Formato PDF - Biblioteca Virtual en Salud de Cuba

Revista Cubana de Medicina Intensiva y Emergencias
Rev Cub Med Int Emerg 2005;4(4): 217-228
TRABAJOS DE REVISION
Unidad de Cuidados Intensivos Polivalente
Hospital Universitario "Comandante Faustino Pérez"
Matanzas
MARCADORES HUMORALES EN LA SEPSIS SEVERA
Dr. Alfredo Sánchez Valdivia,1 y Dr. Alfredo Sánchez Padrón.2
RESUMEN
La sepsis es la causa principal de muerte en unidades no coronarias y una de las
principales causas de muerte en pacientes hospitalizados. Decenas de moléculas
bioactivas circulantes o asociadas a las células han sido propuestas como marcadores
útiles de la presencia, severidad o curso clínico de la sepsis basados en su prevalencia
en pacientes con este síndrome clínico o su asociación con un pronóstico clínico
adverso. Se presenta una revisión de los principales marcadores que están siendo
estudiados y utilizados con la esperanza de guiar nuestra estrategia terapéutica en un
terreno tan oscuro y complejo como la sepsis grave. Constituye ello una interrelación
obligada entre la fisiopatología y la terapéutica ofreciéndonos la posibilidad de
identificar nuestra estrategia ideal en el momento oportuno en cada paciente con el
consiguiente ahorro de tiempo y recursos económicos.
Palabras clave: Sepsis, sepsis grave, marcador, mediador
1
2
Especialista de I grado en Medicina Interna. Diplomado en Medicina Intensiva
Especialista de II grado en Medicina Interna y de II grado en Medicina Intensiva y
Emergencias. Profesor Auxiliar.
[email protected]
La sepsis es una causa importante de admisión en Unidades de Cuidados Intensivos
(UCI), siendo la causa principal de muerte en UCI no coronarias y una de las principales
causas de muerte en pacientes hospitalizados.1
La incidencia de sepsis severa se encuentra consistentemente entre 50 a 100 casos por
100 000 individuos en naciones industrializadas.2 La sepsis severa es común y letal en
UCI apareciendo en más del 10% de todas las admisiones, consumiendo cerca de la
mitad de los días-cama en estas unidades y estando asociada con una mortalidad que
frecuentemente excede el 30%. Sin dudas la sepsis severa es un problema común
217
representando un reto para facultativos, directivos y diseñadores de política de salud,
consumiendo una gran cantidad de recursos económicos.3 El cuidado de un paciente
séptico es tan costoso como $50 000 por paciente, resultando en un gasto aproximado
de $17 billones de dólares en Estados Unidos solamente.4
Decenas de moléculas bioactivas circulantes o asociadas a las células han sido
propuestas como marcadores útiles de la presencia, severidad o curso clínico de la
sepsis basados en su prevalencia en pacientes con este síndrome clínico o su
asociación con un pronóstico clínico adverso. Sin embargo un marcador útil de sepsis
debe ser más que un simple predictor de sobrevivencia. Un buen marcador de sepsis
debe guiar la terapéutica identificando aquellos pacientes que expresen un proceso
fisiopatológico de interés y revelando como este paciente está respondiendo a la
intervención.
Marcador y mediador: Definición de términos.
Un marcador es la medición que identifica un estado biológico o que predice la
presencia o severidad de un proceso patológico o enfermedad. Un marcador puede
proveer información en uno o más de los siguientes dominios:
•
•
•
Estableciendo un diagnóstico al identificar a pacientes que tengan la enfermedad y
por consiguiente pudieran responder a una determinada terapéutica.
Cuantificando la severidad de la enfermedad al identificar a los pacientes que son
sensibles a experimentar un pronóstico adverso o beneficioso.
Midiendo la respuesta a la terapia al determinar como el paciente está respondiendo
ante determinada intervención.
Un mediador es un evento, estado, sustancia o proceso que causa una enfermedad y
que está presente durante algunas o todas las expresiones clínicas de la enfermedad.
Los criterios al definir una sustancia como mediador de la enfermedad pueden ser
articulados en la siguiente adaptación de los postulados de Koch:
•
•
•
•
El mediador está presente en todos los pacientes que sufren la enfermedad.
La administración del mediador a un animal experimental debe reproducir las
características clínicas de la enfermedad.
La neutralización del mediador antes de la inducción experimental de la enfermedad
debe prever el desarrollo de esta.
La neutralización del mediador después de la inducción experimental de la
enfermedad debe atenuar la severidad subsiguiente.5
La enfermedad crítica es un complejo que de un modo inherente refleja la interacción
entre un insulto agudo con amenaza vital y los mecanismos adaptativos protectores del
huésped que pueden ser modificados de forma frecuentemente impredecible por los
efectos de la intervención terapéutica. La sepsis es el prototipo de este complejo
proceso pero similares mecanismos se encuentran en un gran número de
enfermedades incluyendo trauma, shock, rechazo de transplante, daño de isquemia
218
reperfusión, pancreatitis y trastornos autoinmunes agudos6. La sepsis no es una entidad
simple en la cual existe un desorden patológico único, ella se expresa a través de la
interacción de una compleja red de mediadores bioquímicos y cascadas de
amplificación. Algunos son esenciales para la expresión del síndrome clínico mientras
otros meramente representan la secuela del proceso; los primeros son los mediadores y
los últimos los marcadores. Ninguno de los mediadores estudiados están
universalmente presentes en todos los pacientes con sepsis clínica y en ninguno está
totalmente aclarado su patogenia en todo el curso de la enfermedad.5 Un marcador que
sea capaz de distinguir entre una respuesta inflamatoria por infección de otros tipos de
inflamación sería de gran utilidad clínica. Desdichadamente la disponibilidad de un
marcador altamente específico y sensible se encuentra insatisfecha. Podría ser
responsable en parte la mala utilización de tratamientos antimicrobianos en el paciente
crítico.7
Marcadores humorales en la sepsis severa:
1. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (TNF-alfa)
El TNF-alfa es el principal mediador en la sepsis, particularmente en el shock séptico y
en la sepsis letal desempeñando un papel central en el inicio de la respuesta
inflamatoria.8 Producido fundamentalmente por macrófagos, el TNF-alfa ejerce efectos
estimulantes sobre la función de los polimorfonucleares tales como fagocitosis,
adhesión, degranulación y producción de especies reactivas del oxígeno.9 El TNF-alfa y
el TNF-beta (linfotoxina-alfa) se encuentran relacionados con la inflamación y la
respuesta celular inmune. El TNF-alfa es una citocina pleiotrópica que afecta la
proliferación, diferenciación y funciones de virtualmente cada tipo celular relacionado
con la respuesta inmune. Muchas de las bioactividades del TNF-alfa son compartidas
con otras citocinas particularmente con la IL-1.10 El TNF-alfa y otros miembros de la
superfamilia son los mediadores inflamatorios que se disparan más rápido en la
producción de especies reactivas del oxígeno mitocondrial y en la iniciación de la
necrosis y la apoptosis.11
En algunos tipos de sepsis -por ejemplo en la meningococcemia- los niveles circulantes
de TNF-alfa son altos y se correlacionan con la mortalidad.12 Los valores de TNF-alfa
en algunos estudios estuvieron incrementados en pacientes con pronóstico fatal y esto
se correlacionó de forma inversa con la supervivencia.13 La elevación persistente de
TNF-alfa después de 12 horas en pacientes con fallo multiorgánico sugiere una relación
entre los niveles de TNF-alfa y la disfunción orgánica, aunque los niveles de TNF-alfa
no son considerados por algunos autores un buen predictor de mortalidad. Se reportan
niveles más altos de TNF-alfa, IL-1 beta y de IL-6 en el plasma de pacientes sépticos si
lo comparamos con pacientes de otro tipo en UCI.14 Aunque ni el TNF-alfa ni la IL-6 son
considerados específicos de infección, concentraciones elevadas de ellos fueron
encontrados en pacientes con shock séptico al compararlos con shock no séptico.15,16
Compartimos el criterio de la mayoría de los autores de que en la sepsis, la medición de
los niveles sostenidos de citocinas proinflamatorias plasmáticas tales como TNF-alfa y
219
IL-6, más que sus concentraciones pico identifican aquellos pacientes que desarrollan
disfunción orgánica y muerte.16
2. INTERLEUCINA-1 (IL-1)
La IL-1 es una citoquina multifuncional que puede ejercer sus efectos sobre casi todos
los tipos celulares.17 La IL-1 es la designación para 2 polipéptidos (IL-1 alfa y IL-1 beta),
cada una codificada por un gen diferente del cromosoma 2. Aunque mayormente la IL-1
alfa permanece en el citosol de las células, la IL-1 beta es el tipo predominante de IL-1
que puede ser detectada en el ambiente extracelular durante la enfermedad. La IL-1 ha
sido reconocido como un importante mediador en el shock séptico14 y la administración
de ella en babuinos y humanos reproduce los rasgos principales de la sepsis.18 El
comportamiento de este mediador es similar al descrito en el apartado anterior para el
TNF alfa.
3. INTERLEUCINA-6 (IL-6) / INTERLEUCINA-8 (IL-8).
La IL-6 puede ser inducida por el TNF-alfa y la IL-1. Este mediador induce la síntesis de
reactantes de fase aguda y estimula el crecimiento de células T activadas, además
conjuntamente con la IL-10 y la IL-1 constituyen potentes inhibidores de la producción
de TNF-alfa por las células mononucleares periféricas.19 Al ser una citocina dual pero
con efectos antinflamatorios sus niveles estarán incrementados en un estado de
respuesta compensadora antinflamatoria (CARS).20 La IL-6 es producida por una gran
variedad de tipos celulares y se ha relacionado con diversas funciones incluyendo la
respuesta inmune, la producción hepática de reactantes de fase aguda, mediación de la
fiebre y proliferación de progenitores hematopoiéticos.21
El Geneva Sepsis Network encontró que la IL-6 y la IL-8 no mostraron un patrón típico
en pacientes sépticos. Obtuvieron valores elevados de estos mediadores durante los
primeros 8 días del comienzo de la sepsis, así como estos se mantuvieron en los
sobrevivientes siendo el mejor predictor de mortalidad relacionada con sepsis al ingreso
la IL-622. Los niveles persistentemente elevados de IL-6 en plasma y no los valores
picos son considerados predictores de mal pronóstico en los pacientes con shock
séptico. Los niveles aumentados de IL-6 plasmáticos en los pacientes con sepsis y
shock séptico se correlacionan con la severidad del shock, así como un incremento de
los niveles séricos de IL-6 durante la sepsis está asociado con una incidencia
aumentada de shock y un peor pronóstico23.
Algunos autores sugieren que la monitorización de los niveles de IL-6 podría ser un
predictor de mortalidad porque los niveles de IL-6 se correlacionan mejor con el
pronóstico. Una correlación significativa de los niveles iniciales séricos de TNF-alfa,
IL-6, otras citocinas y el APACHE II en 13 pacientes con shock séptico meningocócico y
neumocócico fue reportada por Gardlund y colaboradores.24
La IL-6 parece ser el mejor parámetro para evaluar la severidad de la sepsis, se
produce tan precoz como 2 - 4 horas después del inicio de la respuesta inflamatoria.
La IL-6 ha sido objeto de numerosas investigaciones en el último tiempo en parte
debido a la disponibilidad de kits comerciales, pero sobre todo debido a que es más
220
fácilmente detectable que las otras citoquinas y persiste elevada por períodos más
largos de tiempo. En el trabajo de Dougnac y cols. los niveles séricos de IL-6 fueron
significativamente más altos en el grupo de no sobrevivientes permaneciendo elevados
durante todo el período estudiado, constatando además el hallazgo de una estrecha y
significativa correlación entre niveles séricos de IL-6 y número de órganos en disfunción
así como la severidad de la misma.25 Reinhart y cols demostraron que los pacientes
sépticos con IL-6 >1000 pg/ml tuvieron una mortalidad de un 56% comparado con el
40% de aquellos por debajo de ese nivel26. Igualmente Wunder y cols. comprobaron
que los valores de IL-6 más elevados se obtuvieron en los que no sobrevivieron
comparándolo con los sobrevivientes comportándose así en todos los días del estudio,
aunque sin significación estadística (quizás atribuido a los limitados números de
pacientes en el estudio).27.
4. INTERLEUCINA-10 (IL-10).
La IL-10 es una importante citocina antinflamatoria y es una de las más potentes que se
producen. Esta citocina es una proteína de 35 kDa, producida por la subpoblación Th-2
de las células CD-4, células B, monocitos, keratinocitos y células del epitelio bronquial.
La IL-10 inhibe la expresión de moléculas de complejo de histocompatibilidad mayor
clase II, la síntesis de óxido nítrico y la translocación de NF-kB después de estimulación
con lipopolisacáridos causando una contrarregulación de receptores de TNF-alfa.28 La
IL-10 suprime la producción de IL-1 alfa, IL-1 beta, TNF-alfa, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18,
factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos, factor estimulador de
colonias de granulocitos, factor estimulador de colonias de macrófagos, proteína 1 alfa
inflamatoria de macrófagos, sobreregula la activación de células T expresadas y
secretadas (RANTES), factor inhibidor de leucemia y sobre ella misma. La IL-10
también inhibe la síntesis de gelatinasa y colagenasa.29
Los niveles de plasma de IL-10 han mostrado ser significativamente mayores en
pacientes con shock séptico que en pacientes septicémicos sin shock.15 En algunos
estudios se ha confirmado la propuesta de la IL-10 como marcador precoz de severidad
estando además incrementado sus valores en pacientes con pancreatitis aguda severa
y letal así como en complicaciones sépticas, fallo renal y pulmonar.30 Hynninen y cols
detectaron en pacientes con sepsis niveles de IL-10 significativamente mayores en los
pacientes que fallecieron comparándolo con los sobrevivientes.31 En pacientes con
sepsis severa la sobreproducción de la citocina antinflamatoria IL-10 se describe como
el principal predictor de severidad y de pronóstico fatal.27 Loisa y cols no pudieron
demostrar una sobreproducción de IL-10 en pacientes con fallo multiorgánico con
sepsis severa, pero encontraron en estos pacientes que los niveles de IL-10
permanecían elevados.32
El papel de la IL-10 en el contexto de citocinas pro y antinflamatorias no está claro29
aunque se considera como una de las citocinas protectoras más importantes en la
inflamación.33
221
5. PROCALCITONINA (PCT):
La PCT es una proteína de 116 aa con masa molecular de 13kD, es una prohormona de
la calcitonina producida por la glándula tiroides y codificada por el gen Calc-1. Esta
proteína sufre sucesivos clivajes en las células neuroendocrinas del tiroides, pulmón y
páncreas hasta formar distintas moléculas; calcitonina (32 aa), katalcina (21 aa) y un
fragmento N-terminal denominado aminoprocalcitonina (57 aa).34.El rol fisiológico
preciso de la PCT permanece desconocido. Se ha sugerido que la PCT podría actuar
como un mediador que perpetúe e incremente la respuesta inflamatoria de manera
similar a la IL-6 y la IL-8 y que se integra a la respuesta del huésped y al pronóstico de
la sepsis35. En individuos sanos los niveles circulantes de PCT son muy bajos,
usualmente por debajo de los 0.1 ng/ml. En infecciones virales y estados inflamatorios
las concentraciones de PCT se elevan hasta alrededor de 1.5 ng/ml, pero en las
infecciones bacterianas los niveles pueden exceder los 1000 ng/ml.36 Este incremento
de 3-5 veces su valor normal lo hace un marcador ideal para la sepsis bacteriana.34
Determinaciones rutinarias de PCT como herramienta diagnóstica y de monitorización
pueden mejorar el manejo y consecuentemente la supervivencia de los pacientes con
shock séptico.37 Los niveles de PCT se incrementan en 3-4 horas con un pico alrededor
de las 6 horas estableciendo una meseta hasta de 24 horas. Su vida media se
encuentra entre las 25 y 30 horas.38 Los sitios probables de producción de PCT durante
la inflamación son las células neuroendocrinas del pulmón y el intestino. Por la
asociación entre niveles de PCT incrementados y las citocinas derivadas de leucocitos
durante la sepsis, la posible expresión de PCT en células mononucleares sanguíneas
periféricas ha sido estudiada. La PCT y la calcitonina se encontró se expresan en estas
células y la síntesis de la PCT ha mostrado ser modulada por lipopolisacáridos
bacterianos y citocinas relacionadas con la sepsis.39
La evolución de la PCT muestra que una disminución lenta de sus valores o la no
disminución de ellos después de las 48 horas de admisión está relacionado con un peor
pronóstico.22 Una disminución de los niveles de PCT predice una evolución clínica
favorable y puede indicar el inicio de una estrategia de retirada terapéutica para los
facultativos.40 La disminución rápida de los niveles de PCT durante la primera semana
de admisión en UCI refleja buen pronóstico. La relación entre estos hallazgos y la
fisiopatología de la sepsis permanece oscura en la actualidad, sin embargo una
tentadora hipótesis es que la persistencia de altos niveles puede identificar subgrupos
de pacientes a quienes se les torna difícil el manejo de la infección sistémica.22
La PCT parece ser uno de los mejores indicadores de sepsis bacteriana siendo un
marcador útil de severidad de la infección.27,41 Es importante señalar que la PCT es un
marcador que sirve como herramienta complementando la evaluación, la perspicacia y
el juicio clínico conjuntamente con otros parámetros de laboratorio, no debiendo ser
utilizada aisladamente al decidir conducta sobre un paciente.34
222
6. PROTEINA C REACTIVA (PCR)
La PCR es una proteína de fase aguda producida por el hígado aunque otras células
incluyendo los macrófagos alveolares pueden sintetizarla. Las concentraciones
plasmáticas son normales con valores menores de 10 mg/l aumentando sus niveles
después de trauma, inflamación y otros estímulos que se relacionan con daño tisular.
Las infecciones bacterianas son un estímulo potente que produce una rápida elevación
de los niveles de PCR en unas pocas horas.42 La IL-6 se piensa sea el principal
mediador que estimula la producción de PCR pero otras citocinas como la IL-1 y el
TNF-alfa también lo producen. Los cambios en los niveles plasmáticos de PCR pueden
ser útiles en el diagnóstico de la infección43 y en el pronóstico, indicando la caída de sus
niveles plasmáticos la resolución de la infección.44 La vida media corta de
aproximadamente 19 horas la hacen una herramienta útil en la monitorización del
seguimiento de la respuesta inflamatoria, la infección y la terapéutica antibiótica.
Además las pruebas de laboratorio para PCR son menos costosas que las mediciones
de citocinas y están más disponibles.45
Niveles de PCR >50 mg/l son altamente sugestivos de sepsis,46 nosotros debemos
precisar que no está bien claro cual es el punto de corte en una población de pacientes
de UCI, ya que esto aún no ha sido propuesto.
En contraste con la mayoría de las proteínas de fase aguda las cuales sufren
variaciones amplias en sus niveles plasmáticos (dependiendo de índices de síntesis,
consumo y catabolismo), la vida media plasmática de la PCR se mantiene casi
constante, por consiguiente sus niveles plasmáticos están determinados
exclusivamente por su índice de síntesis, reflejando pues sus valores la presencia y
magnitud de la enfermedad.46
Algunos trabajos han relacionado el número de órganos en fallo de los pacientes
sépticos con la severidad de la condición clínica y con la intensidad del estímulo
inflamatorio encontrando una relación moderada entre los niveles de PCR y el número
de órganos en fallo. La concentración plasmática de PCR parece reflejar la magnitud
del estímulo inflamatorio y la severidad de la sepsis.45,46
Valores aislados de PCR pueden ser útiles en el diagnóstico de la sepsis. Sin embargo,
en la práctica clínica su mayor utilidad está relacionada con mediciones seriadas (en
orden de monitorizar la respuesta terapéutica del paciente) y no en mediciones aisladas
y/o absolutas.46
7. PROTEINA C (PC) / PROTEINA C ACTIVADA (PCA):
La proteína C (PC) es el zimógeno (precursor inactivo) de la serinoproteasa
dependiente de vitamina K proteína C activada (PCA). En adultos sanos las
concentraciones circulantes de PC son de aproximadamente 4 000 – 5 000 ng/ml
mientras que las concentraciones circulantes de PCA son de 1 a 3 ng/ml. Así la PC es
normalmente encontrada en concentraciones de aproximadamente 2 000 veces
223
mayores que la PCA. La vida media en la circulación de la PC en humanos es de 10
horas, en contraste esta variable en la PCA monitorizada en sujetos jóvenes es de solo
20 minutos.47
En sujetos sanos existe una correlación positiva entre los niveles de PC circulante y
PCA. Se plantea que en condiciones fisiológicas en ausencia de enfermedad, la
conversión de PC a PCA por trombina-trombomodulina está en dependencia de los
niveles circulantes de PC. Así como en algunas enfermedades donde no existe
disfunción endotelial sistémica altos niveles de PCA pueden ser generados con una
mínima reducción de los niveles de PC. Ahora la sepsis es una entidad que resulta de
una intensa respuesta inflamatoria sistémica del huésped a la infección. La respuesta
inflamatoria sistémica incluye la activación de vias inflamatorias, activación de las vías
de coagulación, deterioro de la fibrinolisis y una interacción complicada entre
hemostasia y vías inflamatorias. El huésped responde a la infección llevando a una
disfunción generalizada sistémica del endotelio y al daño orgánico.48
Los niveles de PC durante la sepsis se encuentran por debajo del límite normal en más
del 80% de los pacientes con sepsis severa y su persistencia estará relacionada con
peor pronóstico. Se asume que la disminución de estos niveles se debe a una
conversión incrementada de PC a PCA.49
Varios estudios han confirmado el déficit de PC en pacientes críticos. Boldt y cols.50
encontraron que los pacientes con sepsis tenían valores bajos de PC al compararlos
con otros pacientes críticos. Además, Yan y cols.51 demostraron que más del 85% de
los pacientes con sepsis severa tenían déficit adquirido de PC. En algunos estudios los
niveles de PC también han sido correlacionados con la severidad de la sepsis y el
pronóstico. Yan y cols.51 investigaron 70 pacientes con sepsis severa y encontraron que
el 90% de ellos presentaban PC y otros marcadores de la coagulación por debajo de los
límites normales. En el grupo de estudio PROWESS (Recombinant Human Activated
Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) se encontró una deficiencia de PC
del 87.6% en una población de 1574 pacientes sépticos, encontrando después de 28
días de tratamiento con PCA recombinante (rhAPC) un 24.7% de estos pacientes murió
comparados con el 30.8% del grupo placebo.52
La PCA tiene propiedades antinflamatorias, antitrombóticas y profibrinolíticas. La PCA
inhibe el factor inhibidor del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y así facilita la fibrinolisis.53
Existen pruebas que la coagulopatía de consumo silente se caracteriza por una
disminución precoz de la PC, precediendo esto las manifestaciones clínicas de sepsis
severa o shock séptico. Estos datos también soportan la hipótesis que el consumo de
PC puede conducir a falla multiorgánica y muerte en la sepsis. Puede concluirse que la
predicción de la mortalidad en pacientes sépticos sin tener en consideración la
gravedad de ésta, está estrechamente relacionada con los niveles de PC.54
Sin dudas la utilización de marcadores humorales en la sepsis se perfila como
herramienta útil en el diagnóstico y monitorización de este complejo síndrome clínico
desde hace más de una década. A pesar de los resultados contradictorios en algunas
224
investigaciones atribuidos a errores en la selección de la muestra y a trabajar con una
población heterogénea en la cual el polimorfismo genético es importante, ninguna
autoridad mundial duda en la importancia del empleo de los marcadores humorales.
Ellos permitirán junto a otros criterios diagnósticos, índices pronósticos y sobre todo el
juicio clínico, identificar los pacientes con riesgo vital y su respuesta ante nuestras
estrategias terapéuticas. Actualmente se han introducido entre los criterios diagnósticos
de sepsis la PCR y la PCT,55 sin embargo no dudamos en la futura inclusión de otros
marcadores cuando se concluyan algunos estudios. En nuestro país, nos encontramos
realizando actualmente un estudio prospectivo que identificará el comportamiento de 14
marcadores humorales en pacientes con sepsis intrabdominal correlacionando los
resultados con índices pronósticos (SAPS II, SOFA).56 Estos estudios son la clave
actual al identificar el comportamiento de los marcadores en una población específica
de pacientes permitiendo insertar estos en nuestra rutina diaria de trabajo con el
paciente crítico.
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