Resistencia a Antirretrovirales

Novedad en Terapéutica
Resistencia a los fármacos
antirretrovirales
El pronóstico de la infección por
el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) ha
cambiado sustancialmente desde el surgimiento de
esta pandemia, pasando desde una evolución
casi inexorable al Síndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida (SIDA) y muerte, a convertirse
en una enfermedad crónica.
Introducción
El cambio evolutivo en la infección
por VIH se debe al uso de drogas
antirretrovirales combinadas en los
regímenes conocidos como Terapia
Antirretroviral Altamente Efectiva(1). Desde el año 1987 en que se
aprueba la zidovudina (AZT) para
su uso como antirretroviral (ARV)
hasta el momento actual, se han
aprobado 21 drogas con esta indicación. A pesar de las múltiples posibles combinaciones teóricas que
pueden realizarse con las drogas disponibles, sólo unas pocas han demostrado ser eficaces.
La eficacia de un régimen antirretroviral se define por la mayor durabilidad y potencia, menor incidencia de efectos adversos a corto y largo plazo, así como menor potencial
de desarrollo de resistencias. Un régimen antirretroviral es potente y
durable cuando logra los objetivos
de restaurar y mantener la función
inmune y la supresión completa viral, por el tiempo más prolongado
posible.
El potencial de desarrollar resistencias está condicionado por características intrínsecas de las drogas. Un
aspecto crítico en el manejo de los
infectados VIH es la elección de la
pauta inicial de tratamiento antirretroviral (TARV). Las posibilidades
de un éxito duradero del TARV son
mayores si el primer tratamiento se
elige adecuadamente, ya que en los
sucesivos tratamientos en pacientes
con fallos previos nos encontramos
con cepas virales progresivamente
más resistentes, que harán cada vez
más difícil la tarea de diseñar una
pauta efectiva.
El seguimiento de los pacientes VIH
bajo TARV se realiza a través de parámetros clínicos y paraclínicos,
monitoreando la eficacia a través de
la población linfocitaria (CD4) y la
carga viral (CV). Cuando el paciente presenta viremia detectable bajo
un régimen ARV se habla de fallo
virológico. Es de vital importancia
la detección precoz de esta situación
ya que inevitablemente conducirá a
fallo inmunológico (descenso de la
población linfocitaria) y finalmente
al temible fallo clínico (ocurrencia
y/o recurrencia de enfermedades
marcadoras).
Una de las causas de fallo terapéutico es la resistencia a las drogas antirretrovirales, por lo que actualmente –siempre que se cuente con él–
es inaceptable un cambio de plan
ARV sin la previa realización de un
test de resistencia, que permita la
Dra. Susana Cabrera *
Dr. Eduardo Savio Larriera **
elección de un nuevo régimen optimizado y efectivo.
Por otro lado, es creciente y preocupante la detección de resistencia primaria en pacientes recientemente infectados, con una prevalencia reportada de alrededor del 15% y que probablemente refleja la adquisición de
la infección desde infectados VIH
que han estado expuestos a drogas
ARV.(2,3)
En Uruguay aun no se efectúan los
test de resistencia ni se efectivizaron trabajos tendientes a conocer los
niveles de resistencia primaria a los
fármacos ARV, pero se hacen esfuerzos desde el sector público para contar próximamente con esos tests. En
este artículo queremos aproximar a
los médicos generales, infectólogos
y otros médicos que tratan pacientes infectados por VIH, conceptos
sobre la valoración de resistencia a
los fármacos ARV y la medida en la
que es hoy ineludible conocer la
misma para tomar decisiones terapéuticas que beneficien al paciente
y al propio Sistema de Salud.
Causas de
fallo virológico
El fallo virológico traduce la supresión sub-óptima de la replicación
viral, la que puede responder a múl-
* Asistente ** Profesor Director.
Cátedra de Enfermedades Infecciosas. Facultad de Medicina.
Instituto de Higiene piso 4º. Avda. A. Navarro 3051. e-mail: [email protected]
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Test de Resistencia a Antirretrovirales
Novedad en Terapéutica
cientes para bloquear completamente la replicación viral, pero suficientes para ejercer una presión
selectiva sobre las variantes con
susceptibilidad reducida a las drogas. Bajo estas condiciones, pueden
emerger virus con resistencia a todos los componentes del régimen.
tiples causas. La primera de ellas por
su frecuencia y que es prioritario
descartar es la falta de adherencia al
tratamiento. Está bien demostrado
que la obtención de una respuesta
óptima exige un nivel de adherencia mayor a un 95% de las dosis
prescritas y que la falta de adherencia tiene una directa correlación con
la falta de respuesta terapéutica.(4-6)
Descartada esta causa de fallo terapéutico se deberán investigar las posibles causas relacionadas a las drogas, como la potencia sub-óptima
del régimen ARV o las interacciones entre drogas. Estas últimas pueden conducir a alteraciones farmacocinéticas que en última instancia
determinen niveles plasmáticos subterapéuticos de ARV, inapropiados
para lograr la supresión viral.
Descartadas estas causas probablemente estaremos frente a un fallo
terapéutico directamente vinculado con el virus. En otras palabras,
probablemente el virus haya adquirido las suficientes mutaciones
de resistencia que le permiten eludir la acción antiviral y replicarse
libremente.
Resistencia a los
antirretrovirales
La resistencia del VIH a las drogas
antirretrovirales se define por la pre68
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sencia de mutaciones que reducen
la susceptibilidad a las drogas en
comparación con la susceptibilidad
de las cepas virales salvajes. La resistencia es la consecuencia de mutaciones que emergen en las proteínas virales blanco de acción de las
drogas ARV.
Dos conceptos son importantes
para comprender los mecanismos
de desarrollo de resistencia. En
primer lugar el VIH es un virus que
se caracteriza por la alta tasa de
producción y “turnover” (recambio) viral. En segundo lugar la población viral en infectados es muy
heterogénea. El proceso de transcripción del ADN proviral desde
el ARN viral, regulado por la enzima transcriptasa reversa, es notoriamente propenso al error, introduciendo en promedio una mutación por cada genoma viral transcripto. La alta tasa de replicación,
sumada a la elevada tasa de mutaciones que ocurre en cada ciclo de
infección, asegura que los pacientes tengan una compleja y diversa
mezcla de quasiespecies virales,
cada una difiriendo de otras en una
o más mutaciones. Bajo estas circunstancias es fácil comprender
que si alguna de estas mutaciones
confiere una ventaja selectiva al
virus, tal como una reducida sen-
sibilidad a drogas ARV, las quasiespecies podrían predominar sobre el resto siguiendo un simple
proceso de selección darwiniana.
La rapidez de este proceso depende del nivel de ventaja selectiva
conferido por la mutación, la prevalencia de mutantes dentro de la
población viral y el nivel de drogas en el sitio de replicación viral.
En algunos casos la sustitución de
un aminoácido simple puede producir un alto nivel de resistencia para
un agente ARV, en otros una sola
mutación confiere un bajo nivel de
resistencia y se necesita la acumulación de mutaciones adicionales
para que se desarrolle un alto nivel
de resistencia o resistencia completa a una droga ARV.(7)
La terapia de combinación ARV
puede bloquear este proceso por 2
razones: son requeridas múltiples
mutaciones para que ocurra resistencia a todas las drogas que conforman un régimen, y aunque exista un pequeño número de variantes
resistentes primariamente a alguno
de los componentes del régimen, es
muy poco probable que lo sean a
todos los componentes del mismo.
En pacientes bajo TARV el surgimiento de resistencia es posible sí
continúa la replicación viral en presencia de niveles de drogas insufi-
Zona de
alta presión selectiva
Un concepto fundamental que ayuda a comprender la selección de resistencia en presencia de drogas
antirretrovirales es el de “zona de
alta presión selectiva”. (8) Luego
de administrada una droga ARV las
concentraciones caen a través del
tiempo. El parámetro farmacocinético más utilizado para medir la actividad antirretroviral de una droga es la CI50% (concentración inhibitoria 50%) y traduce la concentración requerida para suprimir el
50% de la replicación viral. La
CI50% requerida para suprimir la
cepa mutante es mayor que la requerida para suprimir a la cepa
salvaje. Entre estas dos CI50%
existe un rango de concentración
de la droga en que se ve favorecida la replicación de la cepa mutante mientras se encuentra inhibida la replicación de la cepa salvaje, es la zona de alta presión selectiva. Las características de esta
zona que favorecen la replicación
de la cepa mutante, confiriéndole
una ventaja selectiva son:
1) el tiempo entre la última dosis de
la droga y la llegada a la zona de
alta presión selectiva: cuanto más
corto es este tiempo, más se favorece la replicación de mutantes;
2) el rango entre la CI50% de la
cepa mutante y la CI50% de la
cepa salvaje, en otras palabras,
el ancho de esta zona de alta presión selectiva: cuanto mayor sea
más se favorece la replicación de
la cepa mutante; y
3) el tiempo en que la concentración
de la droga permanece en esta
zona: cuanto mayor es este tiempo, mayor es la replicación selectiva de mutantes, con riesgo
de incorporar mayor número de
mutaciones.
Estas características son diferentes
para las diferentes drogas ARV, lo
que en parte explica el mayor potencial de desencadenar mutaciones
de algunas de ellas.
Barrera genética
Es la “distancia” genética al desarrollo de resistencia antirretroviral
completa y esta condicionada por:
• número de mutaciones requeridas,
• rapidez en que se seleccionan las
mutaciones y
• perfil de mutaciones necesarias
(facilitadas por ciertas asociaciones ARV).
La barrera genética varía con la clase de drogas.
Conducta
ante un fallo
terapéutico
En primer lugar, como ya fue mencionado, se debe descartar una adherencia sub-óptima al régimen
ARV por parte del paciente, así
como investigar sus posibles causas: intolerancia, complejidad del
régimen, uso de sustancias de abuso, etc. Cuando la causa es intolerancia a uno de los componentes
del régimen éste debe ser sustituido precozmente. Sí la causa es la
complejidad del plan por el número de comprimidos y frecuencia de
dosificación se debe seguir una estrategia de simplificación. Cuando existan trastornos del comportamiento y uso de sustancias de
abuso se debe realizar un manejo
multidisciplinario que integre al
infectólogo y equipo psico-social
en la asistencia del paciente.
Otra frecuente causa de fallo terapéutico es la presencia de concentraciones plasmáticas sub-óptimas
de las drogas debido a interacciones
con alimentos o con drogas concomitantes (anticonvulsivantes, antibióticos, inhibidores de la bomba de
protones, etc.). Estas interacciones
pueden alterar la absorción, metabolismo y la excreción de los ARV.
Debe investigarse el uso de medicación concomitante para proceder
a los ajustes necesarios en las dosis
o al cambio de la misma.
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Finalmente, descartadas estas causas comunes de fallo terapéutico,
muy probablemente estemos frente
a un virus resistente a alguno o todos los componentes del régimen.
En esta situación esta indicada la
realización de un ensayo de resistencia.
La conducta final frente a un fallo
terapéutico implica siempre el
cambio del esquema antirretroviral. Sin embargo, los objetivos de
este nuevo régimen varían de
acuerdo a la experiencia previa del
paciente con drogas ARV. En los
primeros fallos se debe ser muy
exigente en obtener una recuperación inmune y una supresión completa de la CV, sin embargo, en pacientes multiexperimentados priorizaremos el mantener un aceptable nivel de CD4 y al paciente libre de síntomas, aún a expensas de
una CV detectable, ya que las opciones terapéuticas probablemente serán más limitadas.
La probabilidad de obtener una respuesta terapéutica ideal será mayor
cuanto más precoz sea el cambio del
régimen en fallo, ya que el mantenimiento del mismo favorecerá la
continua selección y acumulación de
mutaciones de resistencia, aumentará la probabilidad de seleccionar
mutaciones cruzadas a otras drogas
ARV y agotará las opciones terapéuticas futuras.(9)
Ensayos de
Resistencia
Existen 2 tipos de ensayos de resistencia: genotípicos y fenotípicos.
Los test genotípicos detectan mutaciones en las enzimas virales
transcriptasa reversa y proteasa. El
resultado se correlaciona con un padrón de referencia de mutaciones
conocidas que determinan resistencias específicas a las drogas ARV.
Algunas de las ventajas de estos test
son: mayor experiencia acumulada
en su realización, rapidez en la obtención del resultado (aproximadamente 2 semanas), detección precoz de mutaciones que pueden no
tener aún expresión fenotípica y
menor costo. Sus desventajas son:
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no detectan mutaciones “archivadas” ni cepas minoritarias.
Los test fenotípicos requieren del
cultivo del virus en presencia de drogas ARV. Se cuantifica la susceptibilidad del virus a diferentes concentraciones de los ARV (CI50%,
CI90%, CI95%) y se compara con
la susceptibilidad de la cepa salvaje. Se expresa como un incremento
en “X” veces de la CI50% de la cepa
del paciente respecto de la del virus
salvaje (“puntos de corte”). La principal ventaja de estos ensayos es que
son más fáciles de interpretar por los
clínicos. Sus desventajas son: requieren de condiciones especiales de
bioseguridad del laboratorio, no están claramente definidos los “puntos de corte” para todos los ARV, son
ineficaces para cepas minoritarias y
son más costosos.
Por último el fenotipo virtual consiste en un software que realiza la
interpretación fenotípica a partir del
genotipo. Este método no está ampliamente disponible y es costoso.
En la tabla 1 se definen algunos de
los términos utilizados en resistencia.
Utilidad de los
ensayos de resistencia
Ambos tipos de ensayos de resistencia están avalados por numerosos estudios prospectivos. La evidencia más contundente es a favor
de los ensayos genotípicos respecto a los fenotípicos. Los estudios
respecto a los ensayos fenotípicos
arrojan resultados más controversiales, lo que en parte puede explicarse por la falta de “puntos de corte” de susceptibilidad bien definidos para algunas drogas (falta de
correlación entre la actividad “in vitro” y la actividad “in vivo”). Su
mayor utilidad parece estar demostrada cuando se utilizan en asociación a los test genotípicos o cuando se realiza un fenotipo virtual en
pacientes con múltiples fallas terapéuticas.(10-12)
Varios estudios prospectivos y randomizados demuestran que el cambio de terapia antirretroviral en un
fallo terapéutico guiado por el re-
sultado de test de resistencia genotípica más la interpretación por expertos, se asocia a una significativa mejor respuesta terapéutica.(13-15)
Sí bien esta ventaja es evidente sobre todo en los primeros fallos, un
reporte reciente también demuestra
el beneficio en la respuesta terapéutica y sobrevida en pacientes multiexperimentados.(16)
Por último, el ensayo nos brindará
información útil de las mutaciones
de resistencia a las drogas que el
paciente está recibiendo al momento de la realización del mismo, pero
no detectará mutaciones archivadas
que pueden estar presentes debido
a la exposición a planes previos de
TARV. Por lo tanto, la interpretación de los test de resistencia requiere del conocimiento de la historia previa de exposición a ARV y
de un conocimiento profundo de las
vías mutacionales y posibles resistencias cruzadas entre diferentes
drogas de la misma clase.
Condiciones
para realizar
un ensayo genotípico
Un test de resistencia genotípico se
debe realizar mientras el paciente
está tomando la medicación ARV o
en las primeras 4 semanas de su interrupción. Esto es porque luego de
la suspensión de las drogas en un
tiempo variable, predomina nuevamente la cepa salvaje debido a su
mayor capacidad replicativa respecto a los mutantes. Si éstos últimos
están presentes en una proporción
menor a un 10-20% de la población
viral circulante muy probablemente
no serán detectados por los ensayos
de resistencia.
Para la realización de los test de resistencia se recomienda que el paciente tenga una CV mayor a 10005000 copias/ml, dado que con viremia menor puede ser imposible realizar la amplificación del genoma viral.
En la tabla 2 se resumen las indicaciones de los test de resistencia según las últimas recomendaciones de
las guías para uso de antirretrovirales en adultos y adolescentes elabo-
Novedad en Terapéutica
radas por el Department of Health
and Human Services de los
EEUU.(17)
Conclusiones
La pérdida de eficacia de un TARV
expresado como fallo terapéutico
puede responder a varias causas:
• adherencia sub-óptima,
• falta de potencia del régimen ARV,
• interacciones farmacocinéticas,
• desarrollo de resistencia.
Existen múltiples estrategias y opciones para evitar estas dificultades.
Sin embargo cuando se asiste a un
fallo terapéutico por resistencia a
ARV la única opción es cambiar precozmente el régimen por uno nuevo
con drogas plenamente activas. El
diseño de un plan con estas características sólo es posible guiado por
los resultados de un test de resistencia. La realización de este ensayo
sumado a la interpretación por expertos redunda en un demostrado
beneficio en la respuesta terapéutica y sobrevida de los pacientes y
permite la optimización y racionalización de los recursos.
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