M.EGRACIELA GUADALUPE NAVA KURI MONOGRAFIA

UNIDAD d e c ie n c ia s d e l a s a l u d
FACULTAD DE BIOANALISIS-CAMPUS XALAPA
EXPERIENCE r e c e p c io n a l
CAT: M.EGRACIELA GUADALUPE NAVA KURI
MONOGRAFIA
“LOCUS ESPECtFICOS QUE INCREMENTAN EL ASMA”
ALUMNO:
ARTURO LOZADA JUAREZ
DIRECTOR:
M. en I. C. JOSE BERNARDO HECTOR ESCOBAR HENRRIQUEZ
NOMBRE DE LOS MIEMBROS DEL JURADO
MTRA. ANA ROSA CASTILLO GUERRERO
MTRA. MARIA TERESA CRODA TODD
MTRA. LAURA CECILIA GONZALEZ SANCHEZ
XALAPA, VER. DICIEMBRE 2014
INDICE
IN TR O D U CIO N
1
JU S T IF IC A C IO N
4
O B JE T IV O S
4
AN TECEDEN TES
5
D IA G N O S TIC O DEL A S M A
8
ES TU D IO DE G E N E S C A N D ID ATO S
10
T R ATA M IE N TO DEL AS M A
16
T E R A P IA G E N IC A P A R A EL AS M A
17
R E F E R E N C IA S
21
RESUMEN
Introduccion:
El asma es una enfermedad compleja que es fruto de una herencia poligenica
multifactorial, en la cual no es posible inferir el genotipo a partir del fenotipo,
puesto que la expresion de este ultimo esta determinada por la interaction de
multiples genes, en diferentes locus, se caracteriza por ataques recurrentes de
disnea y sibilancias, que varian en severidad y frecuencia de una persona a otra.
Objetivos:
Describir cuales son los locus especificos que intervienen en el desarrollo del
asma.
Conocer los avances en el desarrollo de tecnicas de diagnostico y tratamiento
para el asma.
Desarrollo:
Existen regiones cromosomicas que
'
albergan genes candidatos de ser
susceptibles para asma El estudio del polimorfismo en genes que subyacen en
estas regiones del genoma permite asociar la contribucion de genes especificos
en los mecanismos de la enfermedad. Aunque la contribucion molecular precisa
de cada gen candidate no se conoce del todo, se sabe que su accion genetica
primaria esta involucrada en las alteraciones bioquimicas y fisiologicas de la
enfermedad genetica compleja. Se encontro que los ultimos avances para
determinar los locus especificos para el asma son los estudios de asociacion para
la determinacion de los locus mediante rastreo genomico (GWAS).
Palabras clave: asma, locus, gen, polimorfismo, genetica, genoma
IN TR O D U C TIO N
En la actualidad se sabe que el asma es una enfermedad compleja que es fruto de
una herencia poligenica multifactorial, en la cual no es posible inferir el genotipo a
partir del fenotipo, puesto que la expresibn de este ultimo esta determinada por
la interaccibn de multiples genes, en diferentes /oc/'(varios locus, al hablar de locus
no referimos a una posicion fija en un cromosoma, como la posicibn de un gen o de
un marcador). En esta interaccion poligenica cada gen ejerce su efecto en la
expresion de un caracter o rasgo cuantitativo.
La expresion fenotipica es funcion de la predisposicion de los genotipos y de su
interaccion con el medio ambiente.
El estudio de esta herencia es dificil. Resulta un gran desafio identificar la
susceptibilidad para desarrollar asma, puesto que no existe definicion fenotipica
uniforme en esta enfermedad compleja. La expresibn clinica de la enfermedad es
muy heterogenea, lo cual hace complejos los estudios de asociacion. Existen
fenotipos asociados a la enfermedad, como son la hiperreactividad bronquial
(especifica o no especifica); la atopia (incremento de los niveles de IgE totales y
especificos en suero, pruebas cutianeas positivas a los trofoalergenos); y la
eosinofilia (en sangre perifbrica, en secrecion nasal y bronquial). La expresibn de la
enfermedad se hace aim mas heterogenea si consideramos aspectos como su
gravedad, evolucion natural (edad de comienzo, presentacion, posibilidades de
remisibn) o la respuesta al tratamiento.(Lbpez Perez Irma Rosa, 2008)
PO LIM O RFISM O G E N E T IC O
Los polimorfismos son expresibn de la variabilidad genetica. Desde el punto de vista
molecular son variaciones en la secuencia del acido desoxirribonucleico o DNA
(ADN) de un locus. En el locus polimbrfico existen como rmnimo dos alelos, y las
variaciones en la secuencia del DN A estan presentes en la poblacion con una
frecuencia mayor del 1 %.
Cerca del 90 % de las variaciones del genoma humano involucran un solo
nucleotido o base ('single nucleotidepolymorphisms' [SNP] o 'snips'). Debido a la
1 |P a g i n a
redundancia del codigo genetico, algunas de estas variaciones en la secuencia del
DN A pueden tener poco o ningun efecto en la secuencia de aminoacidos de la
proteina. De tal forma, los cambios en las regiones codificantes del gen pueden o no
tener consecuencias funcionales en el producto genico. (Davila Ignacio, Isidoro
Maria, 2006)
INTERACCIONES GENETICO-MEDIOAMBIENTALES EN LOS ORIGENES DEL
ASMA DESDE LOS PRIMEROS ANOS DE LA VIDA
Se reconoce que el asma es resultado de la interaccion de factores geneticos y
medioambientales.
Los estudios acerca del comportamiento de la respuesta inmunitaria en etapas
tempranas de la vida, y sobre todo, los trabajos que relacionan los efectos del
medioambiente en el desarrollo de la polarizacion de la respuesta inmunitaria,
contribuyen
a
identificar
importantes
determinantes
en
los
mecanismos
inmunologicos que subyacen en el asma.
Particular interes se confiere a los eventos que influencian la inmunodesviacion en
la maduracion postnatal del sistema inmunitario; entre ellos tenemos la exposicion a
microbios medioambientales: la flora gastrointestinal, la dieta, la exposicion a
alergenos, la permanencia o cuidados en colectividades en la ninez temprana o la
existencia de hermanos mayores en el hogar, el tabaquismo pasivo, y la variabilidad
genetica, entre otros.
Estudios sobre el comportamiento de la secrecion de interferon gamma (IFN-y), han
demostrado que el desarrollo de la capacidad de production de IFN-y temprano en
la vida, se asocia a la exposicion a microbios medioambientales, la cual es capaz de
influenciar la maduracion del sistema inmunitario hacia un predominio en la
respuesta de la celula T colaboradora de tipo 1 (Th-i).Aunque los mecanismos
relacionados con la polarizacion de la respuesta inmunitaria aun no estan totalmente
interpretados, se plantea que las infecciones bacterianas en la ninez pueden
proteger contra el desarrollo del asma a traves de productos microbianos, como son
los lipopolisacaridos (LPS) de la pared bacteriana y los oligonucleotidos (CpG)
2 |P a g i n a
derivados del DN A bacteriano, los que propician senales de activacion para la
maduracion de los linfocitos T h i (S. De Arriba Mendez, 2010)
3 |P a g i n a
JUSTIFICACION
Debido a que ya se sabe que el asma es una enfermedad hereditaria poligenica
multifactorial lo que se pretende con este trabajo es dar informacion acerca de los
locus que intervienen en el desarrollo de la misma ya que este conocimiento puede
ser transcendental para abordar esta enfermedad tan compleja de una forma mas
concreta, facil y precisa.
Como hasta ahora se sabe que esta enfermedad no tiene cura, por tal motivo es
importante conocer que tipo de tecnicas de diagnostico y que tipo de tratamiento
se les da a las personas que la padecen, asi como tambibn describir los nuevos
alcances tecnologicos en el control, tratamiento y diagnostico del asma en
nuestros dfas esperando encontrar ya una posible cura.
Por tal motivo se realizara una busqueda exhaustiva de informacibn actualizada
sobre el tema todo con el fin de cumplir con los objetivos marcados.
OBJETIVOS
• Describir cuales son los locus especlficos que intervienen en el desarrollo
del asma.
• Conocer los avances en el desarrollo de tecnicas de diagnostico y
tratamiento para el asma.
i
4 |P a g i n a
ANTECEDENTES
El asma es una enfermedad cronica que se caracteriza por ataques recurrentes de
disnea y sibilancias, que varfan en severidad y frecuencia de una persona a otra.
Los smtomas pueden sobrevenir varias veces al dla o a la semana, y en algunas
personas se agravan durante la actividad flsica o por la noche.
Durante un ataque de asma, el revestimiento de los bronquios se inflama, lo que
provoca un estrechamiento de las vlas respiratorias y una disminucion del flujo de
aire que entra y sale de los pulmones. Los smtomas recurrentes causan con
frecuencia insomnio, fatiga diurna, una disminucion de la actividad y ausentismo
escolar y laboral. (OMS, 2013)
Cabe destacar que para entender el asma hay que desglosarla en dos categorlas:
• Asma intrlnseca (no alergica)
• Asma extrlnseca (alergica)
El asma intrlnseca o no alergica es aquella forma de asma en la que no se
encuentran alergenos como desencadenantes del mismo, y corresponde al 19% de
los casos de asma que se ve en las consultas de alergia. Si bien el termino de
intrlnseco se utilizo inicialmente para implicar que la causa del problema estaba
dentro del organismo, para as! diferenciarlo del asma extrlnseca (inducido por
agentes externos), actualmente se reconoce que la etiopatogenia es desconocida
siendo por tanto un asma criptogenetica. Las infecciones del arbol bronquial son una
causa frecuente de agudizaciones en este tipo de asma aunque no se ha
demostrado el mecanismo por el cual actua la infection.
Tampoco parece claro si el asma intrlnseca es debida a reacciones inmunologicas
frente a agentes infecciosos, o si estos actuan como factores inflamatorios
inespeclficos. No obstante, estos pueden actuar exacerbando mecanicamente al
asma, aumentando la obstruction bronquial, debido al edema e infiltration
leucocitaria, unido a la hipersecrecion de moco. En su mayorla son de origen viral
aunque las bacterias ocasionalmente pueden ser responsables de infecciones
secundarias. No hay evidencia de que se produzca respuesta alergica mediada por
IgE frente a alergenos bacterianos. (Subiza Garrido Lestache, Javier. 2014).
5 |P a g i n a
El asma extrinseca o albrgica se desencadena debido a una reaction a alergenos
como el polen, acaros, hongos, la caspa animal, etc. que al ponerse en contacto con
el organismo, a traves de la inhalation, ingestion o contacto con la piel, se
desarrollan
los slntomas
del
asma.
Las
personas
con
asma extrinseca
habitualmente tienen antecedentes personales o familiares de alergia (como fiebre
del heno) o eczema (un problema de la piel que causa comezon, un salpullido rojizo
y, a veces, pequefias ampollas o vejigas). Este contacto entre el organismo y los
alergenos hace reaccionar al sistema inmunitario. Esta reaction desmesurada
provoca la produccibn de una gran cantidad de anticuerpos de tipo IgE. Estos
anticuerpos provocan la activation en cadena de otras celulas de este sistema y la
liberacibn de agentes mediadores de inflamacion, tales como la histamina, en lo que
se denomina "cascada inflamatoria". Estos procesos son los responsables de que
la mucosa de los bronquios se inflame y el musculo liso se contraiga, dificultando asi
el paso del aire.
El asma alergica es, por lo general, una enfermedad de la infancia y adolescencia,
que raramente se manifiesta en edad adulta. Las alergias son el factor de riesgo
principal del asma en nifios. (Onmeda. es, 2012).
Algunas causas y desencadenantes son comunes a todas las personas que sufren
la enfermedad, pero hay tambien diferencias individuates, Aunque las causas
ultimas del asma no se conocen del todo, los factores de riesgo mas importantes
son productos inhalados, entre los que cabe citar los siguientes:
■ alergenos en espacios cerrados (por ejemplo los acaros del polvo presentes en
la ropa de cama, las alfombras y los muebles tapizados, la contamination y la
caspa de los animales dombsticos);
■ alergenos en espacios exteriores (como polenes y mohos);
■ humo de tabaco
■ productos quimicos irritantes en el lugar de trabajo.
Otros factores desencadenantes pueden ser el aire frio, una emotion extrema, de
enfado o miedo, y el ejercicio fisico. En algunas personas el asma puede sobrevenir
en respuesta a algunos medicamentos, como la aspirina y otros antiinflamatorios no
6 |P a g i n a
esteroideos, o los betabloqueantes (empleados contra la hipertension, algunos
problemas cardiacos o la migrafia). Tambien la urbanization se ha asociado a un
aumento de los casos de asma, pero no esta clara la naturaleza exacta de esa
relation.
EPIDEMIOLOGIA DEL ASMA
La tasa de letalidad del asma es relativamente baja en comparacibn con otras
enfermedades cronicas.
■ La OMS calcula que en la actualidad hay 235 millones de pacientes con asma.
■ El asma es la enfermedad cronica mbs frecuente en los nifios.
■ El asma esta presente en todos los palses, independientemente de su grado de
desarrollo.
«
Mas del 80% de las muertes por asma tienen lugar en palses de ingresos bajos y
medios-bajos.
A menudo el asma no se diagnostica correctamente ni recibe el tratamiento
adecuado, creando as! una importante carga para los pacientes y sus familias, y
pudiendo limitar la actividad del paciente durante toda su vida. (OMS, 2013)
EPIDEMIOLOGIA DEL ASMA EN MEXICO
En Mbxico, el asma y el estado asmatico constitulan la decimotercera causa de
morbilidad. El analisis de la morbilidad por grupo de edad, de acuerdo con los
casos notificados a la Secretarla de Salud, muestra que la tasa mas alta la tiene el
grupo de edad de 0 a 4 afios (732.6 casos por 100,000 habitantes), seguida por el
grupo de 5 a 9 afios (540.8 casos por 100,000 habitantes). Los grupos de edad con
menor tasa son el de 15 a 19 afios (142.1casos por 100,000 habitantes) y el de 20 a
24 afios (136.9 casos por 100,000 habitantes). A partir de esta edad se incrementa
la morbilidad hasta alcanzar la tasa de 215.7 casos por 100,000 habitantes en el
grupo de edad de 60 a 64 afios. En el grupo de 65 y mas afios, la tasa es de 119.4
casos por 100,000 habitantes. Con base en estas cifras se considera que el asma
es una causa importante de enfermedad en la poblacion mexicana de adultos y que
no ha sido estudiada extensamente. (Garcia Sancho Cecilia y cols. 2012)
7 |P a g i n a
DIAGNOSTICO DEL ASMA
El diagnostico del asma todavla se basa principalmente en la historia del paciente y
en pruebas de funcion pulmonar que demuestren la variabilidad del flujo abreo, ya
sea por tratamiento o espontaneo. (Pico Bergantinos Maria Victoria y cols. 1999)
Sin embargo tambibn existen otro tipo de pruebas que pueden ayudar en el
diagnostico de dicha enfermedad tales como:
• Pruebas de funcibn espiratoria: Las pruebas de funcion respiratoria permiten
analizar como funciona el pulmon y las vlas respiratorias y con ello diagnosticar
el tipo y el grado de severidad de la enfermedad. (Campo Ezquibela Arantza.
2014).
• Medicion de pico flujo espiratorio (peack-flow): se utilizan para autocontrol: El
flujo espiratorio pico (FEP) es la cantidad maxima de aire por segundo (flujo)
que puede ser expulsada de los pulmones en forma forzada (soplando) durante
la primera parte de la espiracion. Es una medida que ayuda a verificar el grado
de control del asma. (Fundacion Argentina de Torax. 2014).
• Prueba de broncodilatacibn: La prueba broncodilatadora (PBD) es el test mbs
sencillo de los usados en clfnica para medir la hiperreactividad bronquial (HRB).
Basicamente, la PBD consiste en realizar una espirometria basal, administrar a
continuacion un broncodilatador inhalado y repetir nuevamente la espirometria al
cabo de unos minutos: con ello se puede poner de manifiesto si revierte o no la
obstruction bronquial. (Cimas Hernando Juan Enrique, Perez Fernandez Javier,
2014).
• Prueba de provocacibn bronquial: La prueba de provocacion bronquial pretende
inducir un broncoespasmo controlado a traves de mbtodos farmacologicos o
fisicos capaces de causar contraccion del musculo liso con la consecuente
broncoconstriccion y limitacion del paso de aire hacia el pulmon. Se emplea para
demostrar una funcion anormal de las vlas aereas hiperreactividad bronquialcausada por una sensibilidad exagerada a diversos estlmulos. (Fundacion
Argentina de Torax. 2014).
• Marcadores de la inflamacion en secreciones y suero
• Pruebas cutaneas.
8 |P a g i n a
• Determination de la IgE - espetifica al alergeno en sangre.
Uno de los estudios mas sofisticados para el diagnostico del asma es la llamada
Protefna cationica del eosinofilo:
La protefna cationica del eosinofilo (E C P ) es una protefna que se encuentra en los
gr£nulos de los eosinofilos junto a otras protefnas. La activation de los eosinofilos
produce la liberation de productos oxidativos y de protefnas catidnicas responsables
del dano tisular y de la hiperreactividad bronquial inespecffica. El aumento de la
protefna cationica del eosinofilo se relaciona bien con el aumento de eosinofilos,
mientras que su descenso guarda relation con la disminucion de las crisis de asma
y la mejorfa de la funcion pulmonar. (Ibero Iborra Marcel, Escribano Montaner
Amparo y cols. 2000)
Sin embargo un estudio genetico resulta ser mas confiable y satisfactorio, el G W A S
(estudio de asociacion del genoma completo) es un analisis de una variation
gendtica a lo largo de todo el genoma humano con el objetivo de identificar su
asociacidn a un rasgo observable. Los G W A S suelen centrarse en asociaciones
entre los polimorfismos de un solo nucleotido (SNPs) y rasgos como las principales
enfermedades en este caso el asma.
Estos estudios suelen basarse en la comparacion de dos grandes grupos de
individuos, uno formado por personas sanas que se tomara como control, y otro
compuesto por personas afectadas por la enfermedad en cuestion que sera el grupo
de casos, se estudian la mayorfa de las SN Ps conocidas y mas comunes en todos
los individuos, el numero de SN Ps dependera de la tecnologfa que se emplee para
el estudio, pero normalmente su numero oscila alrededor del milldn.fS. Bush
William, H. Moore Jason. 2012).
Para cada SNPs, se analiza si su frecuencia alelica varfa de forma significativa entre
el grupo control y el grupo de casos, cuando se da esta situation, se determina que
la SNP esta probablemente relacionada con la enfermedad. (PurcellShaun,
NealeBenjamin y cols. 2007)
9 |P a g i n a
ESTUDIO DE GENES CANDIDATOS
Para poder entender de forma adecuada el tema primero debemos definir que es un'
locus, el polimorfismo genetico y SNP.
El locus es la posicidn que un gen ocupa en el cromosoma o en la molecula de
£cido nucleico que funciona como material hereditario. Corresponde al segmento de
AD N o AR N que coincide con un gen determinado, sin tomar en consideracion su
secuencia de bases.
Para poder ejemplificar el locus cromosomico de un gen podrla ser anotado, como
"22p11.2"
Donde:
Componente
Description
22
El numero de cromosoma.
P
La posicidn esta sobre el brazo corto del cromosoma (p de petit en
francos); q (de queue) indica el brazo largo.
11.2
Los numeros tras las letras representan la position sobre el brazo:
region 1, banda 1, y, tras el punto, subbanda 2. Cada regidn se
numera empezando por 1 por la mas cercana al centromero. La
correcta forma de leer estos numeros es "uno uno punto
dos" (no "once punto dos').
(Klug, W. S, 2006)
El polimorfismo genetico hace referenda a la existencia en una poblacion de
multiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es una variacion en la
secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una poblacion,
dicha variacion puede ser estructural o funcional. (Gomez Gutierrez Alberto. 2006).
10 | P a g i n a
Un polimorfismo de
un
solo
nucleotido o
SNP
(Single
NucleotidePolymorphism, pronunciado snip) es una variacion en la secuencia
de ADN que
afecta
a
una
sola base (adenina (A), timina (T), citosina (C)
o guanina (G)) de una secuencia del genoma. Sin embargo, algunos autores
consideran que cambios de unos pocos nucleotidos, como tambien pequenas
inserciones y
deleciones
pueden
ser consideradas
como
SNP,
donde
el
termino Polimorfismo de nucleotido simple es mas adecuado. (Gibson & Muse.
2004)
Ahora bien existen regiones cromosomicas que albergan genes candidatos de ser
susceptibles para asma o fenotipos relacionados. El estudio del polimorfismo en
genes que subyacen en estas regiones del genoma permite asociar la contribucion
de genes especfficos en los mecanismos de la enfermedad. Aunque la contribucion
molecular precisa de cada gen candidato no se conoce del todo, se sabe que su
accion genetica primaria est£ involucrada en las alteraciones bioquimicas y
fisiologicas de la enfermedad genetica compleja.
Los genes candidatos para el asma son fieles exponentes de la apasionante
relacion entre la variabilidad genetica y la heterogenea expresion clfnica que se
aprecia en la historia natural de la enfermedad e incluso en la respuesta terapSutica.
Al apreciar la funcion de los genes candidatos, podemos inferir que su contribucion
en la fisiopatologfa de la enfermedad es compleja:
Primero: se relacionan con la polarization de la respuesta inmunitaria y con los
procesos de coestimulacion celular relacionados con la regulation isotfpica de la
sfntesis de inmunoglobulina E.
Segundo: se asocian con la expresion de mediadores de la inflamacion y de
receptores para factores de crecimiento y fibrogenicos que intervienen en las
respuestas de las celulas del mesenquima y tambien son fuente de expresidn de
receptores relacionados con la respuesta terapeutica. (Holgate ST, 1999. Howard
TD, Meyers DA, Bleecker ER, 2000)
11 | P a g i n a
Se encontro que los ultimos avarices para determinar los locus especfficos para el
asma son los estudios de asociacion para la determination de los locus mediante
rastreo genbmico (GW AS).
Recientemente, Vercelli y cols, a travds de estudios con genes candidatos
clasificaron los genes de susceptibilidad a asma en cuatro categorias principales:
a) los asociados con la respuesta inmune e inmunoregulacion,
b) genes asociados con la diferenciacion de las cdlulas Th2 y funciones
efectoras,
c) genes asociados con la biologla epitelial y la inmunidad a mucosas y
finalmente
d) genes asociados con la funcion pulmonar, remodelamiento de las vlas aereas
y severidad de la enfermedad.
GENES CANDIDATOS DEL ASMA
Gen candidato
Regiones de
Funcion
localization
cromosomica(loc
us)
C D 28
2q
Coestimulacion celular, participa en la
regulation de la sintesis de IgE
Proliferation de celulas T
IL-3
5q 31-33 (cluster)
CS F: macrdfagos, eosinofilos, granulocitos
IL-5
5q 31-33 (cluster)
CS F: eosinofilos, basdfilos, celulas B
Potencia la accion de IL-4
IL-4
5q 31-33 (cluster)
Aumenta la serial de transduccion y activacion
de S T A T 6
Induce cambio Ce
Aumenta la expresion de M HC-II, de C D 23,
de ICAM (molecula de adhesibn intercelular)
etc.
Efectos en celulas estructurales.
12 | P a g i n a
Diferenciacion TH2 e induction IgE
IL-13
5q 31-33 (cluster)
CSF: eosindfilos, basofilos, mastocitos.
Efectos en celulas estructurales.
IL-9
5q 31-33 (cluster)
CSF: mastocitos.
Sobrevida cdlulas T.
(32adrenorece
5q 31-33 (cluster)
ptor
GRL
Receptor acoplado a protelnas Gs.
Acciones broncodilatadores 02.
5q 31-33 (cluster)
Acciones de los corticoesteroides.
5q 35
Generation cys. leucotrienos: LTC4,
receptorcortic
oesteroides
LTC 4 sintetas
a
MHC clase II
TN F-a
LTD4.LTE4.
6p 21.3-23 (21-
Reconocimiento de antlgeno, soporta la
22)
especificidad de la respuesta inmunitaria.
6p 21.3-23
Citoquina pleiotropica, mediador de la
respuesta inflamatoria.
5 LO
10q 11.2
Sintesis de leucotrienos.
Fee Rl (3
11 q 13
Regula la senalizacion de IgE.
Activacion degranulacion celular.
C C 16 (CC
11 q 12-13
Protelnas antiinflamatorias de pulmon.
12q 13 - q 24
Sintesis de citoquinas involucradas en la
10)
STAT6
regulacion isotlpica de la IgE.
Sintesis eosinofilos.
i NOS
12q 24.3(23)
Produccion de NO: proinflamatorio,
broncodilatador.
IFN- y
12q 23
Inhibicion de la actividad de IL4.
Control de la sintesis de NO.
IL-4 R a
16p 12.1
Serial de IL-4.
Activacion de S T A T 6.
TG Fp
19 q 13.1-13.3
Aumenta sintesis de IgE, citoquina,
13 | P a g i n a
profibroticay pleiotropica.
t
TCR a
14 q 11.2
Respuesta inmune dirigida a antigeno, puede
modificar la respuesta IgE especlfica a Ag.
ADAM
20 p 13
Se expresa en celulas del mesenquima.
(Proteina que
Se relaciona con la estructura y funcion de la
contiene el
via aerea.
dominio
desintegrina y
metaloprotein
asa) 33
CD14
5 q 31.1
Molecula requerida para la activacion celular
inducida por endotoxinas.
Receptor multifuncional.
Receptor de LPS.
Polarizacion Th1-Th2.
Inmunidad innata, reconocimiento microbial
GSTM1
1p13.3
Detoxificacion ambiental y estres oxidativo
FLG
1q21.3
Integridad de la barrera epitelial
IL -1 0
1q31 - q32
Inmunorregulacion
CTLA4
2q33
Inhibition de la respuesta de celulas T e
inmunorregulacion
IL -13
5q31
Funcion efectora TH2
SPINK5
5q32
Inhibidor serin proteasa epitelial
ADRB2
5q31 - q32
Relajacion del musculo liso bronquial
HAVCR1
5q33.2
Regulacion de las respuestas de celulas T,
receptor H A V
TLC45
5q35
Biosintesis de cisteinilleucotrieno, inflamacion
LTA
6p21.3
Inflamacion
TN F
6p21.3
Inflamacion
H L A -D R B 1
6p21
Presentacion antigenica
H L A -D Q B 1
6p21
Presentacion antigenica
H L A -D P B 1
6p21
Presentacion antigenica
GPRA
7p14.3
Regulacion del crecimiento de la celula y
14 | P a g i n a
mecanismo neural
NAT2
8p22
Detoxificacion de drogas y carcinogenos
FCERIB
11 q13
Receptor de Fc de alta afinidad para IgE
CC16
11 q12.3 - q13.1
Proteina antiinflamatoria derivada del epitelio
GSTP1
11q13
Detoxificacion ambiental y estres oxidativo
IL-1 8
11q22.2-q22.3
Induction de INF - y TNF
STAT6
12q13
Serialization de IL - 4 e IL - 13
N0S1
12q24.2-q24.31
Slntesis de oxido nftrico, comunicacion celula celula
CMA1
14q11.2
Serin proteasa de mastocitos
IL-4 R
16p12.1 - p12.2
Receptores de IL - 13 y la cadena de IL - 4
CCL11
17q21.1 - q21.2
Quimioatraccion de eosinofilos
CCL5
17q11.2 — q12
Quimioatraccion de eosinofilos, celulas T y
monocitos
ACE
17q23.3
Inactivation de mediadores inflamatorios
TB XA2R
19p13.3
Inflamacion, contraction del musculo liso
TGFB1
19q13.1
Proliferation celular, inmunorregulacion
ADAM33
20p13
Interaccioncelula - matriz , celula - celula
GSTT1
22q11.23
Detoxificacion ambiental y estres oxidativo
(Lopez Perez Irma Rosa, 2008), (Anaya ChavezYosed, Martinez Beatriz. 2010)
15 | P a g i n a
TRATAMIENTO DEL ASMA
Como se sabe que el asma evoluciona progresivamente hasta un punto en que las
modificaciones de las paredes de los bronquios se hacen permanentes. Por este
motivo resulta esencial abordar el diagnostico y el tratamiento de la enfermedad
en los estados iniciales. (Zubeldia Jose Manuel, Baeza Ma. Luisa, Jauregui Ignacio,
J. Senent Carlos. 2012)
Aunque todavia esta en fase de investigation, un grupo de cientificos de Reino
Unido, Italia y Palses Bajos ha desarrollado un nuevo farmaco que promete mejorar
la calidad de vida a un grupo de pacientes con asma cuyo tratamiento actual no
logra controlar los slntomas como serfa deseable. A s! lo devela un estudio que
acaba de difundir la revista “TheLancetRespiratory Medicine”.
En este sentido, RPL544 (nombre clave del nuevo farmaco) abre una nueva via de
tratamiento a travbs de un mecanismo de action diferente al de los anteriores
farmacos y ademas, tambien tiene un efecto antiinflamatorio y broncodilatador.
Concretamente, es un antagonista de las fosfodiesterasas 3 y 4, moleculas que
estan implicadas en la inflamacion y la obstruction tanto del asma como de la
enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPO C).
En el mercado existe un medicamento parecido, llamado roflumilast, que inhibe las
fosfodiesterasas 4, pero no las fosfodiesterasas 3. Pero que como contraindicacibn
tiene un alto indice de intolerancias digestivas y solo se usa en pacientes muy
determinados.
Por lo que RPL544, ademas de eficaz, parece seguro y no se han encontrado
efectos gastrointestinales ni cardiacos adversos.
Mientras tanto, remarca el neumblogo del Gregorio Marafton, "al dia de hoy, lo mas
eficaz para controlar estas enfermedades son los corticoides inhalados y los
broncodilatadores". (Tardon Laura. 2013).
16 | P a g i n a
TERAPIA GENICA DEL ASMA
A raiz del conocimiento de que las funciones biologicas estan determinadas por la
information que portan los genes, es que surge en la Terapia Genica. El desarrollo
de este campo estuvo respaldado por la posibilidad de aislar los genes, modificarlos
e insertarlos en un organismo defectuoso posibilitando que el mismo pudiera ejercer
una funcion de la que caretia con anterioridad. De manera, que este termino
responde al hecho de que las consecuencias del mal funcionamiento de un gen (la
aparicion de una enfermedad) puede eliminarse permanentemente si se sustituye el
gen danado.
Hasta hace algunos anos, la aplicacion de estos procedimientos terapeuticos
constitulan un sueno, pues no existia el conocimiento basico de como actuaban los
genes. Por el contrario, en la actualidad, existen multiples estudios que han
aportado evidencias experimentales a favor de la aplicacion de la Terapia Genica.
Esta ciencia, aun en sus primeros pasos, apunta hacia una estrategia alternativa
que permitira en un futuro aportar soluciones a una amplia gama de enfermedades.
El uso de la Terapia Genica puede traer consecuencias beneficiosas, pero tambien
graves para las personas tratadas y para las futuras generaciones. El uso de este
procedimiento tiene implicaciones sociales y eticas que han generado gran
preocupacion al personal medico e investigadores especialistas en el tema.
El mayor problema de la Terapia G6nica tiene como base la existencia de dos tipos
de intervenciones sobre la base de las celulas que sean blancos del procedimiento:
la Terapia Genica germinal y la Terapia Genica somatica.
La de tipo germinal tiene como objetivo eliminar radicalmente las enfermedades que
son producidas por defectos en algun gen mediante la sustitucion del gen danado
en el individuo y en su descendencia.
Por su parte, en la terapia somatica se modifican las caracterlsticas geneticas de las
celulas que no son germinales; es decir, las que pertenecen a un tejido adulto por lo
que las consecuencias geneticas de este procedimiento no son transmitidos a la
descendencia.
17 | P a g i n a
A pesar de que se han observado pequenos avarices en las investigaciones y los
ensayos de Terapia Genica realizados hasta ahora, los logros han sido limitados y
los resultados bastante modestos. Uno de los elementos que limitan el desarrollo de
la Terapia Genica se basa en que este procedimiento puede ser empleado en el
tratamiento de multiples enfermedades; sin embargo, su aplicacion esta matizada
por determinados factores que condicionan su uso.
• Tipo de herencia: las enfermedades mendelianas, determinadas por la accion
de
un
unico
gen,
son
mejores
candidatas
que
las
enfermedades
multifactoriales que, ademas de depender de la accion conjunta de varios
genes, estan influidas por factores ambientales con es el caso del asma.
• Patron de herencia: las enfermedades recesivas son mejores candidatas a
ser tratadas mediante terapia genica que las dominantes. En las primeras, es
suficiente anadir una copia del gen sano para recuperar el fenotipo normal,
mientras que en las segurji,das seria necesario recurrir a algun tipo
demodificacion dirigida del gen danado, lo que complica enormemente las
posibilidades de intervention.
• Naturaleza de la mutacidn que causa la enfermedad: las enfermedades que
se generan por perdida de la funcidn son mejores candidatas que las que se
generan como consecuencia de una ganancia funcional. En las primeras, el
gen afectado deja de producir la proteina codificada por el mismo o se
produce una proteina que no es funcional. Por tanto, en principio, basta con
introducir una copia del gen normal para que se produzca la proteina
funcional y la correction surta efecto. En las segundas, se produce una
proteina mutante o un producto toxico. El tratamiento de estas dolencias
incluye estrategias mas complejas encaminadas a corregir la mutacidn
causante del dafio o a bloquear el gen mutado.
• Control de la expresion genica: aquellos genes que no necesitan un excesivo
control de su expresion, manteniendo un fenotipo funcional con niveles
variables de producto genico, son los m£s faciles de tratar. Por el contrario,
cuando la expresion genica requiere un control estricto, los problemas que se
presentan son mucho mayores.
• Tamano del gen que se inserta en el vector: los genes consecuencias de
pequeho tamano son siempre mejores candidatos, mientras que los genes
18 | P a g i n a
con un ADN codificante de gran tamano pueden ser diffciles de transferir al
interior de las cblulas debido a la dificultad de encontrar vectores adecuados.
• Tejido donde se manifiesta la enfermedad: la enfermedad serb mas
facilmente tratable si se manifiesta en un tejido cuyas celulas puedan ser
extraidas, cultivadas con facilidad in vitro, resistentes a la manipulation y
reintroducidas sin dificultad en el organismo. Ademas, seria deseable que
fuesen celulas de larga vida, de ser posible que permanecieran durante toda
la vida del paciente. Las celulas que mas se aproximan a estas condiciones
tisulares son las celulas madres adultas, sobre todo, las de la medula osea
por lo que, en principio, serfan las mejores candidatas.
Por el momento, la terapia genica para el asma se encuentra todavla en fase
experimental. Ha habido pruebas realizadas en ratones que son prometedoras para
futuros tratamientos para este padecimiento. En estos experimentos, se utiliza una
inyeccion conocida como antagonista mutante IL-4. Este antagonists se une al ADN,
y toma el lugar del ADN que estaba causando la inflamacibn de las vlas
respiratorias.
Algunos de los problemas que se han encontrado con los tratamientos del asma y
otras enfermedades incluyen encontrar el gen adecuado que es responsable de la
condicibn; conseguir el nuevo material genetico para ser aceptado, y obtener el
material genbtico a traves de la barrera sangre / cerebro.
Existe un cierto riesgo para las personas que se someten a tratamientos
experimentales de terapia genica. Existe la posibilidad de que los genes que se
introducen en su cuerpo no van a ser aceptados o que podria desatar una reaccibn
inesperada. (Garcia Miniet Rocio Salome, Gonzalez Fraguela Maria Elena, 2008).
En
la
actualidad
existen
gran
variedad
de
tratamientos
para
el
asma
desafortunadamente aun no se cuenta con un tratamiento espetifico para erradicar
esta enfermedad quedando muy claro que hasta ahora el asma sigue siendo un
reto el cual aun no esta superado, a pesar de ello los estudios para poder encontrar
una cura siguen y dentro de lo mas prometedor para el tratamiento esta la llamada
19 | P a g i n a
terapia genica que aun est£ en fase de experimentation y que ojala en un futuro
muy cercano sea la opcidn y cura para esta enfermedad.
Otra forma de tratamiento recientemente descrito y que aun esta en fase de
experimentacidn es el llamado “RPL544” como option de antiinflamatorio y
broncodilatador.
Y en cuanto a los locus la identificacidn de cada uno de ellos resulta ser de gran
importancia para el estudio del asma ya que en base a ellos el diagnostico y el
tratamiento puede ser transcendental y efectivo en un 100 %.
20 | P a g i n a
REFERENCIAS
Anaya ChavezYosed, Martinez Beatriz. (2010). Estudios de asociacion mediante
rastreo gendmico y su contribucion en la genetica del asma. 16 de octubre de 2014,
de
Revista
Cientifica
Salud
Uninorte
Sitio
web:
http://rcientificas. uninorte. edu. co/index.php/salud/article/viewArticle/895/5811
Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU. (2014). Asma. 17 de octubre de 2014,
de
Medline
Plus
Sitio
web:
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000141.htm
Campo EzquibelaArantza. (2014). Pruebas de funcion respiratoria. Espirometria.
Diagnostico en la clinica. 03 de noviembre de 2014, de Clinica Universidad de
Navarra
Sitio
web:
http://www.cun.es/enfermedades-tratamientos/pruebas-
diagnosticas/funcion-respiratoria
Cimas Hernando Juan Enrique, Perez Fernandez Javier. (2014). Tecnica e
Interpretacion de Espirometria en Atencion Primaria. 03 de noviembre de 2014, de
Ideap
Sitio
web:
https://www3.faes. es/archivos_pdf/download/ideap/modulo2/IDEAP2_ 1_ 14. P D F
Davila Ignacio, Isidoro Maria. (2006). Polimorfismos geneticos en el asma. 26 de
agosto
de
2014,
de
Hospital
Universitario
de
Salamanca
Sitio
web:
httpJ/www. alergoaragon. org/2006/primera4. html
Fundacion Argentina de Torax. (2014). Flujo espiratorio pico. 03 de noviembre de
2014,
de
Fundacidn
Argentina
de
Torax
Sitio
web:
http://www. fundaciontorax. org. ar/page/index.php/asma-pacientes/177-flujoespiratorio-pico
Garcia Miniet Rocio Salome, Gonzalez Fraguela Maria Elena. (2008). TER APIA
GEN ICA. P E R S P E C T IV A S Y C O N S ID E R A C IO N E S E T IC A S EN R E LA C IO N C O N
S U A P LIC AC IO N .. 19 de noviembre de 2014, de Revista Habanera de Ciencias
21 | P a g i n a
Medicas
Sitio
web:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S1729-
519X2008000100014&script=sci_arttext&tlng=pt
Garcia Sancho Cecilia, Fernandez Plata Rosario, Martinez Brisefio David, Franco
Marina Francisco, Perez Padilla Jos6 Rogelio. (2012). Prevalencia y riesgos
asociados con pacientes adultos con asma de 40 anos o m is de la Ciudad de
Mexico: estudio de base poblacional. 19 de noviembre de 2014, de Salud Publica de
Mexico Sitio web: http://bvs.insp.mx/rsp/articulos/articulo.php?id=002749
Gibson & Muse.A Primer o f Genome Science, 2nd Edition.SinauerAssociates. 2004
Gomez Gutiirrez Alberto. (2006). PO U M O R FIS M O G EN ETIC O . 11 de noviembre
de
2014,
de
Instituto
de
Genetica
Humana
Sitio
web:
http://www.javeriana.edu.co/Genetica/PDFDOC/POLIMORFISMO%20GENETICO.p
df
Holgate ST. (1999). Interaccion genitica y ambiental en el asma. 18 de septiembre
de 2014, de J AllergyClinlmmunol Sitio web: http://www.jacionline.org/
Howard TD, Meyers DA, Bleecker ER. (2000). Mapeo de genes de susceptibilidad
para el asma. 18 de septiembre de 2014, de J AllergyClinlmmunol Sitio web:
http://www.jacionline.org/
Ibero Iborra Marcel, Escribano Montaner Amparo, Sirvent Gomez Jo s i, Garcia
Hernindez Gloria, Martinez Gimeno Antonio, Fernandez Benitez Margarita. (2000).
Protocolos diagnostics en asma bronquial. 26 de agosto de 2014, de S E IC A P Sitio
web: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/diagnostico-asma-aep.pdf
Ldpez Pdrez Irma Rosa. (2008). Herencia en asma. 19 de agosto de 2014, de
Revista
Cubana
de
Pediatria
Sitio
web:
http://scielo.sld. cu/scielo.php ?script=sci_arttext&pid=S0034
75312008000100009&lng=es
22 | P a g i n a
Klug, W. S., et al, Conceptos de Genetica, 8a ed. Pearson Educacion, 2006.
OMS. (2013). E l asma segun la OMS en el dia mundial del asma. 19 de agosto de
2014, de OMS Sitio web: http://alergiaweb.com/2013/05/07/el-asma-segun-la-omsen-el-dia-mundial-del-asma/
Onmeda. es. (2012). Asma bronquial: asma alergica. 03 de noviembre de 2014, de
Portal
de
Salud
y
Medicina
Onmeda
Sitio
web:
http://www.onmeda.es/enfermedades/asma-causas-asma-alergica-1392-4.html
Pied Bergantinos Marla Victoria, Ruiz Gonzalez Marlen, Pico Bergantihos Thais y
Garcia Pdrez Miguel.
(1999). Marcadores biologicos para el diagnostico y
tratamiento del asma bronquial. 16 de octubre de 2014, de Facultad de Ciencias
Medicas
«Julio
Trigo
Lopez»
Sitio
web:
http://bvs. sld. cu/revistas/med/vol38_ 1_99/med05199.htm
Purcell Shaun, Neale Benjamin, Todd-Brown Kathe, Thomas Lori, A. R. Ferreira
Manuel, Bender David, Mailer Julian, Sklar Pamela, I. W. de Bakker Paul, J. Daly
Mark, C. Sham Pak. (2007). PU N K : A Tool Set for Whole-Genome Association and
Population-Based Linkage Analyses. 17 de octubre de 2014, de The American
Journal
Of
Human
Genetics
Sitio
web:
https://www.nebi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC1950838/
S. Bush William, H. Moore Jason. (2012). Genome-Wide Association Studies. 17 de
octubre
de
2014,
de
P LO S
Computational
Biology
Sitio
web:
https://www.nebi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC3531285/
S. De Arriba Mendez, C. Ortega Casanueva, J. Pellegrini Belinchon. (2010). Asma
en pediatrla,. 26 de agosto de 2014, de Sociedad de Pediatrla de Asturias Sitio web:
https://www.sccalp. org/documents/0000/1632/BolPediatr2010_50_ 188-192. pdf
Subiza Garrido Lestache Javier. (2014). Asma Intrinseca. 03 de noviembre de 2014,
de
Centro
de
asma
y
alergia
Sitio
web:
http://www.clinicasubiza.com/es-
es/qui%C3%A9nessomos/alerg%C3%B3logos/javiersubiza.aspx
23 | P a g i n a
Tardon Laura. (2013). Un nuevo farmaco para el asma mas grave. 17 de octubre de
2014,
de
TheLancetRespiratory
Medicine
Sitio
web:
http://www.elm undo, es/salud/2013/10/28/526e592163fd3d2d308b456d.html
Zubeldia Jose Manuel, Baeza Ma. Luisa, Jauregui Ignacio, J. Senent Carlos. (2012).
Las vacunas contra la alergia o inmunoterapia. 16 de octubre de 2014, de
Fundacion
BBVA
Sitio
web:
http://www.alergiafbbva.es/el-tratamiento-de-las-
enfermedades-alergicas/52-las-vacunas-contra-la-alergia-o-inmunoterapia
24 | P a g i n a