`Floppy infant` en gemelos por uso de benzodiacepinas durante la

‘FLOPPY
NOTA CLÍNICA
INFANT’
‘Floppy infant’ en gemelos por uso de benzodiacepinas
durante la gestación
J. González de Dios, M. Moya-Benavent, F. Carratalá-Marco
‘FLOPPY INFANT’ SYNDROME IN TWINS SECONDARY TO THE USE OF BENZODIAZEPINES DURING PREGNANCY
Summary. Introduction. Due to the pharmacological characteristics of benzodiazepines, they have been use in a wide variety of
disorders, as well as during pregnancy and labor. Benzodiazepine intake during early pregnancy may be teratogenic, and their
intake during late pregnancy may be associated with neonatal withdrawal syndrome and ‘floppy infant’ syndrome. Clinical case.
A hypotonic syndrome in twins secondary to the use of diazepam in the last month of pregnancy is described. Their neurological
improvement occur in the first two weeks of life, in relation with the normalization in diazepam blood levels. Conclusions. The list
of possible diagnosis for floppines in newborn is extensive, and we must remember some drugs use during pregnancy. Diazepam
show a rapid placental transfer with significant uptake of the drug; by this, high single doses and repeated and prolonged
administration of benzodiazepines have to be avoided during pregnancy [REV NEUROL 1999; 29: 121-3].
Key words. Benzodiazepines. Hypotonia. Newborn. Pregnancy. Twins.
INTRODUCCIÓN
Las benzodiacepinas presentan actividad tranquilizante, sedante,
miorrelajante, anticonvulsionante y antipsicótica. Debido a sus
características farmacológicas se utilizan en una amplia variedad de
procesos médicos. Es relativamente frecuente el uso de diacepam
(DZP) durante la gestación, principalmente para el tratamiento farmacológico de apoyo en la amenaza de parto prematuro y en la
enfermedad hipertensiva del embarazo, así como también en la
analgesia obstétrica durante el trabajo de parto. Las benzodiacepinas son moléculas lipofílicas que atraviesan fácilmente las membranas; de esta forma el DZP se transfiere por la placenta y se
acumula en el feto, tanto al inicio como al final de la gestación [1].
Sin embargo, pese a estas características farmacocinéticas del DZP,
son infrecuentes los efectos secundarios importantes sobre el feto
y el recién nacido (RN), las cuales pueden clasificarse en tres grupos
[1-3]: teratogénesis (por uso del DZP durante el primer trimestre de
gestación), síndrome de abstinencia y síndrome hipotónico neonatal (por uso del DZP durante el tercer trimestre de gestación).
La hipotonía neonatal secundaria al uso de DZP en el RN es
bien conocida (p. ej., dosis repetidas de DZP para sedación del RN
con ventilación mecánica), pero resulta infrecuente encontrar documentado la presencia de un síndrome hipotónico (‘floppyinfant’) por el uso de este fármaco en la madre gestante.
CASOS CLÍNICOS
Se trata de dos gemelos varones, de 35 semanas de gestación, en los que se
aprecia hipotonía generalizada y escasa reactividad a estímulos durante las
primeras horas de vida. El primer gemelo nace mediante espátulas, con un
test de Apgar de 8 al primer minuto y de 9 al quinto minuto, y un peso de
2.600 g. El segundo gemelo nace mediante gran extracción, por presentación podálica, con una puntuación en el test de Apgar igual que la de su
hermano, y un peso de 2.500 g.
Es el segundo parto de unos padres jóvenes, sanos, no consanguíneos.
Hermano de 3 años, sano. No existe ningún antecedente familiar de interés.
En los antecedentes obstétricos destaca que desde la semana 31 de gestación la madre ha presentado amenaza de parto prematuro, pautándose reposo
y tratamiento con ritrodine y DZP (5 mg cada 8 h), mantenido de forma
ininterrumpida durante el último mes de embarazo.
Recibido: 17.11.98. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 21.01.99.
Departamento de Pediatría. Hospital Universitario San Juan. Universidad
Miguel Hernández. Alicante, España.
Correspondencia: Dr. Javier González de Dios. Prof. Manuel Sala, 6, 3.º A.
E-03003 Alicante.
 1999, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 1999; 29 (2): 121-123
En la exploración física de ambos gemelos destaca su posición en ‘libro
abierto’ con hipotonía axial y de extremidades, ausencia de reflejos osteotendinosos, reflejo de Moro prácticamente abolido, ausencia de reflejo de
búsqueda, succión irregular, tendencia a mantener los ojos cerrados y escasa
reactividad a estímulos (incluso dolorosos). El fenotipo es normal, sin signos
de traumatismo obstétrico ni datos de transfusión gemelo-gemelo. El resto
de la exploración física es normal por órganos y aparatos.
Entre las pruebas complementarias iniciales no se aprecia ninguna anomalía analítica (hemograma, bioquímica y gasometría); la ecografía cerebral
es normal (estudio morfológico e índice de resistividad de Pourcelot), y el
EEG muestra una actividad bioeléctrica cerebral dentro de la normalidad, si
bien se registraron ritmos rápidos de probable origen medicamentoso.
Los antecedentes perinatales, su presentación simultánea en ambos gemelos, junto con los datos del EEG, nos hizo sospechar la posibilidad de un
síndrome hipotónico de causa farmacológica. Los niveles de DZP confirmaron
esta sospecha: al segundo día de vida el primer gemelo tenía unos niveles de
DZP de 429 ng/ml, el segundo gemelo de 421 ng/ml y la madre de 414 ng/ml.
Durante los primeros cinco días de vida mantienen hipotonía generalizada
y neuroconducta anómala, algo más marcado en el primer gemelo. A partir
de ese momento evolucionan hacia una progresiva mejoría del tono muscular y de la exploración neurológica, así como en su patrón de alimentación
(se puede retirar la fluidoterapia a la semana de edad). La exploración se
considera normal a partir del día 11 de vida en el segundo gemelo y a partir
del día 14 en el primer gemelo. La mejoría clínica se corresponde con el
progresivo descenso en los niveles de DZP en sangre (Tabla I).
En los estudios complementarios realizados (analítica, microbiología,
neuroimagen, estudios electrofisiológicos y cariotipo) se descartan otras
causas de hipotonía neonatal.
En el seguimiento realizado durante el primer año de vida se confirma la
normalidad clínica, sin anomalías neurológicas y con adecuado desarrollo
psicomotor.
DISCUSIÓN
En el diagnóstico diferencial del síndrome hipotónico neonatal (‘floppy infant’) debe considerarse un amplio grupo de enfermedades
(Tabla II), que cabe clasificar en hipotonía central (la más frecuente) e hipotonía neuromuscular, en función de unos datos clínicos
diferenciales (reflejos osteotendinosos, fuerza muscular, presencia
de fenómenos neuromusculares, asociación con encefalopatía y
rasgos dismórficos). Las exploraciones complementarias más útiles en el estudio de la hipotonía central son los estudios genéticos,
metabólicos y de neuroimagen, y en el estudio de la hipotonía neuromuscular adquieren más valor el estudio de enzimas musculares,
electromiograma y biopsia muscular. Sin embargo, en este abanico
de etiologías del síndrome hipotónico neonatal es infrecuente encontrar referidas las causas de hipotonía farmacológica y, concretamente, el uso de benzodiacepinas durante la gestación [4-6].
121
J. GONZÁLEZ DE DIOS, ET AL
Tabla I. Evolución de los niveles sanguíneos del diacepam.
1er gemelo
2.º gemelo
Clínica
2.º día
429 ng/ml
421 ng/ml
Hipotonía, abolición
reflejos, hiporreactividad
6.º día
369 ng/ml
395 ng/ml
Leve mejoría global
10.º día
229 ng/ml
280 ng/ml
Tendencia a la normalidad,
más en el segundo gemelo
16.º día
57 ng/ml
93 ng/ml
Normalidad
Tabla II. Principales etiologías del recién nacido hipotónico.
Hipotonía central
Cerebral
Genético
Cromosómico (p. ej., Sde. de Down, Sde. de Prader-Willi)
Otros (p. ej., Sde. de Cohen, Sde. de Lowe)
Metabólico
Enfermedades peroxisomales (p. ej., Sde. de Zellweger)
El DZP atraviesa con facilidad la placenta. Los cambios morfológicos de la placenta y de la circulación uterina durante la
gestación son responsables de que el paso del fármaco sea mayor
al final del embarazo. En estas circunstancias la vida media del
DZP es casi el doble que en la mujer no embarazada, y el volumen
de distribución aumenta, pero no cambia el aclaramiento plasmático. El uso de repetidas dosis de DZP tiende a acumularse en el
feto, principalmente a partir de 10 o más dosis; y la eliminación
del fármaco es menor en el RN (principalmente si es prematuro)
en relación con la inmadurez de los sistemas enzimáticos del hígado [1]. Es excepcional la utilización de DZP en el primer trimestre de gestación, pero es relativamente frecuente en el tercer trismestre del embarazo y durante el parto. Estas características farmacocinéticas y farmacodinámicas del DZP pueden condicionar
el desarrollo de hipotonía en el RN [1,3]. Sin embargo, es infrecuente la descripción de casos clínicos de ‘floppy infant’ por uso
de benzodiacepinas maternas; al menos en nuestro país no hemos
encontrado ningún caso descrito en la literatura, si bien es posible
que los casos más leves de hipotonía queden sin diagnosticar. Más
habitual es la descripción de casos de síndrome de abstinencia por
DZP [7,8], siendo ambas entidades más frecuentes cuando el abuso
de éste se produce en el último mes de gestación [9]. En las situaciones más graves de abuso de DZP, con compromiso respiratorio
del RN (apneas recurrentes), se ha descrito la utilidad del flumacenilo como antagonista de las benzodiacepinas [10].
Especial interés ha adquirido el estudio de los efectos teratogénicos de las benzodiacepinas [11-14]. Las características dismorfológicas de estos RN se han asemejado al síndrome de alcohol fetal
[11]; sin embargo, la alta tasa de teratogenicidad debida al uso
importante de benzodiacepinas en la madre se ha visto asociada con
la exposición simultánea a alcohol y a otras sustancias, por lo que
no es tan clara la relación teratogénesis-benzodiacepinas [15]. Parece existir una mayor relación entre la ingesta de benzodiacepinas
durante el embarazo y la aparición de hendiduras orales [16,17].
En nuestros casos, la hipotonía neonatal presente en ambos
gemelos constituye un interesante modelo biológico; los antecedentes obstétricos y resultado del EEG nos hicieron sospechar una
causa farmacológica, que se confirmó debido al paralelismo entre
la normalización clínica y el descenso de los niveles plasmáticas
del fármaco. Dado al amplio intervalo de normalidad de los niveles de benzodiacepinas (de 6 a 1.000 ng/ml en nuestro laboratorio)
resulta complicado interpretar un nivel aislado de DZP, y más en
el período neonatal. Su interpretación se debe realizar de acuerdo
con el paralelismo entre los niveles maternos y del RN, así como
con la clínica neurológica asociada. La toxicidad por benzodiacepinas en el adulto se manifiesta, generalmente, con niveles superiores a 1.000 ng/ml; pero este umbral es diferente en el RN, y más
si es prematuro, como en nuestros casos, donde comprobamos
122
Errores innatos del metabolismo (p. ej., Enf. de Pompe)
Hormonal (p. ej., hipotiroidismo)
Encefalopatía crónica no progresiva
Malformaciones SNC
Trastornos perinatales (p. ej., asfixia perinatal, traumatismo
obstétrico)
Encefalopatía crónica progresiva
Enf. degenerativa sustancia blanca (p. ej., Enf. de Canavan)
Enf. degenerativa sustancia gris (p. ej., Enf. de Tay-Sachs)
Hipotonía ‘congénita’ benigna
Cerebelar (principalmente malformaciones y hemorragia)
Espinal (principalmente por traumatismo obstétrico)
Hipotonía neuromuscular
Neurona motora inferior (p. ej., Enf. de Werdnig-Hoffman)
Nervio periférico
Polineuropatía axonal
Polineuropatía desmielinizante
Unión neuromuscular
Autoinmune (p. ej. miastenia neonatal)
Tóxico-metabólica (p. ej., hipermagnesemia)
Músculo
Miopatías
Congénitas (p. ej., nemalínica, miotubular)
Metabólicas (p. ej., mitocondriales)
Distrofias
Muscular congénita (p. ej., Enf. de Fukuyama)
Miotónica (p. ej., Enf. de Steiner)
toxicidad con niveles de DZP de alrededor de 400 ng/ml. Por la
evolución clínica y exploraciones complementarias se descartaron el resto de etiologías responsables de la hipotonía neonatal.
Del caso presentado y de la revisión de la literatura podemos
extraer dos conclusiones: 1. Deben evitarse las dosis elevadas o
las dosis repetidas y prolongadas de DZP durante la gestación,
y 2. El uso excesivo de DZP en la gestante debe considerarse en
el diagnóstico diferencial del ‘floppy infant’.
REV NEUROL 1999; 29 (2): 121-123
‘FLOPPY INFANT’
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les: ¿el final de una controversia? Med Clin (Barc) 1987; 89: 778-81.
‘FLOPPY INFANT’ EN GEMELOS POR USO DE BENZODIACEPINAS DURANTE LA GESTACIÓN
Resumen. Introducción. Las propiedades farmacológicas de las
benzodiacepinas permiten su uso en una gran variedad de procesos,
entre los que se incluyen el embarazo y el parto. La administración
de benzodiacepinas durante el primer trimestre de gestación se asocia con riesgo de teratogenicidad, y su uso durante el tercer trimestre
se asocia con riesgo de síndrome de abstinencia e hipotonía neonatal. Casos clínicos. Se describe la presencia de hipotonía en dos
recién nacidos gemelos, secundaria al uso de diacepam durante el
último mes de gestación. La mejoría neurológica se produce durante
las dos primeras semanas de vida, en relación con la normalización
de los niveles plasmáticos de diacepam. Conclusiones. La etiología
de la hipotonía neonatal comprende múltiples potenciales entidades, entre las que debemos recordar algunos fármacos utilizados
durante el embarazo. El diacepam presenta un rápido paso a través
de la placenta y se acumula en el feto; por ello, debe evitarse su uso
durante el embarazo en altas dosis o en dosis repetidas y continuas
[REV NEUROL 1999; 29: 121-3].
Palabras clave. Benzodiacepinas. Embarazo. Gemelos. Hipotonía.
Recién nacido.
REV NEUROL 1999; 29 (2): 121-123
‘FLOPPY INFANT’ EM GÉMEOS PELO USO DE BENZODIAZEPINAS DURANTE A GESTAÇÃO
Resumo. Introdução. As propriedades farmacológicas das benzodiazepinas permitem o seu uso numa grande variedade de processos,
entre os que se incluem a gravidez e o parto. A administração de
benzodiazepinas durante o primeiro trimestre de gestação está associado ao risco de teratogenicidade e o seu uso durante o terceiro
trimestre está associado ao risco de síndrome de abstinência e hipotonia neonatal. Casos clínicos. Descreve-se a presença de hipotonia
em dois recém-nascidos gémeos secundária ao uso de diazepam
durante o ultimo mês de gestação. Produz-se uma melhoria neurológica durante as duas primeiras semanas de vida relacionada com
a normalização dos níveis plasmáticos de diazepam. Conclusões. A
etiologia da hipotonia neonatal compreende múltiplas potenciais
entidades, de entre as quais devemos recordar alguns medicamentos
utilizados durante a gravidez. O diazepam apresenta uma rápida
passagem através da placenta e acumula-se no feto; por isso deve ser
evitada a sua utilização em altas doses ou em doses repetidas e
contínuas durante a gravidez [REV NEUROL 1999; 29: 121-3].
Palavras chave. Benzodiazepinas. Gravidez. Gémeos. Hipotonia.
Recém nascido.
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