Células del Sistema Inmune
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CONCEPTO DE INMUNIDAD Muchas bacterias, hongos, virus, etc. pueden pueden considerarse potenciales invasores del cuerpo de los animales . Bacterias (E. Coli) Hongos (Aspergillus) Virus (HIV) Ácaros (del polvo) Parásitos (Trypanosoma) Polen (gramíneas) Pero el hombre, al igual que otros animales superiores, disponen de sistemas defensivos frente a tales ataques. Se denomina inmunidad al conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agentes externos extraños, que se adquieren al nacer, y van madurando durante la vida. Mecanismos de defensa Son dos las líneas defensivas principales: 1.- Barreras naturales que evitan la entrada de los agentes patógenos. Célula dendrítica 2.-Sistema inmune que tras la invasión genera una respuesta inmune, que puede ser: Macrófago Inespecífica: Denominada Inmunidad innata o natural, es una línea de defensa que permite controlar la mayor parte de los agentes patógenos. Específica: Denominada Inmunidad adquirida o adaptativa, suministra una respuesta específica frente a cada agente infeccioso. Posee memoria inmunológica específica, que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección. Barreras biológicas Epidermis: Estrato corneo Epidermis: Estrato basal Dermis: Capa reticular Dermis: Capa papilar Glándula sudoríparas Glándula sebácea Células ciliadas Células caliciformes Fibroblastos Glándula de mucus Vasos Células semilunares sanguíneos de la glándula Conducto glandular La piel: Su parte externa es una capa impermeable formada por diversas capas de células queratinizadas y muertas que impiden la entrada de patógenos. La secreción de las glándulas sebáceas y el sudor también impiden el crecimiento de microorganismos. Mucosas: Capa delgada formada por células vivas, por requerir intercambio de sustancias. Esta protegida por mucus, líquidos y en ocasiones por epitelio ciliar. Se encuentra en ojos, tracto digestivo, tracto respiratorio, tracto urinario, y tracto vaginal. Flora bacteriana: compiten con los patógenos impidiendo su desarrollo. Barreras físico químicas Acción del pH Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayoría de microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.). La piel y de la vagina tienen un pH ligeramente ácido. Acción de la temperatura La temperatura corporal inhibe el crecimiento demicroorganismos. Así, los pollos presentan inmunidad innata al ántrax debido a que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda crecer. Sustancias antimicrobianas del organismo La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario...). beta-lisina, producida por las plaquetas. Espermina en el semen. Secuestro de hierro, Hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del orden de 10-8M). En las células, el Fe está "secuestrado" formando complejos con moléculas como hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe está unido a la transferrina. Sin embargo, algunos patógenos han evolucionado mecanismos para obtener Fe a partir de algunas de estas proteínas: se trata de un tipo de moléculas llamadas sideróforos, que pueden captar Fe a partir de la transferrina. Como ejemplo, la enterobactina de miembros de la familia Enterobacteriáceas. Hemoglobina Grupo hemo que contiene Fe El sistema inmunológico Es una red de órganos y células del cuerpo capaces : - de detectar que ha sido invadido por substancias o células extrañas. - y de responder neutralizando la invasión. Órganos del sistema inmune Adenoides Ganglios linfáticos Vasos linfáticos Apéndice Amigdala palatina Timo Bazo Placa Peyer Médula ósea Como se ve en el esquema, los órganos que forman el sistema inmunológico, se encuentran dispersos por todo el cuerpo. También se les llaman órganos o vasos linfáticos porque en ellos crecen, se desarrollan o por ellos circulan un tipo de glóbulos blancos, los llamados linfocitos, que constituyen la base del sistema inmunológico. (La médula ósea y el Timo son primarios el resto secundarios.) Vasos linfáticos Capilar sanguíneo Vénula Arteriola Las células del cuerpo intercambian nutrientes y desechos con el líquido intersticial que las baña. Este líquido procede del plasma sanguíneo que se filtra de los capilares. Líquido intersticial Células de los tejidos Extremo ciego del capilar linfático Válvula cerrada Líquido entrando en capilar linfático Válvula abierta Células endoteliales del capilar Dirección de la linfa hacia la vena subclavia El sistema linfático es el encargado de drenar este líquido llevándolo de nuevo al torrente sanguíneo. El drenaje se inicia en los vasos linfáticos. Estos vasos se caracterizan por tener un extremo ciego y presentar válvulas que evitan el retroceso del líquido, llamado linfa, que circula por su interior. Ganglios linfáticos Vaso linfático aferente Centro germinal conteniendo millones de linfocitos Trabéculas: dividen el ganglio en nódulos Válvulas unidirecionales En su interior presentan nódulos linfáticos donde las células inmunes se concentran y actúan como verdaderos filtros que atrapan bacterias, virus, células cancerosas, residuos del organismo, etc. La linfa filtrada y limpia fluye hacia fuera por el vaso eferente Vénula Los ganglios linfáticos son estructuras pequeñas, reniformes (en forma de riñón) que se encuentran dispersos por todo el cuerpo; se comunican entre ellos por medio de los vasos linfáticos. Arteriola En casos de infecciones pueden hincharse y pueden palparse con facilidad. Base de la respuesta inmune: Discriminar lo propio Célula intestinal Neurona Célula muscular Célula epitelial = Marcador de lo propio MHC (exageradamente ampliado) La respuesta inmune se basa en el principio: “Si no es propio es extraño”. Todas las células del cuerpo portan, en su membrana, moléculas características que las identifican como "propio“ . Son las proteínas MHC, de las que existen 2 tipos, las de clase I y las de clase II Las células encargadas de la inmunidad, presentan tolerancia, con todas las células dotadas de estos identificadores. Es decir, que estas células marcadas, normalmente, no son atacadas por las células del sistema inmunitario. Identificar lo “no propio” A las sustancias capaces de provocar una respuesta inmune se les llama antígeno. Un antígeno puede ser una molécula, o una célula, o una bacteria o un virus, o sólo una pequeña parte de ellos. Antígeno Epitope La mínima parte de un antígeno que sobresale de su superficie, capaz de desencadenar la respuesta inmune se le llama epitope. Los epitopes son los marcadores de lo “no propio”. La respuesta del sistema inmune específica ante un antígeno es: - producir una molécula, llamada anticuerpo, capaz de destruir al antígeno. El anticuerpo es siempre específico contra un antígeno. Anticuerpo - Producir células capaces de identificar y contraatacar a cada una de las moléculas extrañas. Anticuerpos La molécula básica de los anticuerpos tiene forma de Y. Zona de unión al antígeno Zona de unión al antígeno variable constante Cadenas ligeras Región bisagra Puentes disulfuro Oligosacáridos Cadenas pesadas Está formada por cuatro cadenas peptídicas. Dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Las cadenas se encuentran unidas por puentes disulfuro y pueden estar unidas a oligosacáridos. En la cadena pesada existe una región bisagra, que confiere movilidad a los brazos. A su vez cada una de las cuatro cadenas tiene una región constante (color oscuro) y otra variable (color claro), claro que es la región específica que reconocerá al antígeno y por donde se unirá a él. Células del Sistema Inmune Célula madre hematopoyética EPO (Eritropoyetina) IL3 IL7 Precursor mieloide LINAJE MIELOIDE IL4 Precursor linfoide LINAJE LINFOIDE Eritrocito Megacariocito Plaquetas Las células destinadas a convertirse en células inmunes, como todas las células sanguíneas, se originan en la médula ósea a partir de las células madres hematopoyéticas. Estas células madres por acción de distintas citocinas, se especializan dando distintos precursores que originaran los distintos tipos de células adultas. Si las células madres sufren la influencia de la citocina IL3, dan lugar al linaje de las células mieloides. Si sobre ellas actúa la citocina IL7 dan lugar al linaje de células linfoides. Células del Sistema Inmune: Linaje linfoide Las células linfoides son los glóbulos blancos pequeños, conocidos como linfocitos. Célula madre hematopoyética Hay dos clases principales, los B y los T . No se diferencian al microscopio. Difieren en los marcadores de membrana. IL7 Precursor linfoide IL4 IL3 Natural Killer Linfocito B Linfocito T Citotóxico BM Célula plasmática Liberan anticuerpos Linfocito B memoria LinfocitoT Helper Los linfocitos B maduran en la médula ósea por acción de la IL4. Presentan anticuerpos en sus membranas. Cuando son seleccionadas por un antígeno, originan las células plasmáticas, que liberan anticuerpos y los linfocitos B de memoria. Los linfocitos T, en la niñez, por acción dela IL3 maduran en el timo. A partir pubertad, al degenerar e timo, maduran en la piel y mucosa intestinal. En su membrana poseen dos marcadores el TCR y CD. Según estos marcadores existen varios linfocitos T. Los linfocitos T Helper si tienen TCR2 y CD4. Los linfocito T citotóxicos tienen TCR2 y CD8. Los linfocitos Natural Killer o matadores tienen TCR2 y CD16. Células del Sistema Inmune: Linaje mieloide Célula madre hematopoyética Si las células madres hematopoyéticas sufren la influencia de la citocina IL3, dan lugar al linaje de las células mieloides. IL3 Precursor mieloide IL3 GM-CSF Eosinófilo Basófilo M-CSF Célula dendrítica Monocito Neutrfilo Macrófago Si el precursor mieloide es influido por el Factor estimulador de macrófagos (M-CSF) o por el Factor estimulador de colonias granulocito macrofago (GM-CSF) origina fagocitos, glóbulos blancos devoradores de células y partículas; los fagocitos incluyen a los monocitos, macrófagos, células dendriticas y neutrófilos. Si siguen bajo la influencia de IL3 originan células inflamatorias que contienen gránulos, tales como los eosinófilos y los basófilos. Respuesta inespecífica o Inmunidad natural o innata Se produce cuando los microorganismos, o partículas extrañas, logran superar las barreras biológicas. Tiene lugar dos procesos distintos: Opsonización Inflamación Citolisis Macrófagos - Fagocitosis: la realizan Neutrófilos Monocitos Estas células tienen distintos tipos de receptores, los TRC, que les permite diferenciar si el invasor es una bacteria, un virus, un parásito o una toxina, lo que hará desencadenar respuestas distintas. - Activación del complemento: Las proteínas del plasma sanguíneo, denominadas de complemento, son activadas por los microorganismos y promueven su destrucción por opsonización o por citolisis y la inflamación Etapas inmunidad natural 5.-Aumenta el diámetro, la adhesividad y la permeabilidad vascular Capilar 6.-Oclusión postcapilar (microtrombos). Riesgo de shock septicémico, si se produce septicemia, o infección generalizada.. 7.- Reducción del flujo sanguineo y aumento de flujo del líquido intersticial hacia el ganglio Sangre Macrófago 2.-Activación de macrófagos, mastocitos y complemento por el patógeno Quimiotaxis 4.- Liberación de: Aminas vasoactivas Citocinas, Anafilotoxinas 3.-Activación del complemento 8.-Eliminación/destrucción del patógeno y transporte de antígenos al ganglio local Mastocito 10.- Conducción al ganglio local. Iniciaran la respuesta específica. 9.- Selección de antígenos por los macrófagos y localización de estos en exterior 1.- El patógeno supera las barreras corporales Piel Inmunidad natural: respuesta fagocitaria Lipopolisacáridos Manosas Receptores de Complemento Respuestas desencadendas por bacterias: Las bacterias carecen de proteínas identificadoras de lo “propio” y tienen en su superficie glucolípidos, fosforilcolina y manosas. Fosforilcolina Receptores glicanos Receptores lipoolisacáridos Receptores manosas IL-8 IL-6 TNF-α Citocinas IL-1 IL-12 Las células fagocitarias: macrófagos, neutrófilos y monocitos, poseen en sus membranas distintos receptores, capaces de reconocer las substancias de la superficie bacteriana, que al activarse inducen la fagocitosis y la liberación de citocinas. Entre estas sustancias destacan la IL-1, IL-6, IL8, IL-12 y la TNF-α Tras el proceso fagocítico, un fragmento del patógeno, al que se llama antígeno, es seleccionado y transportado a los identificadores celulares de clase II (MHC-II) que se encuentran en la membrana. A las células con antígeno situado en el complejo molecular de clase II se le llaman células presentadoras. Unión del antígeno al MHC de clase II Proteína de origen extracelular El péptido es presentado a linfocitos TH (CD4) Membrana plasmática Exocitosis Endosoma Endocitosis Las moléculas de MHC se cargan con los péptidos Lisosoma La vesícula de exocitosis se fusiona con el endosoma La proteína es procesada en el endolisosoma Aparato de Golgy Síntesis de las cadenas de MHC: α,β y Ii α β RE Ii Citocinas y sus efectos Citocinas IL-1 IL-8 TNF-α IL-6 IL-12 Efectos locales Activa el endotelio vascular Activa los linfocitos B Destrucción local del tejido Aumento de células efectoras Factores quimitácticos para los neutrofilos Aumento de células efectoras Activa unión por integrinas β2 Activación de PMN (polimorfinucleares, por ejemplo neutrofilos) (con TNF-α) Activa el endotelio vascular, produciendo una vasodilatación importante y cerrado los vasos después de la zona afectada, para forzar drenaje hacia los ganglios linfáticos. (riesgo si ocurre en todo el cuerpo) Activa de linfocitos Activa a las células NK Incrementa la producción de anticuerpos Induce la diferenciación de células TCD4 a células TH1 Efectos sistémicos Fiebre Producción de IL-6 Inflamación Fiebre Fiebre Producción de proteínas de fase aguda Movilización de metabolitos Choque septicémico Permeabilidad e inflamación La permeabilidad de los capilares y la inflamación se producen por los efectos de las citocinas liberadas por macrófagos y mastocitos. Rodamiento La vasodilatación capilar produce un aumento de circulación sanguínea en la zona que provoca, calor, enrojecimiento de la zona, hinchazón y aumento de volumen. Estas cuatro características le permitieron a Celsus que vivió del 30 AC al 38 DC, definir la inflamación, como el conjunto de: Calor, Rubor, Dolor y Tumor receptores de IL-1 Activación Adherencia IL-1 Las células endoteliales captan con sus receptores la IL-1. Esto les induce a liberar CD31 y ICAM1 La función protectora de la inflamación, se debe a que el aumento de calor disminuye el ritmo reproductor de los patógenos y a que favorece la llegada de células defensoras y de las las proteínas de complemento y de fase aguda. Inmunidad natural: respuesta por activación del complemento La reacción de complemento por la vía alternativa la inicia la proteína C3 que tiende a anclarse en todas las membranas celulares. Una vez anclada, inicia una cadena de reacciones, que tienen como objetivo formar el complejo C3Bb, capaz de desencadenar el proceso de destrucción celular. Las células propias disponen de otras proteínas reguladoras que modifican el complejo C3Bb en sus membranas, impidiendo la propia destrucción celular. Las células extrañas carecen de proteínas reguladoras que modifiquen el complejo C3Bb en sus membranas. Este complejo se estabiliza con el factor P amplificando el proceso destructor de células e iniciando el proceso de citolisis. Activación del complemento: 2 Histaminas Opsonización: Es la estimulación de las células fagociticas para fagocitar a los microorganismos que tengan unidos el complemento C3b en sus membranas Mastocito Inflamación: Debida a las histaminas que aumentan la permeabilidad capilar y la atracción quimiotáctica de los fagocitos. C5b Membrana microorganismo C6 C7 C8 C9 Citolisis: Rotura celular debida a la formación de poros en la membrana de los microorganismos, al formarse complejos de complemento C5 a C9 Activación del complemento: 3 Además de la vía alternativa existen otras dos vías para activar el complemento. Anticuerpo La vía clásica que la inicia los anticuerpos que se unen al complemento C1 e inician una caderna de reaciones en las que intervienen los complentos C4, C2 que al hidrolizarse forman el complejo C4bC2b capaz de hidrolizar C3 formando el complejo C4bC2b3b que desencadena la misma respuesta que la vía alternativa. MBL Manosa La vía de las lectinas que la inicia la MBL ó MPB (lectina unidora de manosas), que se une a las manosas que se encuentran en las membranas microbianas iniciando la misma reacción con C4 y C2 de la vía clásica causando el mismo efecto. Proteínas de fase aguda IL-1 Proteína C-reactiva se une a la fosforilcolina de las paredes microbianas y puede activar el complemento por unión de C1q. También actúa como opsonina. MBL Proteína C-reactiva Lectina unidora de Manosa (MBL) se une a manosas en la superficie de los microbios actuando como opsonina.Debido a que la estructura de la MBP se parece a la del componente C1q del complemento y puede iniciar la ruta clásica de activación del complemento a partir del C4 (ruta de las lectinas). Inmunidad natural: respuesta a infecciones víricas Cuando las células e infectan con irus, situan a los ntígenos en el MHC I e inician a liberación de nterfererones IFNα y IFNβ ) Estos interferones actúan: 1.- Inhibiendo la replicación de los virus en las células sanas. 2a.-Activan la presentación de antigenos virales a las células T citotósicas que destruyen células infectadas. 2b.- Protegen a las células sanas del ataque de los línfocitos Natura Killer. 3.- Activan a las NK a destruir a las células infectadas. Linfocitos T citotóxicos A la izquierda se aprecia un linfocito T citotóxico que ha contactado con una célula infectada por virus. Se aprecia en rojo los granulocitos. Los granulocitos inducen a la célula infectada a su autodestrucción. Respuesta a infecciones víricas II Acción del IFNγ T y NK OTRAS CÉLULAS antivirales débiles inhiben la hematopoiesis ↑ actividad MUCHAS CÉLULAS ↑ el MHC I, inducción o ↑ MHC II Activa a macrcrófagos, granulocitos y células endoteliales Activación Promueve su diferenciación inhibiendo la proliferación Respuesta específica: Inmunidad específica o adaptativa Es una respuesta específica ante un antígeno concreto que tiene especial importancia ante: - microorganismos que no desencadenan la respuesta innata. - microorganismos que escapan al control de los fagocitos. Se basa en la acción de los anticuerpos. Hay dos tipos de respuesta específica: - La respuesta específica celular. - La respuesta específica humoral. Respuesta específica celular Se basa en la activación de los linfocitos T. Como hemos visto estos linfocitos se originan en la médula ósea, pero en estado inmaduro emigran, en la infancia, hacia el Timo, y en los adultos, emigran hacia la mucosa intestinal. Allí expresan en su superficie 3 tipos de moléculas: - El receptor TCR, capaz de reconocer a los antígenos, pero por sus diferencias estructurales a los anticuerpos, necesita que se encuentren unidos al complejo MHC. - Las CD3 identifican a todos los linfocitos T - Las CD4 o CD8 capaces de reconocer al MHC. (Las CD4 reconocen la MHC II y las CD8 al MHC I) CD4 y CD8 TCR Variabilidad genética receptores TCR Estructura del timo cápsula trabécula Cortex Epitelio subcapsular Zona corticomedular células epiteliales corticales Timocitos madurando células epiteliales medulares células dendriticas Médula Corpusculos de Hassall macrófago Resumen linfocitos T Los precursores de los linfocitos originados en la médula ósea migran al timo. Allí reordenan los genes que codifican los receptores TCD expresando receptores CD4 y CD8 En la región cortical del timo deben superar la selección positiva, en ellas se comprueba la funcionalidad de uno de los dos receptores. En la zona medular, deben superar la selección negativa. En ella se comprueba que los receptores no respondan ante los autoantígenos. Así existirá la autotolerancia. Las células T maduras, emigran a los órganos linfoides secundarios, donde serán activados por la presentación del antígeno. Las células T activadas por el antígeno, proliferan y emigran a la región inflamada para eliminar la infección activando la fagocitosis y por la actividad de las células citotóxicas Selección linfocitos T :1 Los timocitos indiferenciados (azul) entran en la región subcapsular como dobles negativos (sin receptores TC4- ni TC8-) y sin el ientificador de los linfocitos T (CD3-) Muchos proliferan y forman el receptor TC3 (CD3+) Después producen los receptores TC4 Por último forman el TC8 y son dobles positivos (TC4+ y TC8+) Doble selección de linfocitos T El 95% de los linfocitos T son incapaces de reconocer al antígeno que le presentan las células epiteliales corticales del timo y a los 5 días mueren por apoptosis (muerte programada de las células) Selección positiva: garantiza la restricción de acción El 2,5% de los linfocitos T reconocen al antígeno que le presentan las células epiteliales corticales del timo en el MHC I y se activan perdiendo el TCR4. Quedan activadas como TCR8+ El 2,5% de los linfocitos T reconocen al antígeno que le presentan las células epiteliales corticales del timo en el MHC II y se activan perdiendo el TCR8. Quedan activadas como TCR4+ Selección negativa: para garantizar la autotolerancia Los linfocitos activados, TCR8+ y TCR4+ emigran hacia las células dendriticas medulares y a los macrófagos que les presentan los antígenos de lo propio en los receptores MHC I Y MCH II respectivamente. Si lo reconocen, son destruidos por apoptosis para que no dañen a las células de lo propio. Si no lo reconocen, han superado la doble selección y maduran definitivamente y emigrando hacia los ganglios, bazo y resto del cuerpo en espera de la presentación del antígeno. Presentación del antígeno a los linfocitos T TCD8+ De todos los linfocitos TCR8+ y TCR4+ sólo sobreviven los que tengan una región que les permita reconocer el antígeno que porten las células presentadoras ( macrófagos, células dendríticas o linfocitos B). TCD4+ interleucinas nterleucinas + presentación positiva del antígeno TC8+ TC4+ Los linfocitos TCR8+ que reconocen el antígeno presentado, maduran a linfocitos T citotóxicos TC TH1 TC TH1 TC TC TC TH2 TH1 TH1 TH1: son las denominadas T inflamatorias, y su papel estriba en activar a macrófagos. TH2: T colaboradoras en sentido estricto, son esenciales en la activación linfocitos B y T TH2 TH2 TH1 TC Los linfocitos TCR4+ que reconocen al antígeno maduran a linfocitos T Helper. De estas células se diferencian dos tipos los TH1 y los TH2, según las citoquinas que segregan. TH1 TH2 + antígeno IL-2 interferón gamma TH2 TH2 IL-4, IL-5 y IL-10 Los linfocitos T Helper recien activados, forman clones y emigran al lugar de la inflamación. Linfocitos T citotóxicos L TC L TC LFA-1 Célula con antígeno ( puede ser una célula cancerosa) ICAM Los linfocitos T interacciona con las células con moléculas de adhesión no específicas. Si no se da interacción específica con el antígeno las células se separan. Linfocito T citotóxico L TC L TC Cuando se produce el reconocimiento específico del antígeno, la unión se hace estable y se produce la liberación de las moléculas perforadoras y la destrución de la célula. Linfocitos T H Con el péptido y MHC II Los linfocitos TH1 y TH2 desempeñan un papel central en la regulación de la inmunorespuesta. Los TH2 intervienen en la activación de los linfocitos B, para que inicien su transformación en células plasmáticas productoras de anticuerpos. Los TH1, son potenciadores de la actividad fagocitaria: Zona de infección Diapedesis quimiotaxis Aumentan la capacidad agocitaria de los macrófagos. Induce la diferenciación de macrófagos en la médula ósea. capilar Facilita la diapedesis de los macrófagos Produce por quimiotaxis la acumulación de macrófagos en la zona de infección. Realza la activdiad citolítica de las células NK. (libera sus vesículas citolíticas) Linfocitos B Variabilidad de los anticuerpos Cada locus de Ig de la línea germinal está constituido por al menos tres tipos diferentes de segmentos génicos: V (variable), C (constante) y J (de unión= joining). Además, el locus de la Ig H tiene segmentos D (diversidad). En cada locus existen múltiples copias de cada tipo de segmento génico separadas entre sí por fragmentos de DNA no codificante. La enorme diversidad de producción de Ac se debe a : La recombinación somática o reordenamiento al azar de los segmentos de genes que codifican los anticuerpos y mutaciones somáticas (región V). Hay un número variable de genes: hasta 250-350 posibles regiones V; más de 20 segmentos D y 6 genes funcionales J, en las cadenas pesadas en humanos. Durante la recombinación somática, los enzimas recombinasas (se conocen 2) se unirán un gen V con uno J (o D, previamente, en las pesadas) y con la C (de constante). Algo parecido, pero sin segmentos D, ocurrirá en las cadenas ligeras. Se estima que el hombre puede producir por lo menos 1015 moléculas de anticuerpo diferentes. Linfocitos B II Anticuerpos Antígenos Gran variedad de linfocitos B En la médula ósea, tiene lugar la fase independiente del antígeno. Por este sistema de asociaciones combinatorias se generan cientos de linfocitos B maduros (que tienen anticuerpos en su membrana). La mayoría de ellos morirán por apoptosis (muerte programada). En una fase dependiente del antígeno, (que tiene lugar en los ganglios), únicamente sobrevivirán aquellos linfocitos B que tengan en su superficie los anticuerpos específicos, (que reaccionen con el antígeno), y que posteriormente vuelvan a ser activados por acción de los linfocitos TH . A este proceso se le denomina teoría de la selección clonal. Segunda activación de los linfocitos B por los linfocitos T H Proceso de diferenciación y multiplicación Población de células plasmáticas Población de células de memoria Anticuerpos secretados a la circulación La activación doble de los linfocitos B inicia el proceso de multiplicación y su diferenciación en dos poblaciones celulares diferentes: Células plasmáticas (productoras de hasta unos 2000 Ac por segundo, durante 5 a 7 días) y células B de memoria (pueden vivir años con la especificidad adquirida y son las responsables de la respuesta secundaria que es más rápida y mayor que la primaria). Tipos de anticuerpos Las cadenas pesadas, en sus regiones constantes, presentan diferencias en cuanto a la secuencia y longitud. Hay 5 secuencias distintas denominadas: IgG IgA IgM IgM IgD IgE IgA γ, α, δ, µ, ε . Las (γ, α, δ) tienen una longitud de 330 aa y las ( µ, ε) de 440 aa. Esto permite diferenciar 5 clases o isotipos de anticuerpos o inmunoglobulinas: IgG,IgA,IgD,IgM,IgE. Las IgG son los más numerosas de las circulantes. Además de unirse al antígeno activan al complemento y a los fagocitos. Son los únicos capaces de atravesar la placenta y llegar al feto. Las IgA pueden formar dímerosa o trímeros. Abundan en las secreciones, leche, mucus, saliva y lágrimas. Es decir colaboran con las barreras primarias. Las IgD se encuentran en la superficie de linfocitos B. Las IgM son las primeras que se forman ante infección. Tienden a formar pentámeros. Tienen gran avidez por microorganismos. Activan al complemento y fagocitos. Las IgE se encuentran principalmente en tejidos y estan relacionadas con los fenómenos de alérgias. Distribución de anticuerpos 1. 2. 3. 4. 5. Superficie de células productoras (todos) Plasma sanguíneo (IgG, IgA y IgM pentámeros) Fluido intersticial y placenta (IgG) Unidos a receptores de alta afinidad en la superficie de otras células (IgE) En líquidos secretados, leche, mucus, lágrimas, saliva IgA (dímeros) Reacciones antígeno anticuerpo •Neutralización •Opsonización •Citotoxicidad dependiente anticuerpo •Aglutinación •Precipitación •Fijación del complemento Neutralización La realizan los anticuerpos secretados de cualquier isotipo: Impiden la acción toxica o infecciosa de las moléculas a las que se unen. Opsonización (activación fagocitosis) Las partículas antigénicas son recubiertas por anticuerpos (Ig G y Ig M) y quedan señalizados como partículas que deben ser fagocitadas. Las regiones Fc de los anticuerpos son a su vez reconocidas por receptores específicos de los neutrófilos y los fagocitos mononucleares estimulando la fagocitosis de las partículas Citotoxicidad dependiente del anticuerpo Los anticuerpos se unen a la célula diana. Produciendo la destrucción de la célula diana. La región Fc del anticuerpo es reconocida por los NK Al reconocer a IgG unidas a antígenos en una superficie celular, se producen señales químicas que inducen a entrar en acción. Los linfocitos citotóxicos y las células NK expresan receptores de baja afinidad para Fc-IgG libres. Pero tienen gran avidez por las IgG que estén unidas a los antígenos presentes en superficies celulares. Las señales producidas en el reconocimiento, inducen la actividad destructora de estas células. Aglutinación Se produce cuando los anticuerpos se unen a antígenos de superficie de distintas células o bacterias, formando agregados que sedimentan con mucha facilidad. Precipitación Es muy similar a la aglutinación. Los anticuerpos no se unen a células sino a antígenos multivalentes disueltos, formando agregados que sedimentan con mucha facilidad. Fijación del complemento La unión de Ig G o IgM al antígeno, hace que la proteína de complemento C1 se una a ellas y se inicia la vía clásica de activación del complemento. Los componentes C2, C3 y C4 se unen en serie e inician el proceso destructor lítico de la célula. Temporización de la respuesta Actuación rápida (entre los 4 minutos y las 4 horas) mediada por: 1. Activación del complemento por la vía alternativa. 2. Activación de los macrófagos. B. Actuación media y lenta (entre las 4 horas y los 4 días) mediada por: 1. La inflamación. 2. La activación de las células NK. 3. La producción y liberación de Interferón. C. Actuación lenta (mas de 4 días) mediada por: 1. Conducción del antígeno a los órganos linfoides. 2. En los ganglios ocurre la Presentación del antígeno a las células LB LT. 3. Diferenciación clonal de linfocitos. 4.- Producción de anticuerpos específicos. 5.- Destrucción del patógeno por : neutralización, opsonización,, Respuesta primaria Ocurre tras la primera infección del patógeno. Presenta distintas fases como se observan en el gráfico. La fase culminante de la respuesta específica tanto humoral como celular ocurre alrededor de los 15 días de la infección. Respuesta secundaria Ocurre tras una segunda infección del patógeno. Gracias a las células de memoria la fase culminante de la respuesta específica es normalmente humoral ocurre alrededor de los 10 días de la infección. Características más importantes de la Respuesta Inmune Especificidad Garantiza que diferentes microorganismos estimulen respuestas específicas Diversidad Permite al sistema inmune responder a una gran variedad de microorganismos Memoria Da lugar a respuestas más enérgicas en repetidas exposiciones al mismo microorganismo Especialización Genera respuestas óptimas frente a diferentes tipos de microorganismos Autolimitación Permite al sistema inmune responder a microorganismos encontrados por 1ª vez No autorreactividad Impide la producción de lesiones en el huésped durante la respuesta a microorganismos Immunidad natural y artificial Implicaciones médicas Hipersensibilidad Autoinmunidad Immunodeficiencia Transplantes Hipersensibilidad o alergia Se produce cuando el cuerpo reacciona de forma exagerada ante moléculas innocuas o poco peligrosas. Se produce una anafilaxia, (ana) contra (phylaxis) protección. Se producen después de una sensibilización a un antígeno (alérgeno) Tras el primer contacto sensibilizante con el antígeno (alérgeno), éste es captado por las células presentadoras de antígenos (APC), las cuales lo procesan y exponen en la membrana unido a las moléculas MHC de clase II. De esta manera las APC presentan el complejo antígeno-MHC II a los linfocitos T CD4+ de la subpoblación Th2. La liberación de citoquinas por parte de estas células actúa desencadenando la reacción alérgica: estimula la producción de IgE por los Linfocitos B, la degranulación de mastocitos, y la liberación de mediadores por parte de los eosinófilos. Hipersensibilidad: tipos Hay cuatro tipos de hipersensibilidad Resumen tipos hipersensibilidad Reacciones hipesensibilidad Autoimmunidad •Insuficiencia o pérdida de los mecanismos responsables de la tolerancia a lo propio. •Se producen por selección anormal de linfocitos autorreactivos o por anomalías en las proteínas MHC (los autoantígenos son presentados al sistema Inmune de forma anómala). A: las células T sólo sobreviven cuando interaccionan débilmente con el autoantígeno produciéndose el mantenimiento homeostático de las precélulas T . La alteración de la homeostasis de las células T puede conducir a la proliferación de linfocitos T que reaccionen con el autoantígeno. La interacción adicional entre las células T parcialmente activadas y las B puede conducir a la autoimmunidad sistémica. B: representa una célula de reclinación de T que encuentra el uno mismo-anti'geno que estimula. La tolerancia ocurre por la canceladura o el anergy, mientras que la canceladura defectuosa puede promover autoinmunidad. Las interacciones ce'luladendri'ticas de la célula de T pueden también conducir a la autoinmunidad en los casos donde la célula de T encuentra el antígeno del uno mismo y se activa posteriormente. C: representa la interacción de la célula de T con el antígeno extranjero. La mayoría de células de T montará una inmunorespuesta apropiada contra el antígeno extranjero. Algunas células de T, sin embargo, pueden demostrar reactividad cruzada débil con el antígeno del uno mismo y promover así autoinmunidad transitoria. Alternativomente, las células de T pueden también cruz-reaccionar fuertemente con el antígeno del uno mismo dando por resultado autoinmunidad o'rgano-especi'fica. Enfermedades autoimmunes Esclerosis múltiple Se produce por la utodestrucción de la vaína de mielina Artritis reumatoide La membrana sinovial se inflama y produce un exceso de líquido y después se seca, quedándose el cartílago seco y agujereado Diabetes juvenil Una reacción autoimmune destruye las células beta de los islotes pancreáticos de Langerhans con lo cual cesa la producción de insulina y se producen serios disturbio metabólicos entre los cuales predomina la hiperglucemia. Immunodeficiencia Niños burbuja Sarcoma de Kaposi Immunodeficiencia congénita se presenta desde el nacimiento. Es un trastorno hereditario. Se conocen más de 70 diferentes. En algunos de ellos, el número de glóbulos blancos disminuye; en otros, el número es normal, pero los glóbulos blancos funcionan mal. En un tercer grupo, los glóbulos blancos no resultan afectados, pero otros componentes del sistema inmunitario son anormales o faltan. Immunodeficiencia adquirida suele estar causada por una enfermedad o una infección. Es mucho más frecuente que la congénita. Algunas enfermedades causan sólo un deterioro menor del sistema inmunitario, mientras que otras pueden destruir la capacidad del cuerpo para combatir la infección. Sida La infección causada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que deriva en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), es muy conocida. El virus ataca y destruye los glóbulos blancos que normalmente combaten las infecciones víricas y fúngicas. Cualquier infección posterior, que normalmente es rápidamente controlada por el cuerpo, puede causar graves daños. Trasplantes El principal problema de los trasplantes, es la compatibilidad del órgano. Cuando más diferentes sean mayor será la posibilidad de rechazo o no aceptación del órgano trasplantado. El rechazo se clasifica en hiperagudo, acelerado, agudo y crónico. El rechazo hiperagudo supone la pérdida del órgano trasplantado, se debe a la presencia en la sangre del receptor de anticuerpos contra los antígenos HLA del donante. Se presenta en el mismo acto quirúrgico y el rechazo acelerado en las horas que le siguen. La coloración rosada inicial delórgano se torna azulada, y el órgano pierde su turgencia. No hay tratamiento y se requiere la extirpación del órgano, a veces con carácter de urgencia. Se intenta evitar con una prueba cruzada previa al trasplante. Afortunadamente es muy poco frecuente. El rechazo agudo supone la pérdida del equilibrio entre la respuesta inmune y el efecto de los medicamentos inmunosupresores. Se puede expresar clínicamente de forma clara con fiebre, caída de la diuresis subida de la creatinina y dolor en la zona del injerto motivado por la reacción inflamatorio de los tejidos próximos al riñón (el riñón trasplantado no puede doler). El rechazo crónico aparece en períodos más tardíos de la evolución del trasplante. Para controlar este proceso y el agudo es necesaria una adecuada terapia inmunosupresora desde el momento del trasplante.
