UB IC do MEXICO - Salud Pública de México

ALUD
UB IC
lA
do
MEXICO
Artículos originales
FE DE ERRATAS
En el número
adminstrativo
5 - (septiembre-octubre)
- 1982 de la revista "Salud Pública de México en el trabajo: "Bases para el control
de las instituciones de salud. Un punto de vista práctico". Autores: Dres. Eleuterio Gónzalez Carbajal. Jesús
Reynaga Obregón y Julieta García Medrano. inexplicablemente. por un error de imprenta. se omitió mencionar los dos coautores.
Dr. Jesús Raynaga
Obregón
y Dra. Julieta
García
Medrano.
Tanto el autor principal como los co-autores. son del Departamento de Medicina Social. Medicina Preventiva y Salud Pública de
la Facultad
de Medicina
de la UMAN.
En el trabajo titulado "Predominio de bacterias gram negativas en infecciones broncopulmonares", publicado en el número 5 de
13 revista "Salud Pública de México.". se omitieron los nombres de los autores. que son: Silvia Gicno. Gabriel de la Escosura.
Elsa García Ramos. Martba Mendoza)'
Raúl Cícero. todos de la Unidad de Neumología "Dr. Alejandro Celis". del Hospital
General de México. SSA. y Departamento
de Microbiología.
Escuela Nacional de Ciencias Biológicas. IPN.
Los autores
agradecen
el apoyo
ofrecido
por el Fondo
de Fomento
Educativo
para la realización
de este trabajo.
~ALUD
PÚBLICA
DE MÉXICO
~ALUD
:lA
lIiJB(mA MEXICO
EpOCA
NÚMERO
6 •
VI.
VOLUMEN
NOVIEMBRE-DICIEMBRE
XXIV.
1982
d.
Propiedades farmacocinéticas, farmacológicas y
toxicológicas del praziquantel *
Dr. Harald Frohberg ••
Frohberg H.: Propiedades
Resumen:
Praziquantel
es un fármaco
farmacecleétícas,
farmacológicas y toxicológicas
Vol. XXIV, 605-624, 1982.
antihelmíntico
dotado
de actividad contra todas las especies de esquistosomas patógenos para el hombre y una amplia variedad de céstodos. incluyendo los cisticercos de Taenia solium en tejidos y órganos humanos
yen el sistema nervioso central. No produce efectos farmacodinámicos indeseables. Después de la administración oral. se absorbe. meta bol iza y excreta cuantitativa y rápidamente en forma
de diversos metabolitos, predominanterneme
por vía renal. en
todas las especies investigadas incluyendo el hombre. La toxicicidad aguda. determinada en ratas, ratones, conejos y perros. es
muy reducida. Después de la administración
oral múltiple. las
ratas toleraron dosis diarias de hasta 1000 mg/Kg de peso durante 4 semanas. y los perros hasta 180 mglKg de peso durante 13
semanas sin desarrollar ningún tipo de lesiones orgánicas
El
praziquantel
no alteró el proceso de reproducción (hasta la generación F2) en ratas ni dernostró efectos teratogénlcos en ratones,
ratas y conejos. Amplias investigaciones de mutagenicidad
reali-
•
..
del praziquantel,
Sal. Púb. Mh .•
zadas en diferentes laboratorios
en el mundo sobre diversos sistemas experimentales
no evidenciaron
ninguna inducción de
mutaciones puntuales, ni conversiones de genes, ni reposición de
ARN, ni intercambios de cromátides hermanas (SCE), ni mutaciones letales recesivas ligadas al cromosoma
X. Además, en ensayos de Satmonetta con orina de ratones tratados con praziquantel, en ratas y en sujetos sanos y sujetos infestados con Scñtstosoma. no se comprob6 indicio alguno de efectos mutagénicos. El
praziquantel tampoco ejerció un efecto mutagénico en distintos
experimentos in vivo en mamíferos. Se demostró también la baja
toxicidad del praziquantel en estudios combinados de toxicidad
crónica y carcinogenicidad
realizados en dos especies en nombre
de IARC. Lyon, y OMS. Ginebra. por el Profesor Mohr, de la
Facultad de Medicina, de Hannover. En ninguna de estas especies el prazlquantel
ejerció efecto cancerígeno y ambos niveles
posológicos fueron tolerados por ratas y encetes sirios.
INTRODUCCION
Trabajo presentado en el Simposio "Tratamiento
Médico
de la Neurocisricercosis"
- Instituto
de Salubridad
y
Enfermedades
Tropicales de México - septiembre
10- 11,
19~2.
Profesor - E. Merck Darrnstadt.
República Federal de
Alemania.
R
Praziquantel O Biltricide R O Cesol
O
Cysticide R
2-Ciclohexilcarbonil-I, 2, 3, 6, 7, Ilbhexahidro-4H-pirazina 2, 1, isoquinolina-4605
Frohberg, H.
Figura I
PRAZIQUANTEL
(=EMBAY 8440)
2..ciclohexilcarbonil·l. 2. 3, 6, 7. llb-hexahidro-aj-ípirazin 10 1(2. l-a) isoquinollna-a-t
1, un medicamento
antihelmíntico
con
actividad
contra
todas
las especies
de
esquistosomas
patógenas
en el hombre
(inclusive S. intercalatum), otros tremátodos, y
contra una amplia gama de céstodos, fue
producido en investigación conjunta por E.
Merck y Bayer AG, República Federal de
Alemania (Figura 1).
También
se han
logrado
resultados
prometedores
en varios
pacientes
con
neurocisticercosis,
por ejemplo en América
Latina, Corea de Sur, América del Norte y
Europa.
Este trabajo presenta los resultados de estudios formacocinéticos,
farmacológicos y toxicológicos con praziquantel, disponibles hasta
ahora. No es posible una comparación toxicológica con otros medicamentos eficaces en la
neurocisticercosis,
porque no existe otro tratamiento eficaz, aparte de la cirugía.
Anteriormente
se informó
de una
comparación
del praziquantel
con algunos
otros esquistosomicidas
(Frohberg y Schulze
Schencking, 1981).
De acuerdo a las investigaciones de Thomas
y colaboradores (1982) se puede establecer que
el praziquantel es capaz de penetrar la pared
del quiste y destruír el cisticerco dentro del
quiste. No obstante,
de los estudios de
606
captación de praziquantel marcado con C", se
ha observado que la pared quística es algo que
impide la entrada de la droga al interior. La pared quística es, obviamente, una barrera para
la penetración del prazinquantel. La concentración de praziquantel fue 10 a 4 veces mayor en
la pared quística que en el tejido larvario contenido en el quiste. La microscopía exploratoria y de transmisión de electrones muestra que
el praziquantel causa marcada destrucción del
tegumento a lo largo de todo el pseudoestróbilo y el escólex en los estadios quísticos de la tenia, hallazgo que está en contraste a lo observado en tenias adultas, donde ocurren las mismas alteraciones pero restringidas a la región
del cuello.
De acuerdo con Thomas (Thomas y cols.,
1982), el principio antihelmíntica mente activo
es el propio praziquantel y no sus metabolitos.
Esta afirmación se basa en su rápida yamplia
absorción y distribución en todos los tejidos,lo
cual correlaciona bien con el inicio sumamente
rápido de su acción.
Según Thomas (Thomas y cols., 1982) este
rápido comienzo de la acción fue observado en
experimentos
terapéuticos
lo mismo que
bioquímicos,
y en estudios morfológicos y
fisiológicos musculares.
Debido al hecho de que el praziquantel es en
sí el principio activo, su tasa y grado del
metabolismo son hechos que importa mucho
conocer.
Después de su administración oral, es cuantitativa y rápidamente absorbido en la vía gastrointestinal.
La máxima radiactividad sérica
es alcanzada en un lapso de 30 minutos a l hora,
en todas las especies animales probadas (Steiner
y cols. 1976) (Figura 2).
Después de su administración oral sólo una
pequeña porción, aproximadamente
11100,
del medicamento
inalterado
llega a la
circulación
sanguínea general, ya que las
concentraciones
séricas de radiactividad total
son aproximadamente
100 veces más elevadas
que las concentraciones séricas de praziquantel
inalterado. En contraste con esto, cantidades
sustanciales
de praziquantel
se encuentran
presentes en el suero después de la inyección
intravenosa
(Steiner y cols., 1976). Estas
diferencias
se deben
a la intensa
SALUD PÚBLICA
DE MÉXICO
Propiedades del praziquantel
Figura 2
Concentración de radiactividad en el suero (expresada como valores C(Norm)-medios) después de administración oral de praziquantel C'•• a diversas especies.
(Rata, perro, mono rhesus: N=4. oveja: N= 1)
90
J
,,'-"
"
I
I
SO
"
,
I O
' ..
I ",
I .....
i ,,~~C!.
20 I
I
".
...
...
'-
"""
".
' ...
a-._.~ '-
•
"o.~'''''''''''D
.....................
....
1I
I
......
10 I
-.
...... ........
............:..
......
_
"0
.....
5
~...
............
...
.
·0 •...•.
.... ".
2
o
2
4
6
8
....
.......
".
'"
". ".
". ".
..........
",
.
....
.
'.
-
..... ......... .....
'. ······:~::-::8
26 HRS
Según Steiner y ccls .. 1976
metabolización
por el hígado, siendo.
particularmente prominente en ratas y monos
rhesus, y menos notables en perros beagle
(Figura 3 y 4).
El valor Relación de Absorción Diferencial
(RAD) se determina usando la siguiente
ecuación:
RADlACfIVIDAD
EN EL ORGANO:
PESO DEL ORGANO
RAD = RADIACfIVIDAD
ADMINISTRADA:
PESO CORPORAL
Esta estandarización de los resultados
permite la comparación directa entre los
NOVIEMBRE-DICIEMBRE
1982
animales,
ya que el valor RAD es
independiente de la dosis y del peso corporal.
La concentración de mg equivalente/Kg. de
órgano o ugequivalentes/gde órgano, resulta
de una simple multiplicación del respectivo
valor RAD por la dosis en mg/Kg del peso
corporal.
La comparación de valores RAD en plasma,
riñón, hígado y cerebro mostró claramente que
sólo pequeñas cantidades llegan al cerebro,
esto es, solamente 1/8 a 1/3 en comparación
con el plasma (Steiner y Garbe 1976){Cuadro
1). Resultados similares fueron obtenidos por
607
Frohbcrg, H.
Figura 3
Concentraciones séncas de praziquantel inalterado y radiactividad total después de administración intravenosa (2 mg/kg) y¡nr
os:( 10 mglkg) de praziquantel a ratas Wislar (radiactividad CI"IS ~Cilmg: n = S, y praziquantel: n = 1) según Steiner y cols.
1976).
C(NORM)
200
100
50
•..•• x ••...•••.•
o •••
00)(.'0
o"
.~~~::~~-
'"
20
"
.....
-:-
__
~R~a:d~ia:c:tiv:id~a~d~C~'~'
...•.•...•.......
......
o
'.
'.
0 .....
0 •••
•o." •
10
I.V .
Radiactividad CI ..
.... ....
···xp.o.
5
2
r.v,
0.5
....
o'··x.···
1(.
Praziquantel
.
.
.....
••..•
p.o.
0.2~-r--'------'--------~~~------------------------~
O
Andrews (1976) quien investigó la penetración
de praziquantel a través de la barrera
hematoencefálica en ratas. La concentración
en el líquido céfalo raquídeo fue de 1/5 - 117de
la cantidad total de praziquantel libre y con
liga proteínica en el plasma. Como la sustancia
activa consiste solamente
del propio
praziquantel, las concentraciones que llegan al
cerebro en la neurocisticercosis son aun más
bajas. En el hombre,el praziquantel es también
rápidamente metabolizado y en grado similar
al de los animales (Buhring y cols. 1978).
Patzschke y cols. (1979) administraron dos
608
2
4 HRS
dosis orales (14mg/Kg y 46mg/Kg) y midieron
patrones de concentración en el suero de la
sustancia inalterada (por cromatografia de
gas), y de sustancia inalterada más metabolitos
radiactivos (con una técnica radioscópica).
Normalizando
la concentración
sérica
absoluta para dosis y peso (c(norm = "nivel
sanguíneo normalizado"), es posible resumir
en una cifra los datos relevantes del estudio
(Figura 5).
Patzschke encontró en sus investigaciones
una diferencia de casi 100 veces entre las curvas
de tiempo de concentración sérica de la
SALUD PÚBLICA DE MÉXICO
Propiedades del praziquantel
Figura 4
Concentraciones séricas de praziquantel inalterado y radiactividad total después de administración intravenosa (2 mglKg) yper
os (10 mglKg) de praziquantel, en monos mesus (radiactividad
CI', 15uCi/mg: n =4,y praziquantel: = 1)(Scgún Steiner ycols .•
1976).
C(NORM)
200
100
50
...............
Radiactividad CI.
20
'"
.....
1(
p.o.
r.v,
10
5
2
0.5
••• )to ••••••••••
·x·
.
X""
0.1 L,._~_~
.
__ --'
O
""T"
2
• . .. ..... . . . . . .
...... Praziquantel':':':"""P.o.
·_·_··_••_.;';
•• ;';
••
4
Hrs.
sustancia inalterada y las de la radiactividad
total. Despues de dosis orales únicas de 5, 10,
20 y 50 mglKg se observó una dosisdependencia en las concentraciones séricas de
praziquantel inalterado (Leopold y cols., 1978)
(Figura 6).
Las curvas de tiempo de concentración
sérica media para la sustancia original
inalterada no coinciden. Esto podría indicar
que el efecto del primer pasaje fue mayor con la
dosis más pequeña o que, en otras palabras, el
metabolismo del primer pasaje dependió de la
dosis en cuanto a capacidad.
NOVIEMBRE-DICIEMBRE
1982
En otro experimento
se midieron
concentraciones séricas después de varias dosis
orales t.i.d., esto es 3 x 10,3 x 20 y 3 x 25 mg/Kg
(Leopold y cols., 1978) (Figura 7).
La primera dosis después de regímenes de
dosificación de 3 x 10 mglKg y 3 x 25 mglKg
fue administrada con un desayuno estándar, en
tanto que la primera dosis posterior al régimen
de dosificación de 3 x 20 mglKg fue recibida
una hora después de un desayuno estándar. En
el último caso se observó, en general, una
concentración máxima en el suero más
elevada.
609
Frohberg, H.
Figura S
Curvas de tiempo de concentración
sérica normalizadas después de dos diferentes dosis orales únicas de praziquantel (X ± SEM)
(C(nor))
~
Análisis
GC I X 14 mglKg
0---0 Actividad CI4 (equiv.) I X 14 mg/Kg
(n = S)
a----a Análisis GC 1 X 46 mg/Kg
............... Actividad
(n
8)
=
CI4
(equiv.) I X 46 mglKg
O.OS
2
4
6
8
\o
12
24 (h)
(Patzschke y cols .• 1978)
La vida media de eliminación
del
praziquantel inalterado del suero, se determinó
primeramente por la alta tasa de metabolismo
y fue valorada de 2 - 8 horas a I - 1.5 horas.
El praziquantel es rápidamente meta bol izadoy excretado como una diversidad de
610
metabolitos, predominantemente por la vía del
riñón, en ratas, perros, mono y humanos. En
un lapso de sólo 24 horas después de su
administración, las porciones principales del
compuesto administrado fueron recuperadas
en los productos de excreción, principalmente
SALUD PÚBLICA DE MÉXICO
Propiedades del praziquantel
Figura 6
Curvas de tiempo de concentración
sérica
de prazíquantel
después
de diversas dosis únicas
IX5mglkgA
IXlOmglkgo
I X20mglkg
IX50mglkg
(I'8"ml)
3.0
o
_
Cx ± SEM)
6(n=6)
o(n=6)
0(n=6)
(n=8)
Análisis GC de sustancia
inalterada
1.0
0.5
0.1
0.05
0.01
0.005
(Leopoldo
,
,
,
2
4
6
,
8
,
10
(h)
Y Cols .• 1978)
la orina (Steiner y cols., 1976). En el hombre, la
eliminación renal en 4 días fue de más de 80%,
y de esta cantidad más del 90% fue excretada
en las primeras 24 horas (Patzschke y cols.,
1979). Sobre una base de radiactivad total, la
vida media de eliminación biológica del
NOVIEMBRE-DICIEMBRE
1982
praziquantel fue hasta de 12 horas p.a. de cerca
de 4 horas, y de 12- 24 horas p.a. de cerca de 7
horas (Patzschke y cols., 1979). Dificilmente se
encontró medicamento no metabolizado en los
productos de excreción (Diekmann y Bühring,
1976). Los mayores
metabolitos
de
611
Frohberg,
H.
Figura 7
Curvas de tiempo de concentración
en suero de praziquantel después de varias dosis t.i.d.
(x ± SEM)
(.glml)
2.0
1.0
0.5
0.1
O.OS
0.01
3 X 10mglKg o---()
( n~6 )
3X20mglKg
_(n~6)
3 X 2S mglKg o---a ( n~ )
O.OOS
(análisis GC de sustancia
¡
O
(Leopoldo
2
I
inalterada)
¡
¡
¡
¡
4
6
8
10
14
16
Y cols., 1978)
praziquantel detectados en el hombre fueron
productos de hidroxilación conteniendo uno o
más grupos hidroxi (Bühring y cols., 1978). En
los animales investigados la excreción ocurrió
como una variedad de metabolitos, algunos de
ellos representando conjugados con ácido
glucurónico y/o sulfúrico (Diekmann y
Büring, 1976).
En 10 mujeres lactantes, saludables, las
concentraciones en el plasma fueron, en
promedio, cuatro veces más elevadas que la
concentración en la leche. Los valores medios
de las concentraciones en la leche aumentaron
612
¡
12
y disminuyeron correspondientemente con los
de las concentraciones
plasmáticas. La
excreción media en la leche fue de 0.008% de la
dosis administrada (Pütter y Held, 1979)
(Figura 8). .
Del curso comparativo concentración/tiempo puede demostrarse que la leche no
representa un compartimiento profundo, pero
que se equilibra prontamente con el plasma.
Dicho equilibrio tiene lugar, obviamente, por
difusión pasiva y no mediante secreción activa
(Pütter y Held, 1979).
Bajo las condiciones experimentales de
SALUD PÚBLICA DE MÉXICO
Propiedades
del praziquantel
Figura 8
z:
E
15
E·
u
]
1.5
.l!
.!!
.!!
i 1.0
.l!
~
>. 1.0
•E
.!!
Q,
Ü
Plasma
"
Ü
e
u
Plasma
:2
i!10
e
u
e
~ 0.5
5
e
~
8
'é
~
8
6
12
18
Tiempo (h)
24
Concentraciones (mgll) en plasma y leche a diversos
intervalos después de aplicación oral única de: cerca
de 50 mglkg: medias aritméticas de 5 mujeres.
.5
I
,';"''''''
..J
.~
. \.
Leche::
~
\110
,
'" ..................
6
12
18
24
30
Tiempo (h)
Concentraciones (mgll) en 5 mujeres (medias aritméticas) tratadas con cerca de 20 mglkg a diversos tiempos después de la primera dosis.
J. PUTTER. F. HELD (1979)
estudios
farmacodinámicos
extensos,
el praziquantel administrado en dosis orales
comparables con la dosis terapéutica humana
no reveló clínicamente efectos relevantes sobre
las funciones cardiovascular y renal, sobre el
sistema nervioso central y el periférico, sobre
órganos inervados por el sistema nervioso
autónomo, sobre la coagulación de la sangre,
ni sobre las concentraciones de azúcar y
colesterol en el suero de ratas (Stoepel, 1974:
Hoffmeister, 1979).
Algunos efectos neuro y psicofarmacológicos pudieron ser producidos en ratones,
NOVIEMBRE-DICIEMBRE
1982
conejos y gatos tratados con altas dosis
subletales. Se supone que estos síntomas son
signos de intoxicación cerebral, inespecífica
dentro de la gama de las dosis subletales.
ESTUDIOS SOBRE TOXICII>AD
Admtntstracián
única.
La toxicidad aguda del praziquantel,
determinada en ratas, conejos y perros beagle
después de administración oral y en ratones y
ratas después de administración parenteral, es
muy baja.
613
Frohberg, H.
euodm.
1'" EN RATAS WIST AR DESPUES DE LA ADMINISTRACION ORAL DE lO ml/Kl
VOION DE PRAZIQUANT6L
Promedio
Absorción
Diferencial
30
Plasma
Hlgado
Riñón
Cerebro
Relación
8
Valores
mio
2
hn
hn
24
hrs
24'
hrs
0.29
2.11
0.93
0.04
0.24
1.16
0.71
0.03
0.10
0.45
0.29
0.01
0.02
0.04
0.02
0.007
0.04
0.19
0.14
0.008
"Despues de la última de 4 dosis una vez.al dla (De acuerdo a Steiner y Garbe, 1976)
La toxicidad aguda en perros no pudo ser
evaluada debido al efecto emético de las altas
dosis del compuesto en esta especie (von
Eberstein y Frohberg, 1974, a.b) (Cuadro 2)
Administración
repetida
En estudios
de largo plazo sobre
praziquantel en ratas, cricetos sirios y perros,
se investigaron la conducta, el peso corporal,la
ingesti6n de alimentos, la funci6n de 6rganos
sensoriales y los parámetros hematol6gicos y
c1inicoquímicos.
Además, se efectuaron
amplios
estudios
macrosc6picos
e
histopatol6gicos.
Después de la administraci6n oral repetida
durante 4 semanas las ratas toleraron niveles
de dosificaci6n diaria de 30, lOO,300 y 1000
Cuadro 2
TOXICIDAD DE PRAZIQUANTEL DESPUES DE
ADMINISTRACION UNICA
(TOXICIDAD AGUDA)
Vil de
adm.inistracion
ORAL
S.C.
I. M.
I. P.
614
Especies
(M + H)
Ratón
Rata
Conejo
Perro
Ratón
Rata
Ratón
Rala
Rata
DL SOEN MGIKG
DESPUES DE
1 dio
14 dfas
2454
2976
1100
• 200
7268
.16000
• 2000
• 1000
796
2454
2840
1050
.. 200
7172
.16000
• 2000
• 1000
796
mg/Kg
de praziquantel,
sin lesiones
relacionadas con el medicamento. En perros
beagle, dosis orales diarias de 20, 60 y 180
mg/Kg no causaron daño orgánico alguno
después de administraci6n repetida hasta por 3
meses bajo las condiciones experimentales
dadas (Thyssen y cols., 1975; Tettenborn y
cols., 1974; Machemer y Lorke, 1975)(Cuadro
3).
Lo mismo se aplica a un estudio de 2 años en
ratas y a otro estudio de 80 semanas en cricetos
sirios. En ambos experimentos se trat6 a los
animales con dosis orales de 100 y 250 mg/Kg
de praziquantel, una vez a la semana (Mohr,
1981, a,b) (Cuadro 4).
Estos
resultados
muestran
que el
prazinquantel fue bien torelado es estudios a
largo plazo en todas las especies probadas, esto
es, ratas, ericetos sirios y perros.
En el tratamiento de la neurocisticercosis, el
praziquantel fue administrado en dosis diarias
que iban de 20 a 75 mg/Kg durante períodos de
3 a 21 días. En su mayor parte los pacientes
fueron tratados durante 14 días con niveles de
dosificaci6n diaria de 50 mg/Kg. Estas dosis
diarias son 2.5 a 9 veces más bajas que las
dosis toleradas por perros, y 13 a 50 veces más
bajas que las dosis toleradas por ratas en
estudios cr6nicos.
La seguridad del praziquantel se vuelve aun
más evidente cuando las dosis totales máximas
toleradas, en experimentos a largo plazo en
diversas especies animales, se comparan con la
dosis total más elevada de praziquantel jamás
administrada al hombre, esto es, 1050 mg/Kg
SALUD PÚBLICA DE MÉXICO
Propiedades
del praziquantel
"
,-;o
\-1-
,
10XJCIDAD
.
Especie
DE PRAZlQU4NTEt
DliSPUIS DE AbMINISTRAClOIII
ORAL KM liDA
Periodo de
tratamiento
Dosis
(mg/Kg)
y cepa
o
Rata
(Wistar)
Sin lesiones
relacionadas al
medicamento
30
100
300
Resultado
4 semanas
1000
o
Perro
(lkaglt)
20
4 semanas
Sin lesiones
relacionadas al
medicamento
13 semanas
Sin lesiones
relacionadas al
medicamento
60
180
o
20
60
180
Investigaciones:
Conducta. peso corporal. ingestión de alimentos.
Pat%gfa: autopsia. peso de- drganos. hislopalologia.
de peso (21 x 50/Kg)enel tratamiento
rocisticercosis (Cuadro 5).
de la neu-
TOXICOLOGIA EN LA REPROUUCCION
Al contrario de las pruebas sobre toxicidad a
largo plazo, en las cuales se deben administrar
altos niveles de dosificación
ejerciendo al
Especie y cepa
enceto
órganos
Periodo de
tratamiento
u
Sin lesiones
relacionadas
al medicamento
104 semanas
24 semanas
de seguimiento
Sin lesiones
relacionadas
al medicamento
250
O
100
250
+
Resultado
80 semanas
100
Rata
Sprague Da wley
hematologla. química clínica
menos cierta toxicidad
sistémica,
en los
estudios sobre toxicidad en la reproducción el
nivel más elevado de la dosis administrada no
debe inducir efectos tóxicos sistémicos en el
macho padre ni en las hembras.
La razón de esta recomendación es que el
como
daño en el proceso reproductivo,
Dosis
(mg/Kg)
sirio dorado
sensoriales.
Investigaciones:
Peso corporal, consumo de alimentos. ingestión
incidencia tumoral. latencia y multiplicidad.
NOVIEMBRE-DICIEMBRE
1982
de agua, hematclogía, química, clínica, patología, tiempo de sobrevivencia,
615
Frohberg, H.
ESTUDIOS SOBRE MUTAGENICIDAD
Cuadro S
PRAZIQUANTEL
Especies
Rala
Dosis
máxima
(mg/Kg)
Dosis total
(mg/Kg)
100 diariamente
durante I mes
28,000
250 una vez a la
semana durante
24 meses
26,000
Criceto
sirio
250 una vez a la
semana durante
18 meses
20,000
Perro
180 diariamente
durante 3 meses
16,380
Hombre
50 diariamente
durante 15 días
7S0
inhibición de la espermatogénesis o aumento
en la embrioletalidad, y en la tasa de
malformaciones en comparación con el
control, puede ser inducido por efectos t6xicos
sistémicos del compuesto (Frohberg, 1975),
Por lo que concierne a la embriotoxicidad, se
considera
que
un compuesto
es
"verdaderamente ernbriotóxico" sólo si los
niveles de dosificaci6n, que no dañan a la
hembra, sí son tóxicos para el embrión,
El praziquantel no tuvo efectos ernoriotóxicos ni teratogénicos en ratas y conejos, aún
cuando efectos t6xicos maternos, como salivación aumentada y diarrea, fueron observados
en algunos de los animales gestantes (Gleich y
Frohberg, 1974, 1975, 1976, a.b; Gleich y
cols., 1975).
En dosis diarias de 30, 100 y 300 rng/Kg,
el praziquantel no .tuvo efecto alguno en la
fertilidad del macho o la hembra; ni en el
cigoto, su transportación, implantaci6n y
desarrollo; ni en el parto, el recién nacido, la
lactación, el destete y el desarrollo postnatal
del producto; ni en la capacidad reproductora
de la generación F' y el desarrollo de la
generación F' en ratas (Gleich y Frohberg,
1976 c; Gleich y cols., 1976; Machemer y
Lorke, 1977) (Cuadro 6).
616
El praziquantel fue intensamente estudiado en
una batería de pruebas en las que se hicieron
diferentes ensayos en submamíferos
y
mamíferos en diferentes laboratorios, a fin de
descubrir si tenía potencial para inducir
mutaciones genéticas o cromos6micas. Una
considerable parte de estas investigaciones fue
hecha en colaboraci6n con la Organización
Mundial de la Salud.
Para la detección de substituciones básicas y
mutaciones en el cambio de la referencia, se
usaron 5 diferentes cepas de Salmonella
typhimurium (Ta 100, 98, 1535, 1537 Y 1538)
como cepas probadoras. En el ensayo de
incorporación de placa con y sin adición de S-9
de ratones y ratas tratados con diferentes
inductores enzirnáticos, así como en ensayos
de preincubación
con las cinco cepas
mencionadas, no se detectó mutagenicidad
relacionada con praziquantel (Bartsch y cols.,
1978; Maclnnis y cols., 1978; Obermeier y
Frohberg, 1977; Kramer y Frohberg, 1980; Ni
Yi-chang, 1982) (Cuadro 7).
Adicionalmente
a estos sistemas de
mutación inversa, una prueba de mutación
progresiva para resistencia de 8-azaguanina
con Salmonella typhimurium Ta 100 y una
prueba pol A' en Escherichia coli sobre
potencial de daño al ADN, dieron también
resultados negativos (Helbold, 1982, a.b)
(Cuadro 8).
Ninguna actividad mutagénica atribuible al
praziquantel fue informada a partir de los
ensayos con intermediación de huésped, con 3
cepas de Salmonella typhimurium en ratones de
diferentes cepas como animales huéspedes, ni
de ensayos intermediados de orina. Las
muestras de orina fueron recolectadas de
ratones, ratas, y voluntarios humanos tratados
(Obermeier y Frohberg, 1977) (Cuadro 9).
De acuerdo con la proposición de Davis
(OMS), en ensayo intermediado de orina fue
también efectuado con orina de pacientes con
Schistosoma mansoni (Indias Occidentales) o
Schistosoma haematobium (Zarnbia). Estos
pacientes fueron tratados con diferentes
niveles de dosificación de praziquantel.
En las muestras de orina con tiempos de
recolección diferentes y de concentrados de
SALUD PÚBLICA DE MtXICO
Propiedades del praziquantel
;-'....
Tipo de prueba
Parámetros
Periodo de tratamiento
Dosis
<ala
investigados
Toxicidad
material
Letales
dominantes
Parto
Desarrollo
y reproducción
Prueba de reproducción
hasta
el apareamiento
el : 10 semanas
~: 2 semanas antes
del apareamiento,
hasta el 1 p.c.
F'
(mg/Kg/dia)
Resultado
Conejo
30
No afectado
100
300
de.
Desarrollo de
F'
Prueba de toxicidad
materna y fetal durante
Toxicidad
materna
Embiotoxicidad
embarazo/organogénesls
Teratogenicided
Estudios perinatales y
postnatales
Olas 15 p.c. a 21 p.p.
Toxicidad
materna
Parto
Desarrollo y
reproducción de
30
100
300
30
30
No afectado
100
300
No afectado
100
300
F'
Desarrollo de
F'
p.c.
p.p.
= postconcepción
= post parto
= no investigado
orina que habían sido probados en diferentes
volúmenes por placa, ninguna mutagenicidad
atribuíble al praziquantel fue observada en TA
100 Y TA 98 (Obermeier y Frohberg, 1978)
(Cuadro 10).
Batzinger y cols, 1978, publicaron, sin
embargo, resultados positivos en pruebas con
Salmonella typhimurium TA 100 Y TA 98; pero
como los autores cambiaron la composición y
la aplicación de los medios y trataron la
bacteria en una forma no reconocida
internacionalmente,
es dif1cil evaluar la
pertinencia de su afirmación.
El espectro total de las pruebas efectuadas
con praziquantel, dentro de un estudio en
colaboración
organizado
por el doctor
Bartsch, de la International Agency for
Research on Cancer, de la Organización
NOVIEMBRE-DICIEMBRE
1982
Mundial de la Salud, en Lyon, y el doctor
Davis, de la OMS, dió resultados negativos. En
estos experimentoselpraziquantel fue probado
en cuanto a su capacidad para inducir efecto
genéticos no sólo en la mencionada prueba con
Salmonella. sino también con Saccharomyces
pombe, Saccharomyces cerevisiae, Drosophila
melanogaster, y células humanas y de criceto
chino V-79 en presencia o ausencia de sistemas
de activación metabólica. En estos estudios
participaron cuatro diferentes laboratorios;
Bartsch y cols.lIARC, Lyon; Loprieno y
cols.lLaboratorio
di Genetica,
Pisa;
Abbondandolo
y cols.lLaboratorio
di
Mutagenesi e Differenziamento, Pisa, y
Vogel/Dept.
Radiation
Genetics
and
Chemical Mutagenesis, Leiden. Se usaron
alrededor de 25 diferentes disposiciones o
617
Frohberg, H.
Cepas
bacterianas
S. tiphimurium
Sistema de activación
metabólica
Concentración
gama probada
Mutagenicidad
activación
. metabólica
SIN
CON
Investigadores
Hlgado (S-9) de
Clophen R
A SO ratones
NMRI pretratados
TA 100
0.001 - 10.0
Ninguna
Ning.
TA9E
mmoles/l
Ninguna
Ning.
Hlgado (S-9) de
3-MC o Arador,
3-MC - pp
1 ratón CF o ratas
BO-VI pretratados
TA 100
0.1-2.0
Ning.
TA9B
mmoles/l
Ning.
TA 100
TA 9B
0.005 - 7.5
mg / placa
Ninguna
Ninguna
Ning.
Ning.
Mclnnis y cols.
1978
TA
1.19 - 8.3
mmoles/I
(1.11-7.0)
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Ning.
Ning.
Ning.
Ning.
Ning.
Kramer y Frohberg,
1980
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Ning.
Ning.
Ning.
Ning.
Ning.
Ni Yi-chang,
1980
Hígado
(S-9) de
ratas
Hígado (S-9) de
ratas Arador 1254
pretratadas
lOO'
98'
TA 1535'
TA 1537'
TA 1538'
TA
Hígado (S-9) de
ratas PBe pretratadas
TA
TA
TA
TA
TA
100
98
1535
1537
1538
,.g placa
1.0 - 1000.0
~glplaca
Obenneier y
Frohbert
1977
Bartach y cols.
1978
, = Probado en el ensayo de incorporación de placa en la prueba de preincubación
• = No investigado
Sistema de
activación
metabólica
Cepas bacterianas
Mediciones de concentración probada
Tipo de punto terminal
probado
Activiación metabólica
Sin
Con
Investigadores
Hlgado (S-9)
de ratas
So/mone//a
typhi
TA 100
250 - 500
uglplaca
Ninguna
mutacion
progresiva
Ninguna
mutación
progresiva
Helbold
1982 (a)
Hlgado
E. coli
(k 12)
P 3478
y
w 3110
62.5 - 1000
Ningún
Dafto a
DNA
Ningún
dafto a
DNA
de ratas
618
(S-9)
~gldísco
SALUD
H.rbold
(1892) (b)
PÚBLICA
DE MÉXICO
Propiedades
del praziquantel
CUtdrIo9
PRUEIIAS DE MtJTAGl!NICIDAD:
Tipo de prueba
Especie y cepa
Ensayo intermediadohuésped
Ratón, NMR I
.....
¡OC..........
2
2
2
2
2
P
Ratón, NMR I
Ensayo intermediado
orina
Ratón, CD
Rata wistar
Voluntario
I)=TA 100 Y TA 98 2)= TA 100: Obermeier
3)= G 46 Hassack y Baldock, 1975
humano
y Frohberg,
arreglos de pruebas en estos estudios en
colaboración.
En todas estas diversas pruebas de corto
plazo, usándose diferentes indicadores
genéticos y distintos puntos terminales
biológicos y sistemas de activación metabólica
in vivo e in vi/ro, no se pudo detectar actividad
genética alguna del praziquantel (Bartsch y
cols., (978).
Infección
Pals
Sctüstosoma
mansoni
Sta. Lucia
(Indias
Occidentales )
No. de
pacientes
Sctüstosoma
Zambia
hal'molohium
I
J
Mutagenicidad
X
X
X
X
X
300
600
300
600
300
N~nguna 1)
Nmguna
N~nguna2)
N~nguna'3)
Ninguna
2 X
2 X
2 X
2 X
2 X
2 X
IX
300
600
300
600
300
600
60
Ninguna
Ninguna
Ni.nguna
Ninguna
Ninguna
N!nguna
Nmguna
1)
1)
1)
1)
1977
Muy recientemente,
un grupo chino
encontró negativo al praziquantel en una
prueba SCE con linfocitos humanos in vi/ro
con y sin activación metabólica (Zhao y cols.,
(981) (Cuadro (1).
El praziquantel fue probado también en
diferentes ensayos de mamíferos in vivo, esto es,
la prueba letal dominante
en ratones
machos, la prueba letal dominante en ratones
Tratamiento
mg/Kg p.o.
Mutagenicidad
Acción metabólica
Sin
Con
11
IX 2S
Ninguna'
Ning.'
2
2
2 X 20
J X 20
Ninguna!
Ningunal
Ninguna!
Ning.'
Ning.]
Ning.'
3
1
s. T¡IpIúmIlÑIIlIf
Dosis
mglKg p.o.
Ratón, CD
Ratón, CFl
000
I X SO
Orina concentrada 10 veces
Orina no contrentrada
y concentrada 10 veces
Orina concentrada 10 veces de un paciente
SegUR Obermeier
y Frohberg.
NOVIEMBRE-DICIEMBRE
1978
1982
619
Frohberg.
H.
Cuadro II
PRAZIQUANTEL
ESTUDIO
Indicador
genético
s.
pombe
SOBRE
MUTAGENICIDAD
Punto terminal
biológico
MEDIANTE
DIVERSAS
Sistema de
activación
metabólica
±
(ade) mutación
progresiva
Homogcnado de)
hígado
Huésped intermediado
)
) ratón
Homogenado de)
hígado
Huésped intermediado
) ratón
)
+
Línea de células
humanas
Incorporación
lH_TdR
±
Homogenado
hígado
de ) ratón
Linfocitos
humanos=
Intercambio
cromátides
hermanos
±
Homogenado
hígado
de
Células de enceto
chino V 79
Intercambio
de cromátides
hermanos
de
6-Thioguanina)
8-Azaguanina
Ouabein
8-Azaguanina
Ouabar
tsrosopnita
mekmogaster
X-Linea
letales
receslvos
±Homogcnado
hígado
re
>
) sis) ten) cia.
)
A CORTO
Gama de
concentración
probada
(m molea/f )
Conversiones
genéticas
mitóticas
(trp-5.ade-2)
S. cerevísiae
PRUEBAS
5.0 - 10.0
600 (mg/Kg)
PLAZO
Mutagenicidad
Ninguna
Ninguna
5.0 - 10.0
600 (mg/Kg)
Ninguna
Ningua
0.5 - 5.0
Ninguna
Ninguna
de) ratón
±Homog. de hlg.) ratón
±Homog. de hlg.)X rata
±Homog. de hig.)X rata
±Capa alimentadora
±Capa alimentadora
In vivo
0.1 - 1.0
Ninguna
0.1
0.2
0.2
0.5
0.5
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Ninguna
-
3.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.25-5.0
(solución
de
alimentación
Ninguna
± Con o sin homogenado de hígado o células alimentadoras
"Con excepción de este estudio, realizado por Zhao, S. Y. Y ccls., (1981), todos los estudios estuvieron acordes con Bartsch y cols.
(197&) en 23 diferentes composiciones
de pruebas.
hembras, la prueba de micronúcleo en ratones
y ratas machos y hembras y las investigaciones
cromosómicas espermatogénicas en cricetos
chinos.
En todos estos ensayos en mamíferos no
hubo indicación
alguna de potencial
mutagénico del praziquantel (Machemer y
Lorke, 1978;Palmerycols., 1975)(Cuadro 12).
Los resultados negativos obtenidos en tal
batería de pruebas sobre mutagenicidad para
un compuesto con praziquantel, dieron toda
620
razón para creer también en la ausencia de
efectos carcinogénicos.
ESTUDIOS
SOBRE
CARCINOGENICIDAD
Con el praziquantel se hicieron pruebas
combinadas de carcinogenicidad y toxicidad
crónica; esto es, un estudio de 2 1/2 años en
ratas y un estudio de 80 semanas en cricetos
sirios. Los animales fueron tratados con 100 y
250 mglKg de praziquantel, una vez a la
SALUD
PÚBLICA
DE MÉXICO
Propiedades
del praziquantel
Cuadro 12
PRAZIQUANTEL
ESTUDIOS
SOBRE
MUTAGENICIDAD
Tipo de
prueba
Especie y
cepa
Prueba letal
dominante
(e!
EN DIFERENTES
SISTEMAS
MAMIFEROS
Dosis
mglKg. p.o.
Mugatenicidad
Ratón NMI
IXI200
Ninguna
Prueba de
micronúcleo
Ratón NMRI
2X300
2x600
Ninguna
Ninguna
Prueba de
espermatogonia
Criceto
2x600
Ninguna
Según Machemer
(e!
y Lorke.
+
9)
+ ~)
chino
(e!)
1978
semana. Los cricetos fueron tratados las 80
semanas y sacrificados después, en tanto que
las ratas fueron tratadas 104 semanas y
observadas hasta la semana 130.
Los estudios se concluyeron demostrando
baja toxicidad. El praziquantel no ejerció acción
carcinogénica en los cricetos sirios (Mohr
1981, a.b.) (Cuadro 4).
CONCLUSION
Se ha demostrado
por muchos
investigadores que el praziquantel es eficaz
contra cisticercos de una variedad de la especie
tenia.
El praziquantel es capaz de penetrar la pared
Frohberg. H.: Pharmacocynelical.
farmacologlcal and loxicoloeical properties 01 PrazlquarUel. Sal. púb.
Méx .• Vol. XXIV. 605-614. 19&1.
Summar)': Praziquantel is an anthelminthic drug with activiry
against aU species of schistosomes pathogenic to man and a wide
range of cestodes. Including the cysticerci of Taenia solium in
human tissues and organs. also tbe central nervous system.
Praziquantel does not reveal any undesired pharmacodynamic
effects. After oral administration praziquantel is quantitatively
and rapidly absorbed. metabolized and excreted as a variery of
metabolites predominantly
via tbe kidneys by all species tested,
ineluding man.lIs acute toxicity tested in rats. mlce. rabbits, and
dogs is very low. After repeated
oral administranon
rats
tolerated daily doses of up to 1000 mg/kg for four weeks, and
dogs up to 180 mg/kg for thirteen weeks witbout any organ
NOVIEMBRE-DICIEMBRE
1982
quística y destruír el cisucerco dentro del
quiste muy rápidamente.
Desde un punto de vista toxicológico, el
praziquantel es un medicamento prometedor
que se distingue principalmente por su
carencia de propiedades famacodinámicas
indeseables,
por su rápida absorción,
metabolización y excreción; su baja toxicidad
después de administración
repetida en
diferentes especies animales, ausencia de
efectos sistémico-tóxicos, ausencia de efectos
adversos en el proceso reproductivo en
mamíferos y sus progenies, y ausencia de
embriotoxicidad. Los resultados tampoco dan
indicación
de efectos mutagénicos
o
carcinogénicos.
damage. Praziquantel did not disturb the whole reproductive
process (up to F2-generation)
in rats, nor did it reveal
teratogenic effects in mice. rats. and rabbits. In extensive
mutagenicity trials perfomed in different laboratones in tbe
world. in a variety of test systems. no induction of point
mutarions, nor of gene conversión, nor of DNA repair, nor of
sister chromatid exchanges (SCEs), no of X-linked recesslve
lethals was detected. Besides. Salmonella tests with urines of
praztquantel-treated mice. rats, healthy and Schistosomainfected persons grave no indication of a mutagenic effect. In
different in vivo mammalian assays praziquantel
was not
mutagenic either.Low roxicity of praziquentel was demonstrated
621
Frohberg,
also in tbe combined
which were perfomed
andw+to.Oeneva.by
chronic toxicity and carcinogenicity
tests
in two species on behalf
IARC. Lyon.
ProfMohr.
Medica! School Hannover.Jn
or
H.
none of'these species praziquantel exerted a careinogenic action.
and both dose levels were tolerated by raes and Syrian hamsters.
Bibliograna
J.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Andrews, P.: Pharmakokinerische
Tieruntersuchengen
mil
Droncite under
Verwendung
elner
biologischen
Prüfmethode.
Veterinar-Medizinjsche-Nachrichten
2( 1976)
154 - 165
Bartsch. H .• Kurcki, T., Malaveüle, C., Loprieno, N.,
Barate. R .• Abbondandolo,
A .• Bonani, S.• Rainaldi. G.,
Vogel.
E.. Davis,
A.: Absence
of mutagenicity
of
praziquantel,
a new, effective, anti-schistosomal
drug, in
bacteria. yeasts, insects and mammalian cells. Mutat. Res.
58 (1978) l3J - 142
Batzinger,
R.P..
Suh-Yun.
L. Ou,
Bueding,
E.:
Antimutagenic
effects of 2(3)-tert-bulyl-4-hydroxyanisole
and of antimicrobial
agents. Cáncer Res. 38 (1978) 4478 4485
Bühring, K.U., Diekmann. H.W., Müller, H .• Garbe. A.,
Nowak, H.: Metabolism of praziquantel in mano Europ. J.
Drug Metabolism and Pharmacokinetics
3 (1978) 179 - 190
Bygbjerg. 1.: Personal communieation
(1980)
Diekmann, H.W., Bühring, K.U.: The Iate of praziquantel
in the organism:
111. Metabolism
in rat, beagle dog and
rhesus
monkey.
Europ.
J. Orug Metabolism
and
Pharmacokinetics
2 (1976) 107 - 112
V. Eberstein,
M., Probberg. H.: EMBAY 8440 = EMO
29810, Acate toxicity in mice, rats. and dogs añer oral
administration.
in mice and rats. after subcutaneous
injection as well as a tentative tesr for acure toxicity in mice
and rats after intramuscular
Injecrion. Unpublished
report
of E. Merck, Darmstadt (1974 a)
v Eberstein, M., Frohberg. H.: EMBA Y 8840 = EMO 29
810. Acure toxicity in rabbits after oral administration.
Unpublished
repon of E. Merek, Darmstadt (1974 b)
Frohberg,
H.:
Priíklinische
Untersuehungen
Toxikotogie.
Arzneim.-Forsch.lDrug
Res. 25,7a (1975) 3-
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
11
10.
Frohberg,
H., Schulze Schencking,
M.: Toxieological
profile of praziquantel,
a new drug against cestode and
schistosome
infections,
as eompared
to sorne other
schistosomicides.
Arzneim.-Forsch./Drug
Res. 31 (1)
(1981) 3a, 555 - 565
11 . Gleich, J .• Frohberg, H.: EMBAY 8440:: EMD 29 810,
Prüfung auf teratogene Wirkung
an Ratten nach oraler
Applikation.
Unpublished
report of E. Merck. Darmstadt
(1974)
12. Gleieh, J., Frohberg. H.: EMBAY 8440:: EMO 29 810,
Prüfung auf teratogene
Wirkung an Ratten nach oraler
Applikation.
Erganzende
Untersuehung.
Unpublished
repon of E. Merck, Darmstadt (1975)
13. Gleich, J .. Frohberg, H. EMD 29 810, (EMBAY 8440),
Trial for teratogenic effects in rars after oral administration.
Unpublished
report of E. Merck, Darrnstadt (1976 b)
Gleich, J .. Frohberg, H.: EMBAY 8440 (EMD 29 810),
Trial or pteratogenic effects in Himalayan rabbits after oral
administration.
Unpublished repon of E. Merck. Darmstadt
(1976 b)
15. Gleich, J .. Frohberg, H.: EMBAY 8440 (EMD 29 810),
Trial for peripostnatal
toxiciry in rats. Secrion
l.
Unpublished
report of E. Merck, Darmstadt
1976 e)
16. Gjeich.d., welsse. G .• Frohberg, H.: EMD 29 81O(EMBAY
8440),
Teratogenicuy
study
in rabbits
after
oral
25.
26.
27.
28.
29.
30.
14.
622
31.
32.
administration.
Vnpublished
report
oE E. Mere".
Darmstadt (1975)
Gleieh J., Weisse. G .• Frohberg. H.: EMBAY 8440 (EMD
29810). Trial for penposmatal
toxicity in rats. Section 2.
Rearing and reproducrion
of P' animals. Unpublished
report of E. Merck, Darmstadt
(1976)
He rb ol d , B.:
EM BA Y 8440.
Modifizierter
Salmonella/Mikrosomen-Test
zur Untersuehung
auf
mdgliche
Punktmutagene
und
rnutationsverstiirkende
Wirkungen
im 8-Azaguaninsystem
an Salmonella
Typhimurium
TA 100. Unpublished
report of Bayer AG
(1982 a)
Herbold, B.: EMBAY 8440. Praziquantel.
Pol Al Test an
E. coli zur Untersuchung
auf DNS-sehadigende
Bffekte.
Unpublished report of Bayer AG. (1982 b)
Hoffmeister. F.: Cesol@ (BAY g 8440), Sachverstándigengutachten.
Sicherbeistspharrnakotog¡e.
Unpublished
report of Bayer AG (1979)
Hossack, D.J.N .• Baldock. G.A.: Effeet of EMBAY 8440
on genetic material. Host-mediated
asssay. Unpublished
report of Huntingdon
Research Centre (1975)
Kramer, P.J .• Frohberg.
H.: Trial in vi/ro for mutagemc
potential
in bacteria
with and without addition of a
metabolizing
system. Unpublished
report of E. Merck,
Darmstadt (1980)
Leopold, a .. Ungetbüm, W., Groll E .• Diekmann, H.W.,
Nowak. H .• wegner, O.H.G.: Clinical pharmaeology
in
normal volunteers of praziquantel,
a new drug against
se histosomes andcestodes.An
example of a complex study
covering both tolerance and pharmacokinerics.
Europ. J.
CHn. Pharmaeol.
14 (1978) 281 - 291
Macherner.
L.. Lorke, D.: EMBAY 8440, Subchronic.
toxicity study on dogs with oral administration.
Unpublished report of Bayer AG and Med. Hocbschule Hannover
(1975)
Machemer, L.. Lorke. D.: EMBAY 8440, Untersuchungen
zur Fertitifát und allgemeinen
vermehrungsfiihigkeit
an
Ratten nach oraler Verabreichung.
Unpublished report of
Bayer AG (1977)
Machemer,
L., Lorke. D.:
Mutagenicity
studies with
praziquantel,
a new anthelmintic
drug, in mammalian
systems Arch. Toxico!. 39 (1978) 187 - 197
MacInnis, A.: Personal communícatíon
of Dec. 22, 1978
Mohr, U.: Long-term studies with praziquantel
in Syrian
Golden hamsters. Unpublished
report of Dept. of Experimental Parhology, University of Hannover (1981 a)
Mohr U.: Chronic studies with praziquantel
in SpragueDawley rats. Unpublished
report of Dept. of Experimental
Pathology, University of Hannover (1981 b)
Obermeier, J., Frohberg.
H.: Mutagenicity
studies with
praziquamel.
a new anthelmintic
drug: tissue • host and
urine-mediated
mutagenicity
assays. Arch. Toxicol. 38
(1977) 149 - 161
Obermeier,
J., Frobberg,
H.:
EMD 29 810 (EMBAY
8440/Praziquantel),
Mutagenlcity
testing of urine from
praziquantel
treated parients suffering from schistosomiasiso Unpublished report of E. Merck. Darmstadt (1978)
Palmer. A.K., Urwin, C., Ricbardson,
J.: Micronucleus
test on EMBAY 8440. Unpublished
report of Huntingdon
Research Centre (1975)
SALUD
PÚBLICA
DE MÉXICO
Propiedades
del prazíquamet
Patzschke. K.E .• Püuer. J., Wegner, L.A .• Horster, F.A .•
Diekmann, H.W.: quered in Leopotd et al. (1978) 289
34. Patzschke. K.E.. Püuer, J .. wegner, L.A .• Horster, F.A .•
38.
Diekrnann,
H. W.: Serum
concemratlons
and renal
excretion in humans after oral administration
of praziquantel, Results of three determinauon
methods.
Europ. J.
Orug Metabolism and Pbarmacokinetics
3 (1979) 149 -156
35. Püner, J., Held. E: Quanrlrative srudies on rbe cccurrence
of praziquantel
in milk and plasma of lactating women.
Europ. J. Orug Metabolism and Pharmacokinetics
4 (1979)
193 - 198
36. Steiner, K .• Garbe. A .• Diekrnann.
H. W .• Nowak. H.:
The fate of praziquantel
in the organisrn: 1. Pharmacokinerics in anirnals. Europ. J. Drug Metabolisrn and
Pharmacokinetics
2 (1976) 85 - 95
37. Steiner. K .. Garbe. H.: The fate of praziquantel
in the
organism: 11. Distriburion in rats. Europ. J. Orug Metabilisrn and Pharmacoklnencs
2 (1976) 97 - 106
39.
33.
NOVIEMBRE-DICIEMBRE
1982
Stoepel, K.: EMBAY
logisches
(1974)
Screening.
8440 (BAY g 8440). PharmakoVnpublished
report of Bayer AG
Tenenborn,
O .• Siegrnund. F .• Lorke. D.: EMBAY 8440.
Subacute toxichy test in dógs after oral administration.
Vnpublished
report of Bayer AG (1974)
40. Thomas, H .• Andrews. P. Meblhom. H.: New results on the
eiíea of PraziquaoleJ in experimenta! cysncercosís. AM J.
Trop. Med. Hyg- 31 (4) (1982) 803 - 810
41. Tbyssen, J .• Mohr, V., Lorke. O.: EM8AY 8440. Subacute
oral cumulation
test in rats. Unpublished
report of 8ayer
AG (1975)
42. Yi-chang, N.: Mutagenicity and teratogeniciry of Pyquiton
(praziquanrel).
Personal communicanon
of Nov. 21. 1981
43. Zhao. S. Y. Y col.: In vítro induction of SCE in human
Iymphocytes by severa! parasiticides with and wirhour S-9.
Acta Biologicae Experimentalis
Sinica 14 (2) (1981) 123
623