RETRASO MENTAL y GENETICA
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CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 1 RETRASO MENTAL y GENETICA PROF. DR HECTOR S. BASILE En el 10 % de los individuos internados con retraso mental, se pueden identificar factores cromosómicos. En Retraso Mental, entre los mecanismos cromosómicos más importantes aparte de la herencia poligenética, se incluyen: la herencia dominante de defectos de un único gen, la herencia recesiva de errores innatos del metabolismo, las aberraciones cromosómicas recesivas y las alteraciones genéticas tempranas del desarrollo (del embrión). Los avances de la genética molecular y los perfeccionamientos de la tecnología citogenética han aumentado la precisión del diagnóstico de diversos síndromes asociados con el retraso mental. Entre estas técnicas se encuentran la hibridación fluorescente in situ (Fluorescence in situ hybridization, [FISH]) y otros métodos específicos de marcadores ADN, así como la aplicación de sondas ADN calibradas cuanti-tativamente para distinguir entre entidades clínicas que comparten características anormales microscópicas en el análisis estándar del cariotipo. A diferencia del mapeado de alta resolución, las nuevas técnicas moleculares definen regiones anormales del genoma humano: moléculas de ADN que corresponden a ciertas características clínicas. Además, estas variaciones moleculares permiten a los genetistas buscar patrones similares en los padres y otros parientes, lo cual refuerza su capaciad de ofrecer consejo, a partir de la genética, en cuanto a las posibilidades de recurrencia. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 2 1- SÍNDROME DE DOWN La trisomía del cromosoma 21 (síndrome de Down) es la más común y la mejor descrita. La frecuencia de aparición del Síndrome oscila alrededor de 1 por cada 1000 nacimientos vivos nacimientos vivos. En el 90-95% de los casos, aunque los padres tengan cromosomas normales en el par 21, existe un error en la división celular que es casual. El síndrome de Down (SD) es un trastorno genético causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo), en vez de los dos habituales (trisomía del par 21), caracterizado por la presencia de un grado variable de retraso mental y unos rasgos físicos peculiares que le dan un aspecto reconocible. Es la causa más frecuente de discapacidad psíquica congénita y debe su nombre a John Langdon Haydon Down que fue el primero en describir esta alteración genética en 1866, aunque nunca llegó a descubrir las causas que la producían. En julio de 1958 Jérôme Lejeune descubrió que el síndrome es una alteración en el mencionado par de cromosomas. Este material genético extra, hace que las personas que lo poseen tengan las características propias del síndrome, pero que también muestren claras dife- CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 3 rencias entre ellos, determinadas por la herencia y el ambiente de cada individuo, es decir, su expresión va a ser diferente en cada persona. No se conocen con exactitud las causas que provocan el exceso cromosómico, aunque se relaciona estadísticamente con una edad materna superior a los 35 años. Las personas con Síndrome de Down tienen una probabilidad algo superior a la de la población general de padecer algunas patologías, especialmente de corazón, sistema digestivo y sistema endocrino, debido al exceso de proteínas sintetizadas por el cromosoma de más. Los avances actuales en el descifrado del genoma humano están desvelando algunos de los procesos bioquímicos subyacentes al retraso mental, pero en la actualidad no existe ningún tratamiento farmacológico que haya demostrado mejorar las capacidades intelectuales de estas personas. Las terapias de estimulación precoz y el cambio en la mentalidad de la sociedad, por el contrario, sí están suponiendo un cambio cualitativo positivo en sus expectativas vitales. Cariotipo (conjunto de cromosomas de un individuo) mostrando una trisomía libre del par 21 GENÉTICA Las células del ser humano poseen cada una en su núcleo 23 pares de cromosomas. Cada progenitor aporta a su descendencia la mitad de la información genética, en forma de un cromosoma de cada par. 22 de esos pares se denominan autosomas y el último corresponde a los cromosomas sexuales (X o Y). CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 4 Tradicionalmente los pares de cromosomas se describen y nombran en función de su tamaño, del par 1 al 22 (de mayor a menor), más el par de cromosomas sexuales antes mencionado. El cromosoma 21 es el más pequeño, en realidad, por lo que debería ocupar el lugar 22, pero un error en la convención de Denver del año 1960, que asignó el síndrome de Down al par 21 ha perdurado hasta nuestros días, manteniéndose por razones prácticas esta nomenclatura. El cromosoma 21 contiene aproximadamente el 1% de la información genética de un individuo en algo más de 400 genes, aunque hoy en día sólo se conoce con precisión la función de unos pocos. TRISOMÍA LIBRE El síndrome de Down se produce por la aparición de un cromosoma más en el par 21 original (tres cromosomas: “trisomía” del par 21) en las células del organismo. La nomenclatura científica para ese exceso cromosómico es 47, XX,+21 o 47, XY,+21; según se trate de una mujer o de un varón, respectivamente. La mayor parte de las personas con este síndrome (95%), deben el exceso cromosómico a un error durante la primera división meiótica llamándose a esta variante, “trisomía libre” o regular. El error se debe en este caso a una disyunción incompleta del material genético de uno de los progenitores. En la formación habitual de los gametos el par de cromosomas se separa, de modo que cada progenitor sólo transmite la información de uno de los cromosomas de cada par. Cuando no se produce la disyunción se transmiten ambos cromosomas. No se conocen con exactitud las causas que originan la disyunción errónea. Como en otros procesos similares se han propuesto hipótesis multifactoriales (exposición ambiental, envejecimiento celular…) sin que se haya conseguido establecer ninguna relación directa entre ningún agente causante y la aparición de la trisomía. El único factor que presenta una asociación estadística estable con el síndrome es la edad materna, lo que parece apoyar las teorías que hacen hincapié en el deterioro del material genético con el paso del tiempo. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 5 TRANSLOCACIÓN Después de la trisomía libre, la causa más frecuente de aparición del exceso de material genético es la translocación. En esta variante el cromosoma 21 extra (o un fragmento del mismo) se encuentra “pegado” a otro cromosoma (frecuentemente a uno de los dos cromosomas del par 14), por lo cual el recuento genético arroja una cifra de 46 cromosomas en cada célula. En este caso no existe un problema con la disyunción cromosómica, pero uno de ellos porta un fragmento “extra” con los genes del cromosoma “translocado”. A efectos de información genética sigue tratándose de una trisomía 21 ya que se duplica la dotación genética de ese cromosoma. La frecuencia de esta variante es aproximadamente de un 3% de todos los SD y su importancia estriba en la necesidad de hacer un estudio genético a los progenitores para comprobar si uno de ellos era portador sin saberlo de la translocación, o si ésta se produjo por primera vez en el embrión. (Existen portadores “sanos” de translocaciones, en los que se recuentan 45 cromosomas, estando uno de ellos translocado, o pegado, a otro). Translocación del brazo corto del cromosoma 21 en uno de los dos cromosomas del par 14. En aproximadamente un 15% de los casos el cromosoma extra es transmitido por el espermatozoide y en el 85% restante por el óvulo. MOSAICISMO CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 6 La forma menos frecuente de trisomía 21 es la denominada “mosaico” (en torno al 2%6 de los casos). Esta mutación se produce tras la concepción, por lo que la trisomía no está presente en todas las células del individuo con SD, sino sólo en aquellas cuya estirpe procede de la primera célula mutada. El porcentaje de células afectadas puede abarcar desde unas pocas a casi todas, según el momento en que se haya producido la segregación anómala de los cromosomas homólogos. EXPRESIÓN DEL EXCESO DE MATERIAL GENÉTICO Los pacientes con trisomía del cromosoma 21 tienen patología neuroquímica, incluyendo la pérdida importante de acetilcolina (núcleo basal) y de neuronas de somatostatina (córtex cerebral), así como la pérdida de vías serotoninérgicas y noradrenérgicas. Los pacientes con síndrome de Down muestran cambios neuropatológicos progresivos similares a los de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo lesiones neurofibrilares y placas neuríticas, que se observan en el 100 % de los individuos con síndrome de Down que sobreviven más allá de los 30 años El cromosoma 21 contiene el gen para la betaamiloide, la proteína cerebral que se acumula en las placas neuríticas de los pacientes con síndrome de Down o la enfermedad de Alzheimer. El metabolismo de la glucosa cerebral puede disminuir con la edad. La expresión bioquímica del síndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas. • Una de las más conocidas e importantes es la Superóxido dismutasa (codificada por el gen SOD-1), que cataliza el paso del anión superóxido hacia peróxido de hidrógeno. En condiciones normales esto contribuye al sistema de defensa antioxidante del organismo, pero su exceso determina la acumulación de H2O2, lo que puede provocar peroxidación de lípidos y proteínas y dañar el ADN. Otros genes implicados en la aparición de trastornos asociados al SD son: • • • COL6A1: su expresión incrementada se relaciona con defectos cardíacos ETS2: su expresión incrementada puede ser causa de alteraciones músculo esqueléticas CAF1A: la presencia incrementada de este gen puede interferir en la síntesis de ADN CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA • • • • • 7 Cystathione Beta Synthase (CBS): su exceso puede causar alteraciones metabólicas y de los procesos de reparación del ADN DYRK: en el exceso de proteínas codificadas por este gen parece estar el origen del retraso mental CRYA1: su sobreexpresión puede originar cataratas GART: la expresión aumentada de este gen puede alterar los procesos de síntesis y reparación del ADN IFNAR : es un gen relacionado con la síntesis de Interferón, por lo que su exceso puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario. HISTORIA Y ARTE EN EL SÍNDROME DE DOWN El dato elemento más antiguo del que se tiene noticia sobre el síndrome de Down es el hallazgo de un cráneo sajón del siglo VII, en el que se describieron anomalías estructurales compatibles con un varón con dicho síndrome.8 También existen referencias a ciertas esculturas de la cultura olmeca que podrían representar a personas afectadas por el SD, así como algunos huacos de cerámicade la cultura Mochica, Peru. La pintura al temple sobre madera “La Virgen y el Niño” de Andrea Mantegna (1430-1506) parece representar un niño con rasgos que evocan los de la trisomía, En el cuadro de Sir Joshua Reynolds (1773) “Lady Cockburn y sus hijos”, en el que aparece uno de los hijos con rasgos faciales típicos del SD. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 8 Lady Cockburn y sus hijos, de Sir Joshua Reynolds. El niño a la espalda de Lady Cockburn presenta algunos rasgos compatibles con Síndrome de Down. El primer informe documentado de un niño con SD se atribuye a Étienne Esquirol en 1838, denominándose en sus inicios “cretinismo” o “idiocia furfurácea”. P. Martin Duncan en 1886 describe textualmente a “una niña de cabeza pequeña, redondeada, con ojos achinados, que dejaba colgar la lengua y apenas pronunciaba unas pocas palabras”. En ese año el médico inglés John Langdon Down trabajaba como director del Asilo para Retrasados Mentales de Earlswood, en Surrey, realizando un exhaustivo estudio a muchos de sus pacientes. Con esos datos publicó en el London Hospital Reports un artículo titulado: “Observaciones en un grupo étnico de retrasados mentales” donde describía pormenorizadamente las características físicas de un grupo de pacientes que presentaban muchas similitudes, también en su capacidad de imitación y en su sentido del humor. Las primeras descripciones del síndrome achacaban su origen a diversas enfermedades de los progenitores, estableciendo su patogenia en base a una involución o retroceso a un estado filogenético más “primitivo”. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 9 Alguna teoría más curiosa indicaba la potencialidad de la tuberculosis para “romper la barrera de especie”, de modo que padres occidentales podían tener hijos “orientales” (o “mongólicos”, en expresión del propio Dr. Down, por las similitudes faciales de estos individuos con las razas nómadas del centro de Mongolia). Tras varias comunicaciones científicas, finalmente en 1909 G. E. Shuttleworth menciona por primera vez la edad materna avanzada como un factor de riesgo para la aparición del síndrome. En cuanto a su etiología, es en el año 1932 cuando se hace referencia por vez primera a un reparto anormal de material cromosómico como posible causa del SD. En 1956 Tjio y Levan demuestran la existencia de 46 cromosomas en el ser humano y poco después, en el año 1959 Lejeune, Gautrier y Turpin demuestran que las personas con SD portan 47 cromosomas. Esto último lo demostró de manera simultánea la inglesa Pat Jacobs. En 1961 un grupo de científicos (entre los que se incluía un familiar del Dr. Down) proponen el cambio de denominación al actual “Síndrome de Down”, ya que los términos “mongol” o “mongolismo” podían resultar ofensivos. En 1965 la OMS (Organización Mundial de la Salud) hace efectivo el cambio de nomenclatura tras una petición formal del delegado de Mongolia. Lejeune propuso la denominación alternativa de “trisomía 21” cuando, poco tiempo después de su descubrimiento, se averiguó en qué par de cromosomas se encontraba el exceso de material genético. CUADRO CLÍNICO El Síndrome de Down es la causa más frecuente de discapacidad psíquica congénita. Representa el 25% de todos los casos de retraso mental. Se trata de un síndrome genético más que de una enfermedad según el modelo clásico, y aunque sí se asocia con frecuencia a algunas patologías, la expresión fenotípica final es muy variada de unas personas a otras. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 10 Como rasgos comunes se pueden reseñar su fisiognomía peculiar, una hipotonía muscular generalizada, un grado variable de retraso mental y retardo en el crecimiento. En cuanto al fenotipo han sido descritos más de 100 rasgos peculiares asociados al SD, pudiendo presentarse en un individuo un número muy variable de ellos. De hecho ninguno se considera constante o patognomónico aunque la evaluación conjunta de los que aparecen suele ser suficiente para el diagnóstico. Algunos de los rasgos más importantes son un perfil facial y occipital planos, braquiocefalia (predominio del diámetro transversal de la cabeza), hendiduras palpebrales oblicuas, diastasis de rectos (laxitud de la musculatura abdominal), raíz nasal deprimida, pliegues epicánticos (pliegue de piel en el canto interno de los ojos), cuello corto y ancho con exceso de pliegue epidérmico nucal, microdoncia, paladar ojival, clinodactilia del quinto dedo de las manos (crecimiento recurvado hacia el dedo anular), pliegue palmar único, y separación entre el primer y segundo dedo del pie. Las patologías que se asocian con más frecuencia son las cardiopatías congénitas y enfermedades del tracto digestivo (celiaquía, atresia/estenosis esofágica o duodenal, colitis ulcerosa...). CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS, SÍNTOMAS Y SIGNOS: - retraso mental y discapacidad intelectual estatura baja a veces, ausencia de lóbulo auricular cráneo ancho y redondeado, aplanado por detrás CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 11 - la lengua sobresale de la boca por lo que tienden a tener la boca entreabierta pliegues de epicanto en la esquina interna del ojo cuello corto palma de la mano con un único pliegue transversal nariz pequeña y chata orejas pequeñas malformaciones cardiacas congénitas propenso a desarrollar leucemia iris con manchas de Brushfield, que son unas manchas blanquecinas que se encuentran colocadas de forma concéntrica en el iris del ojo - retraso de crecimiento corporal - cabellos lisos y finos - dedos cortos, hipoplasia en la falange media del quinto dedo - sistema inmunológico insuficiente para resolver infecciones - color de ojos claro - trastornos oftalmológicos - pérdidas auditivas - disfunción tiroidal - infecciones del aparato respiratorio - malformaciones congénitas del tracto gastro-intestinal - acortamiento de los huesos largos - envejecimiento prematuro - pueden llegar a desarrollar la enfermedad de Alzheimer - el signo más característico del síndrome de Down es el retraso mental. Tienen el coeficiente intelectual más bajo que la media, 25-50, que en ocasiones puede llegar a aumentarse gracias a clases educativas especiales - su carácter suele ser alegre, obediente, no violento... - su esperanza de vida es de 50 años aproximadamente Los únicos rasgos presentes en todos los casos son la hipotonía muscular generalizada (falta de un tono muscular adecuado, lo que dificulta el aprendizaje motriz) y el retraso mental aunque en grados muy variables. Presentan, además, un riesgo superior al de la población general, para el desarrollo de patologías comórbidas como leucemia (leucemia mieloide aguda), diabetes, hipotiroidismo, miopía, o luxación atloaxoidea (inestabilidad de la articulación entre las dos primeras vértebras, atlas y axis, secundaria a la hipotonía muscular y a la laxitud ligamentosa). Todo esto determina una media de esperanza de vida entre los 50 y los 60 años, aunque este promedio se obtiene de una amplia horquilla interindividual (las malformaciones cardíacas graves o la leucemia, cuando aparecen, son causa de muerte prematura). CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 12 El grado de discapacidad intelectual también es muy variable, aunque se admite como hallazgo constante un retraso mental ligero o moderado. No existe relación alguna entre los rasgos externos y el desarrollo intelectual de la persona con SD. CARACTERISTICAS DEL SINDROME DE DOWN FRECUENCIA DE PRESENTAC ION CARACTERÍSTICAS PORCENTAJE PORCENTAJE CARACTERÍSTICAS DE APARICIÓN DE APARICIÓN Retraso mental 100% Microdoncia total o parcial 60% Retraso del crecimiento 100% Puente nasal deprimido 60% Dermatoglifos atípicos 90% Clinodactilia del 5º dedo 52% Diástasis de músculos abdominales 80% Hernia umbilical 51% Hiperlaxitud ligamentosa 80% Cuello corto 50% Hipotonía 80% Manos cortas/braquidactilia 50% Braquiocefalia/región occipital plana 75% Cardiopatía congénita 45% Genitales hipotróficos 75% Pliegue palmar transversal 45% Hendidura palpebral 75% Macroglosia 43% Extremidades cortas 70% Pliegue epicántico 42% CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 13 Paladar ojival 69% Estrabismo 40% Oreja redonda de implantación baja 60% Manchas de Brushfield (iris) 35% PATOLOGÍAS ASOCIADAS MÁS FRECUENTES CARDIOPATÍAS Entre un 40 y un 50% de los recién nacidos con SD presentan una cardiopatía congénita, siendo estas la causa principal de mortalidad en niños con SD. Algunas de estas patologías sólo precisan vigilancia para comprobar que su evolución es adecuada, mientras que otras pueden necesitar tratamiento quirúrgico urgente. Casi la mitad de ellas se corresponden con defectos del septo aurículoventricular (ausencia de cierre más o menos completa de la pared que separa aurículas y ventrículos). Una tercera parte (en torno al 30% según las fuentes) son defectos de cierre del septo ventricular (pared que separa los ventrículos entre sí), y con menos frecuencia se encuentran otras patologías como ostium secundum, ductus arterioso persistente23 o tetralogía de Fallot. En general casi todos estos defectos provocan paso inapropiado de sangre desde las cavidades izquierdas del corazón a las derechas, aumentando la circulación pulmonar. La TETRALOGÍA DE FALLOT, en cambio, provoca un cortocircuito inverso, por lo que disminuye el flujo sanguíneo pulmonar y aparece cianosis (color azulado por la deficiente oxigenación de la sangre), sobre todo en crisis de llanto o esfuerzos. Esta es una patología grave que precisa cirugía, habitualmente en el primer año de vida, para reparar los defectos. Es frecuente que el examen clínico del recién nacido no ofrezca datos de sospecha por lo que pueden quedar sin diagnosticar en la etapa neonatal hasta un 50% de los recién nacidos con cardiopatía congénita. Por este motivo se recomienda la realización de una ecografía del corazón a todo recién nacido con SD. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 14 En la ETAPA DE ADOLESCENCIA O ADULTO JOVEN pueden aparecer defectos en las válvulas cardíacas (Con mayor frecuencia, prolapso de la válvula mitral). Los ADULTOS con SD presentan, en cambio, menor riesgo de arterioesclerosis y unas cifras de tensión arterial inferiores a las de la población general, por lo que se consideran un grupo poblacional protegido frente a enfermedad coronaria (angina de pecho, infarto de miocardio). ALTERACIONES GASTROINTESTINALES La frecuencia de aparición de anomalías o malformaciones digestivas asociadas al SD es muy superior a la esperada en población general: en torno al 10% de las personas con SD presentan alguno de estos trastornos. La lista de anomalías y su expresión clínica (gravedad con la que se presentan) es muy amplia y variable, pero las que presentan una mayor incidencia son la atresia esofágica, la atresia o estenosis duodenal, las malformaciones anorrectales, el megacolon agangliónico (Enfermedad de Hirschsprung) y la celiaquía. • La atresia esofágica consiste en la interrupción de la luz del esófago (este se encuentra “obstruido” por un desarrollo incompleto).El riesgo de aparición en niños con SD es casi 30 veces superior al de la población general, y precisa tratamiento quirúrgico precoz para impedir aspiración de saliva y alimento a la vía aérea y permitir el tránsito adecuado de alimentos hasta el estómago. • Un cuadro similar se presenta en la atresia o estenosis duodenal (atresia: obstrucción total, estenosis: obstrucción parcial), pero en este caso en la porción de intestino situada inmediatamente tras el estómago. Puede deberse a una compresión mecánica del páncreas por una anomalía en su desarrollo denominada “páncreas anular”. Esta malformación (la atresia duodenal) aparece hasta en el 8% de los niños recién nacidos con SD. • El ano imperforado es la malformación anorrectal más frecuente en niños con SD: se ha descrito una incidencia del 2-3% (es decir, dos o tres da cada cien niños recién nacidos con SD lo presentan), mientras que su aparición en la población general se estima en torno a uno de cada 5.000. Su diagnóstico es clínico y su tratamiento quirúrgico. Otros trastornos relativamente frecuentes son el megacolon, o dilatación excesiva de la porción distal del tracto digestivo por un defecto en la relajación y la enfermedad celíaca (intolerancia digestiva al gluten), que aparecen también con una frecuencia superior a la que se presenta en recién nacidos sin el síndrome. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 15 TRASTORNOS ENDOCRINOS Las personas con SD de cualquier edad tienen un riesgo superior al promedio de padecer trastornos tiroideos. Casi la mitad presentan algún tipo de patología de tiroides durante su vida. Suele tratarse de hipotiroidismos leves adquiridos o autoinmunes que en muchos casos no precisan tratamiento, aunque cuando su gravedad lo requiere deben instaurarse lo más precozmente posible para no ver comprometido el potencial de desarrollo intelectual. TRASTORNOS DE LA VISIÓN Más de la mitad (60%) de las personas con SD presentan durante su vida algún trastorno de la visión susceptible de tratamiento o intervención. El astigmatismo, las cataratas congénitas o la miopía son las patologías más frecuentes. Dada la enorme importancia que la esfera visual supone para el aprendizaje de estos niños se recomiendan controles periódicos que corrijan de manera temprana cualquier déficit a este nivel. TRASTORNOS DE LA AUDICIÓN La particular disposición anatómica de la cara de las personas con SD determina la aparición frecuente de hipoacusias de transmisión (déficits auditivos por una mala transmisión de la onda sonora hasta los receptores cerebrales). Esto es debido a la presencia de patologías banales pero muy frecuentes como impactaciones de cerumen, otitis serosas, colesteatomas o estenosis del conducto auditivo, lo que ocasiona la disminución de la agudeza auditiva hasta en el 80% de estos individuos. TRASTORNOS ODONTOESTOMATOLÓGICOS Las personas con SD tienen una menor incidencia de caries, pero suelen presentar con frecuencia trastornos morfológicos por malposiciones dentarias, agenesia (ausencia de formación de alguna pieza dentaria), o retraso en la erupción dentaria. Son necesarias revisiones periódicas para una corrección precoz de los trastornos más importantes o que comprometan la función masticatoria o fonatoria. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 16 EPIDEMIOLOGÍA La incidencia global del síndrome de Down se aproxima a uno de cada 700 nacimientos (15/10.000), pero el riesgo varía con la edad de la madre. Tabla de riesgo por edad materna La incidencia en madres de 25 años es de 1 por cada 2000 nacidos vivos, mientras que en madres de 35 años es de 1 por cada 200 nacimientos y de 1 por cada 40 en las mujeres mayores de 40 años. Por este motivo se recomiendan técnicas de diagnóstico prenatal a todas las mujeres a partir de los 35 años. La probabilidad de tener un hijo con SD es mayor a la media para aquellos padres que ya han tenido otro previamente. La probabilidad de tener otro hijo con SD en cada embarazo subsiguiente es de una por cada cien recién nacidos vivos, esto hay que ponderarlo para cada caso con el riesgo propio de la madre según su edad. Los antecedentes familiares igualmente incrementan ese riesgo. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 17 • Los varones con síndrome de Down se consideran estériles pero las mujeres conservan con frecuencia su capacidad reproductiva. • En su caso también se incrementa la probabilidad de engendrar hijos con SD hasta un 50%, aunque pueden tener hijos sin trisomía. DIAGNÓSTICO Para detectar la anormalidad cromosómica durante el periodo prenatal de forma inequívoca se emplean técnicas de conteo cromosómico, por lo que es necesario disponer de alguna célula fetal. El acceso al material celular embrionario puede suponer un cierto riesgo, tanto para la madre como para el feto, por lo que su indicación se circunscribe a aquellos embarazos en los que se haya detectado un riesgo de aparición de la trisomía superior al de la población general (triple prueba positiva, edad materna superior a 35 años o paterna superior a 50, antecedentes familiares o personales de SD, o progenitores portadores de una traslocación equilibrada u otras alteraciones cromosómicas). AMNIOCENTESIS La técnica más frecuentemente utilizada para la obtención de material genético fetal es la Amniocentesis. Esta técnica se empezó a generalizar en la década de los 60, y consiste en la punción ecoguiada de la cavidad amniótica por vía abdominal. Se consigue así una muestra de líquido amniótico, de donde es posible obtener células fetales para su estudio. Debe realizarse preferentemente entre las semanas 14 a 17 del embarazo. Es una técnica relativamente inocua y poco molesta pero comporta un riesgo del 1-2% de aborto, lesión fetal, o infección materna. BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIÓNICAS A mediados de los 80 se comenzó a usar otra técnica, denominada Biopsia de vellosidades coriónicas: se obtiene un fragmento de material placentario por vía vaginal o a través del abdomen, normalmente entre las semanas 8 y 11 del embarazo. Esta técnica se puede realizar antes de que exista la suficiente cantidad de líquido amniótico necesaria para que se pueda llevar a cabo la amniocentesis, y el estudio cromosómico es más rápido pues no se necesita el cultivo celular para obtener una muestra suficientemente grande. Presenta un riesgo para la madre y el feto similar al de la amniocentesis. NUEVO TEST DIAGNOSTICO CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 18 Recientemente se ha desarrollado un nuevo test que consigue identificar el ADN del feto en la sangre de la madre, y así, reconocer las variaciones genéticas que determinan la enfermedad. Es una operación complicada a juzgar por el bajo índice de ADN fetal libre en la circulación materna, normalmente un 3 % TRATAMIENTO Las personas con SÍNDROME DE DOWN, más allá de sus diferencias individuales, poseen algunas de estas características: - Tienen una manera distinta de adquirir y organizar la información, observándose lentitud en recibirla, procesarla y dar respuesta. - Su percepción y memoria visuales son mejores que las auditivas. - Su capacidad comprensiva es claramente superior a la expresiva. - Suelen llevar asociado en mayor o menor medida discapacidad intelectual. - Poseen amplia capacidad para desenvolverse con creciente autonomía. - Tienen más facilidad para el aprendizaje de la lectura y la escritura que para el cálculo matemático. - Su buena capacidad para la imitación facilita enormemente su aprendizaje. - La calidad de sus movimientos y su competencia motora se ve afectada, - aunque una intervención temprana adecuada desarrollará patrones de movimientos eficaces que repercutirán en su desarrollo posterior como adultos, permitiéndole una mejor participación en la vida de comunidad. La mejoría en los tratamientos de las enfermedades asociadas al SD ha aumentado la esperanza de vida de estas personas, desde los 14 años hace unas décadas, hasta casi la normalidad (60 años, en países desarrollados) en la actualidad. No existe hasta la fecha ningún tratamiento farmacológico eficaz para el SD, aunque los estudios puestos en marcha con la secuenciación del genoma humano permiten augurar una posible vía de actuación (enzimática o genética), en un futuro todavía algo lejano. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 19 Los únicos tratamientos que han demostrado una influencia significativa en el desarrollo de los niños con SD son los programas de Atención Temprana, orientados a la estimulación precoz del sistema nervioso central durante los seis primeros años de vida. Especialmente durante los dos primeros años el SNC presenta un grado de plasticidad muy alto lo que resulta útil para potenciar mecanismos de aprendizaje y de comportamiento adaptativo. Los individuos con grandes dificultades para el aprendizaje a menudo han sido internados en instituciones, pero se ha comprobado que deben vivir en su domicilio, donde desarrollan de forma más completa todo su potencial. La adaptación curricular permite en muchos casos una integración normalizada en colegios habituales, aunque deben tenerse en cuenta sus necesidades educativas especiales. La edad mental que pueden alcanzar está todavía por descubrir, y depende directamente del ambiente educativo y social en el que se desarrollan. Cuando éste es demasiado protector, los chicos y chicas tienden (al igual que ocurriría en una persona sin SD) a dejarse llevar, descubriendo escasamente sus potencialidades. Los contextos estimulantes ayudan a que se generen conductas de superación que impulsan el desarrollo de la inteligencia. Como consecuencia, es imposible determinar los trabajos y desempeños que pueden conseguir durante la vida adulta. Potenciar sus iniciativas y romper con los planteamientos estáticos que históricamente les han perseguido son compromisos sociales ineludibles que las sociedades actuales deben atender. 2- SÍNDROME DE CROMOSOMA X FRÁGIL El síndrome del cromosoma X frágil es la forma hereditaria de retraso mental más común. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 20 Las CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS de los niños de sexo masculino prepuberales afectados incluyen: • retraso mental, • problemas de lenguaje, • aversión al contacto visual, • conductas autoestimulatorias y una • presentación similar a la del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. • En principio, esta presentación clínica hacía creer que muchos de estos pacientes sufrían trastornos autísticos, pero los últimos estudios no apoyan esta asocia-ción. • En la actualidad, los estudios de ADN se utilizan para diagnósticos definidos y son de extrema utilidad para determinar la condición de portadoras de las parientes de línea materna así como en mujeres con problemas de desarrollo y una historia familiar de retraso mental. • El retraso mental, la hiperactividad y los problemas de atención se destacan como las principales consecuencias del síndrome. Según estudios realizados en países desarrollados, el 80 a 90% de los individuos afectados por el síndrome de X Frágil permanecen sin diagnóstico. • El síndrome de X Frágil es una de las primeras causas de retraso mental hereditario y se manifiesta por la mutación de un gen. • Ligado al cromosoma X, el gen mutado se encuentra localizado en un extremo de este cromosoma y la causa de dicha mutación se debe a la ausencia de una proteína de las células. • Una historia familiar de retraso mental y dificultades de habla y lenguaje o autismo justifica la obtención del estudio del ADN. No obstante, es importante recordar que el examen del cariotipo continúa siendo de utilidad, puesto que diversas anomalías de cromosoma aneuploide y poliploide no son diagnosticabas mediante los estudios moleculares. Entre éstas se encuentran los síndromes XXY y XYY. • Se ha propuesto que la anormalidad genética implica una secuencia nucleótida (citosina-guanina-guanina) repetida de manera redundante en varios grados y que resulta extremadamente larga en pacientes con síndrome de cromosoma X frágil. • Los pacientes con un síndrome del frágil X muestran un mayor número de «localizaciones frágiles» en el q27.3 del final del brazo largo de cromosoma X, que se corresponde con la localización de la secuencia del gen anormal, cuando sus células se incuban en un medio bajo de folato y timidina. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 21 • La gravedad clínica parece correlacionar con el grado de expresión citogenética. Mapa cromosómico del Síndrome X frágil Esta mutación es producida inicialmente por el exceso de repetición de una triada de bases nitrogenadas: concretamente la CGG (Citosina, Guanina, Guanina). Ello hace que se produzca en exceso lo que en química se llama grupos de metilo (se produce una hipermetilación en la zona llamada "isla CpG"), dañando principalmente al gen situado en el locus Xq.27.3 (final del brazo largo del cromosoma X), que está junto al locus afectado de la hipermetilazión, influyendo definitivamente también a la proteína (cromatina) que envuelve al cromosoma X que en este locus se ve disminuida haciendo más frágil al cromosoma. Este gen se ve anulado y no puede ejercer su función, fabricar la proteína llamada FMR-1-P, que ha sido identificada en diferentes tejidos, sobre todo las neuronas, y de la cual se sabe que juega un papel importante en el normal desarrollo del cerebro. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 22 En la imagen se indica el lugar donde se localiza el gen FMR-1 (Fragile X Mental Retardation) (gen del retraso mental por X frágil). El síndrome de frágil X es la segunda causa genética más común (1 en 1.000 varones) del retraso mental grave y moderado. Aproximadamente el 80 % de los varones con síndrome de frágil X presentan retraso mental de leve a severo, lo que es responsable del 40 % del predominio masculino del retraso mental grave y profundo. Recién en el año 1969 se descubrió el origen genético del síndrome de X Frágil al estudiar a un grupo de individuos que compartían características similares físicas y mentales, coincidiendo también que su cromosoma X estaba parcialmente dañado en un tramo. Pero no fue hasta el año 1991 que un grupo de investigadores identificó el gen llamado FMR1 como causante del X Frágil. Siendo una de las principales causas de retraso mental hereditario y la segunda cromosopatía en frecuencia, después del síndrome de Down. Llama la atención el desconocimiento acerca de este síndrome y la incorrecta diagnosis que suele establecerse sobre el mismo. Según estudios recientes, la incidencia del síndrome de X Frágil es de 1 varón afectado por cada 4.000 nacimientos y una mujer afectada por cada 6.000 nacimientos; una portadora por cada 260 y un portador por cada 800. Las mujeres, al tener cromosomas sexuales XX cuentan con una defensa adicional que disminuye la incidencia del síndrome, esto se debe a que si uno de los cromosomas X sufre la mutación, siempre tienen el otro cromosoma X que puede suplir y tapar la anomalía de su par. En los hombres, por el contrario, tienen mayor riesgo al presentarse un solo cromosoma sexual X. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 23 Del mismo modo, en cuanto a las consecuencias para los descendientes, según el portador sea el padre o la madre se presentan variaciones. Si el padre es el portador puede transmitir el cromosoma X afectado a sus hijas pero nunca a sus hijos, ya que a los hijos les transfiere el cromosoma Y. Si la portadora es la madre, existe una probabilidad del 50% de transmitir el gen frágil X a cada uno de sus hijos sean niños o niñas. El síndrome de X frágil, responsable de aproximadamente el 30% de todas las formas de deterioro cognoscitivo, puede ser identificado con exactitud por pruebas sanguíneas de ADN y en el diagnóstico prenatal. Si bien no existe ninguna cura en la actualidad, diversos tratamientos e Inter.venciones han demostrado ser muy beneficiosos. CARACTERÍSTICAS DE LOS PORTADORES DEL SÍNDROME. Características más frecuentes: - Retraso mental. - Cara larga y estrecha, mandíbula inferior prominente. - Aleteo con los brazos. - Articulaciones hiperextensibles. - Testículos grandes. – - Orejas prominentes. - Tendencia a infecciones en el oído medio. - Aproximadamente un 60% de los varones presentan hipersensibilidad en las articulaciones. - Estrabismo (25-50%). - Prolapso en la válvula mitral (80% de los adultos). - Hiperactividad. - Hablar reiterativamente. - Problemas de atención. - Contacto visual escaso. - Ansiedad social. - Mordisqueo de manos. - Rechazo al tacto. RASGOS FÍSICOS Los varones afectados por el síndrome X Frágil tienen como rasgos físicos más característicos macroorquidismo o testículos grandes (80% de los varones adultos), orejas grandes y prominentes (80% de los casos), cara larga y estrecha, mandíbula inferior prominente y problemas de infecciones en el oído medio. Los varones afectados presentan grandes testículos en el 25 % de los casos antes de la pubertad, y en el 85 % después de la pubertad. El macroorquidismo es un síntoma poco frecuente en medicina, y su alta frecuencia en este síndrome lo hace útil de cara a la investigación CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 24 Aproximadamente un 60% de los varones presentan hipersensibilidad en las articulaciones. Esto se detecta doblando los dedos hacia atrás en dirección a los nudillos. También los pies planos aparecen en un 50% de los niños y adultos. Otros rasgos son el estrabismo que se detecta en un 25-50% de los casos y prolapso en la válvula mitral que se presenta en el 80% de los adultos. CARA DEL PORTADOR DE CROMOSOMA X FRÁGIL Cara algo mas alargada y estrecha y orejas prominentes La mayoría de los varones sintomáticos tienen una cara dismórfica alargada (mandíbula, frente y orejas grandes), un perímetro craneal grande, prolapso de la válvula mitral (80 %], unas articulaciones hiperextensibles y un paladar ojival. COMPORTAMIENTO En el 80 % de los varones están presentes anomalías conductuales, que incluyen hiperactividad, violencia, esterotipias, resistencia a los cambios ambientales y conductas automutilantes. La hiperactividad y falta de atención son problemas de conducta que se presentan tanto en varones como mujeres afectadas por el síndrome. Lenguaje desordenado y repetitivo, pobre mantenimiento de los temas, pensamientos expresados de forma incomprensible son características comunes. Se han descrito en varones, rasgos que se han calificado como autistas. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 25 • Aproximadamente entre el 20 y el 40 % de los varones con síndrome de cromosoma X frágil presentan características del trastorno autista, • pero menos del 10 % de los varones autistas tienen un síndrome del cromosoma X frágil. Mantenimiento escaso de la mirada, timidez, aleteos con las manos, repetición de la misma frase constantemente, aversión a ser tocado o abrazado, rabietas injustificadas, morderse las manos, que se presentan en alrededor del 16% de los varones con X frágil. Normalmente, los niños X frágil son cariñosos aunque los rasgos autistas interfieran con la relación normal. Fuente: El Síndrome X Frágil. Yolanda de Diego Otero. I Jornada Andaluza del Síndrome X Frágil. El modo de herencia vinculado al sexo a menudo puede identificarse al confeccionar la historia familiar, pero en los que también pueden identificarse características fenotípicas específicas. En este ejemplo de un síndrome de malformación, las mutaciones del gen FMR1 del cromosoma X de los individuos afectados, refuerza la idea de la herencia de un gen del retraso mental a través del cromosoma X materno. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 26 Las mujeres afectadas por el síndrome suelen presentar leve retraso mental, problemas de atención, pero habitualmente sin hiperactividad. Lo más frecuente es la timidez que puede ser profunda en la adolescencia, pudiendo llevar a depresión. Las mujeres afectadas por el síndrome, suelen presentar leve retraso mental, problemas de atención pero normalmente sin hiperactividad. Lo más frecuente es la timidez que puede ser profunda en la adolescencia, pudiendo llevar a depresión. Específicamente en cuestiones de comportamiento, son de destacar la hiperactividad y falta de atención como los principales problemas de conducta que se manifiestan tanto en varones como mujeres afectadas. Otras dificultades comunes tienen que ver con la elaboración de un lenguaje desordenado y repetitivo y la imposibilidad de desarrollar y mantener un tema. Los déficits del lenguaje y del habla incluyen sintaxis inmadura, abstracción pobre, déficits del lenguaje expresivo y receptivo, y problemas de articulación. Los síntomas frontales pueden incluir lenguaje y conducta perseverantes, déficit de atención y dificultad para cambiar de tema. La mayoría de los niños X Frágil requieren de cuidados especiales, teniendo para la familia un costo emocional muy importante en su cuidado y educación. Alrededor de un tercio de los varones con frágil X tienen anomalías neuroendocrinas (aumento de la línea base de LH y FSH, disminución de testosterona, embotamiento de TSH siguiendo a una infusión de TRH); en las mujeres se observan tasas elevadas de fertilidad y embarazos múltiples. En las mujeres (que están parcialmente protegidas por el hecho de tener dos cromosomas X), un estado «portador» puede ser asintomático, o estar asociado a retraso mental leve o a trastornos del aprendizaje. En varones, las curvas de puntuación de inteligencia se presentan planas para declinar después de los 10 a los 15 años, aunque algunas funciones adaptativas se pueden mantener. Los factores genéticos, dietéticos, médicos, la edad y el sexo parecen interactuar en la modificación de la penetrancia del síndrome del frágil X. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 27 ANÁLISIS CITOGENÉTICO El test de laboratorio más frecuente usado ha sido el análisis citogenético, llamado también análisis cromosómico, que normalmente se efectúa con células de muestras de sangre (linfocitos). En ella se puede obtener una imagen del cromosoma X más o menos nítida y observar si existe un punto frágil o una rotura en el locus estudiado (Xq27.3). Esta característica no se puede observar en todas las células, sino que sólo se ve entre un 4 y un 50% de las estudiadas. En todo caso, mediante este análisis no se pueden observar los genes y, por lo tanto, es muy difícil apreciar los estados de premutación, por lo que no se detectará en la mayoría de las mujeres portadoras y los varones transmisores normales. Posteriormente surgió la técnica de los ESTUDIOS DE ENLACES DE ADN, pero requerían análisis sanguíneos de múltiples miembros de la familia. A partir de 1992, una nueva técnica mucho más eficaz que la anterior en la detección de la anomalía es la del uso del MÉTODO DIRECTO DE ANÁLISIS DE ADN, mediante el cual se puede visualizar la extensión de las repeticiones de las tripletas CGG con exactitud y así detectar mutaciones y premutaciones. Esta técnica permite detectar tanto en varones como en mujeres, a individuos sanos, afectos y portadores, tanto pre como postnatalmente, lo que permite un asesoramiento genético de gran eficacia. ABORDAJE TERAPÉUTICO No todos los rasgos asociados en el X Frágil se manifiestan en los individuos portadores. Los trastornos mas frecuentes están relacionados con la incapacidad para organizar la información y actuar sobre la misma de una forma efectiva. Teniendo en cuenta esto, los niños frágil X necesitan apoyo en áreas determinadas. En cuanto sintomatología existen numerosos fármacos que pueden ayudar en el control de diversos trastornos. La base de su utilización no es matemática y hay que ‘probar’ hasta encontrar la que más se adecue individualmente según la sintomatología que presente, así como la dosis óptima, e ir revisándola muy de cerca para adaptarla a los cambios que vayan surgiendo en la patología del niño y el ambiente en el que se desarrolla. Es probable que se combine más de una medicación para tratar una serie de problemas o por los efectos sinérgicos de las mismas, los efectos secundarios deben ser monitoreados con suma atención para que no lleguen a superar a los beneficios. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 28 NECESIDADES TERAPÉUTICO EDUCATIVAS DE LOS NIÑOS Y ADULTOS PORTADORES DE X FRÁGIL: - Estimulación precoz. - Terapia de integración sensorial. - Fonoaudiología. - Terapia del habla. - Estímulo visual junto con estímulo verbal. - Programa educativo de inclusión apropiado. - Clases muy estructuradas y rutinas en el aprendizaje. - Refuerzo positivo del buen comportamiento. - Instrucciones claras y concisas. - Tratamiento farmacológico sintomático. - Terapia ocupacional. - Integración socio-laboral. Las recomendaciones más frecuentes relacionadas en este campo son: - Control médico para los problemas de atención y comportamiento. - Técnicas de autogobierno del comportamiento que incluyen: - Fijar la meta, autocontrol, autorrefuerzo y ajuste de metas. - Ayuda a los padres a entender los retrasos en el desarrollo de sus hijos, que en ocasiones es la tarea más difícil, así como sus comportamientos anormales. Estos niños presentan lenguaje acelerado, con ritmo desordenado, dispraxia verbal, articulación pobre, perseverancia, habla tangencial, falta de sencillez y naturalidad. - Técnicas de integración sensorial. Servicios de educación especial, incluyendo un entorno educativo de apoyo que permita la modificación del formato instructivo y del plan de estudios. - Utilizar materiales visuales que el niño pueda usar para aprender nuevas habilidades y rutinas. - Utilizar materiales y temas que tengan gran interés para el niño, y así aprenderá con los objetos que realmente le gusten. - Se deben usar además objetos o fotografías de la vida real y dejar tiempo para que el niño responda y formule preguntas. - Hacer que el niño participe en actividades de pequeños grupos. La imitación es buena para que adquiera un lenguaje social y un comportamiento adecuado. Además esta es una cualidad casi constante en ellos. - Deben considerarse las dificultades en el proceso auditivo y la información que se le trasmite al niño tiene que ser en frases cortas y simples. - Se debe ir modificando el material pedagógico para que siempre esté a la altura del desarrollo del niño y que le dé el apoyo suficiente para que consiga el éxito por el que está trabajando. La demostración y la repetición de las áreas son muy útiles para enseñar nuevas habilidades y rutinas. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 29 Si bien los aportes científicos más importantes han tenido que ver con el diagnóstico prenatal y la identificación de portadores y afectados mediante el análisis de sangre efectuado por un equipo especializado, es mucho también lo que se ha avanzado en el tratamiento de los trastornos de conducta. Con frecuencia los niños portadores de X Frágil tienen habilidades para la imitación, la memoria visual, el humor y son prácticos a la hora de resolver un problema y aprender. La atención y el estímulo de estas posibilidades resultan de gran apoyo para el avance terapéutico y las posibilidades de inserción social. El éxito de las distintas estrategias que pueden utilizarse para el tratamiento de los síntomas observados en el síndrome, depende de la dedicación, creatividad y flexibilidad de un equipo multidisciplinario que trabaje coordinadamente para tratar a estos pacientes. Los padres, educadores, terapeutas, psicólogos y médicos juegan un papel muy importante a la hora de determinar los objetivos académicos y terapéuticos para cada niño. Los individuos con el síndrome X Frágil necesitan una intervención individualizada que tenga en cuenta las necesidades de cada paciente particular. Por lo tanto será necesario un abordaje integrado en la intervención y educación de cada paciente, que combine la experiencia de padres, médicos, genetistas, psicólogos, pedagogos, fonoaudiólogos, terapeutas ocupacionales, profesores de educación especial y otros profesionales CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 30 3- SÍNDROME DE PRADER-WILLI El síndrome de Prader-Willi (SPW) es una alteración genética descrita en el año 1965 por los doctores suizos Andrea Prader, Alexis Labhart y Heinrich Willi en nueve pacientes que presentaban un cuadro clínico de obesidad, talla baja, criptorquidia y alteraciones en el aprendizaje tras una etapa de hipotonía muscular pre y postnatal, dando la impresión de una lesión cerebral severa. La incidencia y frecuencia publicada es muy variable, aceptándose que 1 de cada 15.000 niños nace con esta compleja alteración genética. Considerada una enfermedad rara, parte de la complejidad, se basa en el amplio rango de manifestaciones clínicas y en su variable grado de severidad, que puede presentarse de persona a persona. Es una enfermedad congénita que involucra obesidad, disminución del tono muscular, disminución de la capacidad mental y glándulas sexuales que producen pocas o ninguna hormona. Las características de la enfermedad incluyen hipotonía severa y dificultad para alimentarse durante el periodo de lactante, seguido por la aparición dentro del año y los 6 años de vida de hiperfagia con desarrollo gradual de obesidad mórbida. Todos los pacientes tienen algún grado de déficit cognitivo. Es conocido que los pacientes con SPW tienen una mayor predisposición a padecer de enfermedades respiratorias, entre otras afecciones, pero solo en los últimos años se ha señalado la existencia de una mayor probabilidad de sufrir de trastornos respiratorios durante el sueño, incluyendo la apnea (sleep apnea syndrome), lo que eleva el riesgo de sufrir paro respiratorio y muerte si se compara con la población normal. CAUSAS, INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO El síndrome de Prader-Willi es causado por la carencia de un gen en parte del cromosoma 15. Normalmente, cada uno de los padres transmite una copia de este cromosoma. La mayoría de los pacientes con este síndrome carecen del material genético en parte del cromosoma del padre y los pacientes restantes con frecuencia tienen dos copias del cromosoma 15 de la madre. Los cambios genéticos pueden ocurrir en forma aleatoria. Los pacientes generalmente no tienen antecedentes familiares de esta afección. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 31 SÍNTOMAS Este síndrome altera el funcionamiento del hipotálamo, sección del diencéfalo cuyas funciones incluyen, entre otras, el control del apetito: carecen de sensación de saciedad. La observación clínica y algunos trabajos de investigación, han demostrado una diferencia entre “sensación de hambre” y “falta de saciedad”. Un error muy común es pensar que la búsqueda incesante de “comida” se debe a un “hambre excesiva”. La alimentación de las personas con SPW necesita estar supervisada constantemente, además de seguir una estricta dieta. Para agravar el problema del control alimenticio, el síndrome también provoca deficiencia del tono muscular, un alto porcentaje de grasa en el organismo y falta de energía. Todas estas condiciones reducen las necesidades calóricas de los niños y adultos que tienen este síndrome, a dos tercios de la necesidad calórica estándar. Niño con Síndrome de Prader Willi. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 32 Si bien el trastorno alimenticio es el síntoma más evidente y el que demanda más tiempo, además de su mayor riesgo vital, es sólo un aspecto de esta compleja dolencia. Al principio, los bebés que tienen este síndrome se alimentan deficientemente y no aumentan de peso, ya que la debilidad de su tono muscular reduce su capacidad de succión. SIGNOS Y EXÁMENES Los signos del síndrome de Prader-Willi se pueden observar al nacer. Los recién nacidos con esta afección a menudo son pequeños y muy flácidos. Los niños varones pueden presentar criptorquidia. A medida que el niño crece, los exámenes de laboratorio pueden mostrar signos relacionados con obesidad mórbida, tales como: • • • • • • Tolerancia anormal a la glucosa Nivel de insulina en la sangre por encima de lo normal Niveles excesivos de dióxido de carbono Respuesta insuficiente al factor de liberación de hormona luteinizante Falta de suministro de oxígeno También puede haber signos de insuficiencia cardíaca derecha, al igual que problemas de rodilla y cadera. El síndrome de Prader-Willi puede provocar crecimiento y maduración incompletos, facciones características, problemas del comportamiento, dificultades respiratorias, comportamiento obsesivo-compulsivo (como hurgarse lesiones en la piel, pensamientos y acciones repetitivos y una fuerte necesidad de seguir una rutina) disfunciones en la temperatura corporal, resistencia al dolor, retraso en el desarrollo del aprendizaje y, en dos terceras partes de los casos, imposibilidad de vomitar. Alguno puede llegar a comerse cualquier cosa, y los medicamentos para inducir al vómito son ineficaces y pueden resultar tóxicos. SÍNTOMAS Los síntomas pueden ser: • Ojos en forma de almendra • Retardo en el desarrollo motor • Recién nacido flácido • Apetito insaciable, deseo vehemente por alimentos • Áreas de piel irregulares que lucen como bandas, franjas o líneas • Cráneo bifrontal estrecho CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA • • • • • • • 33 Aumento de peso rápido Anomalías esqueléticas (extremidades) Lentitud en el desarrollo mental Pequeño para la edad gestacional Criptorquidia en el varón Manos y pies muy pequeños en comparación con el cuerpo. Los niños afectados presentan una ansiedad incontrolable por la comida y harán casi cualquier cosa por obtenerla, lo cual produce un aumento de peso incontrolable y obesidad mórbida. Esta última puede llevar a que se presente insuficiencia pulmonar con bajos niveles de oxígeno en la sangre, insuficiencia cardíaca derecha y la muerte. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS EN SÍNDROME DE PRADER WILLI CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 34 CAUSAS En el origen del SPW se han constatado varios mecanismos genéticos de origen desconocido. En la década de los 80 fue objetivado su origen genético y en la actualidad se sabe que el 70% de los casos consiste en una ausencia genes (deleción del brazo largo del cromosoma 15 paterno 15q 11-13, 1981), un 30% de casos presentan la herencia de dos copias de origen materno (disomia uniparetal materna, 1989. Puede existir asimismo en 1 al 2% de los casos un defecto en el imprinting o una reorganización cromosómica en forma de translocaciones o inversiones (alteración de la impronta o imprinting). En 1993, Holm y col. establecieron los criterios de diagnóstico clínico del SPW para recomendar el test genético. HISTORIA Y ARTE LOS PRIMEROS EJEMPLOS GRAFICOS DEL SINDROME DE PRADER-WILLI SE PUEDEN ENCONTRAR EN LOS CUADROS DE JUAN CARREO DE MIRANDA (1614-1685), COMO “LA MONSTRUA DESNUDA Y VESTIDA” Observar con mayor aumento (zoom). CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 35 En el Museo del Prado de Madrid pueden verse sendos óleos del retratista Juan Carreño de Miranda (1614-1685), contemporáneo de Velázquez. Miranda pintó un par de retratos que tienen la altísima probabilidad de ser considerados el primer ejemplo gráfico de un Prader-Willi. Y, como detalle, dichas telas fueron denominadas de una manera que hoy sería considerada absolutamente incorrecta –“La monstrua desnuda y vestida”– y muestran a una nena, de aproximadamente seis años, afectada por una desmesurada gordura y de muy baja estatura. DIAGNÓSTICO El Síndrome de Prader Willi tiene una incidencia de 1:10 000 a 15 000 recién nacidos vivos y es causado por la ausencia de contribución paterna de la región sometida a imprinting en el cromosoma 15q11.2q11.3. Esta falta de contribución puede estar determinada por una serie de mecanismos genéticos como: deleción en 70%, disomía uniparental en 25%, defecto en el centro del imprinting en menos de un 5%, y en un 1% la causa se desconoce. En alrededor de un 1% se puede detectar la presencia de una translocación Mecanismos de producción de Síndrome de Prader Willi. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 36 Aunque existe un consenso de criterio diagnostico clínico, el principal método diagnóstico que detecta el 99% de los casos es el estudio de metilación del DNA. Este estudio molecular metilación específico es importante para confirmar el diagnóstico en el SPW, especialmente en pacientes muy pequeños o en los casos atípicos. Una vez que el diagnóstico molecular de SPW está establecido por análisis de metilación, se requiere estudios adicionales para determinar la causa de la alteración (deleción, DUP, defecto del imprinting) esto con el propósito de consejo genético. Por otra parte, es importante realizar estudio cromosómico convencional para descartar la presencia de una translocación. Estrategia diagnóstico en Síndrome de Prader Willi. No es habitual realizar un test genético sobre el estado de metilación para la detección de impronta anormal específico de uno de los progenitores en la zona crítica de Prader-Willi (PWCR) en el cromosoma 15. Este test determina si la región se ha heredado sólo maternalmente (ausencia de zona de origen paterna) y se detecta anomalías en más del 99% de los afectados. El test de metilación es importante para confirmar el diagnóstico del síndrome en todos los enfermos, pero es especialmente útil en los que tienen síntomas atípicos o son demasiado jóvenes para manifestar los síntomas clásicos. El riesgo de recurrencia es inferior al 1% en los casos de deleción o disonomia, pudiendo llegar al 50% en los casos de imprinting. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 37 El riesgo de recurrencia de SPW depende del mecanismo genético subyacente lo que resulta en la ausencia de la región 15q11.3-q13 derivada del padre. Si el caso afectado tiene una deleción de la zona o una DUP el riesgo de recurrencia es menor de 1%, si tiene un defecto en el centro del control del imprinting el riesgo es de 50% y de un 25% si una translocación cromosómica está presente en la familia, si es una translocación de novo el riesgo es cercano al 1%. En 2001, en Pediatrics, se publicó una revisión consensuada por varios especialistas de dichos criterios. SÍNDROME DE PRADER-WILLI (DEL15Q11-Q13) - INCIDENCIA: 1/15.000 nacimientos vivos - CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: 1. hipotonía, alimentación pobre y falta de desarrollo en la infancia 2. obesidad en la infancia temprana 3. hiperfagia 4. características faciales singulares 5. hipogonadismo 6. retraso mental / problemas de comportamiento - etiología: 1. microdeleción de 15q11-q13 paterno (~75% de los casos) 2. disomía uniparental materna (20-25% de los casos) - ambos cromosomas 15 son de origen materno TRATAMIENTO En la actualidad, todo niño con baja talla, obesidad, infantilismo sexual y cierto grado de retraso mental debe ser evaluado por SPW. La falta de tratamiento específico para SPW es un riesgo muy grave para estas personas, "...las personas con SPW que no reciben tratamiento adecuado tienen muchas complicaciones, incluyendo diabetes, hipotiroidismo, problemas cardíacos y respiratorios.. El diagnóstico temprano y la aplicación de estrategias orientadas al adecuado control de síntomas, apoyo emocional, comunicación, información, atención a la familia e investigación, son aspectos básicos para conseguirse una mejora CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 38 importante en las condiciones de vida de la unidad familiar y de las personas con SPW en particular. El manejo del SPW depende de la edad del paciente: durante el período de lactante hay que poner atención en las técnicas de alimentación, hacer intervención precoz, manejo de la criptorquidia y del estrabismo. Durante la niñez se ha demostrado que el reemplazo GH normaliza la estatura e incrementa la masa muscular, siendo además beneficioso para el manejo de la obesidad, lo que debe también ir acompañando de una dieta balanceada y ejercicios. Debe haber un plan de educación apropiado y manejar los trastornos de conducta. En el adulto la atención debe ser puesta en la prevención o control de la obesidad, de la diabetes mellitus, la tromboflebitis y en el manejo habitual de los trastornos de conducta o psiquiátrico que pueda aparecer. La obesidad representa el mayor problema para la salud. La restricción en la ingesta calórica controlará la obesidad, pero la familia, los vecinos, las autoridades escolares y de otras instituciones deben cooperar atentamente, ya que el niño intentará obtener alimento donde sea posible. Asimismo, el ejercicio puede incrementar la masa corporal magra en los niños con este síndrome. También, se ha demostrado que la hormona del crecimiento mejora la fortaleza física y la agilidad en pacientes con el síndrome de Prader-Willi. Ha habido algunas preocupaciones con respecto al efecto de la hormona del crecimiento sobre la función pulmonar en los niños con esta afección, por lo que los padres deben hablar con el pediatra acerca de los posibles efectos secundarios. Un pene muy pequeño en el niño se puede corregir con testosterona. Los bajos niveles de las hormonas sexuales se pueden corregir en la pubertad mediante terapia de reemplazo hormonal. PRONÓSTICO Se requiere una educación adecuada para el nivel de CI de la persona afectada. El control de peso permite una vida mucho más confortable y saludable. COMPLICACIONES del SPW • Diabetes • Insuficiencia cardíaca derecha • Problemas ortopédicos CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 39 CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 40 SÍNDROME DE ANGELMAN AS El Síndrome de Angelman descrito por primera vez por Harry Angelman en 1965. La principal característica del SA es un desorden del movimiento, • con ataxia, • movimientos bruscos, • un andar típico, • serias dificultades en el aprendizaje, • sutiles diferencias en los rasgos faciales y • convulsiones, asociados casi siempre con un EEG anormal. Síndrome de Angelman Uno de los principales indicios para el diagnóstico es la conducta de las personas afectadas: son sociables, sonríen frecuentemente por la más mínima razón, aman el agua y sufren a menudo problemas de sueño en sus primeros años. Los pacientes con Síndrome de Angelman tienen dificultades particulares en el área del habla y el lenguaje. El diagnóstico del SA puede ser dificultoso, y aunque las condiciones físicas y el aspecto facial del individuo puedan sugerir AS, la historia del desarrollo, la observación de los movimientos y la conducta del niño son usualmente mucho más importantes. Los resultados del EEG son también un fuerte indicador de la condición. Hay también varias características que deben ser tenidas en cuenta para el diagnóstico diferencial de AS. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 41 Un niño típico AS es, a menudo, al nacer, como cualquier niño normal, aunque aparecen, comúnmente, problemas iniciales con la alimentación. A medida que pasa el tiempo, las primeras preocupaciones se deben, habitualmente, a la demora en alcanzar los primeros hitos del desarrollo. • La risa frecuente es común desde muy temprano y • muchos niños sufrirán convulsiones durante los primeros años de vida. • Cuando el niño comienza a andar, se hace evidente un caminar con piernas • tiesas, los pies separados, y con el tiempo, • los rasgos faciales los identifican con los demás individuos AS. Muchos Pediatras saben del AS y el diagnóstico es hecho más comúnmente, en los primeros años. El fenotipo del AS es evolutivo y las señas y los síntomas que se ven en un niño pequeño pueden ser diferentes de los que se ven en un adolescente o en un adulto joven. • Los adultos mayores con AS son, en general, menos hiperactivo (algunos padres pueden no estar de acuerdo) y tienen lapsos de concentración más prolongados. • La movilidad tiende a disminuir y pueden producirse contracturas de articulaciones y escoliosis, debido a un tono muscular aumentado. • Las características de conducta persisten, aunque el sueño mejora. • Las convulsiones disminuyen o desaparecen al finalizar la infancia, para retornar en la adultez, en muchos casos. • Los rasgos faciales se acentúan con la edad. Desde 1987, cuando la primera anormalidad del cromosoma 15 fue detectada, ha habido grandes avances en la comprensión genética del AS. Varios mecanismos genéticos fueron identificados, y mientras hay diferencias menores en las características clínicas entre los grupos de individuos AS, con diferentes anormalidades genéticas, hay también una gran cantidad de duplicaciones. De interés reciente es la identificación de individuos AS con mosaico o parcial AS, donde una anormalidad en el cromosoma 15 está presente, solamente en una proporción de células. Hay todavía una cantidad de individuos AS en los que no se ha identificado anormalidad genética aún y claramente, aunque se ha recorrido un largo camino en la comprensión del AS, todavía queda mucho más que aprender CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 42 SINOPSIS SÍNDROME DE ANGELMAN (AS) El Síndrome de Angelman (AS) descripto por primera vez por Harry Angelman, un Pediatra Inglés, en 1965, está caracterizado por: · Desorden en el movimiento con ataxia, y movimientos bruscos · Severa incapacidad de aprendizaje. · Ausencia de lenguaje o pocas palabras · Convulsiones, con una apariencia característica en EEG · Sutiles diferencias en facciones · Disposición sociable, con personalidad feliz, sonriente. · Condiciones características de comportamiento. Por supuesto, no todas las personas con AS tendrán todas estas características y Los síntomas varían de una persona a otra Sin embargo, hay suficientes similitudes entre diferentes personas con AS como para ser fácilmente reconocidas como modelos distintos o síndrome. CARACTERISTICAS CLINICAS DEL SINDROME DE ANGELMAN (AS) Muchos Clínicos han estudiado estas características durante años. El Dr. Charles Williams y algunos colegas, hicieron una lista de las características clínicas diferenciales, que se resumen en el detalle a continuación Estudios posteriores han evidenciado que mientras muchos individuos AS cumplen con este criterio de diagnóstico, hay también niños que más tarde probaron no tener AS, quienes también tienen características similares, es decir, ellos tienen duplicidad, hasta cierto punto, con otras condiciones. Hay también raras personas con probado test genético AS, que parecen clínicamente atípicos, es decir, pueden tener síntomas leves o hablar mucho. Es claro que el espectro del Síndrome de Angelman es amplio, y estos criterios no son, en absoluto, a prueba de errores Un aspecto de la condición que parece no ser un buen indicio es la personalidad característica y el comportamiento de los individuos afectados. El trastorno en los movimientos es también un buen señalador, como así también el caminar “incierto” que se ve en un AS es muy típico. Otros hallazgos útiles son los trazos característicos En los EEG, que no son, sin embargo, vistos en todas las personas AS en todas las oportunidades. Si están allí, ellos indican bien que es As por cuanto ninguna otra condición tiene trazos exactamente como esos. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 43 DIAGNOSTICO DEL SINDROME DE ANGELMAN Se sospecha inicialmente el diagnóstico por las características clínicas. Se puede confirmar con exámenes de laboratorio, buscando anormalidades genéticas del cromosoma 15, en el punto del cromosoma 15q11-13. El diagnóstico puede ser confirmado en el 85% de los niños y será cubierto con mas detalle en otras presentaciones. PRINCIPALES CARACTERISTICAS CLINICAS DEL AS CONSISTENTE (100%) · Severo retardo madurativo · Problemas de habla. Ningún lenguaje o poco uso de palabras. · Comunicación receptiva y no verbal, con más habilidad que las orales. · Desorden en los movimientos y el equilibrio. Usualmente ataxia en el caminar y/o movimientos trémulos de sus miembros · Comportamiento único, cualquier combinación de risa frecuente, aparente estado de felicidad, personalidad fácilmente excitable, con frecuente aleteo de manos, comportamiento hiperactivo, concentración por breve tiempo. FRECUENTE (Mas de 80%) · Crecimiento retrasado y desproporcionado de la circunferencia de su cabeza, que termina, a los 2 años, en microcefalia. · Convulsiones, que aparecen después de los 3 años. · EEG característico, con gran amplitud de ondas lentas en forma de espigas o trifásicas. ASOCIADO (20-80%) · Occipucio plano · Ranura en el occipital · Lengua protuberante · Desórdenes con su lengua para succionar/tragar · Problemas de alimentación en la infancia. · Prognatismo · Boca ancha. Dientes separados · Masticación excesiva · Estrabismo · Piel poco pigmentada. Color del pelo y ojos claros (comparado con los de su familia), visto solo en casos de deleción. · Miembros inferiores hiperactivos. Reflejos profundos en tendones. · Parado, posición en brazos flexionados, especialmente cuando camina. · Sensibilidad aumentada al calor. · Problemas con el sueño. · Atracción/fascinación con el agua. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 44 LA HISTORIA NATURAL DEL SINDROME DE ANGELMAN Un niño típico AS a menudo se ve completamente normal al nacer, aunque son comunes los problemas con la alimentación En particular, los bebés tienen dificultad para alimentarse con el pecho y tienen un succionar deficiente, de modo que parece que succionan vorazmente, pero no ganan peso. Los bebés AS sonríen a su tiempo y a menudo más temprano. A medida que pasa el tiempo, aparecen las preocupaciones porque con frecuencia no alcanzan los logros, tardan en sentarse independientemente El tono muscular del tronco es bajo y les falta equilibrio. El gateo es tardío y es a menudo arrastrarse, más que sobre sus cuatro miembros. El caminar se demora también, aunque el niño parece feliz de cargar el peso de su cuerpo sobre sus piernas por una rigidez creciente de sus miembros. Cuando comienzan a pararse y caminar, se les nota una postura característica, pies separados, piernas rígidas, con el peso apoyado en las caras internas de los pies. Mientras caminan, generalmente levantan las manos, con sus codos doblados, y las manos tienden a aletear, especialmente cuando están excitados. Se desarrolla el andar característico del “desvalido”. En alguna etapa, durante el primero o segundo año de vida, muchos niños comienzan a sufrir convulsiones. Estas pueden tomar distintas formas, desde ausencias momentáneas a espasmos convulsivos generalizados. Las convulsiones son a menudo episódicas en naturaleza, con un lapso malo intercalado con uno relativamente bueno. Pueden producirse por muchas cosas diferentes, por ejemplo, infección, calor o fiebre y son a menudo muy difíciles de controlar. Los individuos AS que sufren convulsiones deberían estar bajo la atención de un Neurólogo pediátrico. Las características faciales AS no son notorias en bebés muy chicos y se desarrollan con el tiempo. Ellas incluyen una boca ancha, sonriente, ojos hundidos, cabeza de tamaño menor que lo normal, mentón prominente y a menudo con una tendencia a que su lengua quede afuera de la boca. La parte de atrás de la cabeza es, a menudo, muy plana, apariencia conocida como “braquicefalia” Los niños AS comparten las mismas características familiares, como sus hermanos y hermanas. Muchos niños AS tienen cabello más claro que el resto de la familia, Este tipo de hipo pigmentación se asocia habitualmente con una deleción del cromosoma 15q11-13. La razón para que esto ocurra es que uno de los genes de esta región se asocia con una forma leve de albinismo (Albinismo tipo 2) Las personas con Albinismo tipo 2 tienen 2 copias alteradas de este gen. Falta una copia (de la madre) El color entonces depende de la copia del gen heredado del padre. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 45 CONDUCTA CARACTERISTICA Todas las personas AS muestran muchas características de conducta en común. Estas incluyen: - Disposición sociable, feliz la mayor parte del tiempo, aunque pueden enojarse y ponerse ansiosos también. La risa aparece en respuesta a un estímulo. A veces el estímulo es muy pequeño, pero hay habitualmente uno, y la risa no nace espontáneamente, sin una razón. - Tendencia a la hiperactividad, especialmente cuando son niños pequeños. - Aleteo de manos. - Pequeños movimientos de sus manos, debidos a descargas cerebrales, llamadas Myoclonus cortical. - Naturaleza curiosa. - Amor al agua y a otras cosas como globos, superficies y plásticos que reflejen. - A menudo, amor a la comida. - Buena memoria, por ejemplo, caras y sentido de la dirección. - Terquedad. - Problemas de sueño, ayudados, en la mayoría de los casos, con melatonina. LA EVOLUCION DEL SINDROME CON LA EDAD A medida que las personas AS van creciendo en edad, hay cambios en las características clínicas. Los niños se van haciendo más calmos y aumentan sus lapsos de concentración habitualmente.. Están preparados para sentarse quietos o para tomar parte en alguna actividad un tiempo más prolongado y el problema del sueño mejora también. Su capacidad de aprender mejora a menudo porque son capaces de concentrarse en las cosas más tiempo. Junto con esta disminución en los problemas hipermotóricos puede haber una disminución en la movilidad. Esto puede ocurrir por una variedad de razones. Primero de todo, los adultos AS no son tan deseosos de caminar y a menudo no serán persuadidos. Por otra parte, el tono muscular de los miembros generalmente aumenta y luego de un período de años, puede conducir a alguna deformación en las articulaciones. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 46 Si se observa un adulto AS, se puede ver a veces que tienden a estar parados con las caderas y las rodillas levemente dobladas. Una deformidad creciente puede alterar el caminar. La fisioterapia puede ayudar a evitar la aparición de esta deformidad en algunos niños, pero en otros será necesario otros tipos de tratamiento, por ejemplo operación en los tendones o inyecciones botox para aflojarlos. Otro problema que puede aparecer con la edad es el desarrollo de una curvatura en la columna vertebral (escoliosis). Está presente en el 10% de los niños y en el 40% de los adultos. Puede aparecer, particularmente en la adolescencia, por el crecimiento súbito y aunque a veces se soluciona en forma tradicional, puede ser que requiera cirugía mayor para su corrección. Los rasgos faciales AS cambian con la edad. La cara se alarga, el mentón es más prominente y los ojos se hunden más. La cara se ve notablemente juvenil. En general, el crecimiento es bastante normal, aunque algunas personas con deleción pueden llegar a ser más pequeñas que lo esperado por la altura de sus familiares. La medida de la cabeza continúa siendo más pequeña que lo normal, en proporción al tamaño, aunque mucha gente AS tiene un tamaño de cabeza dentro de los parámetros normales. En cuanto a la salud en general, muchas personas AS son relativamente saludables, salvo que estén afectados por inmovilidad o escoliosis. Tal vez el mayor problema médico sea que las convulsiones a menudo empeoran nuevamente en los adultos, cuando llegan a los 20s, después de un período de remisión relativo en la adolescencia. Es importante vigilar esto y acudir al neurólogo porque se necesita volver a comenzar el tratamiento. Algunos adultos sufren de un “temblor” que puede deberse también a una descarga del cerebro. Una queja médica común es el reflujo esofágico. El contenido del estómago puede volver al esófago y el ácido produce molestias y dolor. Se puede aliviar con antiácidos, pero como es un síntoma difícil de manifestar para un individuo AS, hay que estar alerta , especialmente si comienza a rechazar el alimento. Finalmente, ha habido unos pocos adultos que desarrollaron una condición ocular llamada “Keratocono” en la cual, la córnea toma forma cónica en vez de forma de parte intrínseca del mismo síndrome CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 47 LOS DIFERENTES GRUPOS GENETICOS DEL SINDROME DE ANGELMAN Hay varias formas por las cuales puede producirse el AS, involucrando diferentes anormalidades genéticas en el cromosoma 15. Estas serán discutidas en otra parte, pero resumidas, son: - Deleción del cromosoma 15q11-13 - Disomía uniparental del cromosoma 15 - Defecto de imprinting en cromosoma 15 - Mutación UBE3A en cromosoma 15 - Mecanismo aún desconocido afectando el cromosoma 15 u otro cromosoma Se ha sugerido que hay diferencias clínicas entre las personas AS que tienen diferentes anormalidades genéticas. En general, estas diferencias son muy sutiles, pero parece ser cierto que los pacientes con deleción tienen cabeza de menor tamaño, pueden tener más problemas de convulsiones y son más lerdos en sus progresos. Pueden tener una coloración más clara y tienen más el aspecto típico del “libro de texto” del Síndrome de Angelman Las personas con UPD se ven menos típicos y son de coloración más oscura, con cabezas relativamente más grandes, logros de metas más rápidos, mejor habilidad para hablar y menos convulsiones. Las personas con mutaciones y defectos de imprinting UBE3A están, en alguna forma, entremedio. Esto significa que algunas células en su cuerpo tienen AS mientras otras nó. Por estas razón su aspecto es mucho más leve. Es necesario recordar, sin embargo, que hay una gran cantidad de variables dentro y entre grupos, y que los otros genes, en la genética de una persona AS se enmascaran junto con el factor ambiental, todo influye por la forma en que crecen y se desarrollan. QUE PASA SI EL DIAGNOSTICO DE AS NO SE PUEDE CONFIRMAR CON LOS TESTS GENETICOS? Hay todavía algunas personas que parecen tener las características típicas de AS, pero no se puede confirmar el diagnóstico con los ensayos genéticos moleculares: Hay varias posibilidades: - Anormalidad genética de 15q11-13 que no hemos podido determinar en los tests genéticos disponibles hasta ahora. - Posibilidad de mosaicismo, donde algunas células del cuerpo tienen el molde AS pero las que testeamos en la sangre no. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 48 - Posibilidad de que otro gen, sobre otro cromosoma sea causa de las características de AS - Es posible que tengan diferentes condiciones clínicas similares a AS, pero no es AS Algunas CONDICIONES QUE SE SUPERPONEN CON AS SON: - Síndrome de Rett (usualmente en niñas-raramente en niños) - Sindrome de ATR-X (en niños) - Anormalidades en los cromosomas (descartar especialmente una deleción del cromosoma 22 y al final del cromosoma 1p en FISH. - Síndrome Mowat-Wilson Se parece facialmente al AS y está asociado con convulsiones, agenesis del cuerpo calloso y enfermedad de los intestinos de Hirschsprung. - Deficiencia MTHFR - Parálisis cerebral - Síndrome de ARX, causa de convulsiones e incapacidad de aprendizaje en niños El SÍNDROME DE ANGELMAN también se presenta frecuentemente con hipotonía y dificultades de crecimiento en la infancia, pero evoluciona de forma gradual hasta incluir ataxia, espasticidad y otros trastornos del movimiento, así como retraso mental. En el aspecto fenotípico, los niños con síndrome de Angelman tienen prognatismo y en algunos casos tendencia a la excitabilidad y la risa incontrolada, lo que ha favorecido el uso del desafortunado término «síndrome del muñeco feliz» para definir esta dolencia. Antes de que se identificara una deleción del cromosoma 15 similar a la encontrada en los niños con síndrome de Prader-Willi, el síndrome de Angelman se diagnosticaba sobre la base de las características clínicas. En la actualidad, los estudios FISH identifican con precisión diferencias moleculares sutiles entre ambas entidades en la región qll-ql2 del cromosoma 15. El análisis molecular ha demostrado que en el síndrome de Prader-Willi la deleción se da en el cromosoma de origen paterno, mientras que en el síndrome de Angelman está en el cromosoma de origen materno. CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 49 La atención y tratamiento a niños y adultos con afecciones como el síndrome de Prader-Willi, el síndrome de Angelman y el síndrome del cromosoma X frágil son más eficaces si se abordan como una labor multidisciplinaria. La aportación de genetistas, nutricionistas, psicólogos del desarrollo y terapeutas físicos, ocupacionales y del habla es tan esencial como la contribución del pediatra y del psiquiatra infantil. La gestión nutricional requiere la colaboración entre éstos y otros profesionales. Tal colaboración es de particular importancia para ayudar a los padres a entender la relación entre patrones potenciales de comida compulsiva y la imagen de sí mismo del niño, así como su respuesta a las estrategias educacionales. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS: Adaptado de Williams CA y otros: “Sindrome de Angelman – Consenso de Criterio en Diagnóstico” - Aunque enfatizado por Harry Angelman en su primera descripción, no hemos hallado a este signo como particularmente útil CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 50 SINDROME DE WILLIAMS, y SINDROME « CRI DU CHAT » O MAULLIDO DE GATO. Otras enfermedades que se diagnostican mediante los estudios moleculares son el síndrome de Williams, y una variedad de dolencias relacionadas con deleciones (p. ej. el síndrome de “cri Chat” o maullido de gato) para las cuales existen en la actualidad pruebas de ADN. Aún no se ha identificado ningún marcador bioquímico; no obstante, el hecho de que esta afección se presente sólo en mujeres sugiere que está relacionada con el cromosoma X. SÍNDROME DEL MAULLIDO (CRI-DU-CHAT) (5P-) El curioso nombre de este síndrome congénito, cri du chat en su descripción original, fue idea de uno de los fundadores de la moderna citogenética: el que fuera jefe de la Unidad de Citogenética del Hospital Pediátrico Necker de París, Jérôme Lejeune (1927-1994). En una breve comunicación leída ante la Academia de Ciencias de París en 1963, el grupo francés encabezado por Lejeune presentó los tres primeros casos conocidos de lactantes con una anomalía cromosómica por supresión o eliminación parcial del brazo corto del cromosoma 5, cuyo llanto recordaba a quien lo oía el inconfundible maullido de un gato. SÍNDROME DEL MAULLIDO (CRI-DU-CHAT) (5P-) - INCIDENCIA: 1/50.000 nacimientos vivos - CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: 1. llanto infantil que recuerda a un gato 2. crecimiento deficiente 3. microcefalia 4. apariencia facial peculiar 5. retraso mental profundo - ETIOLOGÍA: 1. de novo (85-90%) 2. descendiente de un portador de translocación (10-15%) CURSO DE PSICOLOGIA Y PSICOPATOLOGIA DEL NIÑO, EL ADOLESCENTE Y SU FAMILIA DIRECTOR PROF. HECTOR S. BASILE RETRASO MENTAL y GENETICA 51 SÍNDROME DE WILLIAMS (SW) El síndrome de Williams tiene una incidencia 1:20 000 recién nacidos vivos. Es causado por una microdeleción en el cromosoma 7q11.23 en el 99% de los casos. Esta deleción compromete a los genes ELN (elastina) y LIMK1 entre otros. Es un cuadro esporádico, que se caracteriza por tener déficit cognitivo con un perfil específico, con retardo mental leve (75%) a severo, habilidades en área verbal más que visuoespacial, con una personalidad especial son amistosos, ansiosos. Tienen una facies característica, tosca, diámetro bifrontal estrecho, estrabismo, protrusión peri orbitaria, nariz pequeña, hipoplasia malar, labios gruesos y boca amplia. Presentan alteración cardiovascular (arteriopatía elastina) con estenosis supravalvular aórtica en 75% de los casos, aunque cualquier arteria puede estar estrechada. Anomalías del tejido conectivo caracterizado por voz ronca, hernias, piel y articulaciones laxas. Alteraciones endocrinológicas con hipercalcemia/hipercalciuria y talla baja; presentan además alteración renal (20%). En más de 99% de los casos con diagnóstico clínico de SW, se encuentra la deleción de genes contiguos en la región crítica (locus cromosómico 7q11), que incluye el gen ELN, utilizando método de FISH. El manejo de SW debe incluir un examen físico y neurológico completo, usar curvas de crecimiento específicas; evaluación cardiológica, toma de presión arterial en las 4 extremidades, ecocardiograma-doppler; evaluación del sistema urinario con ultrasonografía renal y vesical, evaluación de niveles nitrógeno ureico y creatinina; determinaciones de calcio sérico, calcio/cretinina urinaria periódico, cada dos años. En los casos con hipercalcemia se debe hacer un manejo nutricional, derivar a nefrólogo, en caso de nefrocalcinosis, hipercalcemia o hipercalciuria persistentes; evaluación de función tiroidea y oftalmológica; en general requieren un equipo multidisciplinario que incluya fonoaudiología, otorrinolaringología, terapia motora, social, cognitiva, de habilidades vocacionales, etc. El SW es un cuadro esporádico, no se requiere estudio de los padres, y el riesgo de recurrencia para hermanos es menor de 1% y para los hijos de individuos afectados es de 50%.
