9 poblaciones españolas: Almería, Barcelona, Bilbao,
Bahía de Cádiz, Cartagena, Castellón, Pamplona,
Valencia y Valladolid (4). Se utilizó el cuestionario
escrito y el vídeo-cuestionario sobre asma del estudio
ISAAC. La prevalencia de sibilancias en reposo utilizando el vídeo-cuestionario fue mayor en los varones que
en las mujeres (el 15,4% frente al 12,6%) para sibilancias alguna vez, mientras que en sibilancias en el último año fue del 7,8% en los varones y del 7,0% en las
mujeres. Las prevalencias más elevadas se encontraron en Bilbao, Barcelona y Bahía de Cádiz, mientras
que Valladolid, Almería, Castellón y Pamplona eran las
zonas con menor prevalencia.
El estudio Europeo de asma (ECRHS) evaluó la prevalencia de síntomas de asma en los últimos 12 meses
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en muestras aleatorias de hombres y mujeres de 20 a
44 años en 48 centros, principalmente de Europa occidental (5). Se utilizó un cuestionario breve de 7 preguntas. Se observó que la prevalencia de síntomas
variaba
considerablemente entre centros, siendo
mayor en las islas Británicas, Nueva Zelanda, Australia
y EE.UU., y más baja en países de Europa del norte,
centro y sur (Figura 2). Sin embargo existía una variación considerable dentro de cada país. La participación
española en este estudio se llevó a cabo en cinco áreas
(Albacete, Barcelona, Galdakao, Huelva y Oviedo) e
incluyó una muestra de 16,884 individuos entre 20 y
44 años (6). La frecuencia de síntomas relacionados
con asma en el último año varió ampliamente entre
áreas: ataque nocturno de falta de aire varió entre 3.6
y 11.6%; ataque de asma entre 1,4 y 3,4%; medicación para el asma entre 1,2 y 5,6%. La frecuencia global de estos síntomas en varones y mujeres respectivamente fue 4,9 y 5,0% en Galdakao, 6,3 y 6,6% en
Barcelona; 9,4 y 9,3% en Oviedo; 10,7 y 9,1% en
Albacete y 14,3 y 14,9% en Huelva.
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Hay datos de incidencia disponibles de varios estudios de cohortes. Las tasas de incidencia varían entre 0
y 4% por año, dependiendo de la edad y el sexo, con
tasas más altas en edades más jóvenes y niños. Un
estudio reciente con una muestra de 15,813 personas
en Suecia, en el que se evaluaba la incidencia de asma
diagnosticado por un médico, obtuvo una tasa de incidencia de 1,3 casos por 1000 personas-año en mujeres
y 1,0/1000 personas-año en hombres. La tasa de incidencia más alta fue en el grupo de mujeres jóvenes de
entre 16-20 años (3.0/1000).
Historia natural
Aunque la historia natural del asma se ha descrito
repetidamente, existen importantes dudas sobre la
evolución de la enfermedad en las edades tempranas.
Estudios en niños indican que la mayoría de los casos
de asma empiezan en los primeros años de vida, posiblemente antes de los 3 años, y que las infecciones
virales pueden jugar un papel importante en desencadenamiento de crisis asmáticas. En niños, la duración
de los síntomas se asocia con menor función pulmonar,
mayor hiperreactividad, peor gravedad y más síntomas. Existen menos datos de la historia natural en
adultos.
Factores de riesgo
FACTORES
SOCIODEMOGRÁFICOS.
Varios estudios han encontrado una mayor prevalencia
de asma en mujeres en comparación a hombres, aunque este patrón depende de la edad (7). La mayor incidencia de asma y hiperreactividad bronquial en mujeres adultas puede, al menos en parte, ser debida a la
menor FEV1 de las mujeres. Varios estudios han
encontrado mayor sensibilización a varios alérgenos en
hombres que en mujeres.
La asociación del nivel socioeconómico con el
asma en adultos no está bien estudiada. Varios estudios han encontrado un aumento de admisiones hospitalarias y de severidad de asma en gente de bajo
nivel socioeconómico. Igualmente, un análisis del
estudio ECRHS observó un aumento de la prevalencia
de síntomas de asma en clases más desfavorecidas
(7). En España se ha encontrado un aumento de síntomas de asma entre personas en el paro en comparación a los empleados. Pese a estas evidencias, la
asociación entre nivel socioeconómico y incidencia de
asma no esta clara.
INFECCIONES,
Figura 2. Variación geográfica de síntomas de asma en
adultos, estudio ECRHS (http://www.ginasthma.com/).
ALÉRGENOS Y LA HIPÓTESIS HIGIÉNICA
La prevalencia de asma se ha incrementado en
muchos países durante las últimas décadas, coincidiendo con cambios en la economía y estilo de vida
de las sociedades. El asma se produce por la exposición a factores ambientales como los alérgenos o las
infecciones, probablemente en personas genética-
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mente susceptibles. Muchos estudios, incluyendo
estudios en España, han encontrado asociación entre
sensibilización alergenica y síntomas de asma o hiperreactividad bronquial. También en España, se encontró una asociación independiente entre alternaria,
olivo, hierba timotea y gato y niveles bajos de FEV1.
La exposición a D. pteronyssinus es muy común
como consecuencia de los cambios en el estilo de
vida y las viviendas, y se ha asociado a síntomas más
severos de asma en individuos sensibilizados. Sin
embargo no se puede explicar porque existe un
aumento en la sensibilización a muchos otros alérgenos, ni porque no se registra un aumento de la prevalencia de asma en sociedades menos industrializadas donde también se encuentran altos niveles de
exposición a ácaros. Dichas observaciones junto a
observaciones sobre una menor prevalencia de asma
en niños con hermanos mayores, han apoyado propuesta de la hipótesis higiénica (8). Dicha hipótesis
sostiene que los niños de las sociedades modernas
están expuestos a menos infecciones que antes (por
las mejores condiciones de vida, la implementación
de sistemas de vacunación, el uso de antibióticos
etc.), y que esto puede causar una polarización del
sistema inmune hacia una respuestas Th2 en contra
de un fenotipo linfocítico Th1 (9). Dicha desviación
significaría más susceptibilidad a enfermedades alérgicas. Aunque se han propuesto varias causas de
dicha desviación (pe. exposición a infecciones, adquisición de diferentes bacterias intestinales, exposición
a endotoxinas por bacterias), las razones que producen el desarrollo de una respuesta sesgada Th2 del
sistema inmune y la sobreproducción de citokinas
como las interleukinas Il-4, IL-5, Il-9 o Il13, que
caracterizan el asma, no están claras. Algunos estudios en niños han identificado menor prevalencia de
síntomas entre niños que han crecido en ambiente
rural con exposición a animales (y probablemente a
parásitos) y con consumo de leche no pasteurizada.
Estudios recientes están investigando otros factores
de riesgo que ocurren en fases tempranas de la vida
como el peso al nacer o la lactancia. Aunque la hipótesis higiénica ha encontrado mucho respaldo en los
últimos años, existen muchas contradicciones que
indican que el incremento de la prevalencia de asma
puede ser debido a factores más complejos. Por
ejemplo la hipótesis de la desviación Th2/Th1 debida
a menor infección no se explica en países en desarrollo donde infecciones helmínticas que favorecen una
respuesta sesgada Th2 y que son muy prevalentes no
se asocian con un incremento claro de alergia.
TABAQUISMO
El humo pasivo contiene muchos potentes irritantes.
Dicha exposición es muy alta en España. En niños, el
tabaquismo de los padres se ha asociado con multitud de síntomas respiratorios y con peor función pulmonar. En el estudio de niños de Tucson, se encontró
una asociación con el consumo de tabaco por la
madre durante el embarazo y no en la fase postnatal,
indicando un posible efecto en las fases iniciales de
desarrollo del sistema respiratorio. En adultos se ha
encontrado una asociación entre exposición a humo
pasivo en el lugar del trabajo y síntomas de asma
(10). Fuera del lugar de trabajo, el humo pasivo en
adultos se ha asociado en algunos estudios con
mayor riesgo de asma, empeoramiento de asma y
con la hiperreactividad bronquial. El humo pasivo se
ha asociado en varios estudios con altos niveles de
IgE total.
Aunque varios estudios han encontrado una mayor
prevalencia de tos y sibilancias entre fumadores en
relación a los no fumadores, la asociación del tabaquismo activo en adultos y asma es menos clara (1, 7).
Algunos estudios han encontrado dicha asociación solamente en no-atópicos. Igualmente se ha encontrado
que la hiperreactividad bronquial se asociaba con el
tabaquismo activo solamente en los no-atópicos. El
tabaquismo se asocia con niveles más altos de IgE total
y en un estudio internacional se identificó más sensibilización a ácaros entre fumadores que no fumadores
aunque otros estudios encuentran menos sensibilización a alérgenos en fumadores.
CONTAMINACIÓN
ATMOSFÉRICA
La asociación entre contaminación atmosférica en
ambientes exteriores e interiores se ha evaluado en
estudios epidemiológicos y en estudios controlados
de laboratorio. Sin embargo, dicha asociacion es
compleja (11). Estudios incluyendo estudios españoles han demostrado un empeoramiento funcional y
un aumento de la hospitalización por urgencias en
relación a diferentes contaminantes como partículas,
NO2 y SO2. Sin embargo dos tipos de evidencias son
incongruentes con una asociación clara de contaminación atmosférica y ocurrencia de asma. Primero,
que los niveles de contaminación atmosférica se han
disminuido considerablemente en la mayoría de los
países industrializados en el mismo tiempo que se
aumentó la prevalencia de asma. Segundo, estudios
en Alemania comparando prevalencia de síntomas de
asma en ciudades de la parte occidental con la parte
oriental, donde la contaminación era mucho más
alta, indicaron una mayor prevalencia de asma en la
parte occidental (1). Una posible explicación de estos
hallazgos es que la exposición a contaminantes está
asociada con el empeoramiento de síntomas en personas sensibilizadas, mientras que protege en relación a la aparición de casos de novo. Muchos estudios han demostrado que contaminantes atmosféricos como las partículas de emisiones diesel son
potentes inductores de estrés oxidativo, involucrado
en inflamación alérgica y exacerbación de crisis de
asma. Estudios experimentales han indicado que
ciertos contaminantes pueden promocionar la formación de IgE para alérgenos específicos y provocar síntomas en personas ya sensibilizadas.
Existen varios estudios que indican la importancia
de la contaminación en el interior de los edificios. Se
ha asociado la prevalencia de asma, la hiperreactivi-
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dad bronquial y otros síntomas respiratorios con
viviendas con humedad, moho, viviendas recientemente pintadas, niveles altos de CO2 en el interior,
exposición a formaldehído y otros compuestos volátiles orgánicos. En el estudio ECRHS, las mujeres que
utilizaban gas para cocinar (expuestas a altos niveles
de NO2) tenían síntomas de asma y peor función pulmonar (FEV1 y FEV1/FVC) comparadas a mujeres que
no utilizaban gas (12). Sin embargo estos hallazgos
no se han comprobado en su totalidad en un estudio
internacional.
OCUPACIÓN
En países industrializados el asma es la enfermedad respiratoria laboral más frecuente (2). Aproximadamente
250 agentes específicos en el lugar del trabajo se han
asociado con el asma (como por ejemplo: enzimas,
látex, isocianatos, metales). Pocos de estos se han
evaluado en estudios epidemiológicos. Una revisión
reciente evaluó que aproximadamente un 15% del a
sma en adultos se puede atribuir a exposiciones en el
lugar del trabajo. Uno de los más grandes estudios
sobre asma laboral internacional en la población general encontró un aumento del riesgo entre agricultores,
pintores, trabajadores de plástico, limpiadoras entre
otros (Tabla II). En España, la proporción del asma
laboral atribuida al trabajo de limpiadoras era muy alta
y, se ha evaluado que la exposición a esprays, probablemente irritantes, esta asociada con un riesgo más
alto en estos trabajadores (13). Existen pocas evidencias en relación a la importancia de exposiciones concomitantes para la aparición de asma laboral, como es
el tabaquismo en trabajadores expuestos a anhídridos,
exposición a humo pasivo u otros contaminantes del
interior o la interacción de exposiciones laborales y
factores genéticos.
Tabla II. Ocupaciones en el estudio ECRHS en alto riesgo
de asma definido como síntomas de asma o medicación y
hiperreactividad bronquial (2)
Ocupación
No. personas
OR (IC95%)
Agricultores
71
2.6 (1.3 –5.4)
Pintores, otros
65
2.3 (1.0 – 5.3)
Trabajadores, Plásticos
34
2.2 (0.6 – 8.3)
443
2.0 (1.3 – 2.9)
56
2.0 (0.7 – 5.3)
Limpiadores
Pintores, espray
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DIETA
Estudios de intervención no han proporcionado resultados consistentes en relación a factores dietéticos y
asma. Estudios observacionales han sugerido que dietas con bajo contenido en Vitaminas E y C, ácidos grasos polininsaturados ω-3 y alto consumo de sal están
asociados con un mayor riesgo de asma. En el estudio
ECRHS , no se observó asociación entre la aparición de
sibilancias o alergia, con obesidad (7).
FACTORES
GENÉTICOS
En la introducción ya se ha comentado que el asma
se caracteriza por un fenotipo heterogéneo, producido por el sinergismo entre muchos genes y factores
medioambientales. La variación geográfica y el
aumento de la prevalencia en niños en un período
corto de tiempo indican la importancia de los factores
ambientales en la aparición de asma. Sin embargo,
incluso en situaciones de alta exposición como determinados ambientes laborales, no todos los individuos
desarrollan la enfermedad, lo que indica la influencia
de factores propios del individuo. Estudios de historia
familiar, como en el ECRHS, se observó que personas
cuyos padre o madre eran asmáticos, tenían 3 veces
más riesgo de tener síntomas de asma que personas
sin historia familiar. Además, los individuos que descendían de dos padres con asma tenían un riesgo 7
veces mayor (7). Estudios en familias (estudios de
segregación) y gemelos, también han demostrado la
importancia de los factores genéticos (14).
Numerosos loci y genes candidatos han sido asociados con asma y fenotipos relacionados como atopia y
hiperreactividad bronquial. Entre las regiones cromosómicas que han sido evaluadas y en las que se ha
observado asociación, encontramos: 2q14-q32,
5q31-q33, 6p21.3, 7q31, 11q13, 12q14.3-q24.31,
13q14, 14q11.2-q13, 16p21, 17q11.2, 20p13.
También existen resultados consistentes para algunos genes candidatos, en los que se observó especificidad para diferentes fenotipos relacionados con
asma: IL4R para atopia, ADAM33 para hiperreactividad bronquial o PHF11 para IgE.
Solo recientemente se han comenzado a realizar
estudios que evalúan las interacciones entre genes y
ambiente (14). Se ha observado que algunos genes
involucrados en el metabolismo de compuestos de
contaminación atmosférica (como la superfamilia
cyp450, N-acetyl transferasas, glutatión-S-transferasas o sulfotransferasas) o relacionados con asma
mediante la regulación de mecanismos de inflamación, sistema inmune, hiperreactividad bronquial o
“airway remodelling”, modifican el efecto de exposiciones ambientales y confieren protección o mayor
riesgo entre sujetos con las diferentes variantes
(Tabla III). No se han podido obtener grandes conclusiones en este campo debido a que la mayoría de
información esta basada en muestras pequeñas y en
evaluaciones limitadas de los genes candidatos y la
exposición.
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Exposición
Genes evaluados
Medioambiental
Contaminación atmosférica interior
GSTM1,GSTP1,GSTT1,GSTP1
β2AR
IL4R-a
CC16
Promotor TNF-α, TNF-β
NQO1
Contaminación atmosférica
exterior
TLR4
HLA-DRB1
Tabaco ambiental
GSTM1, GSTT1
Otros
HLA-DRB1, HLAII-DQ
Isocianatos
GSTP1, GSTM1, GSTM3, GSTT1,
HLAII-DQA1, HLAII-DQB1, HLAIIDRB1,2,3,4, HLA clase I
TNF-α
T-cell receptor V β
AAT
NAT1 y NAT2
Trabajadores en producción de
aluminio
βZAR
Laboral
24
Receptor de alta afinidad de IgE
TNFα-308
Alpha-1-antitripsina
HLA
Alotipos Ig
Ácidos anhídridos
HLAII-DP, HLAII-DQ5, HLAII-DR1
Granjas
TLR2, TLR4
Alpha-1-antitripsina
Madera
HLAII-DRB1, HLAII-DQB1
Animales de laboratorio
HLAII-DQB1, HLAII-DRB1, HLAIIA, HLAII-B, HLAII-C
Complejos de sales de platino
HLAII-DRB, HLAII-DPB, HLAIIDQA, HLAII-DQB
Fumar
βZAR
Fármacos
HLAII-DPB1,HLAII-DRB1
EP2
Estilos de vida y otros
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CUESTIONARIO
1. La prevalencia del asma se ha incrementado
a) Solo en jóvenes
b) Solo en países anglosajones
c) En casi todos los países que se ha evaluado
d) No se puede evaluar el cambio en la prevalencia en el tiempo
e) A y B
2. Las
a)
b)
c)
d)
e)
exposiciones laborales
Producen entre 1 y 2% del asma en adultos
Solo empeoran el asma y no producen asma de novo
Solo producen asma agentes de alto peso molecular
Solo producen asma agentes que actúan por un mecanismo IgE
Ninguna de las respuestas
3. Las
a)
b)
c)
d)
e)
exposiciones laborales en España
No se han evaluado
Se asocian solo con asma en hombres
Se han asociado con asma en limpiadoras
Se han asociado con exposiciones solo en zonas urbanas
Ninguna de las respuestas
4. La contaminación atmosférica
a) Provoca asma solo en niños susceptibles
b) Solo empeora el asma
c) Provoca asma posiblemente promoviendo el estrés oxidativo
d) No se asocia con asma en no atopicos
e) A y C
26
5. Asma relacionado con la contaminación en el interior de los edificios
a) Se ha asociado con el síndrome del edifico enfermo
b) Se ha asociado con la aluminosi en los edificios
c) Se provoca solo en edificios de los países nórdicos con alta humedad
d) Se provoca solo en edificios en áreas muy contaminadas por la polución atmosférica
e) Se ha asociado con edificios con humedad
6. Asma relacionado con la contaminación en el interior de los edificios
a) Se ha asociado con la exposición a NO2
b) Se ha asociado solo con la exposición a casas con cocinas sin ventilación
c) No se ha asociado con asma pero solamente con un aumento de alergias
d) Se provoca solamente en casas con altos niveles de ácaros
e) No se asocia en casas situadas cerca del mar
7. El humo pasivo
a) Se asocia con asma solamente en niños
b) Se asocia con asma solamente en adultos
c) Se asocia con asma de los niños solamente con la exposición de las madres
d) En el lugar del trabajo se asocia con asma en adultos
e) En el lugar del trabajo se asocia solamente con la hiperreactividad bronquial
8. Los
a)
b)
c)
d)
e)
estudios epidemiológicos evaluando asma
Son básicamente estudios de cohorte (estudios prospectivos)
Son básicamente estudios transversales (estudios de prevalencia)
Son básicamente estudios caso y control
A, B y C
AyB
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9. La hipótesis higiénica con relación al asma
a) sostiene que la disminución de la capa de ozono afecta la respuesta inmunológica de los niños
b) sostiene que los niños de las sociedades modernas están expuestos a menos infecciones que antes
c) sostiene que los niños de las sociedades modernas están viviendo en casas con más ventilación
d) sostiene que los niños de las sociedades tradicionales están viviendo en ambiente con menos ácaros
e) sostiene que los niños de las sociedades modernas están expuestos a más infecciones que antes
10. La
a)
b)
c)
d)
e)
hipótesis higiénica sostiene que la prevalencia del asma ha incrementado
por la desviación del sistema inmune hacia una respuesta Th2 en contra de un fenotipo linfocítico Th1.
por la desviación del sistema inmune hacia una respuesta Th1 en contra de un fenotipo linfocítico Th2.
Por cambios en el sistema inmune en edades precoces que afectan la susceptibilidad a enfermedades alérgicas
AyC
ByC
11. Con relación a la dieta:
a) la dieta mediterránea se ha asociado con una menor prevalencia del asma
b) un alto consumo de sal se ha asociado con asma solamente en personas jóvenes y no atopicas
c) la obesidad se ha asociado con la hiperreactividad bronquial pero no con síntomas de asma
d) la obesidad se ha asociado con asma en mujeres premenopáusicas
e) ninguna
12. Asma ha sido asociado con la historia familial
a) Solo en condiciones de altas exposiciones ambientales
b) Solo en países anglosajones por la acumulación -“clustering”- de genes de susceptibilidad de asma en dichas
poblaciones
c) Solo con relación a las madres
d) Con relación a las madres y los padres
e) B y D
13. Con relación a los Factores genéticos y asma
a) Se ha encontrado una asociación entre el gen ADAM33 y asma
b) Se ha encontrado una asociación entre el gen EVA33 y asma
c) Se ha encontrado una asociación entre en personas que tienen polimorfismos tanto en el gen ADAM33 y en el
EVA33.
d) se han evaluado genes solo con relación al sistema HLA
e) a y b
14. La
a)
b)
c)
d)
e)
prevalencia de asma
ha incrementado durante las ultimas décadas
ha incrementado porque el asma se trata mejor mientras la incidencia no ha cambiado
ha incrementado porque el asma se trata mejor mientras la incidencia ha bajado
AyB
AyC
15. Con relación a las exposiciones laborales
a) Se han identificado aproximadamente 25 agentes en el ambiente de trabajo que provocan asma
b) Se han identificado aproximadamente 50 agentes en el ambiente de trabajo que provocan asma
c) Se han identificado aproximadamente 250 agentes en el ambiente de trabajo que provocan asma
d) Se han evaluado solamente agentes que provocan agravación del asma
e) A y D
16. El numero de personas con asma en el mundo
a) Es aproximadamente unos 30 millones de personas
b) Es aproximadamente unos 300 millones de personas
c) No se puede calcular porque el asma en muchos países se confunde con las neumoconiosis
d) No se puede calcular porque una gran proporción de la población no ha desarrollado aun asma pero lo hará en
el futuro
e) Ninguna de las respuestas
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17. La
a)
b)
c)
d)
e)
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prevalencia de asma en España
Es entre 17 y 18% en niños de 13-14 años
Es entre 7 y 8% en niños de 13-14 años
Es mas alta en niños de 13-14 años que en niñas de la misma edad
Se ha evaluado solo en adultos
No se puede decir porque no se han hecho estudios ajustando por edad y sexo
18. El incremento de la sensibilización a ácaros en las ultimas décadas
a) se ha asociado a más severos síntomas de asma en individuos sensibilizados
b) se ha encontrado básicamente en personas de nivel socioeconómico bajo
c) se ha encontrado básicamente en ejecutivos por su trabajo en ambientes con moquetas
d) A y B
e) A y C
19. La prevalencia de asma en niños que han crecido en un ambiente rural
a) Es mas alta que niños crecidos en ambientes urbanos
b) No se puede comparar con la prevalencia de niños en áreas urbanas porque no se puede ajustar por otros factores de estilo de vida
c) Se asocia con el agua que principalmente es de pozos
d) Se asocia con la utilización de pesticidas y especialmente pesticidas basados en proteínas
e) Ninguna de las respuestas
20. Con relación al tabaquismo
a) Se ha encontrado un mayor prevalencia de tos y sibilancias entre fumadores con relación a los no fumadores
b) No se puede evaluar su relación con el asma porque los fumadores tienen más bajos niveles de IgE total
c) No se puede evaluar su relación con el asma porque los fumadores tienen más altos niveles de IgE total
d) A y B
e) A y C
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Respuestas fascículo 1, capítulo II
(Epidemiología del asma)
Los alumnos inscritos deberán enviar contestado el cuestionario a la siguiente dirección:
Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2ª · 08029 Barcelona · Fax: 93 410 71 20
Nombre:____________________________________________________________________
Centro de trabajo:____________________________________________________________
Señale con un círculo la respuesta correcta
1.-
a
b
c
d
e
2.-
a
b
c
d
e
3.-
a
b
c
d
e
4.-
a
b
c
d
e
5.-
a
b
c
d
e
29
6.-
a
b
c
d
e
7.-
a
b
c
d
e
8.-
a
b
c
d
e
9.-
a
b
c
d
e
10.-
a
b
c
d
e
11.-
a
b
c
d
e
12.-
a
b
c
d
e
13.-
a
b
c
d
e
14.-
a
b
c
d
e
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15.-
a
b
c
d
e
16.-
a
b
c
d
e
17.-
a
b
c
d
e
18.-
a
b
c
d
e
19.-
a
b
c
d
e
20.-
a
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Capítulo III
ASMA BRONQUIAL.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Dr. José Javier Gómez Román
Dpto. Anatomía Patológica
Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”
Avda. Valdecilla s/n - 39008 Santander
Telf.: 94 220 33 90 - Fax: 94 220 34 92
Email: [email protected]
33
Correspondencia: José Javier Gómez Román
Dpto. Anatomía Patológica
Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”
Avda. Valdecilla s/n - 39008 Santander
Telf.: 94 220 33 90 - Fax: 94 220 34 92
Email: [email protected]
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ASMA BRONQUIAL.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
ÍNDICE:
Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2
Definición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3
Hallazgos macroscópicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3
Hallazgos microscópicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
Tapones de moco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6
Engrosamiento de la membrana basal . . . . . . . . . . .7
Descamación epitelial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8
Infiltrado eosinofílico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9
Alteraciones en el músculo liso . . . . . . . . . . . . . . .11
Remodelado de la pared bronquial . . . . . . . . . . . . .12
Evolución de las lesiones asmáticas . . . . . . . . . . . .13
Inmunofluorescencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14
Lesiones extrapulmonares . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14
Heterogeneidad en el asma bronquial.
Tipos de asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15
Mecanismos de estudio de las lesiones asmáticas . .17
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19
Resumen
El asma bronquial es una patología que tradicionalmente se ha estudiado en los pacientes que fallecían en
“status asthmaticus”. Macroscópicamente la presencia
de tapones de moco denso en las vías aéreas de
mediano y pequeño calibre junto con áreas de hiperinsuflación o atelectasia son características. El aspecto
microscópico revela un infiltrado inflamatorio en la vía
aérea compuesto principalmente por eosinófilos o polimorfonucleares, dependiendo de la patogenia del cuadro asmático (atópico o no atópico). Otros fenómenos
como el remodelado de la pared de la vía aérea son
fundamentales en la evolución del asma. El estudio de
biopsias en pacientes asmáticos puede proporcionar
datos de interés para el seguimiento clínico.
Definición
El Instituto Nacional de la Salud (NIH) de los Estados
Unidos en su Guía para el diagnóstico y el manejo del
asma indica que el asma es una enfermedad crónica
de la vía aérea en la cual muchas células y elementos
celulares juegan un papel, en particular mastocitos,
eosinófilos, linfocitos T, neutrófilos y células epiteliales
y que provoca en los individuos susceptibles, episodios
recurrentes de disnea, tiraje y tos, particularmente en
la noche y en horas tempranas de la mañana.
La mayor parte de las descripciones que se encuentran en la literatura clásica acerca de las lesiones asmáticas se han realizado a partir de la exploración de pacientes que fallecieron en “status asthmaticus”. Los primeros
autores que publicaron los hallazgos patológicos del
asma fueron Huber y Koessler en 1922 [1] y desde
entonces, han sido los estudios de autopsia los que han
proporcionado la base de conocimiento morfológico de la
enfermedad. Sin embargo, en la última década han proliferado las publicaciones en donde se investigan los fenómenos presentes en la biopsia bronquial y transbronquial
como elementos útiles para la valoración del estado y la
gravedad del asma. Este cambio de orientación ha proporcionado muchos datos de gran valor en el conocimiento de las lesiones en la enfermedad leve, la respuesta al
tratamiento y su evolución clínica.
Hallazgos macroscópicos
Los hallazgos macroscópicos de autopsia en pacientes
que fallecieron en “status asthmaticus” son generalmente claros y constantes, en cuanto que revelan tapones
de moco denso que obstruyen bronquios de pequeño y
mediano calibre (de diámetro menor o igual a unos 5
mm), una hiperinsuflación pulmonar que hace que los
pulmones no se colapsen a la apertura de la caja torácica
en la autopsia, y la presencia de áreas de atelectasia
hasta en un 50% de los casos [2] (Figura 1A). La existencia de dos fenómenos aparentemente contradictorios
como hiperinsuflación y atelectasia en la misma enfermedad, tiene su correlato funcional en el hecho de que la vía
aérea sufra una obstrucción al flujo parcial o total. En el
caso que los tapones de moco provoquen una obstrucción
parcial, se ejerce un mecanismo de válvula que hace que
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el aire pueda entrar durante la inspiración pero no pueda
ser expulsado, con lo que se produce un aumento del
contenido aéreo pulmonar. Por el contrario, si la obstrucción que se produce es total, el aire no puede ser movilizado en ningún sentido, y la absorción alveolar distal,
produce las lesiones de pérdida de volumen aéreo y
colapso parenquimatoso.
Y por último, aunque no menos importante, es preciso destacar la posibilidad de que los pacientes que
fallecen de forma súbita no lleguen a desarrollar tapones de moco endobronquiales, con lo que faltaría el
cortejo macroscópico clásico de hallazgos (Figura 1B).
Se piensa que la causa de fallecimiento en estos
pacientes sería una broncoconstricción extrema.
La marcada hiperinsuflación pulmonar proporciona
a menudo a los pulmones un aspecto macroscópico
pálido e hipovascular. Este fenómeno, fue erróneamente interpretado por los autores clásicos, como correspondiente a lesiones de enfisema en los pacientes que
fallecían en “status asthmaticus”. Sin embargo, es muy
poco frecuente hallar otras lesiones enfisematosas
como amplios espacios aéreos (bullas) subpleurales y
destrucción parenquimatosa alrededor de los ejes
broncovasculares en estos pacientes. Esto, junto con la
presencia de tapones de moco son elementos que pueden resultar de ayuda en el diagnóstico diferencial
macroscópico. De hecho, la visión actual es que las
lesiones de enfisema son extremadamente infrecuentes en estos pacientes [2].
Las características macroscópicas del moco intrabronquial son peculiares, siendo éste muy denso y difícil de despegar del revestimiento mucoso epitelial
(Figura 1A). Este mismo material cuando procede de
las vías aéreas inferiores puede adoptar formas helicoidales y ser expectorado en forma de las conocidas
espirales de Curschmann.
36
Figura 1B.
Hallazgos microscópicos
Los hallazgos histológicos en pacientes que fallecen en
“status asthmaticus” son asimismo llamativos y relativamente constantes en la literatura (Figura 2). Esto ha
permitido que algunos autores hayan establecido criterios histológicos de diagnóstico (Tabla 1)
Para poder realizar el diagnóstico morfológico de asma,
deberían estar presentes al menos cuatro de los cinco
criterios expuestos [5]. Pasemos ahora a evaluar detenidamente cada uno de ellos.
Figura 1A.
Existen otras lesiones que pueden estar presentes,
aunque con menor frecuencia, dentro del espectro de
hallazgos macroscópicos. Así, hasta un 15-20% de los
pacientes que han fallecido en situación de “status
asthmaticus” presentan bronquiectasias saculares y
fibrosis subpleural en áreas periféricas predominantemente localizadas en los campos pulmonares superiores.
Se ha llegado a sugerir que la aparición aislada de bronquiectasias en el segmento anterior del lóbulo superior es
casi diagnóstica de asma. La patogenia de las bronquiectasias en estos pacientes es controvertida, existiendo dos
teorías clásicas que se refieren bien a los efectos de una
posible obstrucción bronquial [3], o a la presencia de
neumonía eosinófila asociada con fibrosis intersticial [4].
Figura 2.
Tabla I. Criterios histológicos de diagnóstico de asma
bronquial [5]
Tapones mucosos
Engrosamiento de la membrana basal
Descamación epitelial
Infiltración eosinofílica de la submucosa
Hipertrofia de músculo liso
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existen diferencias con la composición habitual del moco
en pacientes no asmáticos, y se describen cantidades
anormales de varias glicoformas de mucina como MUC5B
y MUC2 en las secreciones asmáticas [6] así como una
relación alterada entre glicoproteínas y proteoglicanos
[7]. Este contenido mucoso no suele verse afectado por el
tratamiento esteroideo en pacientes asmáticos.
Figura 3.
Figura 4.
Los tapones de moco que ocluyen las vías aéreas
(Figura 3) contienen en su interior remolinos de epitelio descamado (cuerpos de Creola), numerosos eosinófilos y cristales de Charcot-Leyden (Figura 4). Estos
últimos no son exclusivos del asma y pueden verse en
otras entidades como la sinusitis alérgica. Son debidos
a la degranulación de los eosinófilos y a la acumulación
de cristales pequeños, bipiramidales hexagonales compuestos de lisofosfolipasa. Los eosinófilos presentes en
el moco asmático están bien preservados, presumiblemente porque su presencia en la luz bronquial es
reciente, al contrario de lo que ocurre por ejemplo en la
impactación mucosa. El contenido celular descamado
endobronquial, es de intensidad variable, ya que es
uno de los componentes sensible al tratamiento con
esteroides y por tanto, puede disminuir de manera significativa en los pacientes tratados.
El exceso de moco no sólo tiene un efecto obstructivo
sobre la vía aérea, si no que contribuye a la hiperreactividad bronquial. Se podría decir que los pacientes asmáticos tienen un “fenotipo hipersecretor de moco”.
Clásicamente se ha comunicado la doble naturaleza histoquímica del moco asmático, compuesto por un material
puramente mucoso basófilo, magenta en la tinción de PAS
y por otro componente eosinófilo, de naturaleza proteica.
Profundizando más desde el punto de vista bioquímico,
Sin embargo, a pesar de todo lo expuesto aquí, la
presencia de moco denso en la vía aérea, no es exclusiva del asma bronquial, si no que puede aparecer en
otras patologías como la Enfermedad pulmonar obstructiva crónica asociada al tabaco, la Impactación
mucosa o la Fibrosis quística.
Uno de los hallazgos más frecuentemente descritos
es el engrosamiento de la membrana basal del epitelio bronquial (Figura 5). Mediante la observación con
microscopía óptica convencional este fenómeno es claramente visible, aunque de forma irregular a lo largo de la
vía aérea. Quizá esta irregularidad pueda justificar que
algunos estudios clásicos hayan demostrado un adelgazamiento o incluso reduplicación de la misma [8].
Actualmente la mayor parte de los autores están de
acuerdo en este tema y mientras que el grosor de la
membrana basal normal oscila entre 6,2 y 7,1 mm, en
pacientes asmáticos puede alcanzar rangos entre 8,8 y
17,5 mm [9]. De nuevo, este fenómeno no es exclusivo
de esta enfermedad ya que se ha comunicado, aunque en
menor medida, en todo tipo de afectación inflamatoria
donde la vía aérea se encuentre implicada, como en la
Bronquitis crónica, Bronquiectasias, e incluso se ha descrito como un efecto fisiológico asociado al envejecimiento. Desde el punto de vista morfológico y bioquímico se
debe a la presencia de fibras de colágena de tipo III y V,
junto con el depósito de otras sustancias como fibronectina, gammaglobulinas, IgA, albúmina y fibrinógeno [2].
Figura 5.
Otra de las lesiones anatomopatológicas frecuentemente descrita es la descamación epitelial y la
hiperplasia de células caliciformes. La existencia
de áreas más o menos extensas de pérdida de las
células cilíndricas origina que el revestimiento epite-
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lial de la vía aérea consista únicamente en una capa
de células basales (Figura 6). Sin embargo, existen
autores que han cuestionado este hecho y postulan
que la denudación del epitelio bronquial en biopsias
de pacientes asmáticos con enfermedad de intensidad ligera o moderada es en realidad un artefacto de
muestreo y no una verdadera característica patológica de la lesión. [10]. Por otro lado, no se ha conseguido establecer una correlación entre la extensión
de epitelio denudado y la hiperreactividad bronquial
o la magnitud del estrechamiento de la vía aérea,
con lo que parece al menos, que dicho fenómeno no
tendría significación clínica. Sin embargo, sí parece
cierto que los pacientes asmáticos muestran un daño
en las células epiteliales ciliadas, con pérdida de
dichos orgánulos subcelulares debido al efecto ejercido sobre ellos por el exudado proteináceo intraluminal y la proteína mayor básica producida por los
eosinófilos [7].
ca y en la Fibrosis quística, aunque en este último
caso, el número de eosinófilos normales y activados
es significativamente menor [12]. Se ha llegado al
acuerdo de utilizar criterios cuantitativos, y que se
debe alcanzar al menos un 3% de riqueza de eosinófilos en el infiltrado inflamatorio para llegar a un
diagnóstico de seguridad de asma. Estas cifras son
equivalentes a un rango de 10,3 a 441,6 eosinófilos
por mm2 en pacientes asmáticos frente a 3,2 o
menos eosinófilos por mm2 en bronquitis crónica [9],
si bien es cierto que estos datos corresponden a
pacientes con “status asthmaticus”, disminuyendo la
diferencia en casos leves [9].
Figura 7.
38
Figura 6.
Las células epiteliales bronquiales son capaces de
fagocitar eosinófilos apoptóticos pero no neutrófilos,
que en general son fagocitados por células de estirpe
macrofágica [11].
En cuanto al otro componente celular del revestimiento bronquial de superficie, las células caliciformes,
pueden mostrar áreas de hiperplasia (Figura 3). Sin
embargo, este hecho no pasa de ser un hallazgo subjetivo que no ha sido adecuadamente cuantificado hasta
la fecha si bien es cierto que es fácil apreciar células
caliciformes en los bronquíolos periféricos donde normalmente no se encuentran [7].
Quizá la característica morfológica mejor definida
en los pacientes asmáticos sea el infiltrado inflamatorio de eosinófilos (Figura 7), más prominente
en los bronquios de pequeño y mediano calibre, de
tal manera que en general se acepta que no se puede
llegar a un diagnóstico de asma bronquial sin la presencia de dicho infiltrado. Sin embargo, es posible
ver eosinófilos en las vías aéreas de pacientes que no
sufren asma como por ejemplo en la Bronquitis cróni-
Por otro lado, se ha descrito que el infiltrado inflamatorio eosinofílico está presente también en la mucosa nasal de pacientes asmáticos, incluso en ausencia
de rinitis [13]. Este hecho apunta a la hipótesis de que
el asma y la rinitis podrían ser expresiones clínicas
diferentes de la misma entidad.
Otros trabajos han comparado los hallazgos en la
bronquitis eosinofílica y el asma y como única diferencia han encontrado una infiltración de la capa
muscular lisa bronquial por mastocitos. Este hecho
podría estar relacionado con una anomalía intrínseca
o adquirida en el patrón de respuesta de la fibra muscular lisa. La inflamación sólo sería un marcador de
dicha anomalía. [14]. La importancia de la célula
mastocitaria en el asma bronquial también se pone
de manifiesto al considerar que los pacientes con fracaso en la respuesta a tratamiento, muestran un
mayor número de mastocitos en el estudio histológico al igual que un incremento en la cantidad de triptasa en el BAL [15]. Otros estudios muestran cómo
los mastocitos aumentan en número en las regiones
correspondientes a pequeñas vías aéreas, pero en
contraposición su número está relacionado con una
mejor fisiología respiratoria, con lo que se estima que
la inducción de los mastocitos productores de quimasa puede ser de efecto protector para la función pulmonar en el asma severa [16].
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El infiltrado linfocitario es asimismo importante
en el asma (Figura 8). La literatura más reciente muestra que el inmunofenotipo linfoide en el asma severo,
se corresponde con linfocitos T activados CD4-Th2 [17,
18]. Sin embargo, otros autores han encontrado un
número importante de linfocitos T citotóxicos CD8
positivos con el marcador de activación CD25 en
pacientes que fallecieron con crisis asmáticas [19]. Los
mismos autores relacionan este inmunofenotipo linfocitario con una posible causa infecciosa viral (Rhinovirus
y Virus Sincitial Respiratorio fundamentalmente) en los
casos de asma fatal [19].
Figura 9.
diferencial entre las dos entidades. Los mecanismos fisiopatológicos no están claros, y aunque clásicamente se
pensaba en la hiperreactividad bronquial [7], se ha descubierto recientemente que la enzima elastasa procedente de los neutrófilos es mitogénica para las células musculares lisas de la pared bronquial [23].
Figura 8.
Desde el punto de vista patogenético, se piensa que
existe un disbalance entre los linfocitos T helper 1 y 2,
responsables de las reacciones alérgicas inflamatorias
y de los fenómenos de hipersenbilidad retardada. En el
asma, el infiltrado eosinofílico estaría bajo el control de
los linfocitos Th2 [20].
En cuanto a la especificidad del infiltrado inflamatorio, se han comparado sus características con Fibrosis
quística y EPOC fundamentalmente. El número total de
linfocitos se encuentra aumentado en los tres grupos
frente a los individuos controles. Sin embargo en la
Fibrosis quística, la población linfocitaria B predomina
en número y por tanto el cociente entre linfocitos B y T
es mayor que en el asma [12] y en los casos de EPOC
predominan los linfocitos T CD8 positivos [21].
En cuanto a otros posibles hallazgos, la mayoría de
los observadores encuentran una hiperplasia y una
hipertrofia de las glándulas seromucosas bronquiales en el asma [9] con un aumento en el índice de Reid
[9]. Sin embargo, si bien es cierto que existe una
hiperplasia, no es tan marcada como la que se encuentra en los casos de Bronquitis crónica.
Son controvertidos los datos acerca de la metaplasia de las células caliciformes. Este fenómeno histológico no puede ser un cambio de aparición súbita, así que
si aceptamos que está presente en los casos de “status
asthmaticus”, indicaría una lesión progresiva de varios
días de evolución o bien cambios en los intervalos temporales entre los ataques.
El engrosamiento de la pared de la vía aérea es
mucho mayor del que se podría esperar del aumento de
las glándulas y de la capa muscular lisa por sí solos. En
las vías aéreas centrales es el edema uno de los principales responsables [9], aunque existen otros factores
sobreañadidos como la congestión vascular submucosa
(Figura 10) o el engrosamiento de la propia capa epitelial.
El músculo liso de la vía aérea es muy prominente en los pacientes que fallecen en “status asthmaticus”. Los estudios cuantitativos revelan un aumento
entre dos a tres veces en el grosor de la capa muscular
lisa, siendo este incremento más aparente en los bronquios de mediano calibre [7] (Figura 9). Se han descrito dos patrones de afectación. Un patrón Tipo I en el
que las fibras musculares aumentan en número (hiperplasia) y un patrón Tipo II en el que aumenta el tamaño de las fibras individuales (hipertrofia) en todas las
vías aéreas mayores de 0,2 mm [22].
Este aumento de grosor de la capa muscular bien por
hipertrofia o por hiperplasia, no se aprecia en los casos
de Bronquitis crónica y es de ayuda en el diagnóstico
Figura 9.
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En las vías aéreas más periféricas la congestión vascular
submucosa y la hipertrofia de la capa muscular son los
elementos que más contribuyen al aumento de grosor
parietal. En algunos casos, se pueden apreciar divertículos bronquiales, que probablemente representan dilatación de conductos de excreción de las glándulas bronquiales.
El componente edematoso aparece cuando el plasma
que se libera desde los vasos sanguíneos excede la capacidad de drenaje de los linfáticos. En la submucosa bronquial, existe un proceso de linfangiogénesis que contribuye a la recogida del fluido extravasado en determinadas
situaciones, pero si por la razón que fuere este proceso
no es efectivo, el linfedema resultante puede agravar la
situación de obstrucción bronquial [24].
Todos estos procesos que inciden en la arquitectura
de la vía aérea se recogen en el término de “remodelado”. Así pues, el remodelado de la vía aérea consiste
principalmente en el engrosamiento de la membrana
basal, la hipertrofia muscular, e hiperplasia de las células caliciformes y de las glándulas submucosas (Figura
12). Existen otros factores implicados en este proceso,
como el mayor número de vasos sanguíneos de la lámina propia, que es directamente proporcional a la intensidad de afectación por el asma bronquial [25].
ción. En estos modelos existen alteraciones morfológicas consistentes en inflamación y remodelación de la
arquitectura bronquiolar entre 6 y18 meses tras el cese
de la exposición laboral [27, 28]. Este hecho, y la cuantificación del infiltrado inflamatorio han demostrado su
importancia en el seguimiento y el pronóstico de los
pacientes asmáticos. Así, la presencia de células inflamatorias en el esputo inducido de pacientes asmáticos
es un marcador de evolución clínica [29]. Este hecho
plantea la posible utilidad de evaluar la presencia de
elementos inflamatorios mediante pruebas no invasivas
como puede ser el esputo inducido, para delimitar el
riesgo de nuevos ataques asmáticos sobre todo en el
caso de asma ocupacional.
Por otro lado, es preciso recordar aquí que en la
evolución clínica del paciente asmático pueden aparecer otras complicaciones como bronquiolitis constrictiva, bronquiectasias una enfermedad fúngica broncopulmonar alérgica o un síndrome de Churg-Strauss.
Estudios de inmunofluorescencia. Existen escasos artículos donde se describen depósitos de IgA, IgG
e IgM en la membrana basal de pacientes asmáticos
[30]. Sin embargo, un porcentaje significativo de controles
presentan
depósitos
de
las
mismas
Inmunoglobulinas en la membrana basal, aunque en
menor cuantía. Otras comunicaciones relacionan la
presencia de IgA, IgG e IgM con fenómenos inflamatorios y detectan depósitos de IgE sobre todo en las glándulas mucosas [31].
40
Figura 12.
Este fenómeno del remodelado bronquial, de
reciente descripción, tiene su importancia en la evolución clínica de los pacientes, ya que existen numerosos casos descritos con muy escaso componente
inflamatorio refractarios al tratamiento esteroideo.
En estos casos no se puede establecer como causa
del fracaso terapéutico factores asociados al infiltrado inflamatorio y es probable que otros elementos
como la arquitectura de la vía aérea sean determinantes a la hora de considerar la respuesta clínica al
tratamiento [26].
Evolución del paciente asmático. Existen modelos bien descritos que han demostrado la persistencia
de síntomas asmáticos e hiperreactividad bronquial en
casos de asma ocupacional tras el cese de la exposi-
Figura 11.
Lesiones extrapulmonares y añadidas: Existen
pacientes diagnosticados de asma bronquial que fallecen por otras patologías pulmonares concomitantes,
como por ejemplo bronquitis crónica o enfisema, bronquiectasias o fibrosis, y es en estos casos donde no se
encuentran las lesiones clásicas del “Status asthmaticus” y pueden aparecer otras alteraciones como lesiones cardiacas del tipo de la hipertrofia de ventrículo
derecho que en este caso se asocia a pacientes con
asma, pero no es debida a ella o fenómenos de vasculitis (Figura 11). Es preciso tener en cuenta también
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que otros pacientes fallecen por yatrogenia del tratamiento utilizado contra el asma, como las drogas simpaticomiméticas o los esteroides, con lo que las lesiones que encontraremos en el estudio de autopsia serán
diferentes de las clásicas.
Y por último, también cabe la posibilidad de que
pacientes con asma declarada y que fallecen no muestren lesiones pulmonares significativas si el asma no se
encontraba en un periodo de actividad.
Heterogeneidad en las lesiones patológicas del asma. Tipos de asma
A pesar de lo anteriormente descrito, existe un porcentaje variable de pacientes que no muestran eosinofilos en la
vía aérea, y que en su lugar presentan un infiltrado inflamatorio de predominio neutrofílico. La divergencia en el
aspecto morfológico está causada probablemente por
diferencias en las características genéticas entre individuos, la existencia o no de atopia, factores ambientales y
otros elementos como la presencia de rinosinusitis o
reflujo gastroesofágico [20]. Por tanto, y en términos
generales podríamos decir que existe un asma bronquial
en los pacientes con sensibilización previa en la que predominan los eosinófilos en el infiltrado inflamatorio, y por
otro lado un asma en pacientes sin sensibilización en los
que predomina la célula neutrofílica.
La existencia de estos dos tipos morfológicos de
asma, correspondientes desde el punto de vista clínico a pacientes atópicos y no atópicos, se correlaciona con otros hallazgos experimentales, como la
diferencia en la composición del BAL en ratones sensibilizados frente a Alternaria en los que predominaban los eosinófilos, frente a los que no se habían sensibilizado, en los que la célula predominante era el
neutrófilo. En estos sistemas, los clásicos hallazgos
histológicos del asma bronquial (hiperplasia caliciforme e infiltrado eosinofílico) sólo aparecen en los animales sensibilizados [32, 33].
Esta diferencia que podría parecer un tema sin
importancia, sujeto únicamente a discusiones anatomopatológicas o fisiopatológicas, tiene su correlato
clínico, ya que existe un porcentaje variable de
pacientes asmáticos que no responden a la medicación clásica [20, 34] y se ha descrito además una
relación de la composición del infiltrado inflamatorio
con la intensidad de la afectación asmática. Así, en la
mayoría de los estudios de pacientes con asma de
intensidad ligera, la cantidad de neutrófilos en las
vías aéreas no es diferente de los individuos controles, mientras que en los casos de asma grave, el
número de neutrófilos está incrementado [35]. De
acuerdo con esta hipótesis, los pacientes asmáticos
no fumadores con obstrucción al flujo aéreo no reversible muestran mayor número de neutrófilos en el
análisis del esputo [36]. En pacientes pediátricos, los
episodios de broncoespasmo encuentran una muy
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buena correlación con el número de neutrófilos en
esputo o BAL y no con el número de eosinófilos [37].
Sin embargo, no todos los autores están de acuerdo
ni encuentran los mismos fenómenos, ya que se ha
comunicado que el porcentaje de eosinófilos pero no el
de neutrófilos es el que aumenta en los pacientes
asmáticos en los episodios de exacerbación [38].
Es preciso tomar todos estos datos con precaución,
ya que en los mismos artículos donde se comunican
estos hallazgos, hasta un 41% de los pacientes mostraban un análisis microbiológico positivo para agentes
bacterianos o virales y muchos de ellos habían sido tratados con pulsos de esteroides [39]. Por otro lado, los
hallazgos del BAL no deben ser tomados como absolutos, ya que las células que en él aparecen son las células que han “escapado” del pulmón, y podría existir una
disociación entre la celularidad que aparece en el BAL y
la que realmente se encuentra presente en el parénquima pulmonar.
Para finalizar, existe otro tipo de asma bronquial
que pertenece a los casos de pacientes que fallecen en
ataques agudos asmáticos de muy corta evolución y
que se ha conocido clásicamente como Asma asfíxica
súbita [40], en el que el intervalo entre la aparición de
los síntomas y la hospitalización es de unas 1,3 horas.
Existen descripciones aisladas de los hallazgos de
autopsia en pacientes que fallecieron en menos de una
hora tras el inicio de los síntomas y contrastan con los
hallazgos de los fallecidos en un intervalo mayor de dos
horas. Los pacientes con la variante “súbita” de nuevo
muestran más neutrófilos y menos eosinófilos en la
submucosa bronquial [41]. El número de eosinófilos y
de mastocitos correlaciona positivamente con la duración de los síntomas y la muerte [42]. Por tanto, los
pacientes que fallecen de forma súbita puede que no
lleguen a desarrollar tapones de moco y se cree que la
obstrucción es debida a la broncoconstricción. Estos
hechos sugieren de nuevo que el mecanismo puede ser
diferente, e incluso se han propuesto mecanismos
patogenéticos diferenciales como la inhalación de
Alternaria [41].
Mecanismos de estudio de las lesiones
de asma bronquial
En la última década, han proliferado las investigaciones acerca de las características morfológicas del
asma bronquial que se estudian desde el punto de
vista morfológico convencional, ultraestructural o
inmunohistoquímico a partir de muestras de biopsia.
Hasta ahora no han aportado una información realmente revolucionaria, pero sí han proporcionado
datos que pueden resultar de utilidad en el manejo
del paciente asmático. La descripción del daño epitelial las características diferenciales del infiltrado inflamatorio, y la menor presencia de mastocitos en los
casos de asma leve, así como los efectos del trata-
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miento con esteroides sobre las lesiones han sido
posibles gracias a estos estudios.
Se puede obtener información sobre el estado del
asma in vivo, tanto activo como quiescente mediante
el estudio de diversos materiales como el esputo, el
lavado bronquioloalveolar o la biopsia bronquial y
transbronquial, siempre que la muestra contenga
tejido correspondiente a pequeña vía aérea [43].
Algunos estudios a partir de tejido bronquial obtenido
por broncoscopia ya han encontrado una correlación
entre varios tipos de tratamiento utilizado y la reducción del infiltrado inflamatorio y la fibrosis subepitelial [44-48].
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CUESTIONARIO
1. ¿Qué hallazgos macroscópicos pueden encontrarse en un paciente que fallece en “status asthmaticus”?
a) Bronquiectasias en el segmento anterior del lóbulo superior
b) Hiperinsuflación pulmonar
c) Áreas de atelectasia
d) Tapones de moco denso en vías aéreas de mediano calibre
e) Todas las anteriores
2. Los
a)
b)
c)
d)
e)
cuerpos de Creola son:
Cristales brillantes procedentes del metabolismo de los eosinófilos
Material proteinaceo
Espirales de moco que procede de las vías aéreas inferiores
Células epiteliales descamadas a la luz bronquial
Ninguna de las anteriores
3. El tratamiento con esteroides puede cambiar el aspecto morfológico de:
a) La cantidad de eosinófilos presentes en el moco
b) La fibrosis submucosa
c) El engrosamiento de la membrana basal
d) La cantidad de células epiteliales descamadas a la luz
e) La hiperplasia de células caliciformes
4. Respecto al engrosamiento de la membrana basal bronquial en asma, es cierto:
a) El grosor oscila entre 8,8 y 17,5 mm
b) Es específico del asma bronquial
c) Puede aparecer asociado al envejecimiento
d) Las respuestas a y c son ciertas
e) Todas las anteriores son ciertas
46
5. El infiltrado inflamatorio de eosinófilos
a) Es específico del asma bronquial
b) Es más prominente en los bronquios de mediano y pequeño calibre
c) Se encuentra en el espacio alveolar
d) Debe superar un 10% para considerarlo compatible con el diagnóstico de asma
e) Es exclusivo de la vía aérea inferior
6. El infiltrado linfoide en el asma
a) Es de fenotipo CD4 Th2
b) Es de fenotipo B
c) Es de fenotipo CD8
d) Tiene mayor proporción de linfocitos B que T
e) Ninguna de las anteriores
7. El músculo liso de la pared bronquial en los casos de asma
a) Es hipertrófico
b) Es hiperplásico
c) Aumenta en los casos de Bronquitis crónica
d) Son ciertas a y b
e) Todas las anteriores son ciertas
8. Respecto a las lesiones de la pared bronquial en el asma, señale la respuesta falsa:
a) Existe un aumento en el índice de Reid
b) La glándulas seromucosas aumentan en número y tamaño
c) Las estructuras vasculares no están implicadas en el remodelado bronquial
d) La capa muscular está aumentada de grosor
e) El edema de la pared influye en el remodelado bronquial
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9. Señale las complicaciones que puede sufrir un enfermo asmático
a) Aspergilosis broncopulmonar alérgica
b) Bronquilitis constrictiva
c) Síndrome de Churg-Strauss
d) Todas las anteriores
e) Solo a y c son ciertas
10. Respecto al infiltrado inflamatorio en el asma
a) Los casos de asma en pacientes atópicos muestran un infiltrado de predominio eosinofílico
b) Los casos de asma en pacientes no atópicos muestran un infiltrado de predominio eosinofílico
c) Los cambios mostrados en el BAL son un reflejo exacto de la celularidad presente en el parénquima pulmonar
d) La intensidad del infiltrado inflamatorio no tiene ninguna relación con la intensidad de la afectación asmática
e) Todas son ciertas
11. Los pacientes que fallecen en un intervalo menor de una hora tras la aparición de los síntomas
asmáticos
a) Tienen mayor número de eosinófilos en el tejido
b) Se denominan como Asma asfíxica súbita
c) Tienen tapones de moco prominentes
d) La patogenia del cuadro puede ser diferente y relacionada con la inhalación de agentes infecciosos
e) Son correctas b y d
12. La
a)
b)
c)
d)
membrana basal de los pacientes asmáticos
Se encuentra engrosada a lo largo de todas las vías aéreas del paciente
Puede tener depósitos de Inmunoglobulinas
Tiene un componente importante de fibras elásticas
Se precisan técnicas especiales de inmunofluorescencia o inmunohistoquímica para visualizar su engrosamiento
e) Ninguna de las anteriores es cierta
13. El moco que ocupa las vías aéreas en los pacientes que fallecen en “status asthmaticus”
a) Es de las mismas características que el moco de pacientes con bronquitis crónica
b) Sólo está formado por un tipo de mucinas
c) Se separa fácilmente del epitelio de revestimiento bronquial
d) Los eosinófilos que contiene están bien preservados
e) Al condensarse forma los cristales de Charcot-Leyden
14. ¿Cuáles de las siguientes no son células importantes en el desarrollo del asma bronquial?
a) Mastocitos
b) Eosinófilos
c) Neutrófilos
d) Condrocitos del cartílago bronquial
e) Linfocitos T
15. Entre los agentes infecciosos que se han implicado en el asma bronquial están:
a) Alternaria
b) Virus respiratorio sincitial
c) Rhinovirus
d) Ameboflagelados
e) Todos los anteriores
16. Señale la respuesta verdadera respecto al asma bronquial
a) Las espirales de Curschmann proceden de los bronquios de gran calibre
b) Es muy frecuente la aparición de enfisema asociado
c) La broncoconstricción es uno de los mecanismos patogenéticos importantes en su desarrollo
d) Predominan los linfocitos de fenotipo B en el infiltrado
e) Ninguna es verdadera
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Respuestas fascículo 1, capítulo III
(Asma bronquial. Anatomía patológica)
Los alumnos inscritos deberán enviar contestado el cuestionario a la siguiente dirección:
Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2ª · 08029 Barcelona · Fax: 93 410 71 20
Nombre:____________________________________________________________________
Centro de trabajo:____________________________________________________________
Señale con un círculo la respuesta correcta
1.-
a
b
c
d
e
2.-
a
b
c
d
e
3.-
a
b
c
d
e
4.-
a
b
c
d
e
5.-
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6.-
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b
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8.-
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Capítulo IV
ETIOPATOGENIA
Pedro Cabrera Navarro
Jefe de Servicio de Neumología
Hospital Universitario Dr. Negrín
Las Palmas de Gran Canaria
Profesor titular de Neumología
Universidad de Las Palmas
Teresa Romero Saavedra
Jefe de Sección de Anatomía Patológica
Hospital Universitario Dr. Negrín
Las Palmas de Gran Canaria
51
Correspondencia: Pedro Cabrera Navarro
Hospital Universitario Dr. Negrín
Servicio de Neumología
C/ Barranco de la Ballena, s/n
35020 Las Palmas de Gran Canaria
[email protected]
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ETIOPATOGENIA
En la etiopatogenia del asma existen grandes áreas
de incertidumbre, pero hay suficientes evidencias
científicas para aceptar que la enfermedad surge de la
conjunción de dos factores: predisposición genética y
estímulos medio ambientales. Estos estímulos configuran lo que hoy se denomina factores de riesgo. Un
extenso estudio con parejas de gemelos ha puesto de
manifiesto que una parte importante del origen del
asma se relaciona con el entorno del enfermo (1). En
cuanto a las alteraciones genéticas, se han descrito
polimorfismos relacionados a diferentes fenotipos del
asma aunque todavía no existe una definición clara de
la mayoría de las alteraciones genéticas relacionadas
al asma. Las evidencias actuales determinan mutaciones y polimorfismos relacionados con alteraciones de
los receptores de alta afinidad para la IgE, los receptores ?2 adrenérgicos, los receptores de interleucina-4
y genes que afectan al factor de necrosis tumoral y la
5-lipoxigenasa (2).
El gran incremento que, en las últimas décadas, ha
experimentado la prevalencia del asma en poblaciones
genéticamente estables, hace pensar que los cambios
medio ambientales estén jugando un papel primordial.
Así por ejemplo, en Escocia la prevalencia del asma se
incrementó de 4,1% en 1964 a 10,2% en 1989 (3).
Además, esta tendencia se ha hecho más patente en
los países industrializados, en los que en mayor medida
ha cambiado el entorno social y los hábitos de vida (4).
Durante años ha existido gran confusión entre factores
de riesgo y factores precipitantes de la hiperrespuesta
bronquial. Mientras que los primeros están relacionados con la causalidad del asma, como inductores de la
inflamación bronquial, los precipitantes no juegan
papel en los mecanismos etiopatogénicos del asma
sino que se limitan a un agravamiento de la enfermedad al poner en marcha la hiperrespuesta bronquial,
secundaria al proceso inflamatorio (figura 1).
Factores de riesgo
FACTORES
PRENATALES.
Como se detalla más adelante, la sensibilización alergénica se considera como el factor de riesgo de
53
Fig. 1. Diferentes mecanismos patogénicos
de los factores medioambientales: relación
causal o irritante inespecífico (Adaptada y
modificada con permiso de Stephen T.
Holgate, MD, D. Sc.).
mayor peso específico para el desarrollo del asma.
Existen algunas evidencias que orientan a que los
procesos de sensibilización frente a alergenos comunes pueden iniciarse durante la vida fetal. Se ha
objetivado células T del cordón umbilical, identificadas como fetales por análisis de ADN, que son capaces de proliferar ante estímulos específicos de alergenos comunes, tanto alimentarios (ovoalbúmina y
?-lactoglobulina), como inhalatorios (alergenos derivados de los ácaros del polvo doméstico –APD-, gato
y polenes) (5-8).
Las citocinas del patrón TH1, especialmente el interferon- ?, suponen una agresión importante a la placenta ejerciendo el daño bien directamente o bien a través
de la activación de células citotóxicas. Por ello, el
embarazo está ligado a un giro hacia el patrón de citocinas TH2 (9,10). La observación de que las madres
atópicas son más prolíferas que las no atópicas ha dado
pie a la hipótesis de que su patrón TH2 les proporciona
cierta protección frente al aborto (11).
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Existe cierto grado de controversia sobre la influencia que pueda tener el nacimiento prematuro sobre el
posterior desarrollo de atopia y asma. Algunos otros
autores ponen de manifiesto un riesgo mayor de los
prematuros para padecer asma durante la infancia
(12,13).
APD, Alternaria sp., cucarachas y animales domésticos
(35-37). La capacidad que tienen los alergenos en
pruebas inhalatorias controladas en asmáticos sensibilizados, induciendo tanto la reacción asmática aguda
como la tardía, se ha argumentado como razón evidente de la causalidad de la atopia en el asma (38-40).
Especial consideración ha tenido a la exposición fetal al
humo del tabaco. Se ha demostrado que los recién
nacidos de madres fumadoras tienen peor función respiratoria y mayor prevalencia de enfermedad respiratoria o sibilancias (14,15). Dos estudios diferentes, uno
de ellos con más de once mil escolares de Estados
Unidos y Canadá, han puesto en evidencia una alta
correlación entre el asma infantil y el tabaquismo
materno durante el embarazo (16, 17).
La atopia, valorada inicialmente por la eosinofilia,
se valora actualmente por medio de pruebas cutáneas
con alergenos o la cuantificación de IgE sérica, tanto
total como específica. Mientras que las pruebas cutáneas se relacionan mejor con la rinitis alérgica, la IgE
total es el mejor parámetro para relacionar el componente atópico del asma (41). Varios estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que el asma se relaciona con altos niveles de IgE (42). Pero, mientras esta
relación es muy significativa en la infancia y adultos
jóvenes, no ocurre igual en el asma del adulto en los
que la atopia y el asma tienen una relación débil (43).
FACTORES
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POSTNATALES.
La lactancia materna tiene un efecto protector sobre la
salud del recién nacido, supliendo sus carencias inmunológicas y aportándole anticuerpos y factores antimicrobianos. Se ha demostrado que los niños que mantienen la lactancia materna hasta los tres meses de edad
tienen menor nivel de IgE a los seis y once años de
edad en comparación con aquellos que siguieron lactancia artificial (18). Este hallazgo está en consonancia
con estudios previos que demostraron una mayor protección frente a la atopia y el asma en niños con lactancia materna (19-23). Estas evidencias han permitido mantener la hipótesis de que aquellos niños con
predisposición familiar para padecer asma tendrán síntomas más leves si siguen lactancia materna durante
los primeros meses de vida.
El sexo marca notables diferencias en la prevalencia
del asma. La enfermedad predomina en niños durante
toda la infancia, siendo su punto más alto en la pubertad (24). Después de los veinte años la prevalencia de
la enfermedad se iguala entre ambos sexos hasta los
cuarenta años en que se hace más prevalente en mujeres. Las razones de esta distribución etaria permanecen desconocidas. El número de hermanos mayores se
ha relacionado repetidas veces con rasgos del fenotipo
atópico. Se ha demostrado una relación inversa con la
rinitis alérgica (25-28), la positividad de las pruebas
cutáneas frente a diversos alergenos (29, 30) y los
niveles de IgE sérica específica. Sin embargo, la relación del número de hermanos y asma o hiperrespuesta
bronquial no es tan evidente. Algunos autores han
encontrado también una relación inversa mientras que
otros no han ratificado este hallazgo (31-33).
ATOPIA.
El asma, junto con la rinitis y la dermatitis atópica, se
ha considerado una de las enfermedades paradigmáticas entre las de etiología alérgica. La sensibilización
alergénica y la posterior exposición al alergeno se ha
considerado un factor de riesgo mayor para asma, estimándose que incrementa el riesgo de padecer asma
entre 10 y 20 veces (34). Esto es especialmente cierto
en lo que se refiere a los alergenos derivados de los
Estudios recientes han puesto de manifiesto que la
sensibilización alergénica ocurre en los primeros años de
la vida, aunque los síntomas asmáticos no se manifiesten
hasta algunos años después y estén restringidos sólo a
un subgrupo del conjunto de niños sensibilizados. Se
estima que sólo un 25-30% de los niños sensibilizados
desarrollan asma, por lo que cabe pensar que deben de
existir factores concomitantes, no identificados, que
modulen la evolución de este subgrupo (56).
El modelo del asma ligado a la atopia ha sido el
paradigma teórico de los mecanismos etiológicos y
patogénicos de la enfermedad. Sin embargo, con frecuencia se olvida que existen cuadros clínicos de asma
no relacionados a la atopia.
A pesar de las evidencias referidas, existen epidemiólogos que ponen en duda la relación causal de la atopia
en el asma, considerando la sensibilización alergénica y la
exposición como factores precipitantes de la hiperrespuesta bronquial pero no causales de asma. Se ha especulado con la posibilidad de que una anomalía genética
fuese responsable, simultáneamente, del aumento en la
producción de IgE y por otra parte del asma, presentándose ambas situaciones como fenómenos coincidentes
pero no causalmente relacionados (45). Revisiones sobre
la causalidad de la atopia en el asma ponen en duda
dicha relación, con el argumento de que en grandes estudios aleatorios de población general no existen datos epidemiológicos que mantengan esa asociación (46, 47). En
este sentido se podrían interpretar los hallazgos descritos
en algunos países de Africa y Europa del este en los que
se ha observado un incremento de la sensibilización alergénica sin cambios en la prevalencia de la hiperrespuesta
bronquial (48). Estos datos ponen de manifiesto que
asma y alergia no son equivalentes ni, probablemente,
estén relacionados de una forma lineal (49).
ALERGENOS
DOMÉSTICOS.
Entre los factores de origen doméstico que se han relacionado con el asma, el de mayor relevancia es la sen-
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sibilización a los alergenos derivados de los APD. La
investigación al respecto es ingente y aporta datos
para mantener la hipótesis de que los alergenos de los
APD, actuando sobre una parte de la población sensibilizada, cumplen todos los criterios de causalidad que
exige la epidemiología actual (50).
Existe una asociación significativa entre sensibilización a APD y asma. Esta relación se ha objetivado en
diferentes poblaciones, tanto en adultos como niños, y
bajo diferentes condiciones climáticas. Un estudio escandinavo realizado en adultos describe una sensibilización
del 19% de la población control frente a un 39% en la
población asmática (51). En poblaciones infantiles en
Estados Unidos se han encontrado sensibilizaciones en
población control de 16 y 36% frente a 73 y 89,6% en
población asmática (52, 53). La especulación de que la
asociación del asma con la sensibilización a los APD no
sea causal sino concomitante, porque ambas se deriven
de un mismo defecto genético, parece descartarse en un
estudio reciente con cerca de seis mil parejas de gemelos. En este estudio, con una base genética uniforme, se
valoran diferentes factores de riesgo que se han relacionado con el asma, el único factor de riesgo que tuvo una
relación estadísticamente significativa con el asma fue la
sensibilización a los APD (54).
Otro alergeno doméstico relacionado con el asma
es el derivado de las cucarachas que parece tener
especial relevancia clínica en viviendas con muy malas
condiciones higiénicas (55). La introducción de animales en la vivienda, como mascotas domésticas, también
se ha relacionado como factor de riesgo con relación al
asma (56).
POLUCIÓN
MEDIO AMBIENTAL.
Aunque existen muchas evidencias acerca del agravamiento del asma por la polución medio ambiental, hay
pocos datos acerca de que la misma incremente la prevalencia de la enfermedad (57). Estudios realizados en
poblaciones genéticamente similares y de zonas geográficas próximas, sometidas a diferente grado de contaminación medio ambiental, han evidenciado que en
las ciudades industrializadas, con mayor contaminación
con SO2, hay menor prevalencia de asma y mayor prevalencia de bronquitis comunes en la población infantil
(58-60). A escala global también se ha observado este
fenómeno, países del este de Europa o regiones de
China, sometidas a gran contaminación y altos niveles
de SO2, tienen tasas de asma muy inferiores a países
con niveles mínimos de contaminación como Australia
o Nueva Zelanda (61).
Se ha constatado que los asmáticos experimentan
una disminución del FEV1 tras la exposición experimental a SO2, ozono y partículas procedentes de la combustión (62, 63). También se ha objetivado, en niños
asmáticos, disminución del FEV1 tras la exposición a
chimeneas de combustión de leña (64). Además, incrementos en la polución ambiental aumentan la frecuentación a servicios de urgencias por parte de estos
enfermos, en localidades tan dispares como:
Barcelona, Atlanta o Ciudad de México (65-67).
El medio ambiente doméstico puede alcanzar niveles altos de polución por la utilización de calefacción
por combustión de madera o el cocinar con gas. El producto más importante en la combustión del gas doméstico es el NO2, diferentes estudios han demostrado que
los asmáticos aumentan su hiperrespuesta bronquial
tras la inhalación de este gas y se potencia la respuesta a la inhalación de alergenos (68-70).
El asma inducido por irritantes, conocido también
como síndrome de disfunción reactiva de las vías
aéreas, se refiere a la iniciación de asma tras la
exposición accidental a grandes concentraciones de
humo o vapores tóxicos (71-73). Se han detectado
casos de origen doméstico relacionados con mezclas
de aguafuerte (SO4H2) y amoníaco (NH3), utilizadas
para limpieza o desatasco de piezas sanitarias de
cuartos de baño. No obstante, la mayoría de este
subgrupo de asma tiene la exposición en ambiente
laboral (74-77).
Especial consideración merece la exposición al
humo del tabaco tanto en periodo prenatal, ya comentada, como en los primeros años de vida. Se ha puesto
de manifiesto que los niños de madres fumadoras,
durante su primer año de vida, multiplican entre 2,1 y
2,5 la posibilidad de desarrollar asma en comparación a
los niños de madres no fumadoras (78, 79). Aunque la
relación del tabaquismo materno con la presencia de
sibilancias en los primeros años de vida podría explicarse por una mayor prevalencia de infecciones virales,
la relación con el asma se mantiene a la edad de seis
años (80). Un meta-análisis ha confirmado la relación
significativa que existe entre la prevalencia y la incidencia del asma y la exposición de los niños al humo de
tabaco materno. Aunque parece fuera de toda duda la
existencia de una relación entre asma infantil y tabaquismo materno, no se ha demostrado relación entre
humo de tabaco y atopia (124).
INFECCIONES.
Estudios epidemiológicos sobre poblaciones diferenciadas, que conviviendo en un mismo territorio mantienen diferentes situaciones sociales y económicas,
han puesto de manifiesto que aquellas poblaciones
con mayor índice de infecciones en la primera infancia, tienen menores índices de atopia y asma (58,
59,82-84). En un estudio de cohortes, los niños que
tuvieron infecciones respiratorias sin sibilancias,
especialmente neumonías y traqueobronquitis, en los
tres primeros años de vida, presentaron, a los seis
años de edad, menor tasa de pruebas cutáneas positivas con alergenos comunes y menor tasa de IgE
sérica total (85).
Especial relevancia se ha prestado a la flora intestinal como factor inductor del cambio del patrón fisiológico TH2 del recién nacido al patrón TH1 del niño y del
55
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adulto. Algunos estudios han puesto de manifiesto que
niños de grupos sociales con alta colonización intestinal
tienen menor prevalencia de alergia que poblaciones
cercanas, con diferentes pautas alimentarias y menor
colonización intestinal (60). Otro de los argumentos
esgrimidos a favor de la protección que las infecciones
precoces ejercen sobre el asma, es la baja incidencia
de enfermedades atópicas y asma que, en países centroeuropeos, se ha descrito en niños criados en
ambientes de granja, donde coexiste un medio de alta
contaminación bacteriana con alta concentración alergénica (86-88).
Una excepción a la protección que ejercen las
infecciones precoces sobre el posterior desarrollo del
asma es la bronquiolitis por virus sincitial respiratorio
(VSR). Diversos estudios, tanto retrospectivos como
prospectivos, han ligado la bronquiolitis por VSR con
la bronquitis sibilante de la primera infancia (89, 90).
Su relación con el asma y la atopia en la segunda
infancia ha sido menos evidente. Una publicación
reciente, de carácter prospectivo, ha puesto de manifiesto que tanto el asma como la sensibilización alérgica es significativamente más prevalente, a la edad
de siete años, en niños con bronquiolitis por VSR en
la primera infancia. Siendo el mayor factor de riesgo
en un análisis multivariante de un grupo de 140 niños
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(91). La asociación entre bronquiolitis por VSR y
asma sólo se ha demostrado en aquellas situaciones
clínicas de mayor gravedad que han precisado de
hospitalización (91, 92).
Otro de los gérmenes implicados en el asma ha
sido la Chlamydia pneumoniae. A principio de los
años 90, por primera vez, un estudio con pocos
enfermos pone de manifiesto una asociación entre
asma de reciente instauración e infección reciente
por C. pneumoniae (93). El mismo grupo ha publicado una serie de 163 individuos con hallazgos similares (94). Sin embargo, esta asociación no ha sido
ratificada en estudios posteriores aunque sí han
encontrado una asociación entre asma grave e infección por C. Pneumoniae (95, 96).
La inflamación bronquial
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica,
caracterizada por una importante infiltración celular
de la pared bronquial. Las complejas relaciones intercelulares se llevan a cabo por medio de citocinas,
quimiocinas y factores de crecimiento (tabla I) mientras que los efectos inflamatorios son secundarios a
la liberación de mediadores procedentes de las dife-
Citocina
Fuente Principal
Acción más relevante
IL-2
Linfocitos Th0 y Th1
crecimiento y diferenciación de células T y B.
IL-3
Linfocitos T y mastocitos
Factor de crecimiento pluripotencial hematopoyético.
IL-4
Linfocitos Th2, eosinófilos
y mastocitos
IgE, Th2 y eosinófilos.
IL-5
Linfocitos T y eosinófilos
Th2 y maduración de eosinófilos.
IL-10
Linfocitos Th2 y mastocitos
Th1 y Th2 y supervivencia de eosinófilos.
IL-13
Linfocitos T
Activa eosinófilos.
IFN-γ
Linfocitos Th1
Th2 , IgE y atracción de eosinófilos.
GM-CSF
Células inflamatorias
y estructurales.
Proliferación y maduración de células hematopoyéticas
Activa eosinófilos y
Supervivencia y liberación de leucotrienos.
TGF-β
Células inflamatorias
y estructurales.
Fibroblastos y mastocitos.
TNF-α
Mastocitos, eosinófilos, otras
Activa células inflamatorias, endotelio y epitelio.
RANTES
Linfocitos T, eosinófilos y células
epiteliales y musculares
Quimiotaxis de eosinófilos y linfocitos T de memoria.
Eotaxina
Células epiteliales y musculares
Quimiotaxis de eosinófilos.
Th1.
Apoptosis.
IgE.
Tabla I. Citocinas más relevantes en la inflamación asmática. IL, interleucina. IFN-γ , interferon gamma. GM-CSF, factor
estimulador de las colonias de granulocitos y macrófagos. TGF-β, factor transformador del crecimiento beta. TNF-α,
factor de necrosis tumoral alfa. RANTES, Regulated on Activation, Normal T cell Expressed, and Secreted.
Disminuye o inhibe.
Incrementa o potencia.
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Células inflamatorias
Mastocitos
Eosinófilos
Linfocitos TH2
Células estructurales
Epitelio
Músculo liso
Endotelio
Fibroblastos
Histamina
Leucotrienos
PAF
Prostanoides
Oxido Nítrico
Cininas
PBME
PCE
Edema
Hipersecreción
Contracción muscular
Hiperrespuesta bronquial
Alteraciones estructurales
(remodelado)
Tabla II. Las células implicadas en el asma son capaces de producir la mayoría de los mediadores habituales de esta
enfermedad. Por su número y grado de actividad tienen especial relevancia los eosinófilos. Entre los mediadores, por
la potencia y persistencia de su efecto, tienen especial importancia los leucotrienos. PBME, proteína básica mayor de
los eosinófilos. PCE, proteína catiónica de los eosinófilos. PAF, factor activador de plaquetas.
rentes estirpes celulares (tabla II). En esta inflamación se implican diferentes líneas celulares y destaca
el predominio de los eosinófilos. No obstante, se
reconoce el papel preponderante que tienen los linfocitos CD4+, en concreto el subgrupo TH2, como células de mayor responsabilidad en la regulación del
proceso inflamatorio. Otras células implicadas en la
patogénesis del asma son: las células dendríticas, los
mastocitos, los basófilos y los macrófagos.
Recientemente, se ha implicado en la patogenia del
asma a células estructurales de la vía respiratoria,
especialmente a las células epiteliales y a los fibroblastos (97).
Además, la inflamación de la pared bronquial en el
asma implica: edema de la mucosa, ingurgitación capilar y oclusión de pequeñas vías aéreas con secreciones
mucosas, exudado proteico, glucoproteínas de secreción epitelial y células epiteliales descamadas. Este
escenario se puede objetivar en broncoscopia como
una mucosa enrojecida y edematosa de manera uniforme y generalizada.
quial del asmático, pudiéndose encontrar libres en la
luz bronquial.
Las células dendríticas son macrófagos diferenciados que se sitúan en la luz bronquial. Tienen una especial
relevancia en los fenómenos de sensibilización alergénica. Fagocitan alergenos, los procesan en forma de péptidos y los exponen en superficie ligados a los antígenos
mayores histocompatibilidad. Las células dendríticas tienen capacidad migratoria, desplazándose desde la luz
bronquial hacia las estructuras linfáticas regionales: ganglios linfáticos u otros agregados linfoides, no capsulados, conocidos como tejido linfoide asociado a la mucosa
bronquial (BALT en la literatura anglosajona). En estos
territorios, estimulan a los linfocitos no diferenciados
(TH0). Las células dendríticas tipo CD8?- inducen la diferenciación linfocitaria hacia TH2 mientras que las CD8?+ lo
hacen hacia los TH1. (99-101). Figura 2.
El patrón inflamatorio del asma es similar a la respuesta inflamatoria frente a párasitos; ambas respuestas
tienen dos rasgos definitorios, la presencia de un mecanismo IgE dependiente y la infiltración eosinófila. No obstante, existe un pequeño grupo de asmáticos, en los que
la enfermedad suele aparecer en la vida adulta, que no
presentan evidencia de mecanismo IgE, aunque se ha
especulado que esta inmunoglobulina tenga un papel restringido a la propia mucosa bronquial.
Por otra parte, existen evidencias acerca de que el
grado de inflamación se corresponde con la hiperrespuesta bronquial medida con histamina o metacolina y
esta última se relaciona a los síntomas del asma. (98).
Células inflamatorias
Diversas estirpes celulares, procedentes de la médula
ósea, constituyen el infiltrado celular de la pared bron-
Fig. 2. Proceso de sensibilización alergénica.
Las células dendríticas fagocitan alergenos,
los procesan mostrando en su superficie sus
diferente antígenos y emigran al tejido linfático (BALT, Bronchial Associated Lymphatic
Tissue). Una vez allí, presenta los antígenos
a los linfocitos TH0 que se diferencian prioritariamente hacia TH2, infiltrando posteriormente la pared bronquial.
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Los linfocitos, el paradigma TH1/TH2. Mientras
que los linfocitos TH1 tienen un patrón de secreción de
interleucina 2 (IL-2) e interferón gamma (IFN-?) los
TH2 producen IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13. Mientras
que la producción de citocinas de los TH1 está dirigida a
la activación macrofágica y a promocionar las reacciones de hipersensibilidad tardía, especialmente relacionadas a las enfermedades granulomatosas, los TH2 son
los responsables de las reacciones alérgicas y de la
defensa antiparasitaria induciendo la producción de IgE
y la reacción eosinofílica, siendo los linfocitos B los responsables de la producción de IgE bajo el estímulo
principal de la IL-4. (102). Como se observa en la figura 2, en el asma existe un desequilibrio de las poblaciones linfocitarias secundario a una producción excesiva
de linfocitos TH2 (103). Esta situación condiciona que la
pared bronquial del sujeto sensibilizado a un alergeno
determinado se encuentre infiltrada por linfocitos TH2
capaces de producir IgE específica para ese alergeno.
Esta IgE se encuentra bien libre o bien unida a receptores celulares, especialmente mastocitos y basófilos
(figura 3).
afectan a la osmolaridad del medio (ejercicio e hiperventilación) y pueden liberar diferentes citocinas capaces
de
mantener
la
inflamación
bronquial.
Especialmente ricos en triptasa juegan, a través de
ella, un papel en el remodelado bronquial por estimular
a los fibroblastos (107).
Fig. 4. Reacción alérgica en la pared bronquial. La llegada del alergeno y su unión a la
IgE enclavada en los mastocitos, origina liberación de mediadores de la inflamación con
especial repercusión en los capilares de la
pared. La reacción origina edema tisular e
infiltración eosinófila que amplifica la respuesta inflamatoria.
58
Fig. 3. Situación habitual en la pared bronquial del asmático. Linfocitos TH2 e IgE específica libre y ligada a células, especialmente
a mastocitos.
Los mastocitos están ligados a la respuesta broncoconstrictora inmediata a través de mediadores preformados como la histamina y a la tardía por medio de
mediadores derivados de los fosfolípidos de membrana
como los leucotrienos y otros mediadores. Los asmáticos tienen mayor población de mastocitos tanto en la
luz bronquial como en la pared bronquial e infiltrando el
músculo liso y su control depende en gran parte de las
citocinas de los linfocitos TH2 (104, 105). Los mastocitos de la luz bronquial juegan un papel inicial en el
fenómeno inflamatorio. Bien por medio de un mecanismo atópico, en el que se implican diferentes alergenos
e IgE específica unida a los receptores de membrana
(figura 4), o bien por otros mecanismos menos conocidos (106).
Además, los mastocitos de los asmáticos tiene
especial facilidad para degranularse ante estímulos que
Los eosinófilos son las células más características de la inflamación asmática. Procedentes de la
médula ósea acuden a la pared bronquial por el estímulo de quimiocinas: eotaxina, RANTES (Regulated
on Activation, Normal T cell Expressed, and
Secreted) y proteína quimiotáctica de los monocitos.
Todas ellas, quimiocinas liberadas por los mastocitos
y expresadas también en las células epiteliales (figura 4). Una vez en la pared bronquial, los eosinófilos
son activados e inhibida su apoptosis por diversos
factores de crecimiento entre los que destacan el
GM-CSF (factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrófagos) e IL-5. Esta última citocina,
generada por los TH2, ha podido ser inhibida por un
anticuerpo monoclonal humanizado anti IL-5, produciendo una notoria eosinopenia. Sin embargo, este
efecto no ha tenido repercusión sobre la hiperrespuesta bronquial (108). Los eosinófilos, capaces de
producir la mayoría de los mediadores de la inflamación, amplifican la respuesta inflamatoria e inducen
daño epitelial por liberación de proteína básica y
radicales libres de oxígeno (104, 109).
Otras células como macrófagos, neutrófilos, basófilos y plaquetas pueden jugar algún papel en la inflamación del asma pero, en la actualidad, su papel está peor
definido.
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Células estructurales
Las observaciones epidemiológicas acerca de enfermos
asmáticos sin evidencia de incremento de IgE y de sujetos con altas tasas de IgE específicas a alergenos relacionados al asma pero que no presentan enfermedad,
han llevado a concebir el asma como una situación patológica por un defecto estructural primario. Se especula
con un epitelio bronquial con mayor susceptibilidad a
frente a diversas agresiones y con una respuesta retardada en el proceso de reparación. Esta situación conlleva la producción, por parte del epitelio, de una serie de
factores de crecimiento, entre ellos el factor de crecimiento epitelial (EGF en siglas anglosajonas) y del factor
de transformación del crecimiento beta (TGF?). Estos
factores crean un micro ambiente en las capas más profundas de la pared bronquial que condicionan, a través
de los fibroblastos, importantes cambios estructurales
que originan el fenómeno anatómico conocido como
remodelado bronquial, afectando a la mayoría de las
estructuras anatómicas de la pared bronquial, especialmente a músculos y capilares sanguíneos. Esta hipótesis, conocida como la teoría de la activación de la unidad
trófica epitelio-mesenquimal (referida con las siglas
EMTU en lengua inglesa) deja un papel secundario al
mecanismo alérgico en el asma (97, 110).
La inmunoglobulina E
Hace años que se aceptó que la elevación de la IgE
sérica se asociaba al diagnóstico de asma y a la hiperrespuesta bronquial (111). Incluso entre los asmáticos
no alérgicos se han demostrado niveles séricos de IgE
superiores a los de la población general (112).
La IgE se compone de dos cadenas pesadas y dos
cadenas ligeras, la zona donde se sitúan estas últimas
se conoce como región Fab y constituye el área de
reconocimiento del alergeno. La región Fc, constituida
exclusivamente por las cadenas largas, aloja el dominio
C?3 punto de unión de la IgE con los receptores de
membrana de las diferentes células, especialmente
eosinófilos, basófilos y mastocitos (figura 5).
Fig. 5. Estructura de la IgE. Para más
detalles, ver texto.
Existen numerosas evidencias que relacionan a la
IgE con la respuesta TH2. La activación alergénica de la
IgE unida a los mastocitos, por medio de los receptores
de alta afinidad (Fc?RI), provoca la liberación de
mediadores de la inflamación tanto preformados como
sintetizados de novo. Por ello, la inhalación de alergenos en asmáticos sensibilizados provoca obstrucción
temprana y tardía de las vías aéreas y caida del FEV1.
Además, la unión del alergeno a la IgE facilita a las
células dendríticas su capacidad de fagocitación y procesamiento de alergenos, así como su presentación a
los linfocitos TH0 (113). Además, la IgE regula la producción de sus propios receptores celulares (Fc?RI)
(114).
El papel de la IgE en la patogenia del asma se ha
realzado en estudios recientes que ponen de manifiesto que el descenso de la IgE libre, bloqueándola con un
anticuerpo monoclonal humanizado recombinante
(omalizumab) puede mejorar los síntomas del asma,
incluso en el asma grave (115). Con el mismo anticuerpo, se ha demostrado que se controla la inflamación
bronquial del asmático y disminuyen los receptores de
membrana Fc?RI (116, 117).
Alteraciones estructurales de la pared
bronquial
En los procesos inflamatorios crónicos, los ciclos continuados de daño/reparación, pueden llevar a una
pérdida de la integridad anatómica del tejido determinando trastornos funcionales con cierto grado de
irreversibilidad. El conjunto de cambios histológicos
inducidos en la pared bronquial por la inflamación
crónica en el asma (fenómenos de fibrosis, hiperplasia e hipertrofia, acompañados de pérdida de epitelio) se ha denominado remodelado bronquial y condiciona un engrosamiento y una mayor rigidez de la
pared, con pérdida del calibre bronquial y mala respuesta terapéutica. El proceso inflamatorio afecta a
casi todas las estructuras anatómicas de la pared
bronquial.
EPITELIO
BRONQUIAL
La presencia de conglomerados de células epiteliales
en el esputo de los asmáticos (cuerpos de Creola) ha
sido un hallazgo diagnóstico de primer orden. La presencia de amplias zonas de membrana basal denudada, o cubierta solo por algunas células basales, es un
hallazgo habitual en el asma, incluso en aquella de
carácter leve. Esta situación permite que partículas
inhaladas puedan acceder con facilidad al territorio
subepitelial lo que puede justificar la hiperrespuesta
del enfermo asmático frente a estímulos inespecíficos
(118, 119). La pérdida epitelial es una de las fases últimas del proceso inflamatorio que, en sus primeras etapas, se desarrolla con gran participación de las propias
células epiteliales, que a través de dos potentes quimiocinas, RANTES y eotaxina, atraen eosinófilos activados responsables del daño epitelial (120).
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Membrana basal.
El engrosamiento observado en microscopía óptica se
debe al depósito subyacente de colágeno I y III y la
presencia de fibronectina, una de las alteraciones anatómicas de mayor relevancia en el asma. Este depósito,
conocido como membrana o lámina reticular, difiere de
otras enfermedades como la EPOC en la que se objetiva un acumulo de colágeno tipo V y VII y laminina
(121, 122).
CAPILARES
SANGUÍNEOS.
Biopsias bronquiales en asmáticos han demostrado un
incremento de la superficie capilar que contribuye al
aumento del grosor de la pared (123). Por otra parte,
se ha demostrado que la angiogénesis inducida por los
procesos inflamatorios resulta en capilares más permeables, con mayor facilidad para la producción de edema
(124), y mayor expresión de moléculas de adhesión en
las células endoteliales (125), lo que facilita la diapedesis celular.
GLÁNDULAS
La adventicia bronquial es la estructura anatómica
más profunda de la pared bronquial constituyendo, en
los pequeños bronquios, la frontera entre la vía aérea y
el parénquima pulmonar adyacente. La estabilidad de
estas vías depende de las fuerzas de tracción radial que
ejercen las paredes alveolares y los tabiques conjuntivos a través de sus anclajes en la adventicia bronquial.
Se ha puesto en evidencia la existencia de un depósito
de colágeno adyacente a la adventicia, similar al que
ocurre bajo la membrana basal (134). Esta situación
puede disminuir la dilatación bronquial por pérdida de
la tracción de las estructuras vecinas e incluso afectar a
la relajación del músculo liso por abolir su estiramiento
pasivo, un reconocido mecanismo miorrelajante (135).
MUCOSAS.
La pérdida del epitelio ciliado bronquial coincide, en los
asmáticos, con una hipertrofia e hiperplasia de las células caliciformes que colonizan amplias zonas de la
membrana basal, contribuyendo notoriamente a la formación de tapones mucosos. Por otra parte, las estructuras glandulares submucosas ocupan un volumen de
hasta cuatro veces superior al de los sujetos normales,
lo que confiere una gran rigidez a toda la pared bronquial (126, 127).
60
MÚSCULO
LISO.
El volumen de las estructuras musculares de los asmáticos llega a ser hasta cuatro veces superior al de los
sujetos normales (129). La hipertrofia muscular parece
secundaria a diversos estímulos: mediadores de la
inflamación, citocinas y, especialmente, a la actividad
de factores de crecimiento. Además, parece razonable
la teoría de la hipertrofia secundaria a un estímulo contráctil repetido (124). Esta hipertrofia muscular, ausente en otras enfermedades obstructivas como la EPOC,
aparte de conferir gran rigidez a toda la pared bronquial, tiene una especial capacidad para producir una
gran constricción de los bronquiolos (130).
Los fibroblastos son células residentes de especial
importancia en el fenómeno del remodelado bronquial
(131). Se ha demostrado que su número se encuentra
incrementado, relacionándose su población con el grosor de la membrana reticular (132).
La matriz conjuntiva extracelular de los asmáticos
muestra un incremento de tenascina y colágeno, lo que
le aporta mayor rigidez al conjunto de la pared bronquial (133). La mayoría de las células implicadas en el
asma tienen mecanismos desarrollados tanto para
inducir la producción de las macromoléculas que forman el esqueleto conjuntivo de la pared bronquial
como productos para su degradación (elastasa, triptasa
y otros enzimas proteolíticos).
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CUESTIONARIO
1. Entre los siguientes factores de riesgo, ¿cuál es el que mayor asociación tiene con la presencia de asma?
a) Tabaquismo
b) Inhalación de gases tóxicos
c) Atopia
d) Bronquiolitis en el primer año de vida
e) Lactancia artificial
2. Aparte de las enfermedades atópicas, el patrón inmunológico TH2 se ha relacionado con:
a) Embarazadas
b) Enfermedades parasitarias
c) Enfermedades autoinmunes
d) Colitis ulcerosa
e) A y B son correctas
3. El factor prenatal que mayor relación tiene con el asma es:
a) Rubeóla materna
b) Anoxia fetal pasajera
c) Enfermedad vírica materna
d) Tabaquismo materno
e) Embarazo gemelar
4. ¿Cuál de las siguientes condiciones se considera protectora del asma en el periodo postnatal?:
a) Dermatitis atópica del recién nacido
b) Retraso en la colonización intestinal
c) Prematuridad
d) Índice de Apgar superior a 8
e) Lactancia materna
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5. En asmáticos jóvenes la mejor técnica para relacionar su enfermedad con la atopia es:
a) Determinación de IgE total
b) Recuento de eosinófilos en sangre
c) Pruebas alérgicas cutáneas
d) Óxido nítrico exhalado
e) Indistintamente a y c
6. ¿Cuál de los siguientes hongos de ambiente se ha relacionado con el asma?:
a) Mucor sp.
b) Penicillium sp.
c) Aspergillus sp.
d) Cladosporium sp.
e) Alternaria sp.
7. Entre el cojunto de niños sensibilizados a un alergeno relacionado al asma, desarrollarán la enfermedad:
a) Dos tercios ellos
b) La mitad de ellos
c) Un tercio
d) Menos del 10%
e) Los estudios son muy dispares
8. La polución medio ambiental del aire exterior se relaciona con:
a) Mayor prevalencia del asma
b) Agudización del asma
c) Menor sensibilización alergénica
d) Protección frente a bronquitis comunes
e) A y B son correctas
9. Entre los alergenos relacionados con el asma los de mayor relevancia se asocian a:
a) Ácaros del polvo doméstico
b) Pólenes de gramíneas
c) Hongos de ambiente
d) Animales domésticos
e) Sustancias ocupacionales
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10. La
ca
a)
b)
c)
d)
e)
11.
a)
b)
c)
d)
e)
teoría acerca de que el asma se produce como un trastorno primario del aparato respiratorio, impliuna relación patológica entre:
Mastocitos y linfocitos B
Eosinófilos y linfocitos TH2
Células epiteliales y fibroblastos
Endotelio vascular y moléculas de adhesión
Células dendríticas y eosinófilos
En el asma las células dendríticas juegan un papel relevante en:
La pérdida epitelial
La presentación de antígenos
La broncoconstricción
La vasodilatación
La deposición de colágeno en la pared bronquial
12. Entre las siguientes interleucinas cuál es la que mejor se relaciona con el patrón de secreción de los
linfocitos TH1:
a) IL-2
b) IL-4
c) IL-5
d) IL-9
e) IL-10
13. La producción de IgE la realizan los:
a) Linfocitos TH1
b) Linfocitos TH2
c) Eosinófilos
d) Mastocitos
e) Linfocitos B
14.La interleucina que mayor papel juega en la atracción y supervivencia de los eosinófilos en el asma
es:
a) IL-2
a) IL-4
a) IL-5
a) IL-9
a) IL-10
15. ¿Cuál de las siguientes interleucinas regula la producción de IgE?:
a) IL-2
a) IL-4
a) IL-5
a) IL-9
a) IL-10
16. La
a)
b)
c)
d)
e)
lámina o membrana reticular en el bronquio del asmático:
Se relaciona con la actividad y número de los fibroblastos
Se forma sobre la mucosa por la organización del exudado bronquial
Al igual que en la EPOC se constituye por colágeno tipo V y VII
Se constituye por células caliciformes que colonizan las áreas de pérdida epitelial
B y D son correctas
17. Entre los siguientes mediadores de la inflamación señalar cuál tiene efecto tóxico para el epitelio bronquial:
a) Leucotrienos
b) Histamina
c) Proteína básica mayor del eosinófilo
d) Prostanoides
e) Factor activador de las plaquetas
18. La
a)
b)
c)
d)
e)
triptasa es un marcador de actividad de:
Células dendríticas
Eosinófilos
Mastocitos
Linfocitos TH2
Fibroblastos
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19. En
a)
b)
c)
d)
e)
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el proceso de sensibilización alergénica, las células dendríticas emigran hacia:
El bazo
Los capilares sanguíneos
Las agrupaciones linfáticas de la pared bronquial
Los ganglios linfáticos regionales
Las respuestas c y d son correctas
20. Los receptores de alta afinidad Fc_RI se relacionan con:
a) IgE
b) Leucotrienos
c) Histamina
d) Serotonina
e) Prostanoides
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Respuestas fascículo 1, capítulo IV
(Etiopatogenia)
Los alumnos inscritos deberán enviar contestado el cuestionario a la siguiente dirección:
Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2ª · 08029 Barcelona · Fax: 93 410 71 20
Nombre:____________________________________________________________________
Centro de trabajo:____________________________________________________________
Señale con un círculo la respuesta correcta
1.-
a
b
c
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Curso de f.m.c. SEPAR con el patrocinio
GlaxoSmithKline
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Edita
Depósito legal: MPrinted in Spain
Imprime: José San Germán Impresor S.L.
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Capítulo V
DETERMINANTES GENÉTICOS
DEL ASMA.
Luis García-Marcos Álvarez
Instituto de Salud Respiratoria.
Universidad de Murcia.
Juan José Tellería Orriols
Laboratorio de Pediatría, Universidad de Valladolid e Instituto de
Biología y Genética Molecular (IBGM).
Universidad de Valladolid - CSIC.
Manuel Sánchez-Solís de Querol
Instituto de Salud Respiratoria, Universidad de Murcia
y Servicio de Pediatría, Hospital Universitario “Virgen de Arrixaca”.
Murcia.
Correspondencia: Luis García-Marcos Álvarez
Instituto de Salud Respiratoria
Pabellón Docente HUVA
Campus Ciencias de la Salud. 30120 El Palmar. Murcia.
Correo electrónico: [email protected]
Tf. 96 839 81 29 / Fax: 96 839 81 78
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DETERMINANTES GENÉTICOS
DEL ASMA
1. El asma, una enfermedad compleja
Desde el punto de vista funcional el asma se caracteriza por una obstrucción bronquial que dificulta el
paso de aire en los pulmones, que es variable y reversible, al menos en parte. La obstrucción es debida a
diversos mecanismos entre los que se destaca la contracción del músculo liso y la inflamación bronquial.
Estos dos componentes que gobiernan el acontecer
clínico de la enfermedad y preceden en el tiempo a
otros acontecimientos -como el remodelado de la
arquitectura bronquial- que determinan alteraciones
más permanentes, dependen en mucha medida del
funcionamiento de sistema inmunológico.
La complejidad de los mecanismos inmunológicos que
pueden dar lugar a un asma clínico es inmensa. No
puede parecer extraño, por tanto, que se hayan asociado a esta enfermedad un gran número de genes y
que la replicación de los estudios de la genética del
asma en diferentes poblaciones no sea tan fácil como
se desearía. Además, sólo determinado ambiente
podría revelar genes de susceptibilidad que, en
ausencia de éste no se mostrarían ya que no se produciría clínica. Otra serie de consideraciones de tipo
metodológico (como la selección de la muestra o su
estructura) o estadístico (la estimación de la significación o la potencia del estudio) hacen que dicha replicación sea aún más difícil. La definición del fenotipo
de asma (los criterios de selección del llamado caso
índice) es el primero de los problemas.
clínicos, usar subfenotipos graves, establecer una
edad de comienzo y estudiar únicamente los individuos con antecedentes familiares de asma. Además,
otros fenotipos que se pueden utilizar son aquellos
con criterios definidos por la progresión de la enfermedad, la historia natural4, y la respuesta al tratamiento2-5.
Los fenotipos intermedios son aquellos que utilizan
marcadores cuantitativos (que no constituyen la
enfermedad, pero son rasgos que suelen acompañarla). En el caso del asma, se han usado la hiperreactividad bronquial6, el volumen espirado en el primer
segundo (FEV1)7,8, la variabilidad del flujo espiratorio
máximo (PEFR), la reversibilidad a un broncodilatador4,7, la inmunoglobulina E (IgE) total9, la IgE específica10,11, el prick-test12 y los eosinófilos10-13. Muchos
estudios exploran varios de estos parámetros a la
vez7,8,14.
Una forma de combinar varias características para
perfilar mejor el fenotipo de asma es utilizar algoritmos que permiten una mejor clasificación de la población en asmáticos y controles. A veces este método es
mejor que el propio diagnóstico de la enfermedad,
debido a que, en general, el asma suele estar infradiagnosticada.
3. La heredabilidad del asma:
estudios epidemiológicos y familiares
2. Delimitación del fenotipo
El factor determinante clave para poder desarrollar
cualquier tipo de estudio orientado a identificar los
factores genéticos relacionados con la heredabilidad
de un rasgo es la delimitación precisa del fenotipo a
estudiar.
Se han propuesto varias formas de concretar mejor el
fenotipo asmático1 para intentar estrechar la búsqueda genética en esta enfermedad: usar subfenotipos
El hecho de que el padre o la madre o ambos sufra de
asma es un factor de riesgo de que la enfermedad la
padezca el hijo. Esto es un dato perfectamente conocido, aunque parece que este riesgo es distinto cuando el asma es atópico o cuando no es atópico: en
niños españoles de 10 años, el riesgo de asma atópico se multiplica por más de dos cuando el padre, la
madre o ambos son asmáticos15. Este incremento del
riesgo no hace más que mostrar que en el asma existe una heredabilidad de la enfermedad. Dicha heredabilidad se cifra entre un 36% y un 79%16-27 según los
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estudios realizados en gemelos. Por contraste, estos
datos ponen de manifiesto que al menos un 30% de la
prevalencia del asma en una determinada población,
en un momento dado, se debe a factores ambientales.
Sólo un trabajo ha evaluado la influencia de la cigosidad y del ambiente compartido y el no compartido en
gemelos mono y dicigóticos. El ambiente compartido
no tuvo una gran influencia en la existencia de asma.
Los autores concluyeron que existe un impacto considerable de los genes, que es aditivo, pero que también hay una parte sustancial del asma que se debe a
un efecto del ambiente no-compartido26.
Una vez conocido que existe una heredabilidad del
asma, la genética clásica intenta comparar el patrón
de esta herencia con los patrones conocidos, tanto de
herencia monogénica (dominante, recesiva o ligada al
sexo) como poligénica. A esta comparación se le
conoce como estudio de segregación, es decir estudio
de cómo el asma se transmite a lo largo de árboles
genealógicos en distintas familias. Los estudios de
este tipo realizados hasta el momento no han sido
6
concluyentes y la forma de herencia del asma sigue
siendo un enigma, y los últimos datos encuentran
modelos compatibles con un gen principal (bien sea
dominante o recesivo) o con un modelo multifactorial
(varios genes interaccionando con el ambiente y entre
ellos) dependiendo del fenotipo intermedio utilizado28-41. Recientemente se ha sugerido que los niveles
de IgE, los eosinófilos sanguíneos y la hiperrespuesta
bronquial están codificados por genes distintos42.
4. Estrategias generales de la genética
molecular en la búsqueda de genes
relacionados con el asma
La metodología genética descrita en el apartado anterior es fundamentalmente una genética clásica, ayudada en todo caso por programas informáticos. Sin
embargo, los grandes avances actuales en el campo
Figura 1.
Mapa del cromosoma 6. A la
izquierda el mapa físico con
las clásicas bandas y su numeración a partir del centrómero. A la derecha el mapa genético con los marcadores y la
distancia entre ellos en centimorgans (cM). Obsérvese que
la distancia entre marcadores
es mayor en el cromosoma de
la mujer que en el del varón.
En algunos casos (HLA, por
ejemplo) se puede establecer
una relación entre el mapa
físico y el genético.
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de la genética vienen de la mano de la genética
molecular. Este tipo de enfoque genético permite
estudiar los genes relacionados con las enfermedades, en este caso con el asma, de dos maneras distintas: la primera estrategia busca variaciones en un
gen relacionado con un mediador conocido de la
enfermedad. La segunda estrategia consiste en estudiar la variabilidad del genoma, esto es, polimorfismos contenida tanto en genes como en regiones
genómicas cuya función se desconoce y asociarla a
la enfermedad. Para este tipo de estudios no es preciso conocer a priori qué función tiene la región o el
gen que resulta relacionado con el fenotipo estudiado (en nuestro caso el asma); este es el caso del gen
ADAM 33 relacionado con el asma hace unos tres
años43. Al primer método -fácilmente comprensiblese le denomina búsqueda por genes candidatos; al
segundo se le conoce como búsqueda amplia del
genoma. Esta búsqueda se basa en la existencia de
polimorfismos genéticos que son zonas variables del
genoma sin repercusión fenotípica conocida y que se
transmiten a la descendencia (segregan) junto con
los genes cercanos. Esta segregación conjunta entre
los polimorfismos y los genes cercanos ligados al
fenotipo estudiado se identifican mediante estudios
de ligamiento (figura 1).
la vía aérea. Estos hallazgos sugieren que las variantes de la proteína ADAM33 puede tener un impacto
considerable sobre la arquitectura pulmonar. Por otra
parte y teniendo en cuenta que otras proteínas del
grupo de las ADAM (acrónimo de "A Disintegrin And
Metalloprotease") como las ADAM10 y 17 interaccionan con citoquinas inflamatorias, se especula con que
ADAM33 tenga también efectos moduladores a este
nivel44.
Por medio de estos dos métodos se llega a localizar
zonas u áreas (a veces conteniendo multitud de
genes) que pueden tener relación con la enfermedad
en estudio. Sin embargo, para localizar el gen concreto que tiene relación con la enfermedad se
emplea una técnica conocida como clonación posicional.
El segundo gen localizado por clonación posicional es
un locus relacionado con los niveles totales de IgE y
que se localizó en 13q1448. A diferencia de ADAM33 la
región 13q14 se ha relacionado con el asma y la IgE
sérica en muchos estudios41,49,50. Esta inmunoglobulina y sus receptores han sido elegidos en muchos
estudios para las búsquedas por genes candidatos.
Los investigadores del estudio de clonación posicional
localizaron un gen (PHF11) que parece el reponsable
máximo de la asociación con los niveles de IgE, al
menos en esa región del genoma. De hecho, este gen
es responsable del 11.5% de la variación de los niveles de IgE en el suero, y tres polimorfismos en este
gen son los responsables de la mitad de la mencionada variación. Los hallazgos de este estudio han sido
replicados posteriormente en otras poblaciones en
Australia y Gran Bretaña51.
5. Genes relacionados con el asma:
clonación posicional
Recientemente se han descrito tres búsquedas por
clonación posicional relacionadas con el asma. Los
genes son los siguientes:
4.1.1 ADAM33
El gen conocido como ADAM33 se describió en 2002
por un grupo holandés y se asoció al asma y a la
hiperreactividad bronquial43. Este grupo realizó una
búsqueda amplia del genoma en 460 familias caucásicas e identificó un locus en el la región 20p13 del
cromosoma 20 que mostraba ligamiento con los
fenotipos citados. Aunque esta región contenía más
de 40 genes, una búsqueda más fina les llevó hasta
el gen ADAM33. La proteína codificada por este gen
es una metaloproteinasa (conocida también por
ADAM33) se expresa e muchos tejidos (incluyendo el
pulmón) y de forma especial lo hace en las células
musculares lisas y en los fribroblastos pulmonares,
dos tipos de células relacionadas con el remodelado de
Desafortunadamente, estos resultados no han podido
ser replicados todavía y el estudio adolece de algunos
defectos metodológicos que podrían explicar en parte
sus resultados. Al menos dos estudios posteriores lo
han intentado con resultados dispares, no encontrándose asociación alguna de este gen con el asma en
una población mejicana y puertorriqueña45,46. Un
análisis reciente de todas las poblaciones estudiadas
hasta el momento sugiere que, aunque sobreestimada su influencia en el primer estudio, el gen ADAM33
sí tiene una relación con el asma, y que el polimorfismo ST+7 podría ser el responsable de un exceso de
unos 50.000 casos de asma en la población de
Inglaterra47.
4.1.2 PHF11
El gen PHF11 codifica una proteína (NY-REN-34) con
dos elongaciones que contienen zinc. Este tipo de
estructuras conocidas como "dedos de zinc" suelen
ser reguladores de otros genes, lo que sugiere que
este gen tiene un papel en la regulación de la transcripción de otros genes. PHF-11 se expresa en numerosos tejidos, pero de forma especial en tejidos relacionados con la regulación de la inmunidad. Incluso
los autores del estudio original identificaron algunas
isoformas que se expresan únicamente en el pulmón
y en los leucocitos. Este gen no sólo se ha relacionado
con las concentraciones de IgE sino también con las
de IgM. Además se expresa en gran medida en los linfocitos B. Por ello se cree que debe tener un papel
importante en la regulación de la síntesis de inmunoglobulinas. Recientemente se ha descrito una asocia-
7
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ción entre algunos polimorfismos de este gen y la dermatitis atópica en niños australianos52.
6. Genes relacionados con el asma:
4.1.3 DPP10
áreas candidatas y búsquedas amplias
Los polimorfismos en el gen de la interlequina 1 (IL1)
se han asociado con el asma, aunque no de forma
muy consistente53,54. Sí ha sido sin embargo consistente la asociación de la región genómica en que se
encuentra el gen de la IL1 (2q14-q32) con el
asma55,56. Recientemente se ha perfilado mejor esta
zona por métodos de clonación posicional y se ha
descubierto un nuevo gen, que codifica la proteína
DPP1057 (dimetil-dipeptidasa 10). Se trata de una
serin-proteasa similar a la DPP4, un enzima expresado ampliamente, que juega un papel crucial en el
procesamiento de la quimioquinas del sistema inmunológico innato (inespecífico). Recientemente se ha
relacionado la proteína DPP10 con la modulación de
los canales de potasio58 que tienen un papel en la
regulación del tono del músculo liso bronquial59.
del genoma
Hay un gran número de áreas genómicas relacionadas
con el asma que se han descrito bien a partir de la localización del gen de una proteína implicada en la fisiopatología del asma (genes candidatos), bien a partir de
búsquedas amplias del genoma. Se han encontrado
áreas o genes relacionados con el asma en los cromosomas 1, 2, 5, 6, 7, 11, 13, 14 y 20. Las áreas concretas y sus funciones se recogen en la tabla I.
Tienen un especial interés los genes relacionados con
el estrés oxidativo por su relación con la lesión inflamatoria que es crucial en el fenotipo asmático. Dentro
de los genes que codifican la glutation S-transferasa o
GST (un enzima crucial para la reparación de las lesio-
Tabla I. Principales regiones y genes relacionados con el asma
8
Región
Gen
Función
1p31
CLCA1
Canal del calcio activado por cloruros
1q32
A1AR
Receptor de la adenosina (activación de monolitos y neutrófilos)
2q13
IL-1
Interleuquina 1
2q14
DPP10
Dimetil-dipeptidasa
5q34
IL-4, 5, 9, 13
Interleuquinas proinflamatorias
5q34
GM-CSF
Factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrófagos
6p21
HLA
Presentación de antígenos
6p21
TNF-α y β
Factor de necrosis tumoral
7p14
GPRA
Receptor conjugado de la proteína G para la susceptibilidad al asma
7p14
TCRG
Receptor gamma del linfocito T
7q36
eNOS
Sintetasa del óxido nítrico endotelial
11q13
FcER1ß
Receptor IgE alta afinidad
11q13
GSTP1
Glutatión S-transferasa
12q15
IFNG
Interferón gamma
12q24
NOS1
Sintetasa 1 del óxido nítrico
13q14
PHF11
Proteína NY-REN-34 relacionada con la síntesis de IgE
14q22
PTGDR
Receptor de la prostaglandina 2 (mastocitos y eosinófilos)
20p13
ADAM33
Metaloproteinasa
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nes producidas por los radicales superóxido), el gen
GSTP1, localizado en 11q13, se expresa de forma muy
intensa en el pulmón, por lo que es un gen candidato
muy atractivo60.
En poblaciones caucásicas un determinado polimorfismo de este gen es protector frente al fenotipo asmático de hiperreactividad bronquial y atopia en adultos61 y
de forma particular frente al asma por isocianatos62.
Además, las variaciones de este gen parecen influir en
la susceptibilidad a las infecciones respiratorias en los
niños63, al crecimiento pulmonar64 y a la hiperreactividad de la vía aérea65.
7. Farmacogenética del asma
La investigación de los polimorfismos relacionados con
el tratamiento del asma está aún dando sus primeros
pasos y, hasta el momento no muchos de ellos reúnen
las condiciones enumeradas anteriormente. Por ejemplo, la sustitución del aminoácido treonina por isoleucina en la posición 164 del receptor β2 adrenérgico (TreIle 164) es importante, pero poco frecuente. Los estudios in vitro demuestran que la variante Ile 164 tiene
un acoplamiento muy reducido a los fármacos adrenérgicos y es predecible que los individuos homocigotos
tengan un respuesta reducida a estos fármacos. Sin
embargo, la frecuencia de este polimorfismo en la
población caucásica es sólo del 3%66, lo que resta
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importancia a este polimorfismo. Por el contrario, el
polimorfismo arginina-glicina (Arg-Gly) 16 del receptor β2 es bastante común en la población general66.
La forma glicina 16 muestra, in vitro, una disminución de la sensibilidad a los agonistas 2, y dos estudios clínicos han puesto de manifiesto que los individuos homocigóticos para este polimorfismo muestran
una respuesta reducida al tratamiento con estos fármacos67,68. Sin embargo, la cuestión principal de si
existe o no una reducción de la sensibilidad a los
agonistas β2 en estos individuos y si ésta es clínicamente importante es una cuestión que aún no se ha
dilucidado.
Otros polimorfismos que podrían tener importancia
en cuanto al tratamiento del asma son los relacionados con la 5-lipooxigenasa, enzima crucial en la síntesis de leucotrienos. Parece que los individuos que
detentan un determinado polimorfismo de una zona
reguladora de la transcripción del gen de este enzima, que se relaciona con una baja capacidad de
transcripción, muestran una disminución de la respuesta a los inhibidores de la 5-lipooxigenasa (zileuton)67,68. Sin embargo, no se sabe si este polimorfismo puede afectar a fármacos antagonistas competitivos de los leucotrienos como el montelukast o el
zafirlukast. Aún existen otros polimorfismos relacionados con la farmacología que están comenzando a
estudiarse, pero cuya repercusión es desconocida. La
tabla II recoge los genes y los fármacos antiasmáticos a los que podrían afectar69-72.
9
Tabla II. Selección de genes cuyos polimorfismos pueden tener importancia farmacogenética
Gen
Localización
Fármaco afectado
Receptor β2 (ADBR2)
5q31.32
Agonistas β2
5-LOX (ALOX5)
10q11.12
Inhibidores de la 5-lipoxigenasa (zileuton),
antagonistas CysLT1 (montelukast)
Receptor M2 (CHRM2)
7q35.36
Antagonistas muscarínicos (bromuro ipratropio)
Receptor M3 (CHRM3)
1q43.44
Antagonistas muscarínicos (bromuro ipratropio)
GR (GRL)
5q31
Glucocorticoides
PDE4A (PDE4A)
19p13.2
Teofilina
PDE4D (PDE4D)
5q12
Teofilina
CYP450
Varios
Montelukast, salmeterol, budesonida, teofilina
5-LOX, 5 lipoxigenasa; CYP450, citocromo P450;
GR, receptor de los glucocorticoides; PDE, fosfodiesterasa
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8. Genes y medio ambiente
Se han propuesto tres modelos para la interacción
genes-ambiente73. Los estudios amplios del genoma han
puesto de manifiesto que existen varios loci que contribuyen a la aparición del asma. Si, por ejemplo, existieran 5 genes mayores que contribuyeran a la aparición
del asma y todo el mundo recibe la "dosis de ambiente"
fija, entonces el riesgo de padecer asma está directamente relacionado con el número de genes mayores que
contienen el/los polimorfismo(s) adecuados que una
persona hereda. Este modelo no encaja con los estudios
actuales (por ejemplo entre gemelos).
En el segundo modelo existirían un número pequeño de
individuos que tienen polimorfismos en los genes mayores de tal manera que si son (y sólo si son) expuestos a
un estímulo ambiental desarrollarán con casi total certeza la enfermedad. El riesgo de sufrir asma queda aquí
casi totalmente en manos del ambiente. Tampoco este
modelo encaja con la información de que se dispone.
Medio ambiente
de la madre
Lo más probable es que la interacción genesambiente sea una combinación de los dos modelos
anteriores en el que exista un "efecto dosis" por parte de los genes y un efecto el mismo tipo por parte
del ambiente. Acudiendo al ejemplo anterior en el
que se suponía que el asma se debía a polimorfismos
en cinco genes mayores, la dosis del ambiente necesaria para provocar la enfermedad sería menor si se
tiene sólo un polimorfismo que si se tienen los cinco
necesarios. Si no existe ni uno de los polimorfismos
adecuados, un individuo no sufrirá asma, no importa
cuan grande sea la dosis del ambiente. En la práctica, la mayoría de la gente tendría un número bajo o
moderado de polimorfismos, lo que se observa tanto
una contribución genética como ambiental. Por otro
lado es también importante el momento en el que se
recibe la dosis de ambiente. La "ventana de oportunidad" del período intraútero y neonatal pede tener
una importancia crucial74 (figura 2). La interacción
entre genes y ambiente puede tener una importancia
particular en el asma profesional75.
Genes maternos
10
Medio ambiente
Intrauterino
Medio ambiente
Intrauterino
Fenotipo inmune
Neonatal
Genes fetales
Fenotipo inmune
Neonatal
Genes fetales
Figura 2.
Propuesta de interacción entre los genes y el ambiente para determinar el fenotipo de asma (adaptado de 76). El ambiente fetal y los genes conducen a un determinado fenotipo inmunológico en el
recién nacido. La interacción posterior con el ambiente junto con la predisposición genética determina la aparición del asma.
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9. Conclusiones
El estudio de la genética del asma se ha visto dificultado por su complejidad y heterogeneidad. Con todo, se
han realizado avances significativos: los estudios de
clonación posicional tras búsquedas amplias del genoma han permitido conocer nuevos aspectos de la fisiopatología de la enfermedad (ADAM33, por ejemplo) y
los estudios de áreas o genes candidatos, como en el
caso del GSTP1 han confirmado la importancia de
determinados mediadores. La mayoría de los estudios
han planteado diseños para la búsqueda de un solo gen
y la potencia de los mismos, por tanto, ha podido no
ser adecuada para una enfermedad claramente poligénica. Esto explica en parte la discordancia de los resultados obtenidos hasta ahora. En el futuro son necesarios estudios más grandes con capacidad para detectar
efectos genéticos moderados y un acuerdo más amplio
sobre la definición del fenotipo asmático.
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CUESTIONARIO
1. ¿Cuál de las siguientes razones hacen difícil la replicación de los estudios sobre genética del asma?
a) La complejidad de sus mecanismos inmunológicos
b) La influencia que tiene el ambiente en el desenmascaramiento de la enfermedad
c) La selección de la muestra en el estudio
d) La estructura de la muestra del estudio
e) Todas las anteriores
2. Se cree que es atribuible al ambiente alrededor de ¿qué porcentaje de casos de asma?
a) 10%
b) 20%
c) 30%
d) 40%
e) 50%
3. El gen ADAM33 sólo ha demostrado su relación con el asma en una población de raza:
a) Hispana
b) Caucásica
c) Negra
d) Asiática
e) Esquimal
4. El gen ADAM 33
a) Se relaciona con la hiperreactividad bronquial
b) Tiene función reguladora de otros genes
c) Está relacionado con la IgE total y específica
d) Codifica una metaloproteasa, probablemente relacionada con la remodelación bronquial
e) A y D son ciertas
5. En relación con PHF11, señale la respuesta correcta
a) Se expresa preferentemente en el músculo liso bronquial
b) Tiene actividad moduladora de canales de potasio, regulando el tono del músculo liso bronquial
c) Se encuentra en la región de la IL-1
d) La proteína posee estructuras en "dedos de Zinc" características de proteínas con actividad reguladora
de la transcripción
e) Participa en la remodelación bronquial
6. Señale la respuesta correcta
a) Mediante la búsqueda amplia del genoma, se identifican áreas del genoma que contiene genes relacionados con
el fenotipo estudiado
b) Aunque no está claro el patrón de herencia del asma, la IgE, los eosinófilos en sangre y la hiperreactividad
bronquial parecen estar codificados por los mismos genes
c) Los genes candidatos se identifican entre los mediadores conocidos de la enfermedad
d) A y C son ciertas
e) Todas son ciertas
7. De
a)
b)
c)
d)
e)
entre los siguientes, qué gen se ha relacionado con la tasa de IgE
ADAM33
PHF11
DPP10
IL-1
Todos
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b)
c)
d)
e)
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variantes del gen ALOX5 influyen en la respuesta, ¿a qué fármacos?
Glucocorticoides
Teofilina
b2-adrenérgicos
Antagonistas muscarínicos (bromuro de ipratropio)
Inhibidores de la 5-lipooxigenasa (zileuton)
9. Señale la respuesta incorrecta
a) La presencia de asma en el padre, la madre o ambos, aumenta el riesgo de que el hijo también la
padezca, siendo indiferente que el asma sea o no atópico.
b) Los estudios de segregación encuentran modelos de heredabilidad compatibles con un efecto dosis
por parte de los genes, y otro por parte del ambiente
c) Lo que sabemos sobre la heredabilidad del asma, señala que si un individuo no tiene una cierta pre
disposición a ser asmático, no lo será, independientemente de los factores del ambiente.
d) El momento en que el individuo se expone a los factores medioambientales que favorecen el desarro
llo de asma parece ser otro factor trascendente.
e) Todas las respuestas son ciertas
10. Señale el fenotipo intermedio con el que se asoció originalmente el gen ADAM33
a) IgE total
b) FEV1
c) Eosinófilos
d) Hiperreactividad bronquial
e) PEFR
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11. Respecto al gen GSTP1, señale la afirmación falsa:
a) Su proteína posee una estructura en dedos de Zinc con capacidad reguladora de la expresión de otros genes
b) Se localiza en la región 11q13
c) Codifica la Glutation-S-Transferasa
d) Se conoce un alelo protector frente al asma por isocianatos
e) Sus variantes influyen en la susceptibilidad a infecciones respiratorias
12. Para llevar a cabo un estudio mediante el método de la búsqueda amplia del genoma, ¿cuál es a su
juicio el aspecto más importante en su diseño?
a) El tipo de marcadores genéticos
b) La heterogeneidad genética de los marcadores
c) La definición precisa del fenotipo a estudiar
d) El método de análisis estadístico
e) La distancia media entre marcadores
13. Señale el fenotipo intermedio con el que se asoció originalmente el gen ADAM33
a) IgE total
b) FEV1
c) Eosinófilos
d) Hiperreactividad bronquial
e) PEFR
14. Respecto al gen GSTP1, señale la afirmación falsa:
a) Su proteína posee una estructura en dedos de Zinc con capacidad reguladora de la expresión de otros genes
b) Se localiza en la región 11q13
c) Codifica la Glutation-S-Transferasa
d) Se conoce un alelo protector frente al asma por isocianatosl
e) Sus variantes influyen en la susceptibilidad a infecciones respiratorias
15. ¿Qué polimorfismo del gen del receptor beta2 adregénico es el más frecuente en la población general?
a) Tre-lle 164
b) Arg-Gly 16
c) Tre-lle 16
d) Arg-Gly 164
e) Tre-Arg 161
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16. Señale la afirmación incorrecta:
a) Los fenotipos intermedios son rasgos cuantitativos
b) La probabilidad de tener asma depende probablemente de genes que actúan con carácter aditivo
c) Lo más probable es que para los factores ambientales, por el contrario, no exista efecto dosis
d) Los fenotipos intermedios parecen ser codificados por genes diferentes
e) La "ventana de oportunidad" del período intraútero y neonatal puede tener una importancia crucial en el riesgo
individual de desarrollar asma
17. El polimorfismo ile 164 en el receptor beta2 adrenérgico tiene una frecuencia en la población general del:
a) 80%
b) 50%
c) 30%
d) 3%
e) Éste no es un polimorfismo del receptor beta2 adrenérgico
18. Los genes relacionados con el citocromo p450 influyen en la respuesta del enfermo asmático a
¿qué fármacos?
a) Montelukast
b) Salmeterol
c) Budesonida
d) Teofilina
e) Cualquiera de los anteriores
19. ¿Los polimorfismos de qué gen se han relacionados con las infecciones respiratorias en los niños?
a) NOS1
b) GSTP1
c) PHF11
d) PTGDR
e) ADAM33
20. ¿Qué polimorfismo del gen del receptor de beta2 adrenérgico se relaciona con una peor respuesta
a estos fármacos?
a) Glicina 16
b) Arginina 16
c) Treonina 16
d) Isoleucina 16
e) Treonina 164
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Respuestas fascículo 2, capítulo V
(Determinantes genéticos del asma)
Los alumnos inscritos deberán enviar contestado el cuestionario a la siguiente dirección:
Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2ª · 08029 Barcelona · Fax: 93 410 71 20
Nombre:____________________________________________________________________
Centro de trabajo:____________________________________________________________
Señale con un círculo la respuesta correcta
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c
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2.-
a
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e
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Capítulo VI
DIETA Y ASMA.
Dra. María Teresa Bazús González
Servicio de Neumología.
Hospital Universitario Central de Asturias.
25
Correspondencia: Dra. María Teresa Bazús González
Servicio de Neumología.
Hospital Universitario Central de Asturias.
C/ Doctor Bellmunt s/n. 33006 Oviedo.
Correo electrónico: [email protected]
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Resumen
Introducción
En las dos últimas décadas se ha formulado la hipótesis de que en la dieta occidental, la disminución de los
antioxidantes (frutas y verduras), el descenso de
PUFA omega 3 (aceite de pescado) y al mismo tiempo,
el incremento de ácido graso poliinsaturado (PUFA)
omega 6 (margarina y algunos aceites vegetales) han
contribuido al incremento del asma y de las enfermedades atópicas. Disponemos de estudios que encuentran algunos efectos beneficiosos en el asma con la
dieta de suplementos de antioxidantes y PUFA omega-3, pero sus resultados, que difieren parcialmente
de la hipótesis mencionada, no logran una evidencia
significativa, probablemente por las propias limitaciones de los diseños de los proyectos . Últimamente, el
interés en este campo de investigación se ha incrementado, debido al hallazgo de que la ingesta de
suplementos antioxidantes y PUFA omega-3, durante
la gestación y los primeros años de vida, puede contribuir de manera significativa a disminuir el riesgo de
padecer asma. La recomendación de una determinada
dieta a los asmáticos debe estar basada más en la
evidencia, que en suposiciones.
En las últimas décadas, el incremento de la prevalencia del asma y de las enfermedades atópicas en los
países industrializados es un hecho bien documentado. El cambio de dieta en los países occidentales
durante éstos últimos años, es uno de los factores
invocados como responsable del incremento de dicha
prevalencia y muestra que la relación entre dieta y
asma se ha incrementado sustancialmente. Este
hecho se ha relacionado con el descenso de la ingesta
de antioxidantes (ej; fruta y verduras) y el aumento
del consumo de un tipo de grasas (ej; margarina).
Ciertos trabajos han encontrado asociaciones en la
presencia de atópia y asma con el incremento de la
ingesta de margarina y grasas poliinsaturadas y con
la reducción en la dieta de la cantidad de mantequilla
y pescado1. Otros estudios epidemiológicos han evaluado los efectos beneficiosos que, sobre la función
pulmonar, hiperreactividad bronquial (HRB), síntomas
o uso de medicación de rescate, pudiera tener el
aporte a la dieta de suplementos de vitaminas y aceite de pescado 2-3.
El propósito de este capitulo es exponer las bases
sobre las que se asienta la hipótesis de la relación de
la dieta de antioxidantes y lípidos con el asma, así
como la evidencia científica actual de los estudios epidemiológicos o de intervención y sus limitaciones y,
finalmente las futuras áreas de investigación en este
campo. No se aborda el apartado de los alimentos que
desencadenan el asma.
Abreviaturas usadas:
AGEs: ácidos grasos esenciales
DHA: ácido Docosahexanoide
EPA: ácido eicosapentanoide
HRB: hiperreactividad bronquial
LTs: Leucotrienos
Nutrientes y Alimentos Implicados
PGEs: protaglandinas
en la Etiología y/o Patogenia del Asma
PUFAs: ácidos grasos poliinsaturados
Tabla I.
Nutrientes o grupos de nutrientes implicados en el asma
Los nutrientes mas estrechamente implicados y estudiados en relación a la etiología y/o patogenia del
asma y su mecanismo de acción o efecto potencial,
pueden verse en la Tabla I.
Nutrientes
Actividad y Mecanismo o Efecto Potencial
Vitaminas A, C y E
Vitamina C
Vitamina E
Flavonas y flavonoides
Magnesio
Selenium
Cobre y Zinc
Acidos grasos n-3
Ácidos grasos poliinsaturados n-6
Sodio
Antioxidante; protección contra la inflamación oxidante endógena y exógena.
Inhibición de las prostaglandinas.
Estabilización de la membrana, inhibición de la producción de la IgE.
Antioxidante, estabilización de los mastocitos.
Relajación del músculo liso, estabilización de los mastocitos.
Co-factor antioxidante con la peroxidasa glutatiónica.
Co-factor antioxidante con la superóxido dismutasa.
Sustitución de leucotrienos, estabilización de las membranas frente a la inflamación.
Incremento de producción de eicosanoides.
Incremento de la contracción del músculo liso.
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Hipótesis de los Mecanismos de
Actuación de los Antioxidantes y
Lípidos en el Asma
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Seaton et al. en 19944 sugirieron que la modificación
de la dieta en Occidente, que se había hecho más
deficitaria en antioxidantes, había aumentado la susceptibilidad de la población para padecer asma y que,
como consecuencia de ello, la prevalencia de la enfermedad había aumentado. Basaron esta afirmación en
otro trabajo5, según el cual la fiebre del heno había
incrementado su prevalencia pese a no haber aumentado los niveles de polen. El mecanismo propuesto
fue que, al reducirse la defensas antioxidantes del
pulmón por su disminución en la ingesta, se producía
un incremento de la susceptibilidad de la vía aérea
frente a los oxidantes, dando lugar a la inflamación
bronquial y al asma. En 1997 Black y Sharpe6 señalaron que los cambios en la dieta occidental del tipo
de ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs), o también
llamados ácidos grasos esenciales (AGEs), eran paralelos al aumento de prevalencia del asma y la enfermedad atópica. Estos cambios los relacionaron con la
disminución de ingesta de grasas de pescado de
aguas frías (atún fresco, arenque, caballa, trucha y
salmón) o de los productos derivados de las grasas
de pescado (aceite de hígado de bacalao) rico en ácidos grasos poliinsaturados n-3 (PUFAs n-3), como
son el ácido eicosapentanoico (EPA; omega-3) y ácido docosahexanoico (DHA; omega-3), junto con el
aumento de consumo de margarina y algunos aceites
vegetales como maíz, soja, girasol, sésamo ( ac. araquidónico, omega-6)6. Los PUFAs, o ácidos grasos
esenciales (AGEs), más comúnes en la dieta son el
ácido linoleico n-6 (precursor de omega-6) y -linolénico n-3 (precursor de omega-3). Ambos son metabolizados en PUFAs de cadena larga por desaturación
y elongación, mediante la vía enzimática (Fig 1). El
ácido linoleico se convierte en ácido araquidónico
(omega-6) que puede ser metabolizado por la COX y
la enzima lipoxigenasa, dando lugar a dos tipos de
prostaglandinas E2(PGE2), y cuatro tipos de leucotrienos. Estos cuatro tipos de leucotrienos tienen actividad pro-inflamatoria7, y se ha demostrado que los
dos tipos de prostaglandina E2(PGE2), gozan de propiedades inmunomoduladoras, favoreciendo el desarrollo del fenotipo Th2, todo ello asociado con el
asma y la enfermedad atópica. Black y Sharpe6 argumentaron, a la vista de lo expuesto anteriormente,
que el incremento en la dieta del ácido linoleico n-6,
tras su metabolización, producía un aumento del ácido araquidónico y de producción de PGE2, favoreciendo, por esta vía, la inflamación y un disbalance a
favor de una predominio de linfocitos Th2 que justificaría el aumento de prevalencia de asma y enfermedad atópica en relación con los cambios de la dieta.
Inversamente, postularon que el efecto beneficioso
del incremento en la ingesta del ácido α-linolénico
n-3 daría lugar a una disminución en la producción del
ácido araquidónico y de la PGE2 , ya que el ácido α-linolénico inhibe competitivamente el metabolismo ácido
linoleico mediante la cascada enzimática, y sus metabolitos EPA-DHA reducen la expresión del gen de la COX-2
e inhiben su actividad. Sin embargo, las consecuencias
del incremento de la PUFA n-6 (omega-6) y descenso de
la ingesta de PUFA n-3 (omega -3), son más complejas
de lo que han descrito Black and Sharpe6. La vía de la
COX -lipoxigenasa puede metabolizar el ácido dihomo linoleico y EPA, para producir prostaglandinas y leucotrienos (Fig.1) con actividad biológica, aunque menos
potente que los metabolitos del ácido araquidónico.
Además, algunos de los dos tipos de prostaglandinas,
metabolizadas por el ácido araquidónico, se oponen a
las acciones de la PGE27 y, por si esto fuera poco complejo, tanto los PUFAs n-3 como n-6, pueden, como
componentes de la membrana celular, modular directamente la función de la células T determinando las características físico-químicas de la membrana, de la señal
celular, y de la trascripción génica8.
ÁCIDOS GRASOS OMEGA-6
ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3
ac. Linoleico
18:2n-6
ac.α- Linolénico
18:3n-3
Δ6 Desaturasa
ac. γ- Linoleico
18:3n-6
ac. Estaridónico
18:4n-3
Elongasa
20:40n-3
ac. Dihomo γ- Linoleico
20:3n-6
Δ5 Desaturasa
1 tipo PGs
3 tipos LTs
ac. Eicosapentanoico (EPA)
20:5n-3
ac. Araquidónico
20:3n-6
2 tipos de PGs 2
4 tipos LTs
3 PGs 1,3
5 tipos LTs
Elongasa Δ4
Desaturasa
ac. Docosapentanoico
22:5n-3
ac. Docosahexanoico (DHA)
22:5n-3
Figura 1. Metabolismo de los ácidos grasos esenciales
PGs, Prostaglandinas; LTs, Leucotrienos
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Las vitaminas C, E y A/β-caroteno son aquellas cuyos
efectos sobre el asma han sido estudiados más extensamente. Todas son antioxidantes, y además las vitaminas C y E tienen efectos antiinflamatorios y antialérgicos.
que la incidencia del diagnóstico de asma tras un
periodo de 10 años se asoció negativamente con la
dieta rica en vitamina E13. En un reciente estudio rabdomizado placebo controlado, se dieron suplementos
de vitamina E a 72 pacientes con asma, durante 6
semanas sin se pudiera encontrar un beneficio frente
al tratamiento estándar del asma leve o moderada en
adultos22.
Vitamina C
Vitamina A y β-caroteno
Es la más extensamente investigada. Varios estudios
publicados de casos y controles, así como transversales, la han asociado a una disminución del riesgo de
padecer asma9-12. Solo hay un estudio longitudinal en
el que no se observa ningún efecto de la vitamina C
sobre la incidencia de asma13. En los estudios rabdomizados en los que la vitamina C se da en combinación con otros antioxidantes se observa que protege
contra la broncoconstricción inducida por ozono1,14,
mientras que, si se da sola, los resultados obtenidos
son menos concluyentes en este sentido15. Algunos
estudios epidemiológicos han demostrado que la dieta
con vitamina C se asocia de manera positiva con la
función respiratoria en niños y adultos16,17,18. En un
estudio de casos y controles en adultos, la dieta de
vitamina C tuvo una asociación negativa con la HRB
demostrada por metacolina19. En "Third National
Health and Nutrition Examination Survey" (NHANES
III) se observó, en niños de 4 a 16 años, una correlación negativa entre el ácido ascórbico sérico y asma.
En un estudio de casos y controles reciente, relacionaron la ingesta habitual de antioxidantes y sus niveles en suero. Encontraron que la ingesta de vitamina
C y carotenos era significativamente más baja en los
pacientes con asma grave y que el ácido ascórbico
sérico era significativamente más bajo en los pacientes con asma grave que en los de asma moderada y
los controles30.
La Vitamina A comprende el retinol y más de 600
carotenoides, uno de los cuales es el β-caroteno.
Tiene una importante actividad antioxidante. Aunque
al retinol no se le considera habitualmente antioxidante, se le ha implicado en el desarrollo normal del
pulmón y del epitelio respiratorio. No obstante, la evidencia de los efectos de la Vitamina A y β-caroteno
son también limitados. Algunos estudios transversales
sugieren un efecto protector9,12, 23, 24, pero los estudios longitudinales no indican que haya asociación con
la incidencia de asma13. En su asociación en la dieta
con otros antioxidantes hay cierta evidencia de que
dan protección frente a los efectos del ozono en el
asma9,14,21. Misso et al.30, en un reciente estudio de
casos y controles, relacionaron la ingesta habitual de
antioxidantes, sus niveles en suero y la gravedad del
asma. Encontraron que la ingesta de carotenos era
significativamente más baja en los pacientes con
asma grave. Se han realizado ensayos clínicos estudiando el beneficio de suplementos de multinutrientes
en la dieta, en tres importantes trabajos. En el "BetaCarotene Cáncer Prevention Study" , se randomizaron
más de 29.000 adultos, quienes recibieron suplementos de α-tocoferol, β-caroteno, ambos o placebo,
durante un periodo de 5 a 8 años, sin que se demostrara que estos suplementos tuvieran alguna incidencia o recurrencia en los síntomas de tos, producción
de esputo o disnea38. En el "Carotene and Retinol
Efficacy Trial", no hubo diferencia en la tasa de declinación de la función pulmonar en los 11 años de
seguimiento de 18.000 sujetos randomizados que
tomaron β-caroteno más retinol o placebo39. El más
definitivo es el "Heart Protection Study"40, un ensayo
en el que durante 5 años se aporto a la dieta de
20.000 adultos un suplemento de vitaminas antioxidantes (E, C, β-caroteno o matching placebo). Al final
del estudio no encontraron diferencias en el FEV1 y
FVC ni en el número de hospitalizaciones por asma.
Estudios Antioxidantes Naturales (Tabla 1)
Vitamina E
La vitamina E liposoluble es la principal defensa contra los oxidantes que causan el daño en la membrana. Los efectos de la vitamina E han sido menos estudiados. Son pocos los estudios de corte trasversal
que muestran una evidencia entre esta vitamina y el
asma9-12. Sin embargo, hay una cierta evidencia en la
asociación inversa, entre vitamina E y la sensibilidad
cutánea a alérgenos y los niveles séricos totales de
IgE en adultos20. Los estudios longitudinales señalan
la evidencia entre la ingesta elevada de vitamina E y
una disminución de la prevalencia de asma13. Como
en el caso anterior, la vitamina E es efectiva cuando
se asocia a otras vitaminas antioxidantes, actuando
como protección frente a los efectos del ozono en el
asma9,14,21. En el "US Nurses´Health Study" se señala
Frutas
Las frutas contienen potencialmente un importante
número de antioxidantes. Podemos cuantificar las
cantidades de fruta que se ingieren, pero no la cantidad de antioxidantes que se aportan, lo que puede ser
un factor determinante a la hora de valorar los bene-
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ficios de los diferentes antioxidantes aportados en la
dieta en forma de alimentos (ej; las manzanas para el
aporte de diferentes tipos de flavonas). En los estudios longitudinales de que disponemos hoy día, las
evidencias de un potencial beneficio, parecen estar
más en relación con la EPOC que con el asma9,10,11,12.
En algunos estudios encuentran una asociación entre
el consumo infrecuente de fruta y la mayor prevalencia de síntomas en relación con asma grave en adultos. Esta asociación parece estar restringida al grupo
de pacientes fumadores, apareciendo el tabaquismo
como un factor de confusión25.
Flavonas
Se encuentran en las frutas y en el vino tinto. Actúan
como antioxidantes. Puede que exista una cierta protección asociada a la ingesta de este tipo de alimentos9-12. Solo hay un estudio que sugiera la acción protectora de las flavonas contra los marcadores de
EPOC26. Un estudio recientemente publicado, realizado en Gran Bretaña, de casos y controles en 1.470
adultos, con edades entre 16 y 50 años, tampoco
determinó ninguna evidencia de que la ingesta de
diferentes tipos de flavonas tenga un efecto de protección frente al asma27.
30
Minerales
Selenio (Se). Se comporta como antioxidante. En
Nueva Zelanda, un primer estudio de casos y controles demostró que los niveles séricos de Se estaban
bajos en pacientes con asma9-12. Este hallazgo fue
posteriormente confirmado en Gran Bretaña28, pero
no así en España, donde Picado C. et al29 no encontraron ninguna evidencia de que existiera una relación
entre la ingesta micronutrientes/antioxidantes, sus
niveles en plasma/suero y asma.
Magnesio (Mg). Se ha descrito su potencial efecto
broncodilatador cuando se da por vía intravenosa en
el asma aguda3. Hay estudios epidemiológicos que
encuentran un efecto protector frente al asma,
mediante una ingesta de magnesio9-12. En España no
se demostró ninguna evidencia del beneficio entre la
ingesta de Mg en la dieta, sus niveles séricos y
asma29. En un reciente estudio randomizado, placebocontrolado, tampoco encuentran beneficio tras cuatro
meses de ingesta de suplementos de Mg3.
Sodio (Na). Algunos estudios epidemiológicos sugieren que su alta ingesta puede esta relacionada con un
aumento de la HRB9-12, pero no se ha podido demostrar que la restricción del Na en la dieta mejore el
asma y solo existe un estudio que sugiera que su
ingesta podría exacerbarla31.
Cobre, Zinc y otros minerales. Solo hay una evidencia limitada. Los ensayos clínicos no son relevantes
Estudios de Lípidos. Ácidos
grasos poliinsaturados o esenciales
Hace más de dos décadas que los estudios in vitro
demostraron una acción antiinflamatoria de los ácidos grasos del pescado 32. La investigación de los
efectos de los ácidos grasos se ha centrado principalmente en dos áreas: ácidos grasos poliinsaturados omega-3, potencialmente beneficiosos, obtenidos a partir de los aceites de pescado, y omega-6,
que pueden deteriorar el asma 9-12. Los estudios
observacionales presentan una evidencia relativa
de que una ingesta frecuente de aceite de pescado
ejerce un efecto protector contra el asma y la atopia 9-12. Este efecto es menos concluyente en los
ensayos clínicos 33 y en los pacientes con asma sensible a la aspirina. Además de no tener efecto
beneficioso, puede provocar un deterioro del asma
de manera similar al resto de los inhibidores de la
ciclooxigenasa, como demostraron Picado et al. Por
otra parte, los estudios transversales confirman la
hipótesis de que los ácidos omega-6 pueden incrementar el riesgo de asma 34, mientras otros encuentran que la crema de leche y la mantequilla (ricas
en grasas saturadas) se asocian con un menor riesgo de asma en jóvenes y niños 35. La dieta rica en
grasas se asocia positivamente en mujeres con atopia y asma 36. No hay estudios significativos de
intervención en esta área.
Limitaciones de los Estudios
La falta de un grado de evidencia que permita
hacer recomendaciones específicas a los asmáticos
en relación a la dieta, puede deberse a que medir
los nutrientes de la dieta es difícil y complejo, por
lo que pueden dar lugar a posibles errores que
influyan en los resultados. La dieta está también
relacionada con otros factores de riesgo de asma,
como el tabaquismo y el status socioeconómico,
que juegan un papel de factor de confusión, siendo
esta una de las limitaciónes de algunos estudios.
A la vista de la evidencia de que disponemos, es
posible que el aporte de un solo nutriente sea ineficaz. Además, tal vez los antioxidantes tengan una
actividad prooxidante 41. Otra posible limitación que
puede estar afectando los resultados es que quizás
los nutrientes estudiados no sean los que tienen
efectos sobre el asma. También es posible que los
factores genéticos jueguen un papel, como es el
caso de los polimorfismos del gen glutation
S-transferasa 42 que determinan una susceptibilidad
al daño por la oxidación. Un ensayo clínico en este
subgupo de pacientes podría encontrar un efecto
significativamente beneficioso por el aporte de
antioxidantes a su dieta.
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fiesto que hay una asociación entre la ingesta de
antioxidantes y tipos de ácidos grasos de la dieta,
el asma y la enfermedad atópica. El empleo de
suplementos de antioxidantes en la dieta de los
asmáticos no tiene aún suficiente evidencia científica que justifique su recomendación (Tablas II y
III). Hay una falta de relación entre la hipótesis de
la influencia del tipo de los ácidos grasos esenciales
en la dieta y el asma, y los resultados de los estudios (Tabla IV). Los estudios epidemiológicos e
inmunológicos de los ácidos grasos esenciales de la
dieta sugieren que actualmente los efectos de los
lípidos en el asma son complejos e impredecibles.
Es necesario intensificar la investigación en este
campo, en particular, el papel de la dieta durante el
embarazo y en los primeros años de vida, así como
la susceptibilidad individual , ya que algunos subgrupos de asmáticos podrían obtener beneficios
mediante su manipulación. La recomendación de
una determinada dieta a los asmáticos debe estar
basada más en la evidencia que en suposiciones. La
única recomendación que podría hacerse actualmente es la misma que para la población general,
una dieta rica en frutas y verduras,con una proporción omega-6/omega-3 de 2-1/1. Es posible que el
diseño ideal para investigación en este campo, esté
por hacer.
Futuras Áreas de Investigación
En 2004 el gobierno inglés inició un programa en
el ámbito escolar infantil (de 4 a 6 años): cada día
el niño debe tomar una pieza de fruta. Este programa intenta capitalizarlo un estudio, comparando los
datos de la incidencia y prevalencia de asma entre
los niños que siguen el programa y los que no. Es
posible que los primeros datos podamos conocerlos
pronto. Hay un importante interés de la industria
de la alimentación frente a la escasa evidencia
científica del beneficio de los suplementos de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en la dieta. En
2003 aparecieron ensayos clínicos 43,44,45 que hallaron beneficios frente al asma y la atopia, mediante
el aporte de suplementos de omega-3 en la dieta
durante el embarazo y la infancia. Recientemente,
en Australia, Susan L. Prescott 46,47 et al. han confirmado estos primeros hallazgos. Estos trabajos
pueden ser la base para futuras investigaciones a
largo plazo.
Conclusiones
Los estudios epidemiológicos han puesto de mani-
Tabla II. Nivel de evidencia de los estudios para la relación entre asma e ingesta de frutas y verduras.
Nutrientes
Transversal
Casos-Controles
Longitudinal
Intervención
Ingesta de frutas y vegetales
Evidencia
Evidencia limitada
Evidencia limitada
N/A
Vitamina A o β-caroteno
Evidencia limitada
Evidencia
Evidencia limitada
Evidencia limitada
Vitamina C
Evidencia
Evidencia
Evidencia limitada
Alguna evidencia
Vitamina E
Alguna evidencia
Evidencia
Evidencia limitada
Evidencia limitada
Difinición y abreviaturas: evidencia>10 estudios; evidencia limitada <5 estudios;
N/A no videncia;alguna evidencia, 5-10 estudios.
Tabla III. Nivel de evidencia de los estudios para la relación entre asma e ingesta de minerales
Nutrientes
Transversal
Casos-Controles
Longitudinal
Intervención
Pescado
Evidencia
Evidencia limitada
Evidencia limitada
N/A
Omega-3
N/A
N/A
Evidencia limitada
Evidencia
Omega-6
Evidencia limitada
Evidencia limitada
Evidencia limitada
Alguna evidencia
Definición y abreviaturas: evidencia>10 estudios; evidencia limitada <5 estudios;
N/A no videncia; alguna evidencia, 5-10 estudios.
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Tabla IV. Nivel de evidencia de los estudios para la relación entre asma e ingesta Ácidos Grasos Esenciales
Nutrientes
Transversal
Casos-Controles
Longitudinal
Intervención
Pescado
Evidencia
Evidencia limitada
Evidencia limitada
N/A
Omega-3
N/A
N/A
Evidencia limitada
Evidencia
Omega-6
Evidencia limitada
Evidencia limitada
Evidencia limitada
Alguna evidencia
Definición y abreviaturas: evidencia>10 estudios; evidencia limitada <5 estudios;
N/A no videncia; alguna evidencia, 5-10 estudios.
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CUESTIONARIO
1. Los
a)
b)
c)
d)
factores de la dieta que se asocian a un aumento de prevalencia de asma y atopia son:
Aumento de la ingesta de antioxidantes.
Disminución de ácidos grasos omega-3 e incremento omega-6 en la ingesta.
Disminución de la ingesta de antioxidantes
byc
2. Los
a)
b)
c)
d)
nutrientes implicados en la etiología o patogenia del asma son:
Antioxidantes y ácidos grasos esenciales ó poliinsaturados.
Vitaminas.
Minerales.
Ácidos poloiinsaturados.
3. Las
a)
b)
c)
d)
principales fuentes de antioxidantes son :
Frutas.
Frutas y verduras
Minerales: Se, Mg, Zinc.
Vegetales de hoja verde.
4. Las
a)
b)
c)
d)
principales fuentes de ácidos grasos esenciales (AGEs) ó ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) son:
Bacalao y salmón.
Pescados de aguas frías y aceite de oliva.
Pescados de aguas frías y aceite de pescado.
Mariscos y pescados.
5. Los ácidos grasos esenciales (AGEs) ó ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) más comunes en la dieta son:
a) Ácido Oleico y omega-3
b) Ácido linoleico n-6 y -linolénico n-3.
c) Ácido araquidónico y omega-6.
d) Omega-6 y Omega-3.
6. Los
a)
b)
c)
d)
ácidos grasos Omega-3 y Omega-6 se obtienen:
Son nutrientes que se ingieren en la dieta directamente.
Se obtienen por metabolización de los ácidos, linoleico n-6 y
Son sintetizados endogenamente en cantidades suficientes.
Omega-6 se ingiere directamente de la dieta de pescado.
-linolénico n-3, ingeridos en la dieta.
7. El ácido linoleico n-6 (Omega-6) se metaboliza en ácido araquidónico:
a) Favoreciendo la inflamación.
b) Produciendo prostaglandinas ( PGE1 y 2) y un disbalance a favor de linfocitos Th2.
c) a y b.
d) No tiene relación con el asma.
8. El ácido α -linolénico n-3 (omega-3) se metaboliza en ácido eicosapentanoico (EPA) y docosahexanoico (DHA) y:
a) Diminuyen la producción de ácido araquidónico y protaglandinas (PGE2).
b) Estabilizan la membrana de los mastocitos.
c) Inhiben la expresión del gen COX-2 y su actividad.
d) a y c.
9. La vitamina C y el asma:
a) Demuestra su beneficio en el asma, en los estudios transversales y de casos y controles.
b) Es la vitamina más extensamente estudiada.
c) Es antioxidante e inhibe las prostaglandinas.
d) a, b y c.
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10. La
a)
b)
c)
d)
vitamina E y el asma:
Es la principal defensa contra los oxidantes que causan el daño en la membrana.
Se observa beneficio, cuando se asocia a otras vitaminas antioxidantes.
Su ingesta no demostró un beneficio frente al tratamiento estándar del asma leve o moderada en adultos.
a, b, c
11. La
a)
b)
c)
d)
vitamina A y β-caroteno y el asma:
Tienen poca actividad antioxidante.
La evidencia de sus efectos es muy limitada.
Su ingesta produce beneficio en el asma grave.
Su ingesta deteriora el asma grave.
12. Las
a)
b)
c)
d)
Flavonas (frutas y el vino tinto):
Contienen un numero pequeño de antioxidantes.
No se ha demostrado que tengan efecto protector en el asma.
Contienen ácidos grasos poliinsaturados.
Actuan como oxidantes.
13. Los
a)
b)
c)
d)
minerales Se, Mg, Na, Cb y Zn y asma:
Tienen efecto antioxidante.
La restricción de la ingesta de Na mejora el asma.
No se ha demostrado que su ingesta tenga efecto sobre el asma.
a y c.
14. El ácido graso poliinsarurado linoleico n-6 (omega-6):
a) Se encuentra principalmente en el pescado.
b) El incremento de su ingesta puede deteriorar el asma.
c) La margarina, los aceites de maíz, girasol y soja son ricos en omega-6.
d) b y c.
38
15.El ácido graso poliinsarurado, -linolénico n-3 (omega-3):
a) Se encuentra principalmente en el aceite de pescado.
b) Parece tener efecto beneficioso en algunos subgrupos de asmáticos.
c) La margarina, los aceites de maíz, girasol y soja son ricos en omega-3.
d) a y b.
16. Recientes estudios sobre la relación entre la ingesta de suplementos omega-3 y el asma:
a) Han encontrado un efecto beneficioso durante el embarazo e infancia.
b) Han demostrado que deben recomendarse sistemáticamente.
c) Han demostrado que no hay ninguna asociación.
d) Han demostrado que deterioran el asma.
17. Los estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que hay una asociación:
a) Entre el asma e ingesta de antioxidantes en la dieta.
b) Entre el asma e ingesta de ácidos grasos esenciales en la dieta.
c) Entre el asma y suplementos de antioxidantes en la dieta.
d) a y b.
18. La correlación entre la hipótesis de la influencia del tipo de los ácidos grasos esenciales en la dieta de los
asmáticos, y los resultados de los estudios es:
a) Total.
b) Desconocida.
c) Parcial.
d) No se ha estudiado.
19. En la actualidad recomendar la ingesta de suplementos de vitaminas y omega-3, en la dieta a los
asmáticos:
a) No debe de hacerse, ya que no hay suficiente evidencia científica.
b) Solo debe de hacerse durante el embarazo.
c) Solo debe de hacerse durante los primeros años de vida.
d) Siempre, porque puede que se produzca algún beneficio.
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20. La
a)
b)
c)
d)
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única recomendación sobre la dieta que podría hacerse a los asmáticos sería:
La misma que a la población general.
Que el balace omega-6/omega-3 sea de 2-1/1.
Que sea rica en antioxidantes.
a,b y c.
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Respuestas fascículo 2, capítulo VI
(Dieta y Asma)
Los alumnos inscritos deberán enviar contestado el cuestionario a la siguiente dirección:
Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2ª · 08029 Barcelona · Fax: 93 410 71 20
Nombre:____________________________________________________________________
Centro de trabajo:____________________________________________________________
Señale con un círculo la respuesta correcta
1.-
a
b
c
d
e
2.-
a
b
c
d
e
3.-
a
b
c
d
e
4.-
a
b
c
d
e
5.-
a
b
c
d
e
6.-
a
b
c
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e
7.-
a
b
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8.-
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a
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Capítulo VII
ASMA Y “TABACO, CONTAMINACIÓN
AMBIENTAL Y CONDICIONES METEREOLÓGICAS”.
Antonio Pereira Vega
Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.
Jesús Grávalos Guzmán
Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.
Inmaculada Sánchez Rodríguez
Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.
Maria de los Ángeles Sánchez Quiroga
Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.
45
Correspondencia: Antonio Pereira Vega
C/Puerto 32, 7º izquierda. 21001 Huelva.
Correo electrónico: [email protected]
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Resumen
El asma bronquial es una enfermedad cuya prevalencia parece estar aumentando en la mayoría de países industrializados en los últimos 25 años1,2,3. La
causa de ese incremento es desconocida, aunque
parece deberse más a la variación en factores
ambientales que genéticos.
Entre los factores ambientales, es probable que la
creación de un microclima en los hogares (indoor)
favorecedores de reservorios de alergenos sea un factor que contribuye a la mayor prevalencia de asma. El
papel de la infección por virus en la primera infancia4,
la teoría de la higiene, las variaciones en las condiciones meteorológicas y el tabaquismo pasivo5 son otros
de los factores a tener en cuenta. Otro factor ambiental analizado en múltiples estudios es la contaminación ambiental (outdoor).
El efecto de estos factores podría ser como favorecedores de exacerbaciones de un asma preexistente o
bien, como verdadero agente causal de la enfermedad. En este sentido, hasta hace pocos años, diversos
estudios han sugerido6 que mientras los factores
genéticos y los alergenos interiores o indoor son causa directa de asma en la mayoría de los casos, los contaminantes exteriores o outdoor provocan exacerbación del asma pero no son causa directa del mismo.
Este concepto, como después veremos, especialmente respecto al tabaquismo y cierto tipo de contaminación ambiental (O3 y partículas finas), ha variado
recientemente7, 8, 9, 10, 11, 12 y se encuentra en discusión.
En el siguiente capítulo vamos a revisar el efecto de
tres de estos agentes ambientales, tabaco, contaminación ambiental y condiciones meteorológicas, sobre
la enfermedad asmática.
Asma y tabaco
1.INTRODUCCIÓN
A pesar de todos los esfuerzos internacionales que se
están haciendo para reducir la prevalencia del tabaquismo, como el Convenio Marco de la OMS, firmado
por 192 países13, ésta sigue siendo muy alta. Dicha
prevalencia, aunque está descendiendo ligeramente en
los países desarrollados , donde están teniendo éxito
las políticas de control del tabaquismo, está aumentando en los países en vías de desarrollo.
En España, la prevalencia del tabaquismo sigue siendo alta. Según la Encuesta de Salud Pública de 2003,
se sitúa en el 34,5%, bajando sólo algo mas de 1 punto respecto a la de 1997 en que era del 35,7%14.
Seguidamente vamos a analizar como el tabaco, activo y pasivo (exposición involuntaria al humo del tabaco15), y tanto en niños como en adultos, puede provocar exacerbaciones de un asma preexistente o bien,
actuar como posible factor causal de la enfermedad.
a m b i e n t a l
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2.TABAQUISMO PASIVO
Y RIESGO DE ASMA EN LA INFANCIA
La exposición al tabaquismo pasivo puede causar
asma como consecuencia a largo plazo del aumento
de las infecciones del tracto respiratorio inferior en la
primera infancia, o por otros mecanismos fisiopatológicos, incluyendo la inflamación del epitelio respiratorio16.
La exposición in útero17-19 al tabaquismo materno
puede producir déficit persistentes en la función pulmonar y estos son mayores en los niños con predisposición a padecer asma.
En el estudio longitudinal de Li et al17 los niños y
niñas expuestos al tabaquismo pasivo (in útero) tenían déficit en la función pulmonar comparados con los
no expuestos, y los niños con asma eran más sensibles a estos efectos.
En el estudio que Gilliland et al18, realizado en más
de 5000 escolares de California, se concluyó que los
niños que habían estado expuestos al tabaquismo
materno in útero tenían 1.8 mas probabilidades de
ser diagnosticados de asma y de tener episodios de
sibilancias a lo largo de la vida que los no expuestos.
Como las madres que fuman durante el embarazo es
muy probable que fumen también después del parto,
es muy difícil aislar los efectos de la exposición in
útero de los efectos de la exposición postnatal.
Datos similares refieren Wietzman et al19 y los datos
del Tercer Estudio Nacional de Salud y Nutrición de
EE.UU. desarrollado desde 1988 a 1994.
En el clásico estudio de Martínez et al20, realizado
en 1995 en el que clasificaron a los niños con sibilancias por criterios temporales, sólo el tabaquismo
materno se asoció con sibilancias transitorias (antes
de los 3 años pero no a los 6 años), lo cual sugiere
que el tabaquismo materno tiene un papel principal
en el desarrollo de episodios repetidos de sibilancias
en la primera infancia y que otros factores, historia
familiar o alergia, llegan a ser más importantes en el
mantenimiento de enfermedades respiratorias sibilantes.
En un reciente trabajo, Cantani y Micera21 al estudiar 289 niños atópicos encontraron asociación estadísticamente significativa entre tabaquismo pasivo y
desarrollo de asma.
3.TABAQUISMO PASIVO
Y EMPEORAMIENTO DE LOS NIÑOS CON ASMA
El tabaquismo pasivo también empeora la calidad
de vida de los niños con asma como queda demostrado por las siguientes observaciones:
Murray et al22, igual que diversos estudios poblacionales han demostrado aumento de la hiperreactividad
bronquial en niños con asma expuestos al tabaquismo
pasivo (ACHT)23.
La exposición al humo del tabaco en el hogar
aumenta el número de visitas a urgencias de los niños
con asma. En el estudio de Evans et al24, de 276 niños
con asma en edades comprendidas entre los 4 y los
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17 años encontraron que el tabaquismo pasivo se
asociaba a un aumento del 63% en las visitas a
urgencias, aunque no a un aumento de las hospitalizaciones
4.TABAQUISMO PASIVO Y ASMA EN ADULTOS
La exposición al humo de tabaco ambiental durante
la infancia conduce al aumento de la prevalencia de
asma en adultos nunca fumadores, especialmente en
nunca fumadores sin historia familiar de asma25,26.
La exposición al humo del tabaco ambiental fuera
de la casa, especialmente en los lugares de trabajo,
aumenta la prevalencia de síntomas respiratorios y de
asma. Larsson et al27 encontraron que si la exposición
fuera de casa excedía de 5 horas al día, el riesgo de
tener sibilancias y de ser diagnosticados de asma
aumentaban (OR 2.67 para sibilancias y OR 1.79 para
asma.)
En un estudio de Eisner et al28 de 1998 se analizó el
impacto de la exposición al humo del tabaco ambiental sobre la gravedad del asma, estado de salud y utilización de los servicios de salud en 451 adultos no
fumadores con un período de seguimiento de 18
meses. Los individuos con exposición al ACHT tenían
una mayor puntuación en cuestionarios específicos de
gravedad del asma, peor calidad de vida y más proporción de visitas a los servicios de urgencias.
Aquellos individuos que redujeron o cesaron su exposición al ACHT experimentaron una mejora en su
salud en relación con el asma.
48
5.TABAQUISMO ACTIVO Y ASMA
La Hiperreactividad bronquial (HB) es una de las
características del asma aunque también se puede
demostrar en otras entidades distintas al asma. En
varios estudios poblacionales se ha encontrado evidencia sobrada de un aumento de la HB en fumadores, tanto en individuos sintomáticos como asintomáticos. De todos modos, la relación entre tabaquismo e
hiperreactividad bronquial continúa siendo objeto de
debate en tanto que no está claro si el tabaquismo
está directamente relacionado o sólo está enmascarando y agravando una HB preexistente29.
El tabaquismo causa o aumenta la sensibilización a
varios alergenos ocupacionales aunque no a los alergenos inhalados más comunes. También se ha demostrado un aumento de la incidencia de asma en los
fumadores expuestos a agentes ocupacionales. Hay
datos disponibles de que la sensibilización a los alergenos comunes está de hecho reducida en fumadores
o que los fumadores son menos propensos a desarrollar sensibilización; esto podría explicarse por la reticencia de los pacientes atópicos o asmáticos a seguir
fumando o a empezar a fumar porque esto probablemente aumente sus síntomas respiratorios30.
El tabaquismo como factor de riesgo para asma
continúa siendo debatido. Los asmáticos auténticos
son generalmente considerados como no fumadores y
en los estudios epidemiológicos el tabaquismo casi
siempre se considera como criterio de exclusión para
el diagnóstico de asma, aunque la evidencia de que
hay una asociación entre tabaquismo y asma es inequívoca.
El tabaquismo podría jugar el papel de desencadenante y actuar como factor agravante del asma.
6. RELACIÓN ENTRE ASMA Y EPOC
La reversibilidad de la obstrucción bronquial en la
EPOC sigue siendo objeto de debate desde que se
conoce la asociación del tabaquismo con su patogenia
y progresión. Uno de los problemas que queda por
resolver es la cuestión de que no todos los fumadores
tienen la misma susceptibilidad para el declive de la
función pulmonar y que la reversibilidad de la obstrucción es demostrable solo en un subgrupo de
pacientes; sin embargo, es importante identificarlos a
la hora de tomar decisiones terapéuticas.
Se ha propuesto que los fumadores con diátesis
alérgica tienen mayor predisposición a desarrollar
obstrucción crónica al flujo aéreo grave, lo que es
popularmente conocido como la "hipótesis holandesa"31. Según ésta, el estrechamiento de las vías aéreas se desarrollaría en individuos hiperreactivos como
la primera anormalidad resultante de la exposición al
humo de tabaco o a otros contaminantes ambientales.
La hipótesis holandesa apoya una amplia relación
entre asma y EPOC . A pesar de las conocidas diferencias entre estas dos entidades, los fumadores que tienen un declive acelerado del FEV1 tienen notables
similitudes con los pacientes asmáticos. Hay varios
informes en los que se demuestra hiperreactividad
bronquial, eosinofilia periférica y niveles elevados de
IgE en fumadores. Además, la eosinofilia periférica se
correlaciona con el deterioro de la función respiratoria.
En un subgrupo de pacientes con EPOC ha sido claramente definida la existencia de inflamación por
eosinófilos de las vías aéreas. Es este subgrupo en el
que probablemente se demuestre la existencia de
reversibilidad de la obstrucción bronquial y el que se
beneficie tanto del tratamiento con broncodilatadores
como con esteroides.
Asma y contaminación ambiental
INTRODUCCIÓN
Los estudios sobre la influencia de la contaminación
sobre el asma32,33 se basan en estudios epidemiológicos y estudios de exposición en laboratorio, en humanos y en animales, ambos con ventajas y desventajas.
Los estudios epidemiológicos pueden mostrar asociaciones estadísticas entre niveles de uno o varios
contaminantes asociados y prevalencia de asma, hospitalizaciones o visitas a urgencias por asma, pero no
pueden probar una relación causal. Los estudios de
exposición humana pueden medir la respuesta en
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poblaciones, sana o de alto riesgo como asmáticos o
ancianos, en ambientes controlados sin la presencia
de factores confusores habitualmente presentes en
los estudios epidemiológicos. Estos estudios pueden
evaluar cambios en la función pulmonar secundarios a
determinados niveles de contaminación pero no consideran el posible sinergismo entre múltiples contaminantes o contaminantes y alergenos. Los estudios
sobre modelos animales, y estudios en tejidos y células, proporcionan más información sobre los mecanismos de respuesta, pero puede que no sean aplicables
a los efectos en humanos.
Todos estos estudios tienen además la dificultad
añadida de evaluar el efecto de la contaminación
ambiental en un paciente con hiperrespuesta a otros
múltiples agentes, ambientales como los pólenes o
hongos, o agentes físicos como el aire frío o humedad; efectos que a veces son difíciles de separar.
A pesar de estos hechos, como señala Vedal33 en su
revisión sobre los efectos de la polución aérea sobre
la salud, se han producido significativos avances en la
metodología y diseño de los estudios epidemiológicos
en los últimos años. De esta forma, el desarrollo y
aplicación de concentradores de partículas en estudios experimentales, tanto en humanos como en animales, el diseño de estudios epidemiológicos que
incluyen múltiples ciudades y con metodología similar34,35, la utilización de análisis multivariante controlando diferentes factores de riesgo y el estudio de
población infantil de familias que se trasladan de áreas de alta a baja contaminación o viceversa36, han
producido significativos avances en el conocimiento
de los efectos de la contaminación ambiental sobre la
salud, y concretamente sobre el asma, en los últimos
años32.
Como consecuencia de ello, preguntas como:
¿Puede la polución ambiental aumentar el riesgo o
exacerbar el asma o la rinitis alérgica?, ¿Qué contaminantes tienen peores efectos sobre la salud, en
concreto sobre el asma, y deberían ser reducidos o
evitados? o, ¿Tienen los asmáticos mayor riesgo de
muerte por la polución?, tienen hoy día respuestas
cada vez más precisas7,8,9,10,11,12.
Sin embargo, todavía quedan muchos interrogantes
por responder: ¿ La contaminación ambiental puede
ser causa directa de asma?, ¿Existe nivel umbral
mínimo de afectación para la salud de los distintos
contaminantes?, y consecuentemente, ¿habría que
revisar los estándar de dichos contaminantes?. ¿Estos
estándar habría que referirlos a periodos determinados
(24 horas o anuales) o a niveles pico?. En concreto,
respecto a las PM, ¿tenemos que analizar su concentración o tiene más importancia su composición?.
En cualquier caso, el papel de la contaminación
ambiental está aún por determinar y, aunque parece
aceptado, ya desde los graves episodios de elevados
niveles de contaminación (SO2 y smog) ocurridos en
Londres37 en 1952, que exposiciones agudas de contaminación atmosférica causan síntomas respiratorios y
elevan la mortalidad, especialmente en pacientes con
enfermedades crónicas como el asma, como hemos
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y
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indicado previamente quedan muchas preguntas por
responder sobre los efectos de la exposición crónica.
En este capítulo vamos a realizar una revisión sobre
los efectos "crónicos" de la contaminación ambiental
(outdoor), su posible efecto en las reagudizaciones de
un asma preexistente y en su posible efecto iniciador
(causal) de la enfermedad asmática.
CONCEPTOS
Existen diferentes posibilidades de definir contaminación ambiental; de forma amplia se podría definir
como la presencia en el aire, agua o alimentos de
cualquier sustancia(s) que sea tóxica o pueda tener
efectos adversos o que sea molesta, aunque no necesariamente peligrosa para la salud38. En sentido más
estricto, se llama contaminación a la descarga en la
atmósfera de gases, vapores, gotitas y partículas de
origen extraño y en cantidad anormalmente elevada39, de tal forma que la misma llega a ser menos
aceptable para su uso preconcebido que, en este
caso, es el mantenimiento de la salud, no considerándose contaminación, como en el primer caso, la presencia de determinadas partículas o sustancias que,
pudiendo incomodar a algunas personas (ej. pólenes), son consideradas como constituyentes naturales. Nos referiremos en este artículo fundamentalmente a los efectos derivados de los contaminantes
49
Figura 1. Ejemplo de contaminación ambiental
de origen industrial (fig 1), si bien, como es el caso
del NO2, su presencia también dentro de los domicilios
es muy importante.
Aunque a efectos didácticos podemos hablar de efectos derivados de una exposición aguda (exposición a
concentraciones muy elevadas de un contaminante en
un corto espacio de tiempo) y de efectos derivados de
una exposición crónica (exposiciones variables en su
intensidad habitualmente no asociadas a situaciones
catastróficas o accidentales, que componen una exposición ambiental más usual), sólo nos vamos a referir a
esta última, sin incluir la exposición a neumoalergenos
ni el asma ocupacional. En el resto de apartados de
este capítulo nos referiremos a otro posibles factores
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ambientales de influencia en el asma, el tabaquismo
pasivo y las condiciones meteorológicas.
CLASIFICACIÓN DE LOS CONTAMINANTES
Son varias las clasificaciones que nos permiten
acercarnos de una forma más sistemática al problema
de la contaminación40 (tabla I):
En la tabla II se muestran los niveles Standard de
los distintos contaminantes. Estos niveles están en
continua revisión, en función de los hallazgos de nuevos trabajos de investigación. Por otra parte, los
periodos de tiempo analizados también son objeto de
revisión actual.
MECANISMOS DE ACCIÓN Y FACTORES DETERMINANTES EN LA EXPOSICIÓN A LOS CONTAMINANTES AMBIENTALES
El mecanismo o mecanismos exactos por los que los
distintos polucionantes producen los efectos adversos
sobre la salud son complejos y no totalmente conocidos. En la tabla III se indican posibles mecanismos,
siendo los más admitidos, la inflamación pulmonar y
el stress oxidativo41. En este sentido, diversos autores
refieren que una alteración en los mecanismos de
defensa antioxidante pueden provocar inflamación de
la vía aérea, incremento de la susceptibilidad a la
infección y asma42, pudiendo explicar la existencia de
diferente susceptibilidad individual a polucionantes.
50
Respecto a los factores determinantes en la exposición a contaminantes ambientales, éste es un proceso
complejo que incluye desde las fuentes de emisión y
concentraciones en el aire, según hablemos de contaminación outdoor o contaminación indoor, hasta una
susceptibilidad personal de cada sujeto de la que
dependerá, en base a la dosis real efectiva que reciba,
el efecto final de la contaminación sobre la salud.
De manera global, se puede sistematizar el proceso
en cuatro fases (Fig. 2):
1.Fase de exposición, en la que habrá que valorar
la proximidad al foco contaminante y su intensidad,
las características físico-químicas de cada una de la
sustancias, el tiempo de contacto con el contaminante así como el volumen de aire que se ha podido respirar.
2.La segunda fase se refiere a la dosis real efectiva que ha recibido un sujeto y que va depender del
tamaño de la partícula y solubilidad de la misma, tipo
de respiración (nasal o bucal), anatomía de las vías
aéreas y eficacia de sus mecanismos de defensa (tos,
inmunoglobulinas, macrófagos y sobre todo aclaramiento mucociliar). Todo ello va a determinar cual es
la concentración real que alcanza las vías aéreas distales y de la que dependerá en definitiva el que el
contaminante sea capaz de provocar efectos indeseables significativos.
3.En tercer lugar se encontraría la relación dosisrespuesta, ya que existen sustancias que necesitan
alcanzar un umbral determinado para que aparezcan
Tabla I.- Clasificación de los contaminantes ambientales.
A.Según la fuente emisora:
- Naturales: 80% de la contaminación total emitida (NO2, CO e hidrocarburos)
- Humanos: Habitualmente industriales (contaminación urbana o rural y catástrofes*)
B.Según su origen:
- Primarios: proceden directamente del lugar de emisión: SO2, NO2, CO, hidrocarburos, pólenes y humo de
tabaco.
- Secundarios: precisan modificaciones o reacciones químicas entre sustancias precedentes: Ozono (O3),
SO4H2 y NO3H
C.Según su reactividad química:
- Oxidantes (O3, NO2, NOx), Reductores (SO2) o Aerosoles ácidos (SO4H2, NO3H)
D.Según el lugar de exposición:
- Contaminantes más frecuentemente exteriores o OUTDOOR
Gaseosos: O3, NO2, NOx y SO2, y SO4H2, NO3H.
Partículas en suspensión: PM10 (entre 10 y 2.5 μm) , PM2.5 finas (<2.5 μm) y partículas ultrafinas (< 0.1 μm).
Otros: SH2, mercaptanos, CO
- Predominantemente INDOOR .
NO2, NOx, tabaco y otros (radon, formaldehído)
* Catástrofes: emisión descontrolada de sustancias tóxicas, como el accidente de Bhopal en la India (1984) por isocianato de metilo; el de Poza Rica
en México (1950) por hidrógeno sulfuroso; y el más reciente accidente nuclear en la ciudad rusa de Chernobil
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efectos secundarios mientras que otras en cualquier
nivel son susceptibles de inducir riesgos para la salud.
4.Por último, hay que contar con la susceptibilidad personal en función de la cual, determinados
grupos de población son especialmente proclives a
presentar efectos indeseables cuando son expuestos
a la contaminación: niños, ancianos, asmáticos, bronquíticos crónicos y pacientes con patología crónica
cardiovascular43 o diabéticos44.
y
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EFECTOS CONOCIDOS DE LOS DISTINTOS CONTAMINANTES
La Tabla IV intenta resumir los principales efectos
demostrados en asma sobre el organismo de los contaminantes más conocidos.
DIOXIDO DE AZUFRE (SO2). Considerado fundamentalmente un contaminante outdoor, es un contaminante reductor que contribuye a la deposición ácida,
Tabla II.- Niveles estándar de los distintos contaminantes.
Periodo de tiempo
Contaminante
PM10 (μg/m3)
150 (24 h)
50 (anual)
PM2.5(μg/m3)
65 (24 h)
15 (anual)
Ozono (ppm)
0.12 (1 h)
0.08 (8 h)
NO2 (ppm)
SO2 (ppm)
CO (ppm)
0.053 (anual)
0.14 (24 h)
35 ppm (1h)
0.03 (anual)
9 ppm (8h)
* Estándares de: US Environmental Protection Agency. U.S. Nacional Ambient Air
quality Standard (NAAQS). Web: http://www.epa.gov/air/urbanair/6poll.htlm
Contaminante
Estándar primario
Tipo de valor medio
PM10
50 μg/m3
24 horas
Ozono
180 μg/m3 (0.09 ppm)
1 hora
360 μg/m3 (0.018 pm)
NO2
200 μg/m3 (0.1 ppm)
1 hora
400 μg/m3 (0.212 ppm)
SO2
350 μg/m3 (0.112 ppm)
1 hora
500 μg/m3 (0.175 ppm)
** Estándares de calidad del aire (Diario Oficial de Comunidades Europeas 1999)
Umbral alerta
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Tabla III.
Posibles mecanismos de los efectos adversos
producidos por los distintos contaminantes13.
1. Ozono y PM inducen inflamación pulmonar.
2. Radicales libre y stress oxidativo por
metales y componentes químicos orgánicos
(hidrocarburos poliaromáticos).
3. Modificación covalente de "proteínas llave"
intracelulares (enzimas)
4. Componentes biológicos, como endotoxinas, las cuales inducen inflamación y efectos en la inmunidad.
5. Estimulación de nociceptores y actividad
del Sistema Nervioso Autónomo, el cual
regula la frecuencia cardiaca y reactividad
de la vía aérea.
6. Efectos adyuvantes en el sistema inmune
(Incremento de la respuesta a alergenos
ambientales comunes: partículas diesel y
metales)
52
7. Actividad procoagulante de partículas
ultrafinas después de acceder a la circulación sistémica.
8. Supresión de los mecanismos de defensa
normal (supresión de la función de los
macrófagos alveolares)
al unirse a gotas de agua y formar SO4H2. El SO2 es
un gas muy soluble con poca penetración en la vía
aérea distal al absorberse en las vías aéreas superiores; sin embargo la respiración bucal que se produce
durante el ejercicio físico facilita la penetración46.
Sólo se han encontrado efectos de las concentraciones ambientales en asmáticos durante el ejercicio
intenso provocando broncoconstricción importante47 y
secundariamente, especialmente en niños, un incremento en el número de ingresos hospitalarios y visitas a urgencias48 (estudio APHEA) pero no existen
evidencias sólidas de una relación clara entre exposición al SO2 y el desarrollo de asma.
DIOXIDO DE NITROGENO (NO2). A diferencia de lo
que ocurre con el resto de los contaminantes, el NO2
es fundamentalmente un contaminante dentro del
domicilio (indoor)49,50 ,51 ,52.
La toxicidad del NO2 está en relación a su capacidad
oxidativa53, aunque como oxidante es menos reactivo
que el ozono54. Se puede unir a gotitas de agua y formar ácido nítrico, constituyendo parte de la lluvia ácida (smog). Estudios empíricos y teóricos indican que
el NO2 por su baja solubilidad penetra hasta la periferia pulmonar donde más del 60% se deposita en
regiones centroacinares55. A este nivel y a elevadas
concentraciones (20 ppm), produce una pérdida de
estructuras alveolares de forma similar a como ocurre
en el enfisema56.
De todos los contaminantes comentados es el que
con mayor frecuencia se relaciona con la aparición de
hiperreactividad bronquial57,58,59 . Así mismo parece
potenciar la sensibilidad a alergenos. La exposición
combinada a varios contaminantes gaseosos (SO2 y
NO2 o NO2 y O3) potencian sus efectos60.
En las últimas tres décadas se han hecho grandes
avances en el control de los diferentes contaminantes
antes comentados, con efectos bien conocidos sobre
la salud. No obstante, se ha progresado mucho menos
en lo relativo a otros dos contaminantes con potencial
efecto importante sobre la salud humana como son:
el ozono (O3) y las partículas en suspensión. A ellos
nos vamos a referir en las siguientes líneas.
OZONO (O3). El mecanismo básico implicado en los
efectos del ozono es el efecto oxidante e inflamatorio 61,62 pero podrían estar implicados otros mecanismos como la irritación de los receptores nerviosos
sensoriales de la vía aérea y el aclaramiento mucociliar63.
Estudios experimentales controlados han mostrado
caídas de los volúmenes pulmonares64 y que produce
HB65, sin que se haya constatado que exista una
población especialmente susceptible.
Estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre los picos de concentración de O3 durante
el día con un mayor número de exacerbaciones de
asma, visitas a los servicios de urgencias, ingresos
hospitalarios y muertes62,66,67. Ahora bien no puede
conocerse si estas asociaciones se deben exclusivamente al O3 o a su combinación y efecto sinérgico con
otros contaminantes ambientales incluidas las partículas.
Mención especial requieren los recientes estudios7
que relacionan el aumento de la prevalencia de asma
con los niveles de O3 en individuos que realizan
deporte al aire libre.
PARTICULAS EN SUSPENSIÓN. Son partículas presentes en el aire de tamaño suficientemente reducido,
de modo que no se depositan de forma rápida sobre la
superficie68.
Su fuente más importante son las centrales eléctricas, grandes plantas industriales (fábricas de acero,
fundiciones), estufas de leña y, especialmente la combustión de diesel. Estas partículas de escape de los
diesel (PEDs), tienen un núcleo de carbón sobre el
que se depositan múltiples componentes, gases,
hidrocarburos y, especialmente metales (Fe, Ni, Cu…).
En este sentido, hay diversos estudios que consideran
la posibilidad de que sean algunos de estos metales,
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Dispersión, convección
(var. ventilación)
Dispersión, convección
(var. metereológicas)
Patrón de tiempo-actividad
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Fuentes Emisión
Indoor
Fuentes Emisión
Outdoor
Concentración
Outdoor
y
Penetración edificio
Renovación del aire
Exposición personal
total
Concentración
Indoor
Patrón de tiempo-actividad
Dosis interna
Susceptibilidad personal
Dosis biológica
efectiva
Efecto sobre la
salud
Figura 2.
Factores implicados en la exposición a contaminantes.
más que la concentración de las PM, además de su
tamaño, los que ocasionen un peor efecto sobre el
aparato respiratorio35. En el ECRHS, nosotros hemos
encontrado en Huelva (figura 3), ciudad con elevada
prevalencia de síntomas asmáticos, niveles elevados
de algunos metales (Ti, P), aunque los niveles globales de las concentraciones de PM10 y PM2.5 no eran
excesivamente elevados. Estos datos serán fruto de
posteriores estudios.
Se designan habitualmente como partículas madre
(PM) y se clasifican en tres categorías: PM10 (diámetro entre 2.5 y 10 μm), PM finas (< 2.5 μm) y ultrafinas (<0.1 μm). Se considera que las PM < de 5 μm
pueden penetrar hasta los alveolos. Recientes69 estudios han mostrado que las partículas ultrafinas, más
abundantes y potencialmente más tóxicas, a la vez
que menos estudiadas, pueden penetrar en la circulación sanguínea.
La medida más conocida de contaminación del aire
por partículas es la llamada PM1070,71. Estas partículas, penetran desde la laringe a las vías aéreas, pero
no suelen penetrar en las vías respiratorias distales.
Sus efectos se deben, sobre todo, a su inhalación
sinérgica con otros contaminantes como el SO2 o los
aerosoles ácidos, y aunque algunos autores las relacionan con reagudizaciones de asma72 y descenso
ligero del FEV1 y FVC en niños con asma73, no se han
asociado de manera clara o independiente a efectos
nocivos sobre el pulmón. Sí se han descrito como
implicadas en un incremento de las tasas de infecciones respiratorias y mortalidad en cuantía de un 1%
por cada incremento de 10mgr/m74.
La fracción respirable, la que penetra hasta la periferia pulmonar es la conocida como PM2.5 (partículas
finas), considerada actualmente en Estados Unidos
como la medida estándar.
PARTICULAS ULTRAFINAS. Estamos asistiendo en
los últimos años al resurgimiento de un nuevo concepto: "las partículas ultrafinas" (fig 4): partículas de
diámetro inferior a 100 nm (0'1 micras), las cuales sí
parecen tener suficiente potencial para causar enfermedad y están siendo en la actualidad objeto de
numerosas revisiones71. Aún teniendo en cuenta la
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Tabla IV.
Efectos conocidos de los distintos contaminantes25.
Efecto
S02
N02
PM
03
PFR
++
0
+
++
HRB
+/-
+
?
++
Urgencias/Ingresos
?
+
++
++
Síntomas/Medicación
?
+
+
+
+/-
+/-
?
++
Inflamación
Respuesta alérgenos
?
+
?
+/-
Cambios sitema inmune
?
+
?
+
PFR: Pruebas funcionales respiratorias; HRB: Hiperreactividad bronquial
54
enorme dispersión en el tamaño de las distintas partículas que se encuentran en el aire, la existencia de
una proporción elevada de estas partículas ultrafinas,
de tamaño mínimo si se comparan con las estructuras
celulares, debe jugar un papel importante a la hora de
comprender los problemas que representan para el
pulmón y ejercer mayores efectos tóxicos.
Se ha descrito un incremento en la contaminación
PM10 con una gran variedad de efectos. No obstante,
los componentes de PM10 no parecen ser muy tóxicos cuando se les compara con la acción de sulfatos,
nitratos, amonio, metales, etc. y parece demostrarse
últimamente que la toxicidad de estas partículas radica sobre todo en las partículas ultrafinas71.
Algunos estudios en humanos75 encuentran un descenso del pico de flujo por las tardes en pacientes
asmáticos que se asocia al componente de partículas
ultrafinas durante un episodio agudo de contaminación. No obstante, el peso de la evidencia de la importancia de estas partículas en la contaminación viene
de estudios epidemiológicos y toxicológicos76 encontrándose una asociación con una mayor mortalidad
por enfermedad cardiovascular y cáncer de pulmón en
áreas urbanas77. También se describe una asociación
aunque menor con un aumento en el número de hospitalizaciones, síntomas respiratorios y descenso en la
función pulmonar78 sin poder, en este caso, eliminar
el posible papel del tabaco, exposición ocupacional y
otros factores79. Por último, se ha relacionado a las
partículas finas y ultrafinas con el riesgo de desarrollar asma, especialmente en personas susceptibles80.
De los estudios experimentales se deduce el impor-
tante efecto inflamatorio de estas partículas ultrafinas
que es mucho mayor que el de las partículas de
mayor tamaño.
COMENTARIOS FINALES Y CONCLUSIONES
Indudablemente81, con los datos que tenemos
podemos afirmar que la contaminación ambiental,
aún considerando susceptibilidades individuales diferentes, es causa de síntomas respiratorios, exacerbaciones del asma y visitas a urgencias, deterioro en la
función pulmonar, aumento del uso de medicación48,
y posible aumento de la mortalidad.
Finalmente, con todo lo anterior tenemos que intentar contestar a la siguiente pregunta: ¿la contaminación ambiental produce asma?.
Esta pregunta no tiene una respuesta clara. Por una
parte, los clásicos estudios de Alemania del este y del
oeste82, en el que encuentra más prevalencia de asma
en la zona menos contaminada; y los datos de los dos
grandes últimos estudios epidemiológicos, European
Community Respiratory Health Study (ECRHS) y el
Internacional Study and Allergy in Childhood (ISAAC)
en el que las mayores prevalencias de asma se encontraron en países como Nueva Zelanda y Australia,
zonas donde la contaminación ambiental es escasa,
parecen indicar que la contaminación ambiental no
parece jugar un papel causal en el asma. Sin embargo, por otra parte, se han reportado recientemente
datos que apoyan el papel causal de la contaminación
en el asma. Niveles elevados de O37 incrementan el
riesgo de asma en niños de California que realizan
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deporte al aire libre, incrementando la
inflamación de la vía aérea y la respuesta bronquial y también potenciando la
respuesta a alergenos inhalados7,8. Así
mismo, Brauer et al83, encuentran relación entre los niveles de PM2.5 y el diagnóstico de asma en niños de un año de
edad. Por tanto, mientras que la mayoría de contaminantes conocidos provocan exacerbaciones de asma bronquial
pero no parecen ser causa de la enfermedad, las partículas ultrafinas y el O3 a
través de importantes efectos inflamatorios, potenciando los efectos de los alergenos inhalados e incluso activando el
sistema inmunológico, no sólo causarían
exacerbaciones sino que podrían ser
causa de la enfermedad.
Actualmente están en marcha distintos estudios longitudinales para intentar
clarificar la relación entre polucionantes,
en especial O3 y partículas finas y ultrafinas, y el desarrollo de asma, sobre
todo en niños.
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Figura 3.- Concentraciones de distintos metales en las PM.
Estudio comparativo en las ciudades participantes en el ECRHS.
Asma y condiciones
metereológicas
El posible efecto de las condiciones
climáticas sobre la etiología del asma se
ha evaluado desde hace años84,85,86. La
mayoría de los estudios se refieren a la
asociación entre las variaciones de las
condiciones climatológicas, en corto
espacio de tiempo, y la ocurrencia o
severidad de síntomas en las enfermedades atópicas. Se ha asociado las exacerbaciones asmáticas con distintas
estaciones87, caída de temperatura88,
humedad relativa, días de niebla89 y
tormentas90. Sin embargo, hay pocos
estudios que evalúen los efectos de las
condiciones climáticas en periodos largos de tiempo sobre la prevalencia de
asma91.
Respecto a la temperatura, las observaciones, en cortos espacios de tiempo,
sobre los síntomas asmáticos muestran
que las bajas temperaturas y, especialmente, las caídas bruscas de temperatura se asocian con exacerbación de la
enfermedad asmática92,93.
En el estudio de Weiland et al91 sobre
los efectos del clima en largos periodos,
basado en datos del estudio ISAAC, los
autores encuentran una asociación positiva entre los síntomas asmáticos y la
humedad relativa en el interior de las
55
Assessment of Chemical Elements on PM2.5 Collected in 21 European Cities of
European Community Respiratory Health Survey II (ECRHS II)35. HU: Huelva.
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casas (indoor), y una asociación negativa con la altitud, variación de temperatura y humedad relativa
outdoor, indicando en sus conclusiones que el clima
puede afectar la prevalencia de asma. La influencia
de la altitud también ha sido evaluada94,95 en otros
estudios encontrando datos similares.
Respecto a la temperatura, Weiland et al91 no
encuentran relación entre prevalencia de asma y la
media anual de la temperatura outdoor, aunque sí la
encuentra entre las medias de la temperatura mensual, especialmente en los fríos meses de invierno, y
los síntomas asmáticos en niños europeos del estudio
ISAAC. Resultados similares se aprecian en el
ECRHS96, aunque estos datos no se confirman en
otro estudio realizado en Nueva Zelanda97.
En resumen, parece que algunas condiciones climáticas, especialmente en cortos periodos de tiempo, pueden provocar síntomas asmáticos y reagudizaciones. Por otra parte, algunos estudios recientes,
aunque no hay uniformidad en los resultados, plantean la posibilidad de que determinadas condiciones
climáticas pueden influir en la prevalencia de asma.
De todas formas, como señalan diversos autores91
puede que los factores que causan exacerbaciones
del asma sean diferentes a los que determinan un
aumento de su prevalencia.
Figura 4.- Relación entre tamaño de partículas y
epitelio bronquial
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CUESTIONARIO
1. Según las últimas encuestas, la prevalencia del tabaquismo en España:
a) Sigue aumentando
b) Se mantiene sin cambios
c) Disminuye, aunque muy lentamente
d) Ha disminuido considerablemente
e) Ninguna es correcta
2. La exposición al tabaquismo pasivo durante el embarazo y la primera infancia se asocia con:
a) Déficits persistentes de la función pulmonar
b) Episodios repetidos de sibilancias en los tres primeros años de la vida
c) Mayor riesgo de padecer asma que los no expuestos
d) Mayor riesgo de padecer episodios de sibilancias a lo largo de la vida
e) Todas son correctas
3. En los niños con asma expuestos al tabaquismo pasivo, ¿Cuál afirmación no es correcta?:
a) Tienen peor calidad de vida
b) Sufren mas agudizaciones de asma
c) Disminuye la hiperreactividad bronquial
d) Aumenta el número de visitas a Urgencias
e) C y D no son correctas
4. Según varios estudios, la relación entre tabaquismo pasivo y asma en adultos se distingue por:
a) Entre los adultos no fumadores, los expuestos al tabaquismo pasivo tienen más prevalencia de asma que los no
expuestos.
b) La exposición al tabaquismo pasivo fuera de la casa -en los lugares de trabajo- se asocia con aumento del ries
go de padecer sibilancias y asma
c) La exposición al aire contaminado por el humo del tabaco (ACHT) se asoció con peor calidad de vida de los
pacientes con asma pero no con mayor número de visitas a urgencias.
d) Al cesar la exposición al ACHT los pacientes con asma no mejoran su calidad de vida
e) C y D son falsas
5. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la relación entre tabaquismo activo y asma es correcta?
a) La hiperreactividad bronquial está aumentada en los fumadores sintomáticos pero no en los asintomáticos.
b) El tabaquismo aumenta la sensibilización a los alergenos más comunes
c) En los fumadores expuestos a agentes ocupacionales no se ha demostrado un aumento de la incidencia de asma
d) Los fumadores activos no son menos propensos a desarrollar sensibilización alérgica
e) El tabaquismo activo parece ser un factor desencadenante y agravante del asma
6. Entre los siguientes tipos de estudios, ¿cuál puede demostrar mejor una relación causal entre asma y
contaminación ambiental?
a) Estudios epidemiológicos
b) Estudios de exposición en laboratorio en humanos
c) Estudios de exposición en laboratorio en animales
d) Todos ellos
e) Ninguno de ellos
7. ¿Cuál de estos contaminantes se relaciona más como posible factor causal de asma?
a) Ozono
b) CO
c) Partículas (PM) ultrafinas
d) SO2
e) Ninguno de ellos
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8. ¿Qué contaminante participa en la lluvia ácida?
a) Ozono
b) CO2
c) Partículas Madre en suspensión(PM10)
d) SO2
e) Ninguno de ellos
9. ¿Qué población no es especialmente susceptible a la contaminación por PM ultrafinas?
a) diabéticos
b) asmáticos
c) Pacientes con insuficiencia cardiaca
d) Todos ellas
e) Ninguno de ellas
10. ¿Qué contaminante se ha relacionado más con la broncoconstricción, sobre todo al realizar ejercicio?
a) Ozono
b) NO2
c) Partículas Madre en suspensión(PM10)
d) SO2
e) Ninguno de ellos
11. ¿Qué contaminante se ha relacionado más con la hiperreactividad bronquial?
a) Ozono
b) NO2
c) Partículas Madre en suspensión(PM10)
d) SO2
e) Ninguno de ellos
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12. ¿Qué contaminante se ha relacionado como posible factor causal de asma?
a) Ozono
b) NO2
c) Partículas Madre en suspensión(PM10)
d) SO2
e) Ninguno de ellos
13. ¿Qué contaminante se ha relacionado con la contaminación indoor?
a) Ozono
b) NO2
c) Partículas Madre en suspensión(PM10)
d) SO2
e) Ninguno de ellos
14. ¿Respecto a los niveles Standard de los distintos contaminantes, cuál de las respuestas NO es cierta:
a) Todos los contaminantes tienen un nivel umbral a partir del cual empiezan a ejercer efectos negativos sobre la
salud.
b) Los niveles permitidos pueden variar a lo largo de los años.
c) Los niveles pueden variar en distintos países
d) Todas son ciertas
e) Ninguna es cierta
15. ¿Qué contaminante es reductor?
a) Ozono
b) NO2
c) Partículas Madre en suspensión(PM10)
d) SO2
e) Ninguno de ellos
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16. ¿Qué contaminante NO puede penetrar en las vías aéreas distales?
a) Ozono
b) NO2
c) Partículas Madre en suspensión(PM10)
d) SO2
e) Ninguno de ellos
17. ¿Dónde parece que radica el principal efecto nocivo de las partículas en suspensión (PM)?
a) Núcleo de carbón
b) Su tamaño
c) Metales adheridos al núcleo (P, Ti)
d) Solubilidad
e) Ninguno de ellos
18.¿Cuál es la afirmación incorrecta?
a) La contaminación ambiental es causa de exacerbaciones del asma, sólo en algunos asmáticos predispuestos.
b) La contaminación ambiental en asmáticos es causa de síntomas respiratorios, exacerbaciones de la enfermedad
asmática, aumento del uso de medicación y deterioro de la función pulmonar.
c) El ozono y las PM, especialmente las PM2.5 y partículas ultrafinas, pueden ser factores causales de asma.
d) Están en marcha diversos estudios longitudinales para aclarar el papel causal de la contaminación ambiental
sobre el asma.
e) Ninguna es incorrecta.
19.¿ Se ha asociado a las exacerbaciones asmáticas con:
a) distintas estaciones
b) caída de temperatura
c) humedad relativa,
d) días de niebla y tormentas
e) Todas ellas
20.En los estudios realizados en periodos de tiempo amplio, existe una asociación positiva entre los
síntomas asmáticos y:
a) la humedad relativa en el interior de las casas (indoor)
b) la altitud
c) variación de temperatura
d) la humedad relativa outdoor
e) Ninguna de ellas.
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Respuestas fascículo 2, capítulo VII
(Asma y “Tabaco, contaminación ambiental y condiciones metereológicas”)
Los alumnos inscritos deberán enviar contestado el cuestionario a la siguiente dirección:
Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2ª · 08029 Barcelona · Fax: 93 410 71 20
Nombre:____________________________________________________________________
Centro de trabajo:____________________________________________________________
Señale con un círculo la respuesta correcta
1.-
a
b
c
d
e
2.-
a
b
c
d
e
3.-
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c
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4.-
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Capítulo VIII
INFECCIÓN Y ASMA .
Fernando Duce Gracia
Jefe de Servicio de Alergia
Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”. Zaragoza.
Antonio Sebastián Ariño
Medico adjunto del Servicio de Neumología
Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”. Zaragoza.
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Correspondencia: Fernando Duce Gracia
C/Condes de Aragón, 14 · 10ºB. 50009 Zaragoza.
Correo electrónico: [email protected]
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Resumen
Algunas infecciones y subproductos bacterianos pueden ejercer efecto protector de atopia e indirectamente de asma, en contraste con ello infecciones por
algunos virus respiratorios como el virus syncitial respiratorio (VSR) y parainfluenza pueden inducir el
fenotipo asmático, sobretodo si se asocia con atopia.
Por otra parte es bien conocido en estos últimos años
la acción de los virus respiratorios en general y, preferentemente de los rinovirus, como responsables de
ser la primera causa de exacerbación del asma. Existe
controversia en la posibilidad de que infección por
virus respiratorios y exposición alergénica tengan un
efecto sinérgico en la producción de gravedad de las
exacerbaciones. También es controvertido el papel de
Clamidya pneumoniae y Micoplasma pneumoniae
como responsables de exacerbación y modulación de
la gravedad del asma.
Introducción
La relación entre infección y asma ha intrigado a clínicos y epidemiólogos en las dos últimas décadas. En
la actualidad los puntos de estudio más destacados
son el papel que juegan las infecciones en la primera
infancia como inductoras del fenotipo asmático y, en
contraposición, su acción protectora de atopia (asma,
rinitis alérgica y dermatitis atópica). Por otra parte las
infecciones por virus y algunas bacterias (Clamydia
pneumoniae y Micoplasma pneumoniáe) pueden ser
responsables de gran número de exacerbaciones de
asma y posiblemente de modular la intensidad del
asma crónico en términos de pérdida de función pulmonar o de requerimientos de medicación, véase
tabla I.
Infección en la primera infancia
como protectora del fenotipo asmático
Las enfermedades atópicas, como la dermatitis atópica, la fiebre del heno y el asma, han incrementado
su prevalencia en todos los segmentos de edad en los
países desarrollados, en contraposición con los no
desarrollados. Esto ha llevado a plantear la hipótesis
de la Higiene1,2. Existen estudios en que diversos factores se consideran protectores con respecto a desarrollar enfermedades atópicas, entre ellos, los más
evidentes son el hecho de tener serología positiva al
menos a dos de estas tres infecciones orofecales
Hepatitis A, Toxoplasmosis y Helicobacter pylori3. Así
mismo han sido considerados como factores protectores ir a las guardería4,5 o la exposición a endotoxinas
en el primer año de vida6,7. En las últimas publicaciones sobre los posibles factores protectores e inducto-
y
a s m a
Tabla I.
Infección y asma.
1. Acción protectora de atopia (en el primer
año de vida):
Infecciones orofecales: Hepatitis A,
Helicobacter Pylori y Toxoplasma gondii.
Endotoxinas: Lipolisacáridos procedentes de bacteria gram negativas tipo E.
coli
2. Acción Inductores de asma en la primera
infancia
Infecciones por virus respiratorios:
Syncitial respiratorio.
3. Responsables de exacerbación de asma tanto
en la infancia como en el adulto:
Virus respiratorios: Rhinovirus,
Parainfluenza A, Coronavirus.
4. Bacterias: Clamydia pneumoniae y
Micoplasma pneumoniae
Acción inductora de asma, modular
gravedad del asma, responsable de
exacerbaciones:
¿Clamydia pneumoniae?
¿¿ Micoplasma pneumoniae??
res del fenotipo de asma, a pesar de informes anteriores, han sido descartados como inductores la administración indiscriminada de antibióticos, las vacunas
frente a diversas infecciones en la infancia. Se han
descartado como protectores el haber sufrido
Tuberculosis o haber sido vacunado con BCG.
Las endotoxinas son lipopolisacáridos (LPS) que forman parte de la capa externa de la membrana celular
de todas las bacterias gram negativas. Se encuentran
en concentraciones elevadas en ambientes de granja
(flora fecal de animales), pero también en guarderías, en el polvo de la casa y en ambientes sucios. Son
un potente estimulador inmunológico de diversas
células y pocos picogramos de ellas pueden inducir
activación y secreción de citocinas TH1, como IL-12 e
Interferon γ. Su acción inmunoestimuladora se realiza
sobre el receptor CD14 y TLR4 de diversas células del
sistema inmune.
La exposición al ambiente de los establos y el consumo de leche de granja no pasteurizada, en niños
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menores de 1 año, están asociados a menor frecuencia de asma comparado con los niños expuestos en
edad más tardía, entre 1 y 5 años (1% vs 11%). De
forma similar sucede con la fiebre del heno 3% vs
13% y la sensibilización atópica 12% vs 29%6.
Las endotoxinas (LPS) presentes en los hogares también ejercían ese efecto protector. Braun-Farrländer y
col7 estudiaron concentraciones de LPS en colchones
de los dormitorios de los niños de edad escolar (6 a
13 años). En este trabajo se demostró que a mayor
nivel de LPS en los colchones estudiados, los niños
presentaban menos asma atópica, menos fiebre del
heno y menos sensibilización atópica. Así mismo a
mayor nivel de LPS se encontraban niveles inferiores
de citocinas producidas por los lecucocitos, lo que
indicaba una marcada regulación a la baja de la respuesta inmune de los sujetos expuestos.
Posteriormente se ha defendido la hipótesis de que
los LPS presentes en la leche no higienizada consumida durante el primer año de vida, inducen una respuesta inmune intestinal que desvía la respuesta TH2
hacia TH1. Sin embargo hay una subpoblación de niños
de granjeros en los que el ambiente de la granja y la
leche sin higienizar no ejerce su efecto protector8. Un
polimorfismo del gen CD 14 interactúa con el medio
ambiente de la granja y modifica la prevalencia de
asma y alergia de los niños afectos a este polimorfismo. Estos niños no se benefician del efecto inmunomodular de los LPS y, por tanto, presentan la misma
prevalencia de asma, fiebre del heno y atopia que los
niños que no han estado sometidos a los ambientes
de granja ni han bebido leche sin higienizar.
Infecciones por virus en la primera
infancia como responsables del fenotipo asmático.
La infección por virus syncitial respiratorio (VSR) produce en los niños un patrón de síntomas llamado
bronquiolitis que se parece mucho al cuadro clínico
del asma infantil y del adulto. Desde 1980 a 1996 las
cifras de ingresos hospitalarios de niños con bronquiolitis aumentaron substancialmente, como también lo hizo la proporción de ingresos por infecciones
respiratorias que estaban asociadas con bronquiolitis .
El VSR produjo el 70% de esos episodios, sin embargo, la bronquiolitis por VSR representa sólo la parte
más grave de los casos de infección por VSR, ya que
a la edad de un año el 50 al 65% de los niños han sido
ya infectados por ese virus y a los dos años prácticamente el 100%. Los niños de 3 a 6 meses son los más
proclives a desarrollar síntomas del tracto respiratorio
inferior, lo que sugiere que debe de estar involucrado
un componente del desarrollo (maduración pulmonar
y/o inmunológica). Aunque existe controversia sobre
la relevancia del antecedente de infección por VSR y
desarrollo de sibilancias recurrentes, dos grandes
estudios prospectivos a largo plazo han demostrado
que dichas infecciones constituyen un factor de riesgo
significativo e independiente para el desarrollo subsiguiente de sibilantes frecuentes, al menos en la primera década de la vida9,10,11. Se han involucrado tres
posibles cofactores para determinar las relaciones
entre la infección por VSR y asma.
La respuesta inmune (innata y adaptativa como
la posibilidad de desarrollar atopia)
Diferencias relacionadas con el huésped (género masculino femenino, tamaño pulmonar, tabaquismo pasivo).
La intensidad del daño de las vías aéreas inferiores que podrían influenciar el desarrollo de
asma y sensibilización alérgica.
Otros virus involucrados han sido el Parainfluenza e
Influenza A. También han sido citados los Rinovirus
como productores de bronquiolitis.
Fernando Martinez y colaboradores son la referencia
obligada cuando se estudia la evolución a largo plazo
de las sibilancias recurrentes del niño. El mejor conocimiento de la maduración del sistema inmune y su
respuesta a la acción de los virus a lo largo de los primeros años de la vida ha hecho que se vayan perfilando las hipótesis iniciales y que, poco a poco,
conozcamos mejor aspectos de la patogénesis del
asma. Por una parte se valoró la necesidad de que se
asocie la existencia de atopia como determinante para
que exista el fenotipo asmático, véase las figuras 1 y 2.
Una contribución es que la presencia de Ig E específica
frente algunos aeroalergenos es poco frecuente en los
lactantes, sin embargo, cuando se presenta, se asocia
de forma constante con asma futuro 14. En los dos últimos años han aparecido nuevos datos en que se valora más la respuesta TH1 gracias a las medidas de
Interferon γ. La infección por Rinovirus produce una
alteración en la respuesta TH1 pero no en la TH2, como
consecuencia de ello se producen bajos niveles de
Interferon gamma, lo que se asocia a infecciones agudas más intensas y retrasos en la eliminación del virus.
Estos hechos repercuten en un aumento de la intensidad del asma medida por obstrucción al flujo aéreo e
HRB . Las líneas de investigación actual sobre alteración
de la regulación inmunológica en el asma se dirigen más
hacia una respuesta deficiente TH1 que al clásico exceso
de respuesta TH215.
Infecciones por virus y
exacerbaciones de asma.
Las infecciones virales de las vías aéreas altas juegan
un papel significativo en la producción de exacerbaciones agudas de asma, tanto en niños como en adultos.
Estas exacerbaciones producen frecuentes visitas médicas e ingresos hospitalarios16.
La enfermedad asmática se caracteriza por episodios de
exacerbación que interrumpen épocas de buen control
de los síntomas, que llamamos periodos intercríticos.
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Figura 1.- Influencia de los virus sobre el asma.
NIÑO SANO
NIÑO O ADULTO
ASMÁTICO
VSR
RINOVIRUS
PIV
Enfermedad
sibilante
Exacerbación asmática.
Visitas a Urgencias
Atopia
Curación
Ingresos Hospitalarios
Asma
PIV: Parainfluenza
Figura 2.- Relaciones entre infecciones víricas, asma y alergia.
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NIÑO SANO
Genética
Exposición
ambiental:
Contaminantes
Alérgenos
Sibilancias
persistentes
NIÑO O ADULTO
ASMÁTICO
Respuestas
alérgicas
aumentadas
¿Persistencia
de virus?
Th2
IL-4
IL-13
IL-5
Sibilancias
agudas
Expresión
Moléculas
adhesión
Th1
IFN-γ
IL-12
Aclaramiento
virus
Resolución
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Un problema al que nos enfrentamos es que no existe
una definición universalmente aceptada de exacerbación asmática y, al plantearse los estudios, los investigadores utilizan de forma variable los síntomas, el
consumo de agonistas Β2 adrenérgicos "a demanda",
las caídas del FEM, la necesidad de curas de corticoides orales y los ingresos hospitalarios. En la actualidad se plantea que las exacerbaciones están producidas por causas diversas entre las que destacan las
infecciones por virus respiratorios y la exposición
alergénica, véase tabla II.
La infección vírica más frecuente es el "resfriado
común" que, a menudo, está causado por rinovirus,
aunque existen otros virus que pueden producir síntomas de "resfriado común" como son Coronavirus, VSR,
Parainfluenza tipos I-IV, Coxsackie A21 y B3, Echovirus
tipos 11 y 20, Adenovirus y otros Picornavirus.
Los rinovirus causan entre el 30-50% de todas las
enfermedades respiratorias agudas. Su incidencia
declina gradualmente con la edad, los niños se afectan varias veces por año y los ancianos algunas vez
cada varios años. La infección puede darse durante
todos los meses del año pero es más frecuentes a
comienzos de otoño y entre la mitad y el final de la
primavera. Se transmite por gotitas desde el estornudo, tos o contacto estrecho entre personas y puede
extenderse a través de las manos o fomites con
secreciones a partir de un enfermo.
Hace ya 30 años que se demostró el papel de los virus
respiratorios en las exacerbaciones de asma por medio
de cultivo y métodos serológicos17. Posteriormente
estos hallazgos se ratificaron en estudios en niños y
adultos. El desarrollo de la reacción de la cadena de la
polimerasa por transcripción inversa (RT-PCR) ha permitido estudiar mejor las infecciones virales y su posible relación con el asma. Nicholson y col.18 controlaron
la evolución a 138 adultos con asma. Tomaron muestras de nariz, faringe y sangre periférica coincidiendo
con síntomas de infección viral del tracto respiratorio o
empeoramiento de su asma. Una cuarta parte de las
infecciones víricas confirmadas se asociaron a descensos medios de FEM ≥50 ml/min y la mitad presentaron
descensos medios ≥25 ml/min. En casi la mitad de
exacerbaciones graves de asma (descensos de FEM
≥50 ml/min ) hubo patógenos respiratorios implicados,
siendo los rinovirus los más frecuentemente identificados.
Posteriormente se han realizado distintos estudios
con diseños diferentes, pero globalmente sugieren
que las infecciones víricas están involucradas en la
mitad de las exacerbaciones asmáticas en los adultos
y, en un número probablemente superior, en los
niños. El virus más frecuentemente involucrado es el
rinovirus19. Se han postulado diversos mecanismos
de las exacerbaciones asmáticas inducidas por
virus20, 21,22 véase tabla III y figura 3. Una pregunta
que se plantean los investigadores es si los virus que
exacerban el asma infectan o no las vías respiratorias
inferiores como se expone en el trabajo de Gern y
col 23.
Busse y Gern24 revisan en una editorial reciente las
diferencias existentes entre una exacerbación de
asma causada por infección viral y aquellas producidas por exposición alergénica. La inoculación experimental por rinovirus (RV16) desencadena infección
viral e incremento de los neutrófilos en sangre periférica y disminución de los linfocitos 48 después de la
administración del
virus. Así mismo se produce
incremento del Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) e IL-8 en el lavado nasal durante el
"catarro agudo". La broncoscopia y el lavado broncoalveolar (BAL) permitieron valorar la presencia, a
nivel bronquial, de neutrófilos activados e incremento
del G-CSF25. Así se demostró que las exacerbaciones
producidas por virus se caracterizan porque el neutrófilo es la célula inflamatoria predominante26 en contraste con lo que sucede en la provocación alergénica
en que es el eosinófilo quien tiene el protagonismo.
También se conoce que la broncodilatación inducida por
los agonistas B2 adrenérgicos está atenuada por la
acción de los virus, este hecho limita su efectividad 27.
Por otra parte, en las exacerbaciones de asma por
virus los esteroides inhalados ejercen menos beneficio tanto para prevenir como para revertirlas28. En el
trabajo de Grissell y col.25 proponen a la IL-10 como
un marcador de asma provocado por Rhinovirus tanto
en niños como en adultos.
Tabla II.
Causas reconocidas de exacerbaciones de asma.
Inhalación de alergenos
Infección por virus respiratorios
Contaminación atmosférica
Tabaquismo
Cumplimiento
Accesibilidad al tratamiento
Factores psicológicos
Ingesta de fármacos. AINES en la
idiosincrasia a los AINES. Betabloqueantes.
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Tabla III.
Posibles mecanismos responsables de las exacerbaciones asmáticas inducidas por virus.
Infección directa del tracto respiratorio inferior
Inducción de respuestas inflamatorias al rinovirus
Reducción de la función pulmonar
Exacerbación de la reactividad bronquial
Regulación al alza de la expresión de ICAM-1 en el epitelio bronquial
Mecanismos neuronales en la disfunción de la vías aéreas inducidas por virus
Figura 3.
Mecanismos neuronales en la disfunción de la vías aéreas inducidas por virus
EFECTO DEL VIRUS
EFECTO DEL VIRUS
Respuesta parasimpática aumentada
Aumento actividad eferente de los nervios colinérgicos eferentes
Neuraminidasa viral
Disfunción M2 inducida por PCE
Mecanismos M2-independientes
Broconstricción secundaria a
fibras-C sensitivas
Aumento de la respuesta contractil a neurokininas
Inhibición de neuronas no
adrenérgicas no colinérgicas
Reducción de producción de NO
Interacciones entre infecciones virales
y exposición alergénica en personas con
asma.
En los últimos años han surgido algunos estudios que
sugieren que los virus y los alergenos podrían poseer un
efecto sinérgico en su acción inductora de exacerbaciones de asma. La actuación conjunta de virus y alergenos sería capaz de aumentar el número de exacerbaciones en comparación a cuando actúan de forma independiente. La utilización de la infección experimental en
voluntarios, con y sin rinitis/asma alérgica, ha permitido
la realización de comparaciones directas de síntomas
del "resfriado común" en ambos grupos. La provocación
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antigénica en un segmento pulmonar mediante broncoscopia ha sido utilizada para analizar directamente los
aspirados bronquiales y los tejidos del las vías aéreas
inferiores durante una infección vírica aguda. Esto nos
han permitido conocer los mecanismos subyacentes de
los efectos combinados de la infección vírica y la exposición a un alergeno sobre la inflamación y la función de
las vías aéreas.
Distintos estudios experimentales muestran datos contradictorios en el sentido de que alergenos y virus puedan actuar conjuntamente para exacerbar al asma.
Por una parte nos encontramos trabajos como el de
De Kluijver y col29 en el que, la exposición a bajas
dosis repetidas de lunes a viernes dos semanas consecutivas con alergeno Der p 1 (alergeno principal del
Dermatophagoides pteronyssinus) y posteriormente
infectados con Rinovirus (RV16) los días 15 y 16, no
mostraban sinergismo. La exposición al alergeno produjo caídas del FEV1 (p < 0.001), aumento de la hiperreactividad bronquial (HRB) a histamina (p < 0001) y
aumento del NO exhalado (p < 0.01) así como del porcentaje de eosinófilos en esputo (p < 0.001). La infección experimental con RV 16 aplicando gotas en fosas
nasales no tuvo efecto sinérgico, potenciando las alteraciones producidas por la inhalación del alérgeno.
Calhoun y col.30 utilizaron provocación bronquial segmentaria con alergeno y BAL para investigar el efecto
del la provocación alergénica en individuos sensibilizados y no sensibilizados antes, durante y después de la
inoculación con RV-16. El BAL de los pacientes con
rinitis alérgica durante la infección viral aguda y un
mes después demostró una liberación de histamina significativamente aumentada inmediatamente después
de la provocación antigénica local, así como un reclutamiento de eosínófilos a las vías aéreas significativamente mayor 48 horas post-provocación . Estos cambios no se observaron en los sujetos sanos ni en los
alérgicos antes de la infección. Parece que, en los sujetos alérgicos, la infección por RV-16 determina un
aumento de la inflamación de las vías aéreas después
de la provocación antigénica local que persiste hasta un
mes después de la infección.
En la clínica diaria Green y col31 estudian la importancia
de la sensibilización y exposición a alergenos y de la
infección viral como factor precipitante de exacerbación
de asma que requiere ingreso hospitalario en adultos. El
diseño del estudio era de caso control con pacientes
ingresados por asma, ingresados por otro motivo no
respiratorio, y con pacientes asmáticos estables no
ingresados. Detectaron infección por virus respiratorios
en 31 de 177 pacientes: 10 por picornavirus y 21 por
coronavirus, no se detectaron otros virus respiratorios
ni bacterias atípicas. Se detectó infección en el 26.2 %
de los ingresados por asma y solamente en el 8.5% del
grupo control. Los pacientes hospitalizados con asma
tenían en sus domicilios altos niveles de Der p 1(ácaro),
Fel d 1 (gato), can f 1 (perro). Concluyen los autores
que la combinación de sensibilización, exposición intensa a uno o más alergenos y detección de virus, aumentaba considerablemente el riesgo de ser ingresado por
asma (OR = 8.4).
Clamydia pneumoniae (Cpn)
y Micoplasma pneumoniáe (M pn)
como causantes de exacerbaciones
e inductores de gravedad de asma.
En las últimas décadas se han producido grandes
avances en el conocimiento de la etiopatogenia del
asma, sin embargo persisten lagunas con respecto a
la causa de muchos casos de asma no relacionados
con atopia. En 1991 Hahn y col. publicaron un estudio prospectivo32 en que relacionaban infección aguda
respiratoria por Cpn y asma. A partir de entonces surgieron una serie de estudios que relacionaban el asma
y las infecciones respiratorias por dos bacterias atípicas como son C pn y M pn. En la última década se
están incrementando las evidencias del papel de esta
bacteria atípica en el desarrollo de la inflamación típica de asma aumentando su gravedad, causando un
asma "de novo" y como responsables de las exacerbaciones33. Aunque las dos bacterias han sido involucradas, la gran mayoría de estudios se han realizado
con C pn.
La mayor evidencia de relación entre C pn y desarrollo de asma posterior se sugirió a partir del seguimiento de los 20 pacientes con criterios serológicos
de infección aguda por C pn realizada por Hahn32.
Este autor comprobó que existían 2 patrones serológicos distintos. En ninguno de los 10 pacientes con
asma crónico se habían cuadruplicado los títulos de
anticuerpos, al contrario de los 10 pacientes que presentaban un primer episodio de sibilancias. Además,
8 pacientes de este último grupo presentaron Acs IgM
detectables, lo que indicaba infección aguda.
Cunningham y col34 realizan un estudio longitudinal
de 13 meses en 108 niños de 9 a 11 años con síntomas asmáticos persistentes. La infección por C pn fue
demostrada con PCR, serología de Ig A secretora
específica de C pn. En este estudió se concluyó que no
había evidencia que relacionase la infección aguda por
C pn y las exacerbaciones agudas de asma. Sin
embargo sí hubo evidencia de que la infección crónica
por C pn era más frecuente en los niños con numerosas exacerbaciones. Estos resultados sugieren que la
infección crónica por C pn promueve una inflamación
persistente de las vías aéreas que aumenta la susceptibilidad a otros estímulos que exacerban el asma
como puedan ser los virus respiratorios y los alergenos.
Posteriormente se han realizado diversos estudios
sobre la relación de C pn y asma con resultados
muchas veces contradictorios, lo que podría deberse a
diferencias metodológicas tanto en lo referente al
diagnóstico de asma según se base en criterios clínicos o funcionales como al diagnóstico de la infección
según se base en serología o cultivo o PCR. Estos
hechos justifican la diferencia de resultados en cuanto
a responsabilizar a estos gérmenes de las exacerba-
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ciones y, sobre todo, de la modulación de la gravedad.
Los trabajos clínicos investigando el papel de ambas
bacterias se han realizado fundamentalmente en
ámbito extrahospitalario. En ellos se ha demostrado
que estas infecciones están asociadas con sibilancias
"de novo" en algunos pacientes y que, en algunos de
ellos, se hacen persistentes y lleva al diagnóstico de
asma con todas sus características clínicas y funcionales típicas.
Es interesante el limitado número de ejemplos en los
que se ha conseguido remisiones completas (al
menos durante uno o dos años) en algunos de esos
pacientes después de tratamientos prolongados con
antibióticos macrólidos. Algunas de esas publicaciones incluso han documentado la asociación de erradicación microbiana con remisión del asma. Podemos
concluir que existe una evidencia que permite sugerir
un papel de las infecciones por bacterias atípicas en la
iniciación del asma al menos en una pequeña subpoblación de pacientes. Sin embargo, todos estos estudios pueden haber incluido pacientes asmáticos leves
no diagnosticados. Se requiere que se realicen estudios prospectivos a largo plazo con pacientes no
asmáticos.
Las guías actuales recomiendan que no se utilicen
antibióticos de forma rutinaria en las exacerbaciones
de asma. A pesar de ello el estudio TELICAST35 comparó pacientes con exacerbación de asma tratados de
la forma habitual más placebo en el grupo control en
comparación con pacientes tratados de forma habitual
más Telitromicina durante 10 días. Se demostró evi-
y
a s m a
dencia de infección por Ç pn por PCR, cultivo y serología en 128 de 223 pacientes evaluados (57.3%).
Los pacientes tratados con Telitromicina tuvieron
mejoría relevante clínicamente en síntomas asmáticos
y función pulmonar.
Con respecto a M pn todavía sigue sin aclararse si juega un papel directo en la patogénesis del asma de
algunos pacientes tanto de forma aguda como crónica
o si su localización en las vías aéreas de los asmáticos
se debe simplemente a la presencia de inflamación
subyacentes de las vías aéreas que se da "per se" en
el asma36.
En resumen, parece existir una evidencia creciente de
que las bacterias atípicas son contribuyentes a la
patogenia e intensidad del asma. Está claro que las
infecciones respiratorias por estas bacterias pueden
inducir daño epitelial de las vías aéreas, véase tabla
IV, que finalice en una obstrucción al flujo aéreo y clínica de asma. Es un tema que crea inquietud en la
actualidad y moviliza nuevas investigaciones. La
mejoría de los métodos de detección y de cultivo de C
pn y M pn ayudará a determinar la prevalencia real de
infección aguda y crónica por estas bacterias en los
pacientes asmáticos. La investigación actual responderá a preguntas cruciales respecto a qué importancia
tienen las bacterias atípicas en la patogénesis del
asma o si su prevalencia está incrementada en los
asmáticos simplemente porque hay una inflamación
crónica de las vías aéreas u otros factores predisponentes todavía sin identificar37.
79
Tabla IV.
Posibles puntos de actuación de Clamydia en la patogenia del asma.
Observación
Disminución de la motilidad ciliar
Ig E específica de C pn, asociada
con asma infantil y asma de comienzo
del adulto, con cultivo (+).
C pn infecta los monocitos e induce
TNF- , IL1-b e IL-6 "in vitro"
Papel potencial en la patogenia
Alteración del aclaramiento mucociliar
IgE incita broncoespasmo agudo
y puede llevar a inflamación
crónica en el niño y en el adulto.
Inflamación pulmonar
C pn infecta macrófagos alveolares
in vivo e In vitro e induce especies
reactivas de O2, TNF- , IL-1 e IL-8 in vitro
in vitro.
Inflamación y producción de
radicales libres.
Suprarregulación respuestas IgE
C pn infecta células de músculo liso
humano "in vivo" del músculo liso bronquial
Efecto sobre la hiperreactividad
del músculo liso bronquial
C pn infecta células de músculo liso
bronquial humano in vitro, para producir
IL-6 y factor de crecimiento fibroblástico Basico.
Inflamación y remodelado de las
vías aéreas
Tabla modificada de referencia38.
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CUESTIONARIO
1. Uno de los siguientes hechos no supone efecto protector ni favorecedor para la atopia, "fiebre del heno"
y asma atópico.
a) Beber leche no higienizada en el primer año de la vida.
b) Haber vivido durante el primer año de la vida en ambiente de granja
c) Haber sido tratado de forma intensa y con frecuencia con antibióticos durante la primera infancia.
d) Ir a la guardería en el primer año de vida.
e) Tener serología positiva en la primera infancia al menos a dos de las tres infecciones siguientes: Hepatitis A,
Toxoplasmoxis o infección por Helicobacter pylori.
2. Una de las siguientes afirmaciones no es cierta con respecto a las endotoxinas.
a) Son Lipopolisacáridos
b) Se encuentran en ambientes de granja, polvo de casa y guarderías.
c) Su acción se realiza estimulando el receptor CD 14 de células del
sistema inmune.
d) Tener polimorfismo del gen CD 14 supone la mayor acción protectora de
las endotoxinas para atopia, rinitis alérgica y asma.
e) Los lipopolisacáridos forman parte de la capa externa de la membrana
de las bacterias gram negativas.
3. Los siguientes virus producen infecciones agudas respiratorias pero, uno de ellos, ha sido el más estu
diado desde el punto de vista epidemiológico como inductor del fenotipo de asma
a) Adenovirus
b) Virus syncitial respiratorio
c) Coxsackie A 21
d) Rinovirus (V16)
e) Coronavirus
4. Existen varios cofactores que, sumados a la acción de los virus, favorecen el fenotipo asmático. ¿Cuál
de los siguientes es sin duda el más importante?
a) Atopia
b) Tabaquismo pasivo
c) Sexo
d) Tamaño pulmonar
e) Inmunodeficiencia primaria
5. Los niños en el primer año de vida sufren bronquiolitis con gran frecuencia. ¿Cuál de las siguientes
afirmaciones sobre bronquiolitis no es cierta?
a) La mayor parte de ellas están producidas por el VRS.
b) Los virus Parainfluenza y Rinovirus en algunas ocasiones también son responsables de bronquiolitis.
c) La Bordetella pertusis en los lactantes produce bronquiolitis y aumenta el riesgo de sufrir asma a los diez años
de edad.
d) El hecho de sufrir un episodio grave de bronquiolitis por VSR favorece el desarrollo del fenotipo de asma.
e) La combinación de atopia y bronquiolitis por VSR supone el mayor factor de riesgo para desarrollar el fenotipo
asmático.
6. Las investigaciones que relacionan en niños lactantes bronquiolitis, sibilancias persistentes, atopia,
interferon han dado lugar a diversas hipótesis. Indique cuál de las siguientes no ha sido emitida ni man
tenida en los últimos 20 años
a) La presencia de Ig E específica frente a aeroalergenos habituales en los lactantes se asocia de forma
constante con asma en el futuro.
b) La infección por Rinovirus en el lactante produce disminución en los niveles de Interferon .
c) Los bajos niveles de interferon se asocia a infecciones agudas más frecuentes en el primer año de vida.
d) Los bajos niveles de interferon se asocia con un retraso en la eliminación de virus tras la infección por rinovirus.
e) La infección por bacterias gram positivas y gram negativas en el primer año de la vida y la posterior sensibili
zación a las mismas condicionará la aparición de asma futuro.
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7. Las infecciones respiratorias son responsables de exacerbaciones agudas
de asma en el niño. ¿Cuál de los siguientes agentes infecciosos es el responsable de mayor número de
exacerbaciones?
a) Mycoplasma pneumoniae
b) Clamydia pneumoniae
c) Coronavirus
d) Rinovirus
e) Parainfluenzae tipos I - IV
8. Las infecciones respiratorias son responsables de exacerbaciones agudas
de asma en el adulto. ¿Cuál de los siguientes agentes infecciosos es el responsable de mayor número de
exacerbaciones?
a) Neumococo
b) Mycoplasma. Penumoniae.
c) Clamydia pneumoniae
d) Hemophilus influenzae
e) Rinovirus
9. Están reconocidas las siguientes causas de exacerbación de asma. ¿Cuál
de ellas es la que desencadena mayor número de episodios?
a) Ingesta de fármacos AINES en la idiosincrasia a los AINES.
b) Ingesta de fármacos betabloqueantes
c) Factores psicológicos
d) Tabaquismo
e) Infecciones por virus respiratorios
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10. Los virus que desencadenan las exacerbaciones asmáticas actúan posiblemente por los mecanismos
siguientes. ¿Cuál de ellos no se ha considerado?
a) Formación de complejos inmunes Ig A secretora/virus.
b) Exacerbación de la reactividad bronquial.
c) Regulación al alza de la expresión de ICAM-1 en el epitelio bronquial.
d) Reducción de la función pulmonar
e) Infección directa del tracto respiratorio inferior
11. Actualmente se conoce que la inoculación viral por Rinovirus (RV16)
desencadena una serie de efectos en el sistema inmune. ¿Cuál de los siguientes no es cierto?
a) Incremento del Factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF).
b) Incremento de neutrofilos en sangre periférica.
c) Incremento de eosinófilos en la pared bronquial.
d) Incremento de G-CSE en lavado nasal.
e) Incremento de IL - 8 en lavado nasal.
12. Las exacerbaciones de asma inducidas por virus respiratorios producen los siguientes hechos menos
uno, señálelo.
a) La broncodilatación inducida por los agonistas B2 adrenérgicos es normal y no se atenúa su efectividad.
b) Es causa de aumento de hospitalización en niños con asma
c) Es causa de aumento de hospitalización en adultos con asma
d) Aumentan el número de visitas no programadas en asmáticos tanto niños como adultos.
e) Los controles de FEM durante las exacerbaciones están claramente disminuidos
13. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre las exacerbaciones de asma por virus es cierta.
a) Los esteroides inhalados se ha demostrado que son útiles para prevenirlas
b) Los esteroides inhalados se ha demostrado que son útiles para revertirlas
c) Los antibióticos de amplio espectro disminuyen las complicaciones de las exacerbaciones por virus.
d) Aumentan la hiperreactividad bronquial inespecífica.
e) Se previenen con la vacunación para Influenza A
14. Todos los siguientes procedimientos menos uno se han utilizado en la investigación de las
exacerbaciones de asma por virus.
a) Serología
b) Test cutáneos de hipersensibilidad
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Reacción de la cadena de la polimerasa por transcripción inversa.
Lavado broncoalveolar
Infección experimental con Rinovirus (RV16)
15. Los virus respiratorios inducen disfunción de las vías aéreas. Se defienden varios mecanismos
neuronales en su producción. ¿Cuál de los siguientes es erróneo?.
a) Aumento de la producción de NO
b) Aumento de la respuesta contráctil a neurokininas
c) Aumento actividad eferente de los nervios colinérgicos eferentes
d) Neuraminidasa viral
e) Disfunción de los receptores M2
16. Un tema a debate es las interacción entre infección respiratoria por virus y exposición alergénica en
personas con asma. Se han expuesto varios resultados en este sentido menos uno de los siguientes.
a) Poseen un efecto sinérgico.
b) No poseen un efecto sinérgico
c) La inoculación con RV-16 tras la exposición segmentaria alergénica aumenta la liberación de histamina de
forma significativa en el individuo asmático y alérgico.
d) La exposición alergénica repetida durante dos semanas produce caídas
del FEV1, Hiperreactividad bronquial a histamina, aumento del NO exhalado y aumento de porcentaje de
eosinófilos en esputo.
e) La exposición alergénica repetida más la inoculación experimental con RV-16 favorece la sobreinfección
por bacterias gram positivas.
17. En un estudio realizado para valorar la posible acción sinérgica de infección por virus respiratorios
y exposición alergénica se demostraron una serie de hechos menos uno de los siguientes.
a) La infección por virus respiratorio era más frecuente en los pacientes ingresados por asma que en el grupo
ingresado por causa no respiratoria.
b) La exposición intensa a uno o más alergenos y la detección de virus aumentaba considerablemente el riesgo de
ser ingresado por asma.
c) En los pacientes con asma estables no ingresados la infección por virus respiratorios era menos frecuente que
en los pacientes ingresados.
d) Los pacientes que habían recibido vacuna con virus influenza sufrieron
menor número de exacerbaciones por virus.
e) Los pacientes ingresados por asma y que eran alérgicos, muchos de ellos estaban polisensibilizados a varios
aeroalergenos.
18. Señale uno de los siguientes métodos diagnósticos que no se ha utilizado en la investigación de la
relación entre infección por C pn y exacerbación de asma.
a) Serología de C pn en el inicio de la exacerbación de asma y seis semanas después.
b) Tratamiento de prueba con macrólidos.
c) PCR en exudado bronquial
d) Cultivo
e) Características clínicas de la exacerbación.
19. El estado actual del conocimiento sobre la implicación de C pn y M pn en el asma permite garantizar con
base científica una de las siguientes afirmaciones.
a) La C pn está demostrado que es la primera causa de exacerbaciones del asma.
b) Parece existir una evidencia creciente de que C pn contribuye a la patogenia e intensidad del asma.
c) M pn juega un papel directo e importante en la patogenesis del asma
d) El tratamiento de las exacerbaciones de asma con macrólidos está indicado en las Guías actuales de asma.
e) Hay evidencia definitiva que relaciona infección aguda por M pn y las exacerbaciones agudas por asma.
20. Se ha valorado el papel potencial de C pn en la patogenia del asma en todas las siguientes
observaciones menos en una de ellas.
a) C pn infecta células de músculo liso bronquial influyendo en la HRB
b) Disminución del aclaramiento mucociliar
c) Aumento de la motilidad ciliar
d) C pn infecta macrófagos alveolares induce inflamación y producción de radicales libres.
e) En estudios "in vitro" C pn infecta músculo liso bronquial humano produciendo factor del crecimienrto de fibroblástos.
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Respuestas fascículo 2, capítulo VIII
(Infección y Asma)
Los alumnos inscritos deberán enviar contestado el cuestionario a la siguiente dirección:
Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2ª · 08029 Barcelona · Fax: 93 410 71 20
Nombre:____________________________________________________________________
Centro de trabajo:____________________________________________________________
Señale con un círculo la respuesta correcta
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Curso de f.m.c. SEPAR con el patrocinio
GlaxoSmithKline
2
Edita
Depósito legal: MPrinted in Spain
Imprime: José San Germán Impresor S.L.
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Capítulo IX
BASES ALÉRGICAS DEL ASMA. MASTOCITOS Y
ANTICUERPOS IGE
Santiago Quirce Gancedo
Médico Adjunto del Servicio de Alergología.
Fundación Jiménez Díaz. Madrid
Teresa Carrillo Díaz
Jefe de Sección. Servicio de Alergología.
Hospital Universitario Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.
Profesora Asociada de Medicina. Universidad de Las Palmas de Gran Canaria.
3
Correspondencia: Santiago Quirce Gancedo
Fundación Jiménez Díaz, Avda. Reyes Católicos, nº 2 28040-MADRID
Correo electrónico: [email protected]
Teresa Carrillo Díaz
Hospital Universitario Dr. Negrín, Barranco de la Ballena s/n
35020-Las Palmas de Gran Canaria
Correo electrónico: [email protected]
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BASES ALÉRGICAS DEL ASMA.
MASTOCITOS Y ANTICUERPOS IGE
Resumen
Los anticuerpos IgE tienen un papel central en la patogenia de las enfermedades alérgicas, incluida el asma.
Durante la respuesta alérgica, inicialmente se estimulan
los linfocitos B alergeno-específicos, seguido de la producción de IgE específica para ese determinado alergeno gracias a la activación por IL-4 e IL-13, que son liberadas por los linfocitos T cooperadores de tipo Th2. Una
vez que se producen estos anticuerpos IgE específicos,
se fijan a los mastocitos y a otras células, como los linfocitos, que se verán estimuladas y activadas cuando
entren de nuevo en contacto con el alergeno.
Los anticuerpos IgE intervienen de forma crítica
tanto en la respuesta asmática inmediata como en la
respuesta tardía tras la inhalación del alergeno. La
intervención de la IgE en estas respuestas y su participación en la reacción alérgica en general se debe a
su interacción con los receptores de alta afinidad
(FcεRI), localizados en mastocitos y basófilos, y con
los receptores de baja afinidad (FcεRII) que amplifican las respuestas inmunes humorales y celulares.
caracterizan al asma son las manifestaciones clínicas
de la inflamación crónica y persistente de la vía aérea
en la cual la IgE juega un papel fundamental. El concepto de que la IgE tiene un papel central en el asma
alérgica deriva de un primer estudio poblacional en el
que se demostró una relación muy significativa entre
los niveles de IgE y la prevalencia de asma (5). Con
posterioridad otros autores han confirmado la naturaleza alérgica de la mayoría de los asmas (6). Aunque
en general, el fenotipo clínico dominante en el asma
grave suele ser no alérgico, cursando con niveles más
bajos de IgE que los que se detectan en pacientes con
asma leve o moderada (7), sin embargo, en un estudio recientemente publicado, más de la mitad de
pacientes con asma grave tenían pruebas cutáneas
positivas frente a los aeroalergenos más comunes (8).
Es posible que en pacientes con asma grave, la producción local de IgE sea más relevante que la IgE circulante, tal y como sugieren los resultados de algunos
trabajos (9).
Dominios variables (V):
Región de unión al
antígeno
Dominios Constantes (C):
VL
Introducción
Los anticuerpos conocidos como inmunoglobulinas E
(IgE) tienen un papel fundamental en las enfermedades alérgicas. Prausnitz y Kütner (1) en 1921 demostraron por primera vez la existencia de un factor sanguíneo capaz de transferir desde un paciente alérgico
a uno sano la sensibilidad a alergenos, pero hubo de
pasar más de 50 años para que el matrimonio Ishizaka
(2) identificara a este factor como un nuevo tipo de
inmunoglobulina. La IgE fue oficialmente reconocida
por la OMS en 1968 (3). Esta inmunoglobulina actúa
como receptor para el alergeno en la superficie de los
mastocitos y los basófilos, siendo la responsable de la
constitución atópica, es decir de la predisposición
genética a presentar reacciones de hipersensibilidad
contra antígenos comunes en el medio ambiente (4).
Se sabe en la actualidad que tanto la limitación al
flujo aéreo como las crisis de disnea sibilante que
Cadenas
ligeras
VH
Bucles de Peptidos
que
contienen regiones
hipervariables
(CL)
S
S
Cadena pesada
(CH)
Puentes Disulfuro
S
S
Fragmentos de unión
al antigeno (Fab)
S
S
Cε2
Cε3
Dominios IgE
Cε4
Fragmento cristalizable
(Fc)
Figura 1. Estructura básica de la IgE
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IgE: propiedades diferenciales
La IgE es sintetizada y segregada por linfocitos B estimulados por la interleucina 4 (IL-4) o la interleucina
13 (IL-13) durante la respuesta secundaria.
Constituye menos del 0,001% de todas las inmunoglobulinas circulantes y tiene una concentración
media en el suero de 0,1-0,4 µg/ml. Su semivida sérica es de aproximadamente 2,5 días prolongándose,
sin embargo, hasta 12 semanas cuando se une a sus
receptores específicos situados en la superficie de los
mastocitos y los basófilos tisulares.
6
La IgE es una inmunoglobulina citofílica, que se
une a las células por interacción de su fragmento Fc
con receptores específicos de superficie. Su estructura básica, al igual que la del resto de las inmunoglobulinas, consta de dos cadenas polipeptídicas ligeras
(clase κ o λ) y de dos cadenas polipeptídicas pesadas
(clase ε), organizadas en cuatro dominios (figura 1).
La IgE tiene un coeficiente de sedimentación de 8S,
un peso molecular de 188.000 daltons y se caracteriza además, por su alto contenido en carbohidratos.
Sus propiedades biológicas más destacadas son: a)
Es termolábil, inactivándose a 56º C durante 2-4
horas; b) No activa el sistema del Complemento por
la vía clásica, aunque si lo puede hacer por la alternativa; c) No atraviesa la placenta; d) Es capaz de
sensibilizar tejidos homólogos, fijándose a mastocitos y basófilos; e) Se encuentra siempre en forma de
monómero y f) Está presente en el suero en cantidades mínimas y no se detecta por los métodos habituales de cuantificación utilizados para el resto de
inmunoglobulinas.
La digestión enzimática de la IgE con papaína produce tres fragmentos, un fragmento constante (Fc)
que contiene las porciones carboxiterminales de las
cadenas pesadas y dos fragmentos variables (Fab)
formados por las cadenas ligeras y las porciones aminoterminales de las cadenas pesadas (10).
La IgE se une a los alergenos a través de la región Fab mientras que la interacción con sus receptores específicos se produce a través de la región Fc. Se ha identificado un segmento de
la cadena pesada ε (330-335) como sitio de unión al receptor
de alta afinidad para la IgE (FcεRI). Se trata de un segmento
de 13 aminoácidos localizados en la región Cε3, siendo los 12
primeros aminoácidos imprescindibles para que la unión se
produzca. La interacción de la IgE con el otro receptor específico, el receptor de baja afinidad (FcεRII) se produce también en
el dominio Cε3, aunque en una localización distinta a la zona de
unión del FcεRI.
alta afinidad de la IgE, FcεRI, se expresa fundamentalmente en los mastocitos y los basófilos, aunque
también puede estar presente en los eosinófilos, los
neutrófilos, las plaquetas y en las células presentadoras de antígenos (CPAs) (11). Es el receptor responsable de la iniciación de las reacciones alérgicas
mediadas por IgE. El número de FcεRI por mastocito
o basófilo, es extraordinariamente alto, entre 104 y
106, pero, curiosamente, para que la degranulación
celular tenga lugar, se necesita solamente la activación de un 1% a un 15% de los mismos.
Se sabe que la interacción entre la IgE y los FcεRI
de los mastocitos y los basófilos regula la expresión
de estos receptores en estas células (12). Se ha
demostrado que los individuos con altos niveles de
IgE presentan un incremento de receptores por basófilo con respecto a la población general (13).
El FcεRI, se compone de cuatro cadenas polipeptídicas estructuradas en: una unidad para la unión con la
IgE, compuesta por la cadena α y una unidad de
señalización del receptor formada por la cadena β y
dos cadenas γ idénticas, (14). Como ya se ha mencionado, la unión de la IgE con el FcεRI se produce
mediante la interacción del tercer dominio del Fc
(Cε3) de la IgE con la cadena α (figura 2). La afinidad
del receptor es muy alta por lo que consigue fijar IgE
incluso a concentraciones mínimas. Su activación, que
conduce a la liberación de los mediadores de estas
células (15), es modulada por receptores inhibidores,
siendo de gran relevancia el receptor denominado
FcγRIIb (16). Ambos receptores pueden ser puenteados por IgG específica de alérgeno impidiendo la activación de los FcεRI y por ende la reacción alérgica
(17). Se sabe que la estimulación del FcεRI en los
mastocitos produce cambios sustanciales en la expresión de más de 2.400 genes, mientras que la activaSitio de la unión
a la IgE
VH
VL
CL
Cε1
Cε2
Cε3
FcεRI
α2
Cε4
α1
exterior
Membrana
celular
Receptores de la IgE
Se han identificado hasta la fecha dos tipos de receptores
para la IgE estructural y funcionalmente muy diferentes:
Receptor de alta afinidad (Fc εRI): El receptor de
α β
γ γ
interior
Figura 2. Interacción de la IgE y el FcεRI
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ción de estos mismos receptores en los basófilos produce una respuesta similar pero no idéntica (18).
Receptor de baja afinidad (Fc εRII): Los receptores de baja afinidad (FcεRII), están presentes en
diversos tipos de células. Se han identificado dos subformas del FcεRII humano: FcεRIIa, expresado de
forma constitutiva por las células B, y el FcεRIIb, también llamado CD23, inducido por la IL-4, y que se
encuentra en las células T y B, los monocitos y los
macrófagos. El FcεRII no pertenece a la superfamilia
de las inmunoglobulinas (19) y en su secuencia extracelular presenta una estructura tipo lectina que parece actuar en la adhesión celular. Se encuentra en la
superficie celular formando un trímero y se cree que
su acción es dual, de modo que inicialmente produce
un aumento en la producción de IgE, ayudando en la
presentación del alergeno y posteriormente, en presencia de un exceso de IgE y de antígeno, actúa como
un regulador negativo de la síntesis de IgE (20).
Determinación de la IgE
La presencia de IgE frente a alergenos se puede
investigar mediante pruebas in vivo (fundamentalmente pruebas cutáneas) o mediante las pruebas in
vitro (técnicas de laboratorio). A continuación se analizaran brevemente estos procedimientos:
Tests in vivo (pruebas cutáneas): las pruebas
cutáneas fueron utilizadas por primera vez en 1865
por Blackley y hasta hace muy pocos años eran el único método disponible para el diagnóstico de las enfermedades alérgicas. A pesar del desarrollo de potentes
métodos de estudio in vitro, ninguna de estas técnicas
es comparable a las pruebas cutáneas en cuanto a su
bajo coste, simplicidad, rapidez de realización y alta
sensibilidad. De todas las técnicas utilizadas, la prueba
por punción o prick-test, es la más aceptada. Se realiza en la superficie volar del antebrazo a 5 cm de la
muñeca y a 3 cm del codo al objeto de conseguir una
zona de sensibilidad homogénea: se deposita sobre la
superficie intacta de la piel una gota del extracto alergénico que se testa y a través de la misma se punciona la piel empleando una lanceta cuya punta arrastra
una minúscula cantidad de alergeno y la introduce en
las capas más superficiales de la piel (21). Las gotas
de alergeno(s) se deben separar entre sí 2 o 3 cm
como mínimo y se debe usar una lanceta por extracto
para evitar la contaminación. La lectura de las pruebas
se efectúa de 15 a 20 minutos después, valorándose la
presencia de eritema y midiéndose el diámetro mayor
del habón obtenido. La mayoría de los autores considera una prueba en prick positiva cuando el diámetro
mayor de la pápula es igual o superior a 3 mm.
La presencia de una prueba positiva no indica
necesariamente alergia clínica y viceversa. Una prueba positiva sólo indica presencia de anticuerpos
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homocitotrópicos fijados en la piel (normalmente
IgE) para un alergeno determinado, pero no que
haya una relación con los síntomas. Por ello, los
resultados de las pruebas deben interpretarse, siempre, en relación con la historia clínica. Así, una prueba positiva con aeroalergenos junto a una historia de
sensibilidad clínica compatible es indicativa de que el
alergeno es la causa de la enfermedad y a la inversa,
una prueba negativa con una historia no compatible
descarta la enfermedad alérgica.
Test in vitro: El descubrimiento en 1967 de la IgE y
el desarrollo que experimentaron los métodos de
laboratorio en la década de los 80, ha supuesto un
cambio muy importante en el estudio de las enfermedades alérgicas. En la actualidad, la aplicación de los
métodos de laboratorio para la detección de anticuerpos séricos se utiliza de manera complementaria en la
evaluación alergológica, siendo las técnicas más utilizadas la cuantificación de la IgE sérica total y la
detección de anticuerpos específicos de la clase IgE.
Estos procedimientos presentan una serie de ventajas
e inconvenientes respecto a las pruebas cutáneas
mencionadas anteriormente. Las ventajas son que no
hay riesgo para el paciente, que los resultados no
están influenciados por la toma de fármacos y están
más indicados en ciertos grupos de pacientes como
los niños o los pacientes con dermografismo o con
dermatitis atópica. Entre los inconvenientes destacan
su menor sensibilidad, su mayor coste, la necesidad
de infraestructura de laboratorio y, por último, que los
resultados no se obtienen inmediatamente (22).
Para la cuantificación de IgE total e IgE específica
en suero se han desarrollado distintos métodos de
inmunoanálisis basados en el radioinmunoanálisis
(RIA) o en el enzimoinmunoanálisis (EIA). La mayoría
de ellos son técnicas tipo sándwich, siendo las más
utilizadas en la actualidad las técnicas de EIA. Son
determinaciones semicuantitativas o cuantitativas en
las que se emplea una mezcla de sueros de referencia
del que se conoce la cantidad de IgE total que contiene. Estos sueros se han referenciado respecto a un
patrón estándar de la Organización Mundial de la
Salud (OMS) cuantificado en unidades internacionales
(UI). De esta forma, las determinaciones de IgE se
realizan en UI/ml o ng/ml (1 UI= 2,44 ng/ml).
La cuantificación de IgE específica presenta varios
problemas entre los que destacan la variación de las
concentraciones de IgE específica en función de la
exposición al alergeno, la posibilidad de que el
paciente responda a la exposición al alergeno produciendo IgG y no IgE, el que los sueros con gran contenido en IgE total puedan producir falsos positivos y la
incorrecta estandarización de alergenos (23).
La determinación de IgE específica es una práctica
habitual en alergología, utilizándose principalmente
en: a) pacientes en los que las pruebas cutáneas son
de difícil valoración (lactantes, pacientes con enfer-
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medad cutánea diseminada, dermografismo o urticaria); b) en pacientes en los que las pruebas cutáneas
pueden ser peligrosas por su elevada sensibilización;
c) como apoyo al diagnóstico, ante unas pruebas
cutáneas dudosas o de difícil interpretación; d) en
algunas enfermedades alérgicas tales como la hipersensibilidad a veneno de himenópteros, en las que la
determinación de IgE específica constituye uno de los
criterios diagnósticos; e) cuando el paciente está
siendo tratado con fármacos que influyen en la reacción cutánea tales como antihistamínicos o antidepresivos; f) en alergenos donde las pruebas cutáneas tienen escasa sensibilidad, tales como algunos alimentos; y g) para el estudio de sensibilización a alergenos
que no pueden ser utilizados en las pruebas cutáneas
tales como tóxicos o potentes sensibilizantes (24).
importante en la defensa frente a parásitos y posiblemente frente a ciertas bacterias.
Los MC están implicados en respuestas relacionadas
con la hipersensibilidad inmediata, como el asma, la
rinitis, la urticaria y la anafilaxia (26). En este tipo de
respuesta alérgica, inicialmente se activan los linfocitos B alergeno-específicos. Esto va seguido de la producción de IgE específica para ese determinado alergeno gracias a la estimulación por IL-4 e IL-13, que
son liberadas por los linfocitos T cooperadores de tipo
Th2. Los anticuerpos IgE específicos se fijan a los
mastocitos y a otras células, como los linfocitos, que
se verán estimuladas y activadas cuando entren de
nuevo en contacto con el alergeno (figura 3).
La activación del MC a través del FcεRI requiere en
primer lugar la unión de la IgE monοmérica, secreta-
Mastocitos
Los mastocitos (MC) son células mononucleares
CD34+, derivadas de la médula ósea, que expresan en
su superficie el receptor FcεRI. Se han identificado
dos subpoblaciones de mastocitos: triptasa positivos
y triptasa-quimasa positivos, si bien el papel exacto
de estas dos subpoblaciones no está aún esclarecido.
Los MC maduros poseen una marcada heterogeneidad
y sus características morfológicas y funcionales
dependen de su localización anatómica (25).
8
Los MC se encuentran presentes en prácticamente
todos los tejidos, algunos de los cuales, como las
mucosas, la dermis o los vasos sanguíneos, representan puertas de entrada de diversos agentes patógenos, lo que explicaría el papel de estas células en la
inmunidad innata. Asimismo, los MC tienen un papel
Figura 4. El entrecruzamiento de la IgE unida a los
receptores de alta afinidad de los mastocitos provoca la
desgranulación y conseguiente liberación de los mediadores contenidos en los gránulos y de los mediadores
lipídicos recién sintetizados (adaptado de ref. 30).
da por las células plasmáticas, al receptor de superficie seguida por la interacción de un alergeno multivalente que se une a dos moléculas de IgE; ambas uniones son necesarias para iniciar la desgranulación
(27). La agregación de los receptores pone en marcha
una serie de reacciones bioquímicas, con movilización
del Ca++ intracelular, que finalmente se traducen en la
liberación de mediadores preformados o sintetizados
de novo con potentes efectos biológicos (figura 4).
Figura 3. Principales mecanismos humorales y celulares de
la respuesta alérgica mediada por IgE (ver texto)
Tras su liberación, los mediadores de la hipersensibilidad inmediata causan rápidamente edema de la
mucosa bronquial, secreción de moco y contracción del
músculo liso y, además, intervienen en el reclutamiento de células inflamatorias que infiltran la mucosa bronquial. La secuencia de acontecimientos es muy similar
en los basófilos. En pacientes asmáticos que inhalan un
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alergeno al que están sensibilizados, estos acontecimientos celulares y moleculares se traducen en obstrucción aguda al flujo aéreo, causando la reacción
asmática inmediata (28). En muchos de estos pacientes, la broncoprovocación con el alergeno induce, además de la respuesta asmática inmediata, una reacción
asmática tardía, que tiene lugar 4 a 12 horas después.
Los mecanismos por los que los mastocitos pueden
intervenir en la respuesta tardía de la reacción alérgica incluyen la síntesis y liberación de quimiocinas, que
atraen a células inflamatorias, y la liberación de citocinas, como TNF-α , que induce la expresión de moléculas de adhesión por las células endoteliales, lo que
permite la adhesión y migración de las células inflamatorias desde el compartimiento vascular a la mucosa de las vías respiratorias (29).
A continuación se repasan los principales mediadores derivados de los mastocitos (25, 30).
HISTAMINA
La histamina es producida por los MC, los basófilos y las
plaquetas y se almacena en los gránulos secretores.
Diferentes estímulos inmunológicos o no inmunológicos
dan lugar a una rápida desgranulación con liberación de
la histamina. Los efectos de la histamina se median por
los receptores H1, H2, y H3. A través de los receptores
H1 se produce aumento de la permeabilidad vascular,
contracción del músculo liso bronquial e intestinal,
aumento de la producción de moco, del ritmo y flujo cardiacos, flushing y reclutamiento de neutrófilos y eosinófilos. Los efectos mediados por los receptores H2 incluyen
aumento de la permeabilidad vascular, de la secreción
ácida gástrica y de la producción del moco en la vía
aérea, junto con una inhibición del reclutamiento de neutrófilos y eosinófilos. El papel de los receptores H3, localizados en el cerebro, no está claramente establecido.
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Entre las acciones de las triptasas in vitro se incluyen la inactivación del fibrinógeno y la inhibición de la
fibrinogénesis, la activación de las metaloproteasas
(MMP) de la matriz tisular incluyendo la MMP-3, la
inactivación de algunos neuropéptidos como el VIP
con acción broncodilatadora, la estimulación de la
proliferación de fibroblastos y de la síntesis de procolágeno, la actividad quimiotáctica para eosinófilos y
sobre la regulación de la síntesis de IL-8 y expresión
de ICAM-1 (CD54) en células del epitelio bronquial.
La población de MC humanos MCTC contiene quimasa
y catepsina G. Entre las funciones de la quimasa mastocitaria cabe destacar que posee una eficacia 100
veces mayor que el enzima convertidor de la angiotensina para la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, inactiva la bradicinina y los neuropétidos
VIP y sustancia P, degrada la laminina, el colágeno tipo
IV y la fibronectina y, por lo tanto, la membrana basal.
La carboxipeptidasa A es específica de los MC y
degrada los residuos carboxi terminal de los aminoácidos alifáticos y aromáticos de las proteínas tras la
exposición a proteasas quimiotrípticas.
MEDIADORES LIPÍDICOS
Estos mediadores se generan después de la activación
del MC, en contraste con los mediadores preformados
y almacenados en los gránulos que se liberan por un
proceso de exocitosis. Los fosfolípidos de la membrana son la fuente del ácido araquidónico utilizado para
la síntesis de eicosanoides, prostaglandinas (PG) y
leucotrienos (LT). Las fosfolipasas A2 liberan el ácido
araquidónico de los fosfolípidos proporcionando el
sustrato para los eicosanoides y para la síntesis del
PAF. Las PG endoperóxido sintetasas (PGHS-1 y 2 o
ciclooxigenasa 1 y 2) metabolizan directamente el
ácido araquidónico a los intermediarios PGG2 y PGH2
que son ulteriormente procesados por las PG sintetasas terminales.
PROTEOGLICANOS
Los gránulos del MC humano son ricos en proteoglicanos, responsables de su metracromasia al teñirse con
el azul de toluidina, que contienen heparina y condroitín sulfato. La heparina es un potente anticoagulante,
inhibe la cascada del complemento, y potencia la
acción de agentes angiogénicos como el bFGF (factor
de crecimiento de fibroblastos).
Los MC contienen PGD sintetasa, que convierte la PGH2
en PGD2, y 5-lipooxigenasa (5-LO) que convierte el
araquidonato en el intermediario 5-HPETE, y éste en
LTA4 que da origen al cisteinil leucotrieno LTC4 por la
acción de la LTC4 sintetasa, o al dihidroxileucotrieno
LTB4 por la acción de la LTA4 hidrolasa.
PROTEASAS
Las triptasas, las proteasas predominantes en los MC,
son proteínas catiónicas tetraméricas que forman un
complejo macromolecular con la heparina y tienen actividad serina endopeptidasa con una especificidad tripsina-like frente a aminoácidos básicos de las proteínas.
Los niveles de β-triptasa en suero aumentan a los pocos
minutos de una reacción anafiláctica y alcanzan su pico
máximo entre una y dos horas después. Se ha detectado un aumento de la triptasa en el lavado broncoalveolar de los asmáticos y en la secreción nasal de pacientes
con rinitis alérgica, lo que reflejaría la existencia de desgranulación mastocitaria confirmada por biopsia (31).
La capacidad para producir eicosanoides por los MC
humanos varía dependiendo de los tejidos. La inhalación de PGD2 produce contracción del músculo liso
bronquial (32). La PGD2 inhibe la agregación plaquetaria, ejerce una acción quimiotáctica sobre los neutrófilos y activa a los eosinófilos. Los MC humanos
activados producen el cisteinil leucotrieno LTC4 y, en
mucha menor cantidad el LTB4. El LTC4 da origen a los
metabolitos activos LTD4 y LTE4. Estos mediadores
aumentan la permeabilidad vascular y son potentes
inductores de las respuestas de eritema y mácula
mantenidas. En respuesta a su inhalación se produce
una broncoconstricción 100 veces más potente que la
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inducida por la histamina y estas mismas diferencias
relativas se mantienen en la respuesta de la vía aérea
en los sujetos asmáticos (33). Los niveles de los cisteinil LT y sus metabolitos acilados LTE están elevados
en la secreción nasal de los pacientes con rinitis alérgica y en el lavado broncoalveolar y la orina de sujetos asmáticos.
El PAF (factor activador plaquetario) se produce y
secreta por MC humanos estimulados (34). El PAF
actúa, a través de un receptor específico, como quimioatrayente para los eosinófilos, los neutrófilos, los
monocitos y los macrófagos. En los tejidos, el PAF
induce broncoconstricción y aumento de la permeabilidad vascular.
CITOCINAS
El MC es una fuente de diversas citocinas que participan en el reclutamiento y activación de otras células
en las zonas de inflamación (35). Los MC son una
fuente de citocinas tipo Th2 cuya importancia en la
perpetuación de la respuesta alérgica es bien conocida. Los MC humanos producen IL-4 in situ y los MC
aislados de pulmón liberan IL-4 al ser activados con
IgE y alergeno. También se han detectado IL-5 e IL-6
en los MC de pulmón y mucosa nasal en los sujetos
alérgicos (30). Los MC aislados de pulmón activados a
través del FcεRI producen IL-5 bioactiva que es un
potente inductor de la maduración del eosinófilo.
10
El TNF-α puede ser constitutivamente almacenado
en los gránulos, pero la mayoría se genera por activación inmunológica (36). El TNF-α mastocitario aumenta la expresión del ELAM-1 y del ICAM-1 (CD54) en las
células endoteliales facilitando la adhesión y el aflujo
de eosinófilos y linfocitos T al lugar de la inflamación.
Figura 5. Los mastocitos son las células inflamatorias
predominantes en el músculo liso bronquial de los
pacientes con asma. Estos mastocitos se encuentran
activados y producen autacoides como histamina, PGD2
y LTC4, que inducen broncoconstricción y estimulan la
secreción de moco, contribuyendo a la patogenia del
asma. Además, los mastocitos producen otros mediadores como el TGF-β , el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento
de los fibroblastos (FGF), triptasa y quimasa que contribuyen a la hipertrofia y probablemente a la disfunción de músculo liso bronquial (modificado de ref. 38).
INTERACCIÓN MÚSCULO LISO BRONQUIAL Y MASTOCITOS
Estudios recientes han mostrado que los mastocitos
infiltran los haces de células musculares lisas en el
asma pero no en la bronquitis eosinofílica. Además, el
número de mastocitos en el músculo liso se correlaciona con la hiperreactividad bronquial (HRB) (37). Los
mastocitos producen una variedad de mediadores lipídicos, citocinas, quimiocinas y enzimas que pueden
interaccionar con las células musculares lisas bronquiales, inducir proliferación del músculo liso y participar en el desarrollo de la HRB (figura 5) (38,39). A su
vez, las células musculares lisas pueden producir factor stem cell y otras quimiocinas, citocinas y factores
de crecimiento que actúan en el reclutamiento, diferenciación y retención de los mastocitos. En el asma,
la infiltración de la vía aérea por mastocitos es dependiente de linfocitos T, y las citocinas Th2 provenientes
de los linfocitos T y de otras células intervienen en la
expansión de los mastocitos a partir de precursores
circulantes o tisulares. Los datos recientes sobre la
interacción mastocitos-músculo liso bronquial sugieren
que este fenómeno podría contribuir de forma muy
relevante en la HRB y la patogénesis del asma.
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mast cells stimulated via the Fc epsilon RI. A mechanism for the sustained action of mast cell-derived TNF-alpha during IgE-dependent biological responses. J Exp Med 1991;174:103-7.
37. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, et al. Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N Eng J Med 2002;346:1699-705.
38. Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ. New insights into the role of the mast cell in asthma. Clin Exp Allergy 2003;33:550-6.
39. Robinson DS. The role of the mast cell in asthma: induction of airway hyperresponsiveness by interaction with smooth muscle? J
Allergy Clin Immunol 2004;114:58-65.
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CUESTIONARIO
1. Es cierto de la IgE que:
a) Contiene 5 dominios en cada una de las cadenas pesadas
b) Su peso molecular es de 146.000
c) Su contenido de carbohidratos es del 3%
d) Su vida media en suero no supera los 2 días
e) Todas las anteriores son correctas
2. Señale la respuesta correcta en relación con la función de la IgE:
a) Su unión a receptores de eosinófilos produce exocitosis
b) Puede activar la vía alternativa del Complemento
c) Su unión a receptores de linfocitos NK produce citolisis celular
d) Puede activar la vía clásica del Complemento.
e) Es fundamental en la defensa frente a parásitos
3. Señale la respuesta correcta en relación con la función del FcεRI:
a) Actúa en la defensa frente a parásitos
b) Interviene en la síntesis de IgE
c) Participa en las reacciones alérgicas.
d) Mejora la presentación de antígenos/alergenos
e) Activa el sistema del Complemento
4. Es cierto en relación con las pruebas cutáneas en prick que:
a) La respuesta característica es la aparición de eritema e induración
b) Son un método sencillo, rápido y barato para el diagnóstico de la sensibilización alérgica mediada por IgE
c) Se realizan indistintamente en cualquier superficie del tegumento
d) Su principal ventaja es que se puede utilizar cualquier sustancia para su realización
e) Su lectura se realiza entre 30 y 40 minutos después de su aplicación
14
5. Las
a)
b)
c)
d)
e)
principales ventajas de las técnicas de detección de IgE específica son:
Economía
Resultados independientes del uso concomitante de medicación
Realización más rápida que las pruebas cutáneas
No se precisa el uso de controles
Ninguna de las anteriores es correcta
6. Respecto al mastocito, señale le respuesta falsa:
a) Son células mononucleadas metacromáticas
b) Están ampliamente distribuidas en numerosos tejidos
c) Presentan receptores de baja afinidad (FcεRII) para la IgE
d) Intervienen en la defensa frente a los parásitos
e) Derivan de la médula ósea
7. Los
a)
b)
c)
d)
e)
mastocitos humanos liberan una serie de mediadores, excepto:
Histamina
Prostaglandinas
Leucotrienos cisteinílicos
Serotonina
TNF-α
8. Señale la respuesta falsa sobre las acciones de los productos derivados del mastocito:
a) Causan broncoconstricción, vasodilatación e hipercrinia
b) En la piel producen habón, eritema y picor
c) Tienen efectos biológicos transitorios, de pocos minutos de duración
d) Participan en la fase inmediata y en la tardía de la respuesta alérgica
e) En el proceso de desgranulación (exocitosis) participa el Ca++ intracelular
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9. La triptasa es:
a) Una citocina
b) Un mediador lipídico
c) Un proteoglicano
d) Una proteasa con actividad serina endopetidasa
e) Un eicosanoide
10. Señale la respuesta falsa respecto al PAF (factor activador plaquetario):
a) Es un mediador lipídico derivado del ácido araquidónico
b) No tiene efecto broncoconstrictor
c) Se produce y secreta por mastocitos humanos estimulados
d) Tiene actividad quimiotáctica para eosinófilos, neutrófilos y monocitos
e) Promueve la adhesión endotelial de los neutrófilos
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Respuestas fascículo 3, capítulo IX
(Bases alérgicas del asma. Mastocitos y anticuerpos IgE)
Los alumnos inscritos deberán enviar contestado el cuestionario a la siguiente dirección:
Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2ª · 08029 Barcelona · Fax: 93 410 71 20
Nombre:____________________________________________________________________
Centro de trabajo:____________________________________________________________
Señale con un círculo la respuesta correcta
16
1.-
a
b
c
d
e
2.-
a
b
c
d
e
3.-
a
b
c
d
e
4.-
a
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c
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e
5.-
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6.-
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7.-
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8.-
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9.-
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Capítulo X
LINFOCITOS T
Y CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO
Dr. Francisco Moreno Benítez
Inmunólogo
Director Unidad de Investigación Clínica Dr. Lobatón.
Adjunto clínico Clínica Dr. Lobatón.
Dra. Irene Salcedo González
Inmunóloga.
Adjunta Laboratorio de Inmunología Novo Sancti-Petri, S.L.
Centro adscrito a la Unidad de Investigación Clínica Dr. Lobatón
Dr. Pedro Lobatón Sánchez de Medina
Alergólogo.
Director Clínica Dr. Lobatón.
Correspondencia y contacto: Dr. Francisco Moreno Benítez
Avda. Fernández Ladreda, 9
11008 - Cádiz
Tlf. 956 292 100 / 956 200 996
Fax.956 260 214 / 956 205 663
e-mail: [email protected]
[email protected]
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LINFOCITOS T
Y CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO
Resumen
De la reacción de hipersensibilidad tipo I de Gell y
Combs, hemos pasado a una pérdida de tolerancia al
medio como principal factor causante del asma. El
asma alérgica y no alérgica, sólo difieren en los linfocitos T (LT) reg que no han sido debidamente primados para ejercer su función reguladora o supresora.
Diversos factores ambientales y genéticos nos ayudan
a comprender cómo están implicados y conectados
unos elementos efectores con otros. Los componentes
celulares y sus mediadores, considerados elementos
finales o ejecutores (mastocitos, basófilos, eosinófilos
y posiblemente también neutrófilos), así como las
células dendríticas, son primordiales en este proceso.
No sólo los linfocitos T o B son capaces de discriminar
entre lo propio y lo extraño. Las células del sistema
inmunitario innato son la primera línea de defensa,
siendo activadas ante la presencia de numerosos
microorganismos. Este reconocimiento se realiza a
través de un conjunto de receptores captadores de
antígenos, como los receptores Toll-like (TLR) y otras
moléculas.
PRESENTACIÓN
ANTIGÉNICA AL LINFOCITO
T
Las células capaces de reconocer un determinado antígeno son infrecuentes y las que los presentan también.
Los LT pasan de la sangre a los órganos linfoides
secundarios, uniéndose transitoriamente mediante su
receptor (TCR o receptor de las células T) a los complejos MHC (del inglés Major Histocompatibility
Complex) de las células presentadoras de antígeno
(APC). El MHC de las APC porta un péptido y el conjunto de ambos constituye la presentación antigénica.
El péptido es el antígeno (o alergeno) para el LT. Si no
encuentran el antígeno (Ag) que es capaz de reconocer
su receptor, se libera y retorna a la circulación sanguínea. Una APC, por ejemplo una célula dendrítica (del
inglés Dendritic cells -DCs-) presenta miles de antígenos distintos. Las APC especializadas captan antígenos
proteicos extracelulares, los internalizan y procesan, y
21
Introducción
Las primeras investigaciones de las enfermedades alérgicas se enfocaron sobre la relación alergeno-IgE específica, mastocitos y la respuesta inmediata tipo I. Los
hallazgos de Mosmann y Coffman (1) de que los subtipos de linfocitos T (LT) CD4 denominados Th1 y Th2 se
regulan de forma cruzada y controlan la desviación de
la respuesta inmunitaria, así como los datos sobre los
Th2 productores de interleucina 4 (IL-4), que colabora
en la síntesis de IgE, de la IL-5 como factor de diferenciación y crecimiento de eosinófilos, de la IL-9 que
colabora en la diferenciación de mastocitos, o de la IL13 incrementando la producción de moco e induciendo
hiperreactividad bronquial (HRB), han provocado que
los linfocitos acaparen un gran protagonismo en la
patogénesis del asma y de la respuesta alérgica (2-4).
Debido a que los linfocitos Th1 y Th2 se autorregulan
en algunos sistemas, particularmente en los modelos
de enfermedades infecciosas, se asumió que los Th1
tenían un papel beneficioso en las enfermedades alérgicas y en el asma por los efectos de regulación a la
baja de los Th2.
Figura 1.
Figura 2.
presentan péptidos asociados a moléculas de clase II
del MHC a linfocitos T CD4. El procesamiento del antígeno es la conversión de proteínas nativas en péptidos
asociados a moléculas del MHC.
Los LT CD4 reconocen antígenos asociados a los productos de los genes del MHC de clase II (reconocimiento restringido por MHC clase II). Los LT CD8 reconocen antígenos (recordemos péptidos) asociados a
MHC de clase I. Ambas, CD4 y CD8, son mutuamente
excluyentes en los linfocitos T maduros (figuras 1 y 2).
Los LT sólo reconocen antígenos en forma de péptidos presentados por los MHC sobre la superficie de
APC. Por el contrario, el linfocito B (LB) reconoce proteínas en su estructura terciaria, es decir tridimensionales, mediante su receptor específico de cada alerge-
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no. El receptor de las células B (BCR) son las inmunoglobulinas (Igs) fijadas en su superficie celular.
RECONOCIMIENTO ANTIGÉNICO POR EL LINFOCITO T
El TCR está compuesto de dos cadenas polipeptídicas
subgrupos de LT, CD28 es un receptor de los LT que se
une a moléculas coestimuladoras CD80. El bloqueo de
estas señales previene el desarrollo de inflamación e
HRB en modelos de asma (5). Tras la activación del LT
se induce un segundo receptor para CD80, denominado CD152 (anteriormente denominado CTLA-4), cuya
función es terminar las respuestas iniciadas.
ACTIVACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LINFOCITOS T
Los LB y T no estimulados se denominan vírgenes (o naïves). Son linfocitos maduros pero que no han sido estimulados por antígenos para convertirse en linfocitos
diferenciados o activados. Los LT CD4 producen citocinas
(también denominadas interleucinas), pero a su vez
dependen de éstas para su proliferación y diferenciación.
Figura 3.
unidas por un puente disulfuro, denominadas α y β,
que son homólogas a las cadenas pesadas y ligeras de
las moléculas de Igs. Cada cadena del TCR αβ consta
de una región variable (V) y una región constante (C).
El TCR γδ es otro heterodímero de distribución clonal
que se expresa en un pequeño subgrupo de LT.
22
Además de expresar el complejo TCR, los LT expresan varias moléculas accesorias que son importantes
en la activación celular. Algunas de estas moléculas se
unen a ligandos presentes en APC o en células diana,
proporcionando así fuerzas de adhesión estabilizantes,
mientras que otras transducen señales de activación a
los LT. Así CD4 y CD8 son co-receptores expresados en
La presencia en el ambiente celular de determinadas citocinas, que actúan como señales coestimuladoras solubles y secretadas por las células del entorno,
permite la proliferación primero, y dirige la diferenciación, posteriormente, de los LT. En la proliferación
intervienen IL-15 e IL-2. En la diferenciación participan citocinas específicas que generan unos subtipos
funcionales de LT. Estos subtipos funcionales se caracterizan por el patrón de citocinas que producen y por
la implicación de éstas en diferentes procesos (figura
3). Así tenemos:
- Th1 cuando en el microambiente celular existe IL12, producida fundamentalmente por las APC. El subtipo Th1 produce fundamentalmente IFN-γ.
- Th2 cuando en el microambiente existe IL-4, producida por LT, mastocitos, subtipos de células dendríticas (DCs), entre otras. El subtipo Th2 produce fundamentalmente IL-4. Ambas Th1 y Th2 actúan de forma
mutuamente excluyente, como factor inhibidor cruza-
Figura 4.
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Citocina
Funciones
T
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Células productoras
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Efecto sobre el asma
IL-2
Factor de crecimiento celular T
TH1, Eos
IL-3
Diferenciación y activación de Eos, Bas, Neu, MC
TH1/ TH2, Eos, MC, Bas,
Mac/Mono, Fib
IL-4
Cambio de isotipo en células B hacia IgE, desarrollo
de MC, activación de Eos y Bas, secreción de moco,
T 2, Eos, MC, Bas
favorece la producción TH2, aumenta la expresión de H
VCAM en Endo
Incremento; el receptor soluble de IL-4
tiene efecto esteroide moderado
IL-5
Diferenciación, maduración y activación de Eos y Bas TH2, Bas, Eos, MC
Incremento; los anticuerpos disminuyen
los Eos pero no la HRB
IL-6
Factor de crecimiento de células T y B; cofactor para T 1/ T 2, Mac, Endo
H
H
síntesis de IgE
Incremento (en asma severa)
IL-8
Activación y quimiotaxis de Neu; débil quimioatracEndo, Epi, Mac, células T
ción de Eos
Incremento
IL-9
Desarrollo de Mac y Eos, HRB, secreción de moco
TH2, Eos, MC, Bas
Incremento
Incremento
Incremento
IL-10
Suprime la función TH1/ TH2 y la activación de Eos,
Mac y Baso; favorece la producción de células T Células T, Mac
reguladoras y el cambio de isotipo hacia IgG4
Disminución/incremento
IL-11
Hiperreactividad bronquial, eosinofilia, hipersecreFib, Mac, Endo, Epi
ción mucosa, remodelado de vías aéreas
Incremento
IL-12
Favorece la producción TH1, inhibe la síntesis de IgE Mac, células B
Disminución, la IL-12 exógena disminuye
los Eos pero no la HRB
IL-13
Desarrollo de MC, cambio de isotipo hacia IgE, eosi- T 2, Eos, MC, Bas
H
nofilia, HRB, hipersecreción mucosa
Incremento
IL-15
Factor de crecimiento de células T, expande las céluMuchas células no T
las T reguladoras
Disminución
IL-16
Quimioatrayente para células CD4+, Mono, Eos
Incremento
IL-17
Induce producción de citocinas inflamatorias por Fib,
Células CD4+ memoria
Mac, Epi, Endo
Incremento
IL-18
Induce la producción de IFNγ por células T y NK;
Mac
favorece la expansión TH1
Disminución
IL-23
Cofactor para el desarrollo TH1, activa CD
IL-25
Favorece el desarrollo TH2 y la producción deIL-4, ILCélulas TH2
5 e IL-13
No estudiado
IL-27
Favorece la expansión TH1
No estudiado
GM-CSF Diferenciación y activación de Eos, Neu, Bas, MC
CD8+, MC, Eos
23
Varias células hematopoNo estudiado
yéticas
APC
TH1/ TH2, Eos, MC, Bas,
Incremento
Mac, Fib, Epi, Endo
TNF-α
Activación de Endo y Epi
TGF-β
Suprime la función TH1/ TH2, favorece la inducción Eos. MC, Baso, células T,
Incremento
Mono, Mac
Treg, cofactor para la secreción de IgA, fibrosis
IFN-γ
Inhibe la síntesis de IgE, inhibe la inducción TH2,
Células TH1, NK
activa Eos y Mac
Mac, NK, Células T
Incremento
Incremento en infecciones virales y exacerbaciones
Neu, Neutrófilo; Eos, Eosinófilo; MC, Mastocito; Bas, Basófilo; Mac, Macrófago; Mono, Monocito; Fib, Fibroblasto; NK,
Natural Killer (citocida natural); Epi, Célula epitelial; Endo, Célula endotelial; CD, Célula dendrítica; APC, Célula presentadora de antígeno; HRB, Hiperreactividad bronquial.
Tabla I.
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do. Así, el INF-γ inhibe la diferenciación hacia Th2 y la
IL-4 inhibe la diferenciación hacia Th1.
- Th3. No está totalmente definido las citocinas
ambientales que deben estar presentes para esta polarización. Este subtipo produce fundamentalmente TGFβ. Al igual que el subtipo siguiente tiene una gran
importancia en mecanismos reguladores de tolerancia.
- LTreg. Los LTreg constituyen un grupo de LT con
capacidad reguladora inhibidora de respuesta de Th2
(figura 4 y Tabla I).
con una especificidad determinada hacia un antígeno
(igual que ocurre con los LT) y es capaz de producir
anticuerpos tras el contacto con dicho antígeno específico. La variabilidad del BCR o inmunoglobulina de
superficie necesaria para constituir todo el repertorio
de anticuerpos se consigue mediante el reordenamientos de los diferentes genes que codifican las diferentes
partes de las inmunoglobulinas, segmentos V, D y J,
similar al TCR.
ANTICUERPOS
La cadena ligera (κ o λ) se asocia a la cadena pesada previamente traducida y se expresan como una
inmunoglobulina completa de isotipo IgM en la membrana de la célula, siendo a partir de éste momento un
linfocito virgen no activado.
Las respuestas de los LB a los antígenos proteicos
requieren la contribución de los LT colaboradores CD4
específicos y también del antígeno en cuestión. Como
sabemos, cada clon de LB expresa en su membrana Igs
Las respuestas de los LB, dependientes de LT, a los
antígenos proteicos se inician con la presentación del
antígeno por los LB a los LT y la activación de estos (los
INTERACCIÓN
LINFOCITO
T-
LINFOCITO
B. PRODUCCIÓN
DE
Anticuerpo
Subtipos
Dominios
constantes
de cadena
pesada (nº)
IgA
IgA1
IgA2
3
3
3
0,5
6
Monómero, dímero, trímero
Monómero, dímero, trímero
IgD
Ninguno
3
0,4
3
-
IgE
Ninguno
4
0,0005
2
Concentración
Semivida
sérica
sérica (días)
(mg/ml)
Forma secretora Pm (kDa)
150, 300 ó
400
150, 300 ó
400
Funciones
Inmunidad de
mucosas, inmunidad pasiva neonatal
24
IgG
IgM
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
Ninguna
3
3
3
3
4
9
3
1
0,5
1,5
23
23
23
23
5
Monómero
Monómero
Monómero
Monómero
Monómero
180
Receptor para el
antígeno en las
células B no estimuladas (vírgenes)
190
Hipersensibilidad
inmediata
150
150
150
150
Pentámero
950
Opsonización, activación del complemento, citotoxicidad mediada por
células dependiente
de anticuerpo,
inmunidad neonatal
inmunidad pasiva,
inhibición por retroalimentación de
células B.
Receptor para el
antígeno en las
células B no estimuladas (vírgenes),
activación del complemento
Tabla II.
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LT), en el límite de los folículos linfoides de los órganos
linfoides periféricos. Los LT activados expresan en su
membrana CD40L, que se une a la molécula CD40 presente en el LB, y secretan citocinas que se unen a los
receptores de citocinas en los LB. La combinación de
las señales de CD40 y de citocinas estimula la proliferación y la diferenciación de los LB en células secretoras de anticuerpos. La acción conjunta de IL-4 e IL-13
y CD40-CD40L activa la recombinación y transcripción
selectiva del gen Cε, que permite a la célula B transformarse en una célula productora de IgE alergenoespecífica. Este proceso es dependiente de LT y específico para el antígeno. Por tanto, los LT CD4 regulan
tanto la producción de Ac así como su isotipo, que
determinará en última instancia la función efectora de
dicho Ac (Tabla II).
También puede llevarse a cabo la activación de LB,
independientemente de las señales coestimuladoras T,
por antígenos poliméricos con estructuras repetidas.
Estos antígenos entrecruzan y agrupan los BCR de
membrana. Los antígenos LT independientes incluyen
los lipopolisacáridos bacterianos, glucolípidos y ácidos
nucleicos. En este tipo de respuesta LT independiente
generalmente no se producen mutaciones somáticas, la
memoria inmunológica es menor, estando limitada
como hemos dicho, a determinados antígenos, y el
cambio de isotipo está limitado a IgG.
DEL PARADIGMA TH1/TH2 A LT REGULADORES
La idea de que los Th1 tenían un papel protector para las
enfermedades alérgicas, y por tanto en el asma, era inicialmente consistente con los hallazgos existentes. Las
citocinas IL-12, IL-18, IL-23 e IL-27 están implicadas en
la diferenciación Th1 y en la producción de IFN-γ (6-8).
La respuesta alergeno-específica generada en individuos
no alérgicos mostraba un perfil de citocinas Th1 (9,10).
Por otro lado los Th2 y por tanto sus citocinas contribuyen al asma a través de la síntesis de IgE, maduración y activación de mastocitos y basófilos e IL-5, todo
lo cual produce daño epitelial en las vías aéreas e HRB
(11). Se siguen agregando citocinas implicadas en
asma con origen Th2, entre ellas: IL-4, IL-5, IL-9, IL11, IL-13, IL-16, IL-17, IL-25 (12-17, 21-24).
Smart y Cols (25) evaluaron la evolución de la producción de IFN-γ (Th1) e IL-5 (Th2) y su relación con
la resolución o persistencia de asma, observando que
el asma persistente grava se asociaba con una reducción en la respuesta de citocinas Th1 (26).
Con los datos expuestos, y antes de conocerse con
mayor profundidad la presencia y repercusión de los LT
reg, se esquematizó el proceso como una balanza, y la
patogenia del asma podría explicarse como el resultado de una inclinación de la balanza. Efectivamente el
paradigma Th1 /Th2 establece que existen dos tipos de
LT CD4 antagónicos que producen citocinas que les
polarizan, retroalimentan su crecimiento autocrino, y
se neutralizan con los linfocitos del tipo contrario. Sin
T
y
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embargo, este esquema no respondía a todas las preguntas y existían evidencias que contradecían la simplicidad del esquema creado. Por un lado, sólo un
pequeño porcentaje de LT encaja en las categorías Th1
o Th2. La inmensa mayoría (95%) de los Th presentan
patrones de producción de citocinas disociados (sólo
producen una citocina). Por otro lado, la ecuación Th1
igual a inflamación y enfermedad autoinmune, mientras que Th2 igual a inflamación alérgica, se hacía cada
vez menos sostenible, debido a la posibilidad de coexistir ambas enfermedades (autoinmunes - alergia) en
un mismo paciente y además que tras un contacto con
un antígeno se crean LT memoria Th1 y Th2 (27, 28).
LINFOCITOS T REGULADORES
El término de LT reguladoras se refiere a células que
activamente controlan o suprimen la función de otras
células, generalmente en su aspecto inhibitorio.
Podemos describir (tabla III):
- Th3, fue descrita por Chen y cols (29), como LT
inducidos por antígenos orales en órganos linfoides del
mesenterio que producen TGF-β, con diversa cantidad
de IL-4 e IL-10. Se consideran de capital importancia
en el desarrollo del sistema inmunitario asociado a
mucosa y en la tolerancia de antígenos (alergenos) alimentarios e inhalados.
- TR - TR1, fueron descritos por Groux y cols (30). Son
LT CD4 con baja capacidad proliferativa pero que producen altos niveles de IL-10, bajos de IL-2 y nada de
IL-4. Estos LT antígeno-específicos suprimen la proliferación de LT.
- LT CD4+CD25+, fueron descritos por Sakaguchi y
cols (31). Constituyen una fracción minoritaria (aproximadamente un 10%) de LT CD4 y juegan un papel crítico en la prevención de enfermedades autoinmunes
órgano-específicas y reacción injerto contra huésped o
mantenimiento de tolerancia (32). Estos LT CD25+
poseen una gran capacidad supresora de la respuesta
inmune. Recientes estudios muestran que previene el
asma inducido por ácaros (33). Los efectos supresores
de LT CD25+ reg pueden ser bloqueados por la presencia de IL-6 y esta a su vez ser producida en niveles altos
por DCs activadas, a través de receptores Toll-like, sugiriendo que este efecto inhibidor de los LT CD25+ es inhibido durante los procesos infecciosos (34).
- NKT, comprende una población de LT que expresan
en su superficie marcadores característicos tanto de NK
(natural killer) como LT convencionales y que ha mostrado ejercer una actividad fuertemente reguladora en
enfermedades autoinmunes (35). Los NKT están presentes en el pulmón y producen niveles elevados de IL4 e IL-13. En ausencia de NKT, ratones deficientes o
knockout en estas células, no se puede inducir HRB por
sensibilización a alergenos del tipo ovoalbúmina (OVA),
seroalbúmina bovina (BSA) o aspergillus, pero cuando
a estos ratones se le administran IL-13 recuperan la
capacidad de inducción de HRB (17).
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Célula reguladora
Citocinas producidas Marcadores celulares
Comentarios
Th1
INF-γ, IL-2, GMCSF
CD4
Puede inhibir el desarrollo de Th2,
pero no la función de la célula Th2
madura efectora.
Th2
IL-4, IL-5, IL-9, IL13, CCL-2, CCL-5.
CD4
Contribuye a la respuesta humoral
alérgica y frente a parásitos. Inhibe la
diferenciación hacia Th1. su población
aumenta en los asmáticos (alérgicos o
no) y en sujetos sanos provocados
por alergenos.
Th3
TGF-β
CD4
Se presenta durante el desarrollo de
la tolerancia oral.
CD4
Se desarrollan en presencia de IL-10 y
producen esta misma citocina. Las TR1
han demostrado inhibir la creación de
colitis experimental y la respuesta
Th2.
CD4
Se desarrollan durante el cultivo con
DCs produciendo IL-10 e interviene
posiblemente en la tolerancia inmune
del aparato respiratorio. TR ha demostrado inhibir el desarrollo de HRB.
Aparecen de forma natural como células reguladoras y están involucradas
en la prevención de enfermedades
autoinmunes. Estas CD25+ han
demostrado inhibir la respuesta Th2
pero no la HRB.
TR1
IL-10
26
TR
IL-10
CD25+
IL-10, TGF-β
CD4, CD25, Foxp3
NKT
IL-4, IL-13, IFN-γ,
TCR con repertorio
restringido
En su forma natural producen grandes
cantidades de citocinas. Regulan el
CD4 o doble negativa
desarrollo de enfermedades autoinmuCD4 - CD8
nes y parece exacerbar el desarrollo
de asma en modelos de animales.
Tabla III.
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torio). La profundidad de esa alteración ocasionará la
gravedad del cuadro.
Figura 5.
ASMA Y LT REG
El papel de los LT reg en el asma se basa en:
- Los LT secretores de TGF-β, en contraposición a los
Th1, reducen de forma efectiva la inflamación e HRB de
las vías respiratorias (36, 37).
- IL-10 también disminuye la inflamación bronquial
(38) (figura 5).
Aún no está claro cual de los LT reg es el más importante en el control del desarrollo del asma. Es posible
que los Th3 estén involucrados en regular enfermedades gastrointestinales y el sistema inmunitario asociado a mucosas en su etapa más precoz "intraútero",
mientras que el resto de los TR estén involucrados en
enfermedades respiratorias, pues las DCs de las vías
respiratorias producen IL-10, la cual es requerida para
el desarrollo de los TR mientras que las del aparato
digestivo producen tanto IL-10 como TGF-β, las cuales
son requeridas para el desarrollo de Th3.
La respuesta Th2 sola no es suficiente para inducir
HRB (por ejemplo no todo paciente que tiene rinitis desarrolla asma), los TR1 han mostrado inhibir la respuesta
tanto Th1 como Th2, mientras las TR regulan el desarrollo de Th2 e HRB y las CD4+CD25+ inhiben el desarrollo de eosinofilia e inflamación en las vías aéreas
pero no parece inhibir el desarrollo de HRB (39, 40). Los
NKT parecen esenciales para la inducción de HRB, como
evidencian los estudios en animales de experimentación,
pero su importancia en humanos aún está por dilucidar.
Las alteraciones en su capacidad de inhibición de uno
o varios de los LT reg frente a diversos agentes externos (endotoxinas, virus, descamaciones dérmicas de
animales, ácaros, pólenes, hongos, etc.), dará lugar a
las distintas manifestaciones clínicas del asma (alérgica o no alérgica, eosinofílico o con otro patrón inflama-
ESQUEMA GENERAL: CÉLULA DENDRÍTICA (DCS). LINFOCITO
T. LINFOCITO B. CÉLULAS EFECTORAS
Un paso crítico en la inducción de la respuesta inmunológica del LT es la captura, procesado y presentación del
antígeno por las células procesadoras de Ag. En el pulmón, la DCs está particularmente bien desarrollada y su
localización bajo la membrana basal permite una gran
accesibilidad a antígenos inhalados. Desde allí emigran
hacia nódulos linfáticos donde interactúan, tal como se
indicó previamente, con LT vírgenes (41). Pronto se
observó que no sólo incidían sobre LT sino también sobre
LB (42), y más importante aún es que influyen en procesos de activación linfocitaria y de tolerancia (43). En el
extraordinario trabajo de Lambrecht (44) se evidenció
que las DCs son esenciales para la presentación de antígenos inhalados a los linfocitos Th2, en un modelo de
ratones previamente sensibilizados a OVA. Sin DCs no
existía inflamación eosinofílica de las vías respiratorias.
Se describen dos tipos diferentes de DCs, una de
ellas tiene funciones inmunoestimuladoras y cuyo origen parece ser mieloide, mientras otra tiene funciones
de inducción de tolerancia y cuyo origen parece ser linfoide (también denominadas plasmocitoide) que tiene
un carácter protector en la inducción de asma (45-47).
La DC en sujetos atópicos tiene capacidad para dirigir
hacia una respuesta de tipo Th2 debido a su bajo nivel
de expresión de IL-12 así como de IL-10. Cuando se
dan ambas condiciones se desarrollará asma en el niño
(48-50). Por tanto, las DCs parecen tener un papel
central en la inducción de tolerancia, y de no existir
esta tolerancia, del desarrollo polarizado hacia Th1 o
Th2 (52-54).
Numerosos estudios nos muestran que el patrón de
células que infiltran las vías aéreas en el asma no es
muy diferente entre los diversos fenotipos de asmas
(alérgica, no alérgica u ocupacional) (55-59). Además
nos indica que el proceso puede ser muy precoz en su
génesis y que elementos locales, localizados a nivel de
la mucosa de las vías respiratorias, están implicados en
su regulación (60).
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CUESTIONARIO
1. El receptor específico del linfocito T es:
a) CD 95
b) BCR
c) TCR
d) IgG
e) IgG, IgA, IgM e IgE
2. El MHC tipo II está presente en:
a) Linfocito B
b) Células dendrítica
c) Macrófagos
d) Linfocito T CD8
e) a, b y c son ciertas
3. Los
a)
b)
c)
d)
e)
linfocitos T reconocen:
Alergenos en forma terciaria
Alergenos de más de 100 aminoácidos
Péptidos libres de menos de 30 aminoácidos
Péptidos presentados por MHC de más de 30 aminoácidos
Péptidos presentados por MHC de menos de 30 aminoácidos
4. Los
a)
b)
c)
d)
e)
linfocitos T CD4 de tipo Th1, producen fundamentalmente:
IL-2
IL-10
IL-4
INF-γ
TGF-β
5. Los
a)
b)
c)
d)
e)
linfocitos CD4 denominados Th3, producen fundamentalmente:
IL-2
IL-10
IL-4
IFN-γ
TGF-β
6. Señale la afirmación correcta:
a) IgE es la molécula más pequeña de todas las Igs.
b) Es la segunda más abundante en sangre periférica
c) Tiene escasa relevancia en alergia
d) Tiene una alta afinidad por su receptor de membrana
e) Su valor permanece invariable a lo largo de la vida
7. Respecto a TGF-?
a) No participa en fenómenos de hiperreactividad bronquial
b) Es producido por linfocitos B
c) No se asocia a enfermedades autoinmunes
d) Participa en fenómenos de hiperreactividad bronquial
e) No se encuentra en el aparato respiratorio
8. Respecto a las células dendríticas
a) No participa en fenómenos de inflamación bronquial
b) No esta asociada a inmunidad de mucosas, solo de piel
c) No se asocia a fenómenos de sensibilización
d) Participa en fenómenos de inflamación bronquial
e) No se encuentra en el aparato respiratorio
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9. En la "hipótesis de la higiene", se establece un aumento de enfermedades alérgicas debido a:
a) El descenso de la tuberculosis en la población
b) Las medidas de aseo cotidiano principalmente
c) No parece influir VHA
d) No existen diferencia en la flora bacteriana digestiva en niños alérgicos y no alérgicos
e) Ninguna de las anteriores son correctas
10. Respecto a IgE
a) Sólo existen receptores de alta afinidad
b) Sólo existen receptores de baja afinidad
c) Los receptores solo están presentes en mastocitos
d) Los receptores solo están presentes en mastocitos y eosinófilos
e) Ninguna es cierta
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Respuestas fascículo 3, capítulo X
(Linfocitos en el asma)
Los alumnos inscritos deberán enviar contestado el cuestionario a la siguiente dirección:
Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2ª · 08029 Barcelona · Fax: 93 410 71 20
Nombre:____________________________________________________________________
Centro de trabajo:____________________________________________________________
Señale con un círculo la respuesta correcta
1.-
a
b
c
d
e
2.-
a
b
c
d
e
3.-
a
b
c
d
e
4.-
a
b
c
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e
5.-
a
b
c
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e
6.-
a
b
c
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e
7.-
a
b
c
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e
8.-
a
b
c
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9.-
a
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c
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10.-
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Capítulo XI
INFLAMACIÓN EOSINOFÍLICA EN EL ASMA
Victoria del Pozo Abejón
Adjunto
Contratada del Servicio de Inmunología
de la Fundación Jiménez Díaz
Carlos Lahoz Navarro
Consultor Jefe
del Servicio de Inmunología
de la Fundación Jiménez Díaz
35
Correspondencia y contacto: Dra. Victoria del Pozo Abejón
e-mail: [email protected]
FAX 91 5448246
Fundación Jiménez Díaz
Servicio de Inmunología
Av. Reyes Católicos 2
28040 Madrid
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INFLAMACIÓN EOSINOFÍLICA EN EL ASMA
Introducción
La participación de los eosinófilos en los procesos que
acompañan a la patología del asma se describió ya
hace más de 80 años y nuestros conocimientos sobre
el papel de estas células continua evolucionando en
relación con los nuevos descubrimientos que se realizan en este campo (1). Son muchos los esfuerzos que
se han hecho para entender el papel preciso que tienen
los eosinófilos en la patología del asma, así como el de
los mediadores de inflamación, del daño tisular y de los
procesos de reparación.
De hecho, se ha demostrado que una de las características del asma es la infiltración e inflamación eosinofílica, siendo estas células las principalmente implicadas en dicha patología (2-4) y por tanto las células
diana en la terapéutica antiasmática. Es bien sabido
que los corticosteroides disminuyen el número de eosinófilos en sangre, en esputo y en el lavado broncoalveolar (BAL), y que mejoran la gravedad del asma así
como sus síntomas. Con el descubrimiento de la interleucina 5 (IL-5) en los años 80 como la principal citocina implicada en la regulación y diferenciación de los
eosinófilos comenzaron las investigaciones intentando
antagonizar la IL-5 y así bloquear la eosinofilia tisular y
presumiblemente inhibir las secuelas derivadas de ello.
Sin embargo, el papel de los eosinófilos como células
efectoras en la patogénesis del asma se ha cuestionado a raíz de un controvertido estudio sobre la utilización de un anticuerpo monoclonal anti-IL-5 -mepolizumab- (5). Con este tratamiento se consiguió deplecionar los eosinófilos, tanto en sangre como en esputo,
pero no se inhibió la broncoconstricción inducida por
alergeno. Aunque posteriormente, en nuevas publicaciones aparecidas en Science, con dos modelos diferentes en los que se eliminan selectivamente los eosinófilos, han demostrado que estas células son requeridas para la hiperreactividad bronquial (HRB) y la producción de moco y que tienen un papel critico en la
remodelación (6).
Los eosinófilos son células fundamentalmente titulares, que provienen de la medula ósea y que no tienen
capacidad de proliferar (7). Tienen aproximadamente 8
µm de diámetro y un núcleo bilobulado. Lo más característico de este tipo celular es que en el citoplasma
celular existen unos gránulos específicos que contienen
proteínas básicas . Estos gránulos tienen gran capaci-
dad para captar colorantes ácidos como la eosina, lo
que da al eosinófilo una apariencia característica al
microscopio, que fue lo que hizo a Paul Ehrlich en 1879
descubrir y describir al eosinófilo. Los eosinófilos producen mediadores tóxicos enzimáticos y proinflamatorios que se almacenan en gránulos. Estos, contienen
una parte central o core cristaloide compuesto de la
proteína mayor básica (MBP) y una matriz que contiene la proteína catiónica del eosinófilo (ECP), la neurotoxina (EDN) y la peroxidasa (4). La ECP y EDN son
ribonucleasas (8) y gracias a la peroxidasa del eosinófilo se produce peróxido de hidrógeno y otros derivados
oxigenados que también son tóxicos para las células.
Las enzimas ciclooxigenasa y 5-lipooxigenasa generan
grandes cantidades de leucotrienos cisteinílicos producidos a partir de los fosfolípidos de la membrana (9).
Los eosinófilos contienen además fosfatasas y arilsulfatasas (10) y unos gránulos primarios de un tamaño
variable con la proteína de Charcot-Leyden que aparece en el esputo de los pacientes asmáticos, y que es
una proteína de la familia de las galectinas.
Los eosinófilos expresan una amplia gama de receptores y antígenos de superficie del tipo moléculas de
adhesión, receptores para citocinas, quimioatrayentes,
e inmunoglobulinas, así como estructuras transmembranales implicadas en transducción de señales. La
mayoría de los receptores que tienen los eosinófilos
responden a una necesidad funcional, ya que primariamente los eosinófilos tienen que migrar desde la médula ósea hacia la sangre y de ahí a los tejidos. La acumulación de eosinófilos en las enfermedades alérgicas
se debe a una combinación de factores que incluyen
vías selectivas de adhesión, de quimioatracción y a una
larga supervivencia debido a la influencia de citocinas
generadas localmente (11).
Los receptores de adhesión de los eosinófilos además
de intervenir en la migración de éstos desde la sangre
a los tejidos, influyen en la hematopoyesis en la medula ósea, en la supervivencia en los tejidos a través de
su interacción con las proteínas de la matriz y en interacciones con células residentes, tales como las del epitelio, y en el aclarado de células apoptóticas por los
macrófagos (12, 13).
Los eosinófilos expresan receptores Fc para IgG, IgA
e IgE. El principal receptor para la IgG presente en los
eosinófilos es el CD32 (FcγRII) aunque bajo la induc-
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ción de IFN-γ pueden expresar CD64 (FcγRI) y CD16
(FcγRIII). La importancia funcional de los receptores
para la IgE en los eosinófilos es incierta y controvertida a pesar de la intensa investigación que se ha llevado a cabo sobre ellos. Los eosinófilos activados expresan CD23, y también una proteína con capacidad para
unir IgE, la galectina-3, con funciones importantes en
la regulación de la síntesis de IL-5 (14, 15).
En la acumulación de eosinófilos en los tejidos intervienen cuatro procesos:
38
1.- Diferenciación de las células progenitoras y proliferación de los eosinófilos en la medula ósea. Los eosinófilos se producen en la medula ósea a partir de la
células pluripotenciales, que se diferencian primero en
precursores híbridos con propiedades de basófilos y
eosinófilos, para posteriormente separarse en el linaje
eosinofílico. En la regulación de este proceso son particularmente importantes tres citocinas: IL-3, IL-5 y
GM-CSF. Los genes que codifican para estas citocinas
se encuentran muy cerca unos de otros y todos están
en el cromosoma 5q31.
De las tres citocinas, la IL-5 es la más específica para
los eosinófilos y es la responsable de su diferenciación
selectiva, también estimula la liberación de los eosinófilos desde la médula ósea a la circulación periférica
(16). El importante papel que tiene la IL-5 en la producción de eosinófilos se ha demostrado en ratones
transgénicos, en los cuales la superproducción de IL-5
produce una gran eosinofilia y por el contrario, la
delección del gen de la IL-5 produce una marcada
reducción del número de eosinófilos en sangre y en los
pulmones, tras la provocación con un alergeno (17,
18). Las enfermedades que implican eosinofilia sin
incremento de otras células normalmente van acompañadas de una superproducción de IL-5.
2.- Interacción entre eosinófilos y células endoteliales:
esto implica el rodamiento (rolling), adhesión y migración de eosinófilos La migración de los eosinófilos desde
la circulación hasta los tejidos implica una serie de pasos
intermedios en los cuales se producen interacciones de
los eosinófilos con las células endoteliales. Estos pasos
están mediados por moléculas de adhesión, que se
encuentran localizadas en las células endoteliales y sus
ligandos en los eosinófilos y que conlleva el paso de los
eosinófilos a través de dichas células. Los eosinófilos se
adhieren en primer lugar al endotelio a través de las
selectinas y sus ligandos correspondientes. El rodamiento o rolling de los eosinófilos en el endotelio esta mediado por la P-selectina. Tras la activación celular (por
exposición a otras quimiocinas como la eotaxina), los
eosinófilos se adhieren firmemente al endotelio a través
de las moléculas de adhesión de la familia de las integrinas: CD18 (β2-integrinas), VLA-4 (β1-integrinas).
Las β2-integrinas interaccionan con ICAM-1 en las células endoteliales y las β1-integrinas con VCAM-1.
3.- Quimioatracción de los eosinófilos al sitio especifico de la inflamación: La migración de los eosinófilos
en los tejidos es iniciada por una serie de moléculas
que son quimioatrayentes locales. Estas moléculas son
las responsables del reclutamiento de los eosinófilos en
los tejidos inflamados. Existen muchas sustancias con
estas características que actúan sobre los eosinófilos,
incluyendo derivados del ácido araquidónico, como
LTB4 y PAF, productos bacterianos, interleucinas y quimiocinas (9). Aunque estas sustancias median el reclutamiento de los eosinófilos, la mayoría no son selectivas para los eosinófilos. Sin embargo, se han descrito
una familia de moléculas que son quimiocinas como la
eotaxina-1, eotaxina-2 y eotaxina-3 que son relativamente especificas para eosinófilos y que se unen específicamente al receptor CCR3 (19, 20).
Las quimiocinas son una familia de moléculas de bajo
peso molecular (8-10 kDa) con actividad quimiotáctica
que regulan el movimiento de los leucocitos. Muchas
quimiocinas interaccionan con los eosinófilos por interacción con el receptor CCR3, que está relativamente
restringido a los eosinófilos. El efecto quimiotáctico de
la eotaxina se ve potenciado por la IL-5. Es notable que
dos pasos distintos en la acumulación de los eosinófilos en los tejidos, como la proliferación y la quimioatracción, sean regulados por dos moléculas que son
relativamente especificas para los eosinófilos y que
actúan de una forma sinérgica promoviendo su acumulación (21).
4.- Activación y destrucción de eosinófilos: Los eosinófilos, al contrario que los neutrófilos, pueden sobrevivir en los tejidos un periodo de tiempo muy largo
(incluso semanas), dependiendo, eso sí, de las citocinas que haya en el microambiente. Sólo los eosinófilos
y los basófilos tienen receptores para IL-3, IL-5 y GMCSF, que están también en los precursores en la medula ósea y en las células circulantes. Aunque la vida
media de los eosinófilos tisulares no se conoce con
exactitud, si se sabe que la IL-3, la IL-5 y el GM-CSF
inhiben la apoptosis de los eosinófilos al menos 12 ó 14
días in vitro y en explantes de tejido sinusal de pacientes alérgicos, sin embargo, en ausencia de estas citocinas los eosinófilos sobreviven menos de 48 horas,
además los eosinófilos regulan su propia supervivencia
a través de una vía autocrina. Así pues, la permanencia de los eosinófilos en los pulmones depende de las
señales pro y antiapoptóticas presentes en el tejido
(22, 23).
MECANISMOS DE LA INFLAMACIÓN EOSINOFÍLICA
El asma es una enfermedad compleja que se manifiesta con diferentes fenotipos. La evidencia de que el
asma es una enfermedad inflamatoria deriva del
hallazgo de infiltrados de eosinófilos y otras células
inflamatorias en las vías respiratorias de los pacientes
asmáticos. Este componente inflamatorio consiste principalmente en eosinófilos, mastocitos y células T CD4+
(24).
Son varios los mecanismos independientes que permiten al eosinófilo modular la intensidad de la inflama-
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Importantes en la remodelación tisular
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Citotóxicas
PROTEÍNAS BASICAS
MBP, EPO, EDN, ECP
FACTORES DE CRECIMIENTO O
FIBRÓGENICOS
TGF-α, TGF-β, Angiogenina, FGF-2,
HB-EGF, NGF, PDGF, VEGF, SCF
CITOCINAS
Eosinófilopoyesis
Activación celular
Proinflamatorias
IL-1, -2, -3, -5, -4, -6, -9, -10,
-11, -12, -13, -16, -17, IFN-γ,
GM-CSF, TNF-α
QUIMIOCINAS
Eoxatina, Rantes, MCP-1, -3, -4, IL-8, MIP-1α
Lesión tisular
Broncocostricción
OTROS
especies reactivas de oxígeno,
Neuropéptidos, MMP-9 y derivadas de fosfolípidos de membrana
Importantes en la
migración celular
Figura 1. Mediadores inflamatorios derivados de los eosinófilos
ción pulmonar: a) Como células inmunoreguladoras
son capaces de generar citocinas (25). b) Además, los
eosinófilos activados generan y liberan cantidades
importantes de reactivos intermediarios de oxígeno
(anión superóxido, peróxido de hidrógeno y radicales
hidroxi) y de nitrógeno (NOx) y lípidos que son mediadores de la inflamación, como los derivados de leucotrienos cisteinílicos, 5-HETE, PGE2, PAF etc., (26, 27,
28). c) Los eosinófilos segregan una serie de enzimas
degradativas como la elastasa, la colagenasa, las ribonucleasas etc, las cuales afectan a la estructura del
pulmón. Por último, d) los eosinófilos liberan las proteínas catiónicas de sus gránulos (MBP, ECP), altamente
tóxicas para el epitelio pulmonar, que además incrementan la permeabilidad vascular, inducen la contracción de la musculatura lisa bronquial, y activan otras
células del pulmón (29). En la Figura 1 se incluyen una
serie de mediadores derivados de los eosinófilos.
Tras la exposición a un alergeno, en los individuos
sensibilizados se produce una respuesta tardía que
comienza a las 3-4 horas y que alcanza el pico a las 8
horas, que se caracteriza por la acumulación de eosinófilos y células T. Podemos pues decir que ambas
estirpes celulares son las más importantes que conducen a la inflamación pulmonar, existiendo además múltiples interacciones entre ambos tipos de células con la
presencia de neutrófilos y macrófagos. En nuestro
laboratorio se demostró en 1992 el papel que los eosinófilos pueden tener como células accesorias presentadoras de antígeno, y ya entonces pensábamos que este
podía ser una manera de actuar en los procesos alérgicos (30). Esto se vio posteriormente en modelos humanos, y muy recientemente se ha demostrado el papel
de los eosinófilos endobronquiales en la presentación
de alergenos inhalados a los linfocitos T y la inducción
de una respuesta preferentemente de tipo Th2 (31).
Existen considerables evidencias que apoyan el papel
de las células T en el asma, particularmente se ha
implicado a las células Th2 y quizás contribuyan aunque en menor medida las células Tc2 CD8+ (32). Varias
citocinas derivadas de las células Th2 contribuyen a la
patogenia del asma a través de diferentes mecanismos, como la síntesis de IgE, activación y maduración
de mastocitos y basófilos, infiltración de eosinófilos,
etc. Además, en los últimos años se ha descrito un
amplio conjunto de nuevas citocinas, y nuestro conocimiento y entendimiento de los mecanismos de control
molecular de la activación y diferenciación de las células T, así como su relación con otras células, ha mejorado notablemente, de forma que son muchas más las
citocinas que potencialmente pueden actuar en el
asma. En la Tabla 1 se resumen algunas de ellas así
como sus acciones relacionadas con la patología del
asma. De la observación de la tabla podemos concluir
como ha aumentado considerablemente el número de
citocinas que contribuyen a la patogenia del asma. Esta
abundancia junto con la redundancia de funciones
explica en parte los resultados contradictorios obtenidos cuando se han utilizado terapias frente a una única
citocina. Un factor importante en este contexto es el
control de la producción de citocinas; se han descrito
una serie de factores de transcripción y moléculas de
señalización que intervienen en este control: c-maf,
NF-κB, STAT-6 y GATA-3. GATA-3 es un fuerte controlador del gen de la IL-5 y parece que NF-κB podría controlar la expresión de GATA-3. Recientemente se ha
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Citocinas
Células productoras
Funciones
IL-2
Th1, Eos
Factor de crecimiento de cel. T
IL-3
Th1, Th2, Eos, Mast, Baso,
Mac/Mono, Fib
Diferenciación y activación de Eos, Neu, Baso y Mast
IL-4
Th2, Eos, Mast, Baso
Síntesis de IgE, desarrollo de Mast, activación de Eos y Baso,
secreción de moco, aumenta la expresión de VCAM en endotelio.
IL-5
Th2, Eos, Mast, Baso
Diferenciación, maduración y activación de Eos y Baso
IL-6
Th1, Th2, Mac, Endo
Factor de crecimiento de c. T y B, cofactor para la síntesis de
IgE.
IL-8
Endo, Epi, Mac, Fib, T
Activación y quimiotaxis de Neu, ligera quimiotaxis de Eos
IL-9
Th2, Eos, Mast, Baso
Desarrollo de Mast y Eos, Hiperreactividad bronquial, secrección de moco.
IL-10
T, Mac
Suprime la función Th1/Th2, activación de Eos, Mast, Baso,
favorece la producción de T reg, y la producción de IgG4
IL-11
Fib, Mac, Endo, Epi
Hiperreactividad bronquial, eosinofilia, hipersecreción de
moco, y remodelación de las vías aéreas
IL-12
Mac, B
Favorece la producción de Th1, inhibe la síntesis de IgE
IL-13
Th2, Eos, Mast, Baso
Desarrollo de Mast, Producción de IgE, eosinofilia, hiperreactividad bronquial, producción de moco
IL-15
Muchas cel. no T
Factor de crecimiento de T, expande Treg
IL-16
CD8+, Mast, Eos
Quimioatrayente para CD4, mono y eos
IL-17
CD4 memoria
Induce la producción de citocinas inflamatorias en Fib, Mac,
Epi, Endo
IL-18
Mac
Induce producción de IFN- en T y NK, favorece la expansión
de Th1.
IL-23
Varias cel. hematopoyéticas
Cofactor para el desarrollo de Th1, activa a cel. Dendríticas.
IL-25
Th2
Favorece el desarrollo de Th2 y la producción de IL-4, IL-5 e
IL-13.
IL-27
CPA
Favorece la expansión de Th1
GM-CSF
Th1, Th2, Mac, Eos, Mast,
Baso, Fib, Epi, Endo
Diferenciación y activación de Eos, Neu, Baso, Mast
TNF-α
Mac, NK, T
Diferenciación y activación de Eos, Neu, Baso, Mast
TGF-β
Eos, Mast, Baso, T, mono,
Mac
Suprime la función Th1/Th2, favorece la inducción de Treg,
cofactor para la secreción de IgA, fibrosis
IFN-γ
Th1, NK
Inhibe la síntesis de IgE y la inducción de Th2 activa Eos y
Mac
Treg, células T reguladoras; Eos, eosinófilos; Neu, neutrófilos; Baso, basófilos, Mast, mastocitos; Mac, macrófagos; Mono, monocitos; Fib, fibroblastos; VCAM, molécula de adhesión celular vascular; Endo, células endoteliales; Epi, células epiteliales; CPA, células presentadoras de antígeno.
Tabla I.
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Figura 2. Diagrama de los factores que influyen en la regulación reclutamiento y funciones efectoras de las células
Th2. Modificado de Larché M., Robinson D.S., Kay A.B. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J
Allergy Clin Immunol 2003;111:450-63
descrito un factor, el T-bet, que parece controlar el desarrollo de Th1, sugiriéndose que el defecto en el desarrollo de las células Th1 observada en los individuos
asmáticos, a través de una deficiencia en T-bet, predispondría a una respuesta Th2. En la Figura 2 se
representan esquemáticamente los factores y citocinas
que influyen en la regulación, reclutamiento y funciones efectoras de las células Th2.
EOSINÓFILOS Y CAMBIOS ESTRUCTURALES DE LA VÍAS AERÉAS
El asma alérgica se caracteriza, además de la inflamación eosinofílica, por una serie de cambios estructurales en las paredes de las vías aéreas que en conjunto
se denominan remodelación. El fenotipo de la remodelación es consecuencia de un excesivo proceso de reparación tras repetidos ataques, que incluye un incremento en los depósitos de proteínas de la matriz extracelular (MEC) en la membrana basal reticular y en la
submucosa bronquial. Estas proteínas son fundamentalmente procolágeno III y proteoglicanos (tenascina y
lumican). Otras características de este proceso incluyen un incremento de la musculatura lisa, hiperplasia
de las células caliciformes y la formación de nuevos
vasos sanguíneos (33).
Existen pocos datos concluyentes de la participación de los eosinófilos en el proceso de reparación y
remodelación de las vías respiratorias. La razón por la
que se cree que los eosinófilos participan en estos
procesos es que recientemente se ha descrito que los
eosinófilos producen metaloproteinasas, colagenasas
y factores de crecimiento (TGF-βy PDGF) que regulan
la proliferación y producción de fibroblastos en la
matriz y otros tejidos estromales. Además, estas
células liberan colágeno y factores de crecimiento del
tipo de endotelina 1 y VEGF que son mitogénicos
paras las células endoteliales, así pues a partir de la
producción de TGF-β se inician y se propagan las
señales de la remodelación (34, 35). Se ha sugerido
que otras citocinas intervienen en este proceso, como
la IL-4 y la IL-13 que son citocinas del tipo Th2, aunque parecen menos potentes que el TGF-β. Los eosinófilos liberarían TGF-β latente, este factor latente se
activaría por la integrina αVβ6 que se expresa en células epiteliales y así el TGF-β mediaría la inducción de
miofibroblastos, la secreción de proteínas de la matriz
extracelular y de factores de crecimiento que estimularían la hiperplasia de la musculatura lisa pulmonar
(36). Estos datos han sido confirmados recientemente en diversos artículos, así en el modelo de ratón con
el gen de la IL-5 anulado o desactivado se ha visto
que la remodelación del tejido pulmonar está inhibida, coincidiendo con una disminución en la cantidad
de TGF-β. En el mismo sentido, se ha demostrado que
en los pacientes que reciben tratamiento con el anticuerpo monoclonal anti-IL-5 se observa una disminución de TGF-β en el BAL (37, 38).
Otro hallazgo importante en relación con la reestructuración del tejido dañado ha sido la identificación del gen
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ADAM33 como el nuevo gen del asma, que se ha asociado
significativamente al fenotipo HRB. Este gen pertenece a la
familia de genes ADAM, que son metaloproteinasas dependientes de Zn++. Su estructura genética es compleja,
implicando secuencias de transmisión o transducción de
señales, dominios procatalíticos y catalíticos, dominios
desintegrinas, etc. Este gen se expresa preferentemente
en las células de la musculatura lisa, miofibroblastos y
fibroblastos y no en células epiteliales, células T o leucoci-
presencia causa en las enfermedades alérgicas. No es
sorprendente que debido a la carga de proteínas catiónicas y enzimas, así como, de derivados reactivos del
oxígeno e hidrógeno y la capacidad de liberar mediadores lipídicos y citocinas proinflamatorias, estas células sean junto con los linfocitos, macrófagos (40), neutrófilos (41) y las principales efectoras de los procesos
inflamatorios de las vías respiratorias.
IL-9
IL-9
IL-13
EOSINÓFILOS Y
BASÓFILOS
IL-13
IL-5
IL-13
IL-13
IL-4
IL-4
SECRECIÓN DE MOCO
HRB
SÍNTESIS DE IgE
IL-4
CD4+
Th2
CITOCINAS EFECTORAS
T reg
L-10
GATA-3
STAT4
STAT6
favorecen Th-1
C-maf
IL-12
42
}+
T-bet
IL-18
favorecen Th-2
IL-23
IL-4
IL-27
IL-25
Il-9
MASTOCITOS
IL-9
IL-13
IL-4
RECLUTAMIENTO
CCR3 (Eotaxina, RANTESs, MCP-3 y 4
CCR4 (MDC/TARC)
CCR8 (I-309)
CrTh2 (PGD2)
CD4 (IL-16)
Figura 2. Diagrama de los factores que influyen en la regulación, reclutamiento y funciones efectoras de las células
Th2 y en la inflamación eosinofílica. (Modificado de Larché M., Robinson D.S., Kay A.B. The role of lymphocytes in
the pathogenesis of asthma. J. Allergy Clin Immunol 2003; 111: 450-63).
tos. Esta localización preferente en células mesenquimales, sugiere que una actividad anormal de este gen podría
estar relacionado con la HRB observada en el asma.
Aunque la función exacta de ADAM33 no se conoce, parece que puede tener funciones asociadas con la adhesión y
funciones proteolíticas basados en los dominios que tiene,
de manera que según sean los empalmes alternativos en
el ARNm, se producirán proteínas que participen en unas
u otras funciones. De hecho se han descrito polimorfismos
que afectan a intrones funcionales y que conducen a alguna de las anormalidades descritas en el asma. En cualquier
caso, el entendimiento de la función de este gen aclarará
la contribución de ADAM33 en el asma (39).
Anteriormente se han enumerado las citocinas y
mediadores que son capaces de almacenar los eosinófilos, pero son la IL-4, IL-5 y la IL-13 las más importantes, junto con TNF-α y TGF-β y que se han demostrado en el sobrenadante del BAL y en el propio tejido
pulmonar con un aumento de la expresión del ARNm
para estas citocinas (42-44). Además, corroborando el
papel importante del eosinófilo en el asma, se ha
demostrado que existe una relación entre el número
de estas células y la gravedad de la enfermedad, y por
inmunofluorescencia se sabe que hay un depósito de
proteínas catiónicas en la submucosa bronquial en el
asma (45).
Podemos concluir pues que los eosinófilos tienen la
capacidad de dañar y de reparar los tejidos.
Como anteriormente se ha avanzado, la IL-5 está
aumentada en el líquido del BAL de los asmáticos
extrínsecos y en la mucosa bronquial sobre todo después de la estimulación con el antígeno. Este incremento desaparece con el tratamiento con corticosteroides (46). A raíz de los estudios de Leckie y cols (5),
ASMA Y EOSINÓFILOS
Una de las formas de analizar el poder lesivo de los
eosinófilos activados es estudiando los efectos que su
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se ha discutido el papel de los eosinófilos en el asma,
debido entre otros factores a que la HRB persiste en
los asmáticos después del tratamiento (47-49). Esto
podría ser debido a que los tratamientos de ablación
de los eosinófilos con anticuerpos afectan solo a los
eosinófilos, pero no a los linfocitos T, que secretan la
IL-13 que es Th2 dependiente y es una de las citocinas responsables de esa HRB. No obstante, hay estudios experimentales en los que la depleción de eosinófilos disminuye no sólo la presencia de éstos en el
líquido del BAL sino también en el parénquima (50,
51), además, la HRB revierte. Entre ellos están los
realizados por nuestro grupo, en los que el tratamiento de ratas asmáticas con el gen que codifica para
Galectina-3 mejora espectacularmente el asma en
esos roedores (52). Lo más importante en esos estudios experimentales es que en un modelo de asma
crónica en ratones se ha demostrado que la galectina,
posiblemente a través de su modulación de la IL-5, es
capaz no solo de prevenir el asma aguda, sino que
puede evitar las modificaciones titulares que dan lugar
a la remodelación pulmonar que se produce como consecuencia del asma crónica (53).
También la utilización de otros anticuerpos monoclonales que no son anti-IL-5, como pueden ser los anticuerpos anti-receptor CCR3 (en relación con la eotaxina), producen un efecto similar en ratones (54). Estas
estrategias son especialmente importantes en los casos
de asma grave corticoresistentes, dado que constituyen una importante alternativa de futuro que además
de actuar por otras vías, disminuiría el coste farmacéutico de los tratamientos actuales.
Resumiendo, para analizar el papel de los eosinófilos
en la patología respiratoria a través de los experimentos en modelos de asma en animales y de ensayos clínicos con anticuerpos monoclonales, hay que tener en
cuenta varias consideraciones como son: a) la fiabilidad de los modelos animales en cuanto a la reproducibilidad de la enfermedad b) validación de los ensayos
clínicos según diferentes variables: análisis de BAL vs
estudio celular en parénquima pulmonar, medicación
sistémica vs aerosoles, modelos como la bronquitis
eosinofílica y su validez para estudiar la patogenicidad
del eosinófilo, etc (55).
En el momento presente, vuelve a tomar fuerza la
importancia del eosinófilo en el asma y el reciente descubrimiento de la presencia de progenitores de eosinófilos que son células que expresan la cadena alfa del
receptor de IL-5 y además son CD34 positivas, en el
esputo inducido en asmáticos, corrobora esta importancia (56, 57). Por estas razones son importantes las
investigaciones dirigidas a la neutralización de las citocinas que promueven la producción, activación y movilización de los progenitores de los eosinófilos, pues se
sabe que la normalización de los eosinófilos en el esputo conduce a una disminución de la exacerbación del
asma y disminuye el número de ingresos (58).
Además, recientemente se han publicado dos artículos
en Science estudiando el papel de los eosinófilos en el
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asma, produciendo para ello ratones en los que la línea
eosinofílica ha sido completamente deplecionada,
demostrándose que los eosinófilos son necesarios para
la HRB y la acumulación de moco (6, 59), resultados
que aunque requieran confirmación tanto en ratones
como en humanos, vuelven a colocar a los eosinófilos
como células importantes en el desarrollo del asma y
hace que se sigan buscando terapias que deplecionen
los eosinófilos para su uso clínico. Los futuros estudios
tendrán como diana a los eosinófilos y estructuras relacionadas con los eosinófilos que, en última instancia,
nos servirán para clarificar el papel de esta enigmática
célula en el asma y en la inflamación alérgica de manera que en cualquier caso la muerte de "la hipótesis del
eosinófilo" es prematura y exagerada (60).
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CUESTIONARIO
1. Cuáles son las células más importantes que median el asma alérgica:
a) Neutrófilos
b) Eosinófilos.
c) Linfocitos T CD 4+, CD 8+.
d) Ninguna de ellas.
e) Todas ellas
2. Los
a)
b)
c)
d)
e)
eosinófilos son:
Células circulantes en sangre periférica.
Células titulares.
Células con capacidad de proliferar.
Células con núcleo característico redondeado.
Todas las respuestas son válidas.
3. Cuál es la función principal de los gránulos contenidos en los eosinófilos del tipo de la Proteína Mayor
Básica (MBP):
a) Proteger la integridad de los eosinófilos debido a su alto contenido enzimático.
b) No intervienen en la inflamación aunque si en la reparación.
c) Actúan como sustancias citotóxicas en los tejidos pulmonares lesionando el epitelio bronquial.
d) Producen la lisis de los hematíes.
e) Promueven la liberación de LTC4 con lo que contribuyen a la broncoconstricción.
4. En la migración de los eosinófilos al foco inflamatorio de la pared bronquial son necesarios:
a) Una eosinófilopoyesis previa mediada por IL-5.
b) Es fundamental la adhesión específica a la pared vascular.
c) Tienen que actuar factores quimiotácticos.
d) Todo lo dicho en A, B y C es cierto y necesario para la migración.
e) Alguno de los puntos anteriores no es imprescindible.
5. La reacción alérgica tardía se produce:
a) A las 4- 6 horas de la reacción aguda inicial.
b) Es una reacción celular que se inicia a las 48 horas, de las del tipo IV de hipersensibilidad.
c) Se produce simultáneamente con la inicial.
d) Nunca se produce si la reacción esta mediada por un alergeno.
e) Ninguna respuesta es válida.
6. La IL-4 podría estar producida por todas las células descritas menos por una:
a) Linfocitos CD4+.
b) Eosinófilos.
c) Macrófagos.
d) Mastocitos.
e) Ninguna de ellas.
7. La Galectina 3 es una proteína con capacidad de:
a) Prevenir el asma experimental.
b) Estabilizar la membrana de los mastocitos.
c) Aumentar los niveles de IL-5.
d) No tiene efecto en el asma
e) Favorece la inflamación alérgica.
8. Indique cuál de estas citocinas no favorece la reacción alérgica:
a) IL-4.
b) IL-12.
c) IL-5.
d) IL-13.
e) IL-25.
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9. El gen ADAM33 es importante como gen candidato en el asma alérgica ya que interviene:
a) En regular los niveles de IgE.
b) En la estabilización de la membrana los mastocitos
c) En la regulación de los receptores b adrenérgicos.
d) En la transmisión autonómica ligada al sexo.
e) En la remodelación.
10. En
de
a)
b)
c)
d)
e)
la terapéutica antiasmática se están utilizando tratamientos que deplecionan los eosinófilos. ¿Cuál
ellos no tiene acción eosinopénica?
Corticosteroides.
Galectina-3.
Anticuerpos anti ICAM 1.
Mepolulizumab.
Anticuerpos anti-CCR3.
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Respuestas fascículo 3, capítulo XI
(Eosinófilos y asma)
Los alumnos inscritos deberán enviar contestado el cuestionario a la siguiente dirección:
Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2ª · 08029 Barcelona · Fax: 93 410 71 20
Nombre:____________________________________________________________________
Centro de trabajo:____________________________________________________________
Señale con un círculo la respuesta correcta
1.-
a
b
c
d
e
2.-
a
b
c
d
e
3.-
a
b
c
d
e
4.-
a
b
c
d
e
5.-
a
b
c
d
e
6.-
a
b
c
d
e
7.-
a
b
c
d
e
8.-
a
b
c
d
e
9.-
a
b
c
d
e
10.-
a
b
c
d
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A e r o a l e r g e n o s
c o m u n e s
Capítulo XII
AEROALERGENOS COMUNES
Manuel Lombardero Vega
Investigación y Desarrollo.
ALK-Abelló, S.A.. Madrid
Domingo Barber Hernández
Jefe del Departamento de Desarrollo.
ALK-Abelló, S.A.. Madrid
51
Departamento de I+D. ALK-Abelló, S.A.
Miguel Fleta 19 28037 Madrid
[email protected]
[email protected]
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A e r o a l e r g e n o s
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INFLAMACIÓN EOSINOFÍLICA EN EL ASMA
Resumen
Grupo
Ejemplos
Pólenes
Granos de polen de gramíneas, árboles
y malezas
Ácaros
Partículas fecales y de los cuerpos de
los ácaros domésticos
Hongos
Esporas de Alternaria, Aspergillus,
Cladosporium y Penicillium
Los alergenos son un tipo especial de antígenos
ambientales que en ciertos individuos inducen una respuesta IgE y, como consecuencia, una reacción alérgica
en exposiciones sucesivas. La vía respiratoria es la ruta
más común de sensibilización y probablemente la más
potente. Las fuentes más importantes de alergenos
inhalados son: ácaros domésticos, pólenes, esporas de
hongos y derivados epidérmicos de animales. En la
actualidad están caracterizadas unas 500 moléculas
alergénicas de diferentes fuentes. Muchas de estás
moléculas tienen actividad enzimática, principalmente
hidrolítica, pero no se puede establecer una relación
causal entre actividad enzimática y alergenicidad. Las
propiedades mas importantes de los alergenos inhalados son: peso molecular pequeño, 10-50 kDa, facilidad
de disolución y estructura compacta. El conocimiento
de la estructura primaria de numerosos alergenos ha
permitido clasificarlos en diferentes familias de proteínas y explicar el fenómeno de la reactividad cruzada.
Tabla I.- Fuentes más importantes
Introducción
de alergenos inhalados
Los alergenos son antígenos capaces de inducir una
respuesta IgE y una reacción de hipersensibilidad tipo
I en ciertos individuos. La mayor parte de los alergenos son proteínas o glicoproteínas presentes en diferentes materiales biológicos. Las vías de acceso de los
alergenos al organismo es variada. Existen alergenos
que entran en el organismo a través de la piel (alergenos de contacto), a través de las membranas
mucosas (alergenos inhalados y alimentarios) e incluso por vía parenteral (venenos de himenópteros). De
todas estas vías, es la respiratoria la más importante
y en el presente capítulo nos vamos a centrar en los
aeroalergenos más comunes.
La Tabla I muestra las fuentes más importantes de
alergenos inhalados. En general, las moléculas alergénicas no se presentan aisladas en el ambiente, sino
asociadas a partículas cuyas propiedades aerodinámicas permiten su suspensión en el aire. Después del
impacto de la partícula con la fase acuosa de la mucosa respiratoria, se produce la lixiviación de las proteínas alergénicas que, una vez disueltas, tienen que
cruzar la membrana epitelial para interaccionar con el
sistema inmune. Este mecanismo explica ciertos prerrequisitos que debe tener una proteína para compor-
Animales
Derivados epidérmicos de mamíferos y
aves
Insectos
Cucaracha
tarse como alergénica, y que están relacionados con
la facilidad de penetración por las membranas mucosas. Por un lado, facilidad de disolución y por otro,
estructura tridimensional compacta y un p. m. relativamente bajo. En este sentido, la mayoría de los alergenos inhalados tienen un p. m. comprendido entre
10 y 50 kDa (1).
La introducción en el campo de la Alergia de las técnicas del DNA recombinante y de los anticuerpos
monoclonales ha permitido caracterizar un gran
número de moléculas alergénicas Con el fin de evitar
la complejidad inicial existente en la denominación de
los diferentes alergenos, se publicó en 1986 la primera nomenclatura sistemática oficial de alergenos (2) y
en 1994 (3) se editó una forma revisada. Los alergenos se designan en función del nombre taxonómico
aceptado de la fuente de procedencia de la siguiente
forma: las 3 primeras letras del género, un espacio, la
primera letra de la especia, otro espacio y un número
árabe. Los números se asignan por el orden de identificación de los alergenos, y se intenta usar el mismo
número para alergenos homólogos de especies relacionadas. P.ej., Lol p 1 es el primer alergeno identifi-
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no potencial, pero la mayoría de los pacientes alérgicos producen IgE contra un número limitado de componentes, que se conocen como alergenos mayoritarios. En la nomenclatura oficial de alergenos se ha
establecido un punto de corte del 50% en la prevalencia de IgE para clasificar a un alergeno como mayoritario o minoritario.
Fig 1.- Estructura 3D de: A, Der p 2 (1KTJ). B, Equ c 1
(1EW3). C, Bet v 1 (1BV1). D, Fel d 1 (1PUO). Entre
paréntesis se indica el código PDB que identifica a la
estructura en la base de datos.
54
cado en el polen de la gramínea Lolium perenne y Cyn
d 1, el alergeno homólogo del polen de Cynodon
dactylon (otra gramínea).
Dentro del mismo grupo alergénico de una determinada especie puede existir microheterogeneidad debido a la presencia de proteínas con diferencias puntuales en la secuencia de aminoácidos, codificadas por
varios genes en un mismo individuo o por diferentes
alelos (4). Estas moléculas se conocen como isoalergenos y la nomenclatura oficial de alergenos también
tiene normas para designarlos. Finalmente, un alergeno que se prepare mediante tecnología recombinante
(r) o mediante síntesis química (s) se diferencia del
alergeno natural (n) mediante la adición del prefijo "r"
o "s". La lista oficial de alergenos se puede consultar
en Internet en la dirección www.allergen.org.
Actualmente existen unos 500 alergenos en la lista de
los que en la mayoría de ellos se conoce la estructura
1ª, es decir, la secuencia de aminoácidos. Esta estructura está identificada con un determinado nº de acceso, y se puede consultar en bancos de datos tales
como el "ExPASy Proteomics Server" del Instituto
Suizo de Bioinformática (www. expasy.ch). También se
conoce la estructura tridimensional (3D) de 45 alergenos diferentes que se puede consultar en la página de
Internet www.rcsb.org/pdb. La fig. 1 muestra la
estructura 3D de 4 alergenos inhalados importantes.
Un aspecto importante es el concepto de alergeno
mayoritario y minoritario. Por definición, toda proteína inmunogénica de la fuente alergénica es un alerge-
Otro punto importante es el de la reactividad cruzada. Dos o más alergenos tienen reactividad cruzada si
son reconocidos por la misma molécula de IgE. La
reactividad cruzada explica fenómenos de sensibilización en ausencia de exposición. Por el contrario, se
habla de cosensibilización cuando existen moléculas
de IgE independientes contra los alergenos. La distinción entre cosensibilización y reactividad cruzada
requiere experimentos "in vitro", pero es posible predecir la presencia de reactividad cruzada ya que este
fenómeno tiene una clara base estructural. Se precisa
al menos un 50% de identidad en la secuencia de
aminoácidos (5). En general, existe reactividad cruzada entre alergenos de especies relacionadas filogenéticamente, aunque a veces existe entre especies distantes debido a la presencia de proteínas homólogas
con la estructura 1ª conservada. En este caso se
habla de panalergenos.
ALERGENOS DE ÁCAROS
Los ácaros son probablemente a nivel mundial la causa más importante de alergia respiratoria. Los ácaros
de interés en Alergia pertenecen al orden Astigmata,
siendo la familia Pyroglyphidae la más importante.
Las especies más comunes encontradas en el polvo
doméstico son Dermatophagoides pteronyssinus,
Dermatophagoides farinae, y Euroglyphus maynei.
Otras familias importantes son Echimyopodidae
(Blomia tropicalis), Glycyphagidae (Lepidoglyphus
destructor
y
Glycyphagus
domesticus),
Chortoglyphidae (Chortoglyphus arcautus) y Acaridae
(Tyrophagus putrescentiae y Acarus siro). Los ácaros
adquieren el agua de la humedad ambiental y por lo
tanto su crecimiento es muy dependiente del microclima. Las condiciones óptimas de crecimiento son una
temperatura de 25º C y una humedad relativa del
80%.
En la actualidad existen 20 alergenos con nombre
oficial (6). Muchos de estos alergenos se han detectado en diferentes especies de ácaros, por lo que se
puede hablar de grupos alergénicos sobre la base de
similitudes inmunológicas y físico-químicas. Varios de
los alergenos caracterizados son enzimas, principalmente hidrolasas, localizándose fundamentalmente
en las partículas fecales. Los grupos 1 y 2 son los
alergenos mayoritarios en términos de prevalencia de
IgE y se detectan en altas concentraciones en el polvo
doméstico (hasta más de 100 µg alergeno/g polvo).
El grupo 1 (Der p 1, Der f 1, Eur m 1) es una cisteinil-proteasa con un p.m. de ~25kDa (222 residuos)
que se secreta en las partículas fecales. Hasta hace
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poco, se pensaba que el grupo 1 estaba presente
exclusivamente en ácaros piroglífidos, sin embargo,
se ha detectado recientemente un representante de
grupo 1 (Blo t 1) en B. tropicalis (7). Existe una identidad de secuencia importante (> 80%) entre los alergenos grupo 1 de ácaros piroglífidos lo que indica la
existencia de reactividad cruzada. Los alergenos del
grupo 2 son proteínas de ~14kDa (129 residuos) presentes principalmente en el cuerpo del ácaro. Se han
detectado representantes del grupo 2 en las diferentes familias taxonómicas de ácaros domésticos y es el
alergeno más ubicuo. Al igual que con el grupo 1,
existe una importante identidad de secuencia entre
los alergenos grupo 2 de ácaros piroglífidos.
Similarmente, también existe esta identidad entre
alergenos grupo 2 de ácaros glicifágidos. Sin embargo, la identidad de secuencia es mucho más reducida
cuando se comparan alergenos de familias taxonómicas diferentes (8) lo que implica una reactividad cruzada mucho más reducida o ausente.
Otras especies de interés en Alergia, de zonas templadas y subtropicales, pertenecen a las subfamilias
Panicoideae (Paspalum), Chloridoideae (Cynodon) y
Arundinoideae (Phragmites). Actualmente están descritos 15 grupos de alergenos (10), siendo los grupos 1
y 5 los más importantes en términos de prevalencia de
IgE. Los alergenos del grupo 1 son glicoproteínas con
un p. m. de ~30 kDa y que se han detectado en virtualmente todas las especies de gramíneas estudiadas.
Parece que estas proteínas son β-expansinas implicadas en el crecimiento del tubo polínico en el pistilo después de la germinación. Existe una elevada identidad
de secuencia entre los alergenos grupo 1 de gramíneas
poideas (~90% entre Lol p 1, Phl p 1 y Dac g 1), que
disminuye cuando se comparan alergenos de diferentes
subfamilias. Los alergenos de los grupos 2 y 3 son proteínas de unos 100 residuos que presentan identidad
de secuencia con la parte C-terminal de los alergenos
grupo 1, sugiriendo un origen común por duplicación
génica.
Además del grupo 1, los grupos 3, 6 y 9 también
son proteasas de 25 kDa, y los grupos 4 (57 kDa), 8
(26 kDa), 15 (98 kDa), 18 (60 kDa) y 20 (40 kDa) son
enzimas. Se ha especulado con la relación existente
entre actividad enzimática y alergenicidad. El ejemplo
clásico es el alergeno Der p 1, que puede cortar "in
vitro" el CD23 (receptor de baja afinidad de la IgE) de
la superficie de los linfocitos B, producir CD23 soluble
e incrementar mediante un mecanismo "feedback" la
síntesis de IgE (9). Sin embargo, en el caso de otros
alergenos (p. ej.: el grupo 2) no se ha establecido una
relación entre actividad enzimática y alergenicidad. Es
posible, no obstante, que alguna enzima de la fuente
alergénica natural actúe como adyuvante para otros
componentes.
Los alergenos del grupo 4 son glicoproteínas básicas
con un p. m. de ~55 kDa que se han detectado en
diferentes especies de gramíneas. Su prevalencia está
por encima del 50%.
Los grupos 10 (33 kDa), 11 (96 kDa) y 16 (55 kDa)
están relacionados con citoesqueleto, y en concreto el
grupo 10 se corresponde con la tropomiosina del ácaro. Este alergeno es de interés debido a que está
implicado en fenómenos de reactividad cruzada con
tropomiosinas de otros invertebrados como la gamba
(Pen a 1) y la cucaracha (Per a 7) y se puede considerar como un panalergeno de invertebrados.
El grupo 19 (7 kDa) es el alergeno mas pequeño
descrito en ácaros y parece que tiene actividad antimicrobiana y los grupos 5 (14 kDa), 7 (25 kDa) y 12
(14 kDa) no tienen una actividad biológica conocida.
ALERGENOS DE PÓLENES
Las plantas anemófilas producen grandes cantidades
de polen que es una fuente importante de alergenos
inhalados. Los 3 tipos de plantas más relevantes son
gramíneas, árboles y malezas, y su importancia relativa es muy dependiente de la zona geográfica, aunque
son las gramíneas (familia Poaceae) las plantas más
ubicuas y las que tienen un mayor impacto en Alergia.
La mayoría de las especies que crecen en las zonas de
clima templado pertenecen a la subfamilia Pooideae (p.
ej.: Lolium, Phleum, Dactylis, Festuca, Poa, Secale) .
El grupo 5 es exclusivo de las poideas. El tamaño
molecular es ligeramente superior al grupo 1 y, a diferencia del grupo 1, no tienen puentes disulfuro intracatenarios ni azúcares. Existe una elevada identidad
de secuencia entre los alergenos grupo 5 de gramíneas poideas, lo que explica la alta reactividad cruzada
existente entre las diferentes especies de esta subfamilia. Tanto el grupo 1 como el 5 difunden rápidamente del grano de polen tras su hidratación en medio
isotónico (p.ej. la secreción de la mucosa nasal), o se
expulsan en partículas submicrónicas por rotura
osmótica del grano de polen (11), lo que explica su
comportamiento como alergenos mayoritarios. Los
alergenos del grupo 6 sólo se han detectado en las
especies Phleum pratense y Poa pratensis (Phl p 6 y
Poa p 6). Tienen un p. m. de ~13 kDa e identidad de
secuencia con la parte C-terminal de los alergenos
grupo 5.
El grupo 7 se corresponde con las polcalcinas, proteínas de unos 80 residuos, con un p. m. de ~9 kDa,
que contienen 2 dominios cada uno con un motivo
"EF-hand" ligante de Ca2+. Este tipo de proteínas se
han detectado no sólo en gramíneas sino también en
pólenes de árboles y de malezas, tienen una estructura 1ª conservada y se consideran como panalergenos
de pólenes.
De los restantes grupos de alergenos, el más
importante es el grupo 12 (~14 kDa) que pertenece a
la familia de las profilinas. Se trata de un grupo de
proteínas conservadas, relacionadas con la polimerización de la actina, presentes en todas las células
eucarióticas, y que se han detectado como alergenos
en pólenes de gramíneas, árboles y malezas y alimen-
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tos vegetales. La prevalencia de IgE de las profilinas y
polcalcinas está en el 10-20%.
Los pólenes de árboles inductores de alergia más
importantes pertenecen a las familias Betulaceae,
Platanaceae, Oleaceae y Cupressaceae (12). Dentro
de la familia Betulaceae, la especie más representativa es Betula verrucosa (abedul). Bet v 1 es el alergeno principal, con una prevalencia de IgE en torno al
90%. Se trata de una proteína de 159 residuos, con
un p. m. de 17 kDa, que pertenece al grupo PR-10 (PR
de "pathogenesis related", proteínas de defensa cuya
función es proteger a las plantas contra diferentes
patógenos). Se han detectado homólogos de Bet v 1
en pólenes de otras especies de árboles, todas ella
pertenecientes al orden Fagales, tales como el Aln g 1
(Alnus glutinosa, aliso), Cor a 1 (Corylus avellana,
avellano), Carb b 1 (Carpinus befulus, hojaranzo),
Que a 1 (Quercus alba, roble) y Cas s 1 (Castanea
sativa, castaño). También se han detectado proteínas
tipo Bet v 1 en diferentes alimentos vegetales (manzana, pera, zanahoria, apio, etc) que lógicamente se
comportan como alergenos alimentarios. Estas proteínas están conservadas y tienen reactividad cruzada.
Además de Bet v 1 existen otros alergenos en el polen
del abedul, aunque con una importancia en términos
de prevalencia claramente menor. Así, Bet v 2 (14
kDa) pertenece a la familia de las profilinas y Bet v 4
(9 kDa) es una polcalcina.
56
Mientras que el abedul está muy extendido en el
Norte y Centro de Europa, el olivo (Olea europaea) tiene un papel equivalente en la cuenca Mediterránea. El
alergeno principal del polen del olivo es el Ole e 1. Se
trata de una proteína de 145 residuos, mayoritariamente N-glicosilada y punto isoeléctrico ligeramente
ácido. Se han caracterizado proteínas homólogas del
Ole e 1 en otras oleaceas tales como Fraxinus excelsior (Fra e 1), Ligustrum vulgare (Lig v 1) y Syringa
vulgaris (Syr v 1). Todas estas proteínas tienen una
identidad en la secuencia de aminoácidos bastante
alta y una reactividad cruzada elevada. También se
han detectado homólogos de Ole e 1 en especies taxonómicamente alejadas tales como Lolium perenne (Lol
p 11), Plantago lanceolata (Pla l 1) y Chenopodium
album (Che a 1). La identidad en la sencuencia de
aminoácidos entre Ole e 1 y estas moléculas es considerablemente menor (~ 40%) y de ahí que exista una
baja reactividad cruzada. Aparte del Ole e 1, se han
caracterizado 9 alergenos más. El Ole e 2 (14 kDa) es
una profilina y el Ole e 3 (9 kDa) una polcalcina. El Ole
e 7 (~ 10 kDa) pertenece a la familia de las proteínas
transferidoras de lípidos (LTP) y el Ole e 9 (~ 45 kDa)
es una β-glucanasa. Es interesante destacar que las
prevalencias de IgE a Ole e 7 y Ole e 9 aumentan de
modo importante en pacientes de zonas con un nivel
ambiental elevado de polen de olivo.
Las cupresaceas son plantas gimnospermas distribuidas por todo el mundo. Los géneros más importantes son Cupressus, Juniperus y Cryptomeria. En el
polen de todas estas plantas se detecta un componente alergénico mayoritario. Se trata de una glicoproteína de 40-45 kDa (Cry j 1, Cup a 1, Cup s 1, Jun
a 1, Jun o 1) que tiene actividad pectato-liasa. La
identidad en la secuencia de aminoácidos entre estos
alergenos es bastante alta y existe una reactividad
cruzada elevada.
Platanus acerifolia es un árbol ornamental presente
en la mayor parte de las ciudades europeas. El alergeno principal del polen es el Pla a 1, proteína de 18
kDa de función biológica no conocida.
El último grupo de plantas alergénicas del que
vamos a tratar es el de las malezas (13). Las familias
más importantes son: Compositae, Urticaceae,
Amarantaceae y Plantaginaceae.
Dentro de la familia de las compuestas las especies
con mayor impacto en Alergia son Ambrosia artemisifolia y Artemisia vulgaris. El polen de Ambrosia artemisifolia es la causa más importante de polinosis en
América del Norte de donde esta planta es nativa. En el
siglo pasado esta planta se introdujo en Europa
(Hungría) y actualmente se está expandiendo rápidamente por Centro Europa, Norte de Italia y Sur de
Francia. Existen 9 alergenos descritos en el polen de A.
artemisifolia, de los que el más importante es Amb a 1
(antígeno E), con una prevalencia de IgE superior al
90%. Se trata de una proteína de 38 kDa, que pertenece a la familia de las pectato-liasas. Amb a 8 (~14 kDa)
es una profilina y Amb a 9 (~9 kDa) una polcalcina.
En el caso de A. vulgaris se han detectado 6 alergenos de los que son mayoritarios el Art v 1 (~25 kDa),
Art v 2 (~60 kDa) y Art v 3 (~10 kDa, LTP). Art v 4 (14
kDa) es una profilina, Art v 5 (9 kDa) una polcalcina.
En la familia de las urticaceas, las especies más
importantes son Parietaria officinalis y judaica. Estas
plantas son muy abundantes en la zona mediterránea. En P. judaica, están descritos 3 alergenos. Par j
1 y Par j 2 son claramente mayoritarios, tienen un p.
m. de alrededor de 12 kDa y un 40% de identidad de
secuencia entre ellos. Ambos alergenos pertenecen a
la familia de las LTPs. Estas proteínas tienen alrededor de 95 residuos y punto isoeléctrico básico (14).
Se han detectado en pólenes pero también en frutas y
otros órganos vegetales y por lo tanto es un alergeno
tanto respiratorio como alimentario. La estructura tridimensional de las LTPs está conservada, pero el grado de identidad en la secuencia de aminoácidos es
variable (30% - 95%) y sólo se da reactividad cruzada entre especies taxonómicamente relacionadas.
En la familia de las amarantaceas, las especies más
importantes son Chenopodium album y Salsola kali,
que se encuentran principalmente en zonas semidesérticas. Se han descrito 3 alergenos en C. album.
Che a 1 es el alergeno mayoritario (~80% de prevalencia). Tiene un p. m. de aproximadamente 18 kDa y
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pertenece a la familia del Ole e 1. Che a 2 (~14 kDa)
es una profilina y Che a 3 (~9 kDa) una polcalcina. En
S. kali se ha descrito un alergeno principal, Sal k 1,
como un p. m. de ~40 kDa.
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En el género Penicillium se han caracterizado alergenos principalmente de las especies P. citrinum y P.
chrysogenum (antiguamente notatum). Los alergenos
más importantes son el Pen c 13/Pen ch 13 que es una
serin-proteasa alcalina de 33 kDa, el Pen c 18/Pen ch
Finalmente, en la familia Plantaginaceae la especie
representativa es Plantago lanceolata. El alergeno
mayoritario es Pla l 1 (> 80% de prevalencia) que
también pertenece a la familia del Ole e 1.
ALERGENOS DE HONGOS
Los hongos más importantes causantes de alergia
pertenecen a los géneros Aspergillus, Alternaria,
Cladosporium y Penicillium que contienen muchas
especies ampliamente distribuidas por todo el mundo
(15). Las fuentes más importantes de Alternaria y
Cladosporium se encuentran en la vegetación al aire
libre, aunque también se detectan esporas en el interior de las viviendas. Aspergillus y Penicillium se consideran hongos de espacios cerrados.
Alta a 1 es claramente el alergeno más importante
de Alternaria alternata, con una prevalencia superior
al 90%. Se trata de un homodímero, teniendo cada
subunidad 129 residuos. Las 2 subunidades están unidas por puentes disulfuro. Homólogos de Alt a 1 sólo
se han encontrado en el género Alternaria y en géneros muy próximos. Además de Alt a 1, se han detectado en librerías de cDNA de A. alternata 8 polipéptidos con capacidad de unir IgE, todos ellos alergenos
minoritarios. Los más importantes en términos de
prevalencia de IgE son el Alt a 6, que es una enolasa
de 45 kDa (se han detectado enolasas con estructuras
primarias bastante conservadas en diferentes hongos), y el Alt a 8, que es una manitol deshidrogenasa
dependiente de NADPH de 29 kDa.
Cladosporium herbarum está relacionado taxonómicamente con A. alternata. Existen actualmente 8 alergenos de C. herbarum con nombre oficial, de los que
los más importantes son: Cla h 6 (enolasa de 46
kDa), Cla h 8 (manitol deshidrogenasa dependiente
de NADPH de 28 kDa) y Cla h 10 (aldehido deshidrogenasa de 53 kDa).
La especie más representativa del género
Aspergillus es A. fumigatus, que es el agente causal de
la aspergilosis broncopulmonar, y que también produce asma alérgico. Se han caracterizado hasta 22 moléculas alergénicas en este hongo. Asp f 1 es una mitogilina de 18 kDa. Es una proteína bastante tóxica, que
inhibe la síntesis de proteínas mediante la rotura del
rRNA 28 S. Tiene una alta prevalencia de IgE (>80%)
tanto en pacientes asmáticos como con aspergilosis.
Los alergenos Asp f 2 (~37 kDa), Asp f 3 (~19 kDa),
Asp f 4 (~30 kDa), Asp f 6 (~27 kDa) y Asp f 9 (~34
kDa) tienen una prevalencia de IgE elevada en pacientes con aspergilosis pero no en pacientes asmáticos, y
se pueden considerar como marcadores de esta enfermedad (16). También se ha detectado una enolasa de
46 kDa, Asp f 22, en A. fumigatus.
Fig.2. - Topología del barril-β de las lipocalinas
18 que es otra proteasa de origen vacuolar de 39 kDa,
el Pen c 19 que es una proteína de choque térmico de
70 kDa y el Pen c 22 que es una enolasa de 46 kDa.
ALERGENOS DE ANIMALES
La mayoría de los alergenos de animales que causan
sensibilización por vía respiratoria, pertenecen a una
familia de proteínas llamadas lipocalinas (17). Se trata de un grupo de proteínas secretorias, relativamente pequeñas, que a pesar de que no tienen entre ellas
identidades elevadas en su secuencia de aminoácidos,
tienen una estructura tridimensional muy conservada.
El motivo estructural más característico es un barril-β
(fig. 2) formado por 8 cadenas-β antiparalelas que
engloban una cavidad interna en la que se pueden
transportar pequeñas moléculas hidrofóbicas como p.
ej.: vitaminas, feromonas, esteroides y lípidos. La
mayoría de las lipocalinas se sintetizan en el hígado y
en glándulas exocrinas y se localizan en la piel y en
diferentes fluidos corporales del animal, desde donde
pueden emanar al ambiente y sensibilizar por vía respiratoria.
La Tabla II muestra los alergenos de naturaleza
lipocalínica de mamíferos más importantes. Tienen
una prevalencia de IgE superior al 70% y la identidad
de su secuencia de aminoácidos es relativamente
baja, lo que explica su baja reactividad cruzada.
Curiosamente, uno de los alergenos mayoritarios de
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la cucaracha, Blatella germanica, Bla g 4, es también
una lipocalina.
Además de las lipocalinas, existe un segundo grupo
de proteínas, las secretoglobinas, que en algunas
especies (gato, hámster común) se comportan como
alergénicas. Son proteínas pequeñas de mamíferos
(<100 residuos) que forman dímeros mediante puentes disulfuro, formándose una cavidad hidrofóbica
entre los monómeros. Tienen una expresión exocrina
ligada a tejidos epiteliales (pulmón, tracto genital,
glándulas salivares) y una función fisiológica no muy
clara. La proteína modelo de este grupo es la uteroglobina de conejo. El alergeno principal del gato, Fel d
1, es una secretoglobina (18). Se trata de un tetrámero (38 kDa) formado por 2 dímeros de 19 kDa.
Cada dímero está formado por 2 cadenas polipeptídicas de 70 y 90-92 residuos respectivamente unidas
Fuente
Alergeno
Nº residuos
Localización
Can f 1
Can f 2
156
162
Saliva/piel
Saliva/piel
Equ c 1
Equ c 2
172
-1
Saliva/piel/orina
Saliva/piel/orina
Vaca
Bos d 2
Bos d 52
156
162
Piel
Leche
Ratón
Mus m 1
162
Rata
Rat n 1
162
Orina
Conejo
Ory c 1
-1
Piel
Cobaya
Cav p 1
Cav p 2
-1
-1
Piel/orina
Piel/orina
Perro
Caballo
por 3 puentes disulfuro. La cadena más pesada está
N-glicosilada. Recientemente se ha determinado su
estructura tridimensional, que es muy parecida a la
de la uteroglobina. El alergeno principal del hámster
común (Mes a 1) es también una secretoglobina, pero
no presenta reactividad cruzada con el Fel d 1.
Finalmente, un tercer grupo de proteínas alergénicas
de animales son las albúminas séricas. Son proteínas de
transporte que representan el componente proteico
principal del plasma de mamíferos. Tienen un p. m. de
alrededor de 65 kDa, un punto isoeléctrico de 4-5, no
están glicosiladas y presentan varios puentes disulfuto
intracatenarios. Tienen una prevalencia de IgE del 1020% (no son alergenos mayoritarios), pero presentan
una elevada identidad de secuencia, que explica casos
de reactividad cruzada entre diferentes especies.
Funcionan como alergenos por vía respiratoria y digestiva. Como ejemplos tenemos los alergenos Bos d 6, Can
f 3, Equ c 3 y Fel d 2.
58
Orina
(1)
Secuencia de aminoácidos completa no disponible
β−lactoglobulina, alergeno alimentario de la leche
de vaca
(2)
Tabla II.- Alergenos de mamíferos
de naturaleza lipocaínica
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CUESTIONARIO
1. Los
a)
b)
c)
d)
e)
alérgenos son moléculas del tipo:
Proteínas
Glicoproteínas
Lípidos
a y b son ciertas
a, b y c son ciertas
2. ¿Cuántos alergenos mayoritarios hay en una fuente alergénica?
a) Uno
b) Más de uno
c) Depende de la fuente
d) No se puede determinar
e) b y c son ciertas
3. Las
a)
b)
c)
d)
e)
características de un alérgeno inhalado son:
Proteína de p. m. entre 10 y 50 kDa
Facilidad de disolución
Estructura 3D compacta
Presente en partículas aerovagantes
Todas son ciertas
4. El nombre sistemático del alérgeno 5 del polen de la gramínea Dactylis glomerata es:
a) D g 5
b) Dac g 5
c) Dac g V
d) D glo 5
e) Ninguna es correcta
60
5. La reactividad cruzada:
a) Se puede predecir si se conoce la estructura de los alérgenos implicados
b) Normalmente se da entre especies filogenéticamente relacionadas
c) Se puede dar entre especies alejadas
d) Explica sensibilización en ausencia de exposición
e) Todas las respuestas anteriores son válidas
6. El panalérgeno más importante de ácaros es:
a) El grupo 1
b) El grupo 2
c) El grupo 10 (la tropomiosina)
d) El grupo 1 y 2
e) Ninguno de los anteriores
7. El alérgeno mayoritario detectado en todas las especies de gramíneas es:
a) Grupo 1
b) Grupo 5
c) Profilina
d) Polcalcina
e) Todos los anteriores
8. Las
a)
b)
c)
d)
e)
polcalcinas:
Se detectan sólo en pólenes
Son proteínas ligantes de Ca2+
Son panalérgenos de pólenes
Son alérgenos minoritarios
Todas las respuestas anteriores son correctas
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9. Un paciente de Jaén, alérgico al polen del olivo, viaja a Alemania a una zona sin olivos y presenta síntomas alérgicos respiratorios en primavera, ¿cuál es la explicación?
a) En la zona de Alemania existen fresnos (Fraxinus)
b) Está sensibilizado a profilinas
c) Está sensibilizado a polcalcinas
d) Las tres respuestas anteriores pueden ser posibles
e) Es imposible una respuesta alérgica a una determinada fuente alergénica sin exposición previa
10. Los alérgenos más importantes responsables de la reactividad cruzada entre diferentes especies de
mamíferos son:
a) Albúminas
b) Lipocalinas
c) Profilinas
d) Ninguna de las anteriores
e) No hay reactividad cruzada
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Respuestas fascículo 3, capítulo IV
(Aeroalergenos comunes)
Los alumnos inscritos deberán enviar contestado el cuestionario a la siguiente dirección:
Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2ª · 08029 Barcelona · Fax: 93 410 71 20
Nombre:____________________________________________________________________
Centro de trabajo:____________________________________________________________
Señale con un círculo la respuesta correcta
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