Acoplamientos no-lineales entre metabolismo y regulación
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Acoplamientos no-lineales entre metabolismo y regulación transcripcional: Un enfoque de termodinámica irreversible Dr. Enrique Hernández Lemus Congreso Mexicano de Ciencias de la Complejidad www.inmegen.gob.mx Instituto Nacional de Medicina Genómica Motivación • Las variaciones energéticas juegan un papel no trivial en el inicio y desarrollo del cáncer. Es sabido que existen algunas transformaciones metabólicas que permiten el desarrollo y supervivencia de neoplasias, lo que sugiere un papel para las rutas metabólicas como blancos farmacológicos. • Es entonces relevante estudiar las relaciones existentes entre las variaciones metabólicas y la tumorigénesis y la difusión y diseminación tumoral. En particular estudiaremos la relación entre la des-regulación de ciertos factores de transcripción y la actividad metabólica anómala en el caso particular de cáncer primario de mama. Instituto Nacional de Medicina Genómica Motivación En breve, se cree que alteraciones serias en el metabolismo resultarán en regulación transcripcional anómala y en disparos de cascadas transcripcionales que afectan la integridad del ciclo celular lo que puede resultar en el posible desarrollo del cáncer. • Para esto investigaremos las cuestiones energéticas y de conectividad de las funciones de genes relacionados a transcripción genéticas y a metabolismo, tanto en c é l u l a s n o r m a l e s c o m o n e o p l á s i c a s e n 11 9 1 microarreglos de expresión de genoma completo, correspondientes a varios experimentos independientes disponibles públicamente y a un conjunto de datos provenientes de experimentos en el proyecto de cáncer de mama que actualmente se desarrolla en el INMEGEN • Instituto Nacional de Medicina Genómica Enfoques de investigación para sistemas complejos El análisis de sistemas complejos, en particular los biológicos, requiere de la combinación de una serie diversa de enfoques y técnicas de análisis. Entre los enfoques más comunes en ciencia están los modelos guiados por hipótesis (Hypothesis-Driven Models = HDMs) y los modelos guiados por datos (Data-Driven Models = DDMs). Los primeros han constituido por décadas el modelo de investigación tanto en biología como en física y química; los segundos están cobrando cada vez más auge, en particular debido a las tecnologías de generación masiva de datos (high throughput) tanto en física de altas energías como en genómica y proteómica, etc. Instituto Nacional de Medicina Genómica Enfoques de investigación para sistemas complejos En este trabajo hicimos uso tanto de HDMs como de DDMs combinándolos para analizar de manera más apropiada los acoplamientos complejos entre metabolismo y regulación genética. Minería de Datos Modelos guiados por Datos Inferencia Probabilística Instituto Nacional de Medicina Genómica Enfoques de investigación para sistemas complejos En este trabajo hicimos uso tanto de HDMs como de DDMs combinándolos para analizar de manera más apropiada los acoplamientos complejos entre metabolismo y regulación genética. Termodinámica Irreversible Extendida Modelos guiados por Hipótesis Mecanismos de regulación conocidos Instituto Nacional de Medicina Genómica Enfoques de investigación para sistemas complejos Termodinámica Irreversible Extendida Experimentos de Expresión de Genoma Completo Genes con Niveles de Expresión Diferencial Pathways Factores de Transcripción Minería de Datos Actividad Metabólica Redes de regulación Genética Rutas metabólicas Interacción proteinas Modelo para el acoplamiento Metabolismo/transcripción Pruebas experimentales Simulación Instituto Nacional de Medicina Genómica Modelo probado para el Acoplamiento Metabolismo/Transcripción Enfoques de investigación para sistemas complejos Termodinámica Irreversible Extendida DDM Experimentos de Expresión de Genoma Completo HDM DDM Genes con Niveles de Expresión Diferencial DDM HDM Pathways HDM Factores de Transcripción Minería de Datos Actividad Metabólica HDM Modelo para el acoplamiento Metabolismo/transcripción HDM Redes de regulación Genética DDM DDMRutas metabólicas HDM Pruebas experimentales HDM Simulación Instituto Nacional de Medicina Genómica Interacción proteinas DDM Modelo probado para el Acoplamiento Metabolismo/Transcripción Regulación Transcripcional (Mecanismo General ) La transcripción de un gen por la enzima RNA-polimerasa II (RNApol II) puede ser regulada o controlada por al menos cinco diferentes mecanismos bioquímicos, en cada uno participan muchas clases de proteínas y moléculas de RNA. Instituto Nacional de Medicina Genómica RegulaciónTranscripcional (Un caso específico) Instituto Nacional de Medicina Genómica RegulaciónTranscripcional (Un caso específico) Utilizaremos un modelo de tipo Caja Negra Instituto Nacional de Medicina Genómica GEA experimentos Hernández-Lemus, E., Jou. Non-Eq.Thermodyn. 34,4, 371-394, (2009) Instituto Nacional de Medicina Genómica Termodinámica de los DNA Chips Hernández-Lemus, E., Jou. Non-Eq.Thermodyn. 34,4, 371-394, (2009) Instituto Nacional de Medicina Genómica Fuerzas y flujos generalizados Los flujos y fuerzas extendidos se han elegido como un sistema acoplado de ecuaciones lineales con memoria Hernández-Lemus, E., Jou. Non-Eq.Thermodyn. 34,4, 371-394, (2009) Instituto Nacional de Medicina Genómica Potenciales químicos Sustituyendo los flujos y fuerzas generalizados en términos de los potenciales químicos obtenemos: Hernández-Lemus, E., Jou. Non-Eq.Thermodyn. 34,4, 371-394, (2009) Instituto Nacional de Medicina Genómica Energía libre y Niveles de expresión Dado que las mediciones se hacen en términos de los niveles de expresión y no de las concentraciones de mRNA: Hernández-Lemus, E., Jou. Non-Eq.Thermodyn. 34,4, 371-394, (2009) Instituto Nacional de Medicina Genómica Parámetros termodinámicos Instituto Nacional de Medicina Genómica Cálculos termodinámicos Instituto Nacional de Medicina Genómica Niveles de expresión experimentales Instituto Nacional de Medicina Genómica Perfiles dinámicos para la concentración de mRNA Instituto Nacional de Medicina Genómica Afinidades transcripcionales Instituto Nacional de Medicina Genómica Dinámica de los potenciales químicos Instituto Nacional de Medicina Genómica Rutas moleculares y funcionales en la red inferida Instituto Nacional de Medicina Genómica Red de interacción funcional Red de interacción centrada en los 4 genes bajo estudio Instituto Nacional de Medicina Genómica Redes de interacción para cada gen Instituto Nacional de Medicina Genómica Mecanismo de acoplamiento propuesto Unión a DNA * MNDA Transcripción * Actividad de Factores de Transcripción * Unión a proteinas * SMAD3 Regulación de la Transcripción * Transcripción vía promotor de RNA pol II* Vía de apoptosis * POU2AF1 MEF2C Instituto Nacional de Medicina Genómica Mecanismo de acoplamiento propuesto Unión a DNA * MNDA Transcripción vía promotor de RNA pol II* Unión a proteinas * Actividad de Factores de Transcripción * Transcripción * SMAD3 Vía de apoptosis * Regulación de la Transcripción * POU2AF1 MEF2C Instituto Nacional de Medicina Genómica ¿Qué sigue? • Mediano-Largo plazo • Validar genes específicos (RT-PCR, etc.) • Validar interacciones proteina-DNA • Validar interacciones proteína-proteína • Corto plazo • Modelo simplificado à Simulación numérica Instituto Nacional de Medicina Genómica www.inmegen.gob.mx Instituto Nacional de Medicina Genómica
