Dolor lumbar: fisiopatología y tratamiento

Dolor lumbar: fisiopatología y tratamiento
Dolor lumbar: fisiopatología y tratamiento
Ashok Biyani, MD y Gunnar B. J. Andersson, MD, PhD
Resumen
Gracias a la investigación básica cada vez se entiende mejor la patogenia y el tratamiento del dolor lumbar en sus aspectos genéticos y moleculares. El dolor lumbar
muchas veces se origina en lesiones del disco intervertebral. Parece que las citocinas
(metaloproteinasas de la matriz, la fosfolipasa A2, el óxido nítrico y el factor-α de
necrosis tumoral) contribuyen a la aparición del dolor lumbar. En la actualidad se
están desarrollando fármacos para lograr modular las mencionadas sustancias. Las
investigaciones recientes sobre factores de crecimiento para estimular la regeneración de los condrocitos están ofreciendo resultados esperanzadores. Es muy probable que los avances en terapia génica para la prevención de la degeneración y la regeneración de los condrocitos acaben siendo útiles desde el punto de vista clínico.
J Am Acad Orthop Surg (Ed Esp) 2004;3:178-187
J Am Acad Orthop Surg 2004;12:106-115
Entre un 70 y un 85% de la población sufre dolor lumbar en algún momento de su vida. La incidencia anual
de dolor lumbar en adultos es del 15%
y su punto de prevalencia es del 30%.1
El dolor lumbar es la primera causa
de incapacidad en personas menores
de 50 años. Dicho dolor puede originarse en los discos intervertebrales,
en las articulaciones de las carillas, en
las vértebras, en las estructuras nerviosas, musculares y ligamentosas, y
en la fascia. Se están desarrollando investigaciones sobre la fisiopatología
del dolor lumbar y las radiculopatías,
para encontrar nuevas estrategias terapéuticas. Los recientes avances en la
investigación básica podrán servir finalmente para tratar las lumbalgias.
Estructura del disco
intervertebral
El disco intervertebral, que está
compuesto por tejido fibrocartilaginoso, absorbe y disipa las cargas que actúan sobre la columna vertebral, y
permite que se mueva suavemente. El
disco tiene una estructura única, compuesta en su parte interior por el núcleo pulposo, y está rodeado por una
178
estructura externa llamada anillo fibroso (fig. 1). Las propiedades hidráulicas y de transporte iónico, así
como el comportamiento mecánico de
la matriz sólida de colágeno y agrecán, influyen en la deformación del
núcleo pulposo. El anillo fibroso está
compuesto por capas de laminillas de
colágeno entrelazadas, con una población celular relativamente homogénea de células de aspecto condrocítico, que sintetizan una matriz rica en
colágeno y pobre en proteoglucanos.
Las formas predominantes de colágeno en el material del disco intervertebral son del tipo I y II (fig. 2). El colágeno de tipo I tiene su mayor concentración en el anillo fibroso, mientras que el de tipo II la tiene en el núcleo pulposo. Los tipos V y XI se encuentran en pequeñas concentraciones en el anillo fibroso y en el núcleo
pulposo, respectivamente. Algunos tipos de colágeno no fibrilares de hélice
corta, como son el VI y el IX, se encuentran en el anillo fibroso y en el
núcleo pulposo, mientras que el de
tipo XII sólo existe en el anillo fibroso.
En el disco intervertebral sano, los
elementos vasculares y nerviosos
sólo se encuentran en las fibras periféricas del anillo fibroso. Por encima
y por debajo del disco hay unas capas de cartílago hialino llamadas placas terminales, con unos poros que
actúan como canales de difusión,
fundamentales para la nutrición discal.2 En el disco intervertebral existen
pocas células, y sólo constituyen el 15% del volumen tisular. En el núcleo
pulposo el tipo predominante celular
es el condrocito. Además, el número
de células disminuye rápidamente
en el disco, desde la placa terminal
hasta el núcleo pulposo.
La red de colágeno que hay en el interior del anillo fibroso le proporciona
su resistencia tensora. También limita
la expansión de las moléculas del proteoglicano agrecán dentro del núcleo.
Dichas moléculas le proporcionan su
rigidez a la compresión y le capacitan
para poder llevar a cabo su deformación reversible. El núcleo pulposo es
rico en proteoglicanos y tiene normalmente un 70-80% de agua, que ayuda a
mantener la altura discal y a disipar las
cargas que actúan sobre él. La propiedad viscoelástica del núcleo pulposo y
de la parte más interna del anillo fibroso es bifásica, y se asocia a cambios volumétricos que ocurren por extrusión e
imbibición del líquido intersticial. La
compresión o curvatura de los segmentos móviles vértebra-disco-vértebra hacen que el disco se abulte, que se
El Dr. Biyani es Assistant Professor, Department
of Orthopedic Surgery, Medical College of Ohio,
Toledo, OH. El Dr. Andersson es Professor and
Chairman, Department of Orthopaedic Surgery,
Rush University Medical Center, Chicago, IL.
Ninguno de los siguientes autores ni los departamentos asociados con ellos han recibido ayudas ni
poseen acciones en empresas u organismos relacionados directa o indirectamente con el tema de este
artículo: Dr. Biyani y Dr. Andersson.
Copyright 2004 by the American Academy of
Orthopaedic Surgeons.
Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons (Edición Española)
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Ashok Biyani, MD y Gunnar B. J. Andersson, MD, PhD
Figura 1. Distribución de las fibras fibrocartilaginosas del anillo fibroso. A, Las fibras se
colocan en forma laminar concéntrica. B, Visión ampliada de la parte central del disco intervertebral. 1 = núcleo pulposo, 2 = anillo fibroso, 3 = disposición horizontal de las fibras colágenas de la placa terminal cartilaginosa, 4 = placa ósea terminal, 5 = canal vascular en contacto directo con la placa terminal cartilaginosa. C, Distribución de las fibras en la parte periférica del disco intervertebral. 6 = fibras externas del anillo fibroso, 7 = anclaje de las fibras
a la placa terminal ósea (fibras de Sharpey). (Adaptado con autorización de Dupuis PR: The
anatomy of the lumbosacral spine, in Kirkaldy-Willis WH, Burton CV (eds): Managing Low
Back Pain, 3.a ed. New York, NY: Churchill Livingstone, 1992, págs. 10-27.)
deforme la placa terminal y se produzcan cambios volumétricos. Por el contrario, la rotación provoca una distorsión de la forma del anillo fibroso, pero
sin producir cambios volumétricos.
Las propiedades funcionales del
disco intervertebral dependen de la
composición e integridad de la matriz
extracelular. Parece ser que existe un
sistema complejo de activación-inhibición que regula los procesos normales
que tienen lugar en el disco intervertebral, de forma que cuando dicha regulación se pierde se produce su degeneración. La pérdida de homeostasis en-
55
tre el catabolismo y la síntesis de la
matriz puede producir cambios biomecánicos y microestructurales en el
disco. Dichos cambios preceden a las
alteraciones morfológicas importantes.
Cambios producidos
por la edad
y la degeneración
en la estructura discal
En todas las personas, se producen
con el envejecimiento ciertos cambios
Vol 3, N.o 3, Mayo/Junio 2004
en el volumen y la forma discales.
En un 90% de los seres humanos con
50 años de edad, pueden aparecer
cambios degenerativos en los discos
lumbares.3 Desde la tercera década
de la vida, el núcleo pulposo va deshidratándose paulatinamente, disminuyendo su número de células viables y la concentración de proteoglucanos. Conforme el núcleo pulposo se
va haciendo más rígido y menos hidratado, la parte interna fibrocartilaginosa del anillo fibroso se va expandiendo, mientras que su parte externa permanece igual. En los ancianos
los cambios en el tejido discal son tan
intensos, que las capas internas del
anillo fibroso y el núcleo pulposo llegan a ser indistinguibles, y el disco se
convierte en un material fibrocartilaginoso rígido y seco.
En el colágeno del núcleo pulposo
sano existen muchos enlaces cruzados
de piridolina trivalente, que en el disco intervertebral humano tienen la
función de mantener la cohesión tisular. La pentosidina es un enlace cruzado entre la lisina y la arginina mediado por pentosa, y además es un marcador de la glucosilación avanzada.
Con la edad, la cantidad de enlaces
cruzados de piridolina disminuye en
el disco intervertebral lumbar y aumentan los niveles de pentosidina.4 En
la degeneración relacionada con el envejecimiento, los productos de glucosilación proteica, como la pentosidina,
se acumulan, alterando la bioquímica
de la matriz. Sin embargo, las razones
exactas de ello y los efectos de dichos
cambios bioquímicos no están claras.
En los estadios iniciales, la degeneración afecta al núcleo pulposo y a la
placa terminal más que al anillo fibroso. Durante los estadios precoces de
degeneración del disco intervertebral,
los procesos anabólicos y catabólicos
están equilibrados. Con el paso del
tiempo, la tasa de catabolismo excede
a la de anabolismo, de forma que la
matriz acaba degenerándose. El mecanismo exacto de la degeneración
del disco intervertebral no está claro,
pero hay varios factores que pueden
explicarlo (tabla 1). La concentración
de células viables disminuye a causa
de la pérdida de proteoglicanos agregantes, por la mayor actividad enzimática de degradación, por el enveje-
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Dolor lumbar: fisiopatología y tratamiento
Agrecán
G3
Decorina
Colágeno
tipo IX
G1
CS
QS
G2
Enlace de unión
G1 y el enlace Hialuronán
de unión
permanecen tras la
proteolisis
Rotura hecha
por la metaloproteinasa y la
agrecanasa
en el dominio
interglobular
G1-G2
Colagenasa
Producto de
degradación
del agrecán
Fibrilla de colágeno tipo II
100 nm
Figura 2. Estructura del colágeno y del proteoglicano agrecán. Las puntas de flecha señalan las zonas donde es atacado por la colagenasa y otras proteinasas. CS = condroitín sulfato, G1-G3 = dominios globulares, QS = queratín sulfato. (Adaptado con autorización de Recklies AD, Poole AR, Banerjee S, y cols.: Pathophysiologic aspects of inflammation in diarthrodial joints, in Buckwalter JA, Einhorn TA, Simon SR (eds): Orthopaedic Basic Science: Biology and Biomechanics of the Musculoskeletal System, 2.a ed. Rosemont, IL: American Academy
of Orthopaedic Surgeons, 2000, págs. 489-530.)
cimiento celular y por la apoptosis
(muerte celular programada). Algunas enfermedades asociadas, como la
diabetes, los problemas cardiovasculares y el hábito tabáquico, pueden
acelerar el proceso degenerativo.
Conforme la degeneración va progresando, el número de arteriolas
que irrigan la periferia del disco disminuye de forma notable, y los vasos
sanguíneos que quedan pueden obstruirse por la calcificación de las placas terminales cartilaginosas. La pérdida de vascularización y de porosidad de las placas terminales hace
que disminuya el transporte de sustancias nutritivas y productos de
deshecho. En los tejidos poco vascularizados el nivel de lactato aumenta
localmente. Esto se debe a un aumento de su producción y a un descenso
180
de la tasa de su eliminación. La
apoptosis celular tiene lugar a causa
del descenso del pH debido a los elevados niveles de lactato.5 La apoptosis desempeña un importante papel
en el desarrollo de la homeostasis de
los tejidos sanos, así como en la fisiopatología de diversas enfermedades,
entre ellas la degeneración discal.
Otros procesos bioquímicos, como
la modificación de la proteína postranslacional, el aumento del colágeno de enlaces cruzados mediante glucosilación no enzimática y la peroxidación lipídica también pueden contribuir a la degeneración relacionada
con el envejecimiento.5 También se
pueden afectar la difusión de sustancias nutritivas y la formación de nuevas moléculas de síntesis. La pérdida
de proteoglicanos en la matriz extra-
celular y el acúmulo de macromoléculas de degradación de la matriz
pueden alterar el comportamiento
metabólico de un disco intervertebral
degenerado.
El envejecimiento celular también
puede contribuir al proceso degenerativo, a medida que las células pierden sus capacidades bioquímicas y
de síntesis. Las causas de dicho envejecimiento celular parecen deberse a
alteraciones en la expresión de los
genes y a alteraciones en los factores
de transcripción. El envejecimiento
hace que disminuya la capacidad del
disco para recuperarse de la deformación, haciendo que la matriz sea
más vulnerable a los fallos debidos a
la fatiga progresiva.
El adelgazamiento o la fractura de
la placa terminal pueden alterar las
propiedades hidráulicas del disco. El
aumento de la permeabilidad hace
que con las cargas se produzca una
rápida salida de líquido de la placa
terminal cartilaginosa, de modo que
los mecanismos de presión hidrostática implicados en la transferencia de
cargas se vuelven menos eficaces y
menos uniformes. El aumento local
de las fuerzas cizallantes puede afectar aún más a la estructura discal y
dañar al anillo fibroso.
Es evidente que la degeneración
del disco intervertebral supone un
cambio estructural en la composición
del disco mediado por células. No se
sabe si el proceso degenerativo se inicia por factores biomecánicos o bioquímicos. Una posibilidad es que la
alteración mecánica pueda iniciar un
proceso bioquímico, que posteriormente debilitará la estructura discal.
Una compresión mínima de una vértebra lumbar de una persona de mediana edad, que produzca una pérdida de altura del 1%, puede ser suficiente para alterar la placa terminal de
forma significativa e inducir cambios
progresivos en la distribución de las
cargas internas de los discos intervertebrales adyacentes.6 Las cargas cíclicas que se produzcan posteriormente
en el anillo fibroso ocasionarán la rotura de las fibras del anillo fibroso y
una migración del núcleo pulposo.
Por otro lado, la lenta pérdida de proteoglicanos y las alteraciones biomecánicas predisponen a la lesión del
Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons (Edición Española)
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Ashok Biyani, MD y Gunnar B. J. Andersson, MD, PhD
Tabla 1
Fisiopatología de la degeneración del disco intervertebral
con el envejecimiento
Proceso
Efectos
Disminución de las
respuestas celulares
Senectud (alteración de la expresión genética y de los
factores de transcripción)
Apoptosis (muerte celular programada)
Desequilibrio entre las actividades catabólicas y anabólicas:
Modificación de la proteína postransacional
Aumento de los enlaces cruzados del colágeno mediante glucolización no enzimática y peroxidación lipídica
Pérdida de proteoglicanos
Alteración de la difusión de sustancias nutritivas
Fallos en la unión de nuevas moléculas sintetizadas
Disminución de la vascularización y de la porosidad
a causa de la calcificación de la placa terminal
↓
Niveles altos de lactato y disminución del pH
↓
Apoptosis celular
↓
Adelgazamiento o microfractura de la placa terminal
↓
Aumento de la permeabilidad y alteración de las
propiedades hidráulicas
↓
Transferencia de cargas no uniforme y aumento focal de fuerzas de cizallamiento
↓
Degeneración discal y lesión del anillo fibroso
Procesos bioquímicos
Cambios en las placas
terminales
disco intervertebral cuando actúan
cargas mecánicas sobre él.
Entre las laminillas suelen aparecer fisuras y roturas, que forman canales de comunicación entre las capas periféricas del anillo fibroso y del
núcleo pulposo. Por dichas roturas el
tejido discal puede herniarse. Como
contraste con el disco normal, el tejido herniado tiene una actividad de
degradación mucho mayor contra el
colágeno de tipo I y la elastina, y
muy poca actividad contra el colágeno de tipo II. Este hecho puede explicar la debilidad del anillo fibroso en
los discos herniados.7 El lugar de rotura del anillo fibroso que más habitualmente produce una hernia discal
sintomática es la inserción de la parte
exterior del anillo fibroso con el cuerpo vertebral. Un anillo fibroso debilitado y afectado en todo su espesor
puede producir una hernia completa
del material del núcleo pulposo, en
57
especial cuando sobre el disco actúen
fuerzas de flexión y de torsión.
Fisiopatología del dolor
lumbar
La relación entre la degeneración
discal intervertebral y dolor lumbar
no está totalmente esclarecida. Parece
que en la aparición del dolor pueden
influir la alteración de las propiedades
biomecánicas de la estructura discal,
la excitabilidad de las terminaciones
nerviosas debida a una liberación de
mediadores químicos y un crecimiento neurovascular en los discos degenerados. En la parte interna del anillo fibroso y en el núcleo pulposo de dichos
discos se produce un crecimiento considerable de fibras nerviosas y vasos
sanguíneos.8 La pérdida de estructura
discal también altera su respuesta a las
cargas, así como la alineación del resto
Vol 3, N.o 3, Mayo/Junio 2004
de la columna vertebral, incluyendo
las articulaciones de las carillas, los ligamentos y la musculatura paraespinal, que finalmente pueden también
ser generadores de dolor.
El dolor lumbar y radicular pueden existir incluso sin cambios morfológicos. Por el contrario, muchos
pacientes no tienen dolor incluso en
presencia de una marcada degeneración.9 Los núcleos pulposos autólogos producen cambios degenerativos
e inflamatorios relacionados con una
lesión de las raíces nerviosas sin compresión mecánica.10-12 Recientemente,
el concepto de mediación química local del dolor del tejido lesionado ha
adquirido mayor apoyo. Se han identificado diversas citocinas que podrían ser responsables de la mediación química del dolor (tabla 2). De
igual forma, se han aislado los inhibidores endógenos de dichas citocinas.
Mediante técnicas histoquímicas y
de hibridación in situ se ha demostrado la presencia de óxido nítrico en el
tejido de granulación que rodea a los
discos intervertebrales extruidos.13,14
Algunos autores14-16 han implicado a
la fosfolipasa A2, derivada del núcleo
pulposo herniado, en la producción
del dolor por irritación de las raíces
nerviosas, aunque otros17 no están de
acuerdo en dicho papel. Se ha demostrado que los aloinjertos y autoinjertos
de tejidos intervertebrales discales
producen hiperalgesia en la rata. A
partir de experimentos animales, Kawakami y cols.14,18 han concluido que
el núcleo pulposo autólogo implantado en las raíces nerviosas lumbares
produce una hiperalgesia mecánica, y
que el anillo fibroso provoca una hiperalgesia térmica. La hiperalgesia
mecánica probablemente es mediada
por la activación de la fosfolipasa A2,
puesto que la mepacrina, que es un inhibidor relativamente selectivo de la
fosfolipasa A2, contrarresta la hiperalgesia mecánica producida por el núcleo pulposo. La hiperalgesia térmica
producida por el anillo fibroso autólogo puede ser inducida por efecto directo del ácido nítrico en el ganglio de
las raíces dorsales. Kawakami y cols.18
creen que el óxido nítrico puede inhibir paradójicamente la hiperalgesia
mecánica y producir hiperalgesia térmica, lo que dependerá de la cantidad
181
Dolor lumbar: fisiopatología y tratamiento
Tabla 2
Sustancias químicas comunes y sus funciones
Función
Sustancia química
Fosfolipasa A2
Óxido nítrico
MPM-2 (gelatinasa A) y
MPM-9 (gelatinasa)
MPM-1 (colagenasa-1)
MPM-3 (estromalisina-1)
IL-1, FNT-α, prostaglandina E2
PRGC, glutamato, sustancia P (neurotransmisores)
IL-6
ITMP-1
Superfamilia de los FTC-β
FCPI, FCDP
Media la hiperalgesia mecánica
Inhibe la hiperalgesia mecánica y produce hiperalgesia térmica
Degradan la gelatina (colágenos fibrilares desnaturalizados)
Actúan sinérgicamente con la MPM-1
La MPM-1 degrada el colágeno
Tanto la MPM-1 como la MPM-2 juegan su papel
en la regresión espontánea de los discos herniados
Estimulan la degradación de la matriz
Aumentan la producción de MPM
Modulan las respuestas de los ganglios de las
raíces dorsales
Induce la síntesis de ITMP-1
Inhibe las MPM
Bloquea la síntesis de MPM
Tienen un efecto antiapoptótico
PRGC = péptido relacionado con el gen de la calcitonina; FCPI = factor de crecimiento parecido a la insulina; IL = interleucina; MPM = metaloproteinasa de la matriz; FCDP = factor de crecimiento derivado de las plaquetas; FTC = factor transformador del crecimiento;
ITMP = inhibidor tisular de la metaloproteinasa; FNT = factor de necrosis tumoral.
de ácido nítrico que se produzca tras
aplicar el material discal.
Las metaloproteinasas de la matriz (MPM) pertenecen a una familia
de enzimas dependientes del zinc capaces de degradar los componentes
extracelulares y de la membrana basal. Las MPM son responsables de la
remodelación normal de la matriz
extracelular de los tejidos conectivos.
En muestras de discos intervertebrales degenerados se han encontrado
formas activas y proformas activas
de MPM-2 y MPM-9,13 y se ha implicado a la MPM-1 (colagenasa-1) y a
la MPM-3 (estromalisina-1) en la patogenia de la hernia discal.19 La actividad de las MPM parece ser mayor
en las hernias discales intervertebrales que en otros trastornos discales.19
Kang y cols.13 han referido mayor
producción in vivo de MPM en discos
lumbares herniados de pacientes
operados mediante discectomía que
en muestras de pacientes operados
por escoliosis y por fractura por estallido mediante abordaje anterior.
La salida del núcleo pulposo al espacio epidural provoca una respues-
182
ta autoinmune y una infiltración celular inflamatoria. Las células inflamatorias segregan citocinas quimiotácticas, que posteriormente reclutan
macrofagos. Las citocinas, como la
interleucina-1 (IL-1) y el factor-α de
necrosis tumoral (FNT-α), parecen
aumentar la producción de MPM.19-21
Takahashi y cols.22 realizaron un análisis bioquímico e inmunológico de
tejidos discales de 77 pacientes con
hernias discales intervertebrales, y
constataron un aumento de la producción de prostaglandina E2 y la
presencia de IL-1, IL-6 y FNT-α. La
MPM es producida por los vasos
sanguíneos invasores, por los tejidos
perivasculares y por las células discales locales presentes. Se ha demostrado la existencia de invasión capilar y de tejido fibroso en muestras de
discos extirpados quirúrgicamente y
en muestras de discos herniados.
Se ha observado que la expresión
de las MPM-1 y MPM-2 en el tejido de
granulación, condrocitos, macrofagos
y fibroblastos de las muestras de secuestros discales y de hernias transligamentosas es mayor que en las de
discos intervertebrales protruidos.
Este hecho sugiere que un tejido inflamatorio rico en dichas proteinasas es el
que produce la degeneración del material discal y del colágeno contenidos en
el ligamento longitudinal posterior
(LLP), causando el debilitamiento y finalmente la rotura del LLP. Otra posibilidad sería el aumento de la producción de MPM tras la rotura del LLP.
Una explicación más probable sería un
efecto sinérgico, según el cual ocurriría
un aumento del tejido de granulación
al desgarrarse el LLP y viceversa.24
Parece que las células del disco intervertebral segregan proformas de
MPM, como la proestromalisina, de
modo que dichas proformas posteriormente son activadas por las citocinas.13 Sedowofia y cols.25 han descrito
una forma latente de colagenasa que
es 3,5 veces más abundante que su forma activa en el núcleo pulposo. Además han publicado que la cantidad de
colagenasa latente es 1,5 veces mayor
que la forma activa en el anillo fibroso.
Los inhibidores tisulares endógenos de las MPM también se han definido bien. El inhibidor tisular de la
metaloproteinasa-2 (ITMP-2) se encuentra en todos los tejidos a niveles
bajos, mientras que en el material discal intervertebral enfermo está en cantidades elevadas.26 El desequilibrio
entre las MPM y los ITMP endógenos
puede contribuir de forma importante
en el proceso degenerativo, induciendo la reabsorción discal.21,27 Doita y
cols.21 han demostrado que las células
aisladas de material discal extruido
producen mayores cantidades de
MPM-1 y MPM-3 in vitro que las de
material discal protruido. El cociente
MPM-3:ITMP fue mayor en el material discal extruido que en el grupo de
control.21 Se cree que la IL-6 aumenta
la producción de ITMP-1.19,20
Las MPM también pueden influir
en la evolución natural de la hernia
discal intervertebral. La regresión
primaria espontánea de grandes hernias discales frente a la de los discos
protruidos con el paso del tiempo24
parece estar relacionada con la mayor síntesis de MPM. Aunque no está
claro cuál es el mecanismo por el que
se produce la reabsorción discal intervertebral, se cree que influyen varios factores, como la neovasculariza-
Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons (Edición Española)
58
Ashok Biyani, MD y Gunnar B. J. Andersson, MD, PhD
ción, la infiltración de macrófagos y
las citocinas inflamatorias. Las citocinas inflamatorias, como la IL-1, la IL6 y el FNT-α, inducen y aumentan la
expresión de MPM, produciendo
una regresión del disco intervertebral herniado. También pueden existir factores de crecimiento fibroblástico que regulen la actividad proteolítica del material discal herniado.26
Brown y cols.28 han referido una
proliferación de la vascularización y
de los nervios sensitivos (contenedores de péptido de calcitonina relacionado con genes) en la región de la
placa terminal y en el cuerpo vertebral adyacente al disco degenerado.
La mayor densidad de nervios sensitivos y la presencia de defectos en la
placa cartilaginosa sugieren una posible intervención de las placas terminales y de los cuerpos vertebrales
en la producción del dolor en pacientes con discos intervertebrales degenerados.
Ganglios de las raíces
dorsales
Los ganglios de las raíces dorsales
(GRD) parecen ser importantes en la
modulación del dolor lumbar. Presentan una vascularización abundante sin barrera hematoencefálica, y
proporcionan un enlace entre los nervios espinales intratecales y los nervios periféricos extratecales. Los nervi nervorum y los nociceptores mecánicamente sensitivos localizados en
los GRD parecen formar algunos
neuropéptidos, como el péptido de
calcitonina relacionado con genes y
con la sustancia P.29 Harrington y
cols.30 han sugerido que la intensidad
del dolor causado por una hernia
discal es peor cuanto más cerca esté
el disco de los GRD. Los GRD tienen
un alto contenido de receptores de
glutamato, estrechamente relacionados con los nociceptores de los GRD.
La rotura de proteoglucanos puede
estar acelerada en los discos intervertebrales herniados, que tienen una
alta concentración de neurotransmisores de glutamato. La degradación
del material discal intervertebral herniado por enzimas endógenas podría
ser fuente de glutamato libre que po-
59
tenciaría las señales dolorosas, al actuar sobre los receptores de glutamato en las neuronas de los GRD.
Basándose en estudios animales,
Yabuki y cols.31 han publicado que
una hernia discal intervertebral sin
compresión radicular puede algunas
veces ser dolorosa debido al aumento de la presión del líquido endoneural y al descenso del flujo sanguíneo
en los GRD, siempre que el tejido del
núcleo pulposo esté expuesto. Ohtori
y cols.32 han observado que la porción
dorsal de los discos intervertebrales
lumbares de la rata recibe una inervación sensitiva segmentaria desde la
parte superior de los GRD, a través
del tronco simpático, y desde la parte
inferior de dichos GRD, a través del
nervio sinuvertebral (NSV). Así pues,
los GRD pueden tener un importante
papel en la mediación del dolor lumbar en los problemas relacionados
con el disco intervertebral.
LLA
RCG
NSV
LLP
Figura 3. Corte transversal de un disco
intervertebral lumbar mostrando su inervación. Nótese como entran en el disco y
en los ligamentos longitudinales anterior
(LLA) y posterior (LLP) las ramas de los ramos comunicantes grises (RCG) y los nervios sinuvertebrales (NSV). Las ramas que
salen de los NSV también inervan la cara
anterior del saco dural. (Adaptado con autorización de Bogduk N: Clinical Anatomy
of the Lumbar Spine, 3.a ed. New York, NY:
Churchill Livingstone, 1997, pág. 142.)
Nervio sinuvertebral
y nociceptores
El NSV nace de la raíz ventral y de
los ramos comunicantes grises, cerca
del polo distal de los GRD. El NSV
inerva estructuras del canal vertebral
(fig. 3), así como el LLP, la duramadre ventral, el anillo fibroso posterior
y los vasos sanguíneos. Tiene una
rama ascendente que inerva al LLP y
una rama descendente menor que
inerva al LLP y al anillo fibroso. La
rama ascendente va por el borde externo del LLP hasta llegar por encima del disco intervertebral, donde se
superpone a la inervación del NSV
cefálico. El ligamento longitudinal
anterior es inervado por ramas de los
ramos comunicantes grises del tronco simpático.33
Las ramas mediales de los ramos
dorsales primarios pasan alrededor
de la base de la carilla articular superior, inervando la cápsula articular
de la articulación de las carillas del
mismo nivel. La rama medial descendente baja para inervar los músculos,
los ligamentos y la articulación de la
carilla que está por debajo. Así pues,
cada articulación de la carilla está
inervada por al menos dos nervios
espinales.
Vol 3, N.o 3, Mayo/Junio 2004
Los nociceptores son terminaciones nerviosas terminales periféricas
de las neuronas sensoriales que responden de forma selectiva a estímulos dolorosos.29 Las fibras aferentes
mecanosensitivas del ligamento longitudinal posterior lumbar tienen
fundamentalmente una función nociceptiva.34 Nakamura y cols.35 trataron
con éxito a 33 pacientes mediante
bloqueo selectivo de la raíz nerviosa
de L2. A partir de aquí elaboraron la
hipótesis de que las principales vías
aferentes del dolor de los discos intervertebrales bajos de pacientes con
dolor lumbar discogénico eran de naturaleza simpática, y estaban mediadas a través de la raíz nerviosa L2 vía
el NSV.
El mecanismo fisiopatológico preciso por el que los mediadores químicos del disco intervertebral producen hiperalgesia no está claro. Weinstein y cols.36 han investigado el dolor
reproducido con discografías, y han
llegado a la conclusión de que existen varios cambios neuroquímicos en
el disco que se expresan por nociceptores sensibles del anillo. Kawakami
183
Dolor lumbar: fisiopatología y tratamiento
y cols.14 han mencionado que dichas
sustancias químicas pueden transportarse en el interior de los axones
de una raíz nerviosa e iniciar la producción de sustancias inflamatorias,
como las prostaglandinas, capaces de
producir dolor radicular. Byröd y
cols.37 han demostrado una vía de
transporte directa a los axones de las
raíces nerviosas espinales, por lo que
han sugerido que la sustancia química producida en el espacio epidural
puede alterar la excitabilidad de las
fibras C.
Estrategias de tratamiento
todavía en desarrollo
Métodos biológicos y bioquímicos
Recientemente, las investigaciones básicas sobre la fisiopatología
del dolor lumbar se han centrado en
el desarrollo de estrategias de reparación biológica y en abordajes farmacológicos destinados a interceptar
y modular la cascada degenerativa
(tabla 3). También se han hecho intentos para identificar el sistema
ideal de cultivo que facilite las investigaciones sobre el metabolismo del
disco intervertebral. De esa forma
podrá estudiarse la respuesta de los
discos intactos y los modelos experimentales de discos degenerados ante
diversas manipulaciones terapéuticas, los cuales permitirán explorar
nuevas métodos terapéuticos biológicos y bioquímicos del dolor lumbar. Las nuevas técnicas de cultivo
discal, como el sistema de cultivo tisular con alginato, pueden estimular
la síntesis de proteoglicanos en el
núcleo pulposo y en el anillo fibroso,
así como mantener un mayor contenido de componentes en la matriz
extracelular.38 De igual forma, el desarrollo de técnicas de cultivo discal
tridimensionales puede servir para
utilizar los discos intervertebrales
como portadores activos de la matriz.
En un estudio reciente, Hutton y
cols.39 han demostrado que células
condrocíticas del disco intervertebral
trasplantadas a perros seguían vivas,
producían matriz y lograban distribuirse con normalidad en el espacio
discal. Nishimura y cols.40 han crea-
184
Tabla 3
Estrategias futuras de tratamiento del dolor lumbar
Estrategias terapéuticas
Método
Celular
Aumentar el metabolismo
Disminuir el catabolismo
Disminución de la apoptosis
Trasplante de condrocitos
Trasplante de células madre
Terapia génica
Factores de crecimiento
Inhibir la mediación química del dolor:
ITMP
Inhibición del FNT-α
ITMP = inhibidor tisular de la metaloproteinasa; FNT = factor de necrosis tumoral.
do un modelo de enfermedad degenerativa discal intervertebral en ratas, y han observado un retraso en la
degeneración de los restos de núcleo
pulposo, de anillo fibroso y de la placa terminal tras la inserción percutánea de núcleo pulposo autólogo fresco o crioconservado. Se ha demostrado que el cultivo conjunto de células
del núcleo pulposo y del anillo fibroso potencia el crecimiento de las células del anillo fibroso, de forma que
se retrasa considerablemente la degeneración in vivo cuando las células
del núcleo pulposo son activadas
mediante el cultivo conjunto con células del anillo fibroso.41 Nomura y
cols.42 han demostrado en conejos
que la inyección de núcleo pulposo
autólogo intacto es más eficaz que el
de células aisladas de dicho núcleo.
Los mencionados autores defienden
que la matriz extracelular es importante para frenar la degeneración del
disco intervertebral.
Las estrategias terapéuticas que se
están investigando incluyen la terapia génica, la terapia de factor de crecimiento y la inhibición de mediadores químicos del dolor. Sin embargo,
dichas estrategias todavía están en
sus fases iniciales, por lo que no se
pueden aplicar globalmente para el
tratamiento del dolor lumbar o de la
degeneración del disco intervertebral. La terapia biológica de la degeneración discal intervertebral tal vez
no sea útil para pacientes con cambios graves, puesto que la esclerosis
de la placa terminal afecta a la nutrición tisular local, que provoca un
ambiente local demasiado hostil para
la reparación. Igualmente, la reparación biológica puede no ser una opción viable cuando la estabilidad de
un segmento móvil esté seriamente
afectada a causa de las continuas cargas que actúan sobre el tejido discal.
Terapia génica
El papel de la terapia génica en el
tratamiento del dolor lumbar se ha
valorado mucho para la prevención
de la enfermedad degenerativa discal, para la regeneración de discos intervertebrales degenerados y para la
estimulación de la artrodesis de columna. Los genes regulan la síntesis
de un ARN específico y la síntesis de
las moléculas proteicas, de forma
que su manipulación mediante terapia génica es una forma atractiva
para inducir la expresión de factores
de crecimiento. La terapia génica implica la transferencia de un determinado gen dentro de una célula por
medio de un vector, que conducirá a
la transcripción del gen en el ARNm.
Después, los ribosomas traducirán el
ARNm en proteínas específicas.
La liberación de genes puede lograrse mediante vectores víricos o
vectores no víricos. Los vectores no
víricos que inducen la transferencia
génica mediante transfección son los
liposomas, las pistolas génicas y las
matrices activadas por genes. Dichos vectores son más fáciles de producir que los víricos y son químicamente más estables, aunque tienen
una capacidad limitada de transfección celular. Es decir, puede que no
Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons (Edición Española)
60
Ashok Biyani, MD y Gunnar B. J. Andersson, MD, PhD
sea posible una expresión génica duradera.43
Los genes pueden ser transferidos
al genoma celular mediante técnicas
ex vivo o técnicas in vivo. Se considera
que la terapia ex vivo es más segura,
puesto que no se introduce el vector
directamente en el paciente y además
el gen manipulado puede ser evaluado en el laboratorio con respecto a su
seguridad antes de ser transferido a
sujetos vivos. Los retrovirus son pequeños virus-ARN que se suelen utilizar para la transferencia génica ex
vivo. Dichos virus infectan sólo las
células que se están replicando activamente en el momento de la transducción. De esa forma, en el genoma
celular se integra un gen exógeno,
que transmitirá el transgen a las células hijas. La técnica ex vivo de transferencia génica es una técnica coadyuvante útil para la terapia basada en
células y en la ingeniería tisular. Las
técnicas in vivo utilizan la transferencia directa del gen a las células con la
ayuda de adenovirus, que infectan
tanto a las células que se están dividiendo como a las que están es reposo. Como ocurre en la transducción
retrovírica ex vivo, la integración del
ADN en el genoma celular no tiene
lugar con las técnicas in vivo que
usen adenovirus.
Se considera que la liberación de
genes es beneficiosa para la ingeniería y la reparación tisulares. La mencionada liberación de genes a los tejidos tiene varias ventajas sobre la
administración de productos genéticos. La liberación genética permite
que localmente se produzcan altas
concentraciones sostenibles del producto génico durante largos períodos de tiempo. De hecho, la liberación de productos genéticos específicos es posible, lo que maximiza el
potencial terapéutico y minimiza
sus efectos secundarios. Además, las
proteínas producidas de forma endógena pueden tener mayor actividad biológica que las proteínas recombinantes administradas de forma exógena.44 Sin embargo, su expresión transgénica suele disminuir
con el paso del tiempo.
La elección del vector vírico dependerá de diversos factores, incluyendo la duración de la expresión
61
génica que se requiera, del tipo celular que haya de ser transducido y de
la inmunogenicidad del entorno en
el tejido del huésped. El ritmo temporal apropiado dependerá de la razón por la que se lleva a cabo la expresión genética. Una expresión genética a largo plazo sería claramente
beneficiosa para la prevención de la
degeneración discal. En los discos intervertebrales del conejo se han identificado marcadores de la expresión
genética prolongada, como la lacZ y
la luciferasa. Un tiempo más corto de
expresión puede ser apropiado para
la regeneración de unos discos intervertebrales degenerados.45
Una posible estrategia para prevenir o tratar la degeneración discal
puede ser la modificación genética
del disco intervertebral, de forma
que su contenido de proteoglicanos
no disminuya en el núcleo pulposo.
Nishida y cols.46 han publicado un
aumento importante de la síntesis de
proteoglicanos tras la transferencia
génica en animales. La terapia génica
puede alterar el curso del proceso
degenerativo. Cualquier tratamiento
que retrase la degeneración del disco
intervertebral mediante terapia génica también podría retrasar la degeneración discal natural, que es una importante causa de dolor lumbar en
fases posteriores de la vida.45
El disco intervertebral está muy
poco vascularizado y está compuesto
por células poco caracterizadas y de
lenta división, en un entorno inmunoprotegido. Dicho tejido relativamente encapsulado y avascular puede mantener vectores víricos inyectados durante largos períodos de tiempo. La transferencia genética in vivo
con vectores adenovíricos parece ser
más apropiada para el núcleo pulposo, sobre todo para la prevención de
la degeneración discal. Los métodos
ex vivo de terapia génica, con ayuda
de un biorreactor de andamiaje tisular, suelen ser preferibles para la regeneración discal. Sin embargo, el virus puede salir por fisuras existentes
en el anillo fibroso del disco intervertebral degenerado y producir una
respuesta inmune. El programa de
tratamiento ideal de la enfermedad
degenerativa discal debe permitir las
inyecciones repetidas de terapia gé-
Vol 3, N.o 3, Mayo/Junio 2004
nica en un determinado nivel discal
o en diferentes niveles.45
Factores de crecimiento
Los recientes avances de la biología molecular han conducido a la clonación y caracterización de las proteínas morfogenéticas óseas (PMO), incluyendo la PMO-2, la PMO-7 y las
moléculas similares a las PMO, como
son las proteínas morfogenéticas derivadas del cartílago. La PMO-7, también llamada proteína osteogénica-1
(PO-1), es uno de los miembros de la
superfamilia de factores beta transformadores del crecimiento (FTC-β),
que estimulan la diferenciación de las
células madre mesenquimales en las
vías condrogénicas y osteogénicas.
Las PMO han proporcionado unos
resultados prometedores con respecto a la estimulación de la artrodesis
de columna en diversos estudios47,48 y
ensayos clínicos en fases iniciales.49
También se están realizando estudios
para valorar si bajo la influencia de
factores de crecimiento como la PO-1,
las células del disco intervertebral
afectadas metabólicamente (con cambios degenerativos o relacionados
con el envejecimiento) pueden reparar su propia matriz y estructura discal. La PO-1 parece tener un efecto
anabolizante sobre la síntesis de proteoglicanos y colágeno. Este efecto estimulador parece ser más pronunciado en las células del núcleo pulposo
que en las del anillo fibroso.
Inhibición de los mediadores
químicos del dolor
Un mejor entendimiento de los
mediadores bioquímicos del dolor
puede facilitar el desarrollo de técnicas farmacológicas para inhibirlos. El
papel de las MPM (metaloproteinasas de la matriz) en la fisiopatología
del dolor lumbar es bien conocido.
Existen dos formas fundamentales
de disminución de los niveles de
MPM: la inhibición de la actividad
enzimática y la inhibición de su síntesis. El FTC-β parece detener la síntesis de las MPM mediante la supresión de su transcripción. Los antagonistas de los receptores de la IL-1
también pueden bloquear la síntesis
inducida por IL-1 de las MPM, y podrían desempeñar un papel impor-
185
Dolor lumbar: fisiopatología y tratamiento
tante en el tratamiento. Se ha constado que las macroglobulinas alfa2 y el
ITMP exógeno no son efectivas ni
aplicables. Una opción alternativa
más atractiva podría ser el aumento
de la producción local de ITMP con
sustancias que regulen su expresión.
Recientemente se han comenzado
ensayos clínicos iniciales con anticuerpos quiméricos humanizados
monoclonales contra el FNT-α, con
resultados iniciales esperanzadores.50
Otras citocinas también pueden ser
beneficiosas, como el factor-1 de crecimiento similar a la insulina y el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas, que reducen in vitro la
apoptosis celular en las células discales humanas51 mediante algún mecanismo todavía desconocido.
La última década ha sido testigo
de un mejor entendimiento de la fisiopatología del dolor lumbar y de
las nuevas posibilidades terapéuticas
con modalidades tales como la terapia génica, la inhibición de los mediadores químicos del dolor y los
factores de crecimiento, que estimu-
lan la artrodesis de columna y la regeneración del material discal. Los
nuevos métodos farmacológicos de
control del dolor lumbar, mediante
sustancias como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y
los anticuerpos quiméricos monoclonales contra el FNT-α, se están estudiando clínicamente. Las futuras investigaciones sobre terapia génica
probablemente se centrarán en la selección adecuada del gen y del método de liberación, de forma que en el
tejido diana se exprese una suficiente
cantidad de gen durante un tiempo
adecuado.
cells induce functional changes in spinal
nerve roots. Spine 1998;23:2155-2158.
Kang JD, Georgescu HI, McIntyre-Larkin
L, Stefanovic-Racic M, Donalson WF III,
Evans CH: Herniated lumbar intervertebral discs spontaneously produce matrix
metalloproteinases, nitric oxide, interleukin-6, and prostaglandin E2. Spine
1996;21:271-277.
Kawakami M, Tamaki T, Hayashi N,
Hashizume H, Nishi H: Possible mechanism of painful radiculopathy in lumbar disc herniation. Clin Orthop 1998;351:
241-251.
Saal JS, Franson RC, Dobrow R, Saal JA,
White AH, Goldthwaite N: High levels
of inflammatory phospholipase A2 activity in lumbar disc herniations. Spine
1990;15:674-678.
Franson RC, Saal JS, Saal JA: Human disc
phospholipase A2 is inflammatory. Spine
1992;17(supp 6):S129-S132.
Grönblad M, Virri J, Rönkkö S, et al: A
controlled biochemical and immu-nohistochemical study of human synovialtype (group II) phospholipase A2 and inflammatory cells in macro-scopically
normal, degenerated, and herniated human lumbar disc tissues. Spine 1996;21:
2531-2538.
Kawakami M, Tamaki T, Weinstein JN,
Hashizume H, Nishi H, Meller ST: Pathomechanism of pain-related behavior
produced by allografts of intervertebral
disc in the rat. Spine 1996;21:2101-2107.
Nemoto O, Yamagishi M, Yamada H,
Kikuchi T, Takaishi H: Matrix metalloproteinase-3 production by human degenerated intervertebral disc. J Spinal
Disord 1997;10:493-498.
Liu J, Roughley PJ, Mort JS: Identification of human intervertebral disc
stromelysin and its involvement in matrix degradation. J Orthop Res 1991;9:568575.
Doita M, Kanatani T, Ozaki T, Matsui N,
Kurosaka M, Yoshiya S: Influence of
macrophage infiltration of herniated disc
tissue on the production of matrix metalloproteinases leading to disc resorption.
Spine 2001;26:1522-1527.
Takahashi H, Suguro T, Okazima Y,
Motegi M, Okada Y, Kakiuchi T: Inflammatory cytokines in the herniated disc of
the lumbar spine. Spine 1996;21:218-224.
Yasuma T, Makino E, Saito S, Inui M:
Histological development of intervertebral disc herniation. J Bone Joint Surg Am
1986;68:1066-1072.
Matsui Y, Maeda M, Nakagami W, Iwata
H: The involvement of matrix metalloproteinases and inflammation in lumbar
disc herniation. Spine 1998;23:863-869.
Sedowofia KA, Tomlinson IW, Weiss JB,
Hilton RC, Jayson MI: Collagenolytic enzyme systems in human intervertebral
disc: Their control, mechanism, and their
possible role in the initiation of biomechanical failure. Spine 1982;7:213-222.
Roberts S, Caterson B, Menage J, Evans
EH, Jaffray DC, Eisenstein SM: Matrix
metalloproteinases and aggrecanase:
Their role in disorders of the human intervertebral disc. Spine 2000;25:3005-3013.
Kanemoto M, Hukuda S, Komiya Y, Katsuura A, Nishioka J: Immunohis-tochemical study of matrix metallo-proteinase-3 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in human intervertebral
discs. Spine 1996;21:1-8.
Brown MF, Hukkanen MVJ, McCarthy
ID, et al: Sensory and sympathetic innervation of the vertebral endplate in patients with degenerative disc disease. J
Bone Joint Surg Br 1997;79:147-153.
Weinstein J: Neurogenic and nonneurogenic pain and inflammatory mediators.
Orthop Clin North Am 1991;22:235-246.
Harrington JF, Messier AA, Bereiter D,
Barnes B, Epstein MH: Herniated lumbar disc material as a source of free glutamate available to affect pain signals
through the dorsal root ganglion. Spine
2000;25:929-936.
Resumen
Bibliografía
1. Andersson GBJ: Epidemiological features of chronic low-back pain. Lancet
1999;354:581-585.
2. Urban JPG, Holm S, Maroudas A,
Nachemson A: Nutrition of the intervertebral disc: Effect of fluid flow on solute
transport. Clin Orthop 1982;170:296-302.
3. Miller JAA, Schmatz C, Schultz AB:
Lumbar disc degeneration: Correlation
with age, sex, and spine level in 600 autopsy specimens. Spine 1988;13:173-178.
4. Pokharna HK, Phillips FM: Collagen
crosslinks in human lumbar intervertebral disc aging. Spine 1998;23:1645-1648.
5. Buckwalter JA: Aging and degeneration
of the human intervertebral disc. Spine
1995;20:1307-1314.
6. Adams MA, Freeman BJC, Morrison HP,
Nelson IW, Dolan P: Mechanical initiation of intervertebral disc degeneration.
Spine 2000;25:1625-1636.
7. Ng SC, Weiss JB, Quennel R, Jayson MI:
Abnormal connective tissue degrading
enzyme patterns in prolapsed intervertebral discs. Spine 1986;11:695-701.
8. Coppes MH, Marani E, Thomeer RTWM,
Groen GJ: Innervation of “painful” lumbar discs. Spine 1997;22:2342-2349.
9. Delamarter RB, Howard MW, Goldstein
T, Deutsch AL, Mink JH, Dawson EG:
Percutaneous lumbar discectomy: Preoperative and postoperative magnetic
resonance imaging. J Bone Joint Surg Am
1995;77:578-584.
10. McCarron RF, Wimpee MW, Hudkins
PG, Laros GS: The inflammatory effect of
nucleus pulposus: A possible element in
the pathogenesis of low-back pain. Spine
1987;12:760-764.
11. Kayama S, Konno S, Olmarker K, Yabuki
S, Kikuchi S: Incision of the anulus fibrosus induces nerve root morphologic, vascular, and functional changes: An experimental study. Spine 1996;21:2539-2543.
12. Kayama S, Olmarker K, Larsson K, Sjögren-Jansson E, Lindahl A, Rydevik B:
Cultured, autologous nucleus pulposus
186
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons (Edición Española)
62
Ashok Biyani, MD y Gunnar B. J. Andersson, MD, PhD
31. Yabuki S, Kikuchi S, Olmarker K, Myers
RR: Acute effects of nucleus pulposus on
blood flow and endoneurial fluid pressure in rat dorsal root ganglia. Spine
1998;23:2517-2523.
32. Ohtori S, Takahashi K, Chiba T, Yamagata M, Sameda H, Moriya H: Sensory
innervation of the dorsal portion of the
lumbar intervertebral discs in rats. Spine
2001;26:946-951.
33. Bogduk N: The innervation of the lumbar spine. Spine 1983;8:286-293.
34. Sekine M, Yamashita T, Takebayashi T,
Sakamoto N, Minaki Y, Ishii S: Mechanosensitive afferent units in the lumbar
posterior longitudinal ligament. Spine
2001;26:1516-1521.
35. Nakamura SI, Takahashi K, Takahashi Y,
Masatsune Y, Moriya H: The afferent
pathways of discogenic low-back pain:
Evaluation of L2 spinal nerve infiltration. J Bone Joint Surg Br 1996;78:606-612.
36. Weinstein J, Claverie W, Gibson S: The
pain of discography. Spine 1988;13:13441348.
37. Byröd G, Olmarker K, Konno S, Larsson
K, Takahashi K, Rydevik B: Arapid
transport route between the epidural
space and the intraneural capillaries of
the nerve roots. Spine 1995;20:138-143.
38. Chiba K, Andersson GBJ, Masuda K,
Momohara S, Williams JM, Thonar EJMA: Anew culture system to study the
metabolism of the intervertebral disc in
vitro. Spine 1998;23:1821-1828.
63
39. Hutton WC, Meisel HJ, Akamura T, Minamide A, Ganey T: Abstract: Autologous disc chondrocyte transplantation
for repair of acute disc herniation. 29th
Annual Meeting Proceedings. Toronto,
Canada: International Society for the
Study of the Lumbar Spine, 2002, p 26.
40. Nishimura K, Mochida J: Percutaneous
reinsertion of the nucleus pulposus: An
experimental study. Spine 1998;23:15311539.
41. Okuma M, Mochida J, Nishimura K, Sakabe K, Seiki K: Reinsertion of stimulated
nucleus pulposus cells retards intervertebral disc degeneration: An in vitro and
in vivo experimental study. J Orthop Res
2000;18:988-997.
42. Nomura T, Mochida J, Okuma M, Nishimura K, Sakabe K: Nucleus pulposus allograft retards intervertebral disc degeneration. Clin Orthop 2001;389:94-101.
43. Nishida K, Gilbertson LG, Robbins PD,
Evans CH, Kang JD: Potential applications of gene therapy to the treatment of
intervertebral disc disorders. Clin Orthop
2000;379(suppl):S234-S241.
44. Kang R, Ghivizzani SC, Muzzonigro TS,
Herndon JH, Robbins PD, Evans CH:
The Marhsall R. Urist Young Investigator Award: Orthopaedic applications of
gene therapy. From concept to clinic.
Clin Orthop 2000;375:324-337.
45. Kang JD, Boden SD: Breakout session 7:
Spine. Clin Orthop 2000;379(suppl):S256S259.
Vol 3, N.o 3, Mayo/Junio 2004
46. Nishida K, Gilbertson LG, Evans CH,
Kang JD: Potential applications of gene
therapy to the treatment of spinal disorders. Spine 2000;25:1308-1314.
47. Magin MN, Delling G: Improved lumbar vertebral interbody fusion using
rhOP-1: A comparison of autogenous
bone graft, bovine hydroxylapatite (biooss), and BMP-7 (rhOP-1) in sheep. Spine
2001;26:469-478.
48. Grauer JN, Patel TC, Erulkar JS, Troiano
NW, Panjabi MM, Friedlaender GE: 2000
Young Investigator Research Award
winner: Evaluation of OP-1 as a graft
substitute for intertransverse process
lumbar fusion. Spine 2001;26:127-133.
49. Patel TC, Vaccaro AR, Truumees E, Fischgrund JS, Hilibrand AS, Herkowitz
HN: Abstract: Two-year follow up of a
safety and efficacy study of OP-(rhBMP7) as an adjunct to posterolateral lumbar
fusion. 16th Annual Meeting Proceedings.
LaGrange, IL: North American Spine Society, 2001, pp 20-21.
50. Korhonen T, Karppinen J, Malmivaara
A, et al: Abstract: Treatment of sciatica
with infliximab, a monoclonal humanised chimaeric antibody against TNFα.
29th Annual Meeting Proceedings. Toronto, Canada: International Society for the
Study of the Lumbar Spine, 2000, p 14.
51. Gruber HE, Norton HJ, Hanley EN Jr:
Anti-apoptotic effects of IGF-1 and
PDGF on human intervertebral disc cells
in vitro. Spine 2000;25:2153-2157.
187