Enfermedad de Whipple y sistema nervioso central

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Enfermedad de Whipple y sistema nervioso central
147.164
Pedro Bermejoa y Aurora Burgosb
a
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid.
Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España.
b
A pesar de que el primer caso de la enfermedad fue recogido por Allchin y Hebb en 18951, fue George Hoyt Whipple
quien la describió en 19072. Se trataba de un misionero de
36 años que había vivido en Constantinopla y que había desarrollado un cuadro de artralgias, pérdida de peso y esteatorrea, que empeoró y llevó a su fallecimiento. En la necropsia se observó un infiltrado de células mononucleares,
células gigantes polinucleares y depósitos de ácidos grasos
en el intestino y en los ganglios periféricos, lo cual llevó a
Whipple a pensar que la enfermedad se debía a un depósito
anormal de estos ácidos. Por ello, el nombre originariamente propuesto fue el de lipodistrofia intestinal.
Pronto se le atribuyó un probable origen infeccioso, que cobró mayor interés en los años cincuenta con el hallazgo de
estructuras microscópicas, argirófilas, positivas al ácido paraaminosalicílico (PAS), que se asemejaban a formas bacilares3. Estas estructuras se han descrito en numerosos órganos de la economía, como la lámina propia del intestino,
la membrana sinovial, el corazón, el pulmón, el hígado, los
ganglios linfáticos o el sistema nervioso central (SNC). El microorganismo causal fue esquivo durante largo tiempo, confundiéndose con diversos gérmenes, fundamentalmente
con Corynebacterium.
Resultaban imposibles tanto su aislamiento como su cultivo,
lo que estimuló la aplicación de técnicas de biología molecular, que al fin rindieron sus frutos en 1991 y 1992, cuando 2 grupos de investigadores identificaron las secuencias
del germen4,5. Hoy día se sabe que se trata de un bacilo con
grandes similitudes con el grupo Actinomyces, y se ha denominado Tropheryma whippelii, de las palabras griegas
trophe (trofismo) y eryma (barrera) y del apellido de George
H. Whipple. En los últimos años ha conseguido cultivarse y
actualmente se utiliza la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) como prueba diagnóstica de elección6,7.
Características generales
La enfermedad de Whipple es poco frecuente, aunque es
muy posible que esté infradiagnosticada, debido a la dificultad de su diagnóstico. La edad media de aparición es 50
años, aunque se conocen casos tanto en la adolescencia
como en la senectud. Afecta fundamentalmente a varones
(hasta 8 veces más que a mujeres) blancos. Existe una mayor prevalencia en las zonas rurales, afectando con mayor
frecuencia a los agricultores, y aparece algunas veces en
agregados8,9. Se han descrito algunos casos familiares10,
aunque no se ha demostrado una clara agregación familiar.
Una posible susceptibilidad genética podría explicar la alta
tasa de HLA B27 encontrado (de 3 a 4 veces más de lo es-
perado), que además se ha relacionado con una mayor
afectación sistémica tras infecciones entéricas11,12. Sin embargo, la mayor presencia de HLA B27 no se ha encontrado
en todas las poblaciones13,14 (tabla 1).
La enfermedad suele comenzar con un cuadro inespecífico
de polimialgias migratorias, adenopatías, fiebre de origen
desconocido15, fatiga y anemia, por lo que en muchos casos
recuerda a la sarcoidosis16. Posteriormente aparece la afectación del tracto gastrointestinal, que se caracteriza por la
tríada sindrómica de diarrea con malabsorción, pérdida de
peso y dolor abdominal. Es frecuente la afectación de otras
localizaciones como el sistema nervioso, corazón, pulmón,
ojos y piel, por orden de frecuencia, que suele producirse
en estadios más avanzados, generalmente años después
del inicio de la enfermedad17. Generalmente las manifestaciones extraintestinales se asocian a las del aparato digestivo, aunque se ha estimado la ausencia de clínica digestiva
hasta en un 15%18,19. En los últimos años se han descrito
casos de afectación exclusiva del SNC.
Esta variabilidad clínica y la consecuente dificultad diagnóstica explican por qué muchos casos se diagnostican en la
autopsia.
Tropheryma whippelii
A pesar de las dificultades iniciales para determinar el origen de la enfermedad de Whipple, en 1961 se consiguió
identificar un bacilo como el agente causante, gracias a su
observación mediante microscopia electrónica en los macrófagos intestinales de la lámina propia20. Los agregados
de bacilos se corresponden con las inclusiones positivas a
PAS observadas en el microscopio óptico. Se trata de un
bacilo débilmente grampositivo, con una longitud de 1-2
µm, y que está relacionado filogenéticamente con los actinomicetos4. Poco se sabe respecto a su situación en la naturaleza y la transmisión a humanos, aunque por el momento no se han evidenciado transmisiones interpersonales.
Respecto al hábitat, se ha detectado ADN bacteriano en
aguas residuales21, lo que podría apuntar a una fuente ambiental de infección. Como la enfermedad afecta fundamentalmente al aparato digestivo, sería lógico pensar que la vía
de infección sería la ingesta del organismo. Desde aquí, sería posible una diseminación linfática y/o sanguínea que extienda la infección a otros órganos, principalmente al cerebro, a pesar de que se desconoce el modo en que atraviesa
la barrera hematoencefálica y en qué medida interviene la
inmunidad del individuo afectado.
TABLA 1
Epidemiología de la enfermedad de Whipple
Correspondencia: Dr. P.E. Bermejo-Velasco.
Isla de Arosa, 37, 2.º B. 28035 Madrid. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 19-12-2005; aceptado para su publicación el 12-1-2006.
Edad aproximada a 50 años
Sexo varón
Raza blanca
Hábitat rural (agricultores)
Factores genéticos (HLA B27)
Med Clin (Barc). 2006;127(10):379-85
379
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
BERMEJO P ET AL. ENFERMEDAD DE WHIPPLE Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Patogenia
Parece clara la existencia de una susceptibilidad individual
para la infección por T. whippelii, que parece ser bastante
específica ya que no predispone a la infección por otros organismos. Existen pocos casos descritos en los que la infección ocurra en situaciones de inmunodeficiencia o inmunodepresión, o bien sea concomitante con otras infecciones,
como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus
de Epstein-Barr, Nocardia, o Giardia lamblia22-25. Esta última, en los últimos años, se ha asociado en varias ocasiones
a la enfermedad de Whipple, y se ha planteado que quizá
podría estar promovida por un defecto inmunológico común, o bien que la infección por una predisponga a la infección por la otra26.
Parece existir un defecto en la inmunidad celular que, al alterar la interacción de los macrófagos con los linfocitos T,
produce una fagocitosis y degradación intracelular deficientes del germen, lo que permite una fácil diseminación de
éste por el tubo digestivo. La acumulación de material bacteriano no degradado en los macrófagos corresponde a las
estructuras positivas para PAS vistas en el microscopio óptico. Esta alteración inmunológica parece mantenerse después del tratamiento de la enfermedad.
Se han descrito múltiples alteraciones en la inmunidad de
estos pacientes, como un déficit de expresión de los receptores de membrana del complemento, un aumento de interleucina o defectos intrínsecos de producción de la interleucina 12 y de interferón gamma. Todo esto da lugar a un
descenso de la producción de inmunoglobulina G, especialmente de la subunidad G2, y de la capacidad de fagocitosis
y degradación intracelular bacteriana por parte de los macrófagos de la mucosa intestinal27-29.
De hecho, parece existir una alteración en las respuestas de
los linfocitos T helper 130-32 que resulta deficiente, así como
un número reducido de linfocitos T CD4 en la lámina propia
de la mucosa intestinal, con una baja relación CD4/CD8 y
un desplazamiento hacia formas maduras de subpoblacioTABLA 2
Clínica neurológica de la enfermedad de Whipple.
La gran variabilidad de la afectación neurológica
implica la necesidad de considerarla en un gran
número de diagnósticos diferenciales
Alteraciones del comportamiento
Pérdida de memoria
Deterioro cognitivo
Depresión
Parálisis supranuclear de la mirada
Oftalmoplejía internuclear
Miorritmias oculomasticatorias
Miorritmias oculofaciosqueléticas
Mioclonías
Hiperfagia
Polidipsia
Hipogonadismo
Hipotermia
Alteraciones del patrón de sueño
Mielitis
Neuropatía periférica
Alteraciones de los nervios craneales
Ictus recurrentes
Formas seudotumorales
Meningitis crónica o recurrente
Ataxia
Epilepsia
Cefalea
Hidrocefalia
Encefalopatía de Wernicke
Nistagmo
Ausencia del reflejo nauseoso
Alteraciones visuales
380
Med Clin (Barc). 2006;127(10):379-85
nes de linfocitos T (con una expresión alta de CD45RO y
baja de CD45RA)19,33. Se ha encontrado una actividad de
proliferación reducida de las células T en respuesta a fitohemaglutinina, concanavalina A y anticuerpos frente a
CD211,32.
Existe un descenso de células circulantes que expresan
CD11b, una molécula implicada en la fagocitosis y degradación intracelular de patógenos. Últimamente se ha establecido la capacidad de la interleucina 16 para favorecer la replicación bacteriana en los macrófagos, molécula aumentada
en pacientes con enfermedad de Whipple, así como un descenso de interleucina 12p40, aunque en este caso aún no
se ha establecido el papel34,35.
Por otro lado, el empeoramiento de la clínica con el tratamiento inmunodepresor y la alteración de la hipersensibilidad cutánea retardada corroboran el papel del sistema inmunológico en la enfermedad de Whipple26,36,37.
La mayoría de estas alteraciones persisten en los períodos
de remisión clínica, lo que induce a pensar que el defecto
en la defensa del huésped desempeña un papel importante
en la patogenia de la enfermedad. Además, ponen de manifiesto la necesidad de realizar más estudios al respecto para
aclarar el importante papel inmunológico.
Anatomía patológica
A pesar de que sólo un porcentaje bajo de los pacientes desarrolla clínicamente una afectación del SNC, desde el punto de vista anatomopatológico la mayoría presentaría ciertas
alteraciones38,39.
En los estudios realizados en necropsias se aprecian una
atrofia generalizada y una notable inflamación con granulomas de menos de 2 mm de diámetro, que afectan fundamentalmente a la sustancia gris del diencéfalo, hipocampo,
cortezas frontal y temporal, y sustancia gris periacueductal.
A escala microscópica se observa que estas lesiones están
formadas por agregados de macrófagos con material PAS
altamente positivo, resistente a diastasa y rodeados por
grandes astrocitos reactivos. Los cambios suelen ser focales, por lo que pueden alternarse áreas sanas con áreas adyacentes afectadas. En una fase más avanzada de la enfermedad estas lesiones también afectan a la sustancia blanca
y pueden provocar muerte neuronal, con desmielinización y
formación de vacuolas18,40.
También, aunque con menor frecuencia, existen áreas de
isquemia en posible relación con infartos cardioembólicos,
aunque en estos casos suelen aparecer alteraciones en las
válvulas cardíacas41.
Por todo lo anterior, parece que la afectación del SNC está
más relacionada con una invasión directa del bacilo que
con una alteración metabólica42.
Estas lesiones no aparecen únicamente en el SNC, sino que
también se han observado en otras localizaciones, como el
bazo, intestino delgado, ganglios linfáticos o miocardio.
Clínica neurológica (tabla 2)
No es fácil conocer las características clínicas de la afectación neurológica de la enfermedad de Whipple, debido a la
rareza de esta entidad y a la amplia variabilidad con que
puede presentarse. Las diversas revisiones publicadas indican que la frecuencia de afectación neurológica oscila entre
el 5 y el 40%18,43, y que sólo un pequeño porcentaje está
confinado al SNC, aproximadamente en un 5%44,45. Por otro
lado, la frecuente presencia de lesiones en las necropsias
indicaría que podría estar implicado de una forma subclínica en un porcentaje mucho mayor de pacientes39. Suele
aparecer años después de la afectación gastrointestinal.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
BERMEJO P ET AL. ENFERMEDAD DE WHIPPLE Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Se ha descrito una enorme variabilidad de síntomas clínicos,
como cefalea, epilepsia, ataxia46, hidrocefalia, manifestaciones
hipotalámicas (hiperfagia y polidipsia), encefalopatía de Wernicke, alteraciones visuales, nistagmo, oftalmoplejía, insomnio,
síndrome cordonal posterior, ptosis, ausencia del reflejo nauseoso, signos piramidales, meningitis crónicas y recurrentes47,
y otros. Sin embargo, de todos ellos, la demencia, los movimientos oculares anormales, los movimientos involuntarios, la
cefalea, los cambios en la personalidad y la alteración de la
función hipotalámica son los más frecuentes.
Los cambios mentales son, sin duda, la anomalía neurológica más frecuente y se ha llegado a describir incluso en más
de la mitad de los pacientes con enfermedad de Whipple.
Suelen coexistir con otras alteraciones neurológicas39,43,48.
Estas alteraciones incluyen depresión, deterioro cognitivo,
confusión, pérdida de memoria y cambios de comportamiento y personalidad, que pueden llegar a confundirse con
una seudodemencia o un estadio inicial de la enfermedad
de Alzheimer. Aunque la demencia suele ser un factor de
mal pronóstico, se han descrito casos reversibles con tratamiento antibiótico49.
El segundo síntoma en orden de frecuencia es la alteración
de los movimientos oculares, siendo lo más frecuente la parálisis supranuclear de la mirada, que afecta a los movimientos verticales mucho más que a los horizontales, lo
cual puede requerir un diagnóstico diferencial con la enfermedad de Parkinson50. Otras anomalías, como la oftalmoplejía internuclear y la parálisis de pares craneales oculomotores, son menos frecuentes pero pueden ocurrir.
Lo siguiente en frecuencia son los trastornos en el movimiento, que pueden incluir los movimientos oculares. Las
miorritmias oculomasticatorias y las oculofaciosqueléticas
son frecuentes, y ha llegado a plantearse que serían patognomónicas de la enfermedad de Whipple43. Las primeras,
caracterizadas por ondulaciones pendulares de la vergencia
ocular, sincrónicas, y contracciones rítmicas involuntarias
de los músculos de la masticación, con una frecuencia de
0,8 a 1,2 Hz, pueden en algunos casos desencadenar un
bruxismo que dé lugar a alteraciones dentales51,52. Las miorritmias oculofaciosqueléticas53,54 son un exponente del mismo fenómeno distribuido en un área más extensa y se caracterizan por movimientos sincrónicos que incluyen la cara
y las extremidades. Estas 2 formas se han descrito hasta en
un 20% de los casos de enfermedad de Whipple con afectación neurológica y suelen estar asociadas a parálisis supranuclear de la mirada vertical. También se han asociado
mioclonías que afectan fundamentalmente a extremidades
aisladas o a la cara55.
Es muy frecuente la afectación hipotalámica, hasta en un
20-30% de los pacientes con afectación neurológica. La hiperfagia, la polidipsia, el hipogonadismo56, la hipotermia57 y
las alteraciones del patrón de sueño son las manifestaciones más descritas en la bibliografía.
Por el contrario, la mielitis, la neuropatía periférica y las alteraciones de los pares craneales, como la pérdida de audición o la visión borrosa, son manifestaciones muy poco frecuentes, lo cual supone un reto diagnóstico58,59. También se
han descrito formas seudotumorales corticosubcorticales
con importante destrucción ósea60-62.
Una forma poco frecuente de presentación es la de ictus recurrentes. La causa no está clara, aunque se han propuesto
diversas teorías, como la fibrosis arterial o arteriolar, fenómenos trombóticos, vasculitis por diseminación hematógena63,64
o endocarditis por T. whippelii65.
Las alteraciones oculares, como queratitis, uveítis, retinitis,
neuritis óptica o papiledema, suelen asociarse al resto de
las manifestaciones sistémicas66,67.
El curso de la enfermedad suele ser lentamente progresivo,
aunque pueden producirse reagudizaciones desencadenadas generalmente por fármacos inmunodepresores36,37.
Diagnóstico
La enfermedad de Whipple se suele diagnosticar tarde debido a que es una entidad poco frecuente y a que suele comenzar con afectación gastrointestinal, muscular o cardíaca. Sin embargo, el diagnóstico precoz es muy importante,
por lo que es preciso mantener un índice de sospecha elevado, fundamentalmente en pacientes con clínica neurológica progresiva. La tríada demencia, oftalmoplejía y mioclonías se da en aproximadamente un 10% de los casos de
enfermedad de Whipple con clínica neurológica y es altamente indicativa.
Los estudios de laboratorio habituales son generalmente
anormales, con carácter inespecífico. Puede haber un aumento de la velocidad de sedimentación globular, anemia
hipocrómica, aumento de los reactantes de fase aguda
como la proteína C reactiva, trombocitosis y alteración de la
función hepática. Muchos pacientes con enfermedad de
Whipple presentan eosinofilia y anomalías en las inmunoglobulinas séricas26,68,69.
La alteración del tubo digestivo que suele asociarse produce
a su vez una malabsorción y una enteropatía «pierde proteínas» que puede dar lugar a concentraciones bajas de betacaroteno, déficit de vitaminas y concentraciones bajas de albúmina y colesterol.
Las serologías han ofrecido resultados prometedores iniciales, aunque precisan más estudios6.
El estudio básico del líquido cefalorraquídeo (LCR) también
puede ser normal o inespecífico, con proteinorraquia y leve
pleocitosis a expensas de leucocitos polimorfonucleares.
Tras centrifugar el LCR, en el sedimento se pueden obtener
células positivas a PAS70,71.
Biopsia
Ante la sospecha, la biopsia duodenal proporciona el diagnóstico en la mayoría de los casos al demostrar la presencia
de macrófagos con inclusiones positivas a PAS en la lámina
propia72. A efectos prácticos, la presencia de Mycobacterium avium intracellulare en pacientes infectados por el VIH
puede confundirse con la enfermedad de Whipple. Otras
causas de inclusiones positivas para PAS en la mucosa intestinal que precisan un diagnóstico diferencial son las infecciones causadas por Rhodococcus equi, Bacillus cereus,
Corynebacterium, histoplasma y hongos. Éste puede realizarse mediante una tinción de Ziehl-Neelsen para los casos
en que la infección sea debida a organismos ácido-alcohol
resistentes. La melanosis coli, la histiocitosis y la enfermedad de Crohn en algunos casos también podrían plantear
un diagnóstico diferencial72-74.
Por otro lado, la morfología característica del bacilo se puede estudiar con microscopia electrónica75,76. No obstante, es
una técnica que no está presente en todos los hospitales y
requiere complejos métodos para la preparación de muestras, de tal forma que sólo se utiliza para los casos con resultados dudosos de la histología y de la PCR.
A pesar de la alta utilidad de la biopsia, no todos los casos
tienen infiltración del intestino delgado. La aplicación de
esta técnica a tejido obtenido de otras localizaciones clínicamente afectadas puede ayudar, aunque la biopsia cerebral
no ha resultado muy útil debido a la naturaleza parcheada
de la infiltración. A pesar de ello, en casos seleccionados se
ha llegado al diagnóstico mediante este método77. De la
Med Clin (Barc). 2006;127(10):379-85
381
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
BERMEJO P ET AL. ENFERMEDAD DE WHIPPLE Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
misma forma, deberían realizarse biopsias de otras localizaciones con sospecha de afectación: tejido valvular cardíaco,
tejido sinovial, adenopatías, etc.
Las lesiones intestinales suelen encontrarse en el duodeno
o en el íleon y pueden presentar una distribución parcheada, por lo que deberían tomarse biopsias de varias localizaciones.
La endoscopia también tiene un papel importante en el seguimiento. La mucosa duodenal se recupera en las primeras semanas de tratamiento antibiótico, pasando en principio de una afectación difusa a parcheada, mientras que el
material positivo a PAS de los macrófagos puede persistir
durante años. El incremento de este material tras una disminución previa puede suponer el primer indicador de una
recidiva. Se ha propuesto una clasificación de las células
positivas a PAS que puede indicar el pronóstico de la enfermedad de Whipple, lo cual podría ayudar a los clínicos en la
toma de decisiones en algunos pacientes78.
La inmunohistoquímica también puede resultar de ayuda
diagnóstica, con una sensibilidad y especificidad mejores
que los métodos anteriores. De hecho, existen pocas reacciones cruzadas inespecíficas (con Shigella y Streptococcus
agalactiae) y podría ser muy útil. Hoy día, mediante anticuerpos policlonales, se ha podido detectar T. whippelii en
monocitos de sangre periférica79-80.
El cultivo de la bacteria es extraordinariamente difícil y sólo
se consiguió en 1999 a partir de fibroblastos humanos. Actualmente esta técnica no se utiliza en la práctica clínica,
quedando reservada a la investigación. En la actualidad, el
germen en cuestión se ha cultivado a partir de varios tipos
celulares, como los fibroblastos humanos, monocitos de
sangre periférica o líquido vítreo6,81,82.
La utilización de la cápsula endoscópica comienza a ofrecer
nuevos datos sobre la fisiopatología de la enfermedad de
Whipple, aunque en el momento actual aún no se emplea
de forma sistemática83.
La biopsia cerebral estereotáxica es un procedimiento mínimamente invasivo que, dirigida por neuroimagen, mejora el
rendimiento y además permite la práctica de la PCR en tejido cerebral sobre el material extraído77. Si el resto de las exploraciones complementarias son negativas y existen lesiones en la resonancia magnética (RM) cerebral y una fuerte
sospecha clínica, parecería indicada su realización84.
Reacción en cadena de la polimerasa
La aplicación de la PCR sobre la transcriptasa inversa del
ARN ribosómico 16S de T. whippelii ha transformado la dificultad del diagnóstico5, si bien una PCR negativa no lo excluye. Se han obtenido resultados positivos en varios tejidos:
corazón, vítreo, células de la sangre periférica, pulmón y
LCR (incluso en pacientes sin síntomas neurológicos). La
PCR es más sensible y específica que otras técnicas, habiendo resultado positiva en enfermos con biopsia normal de
duodeno. Por esto, y dada su accesibilidad, en el momento
actual se considera el método diagnóstico de elección85-88.
Sin embargo, se han encontrado resultados positivos en sujetos sanos, lo cual indicaría que T. whippelii u otros organismos relacionados podrían estar presentes en ellos y, por
alguna razón, no se desarrolla la enfermedad89.
Se están desarrollando nuevos tipos de PCR para evitar la
reacción cruzada entre el material genético de especies estrechamente relacionadas90. También se están probando
otros métodos menos invasivos como la aplicación en
muestras de saliva, sangre periférica o heces91-93.
Otra de las utilidades de la PCR es la monitorización de la
respuesta al tratamiento: un resultado negativo puede pre-
382
Med Clin (Barc). 2006;127(10):379-85
decir una baja probabilidad de recaída, mientras que un resultado positivo puede estar asociado con un peor pronóstico clínico. De hecho, algunos autores consideran necesaria
la realización de una PCR en el LCR transcurrido un tiempo
tras completar el tratamiento, puesto que parece que T.
whippelii podría acantonarse en éste y producir recidivas94.
Además, la presencia de leucocitosis y la síntesis intratecal
de inmunoglobulina A podrían apuntar a la persistencia de
infección, por lo que podrían ser de utilidad en la decisión
de retirada del tratamiento95.
No es infrecuente la existencia de resultados contradictorios
entre los métodos clásicos y modernos de diagnóstico, lo
que puede llegar a dificultar éste96.
Pruebas de imagen
La tomografía computarizada y la RM, aunque inespecíficas,
ofrecen una gran información. En la tomografía computarizada craneal se pueden observar atrofia cerebral y lesiones focales hipodensas, únicas o múltiples, generalmente en la
sustancia blanca, corteza e hipotálamo, que se realzan con
la administración de contraste97. Mediante la RM se reconocen áreas de intensidad atenuada en T1 y aumentada en T2,
que se localizan en aquellos territorios donde se encuentran
las lesiones patológicas. Asimismo pueden aparecer masas
realzadas con la administración de gadolinio, preferentemente en el tálamo, hipotálamo, hipocampo, circunvolución del
cíngulo, núcleos de la base y cerebelo. Suele haber evidencia de ependimitis. Se han descrito casos que cursan con hidrocefalia o lesiones medulares identificadas con RM, aunque son poco frecuentes. Otras veces, sin embargo, no se
identifica ninguna alteración en las técnicas de imagen98-101.
La RM de difusión/perfusión y la espectroscopia podrían utilizarse para valorar cambios producidos en el SNC, aunque
de momento la experiencia de que se dispone es escasa102.
Los estudios de tomografía de emisión de positrones pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial de tumores103 y
han demostrado un hipermetabolismo en áreas corticales,
subcorticales y del tronco cerebral en pacientes con la enfermedad104.
Pruebas electrofisiológicas
La electroencefalografía es inespecífica y suele mostrar enlentecimiento difuso de la actividad cerebral105. La polisomnografía, por su parte, puede mostrar una desestructuración
del ciclo vigilia-sueño en algunos casos de enfermedad de
Whipple104. La electronistagmografía permite precisar el nistagmo al mismo tiempo que pone de manifiesto los movimientos sacádicos de los ojos.
Diagnóstico diferencial
Dadas las características clínicas y radiológicas de la afectación neurológica de la enfermedad de Whipple, se puede
suponer la gran cantidad de diagnósticos diferenciales posibles.
Dependiendo de la clínica acompañante será preciso descartar unos procesos u otros. Por ejemplo, en la afectación
generalizada sería necesario descartar enfermedades desmielinizantes, encefalopatías, sarcoidosis, encefalitis, vasculitis, etc. Es muy importante diferenciar la etapa inicial de la
enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia con
movimientos anormales como puede ser la enfermedad de
Creutzfeldt-Jackob. No debe confundirse con otras alteraciones de la motilidad ocular como la enfermedad de Parkinson, de Machado-Joseph o las miopatías mitocondriales.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
BERMEJO P ET AL. ENFERMEDAD DE WHIPPLE Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
En resumen, no hay que olvidar que la enfermedad de
Whipple es un proceso tratable y que no debe confundirse
con aquellos otros procesos con afectación neurológica que
son irreversibles.
Tratamiento
Sin tratamiento, la enfermedad de Whipple puede ser fatal.
Sin embargo, la antibioterapia puede conducir a una rápida
mejoría clínica, por lo que tiene un especial interés en el diagnóstico diferencial del deterioro progresivo neurológico49,106.
Antes de comenzar el tratamiento y al terminarlo se debería
realizar siempre una PCR del LCR para descartar la afectación del sistema nervioso107 y para documentar la desaparición del bacilo, respectivamente.
La fiebre y la diarrea suelen resolverse a los pocos días de
iniciado el tratamiento, mientras que otros síntomas como la
artropatía tardan más. La mejoría clínica generalmente se
acompaña de la normalización de los hallazgos de laboratorio y de la reconstitución gradual de la mucosa del intestino
delgado. La alteración de la inmunidad celular puede persistir indefinidamente.
Hasta la década de los ochenta y de forma intuitiva, sin conocer aún definitivamente la naturaleza infecciosa de la enfermedad de Whipple, se hicieron múltiples intentos de ensayar
un tratamiento antimicrobiano. Así, muchos pacientes fueron
tratados durante 2 semanas con penicilina y estreptomicina
intravenosa, seguido de tetraciclinas por vía oral108. Posteriormente, dado el alto número de recidivas descrito con las tetraciclinas, se comenzó a utilizar el cotrimoxazol, que ha demostrado ser más efectivo que las primeras para el tratamiento de
la enfermedad cerebral, en parte debido a un mayor transporte a través de la barrera hematoencefálica109,110.
En el caso de intolerancia a la sulfonamida, el tratamiento
de segunda línea incluye minociclina, tetraciclina o penicilina oral. Otros antibióticos como el cloranfenicol, el meropenem, las cefalosporinas y las fluoroquinolonas también se
han recomendado, aunque en el caso de estas últimas han
dejado de ser una opción válida, ya que en estudios recientes se ha señalado que T. whippelii presenta una resistencia
natural a este tipo de antibioterapia111.
En todos los casos, pero más si existe una importante afectación clínica o implicación del SNC, se ha propuesto el uso
de antibioterapia por vía intravenosa, que puede consistir en
ceftriaxona, u otro que atraviese la barrera hematoencefálica, durante 15 días112. De esta forma, los regímenes terapéuticos más utilizados en la actualidad son: a) cefalosporina de tercera generación por vía intravenosa durante 15
días, seguido de cotrimoxazol durante al menos un año por
vía oral, y b) penicilina y estreptomicina por vía intravenosa
durante 15 días, seguido de tratamiento con cotrimoxazol o
cefalosporinas de tercera generación durante un año por vía
oral. Junto al cotrimoxazol sería recomendable administrar
suplementos de ácido fólico debido a la malabsorción de
éste que produce el sulfametoxazol.
En caso de recidiva con cotrimoxazol o de intolerancia a
éste, se puede sustituir por una cefalosporina de tercera generación como la ceftriaxona o la cefixima.
Tras la confirmación de T. whippelii como agente causal, se
han realizado múltiples intentos para establecer la mejor
combinación de antibióticos, pero la baja prevalencia de la
enfermedad ha impedido la realización de ensayos clínicos
aleatorizados para valorar su eficacia real. Por tanto, aunque
estamos en la época de la medicina basada en la evidencia,
nos movemos en un terreno exclusivamente empírico, por lo
que no se pueden desarrollar regímenes terapéuticos debidamente contrastados.
Algunas normas deben destacarse, como comenzar el tratamiento lo antes posible para evitar la aparición de lesiones
estructurales; conceder prioridad a los antibióticos que atraviesen la barrera hematoencefálica; acudir a la combinación
de antibióticos (ya que parece que existe mayor tendencia a
las recidivas con monoterapia); mantener el tratamiento durante largo tiempo, y monitorizar su eficacia mediante técnicas de imagen y de PCR18,36.
En la enfermedad de Whipple sistémica, si los pacientes
presentan una buena respuesta, el seguimiento puede efectuarse simplemente con biopsias de duodeno cada 9 o 12
meses tras el diagnóstico. El tratamiento antibiótico puede
interrumpirse si no se aprecia material positivo a PAS. Algunos autores son más cautelosos y afirman que hasta un tercio de los pacientes con histología negativa pueden recidivar y que los cambios clínicos no tienen por qué
acompañarse de cambios histológicos88,113. Por ello abogan
por el uso de la PCR en lugar de la biopsia intestinal para
decidir la retirada de la antibioterapia. En los casos poco
frecuentes en que el material bacteriano persiste, se debe
continuar con un seguimiento más estricto del tratamiento o
incluso plantear nuevas estrategias terapéuticas.
Las manifestaciones cerebrales son las que recidivan con
mayor frecuencia y tienen un mal pronóstico, e incluso hay
autores que sostienen que los síntomas neurológicos raramente remiten. El seguimiento de estos pacientes incluye el
análisis del LCR cada 6 meses hasta que el material bacteriano sea indetectable, y sólo interrumpir el tratamiento
cuando la PCR en LCR y duodeno son negativas38,114,115. El
seguimiento de los pacientes debe hacerse durante un mínimo de 10 años, ya que las recidivas pueden aparecer incluso mucho tiempo después de concluir el tratamiento,
aun incluso cuando éste se ha considerado eficaz. De hecho, hasta en un 35% de los pacientes con enfermedad de
Whipple se producen recidivas, la mayoría de las cuales
afectan al SNC, especialmente en pacientes tratados con un
solo antibiótico que no atraviesa la barrera hematoencefálica como la tetraciclina o la penicilina116.
La frecuencia de recidivas parece ser menor con el cotrimoxazol que con las tetraciclinas. En el caso de las resistencias
al tratamiento y de la afectación primaria o recurrente del
SNC, las estrategias terapéuticas no están aún bien definidas. Los nuevos avances en la inmunoterapia podrían desembocar en un cambio en la terapéutica. De hecho, se
está estudiando el uso del interferón gamma asociado a la
antibioterapia clásica, ya que ha conseguido erradicar la
bacteria del SNC y del tubo digestivo en pacientes refractarios al tratamiento19,117.
Por último, no hay que olvidar el tratamiento sintomático de
la enfermedad. Se han utilizado múltiples fármacos para el
tratamiento sintomático de las mioclonías y las miorritmias,
como el ácido valproico, clonazepam o pirazepam, con resultados variables18. También se han empleado válvulas de
derivación en los casos de hidrocefalia, así como antidepresivos o analgésicos en caso de cefalea, que constituyen
también una parte integral del tratamiento de esta enfermedad y se utilizarán dependiendo de los síntomas concretos
de cada paciente.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Morgan AD. The first recorded case of Whipple’s disease. Gut.
1961;2:370-2.
2. Whipple GH. A hitherto undescribed disease charactized anatomically
by deposits of fat and fatty acids in the intestinal and mesenteric lymphatic tissues. Johns Hopkins Hospital Bulletin. 1907;18:382-91.
3. Hendrix JP, Shaffer B, Withers RW. Whipple’s intestinal lypodistrophy:
report of 4 cases. Arch Intern Med. 1950;85:91-131.
Med Clin (Barc). 2006;127(10):379-85
383
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
BERMEJO P ET AL. ENFERMEDAD DE WHIPPLE Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
4. Relman DA, Schmidt TM, MacDemott RP, Falkow S. Identification of
the uncultured bacillus of Whipple’s disease. N Engl J Med. 1992;
327:293-301.
5. Wilson KH, Blitchington R, Frothingham R, Wilson JA. Phylogeny of the
Whipple’s-disease-associated bacterium. Lancet. 1991;338:474-5.
6. Raoult D, Birg ML, La Scola B, Foumier PE, Enea M, Lepidi H, et al.
Cultivation of the bacillus of Whipple’s disease. N Engl J Med.
2000;342:620-5.
7. Maiwald M, Von Herbay A, Fredricks DN, Ouverney CC, Kosek JC, Relman DA. Cultivation of Tropheryma whippelii from cerebrospinal fluid.
J Infect Dis. 2003;188:801-8.
8. Lopatin RN, Grossman ET, Horine J, Saeedi M, Sreenath B. Whipple’s
disease in neighbours. J Clin Gastroenterol. 1982;4:223-6.
9. Fleming JL, Wiesner RH, Shorter RG. Whipple’s disease: clinical, biochemical, and histopathologic features and assessment of treatment in
29 patients. Mayo Clin Proc. 1988;63:539-51.
10. Gross JB, Wollaeger EE, Sauer WG, Huizenga KA, Dahlin DC, Power
MH. Whipple’s disease; report of four cases, including two in brothers,
with observations on pathologic physiology, diagnosis, and treatment.
Gastroenterology. 1959;36:65-93.
11. Feurle GE, Dorken B, Schopf E, Lenhard V. HLA B27 and defects in the
T-cell system in Whipple’s disease. Eur J Clin Invest. 1979;9:385-9.
12. Hill Gaston JS, Lillicrap MS. Arthritis associated with enteric infection.
Best Pract Res Clin Rheumatol. 2003;17:219-39.
13. Oliveri I, Brandi G, Padula A, Di Stefano M, Mantovani W, Calabrese C,
et al. Lack of association with spondyloarthritis and HLA-B27 in Italian
patients with Whipple’s disease. J Rheumatol. 2001;28:1294-7.
14. Bai JC, Mota AH, Maurino E, Niveloni S, Grossman F, Boerr LA, et al.
Class I and class II HLA antigens in a homogeneous Argentinian population with Whipple’s disease: lack of association with HLA-B 27. Am J
Gastroenterol. 1991;86:992-4.
15. García A, Batlle C, Losada E, Selva A. Enfermedad de Whipple como
causa de fiebre de origen desconocido. Med Clin (Barc). 2005;125:635.
16. Saba M, Rollot F, Park S, Grimaldi D, Sicard D, Abad S, et al. Maladie
de Whipple diagnostiquée primitivement sarcoïdose. Presse Med.
2005;34:1521-4.
17. Magira EE, Gounaris T, Sioula E. Whipple’s disease: multiple hospital
admissions of a man with diarrhoea, fever and arthralgia. J Infect.
2005;51:E35-E7.
18. Anderson M. Neurology of Whipple’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68:1-5.
19. Marth T, Raoult D. Whipple’s disease. Lancet. 2003;361:239-46.
20. Yardley JH, Hendrix TR. Combined electron and light microscopy in
Whipple’s disease. Demonstration of «bacillary bodies» in the intestine.
Bull Johns Hopkins Hosp. 1961;109:80-98.
21. Maiwald M, Schuhmacher M, Ditton HJ, Von Herbay A. Environmental
occurrence of the Whipple’s disease bacterium (Tropheryma whippelii). Appl Environ Microbiol. 1998;64:760-2.
22. Maiwald M, Meier-Willersen HJ, Hartmann M, Von Herbay A. Detection
of Tropheryma whippelii DNA in a patient with AIDS. J Clin Microbiol.
1995;33:1354-6.
23. Fenollar F, Lepidi H, Gerolami R, Drancout M, Raoult D. Whipple disease associated with giardiasis. J Infect Dis. 2003;188:828-34.
24. Gisbertz IA, Bergmans DC, Van Marion-Kievit JA, Haak HR. Concurrent
Whipple’s disease and Giardia lamblia infection in a patient presenting
with weight loss. Eur J Intern Med. 2001;12:525-8.
25. Evrenkaya R, Basak M, Cosansel S, Cankir Z, Guney Y, Kurtoglu S, et
al. A case of Whipple’s disease associated with acute Epstein-Barr virus hepatitis and Berger’s disease. Nephrol Dial Transplant.
1999;14:241-2.
26. Groll A, Valberg LS, Simon JB, Eidinger D, Wilson B, Forsdyke DR. Immunological defect in Whipple’s disease. Gastroenterology. 1972;63:
943-50.
27. Bjerknes R, Laerum OD, Degaard S. Impaired bacterial degradation by
monocytes and macrophages from a patient with treated Whipple’s disease. Gastroenterology. 1985;89:1139-46.
28. Bjerknes R, Odegaard, Bjerkvig R, Borkie B, Laerum OD. Whipple’s disease. Demonstration of a persisting monocyte and macrophage dysfunction. Scand J Gastroenterol. 1988;23:611-9.
29. Ring S, Schneider T, Marth T. Mucosal immune response to Tropheryma whippelii. Int J Med Microbiol. 2003;293:69-76.
30. Marth T, Kleen N, Stallmach A, Ring S, Aziz S, Schmidt C, et al. Dysregulated peripheral and mucosal Th1/Th2 response in Whipple’s disease. Gastroenterology. 2002;123:1468-77.
31. Marth T, Neurath M, Cuccherini BA, Strober W. Defects of monocyte
interleukin 12 production and humoral immunity in Whipple’s disease.
Gastroenterology. 1997;113:442-8.
32. Marth T, Roux M, Von Herbay, Meuer SC, Feurle GE. Persistent reduction of complement receptor 3 alpha-chain expressing mononuclear
blood cells and transient inhibitory serum factors in Whipple’s disease.
Clin Immunol Immunopathol. 1994;72:217-26.
33. Ectors NL, Geboes KJ, De Vos RM, Heidbuchel HP, Rutgeerts PJ, Desmet VJ, et al. Whipple’s disease: a histological, immunocytochemical,
and electron microscopic study of the small intestinal epithelium. J
Pathol. 1994;172:73-9.
34. Marth T, Strober W. Whipple’s disease. Semin Gastrointest Dis. 1996;
7:41-8.
384
Med Clin (Barc). 2006;127(10):379-85
35. Desnues B, Raoult D, Mege JL. IL-16 is critical for Tropheryma whippelii replication in Whipple’s disease. J Immunol. 2005;175:4575-82.
36. Kneitz C, Suerbaum S, Beer M, Muller J, Jahns R, Tony HP. Exacerbation of Whipple’s disease associated with infliximab treatment. Scand J
Rheumatol. 2005;34:148-51.
37. Mahnel R, Kalt A, Ring S, Stallmach A, Strober W, Marth T. Immunosuppressive therapy in Whipple’s disease patients is associated with
the appearance of gastrointestinal manifestations. Am J Gastroenterol.
2005;100:1167-73.
38. Von Herbay A, Ditton HJ, Schuhmacher F, Maiwald M. Whipple’s disease: staging and monitoring by cytology and polymerase chain reaction
analysis of cerebrospinal fluid. Gastroenterology. 1997;113:434-41.
39. Ratnaike RN. Whipple’s disease. Postgrad Med J. 2000;76:760-6.
40. Romanul FC, Radvany J, Rosales RK. Whipple’s disease confined to
the brain: a case studied clinically and pathologically. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1977;40:901-9.
41. McAllister HA Jr, Fenoglio JJ Jr. Cardiac involvement in Whipple’s disease. Circulation. 1975;52:152-6.
42. Silbert SW, Parker E, Horenstein S. Whipple’s disease of the central
nervous system. Acta Neuropathol (Berl). 1976;36:31-8.
43. Louis ED, Lynch T, Kaufmann P, Elliot P. Diagnostic guidelines in central nervous system Whipple’s disease. Ann Neurol. 1996;40:561-8.
44. Adams M, Rhyner PA, Day J, DeArmond S, Smuckler EA. Whipple’s disease confined to the central nervous system. Ann Neurol. 1987;21:104-8.
45. Brown AP, Lane JC, Murayama S, Vollmer DG. Whipple’s disease presenting with isolated neurological symptoms. Case report. J Neurosurg.
1990;73:623-7.
46. Matthews BR, Jones LK, Saad DA, Aksamit AJ, Josephs KA. Cerebellar
ataxia and central nervous system whipple disease. Arch Neurol.
2005;62:618-20.
47. Feldman M, Hendler RS, Morrison EB. Acute meningoencephalitis after withdrawal of antibiotics in Whipple’s disease. Ann Intern Med.
1980;93:709-11.
48. Menzel K, Tranel D, Cooper G. Cognitive and behavioral abnormalities
in a case of central nervous system Whipple’s disease. Arch Neurol.
2000;57:399-403.
49. Rossi T, Haghighipour R, Haghighi M, Paolini S, Scarpino O. Cerebral
Whipple’s disease as a cause of reversible dementia. Clin Neurol Neurosurg. 2005;107:258-61.
50. Averbuch-Heller L, Paulson GW, Daroff RB, Leigh RJ. Whipple’s disease
mimicking progressive supranuclear palsy: the diagnostic value of eye
movement recording. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;66:532-5.
51. Schwartz MA, Selhorst JB, Ochs AL, Beck RW, Campbell WW, Harris
JK, et al. Oculomasticatory myorhythmia: a unique movement disorder
occurring in Whipple’s disease. Ann Neurol. 1986;20:677-83.
52. Tison F, Louvet-Giendaj C, Henry P, Lagueny A, Gaujard E. Permanent
bruxism as a manifestation of the oculo-facial syndrome related to systemic Whipple’s disease. Mov Disord. 1992;7:82-5.
53. Hausser-Hauw C, Roullet E, Robert R, Marteau R. Oculo-facio-skeletal
myorhythmia as a cerebral complication of systemic Whipple’s disease.
Mov Disord. 1988;3:179-84.
54. Lynch T, Fahn S, Louis ED, Odel JG. Oculofacial-skeletal myorhythmia
in Whipple’s disease. Mov Disord. 1997;12:625-6.
55. Stamboulis E, Kararizou E, Manta P, Grivas I. Segmental myoclonus in
Whipple’s disease. Electromyogr Clin Neurophysiol. 1995;35:113-6.
56. Di Stefano M, Jorizzo RA, Brusco G, Cecchetti L, Sciarra G, Loperfido
S, et al. Bone mass and metabolism in Whipple’s disease: the role of
hypogonadism. Scand J Gastroenterol. 1998;33:1180-5.
57. Himmelmann B, Brandner S, Jung HH, Schoedon G, Schuknecht B,
Schaffner A. Severe hypothermia in a patient with cerebral relapse of
Whipple’s disease. Infection. 2004;32:119-21.
58. Schroter A, Brinkhoff J, Gunthner-Lengsfeld T, Suerbaum S, Reiners K,
Messmann H, et al. Whipple’s disease presenting as an isolated lesion
of the cervical spinal cord. Eur J Neurol. 2005;12:276-9.
59. Clarke CE, Falope ZF, Abdelhadi HA, Franks AJ. Cervical myelopathy
caused by Whipple’s disease. Neurology. 1998;50:1505-6.
60. Akar Z, Tanriover N, Tuzgen S, Canbaz B, Erman H, Oz B, et al. Intracerebral Whipple disease: unusual location and bone destruction. Case
report. J Neurosurg. 2002;97:988-91.
61. Lohr M, Stenzel W, Plum G, Gross WP, Deckert M, Klug N. Whipple disease confined to the central nervous system presenting as a solitary
frontal tumor. Case report. J Neurosurg. 2004;101:336-9.
62. Suzer T, Demirkan N, Tahta K, Coskun E, Cetin B. Whipple’s disease
confined to the central nervous system: case report and review of the
literature. Scand J Infect Dis. 1999;31:411-4.
63. Famularo G, Minisola G, De Simone C. A patient with cerebral Whipple’s disease and a stroke-like syndrome. Scand J Gastroenterol.
2005;40:607-9.
64. Peters G, Du Plessis DG, Humphrey PR. Cerebral Whipple’s disease
with a stroke-like presentation and cerebrovascular pathology. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 2002;73:336-9.
65. Naegeli B, Fridolin B, Bertel O. An uncommon cause of recurrent strokes: Tropheryma wippelii endocarditis. Stroke. 2000;31:2002-5.
66. Avila MP, Jalkh AE, Feldman E, Trempe CL, Schepens CL. Manifestations of Whipple’s disease in the posterior segment of the eye. Arch
Ophthalmol. 1984;102:384-90.
67. Lee AG. Ocular whipple’s disease. Ophthalmology. 2002;109:1952-3.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
BERMEJO P ET AL. ENFERMEDAD DE WHIPPLE Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
68. Fenollar F, Lepidi H, Raoult D. Whipple’s endocarditis: review of the literature and comparisons with Q fever, Bartonella infection, and blood
culture-positive endocarditis. Clin Infect Dis. 2001;33:1309-16.
69. Clancy R, Muckle TJ, De Jesus D, Stevens D. Characteristics of the immune response in a patient with Whipple’s disease. Aust N Z J Med.
1977;7:294-8.
70. Feurle GE, Utz G, Kies D, Aumuller G. Neurological manifestations of
Whipple’s disease. Schweiz Med Wochenschr. 1976;106:1642-6.
71. Wietholter H, Dichgans J. Diagnosis of cerebral Whipple’s disease by
cerebrospinal fluid cytology. Arch Psychiatr Nervenkr. 1982;231:283-7.
72. Dobbins WO. The diagnosis of Whipple’s disease. N Engl J Med.
1995;332:390-2.
73. Strom RL, Gruninger RP. AIDS with Mycobacterium avium-intracellulare lesions resembling those of Whipple’s disease. N Engl J Med.
1983;309:1323-5.
74. Hamrock D, Azmi FH, O’Donnell E, Gunning WT, Philips ER, Zaher A.
Infection by Rhodococcus equi in a patient with AIDS: histological appearance mimicking Whipple’s disease and Mycobacterium avium-intracellulare infection. J Clin Pathol. 1999;52:68-71.
75. Dobbins WO III, Kawanishi H. Bacillary characteristics in Whipple’s disease: an electron microscopic study. Gastroenterology. 1981;80:
1468-75.
76. Dutly F, Altwegg M. Whipple’s disease and «Tropheryma whippelii».
Clin Microbiol Rev. 2001;14:561-83.
77. Mendel E, Khoo LT, Go JL, Hinton D, Zee CS, Apuzzo ML. Intracerebral
Whipple’s disease diagnosed by stereotactic biopsy: a case report and
review of the literature. Neurosurgery. 1999;44:203-9.
78. Von Herbay A, Maiwald M, Ditton HJ, Otto HF. Histology of intestinal
Whipple’s disease revisited. A study of 48 patients. Virchows Arch.
1996;429:335-43.
79. Raoult D, La Scola B, Lecocq P, Lepidi H, Fournier PE. Culture and immunological detection of Tropheryma whippelii from the duodenum of
a patient with Whipple disease. JAMA. 2001;285:1039-43.
80. Raoult D, Lepidi H, Harle JR. Tropheryma whipplei circulating in blood
monocytes. N Engl J Med. 2001;345:548.
81. Schoedon G, Goldenberger D, Forrer R, Gunz A, Dutly F, Hochli M, et
al. Deactivation of macrophages with interleukin-4 is the key to the isolation of Tropheryma whippelii. J Infect Dis. 1997;176:672-7.
82. Drancourt M, Raoult D, Lepidi H, Fenollar F, Birg ML, Bodaghi B, et al.
Culture of Tropheryma whippelii from the vitreous fluid of a patient presenting with unilateral uveitis. Ann Intern Med. 2003;139:1046-7.
83. Fritscher-Ravens A, Swain CP, Von Herbay A. Refractory Whipple’s disease with anaemia: first lessons from capsule endoscopy. Endoscopy.
2004;36:659-62.
84. Gerard A, Sarrot-Reynauld F, Liozon E, Cathebras P, Besson G, Robin
C, et al. Neurologic presentation of Whipple disease: report of 12 cases
and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2002;81:443-57.
85. Wendler D, Mendoza E, Schleiffer T, Zander M, Maier M. Tropheryma
whippelii endocarditis confirmed by polymerase chain reaction. Eur
Heart J. 1995;16:424-5.
86. Bruhlmann P, Michel BA, Altwegg M. Diagnosis and therapy monitoring of Whipple’s arthritis by polymerase chain reaction. Rheumatology
(Oxford). 2000;39:1427-8.
87. Von Herbay A, Ditton HJ, Schuhmacher F, Maiwald M. Whipple’s disease: staging and monitoring by cytology and polymerase chain reaction
analysis of cerebrospinal fluid. Gastroenterology. 1997;113:434-41.
88. Ramzan NN, Loftus E Jr, Burgart LJ, Rooney M, Batts KP, Wiesner RH,
et al. Diagnosis and monitoring of Whipple disease by polymerase
chain reaction. Ann Intern Med. 1997;126:520-7.
89. Ehrbar HU, Bauerfeind P, Dutly F, Koelz HR, Altwegg M. PCR-positive
tests for Tropheryma whippelii in patients without Whipple’s disease.
Lancet. 1999;353:2214.
90. Hinrikson HP, Dutly F, Altwegg M. Homogeneity of 16S-23S ribosomal
intergenic spacer regions of Tropheryma whippelii in Swiss patients
with Whipple’s disease. J Clin Microbiol. 1999;37:152-6.
91. Dutly F, Hinrikson HP, Seidel T, Morgenegg S, Altwegg M, Bauerfeind
P. Tropheryma whippelii DNA in saliva of patients without Whipple’s disease. Infection. 2000;28:219-22.
92. Gross M, Jung C, Zoller WG. Detection of Tropheryma whippelii DNA
(Whipple’s disease) in faeces. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999;31:70-2.
93. Misbah SA, Stirzaker D, Ozols B, Franks A, Mapstone N. Anonymous
survey of blood donors by polymerase chain reaction for Tropheryma
whippelii. QJM. 1999;92:61.
94. Zuniga A, Bernet L, Bustamante M, Cano R. Enfermedad de Whipple
diagnosticada por técnica de reacción en cadena de la polimerasa.
Med Clin (Barc). 2004;122:118-9.
95. Carella F, Valla P, Bernardi G, Parente F, Costa A, Lodrini S. Cerebral
Whipple’s disease: clinical and cerebrospinal fluid findings. Ital J Neurol Sci. 1998;19:101-5.
96. Muller SA, Vogt P, Altwegg M, Seebach JD. Deadly carousel or difficult
interpretation of new diagnostic tools for Whipple’s disease: case report
and review of the literature. Infection. 2005;33:39-42.
97. Ludwig B, Bohl J, Haferkamp G. Central nervous system involvement
in Whipple’s disease. Neuroradiology. 1981;21:289-93.
98. Vázquez E, Molina F, Arpa J, Vázquez JJ. Tomografía axial computarizada y resonancia magnética en el diagnóstico de la enfermedad de
Whipple con afectación del sistema nervioso central. Rev Chil NeuroPsiquiat. 2003;41:123-30.
99. Messori A, Di Bella P, Polonara G, Logullo F, Pauri P, Haghighipour R,
et al. An unusual spinal presentation of Whipple disease. AJNR Am J
Neuroradiol. 2001;22:1004-8.
100. Kremer S, Besson G, Bonaz B, Pasquier B, Le Bas JF, Grand S. Diffuse lesions in the CNS revealed by MR imaging in a case of Whipple disease. AJNR Am J Neuroradiol. 2001;22:493-5.
101. Schnider P, Trattnig S, Kollegger H, Auff E. MR of cerebral Whipple disease. AJNR Am J Neuroradiol. 1995;16:1328-9.
102. Nelson JW, White ML, Zhang Y, Moritani T. Proton magnetic resonance
spectroscopy and diffusion-weighted imaging of central nervous system
whipple disease. J Comput Assist Tomogr. 2005;29:320-2.
103. Galldiks N, Burghaus L, Vollmar S, Cizek J, Impekoven P, Thomas A,
et al. Novel neuroimaging findings in a patient with cerebral Whipple’s
disease: a magnetic resonance imaging and positron emission tomography study. J Neuroimaging. 2004;14:372-6.
104. Voderholzer U, Riemann D, Gann H, Hornyak M, Juengling F, Schumacher M, et al. Transient total sleep loss in cerebral Whipple’s disease: a longitudinal study. J Sleep Res. 2002;11:321-9.
105. Finelli PF, McEntee WJ, Lessell S, Morgan TF, Copetto J. Whipple’s disease with predominantly neuroophthalmic manifestations. Ann Neurol. 1977;1:247-52.
106. Ryser RJ, Locksley RM, Eng SC, Dobbins WO III, Schoenknecht FD,
Rubin CE. Reversal of dementia associated with Whipple’s disease by
trimethoprim-sulfamethoxazole, drugs that penetrate the blood-brain
barrier. Gastroenterology. 1984;86:745-52.
107. Singer R. Diagnosis and treatment of Whipple’s disease. Drugs.
1998;55:699-704.
108. Keinath RD, Merrell DE, Vlietstra R, Dobbins WO. Antibiotic treatment
and relapse in Whipple’s disease. Long-term follow-up of 88 patients.
Gastroenterology. 1985;88:1867-73.
109. Feurle GE, Marth T. An evaluation of antimicrobial treatment for Whipple’s disease. Tetracycline versus trimethoprim-sulfamethoxazole. Dig
Dis Sci. 1994;39:1642-8.
110. Viteri AL, Greene JF Jr, Chandler JB Jr. Whipple’s disease, successful
response to sulfamethoxazole-trimethoprim. Am J Gastroenterol.
1981;75:309-10.
111. Masselot F, Boulos A, Maurin M, Rolain JM, Raoult D. Molecular evaluation of antibiotic susceptibility: Tropheryma whippelii paradigm. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:1658-64.
112. Schnider PJ, Reisinger EC, Gerschlager W, Muller C, Berger T, Krejs
GJ, et al. Long-term follow-up in cerebral Whipple’s disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:899-903.
113. Petrides PE, Muller-Hocker J, Fredricks DN, Relman DA. PCR analysis of T. whippelii DNA in a case of Whipple’s disease: effect of antibiotics and correlation with histology. Am J Gastroenterol. 1998;93:
1579-82.
114. Cooper GS, Blades EW, Remler BF, Salata RA, Bennert KW, Jacobs
GH. Central nervous system Whipple’s disease: relapse during therapy
with trimethoprim-sulfamethoxazole and remission with cefixime. Gastroenterology. 1994;106:782-6.
115. Flemmer MC, Flenner RW. Current Insights in Whipple’s disease. Curr
Treat Options Gastroenterol. 2003;6:13-6.
116. Davis TD Jr, McBee JW, Borland JL Jr, Kurtz SM, Ruffin JM. The effect
of antibiotic and steroid therapy in Whipple’s disease. Gastroenterology.
1963;44:112-6.
117. Schneider T, Stallmach A, Von Herbay A, Marth T, Strober W, Zeitz M.
Treatment of refractory Whipple disease with interferon-gamma. Ann
Intern Med. 1998;129:875-7.
Med Clin (Barc). 2006;127(10):379-85
385