Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Med Clin (Barc). 2012;138(6):249–253 www.elsevier.es/medicinaclinica Diagnóstico y tratamiento Ataxia telangiectasia Ataxia-telangiectasia Alexandra Paravisini, Marı́a Dolores Gurbindo y Silvia Sánchez Román * Unidad de Inmunologı´a Clı´nica, Servicio de Inmunologı´a, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O Historia del artı´culo: Recibido el 4 de junio de 2011 Aceptado el 28 de junio de 2011 On-line el 21 de septiembre de 2011 Introducción La ataxia-telangiectasia (A-T) es un sı́ndrome autosómico recesivo complejo, de afectación multisistémica que se caracteriza por ataxia cerebelosa progresiva, apraxia oculomotora, coreoatetosis, telangiectasias cutáneas y oculares, retraso en el crecimiento, inmunodeficiencia variable con susceptibilidad a infecciones, hipersensibilidad a radiaciones ionizantes y predisposición a ciertos tipos de cáncer1,2. Comunicada en todo el mundo, la A-T afecta por igual a ambos sexos, y su incidencia probable es de un caso por cada 100.000 nacidos vivos, sin preferencia por razas o regiones geográficas3,4. La incidencia de portadores (heterocigotos) de mutación en el gen ATM en la población general se estima del 1,4 al 2%. Descrita por primera vez en 1926 por Syllaba y Henner5, fue posteriormente denominada sı́ndrome de Louis Barr, médico que describió la ataxia cerebelosa junto con las telangiectasias en un niño belga. En 1995 se identificó el gen ATM (gen mutado de la ataxia-telangiectasia) responsable de esta enfermedad en homocigosis y ubicado en el brazo largo del cromosoma 11 en 11q22236. La proteı́na ATM fosforila un gran número de moléculas diana, incluyendo algunas involucradas en el control del ciclo celular, la reparación de las roturas de ADN de doble cadena y la apoptosis, importantes para mantener la integridad del genoma frente a agentes externos que pueden dañarlo, como las radiaciones ionizantes o el estrés oxidativo7. Además, la proteı́na ATM está implicada en el mantenimiento de la integridad y longitud de los telómeros, que marcan el fin de la capacidad de división celular. En ausencia de la supervisión de la ATM, se puede producir una acumulación de mutaciones que podrı́an conllevar malignización celular. No obstante, a pesar de la relevante contribución de la ATM a la reparación del ADN, solo el 10% del ADN de doble cadena * Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (S. Sanchez-Ramon). permanece dañado en las células A-T tras radiaciones ionizantes, debido al solapamiento funcional con otras proteı́nas reparadoras7. Estas mutaciones ocurren predominantemente en los genes responsables de generar inmunoglobulinas, los receptores celulares de linfocitos T (cromosomas 7 y 14), células endoteliales y en las células de Purkinje en el sistema nervioso central (SNC)8. Diagnóstico precoz La mejor medida en el manejo de la A-T es un diagnóstico precoz, que permita evitar complicaciones prevenibles, como pérdida auditiva secundaria a otitis recurrentes y deterioro crónico de la función pulmonar secundario a infecciones recurrentes9. Es frecuente el retraso en el diagnóstico debido a que las manifestaciones neurológicas pueden retrasarse hasta el segundo año de vida, las telangiectasias raramente aparecen antes de los 6-9 años de vida y la inmunodeficiencia, cuando está presente, puede tardar en ser diagnosticada. Un marcador importante en el diagnóstico a partir de los 6 meses de vida es la medición de la alfafetoproteı́na (AFP) en niños con infecciones de repetición10 Antes de los 6 meses, la AFP aumentada es la norma. A partir de los 6-8 meses de vida, el aumento de la AFP o la persistencia de esta proteı́na elevada (> 10 ng/ml) va a ayudar al diagnóstico de la enfermedad. Esto es ası́ en más del 95% de los pacientes con A-T, con niveles incrementados con la edad del paciente10. Recientemente, algunos estudios han observado que los niveles de AFP aumentan con la edad del paciente, aunque no se correlaciona con el grado de afectación neurológica10. El diagnóstico es inicialmente clı́nico y dependerá de la edad de presentación; se basa en los hallazgos clı́nicos que incluyen ataxia troncal y apraxia oculomotora, ası́ como alteraciones en la articulación del lenguaje; el estudio de neuroimagen con atrofia cerebelosa; y el antecedente familiar. El signo más caracterı́stico es la ataxia cerebelosa, que se manifiesta durante los primeros años (1 a 4 años de edad), cuando el niño comienza a caminar, está presente en todos los pacientes, es progresiva y conlleva la 0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.medcli.2011.06.006 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 250 A. Paravisini et al / Med Clin (Barc). 2012;138(6):249–253 invalidez alrededor de los 10 años. Asocia apraxia oculomotora, que suele inciarse a los 4 a 8 meses de edad, con incapacidad para iniciar movimientos sacádicos en el plano horizontal. Para compensar ese déficit y conseguir fijar la mirada, el niño desarrolla las caracterı́sticas sacudidas cefálicas laterales hacia el punto de interés, sobrepasándolo. La fase lenta del reflejo oculovestibular lleva los ojos en la dirección opuesta a la del movimiento cefálico; los ojos quedan orientados hacia el objeto deseado y se consigue la fijación. Lentamente, la cabeza vuelve a su posición centrada sin alterar la nueva dirección de fijación11. Las infecciones respiratorias recurrentes pueden aparecer desde edades muy tempranas. Entre los 2 y 8 años comienzan a aparecer las telangiectasias tı́picas que orientan hacia el diagnóstico de la enfermedad8,12. Pueden aparecer complicaciones autoinmunes asociadas, como en otras inmunodeficiencias primarias, en particular vitı́ligo, hipotiroidismo o anemia hemolı́tica, ası́ como enfermedad granulomatosa. También se han descrito hipogonadismo y diabetes mellitus, que constituye más un componente metabólico por resistencia a la insulina que una complicación autoinmune. Adicionalmente, los hallazgos de laboratorio que apoyan el diagnóstico son: disminución importante de los niveles de proteı́na ATM intracelular, elevación de AFP sérica, traslocación entre los cromosomas 7 y 14, inmunodeficiencia y demostrar la radiosensibilidad en estudio in vitro13. El diagnóstico de confirmación de A-T consiste en demostrar que en pacientes con ataxia cerebelosa progresiva existe un aumento de sensibilidad a radiaciones que conlleven una rotura cromosómica en cultivos celulares, o en demostrar la presencia de mutaciones en ambos alelos del gen ATM (Diagnostic criteria for PID: ataxia-telangiectasia, http://www.esid.org/workingparty.php?party=3&sub=2&id=73#Q1). El riesgo de desarrollar cáncer se ha estimado entre un 10 y un 38%, lo que supone unas 100 veces superior a la población general, en especial linfomas y leucemias14. Diagnóstico prenatal En aquellas familias afectadas es necesario realizar diagnóstico prenatal ante una nueva gestación y ofrecer consejo genético. El diagnóstico prenatal se realiza mediante amniocentesis y estudio citogenético en células del lı́quido amniótico o vellosidades coriales. Debe realizarse análisis de mutación en todos los familiares de primer grado del paciente, no solo para ofrecer consejo genético, sino para realizar seguimiento de los portadores (ver más adelante). Evaluación clı́nica tras el diagnóstico inicial de ataxiatelangiectasia Una vez confirmado el diagnóstico de A-T, se recomienda realizar los siguientes estudios complementarios para valorar la extensión de la enfermedad: Hemograma: inicialmente se debe valorar el recuento basal de leucocitos, con grado variable de linfopenia o aumento patológico de los mismos con linfomas o leucemias. Cribado de la diabetes mellitus: debe incluir como mı́nimo un análisis básico de orina, glucemias en ayunas y niveles de HbA1C. Se ha descrito en estos pacientes un tipo inusual de diabetes mellitus con hiperinsulinismo, hiperglucemia, pero sin glucosuria o cetosis, y con resistencia periférica a la acción de la insulina8. Resonancia magnética (RM) cerebral: las alteraciones neuropatológicas se observan principalmente en el cerebelo, con atrofia de ambos hemisferios, el vermis y en algunos casos el núcleo dentado. Estos cambios son visibles en la RM a los 7-8 años de edad y reflejan la pérdida de neuronas de Purkinje y células granuladas en la corteza cerebelosa15,16. La atrofia cerebelosa comienza en la infancia temprana y progresa con la edad. Las telangiectasias capilares pueden ser detectadas en T1 con contraste, o como imágenes hiperintensas en T2 sin contraste, pueden ser únicas o múltiples, y pueden aparecer en todo el tejido cerebral. Adicionalmente, la espectroscopia por RM del cerebelo sugiere en estos pacientes un incremento en la intensidad de la señal de la colina, pero no del N-acetilaspartato, lo que la diferencia de otras ataxias y sugiere una fisiopatologı́a distinta17. Radiografı́a de toráx y evaluación de la función pulmonar: la afectación pulmonar es la tercera manifestación clı́nica más caracterı́stica tras la ataxia y las telangiectasias y una de las principales causas de mortalidad. Las infecciones recurrentes aparecen hasta en un 80% de los pacientes según las series e incluyen otitis, sinusitis y neumonı́as recurrentes, posteriormente bronquiectasias, fibrosis pulmonar grave e insuficiencia respiratoria8. La radiografı́a de toráx puede mostrar la ausencia o una pequeña sombra tı́mica, disminución del tejido linfoide mediastı́nico y cambios pulmonares similares a aquellos que se observan en los pacientes con fibrosis quı́stica. En estos pacientes se produce un deterioro progresivo de la función pulmonar; la intervención temprana podrı́a mejorar o enlentecer el deterioro de la misma18. Estos pacientes muestran generalmente un patrón espirométrico obstructivo, que puede ser objetivado tanto mediante pico flujo (peak flow) como por espirometrı́a convencional. La espirometrı́a en pacientes con A-T es reproducible (pacientes adolescentes), por lo que se recomienda el seguimiento de la función pulmonar mediante esta técnica19. Evaluación neurooftalmológica: a los 9-10 años la ataxia suele ser manifiesta, con temblores en las extremidades y un empeoramiento progresivo que confina a los pacientes a una silla de ruedas. La coreoatetosis es frecuente. Los reflejos tendinosos profundos pueden estar disminuidos o ausentes en pacientes mayores. También se afecta la coordinación para la deglución, los pacientes tienden a hipersalivar y sufren alto riesgo de broncoaspiración20. En la mayorı́a de los casos, la inteligencia está preservada; aproximadamente un 30% de los pacientes padece dificultades de aprendizaje o deficiencia intelectual moderada. La escritura se afecta en torno a los 7-8 años13. La apraxia oculomotora se evidencia desde edades muy tempranas. El nistagmo puede reducir la agudeza visual y alterar la fijación de la mirada; la convergencia frecuentemente está afectada. La agudeza visual, los reflejos pupilares y el fondo de ojo son normales21. Estudio de cariotipo: el estudio cromosómico en células linfoides de sangre periférica muestra en un 5-15% de los pacientes con A-T traslocaciones o inversiones entre los cromosomas 7 y 14. También puede detectar la existencia de alteraciones cromosómicas que puedan relacionarse con el diagnóstico y pronóstico de determinados tipos de leucemia13. Estudio inmunológico: los pacientes pueden mostrar un grado muy variable de inmunodeficiencia primaria que involucra tanto a la inmunidad humoral como a la celular. Algunos pacientes tienen una historia de infecciones crónicas sinopulmonares, otro grupo puede sufrir infecciones de repetición y un tercer grupo no presenta aumento en la incidencia de los procesos infecciosos22. Los pacientes con mayor grado de inmunodeficiencia pueden presentar panhipogammaglubulinemia compatible con una inmunodeficiencia combinada grave. Hasta un 70% de ellos pueden presentar niveles bajos o ausencia de IgA, incluyendo la IgA secretora. Se pueden observar también niveles normales o descendidos de IgG, o déficit de subclases IgG2 o IgG4, niveles Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. A. Paravisini et al / Med Clin (Barc). 2012;138(6):249–253 normales o aumentados de IgM y disminución o ausencia de IgE. Se pueden detectar también gammapatı́as oligoclonales. En cuanto a la inmunidad celular, se observa un desarrollo pobre del timo, anergia cutánea, disminución en la proliferación de linfocitos T, inversión del cociente CD4+/CD8+, disminución de la producción de anticuerpos frente a antı́genos polisacáridos (neumococo), o frente a virus8. A diferencia de otras inmunodeficiencias, las infecciones oportunistas son infrecuentes. Inmunoblotting para determinar la proteı́na ATM: actualmente representa la prueba más sensible y especı́fica para el diagnóstico de la A-T. Esta proteı́na está disminuida de forma importante en los pacientes afectados; en algunos casos se han detectado pequeñas cantidades de proteı́na, ocasionalmente asociadas a formas menos graves de la enfermedad13. Por otra parte, es importante señalar que es frecuente encontrar en estos pacientes una discreta alteración de los marcadores de función hepática, que se caracteriza por elevación de GOT, GPT y LDH. En las células del parénquima hepático se observa una infiltración grasa difusa. Estos cambios no parecen afectar la función hepática, ni requieren generalmente la realización de biopsia de este tejido, ya que esta alteración parece estar relacionada más con cambios metabólicos propios de la A-T que con la inmunodeficiencia o con procesos infecciosos8,13. Estrategias actuales de tratamiento de la ataxia-telangiectasia La actitud diagnóstica-terapéutica de un sı́ndrome multisistémico como la A-T requiere de un grupo multidisciplinar de especialistas con experiencia en estas enfermedades, que permita generar competencia en los problemas especı́ficos de estos pacientes. En la actualidad no existe un tratamiento curativo de la A-T, por lo que la actitud terapéutica se basa en medidas preventivas, el tratamiento sintomático de las diferentes manifestaciones clı́nicas y rehabilitación social16. Las principales complicaciones que llevan a la muerte de los pacientes con A-T son en un 46% las infecciones pulmonares, en un 21% las neoplasias malignas y en un 28% la combinación de las dos anteriores4,23. Basados en estas complicaciones, se pueden trazar los siguientes objetivos de tratamiento: - Tratamiento sintomático neurorrehabilitador. Tratamiento preventivo frente a infecciones. Reducir las complicaciones bronquiopulmonares. Reducir el riesgo o tratar las posibles neoplasias. Detener o ralentizar la progresión de los cambios neurodegenerativos. Tratamiento neurorrehabilitador Se debe realizar una fisoterapia integral al paciente. El objetivo fundamental de la fisioterapia osteomuscular es prevenir la rigidez muscular y mantener la movilidad funcional. Se ha demostrado que la fisioterapia modifica la evolución de la enfermedad y mejora la calidad de vida de los pacientes y de sus familias. Tratamiento preventivo frente a infecciones Inmunizaciones recomendadas Se recomienda la vacunación antineumocócica y la vacunación anual frente a la gripe (influenza) en todos los pacientes con A-T. Diversos estudios han demostrado la producción de anticuerpos frente a antı́geno polisacárido de la vacuna heptavalente (de un 44 a un 94%), cuya magnitud se asocia inversamente con la gravedad del defecto molecular24–26. 251 Con respecto a la vacuna antineumocócica 13-valente, está indicada a partir de las 6 semanas de vida y debe administrarse según recomienda el calendario vacunal (http://www.ampap.es/ vacunas/pdf/MADRID_calendario_vacunacion_infantil_JUN-2010. pdf). Esta vacuna no obvia la administración de la antineumocócica 23-valente, que sigue estando indicada en los niños de riesgo, debe aplicarse en losmayores de 24 meses y al menos 8 semanas después de la última dosis de la vacuna antineumocócica 13-valente. Por otra parte, la vacuna anual frente a la gripe está indicada anualmente tanto en los pacientes con A-T, independientemente de que estén recibiendo gammagobulina intravenosa (puesto que no contendrá anticuerpos frente a nuevas variantes antigénicas), como en los miembros de su familia o individuos con los que convive27. Otras inmunizaciones La infección por el virus de la varicela zóster puede ser problemática en algunos pacientes, con riesgo de encefalitis, que generalmente afecta al cerebelo, agravando la enfermedad. Se recomienda esta vacuna en pacientes que no hayan presentado la infección natural y que no estén profundamente inmunodeprimidos (linfopenia T CD4+ inferior al 15% o < 200/ml de los linfocitos totales) o bien se encuentren en tratamiento con dosis altas de glucocorticoides (20 mg/dı́a o 2 mg/kg/dı́a durante más de 14 dı́as). En estos últimos pacientes se deberá considerar la profilaxis postexposición con gammaglobulina especı́fica, aunque la mayorı́a de estos niños estén recibiendo probablemente gammaglobulinas inespecı́ficas. Por otra parte, no se han descrito reacciones adversas a la vacuna triple vı́rica (sarampión, rubeola, parotiditis)9. En particular, la vacuna frente al sarampión es importante por el riesgo de neumonı́as bacterianas secundarias a la infección en este grupo de pacientes. Por tanto, esta vacunación está recomendada en todos los pacientes con A-T, salvo en aquellos con linfopenia grave como en el caso de la vacuna frente a la varicela, en ausencia de recomendaciones especı́ficas para esta inmunodeficiencia. La vacuna frente al virus del papiloma humano es una vacuna de virus no vivos y se recomienda en niñas con A-T, debido a las alteraciones en la respuesta frente a estos virus con frecuencia de verrugas y al riesgo potencial de malignidad asociado a la infección, teóricamente más elevado en estos pacientes. No se recomienda de rutina la vacunación con bacilo de CalmetteGuérin, puesto que se ha demostrado una alteración de la respuesta de producción de IFN-g a las micobacterias en estos pacientes, ası́ como respuestas cutáneas retardadas a PPD alteradas. Profilaxis antimicrobiana y tratamiento precoz de las infecciones La selección de la terapia antimicrobiana en los pacientes con A-T es similar a la de individuos inmunocompetentes. En aquellos pacientes con infecciones bacterianas recurrentes se podrı́a considerar realizar ciclos de antibioticoterapia profiláctica28. En estos casos, se prefiere el uso del macrólido azitromicina frente al cotrimoxazol, debido a sus propiedades antiinflamatorias y a la mejora de la función pulmonar demostrada en estudios de pacientes con fibrosis quı́stica y colonización por Pseudomonas aeruginosa. En aquellos pacientes con hipogammablobulinemia y déficit de producción de anticuerpos junto con historia de infecciones respiratorias recurrentes, se debe iniciar tratamiento con gammaglobulinas intravenosas o subcutáneas (aproximadamente un 13% de los pacientes, según las series). Tratamiento de las complicaciones bronquiopulmonares La función pulmonar debe ser valorada regularmente en todos aquellos niños con A-T (mayores de 6 años), hayan padecido o no Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 252 A. Paravisini et al / Med Clin (Barc). 2012;138(6):249–253 sı́ntomas respiratorios crónicos; para ello la espirometrı́a convencional con algunas modificaciones al procedimiento ha demostrado su utilidad28. Igualmente, en aquellos pacientes mayores de 10 años que deban ser sometidos a procedimientos quirúrgicos electivos, es aconsejable realizar pruebas de función pulmonar. Dada la incidencia de enfermedad obstructiva crónica en los pacientes con A-T, se recomienda inicio de tratamiento precoz con terapia para el asma, broncodilatadores y glucocorticoides, ya que podrı́an prevenir el deterioro de la función pulmonar y mejorar su pronóstico29. Algunos datos provenientes de estudios observacionales sugieren que en aquellos pacientes que han desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con glucocorticoides podrı́a ser una opción de tratamiento, aunque la dosificación y la duración del mismo no se han establecido30. La fisioterapia respiratoria y en general las técnicas de aclaramiento mucociliar o pulmonar pueden ser de utilidad en el tratamiento de las infecciones agudas y crónicas en estos pacientes. También están recomendadas estas técnicas en aquellos pacientes con debilidad en la musculatura respiratoria. Por otra parte, en aquellos individuos con insuficiencia respiratoria crónica se sugiere el uso de ventilación mecánica no invasiva28. Una complicación frecuente en los pacientes con A-T que se acrecenta con la edad y la progresión del deterioro neurológico es la disfagia y el consiguiente riesgo de broncoaspiración (comida, lı́quidos, secreciones orales), por lo que se debe valorar de forma frecuente la deglución. Inicialmente se deben usar dietas adecuadas (fácil masticación, alimentos batidos) y espesantes. Se ha postulado la utilización de parches de agentes antisecretores como la hioscina, que pueden disminuir la salivación y con ello las posibilidades de disfagia en algunos pacientes9. En situaciones de disfagia establecida o desnutrición será necesario realizar gastrostomı́as para colocación de sondas para alimentación20. Prevención y tratamiento de complicaciones neoplásicas malignas Una medida primaria a recomendar consiste en el uso de cremas solares protectoras. Se debe evitar la exposición a radiaciones ionizantes, ası́ como radiografı́as convencionales o escáner, debido al riesgo teórico de inducir roturas cromosómicas. Sin embargo, siempre se deben realizar estas pruebas si son necesarias para el abordaje óptimo del paciente, con reducción de la exposición (menos cortes). Con respecto al uso y a la dosis de radioterapia y quimioterapia los datos son bastante controvertidos. En estos pacientes parece conveniente reducir la intensidad de la radioterapia o la dosis de los quimioterápicos radiomiméticos, como la doxorrubicina, la actinomicina D y el busulfán, para minimizar el daño tisular, pero intentando mantener su efectividad antitumoral31. Sin embargo, algunos autores sugieren que deben usarse dosis estándar de quimioterapia en el tratamiento de neoplasias32; otros recomiendan disminuir la dosis sobre todo cuando se usan agentes alquilantes tipo clorambucilo, melfalán, mecloretamina o procarbacina, y desaconsejan el uso de ciclofosfamida, bleomicina y actinomicina D33. Los datos son controvertidos respecto a la administración de terapias antioxidantes. Los resultados recientes de un estudio aleatorio a doble ciego en 17 pacientes con A-T utilizando un agente antioxidante, el ácido alfa lipoico (200 mg cada 12 h), y un agente para contrarrestar el estrés oxidativo, un inhibidor de la poli-ADPribosa polimerasa (nicotinamida, 12,5 mg/kg BID)31, demostraron que ambos agentes fueron seguros, sin producir efectos adversos, y se produjo una mejorı́a en los marcadores de estrés oxidativo (peroxidación lipı́dica y daño oxidativo al ADN en sangre y orina) y en el recuento linfocitario. Sin embargo, no hubo cambios en la función neurológica ni pulmonar (medida del temblor, tono, latencia sacádica e ı́ndice A-T), ni en la espirometrı́a34. Minerales como el selenio muestran actividades antioxidativas; especı́ficamente podrı́a mitigar mediante distintos mecanismos la tumorogénesis. Recientemente, se ha publicado que el selenio a dosis bajas puede activar una barrera temprana para la tumorogénesis que consiste en la adopción de un fenotipo senescente en células no cancerosas mediada por la activación de ATM27. Agentes en la prevención de la progresión de los cambios neurodegenerativos La ataxia progresiva es la manifestación más invalidante que sufren los pacientes con A-T y es probablemente el área en donde los distintos tratamientos obtienen los resultados más modestos y variables. La disfunción de los ganglios basales puede responder a derivados de la L-DOPA, agonistas dopaminérgicos y ocasionalmente a anticolinérgicos. Las alteraciones en el equilibrio, el lenguaje y la coordinación podrı́an beneficiarse del tratamiento con amantadina, fluoxetina o buspiron. El temblor se controla frecuentemente con gabapentina, clonacepam o propanolol. Varios autores han observado que los sı́ntomas neurológicos son susceptibles de beneficiarse del tratamiento con esteroides (beclometasona, betametasona), aun años después del comienzo de los sı́ntomas; sin embargo, estos reaparecen rápidamente tras suspender el tratamiento y sus efectos inmunosupresores deben considerarse13,35. Con el objetivo de enlentecer la progresión de la neurodegeneración se han realizado varios estudios con tratamientos antioxidantes, con resultados variables8. La administración de antioxidantes está recomendada en todos los pacientes con A-T, principalmente la vitamina E o el ácido alfa lipoico; este último ofrece una ventaja teórica ya que se ha demostrado que mejora la función mitocondrial en células de pacientes con A-T36, si bien los resultados del ensayo antes mencionado no demostraron beneficio objetivo sobre el deterioro neurológico. Por otra parte, los antioxidantes sintéticos, especialmente las porfirinas de manganeso MnTnHex-2-PyP y MnMx-2-PyPCalbio, podrı́an tener un efecto radioprotector ya que tienen la capacidad de imitar a la enzima superóxido dismutasa reduciendo y oxidando los radicales superóxido. En pacientes con A-T, estas y otras porfirinas de manganeso pueden ser de utilidad para reducir los efectos neurodegenerativos en A-T. Una vez que estos compuestos estén optimizados farmacológicamente pueden ser también de utilidad en el tratamiento de la afectación pulmonar y como radioprotector en pacientes que requieran radioterapia o cualquier procedimiento diagnóstico radiológico37. Detección y seguimiento de portadores Por último, los portadores del gen ATM en heterocigosis presentan un riesgo de mortalidad de 7 a 8 veces superior a la población general, a causa de cardiopatı́a isquémica o cáncer, en particular cáncer de mama y posiblemente también cáncer de colon38–40. Se ha estimado que hasta el 8% de todos los casos de cáncer de mama son portadores de A-T. También son sensibles a radiaciones ionizantes y a fármacos radiomiméticos, por lo que pueden no tolerar ciertos medicamentos antineoplásicos. La identificación de dichos pacientes heterocigotos con cáncer, previamente al tratamiento, puede favorecer el uso de regı́menes terapéuticos más apropiados. A modo de conclusión se puede sustentar que actualmente no existe un tratamiento curativo para la progresiva neurodegeneración que sufren los pacientes con A-T, pero la identificación genética de la enfermedad abre un amplio campo de oportunidades para la investigación de la misma. El análisis mutacional permite no solo la identificación del defecto, sino el estudio de la probable Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. A. Paravisini et al / Med Clin (Barc). 2012;138(6):249–253 correlación genotipo-fenotipo, ası́ como también hace posible que se contemple la corrección del mismo mediante la transferencia del cADN de ATM (terapia génica). La terapia con células madre supone una excelente opción terapéutica, pero su transporte hasta aquellas regiones del SNC donde son necesarias supone aún un gran reto. Adicionalmente los estudios sobre el uso de moléculas antioxidantes son muy prometedores; probablemente un antioxidante efectivo pueda ralentizar la progresión neurológica y favorecer la función pulmonar, a la vez que poseer un efecto radioprotector y que reduzca el riesgo a desarrollar cáncer. El mensaje clave que nos gustarı́a trasmitir es que debe realizarse determinación de AFP en todo niño con apraxia oculomotora y/o infecciones respiratorias recurrentes antes de la aparición de la ataxia cerebelosa. Bibliografı́a 1. Paravisini A., Ataxia-telangiectasia. En: Manual de Inmunodeficiencias primarias. Sánchez-Ramón S y coautores. Madrid: Marban Libros.(en prensa, 2011). 2. Gatti RA, Becker-Catania S, Chun HH, Sun X, Mitui M, Lai CH, et al. The pathogenesis of ataxia-telangiectasia. Learning from a Rosetta Stone. Clin Rev Allergy Immunol. 2001;20:87–108. 3. Swift M, Morrell D, Cromartie E, Chamberlin AR, Skolnick MH, Bishop DT. 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