SOP, Ovario Poliquistico o hiperandrogenismo

Hiperandrogenismo.
Síndrome de Ovarios Poliquísticos
La aparición de signos de exceso de actividad de las hormonas androgénicas
(hiperandrogenismo) es motivo de consulta frecuente en la clínica ginecológica y
endocrinológica:




Acné
Seborrea
Alopecia frontoparietal
Hirsutismo (representa uno de los tres grados de hiperpilosidad femenina)*
*Hiperpilosidad femenina
Hipertricosis: exageración del crecimiento piloso en regiones normalmente pilosas en la
mujer.
Hirsutismo: aparición de pilosidad en regiones normalmente sin pelos en la mujer.
Pilosidad testoide: pelo duro, espeso, cuando esta pilosidad se vuelve importante al
punto de evocar la pilosidad masculina hablamos de virilismo piloso.
Virilismo: Asocia al virilismo piloso otros signos de masculinización del organismo
femenino.
Los factores que afectan la pilosidad podemos resumirlos:


Sensibilidad tisular
o Predisposición genética
o Diferencias regionales en el grado y naturaleza de la respuesta tisular:
axilas y pubis más sensibles que la barba. Contrariamente algunos pelos
(constitucionales) son insensibles a los factores estimulantes (pelos del
antebrazo, cejas, pestañas)
o La edad en el hombre la pilosidad pubiana y la barba comienzan a
decrecer con la edad, no así en otras regiones como es el caso del
pabellón de las orejas donde el pelo aumenta en relación a la edad.
Factores que estimulan la pilosidad
o Andrógenos: Los mas importantes en la mujer:

Testosterona (T): su origen: 50 % ovario – 50% suprarrenal.
95% de la hormona circulante está unida a proteínas
transportadoras (“Testosterona-Estrogen binding Globulin”,
TEBG) el 5% restante representa la fracción biológicamente
activa (Testosterona libre).
A nivel del tejido receptor la T es transformada en 5-dihydrotestosterona (DHT) por una 5-alfa-reductasa (la ausencia
congénita de esta enzima es responsable del Síndrome de Morris).


Delta 4 androstenediona (D4AD): su origen 50 % ovario – 50%
suprarrenal.
Dehidroepiandrosterona y su sulfato (DHEA y DHEAs) 80% de
origen suprarrenal.
La pilosidad femenina
Ella varía en relación a la edad:



Antes de la pubertad:
o La niña porta su pilosidad constitucional.
o Los andrógenos sobretodo de origen suprarrenal no estimulan
ningún crecimiento piloso. El umbral de crecimiento se encuentra
por debajo de los valores circulantes.
Después de la pubertad:
o La secreción ovárica de andrógenos se suma a la producción
suprarrenal. A pesar de ello los valores siguen por abajo del
umbral de los lugares testoide y solo se consigue el desarrollo en
regiones ambo sexual.
o Estos valores bajos en algunas mujeres (mediterráneas) permite la
aparición de un pelo fino (“duvet”) no de pelo testoide en
regiones masculinas (mandíbulas, labio superior). Lo que es
normal y carece de todo valor clínico.
o Existen variaciones en la sensibilidad de los folículos pilosos:
pelos de las areolas, o de la línea umbílico pubiana. Sin valor
clínico.
En la menopausia
o Existe un aumento de los andrógenos ováricos estimulados
por los niveles elevados de LH su expresión a nivel piloso es
muy variable de una mujer a otro.
o La aparición de un hirsutismo a esta edad también se explica
por la sensibilidad aumentada de ciertas regiones.
o Cualquiera sea la edad el organismo femenino mantiene el
mismo potencial de respuesta pilosa que el organismo
masculino.
o Otros cambios que acompañan en esta edad al aumento de
andrógenos




Hipertrofia laringea (voz grave)
Hipertrofia del clítoris
Atrofia mamaria
Alopecia, seborrea
Conducta Diagnóstica y Terapéutica de una paciente con signos de
hiperandrogenismo
El objetivo poner de manifiesto un desorden de la función androgénica.

Interrogatorio

o Aparición de la hiperpilosidad, evolución, su importancia (ritmo de
depilaciones).
o Trastornos del ciclo menstrual.
o Antecedentes familiares.
o Antecedentes farmacológicos.
Examen Clínico
o
o
o
o

Importancia, asiento de la pilosidad y naturaleza de los pelos
Asociación a seborrea, acné, alopecia
Masa muscular y tejido adiposo con disposición masculina.
Característica de genitales externos y senos.
Valoración hormonal mínima
Su objetivo detectar el origen de el exceso de andrógeno circulante (suprarrenal u
ovárico).
o DHEA: andrógeno adrenal
o T o D4AD (origen adrenal y ovárico)
o T libre su aumento esta vinculado a la caída de SHBG en relación a los
estados de resistencia a la insulina asociados

Los cuadros más comunes
o Hipertricosis simple constitucional, frecuente en la mujer de origen
mediterráneo. Carácter familiar, no evolutivo.
o Origen terapéutico:




pacientes medicadas con andrógenos (los cuales no
presentan indicaciones actualmente en le mujer salvo
algunos casos puntuales de climaterio).
Progestagenos de síntesis derivados de la 19
nortestosterona.
Algunos ACO
Esteroides anabolizantes
o El papel del clínico, ante el cuadro más común que es el hirsutismo
idiomático, debe ser :

Vigilar (seguimiento clínico de la paciente).

Contener psicológicamente sobretodo en relación a los
efectos estético de estas alteraciones, teniendo en cuenta
que la mayoría de estas se presentan en la adolescencia.
Ayudar con terapias, en la medida de lo posible, con
mínimos efectos secundarios (ver mas adelante).

o Cuando la hiperpilosidad es evidente su gravedad necesita un estudio
más importante sobre el origen de los andrógenos:

El origen de andrógenos es suprarrenal
 Tumores suprarrenales virilizantes: aumento
de DHEA y de otros cetoesteroides. Importante
localizarlos radiologicamente (Eco, TAC,
RMN). Tratamiento quirúrgico.
 Anomalías enzimáticas de la suprarrenal:
hiperandrogenia desde el nacimiento se asocia
a síndrome de pérdida de sal.
 Hipertrofia suprarrenal congénita,
hiperandrogenia suprarrenal benigna:
Responden a la supresión suprarrenal con
corticoides (dexametasona). Buscar dosis
mínima.
 Hirsutismo del síndrome de Cushing
 El origen de andrógenos es ovárico


Tumores ováricos virilizantes:
Arrenoblastomas, tumores de células del hilio
ovárico (células de Berger). Malignos una vez
sobre cinco.
Ovarios disfuncionales: El cuadro más común
Síndrome de Poliquistosis ovárica
Síndrome de Ovarios Poliquísticos
En 1935n Stein y Leventhal1 publican su trabajo sobre siete mujeres con amenorrea,
hirsutismo, obesidad y la apariencia poliquistica de sus ovarios.
La cual fue unas de las primeras descripciones de un complejo fenotipo hoy conocido
como Síndrome de ovario poliquístico (SOP).
Es una de los desordenes hormonales más comunes en la mujer, entre un 5 – 10 % 2,3,4
Variaciones en su incidencia pueden reflejar los efectos raciales-genético y
medioambientales sobre el fenotipo.
Definición y Diagnóstico diferencial:
Es un síndrome de disfunción ovárica que debe ser diagnosticado luego de la exclusión
de otras condiciones médicas que son causa de irregularidades menstruales y exceso de
andrógenos.
Para su diagnóstico es necesario al menos dos de los siguientes signos 5:



Oligoovulación o anovulación, usualmente manifiesta por los ciclos de
oligomenorrea o amenorrea
Niveles elevados de andrógenos circulantes (hiperandrogenemia) o
manifestación clínica de exceso de andrógenos (hiperandrogenismo)
Diagnóstico ultrasonográfica* de la apariencia poliquistica de los
ovarios6.
* La definición fue propuesta por Adams y col (1985)7 : > de 10 folículos (promedio de
ambos ovarios) entre 2 y 8 mm de diámetro ubicados en la periferia del ovario, el cual
presenta un estroma hiperecogenico (denso).
Estos dos signos eco gráficos muestran las dos características histológicas del ovario;
multifolicularidad y la hipertrofia del estroma.
Estos criterios reconocen al cuadro como un síndrome funcional, la característica
anatómica de los ovarios no es indispensable en el diagnóstico de SOP e inversamente
su presencia por si sola no establece el diagnóstico.
Mujeres con SOP han sido descriptas de presentar alteraciones en el patrón de
secreción de gonadotropinas (niveles elevados de LH o un radio elevado de LH / FSH
>3/1) comparadas con mujeres que presentan ciclos menstruales normales8.
Anovulación crónica la cual a menudo se manifiesta por oligomenorrea (menos de
9 menstruaciones al año) o amenorrea.
Anovulación normogonadotrófica: niveles de FSH normales.
Riesgo elevado de abortos espontáneos.
La anovulación generalmente conduce a sangrado uterino disfuncional y disminución de
la fertilidad.
Manifestaciones cutáneas de la hiperandrogenemia incluyen hirsutismo, acné,
perdida de cabello con un patrón masculino (alopecia androgénica).
Acantosis Nigricans es un marcador cutáneo de hiperisulinismo.
Un gran numero de estas pacientes presentan sobrepeso y algunas obesidad extrema.
Aunque no es un elemento desencadenante este puede exacerbar el cuadro9.
Los síntomas habitualmente comienzan desde la menarca o bien en la pubertad como
consecuencia de cambios ambientales (ganancia de peso)
Patogénesis:
No existe un solo factor que explique completamente el espectro de anormalidades del
síndrome.
Las célula tecales estimuladas por la hormona luteinizante (LH) sintetizan andrógenos.
La biosíntesis de andrógenos es mediada por citocrhromo P-450c17, una enzima con 17
alfa-hidroxilasa y 17,20-liasa actividades, ambas requeridas para la formación de
androstenediona.
La androstenediona es convertida por 17beta-hydroxiesteroide hidrogenasa para formar
testosterona o es aromatizada por aromatasas (citocromo P450arom) para formar
estrona.
En pacientes afectadas las células tecales son más eficientes en la conversión de
precursores androgénicos a testosterona.
El aumento de la biosíntesis de andrógenos ováricos en el SOP resulta de anormalidades
a nivel del eje hipotálamo-ovárico.
El aumento de la frecuencia de los pulsos LH proviene del aumento de los pulsos de
Gn-RH.
Lo cual resulta:


De una anormalidad intrínseca en el generador de pulsos de la
Gn-RH favoreciendo la producción de LH sobre la de FSH.
Los niveles bajos de progesterona circulante en estas pacientes
podrían explicar esta alteración de la pulsatilidad. La
administración de progesterona disminuye este aumento de la
frecuencia los pulsos de Gn-RH.
Este aumento de LH lidera el aumento de producción de andrógenos ováricos por parte
de la teca. El aumento en la eficiencia de la conversión de andrógenos precursores en las
células tecales aumenta la producción de androstenediona la cual será convertida a
través de la 17 -hydroxysteroid dehydrogenasa (17 ) en testostero0na o por
aromatización en estrona.
En las células de la granulosa la estrona es convertida por esta misma hormona (17 )
en estradiol.
La FSH regula la aromatización a nivel las células de la granulosa, determinando cuanto
estrógeno es sintetizado a partir de los precursores androgénicos.
Cuando la concentración relativa de LH aumenta sobre la de FSH el ovario
preferencialmente sintetiza andrógenos.
Numerosos factores endocrinos, parácrinos y autocrinos modulan los efectos de la LH y
la Insulina sobre la producción de andrógenos de la teca.
La insulina juega un papel directo e indirecto en la patogénesis de la hiperandrogenemia
del síndrome de poliquistosis ovárica.
Actúa en forma sinérgica con la LH en el aumento de la producción de andrógenos.
Por otra parte inhibe a nivel hepático la producción de la proteína transportadora de
hormonas (PTH). La cual disminuye las proporciones de la hormona circulante unida a
la proteína y aumenta los niveles de Testosterona libre (biológicamente activa).
Evidencias muestran que el síndrome es hereditario y se ha tratado de definir una causa
genética específica.
En raros casos, una sola mutación puede explicar el fenotipo del síndrome 10. La actual
comprensión de la fisiopatología del cuadro sugiere que es un desorden complejo
multigénico, Donde se involucran genes que regulan el eje hipotálamo-hipofiso-ovarico
como aquellos responsables de la resistencia a la insulina y sus secuelas.
Otros componentes clínicos
Riesgo metabólico y cardiovascular
Las consecuencias del síndrome se extienden mas aya del plano reproductivo, estas
pacientes presentan un riesgo substancial de desarrollar anormalidades metabólicas y
cardiovasculares similares a aquellas que desarrollan el síndrome metabólico 11.
SOP y el síndrome metabólico presentan la insulina resistencia (IR) como una
característica central patogenética.
SOP podría ser visto como una forma sexual especifica del síndrome metabólico 12.
Y el término de “síndrome XX” ha sido sugerido para denominar esta asociación13.
Obesidad
Aproximadamente en el 30% de los casos (otras series muestran una incidencia de hasta
el 75%).
Aumento de la adiposidad, especialmente de la adiposidad viseral la cual se manifiesta
por un aumento de la circunferencia (>88 cm), a sido asociada con hiperandrogenemia,
insulina resistencia, intolerancia a la glucosa y dislipidemia 14.
Atenuación de la resistencia a la insulina acompañada por perdida de peso o con
medicación mejora (pero no necesariamente normaliza) alguna de las aberraciones
metabólicas del síndrome.
Intolerancia a la Glucosa y Diabetes Tipo 2
Treinta al 40 % de las pacientes con SOP presentan una curva de tolerancia a la glucosa
alterada y un 10 % de ellas presentarán diabetes tipo2 en su cuarta década.
Presenta mayor índice de resistencia a la insulina que aquellas pacientes con iguales
características (índice de masa corporal, distribución de grasa corporal) donde el
síndrome está ausente.
Un defecto en el reconocimiento de la insulina por parte de su receptor parece estar
presente a nivel del adipocito y de las células esqueléticas (blancos titulares primarios
de la insulina).
Resistencia a la insulina por si sola no explica el riesgo elevado de diabetes tipo 2 en
estas pacientes.
Defectos en la secreción de insulina pueden estar latentes y revelarse solo en
circunstancias donde aumente la resistencia a la insulina como en el caso de la diabetes
gestacional o intolerancia a la glucosa asociada a terapia de glucocorticoides.
Diagnóstico de hiperinsulinemia


El clamp euglicémico es la técnica más válida para medirla in vivo, sin
embargo, es laboriosa, invasiva, requiere instrumental sofisticado y
adiestramiento especial.
Matthews y cols. presentaron un modelo matemático (HOMA)
(“Homeostasis Model Assessment”) que permite estimar la presencia de
resistencia insulínica (HOMAIR) y la función de las células beta.
HOMAIR = (insulina x glucosa)/22,5
La insulina se mide en µU/ml y la glucosa en mmol/L
VN:hasta 2 – 2.5

Determinación basal de insulina (ayuno de 8 hs)
Para la OMS valores > 20 uU (para otros autores valores > 12 uU/ml)
Pacientes con valores entre 10 – 20 uU/ml debe recomendarse la POTG

POTG (Prueba oral de tolerancia a la glucosa) 75 gr de glucosa
diluida en 370 ml
Glucemia: 120 minutos < 140 mg/dl
Insulina: 120 minutos < 100 uU/ml
Para otros autores valores de Insulina superiores a 70 uUI/ml son
suficientes para el diagnóstico nde RI.

Indice Glucemia (mg/dl) / Insulina (uUI/ml) (índice de Legro)
Tiene mayor valor que los valores aislados de glucosa e insulina
Util en pacientes obesas y con SOP.
Valor de corte < 4.5
Enfermedad coronaria y alteraciones vasculares
Predisposición a la enfermedad macrovascular y trombosis ha sido descripta.
Ambas insulina resistencia e hiperandrogenemia contribuyen en mantener un perfil
lipídico aterogénico (Hipertrigliceridemia, la cual aumenta los niveles de lipoproteinas
colesterol de baja densidad (LDL colesterol) y disminuye aquellas de alta densidad
(HDL colesterol)).
Apnea obstructiva del sueño
Su incidencia es alta y no se explica solamente por el aumento de peso de este tipo de
pacientes. Insulina resistencia parece ser un mejor predictor de alteraciones del sueño
mas que la edad, índice de masa corporal o niveles plasmáticos de testosterona.
Asociación con cáncer
Existe un aumento de la incidencia de hiperplasia y cáncer de endometrio en mujeres
con SOP. Atribuido a la continua estimulación endometrial por estrógenos no
contrabalanceados por progestágenos.
El aumento de Cáncer de ovario y mama también ha sido insinuado en este grupo de
pacientes, pero su asociación directa es discutida.
Obesidad, anovulación y tratamientos de infertilidad son frecuentes en SOP y son
difíciles de aislar como factores independiente en estos tipos de cáncer.
Tratamiento
El tratamiento de la paciente con SOP apunta fundamentalmente a la corrección de
cuatro alteraciones presentes en este cuadro:




Manifestaciones cutáneas del exceso de andrógenos: Hirsutismo y acné
Manejo de la oligomenorrea y amenorrea
Insulina resistencia
Infertilidad
Corrección de las manifestaciones cutáneas inducidas por el exceso de andrógenos:
Hirsutismo y acné
Disminuir los efectos de los andrógenos disminuyendo la producción de andrógenos,
aumentando la unión de estos a las proteínas transportadoras y bloqueando la acción del
andrógeno a nivel del receptor tisular.

Anticonceptivos orales
La terapia estroprogestativa por vía oral es el tratamiento de elección del
hirsutismo y acné en pacientes con PCOs.
1. Disminuyen los niveles plasmáticos de LH con una disminución
de la producción de andrógenos ováricos.
2. Aumentan los niveles de la proteína transportadora a nivel
plasmático reduciendo los niveles de testosterona libra
(biológicamente activa)
El ACO a elegir es importante en relación al efecto androgénico del
progestágeno. De preferencia deben elegirse aquellos compuestos sin efecto
androgénico: Norgetimato y Desorgestrel.
Drosperidona un análogo de la espirinolactona (con actividad antiandrogénica y
antimineralocorticoidea) junto con el etinilestradiol es potencialmente ideal para
el manejo de esta situación en pacientes con SOP.
Estos agentes mejoran claramente hirsutismo y acné durante el tiempo de
tratamiento y protegen al endometrio del efecto estrogénico no balanceado. Pero
su potencial efecto adverso sobre la insulinoresistencia, tolerancia a la glucosa,
coagulación deben considerarse en relación a la edad de la paciente, antecedente
y hábitos (cigarrillo).

Antiandrógenos
El más utilizado es el acetato de ciproterona, el cual inhibe la unión de la
testosterona y de s más potente derivado 5 alfa-dihydrotestosterona con el
receptor androgénico.
La espironolactona, utilizado como un antimineralocorticoide, posee moderado
efecto antiandrogénico en altas dosis (100 a 200 mg día).
Los efectos secundarios son reducidos (sangrado endometrial por efecto
progestativo).
Una buena combinación es un ACO con espironolactona o con su derivado
(Drosperidona - Yasmin).
Flutamida es un potente antiandrógeno no esteroideo y efectivo en el tratamiento
del hirsutismo. Su uso es limitado debido a que induce disfunciones hepáticas.

Glucocorticoides
En pacientes con niveles de andrógenos adrenales elevados
(Dehidroepiandrosterona), su contribución sobre la función ovulatoria es
modesta.
Su uso prolongado no es aconsejable (sobretodo en pacientes con
insulinoresistencia).
Corrección de la oligomenorrea y amenorrea
Es importante considerar el estudio endometrial mediante biopsia de endometrio en
pacientes con SOP con periodos de amenorrea superiores al año (sobretodo en obesas).
El uso del ultrasonido (diámetro y aspecto endometrial) puede orientarnos en este
sentido.
La proliferación endometrial puede ser inhibida mediante la administración de
progestágenos.
La reducción del peso corporal (2 al 7%) se asocia a disminución de los niveles de
andrógenos y mejora la función ovulatoria en pacientes con SOP.
La reducción de los niveles de insulina mejora el número de ciclos ovulatorios
restaurando las menstruaciones y mejorando la fertilidad.
Corrección de la insulinoresistencia
La reducción farmacológica de los niveles de insulina mejora las secuelas de la
hiperinsulinemia y del hiperandrogenismo.
Metformina (una biguanida) y Pioglitazona y Rosiglitazona han sido usadas para reducir
la insulina resistencia. Metformina tendría una acción ovárica suplementaria.

Efectos de la Metformina
o
o
o
o
o
Disminuye niveles de insulina
Disminuye LDL
Disminuye triglicéridos
Disminuye el peso corporal
Antihiperglucemiante no produce hipoglucemia.
Los beneficios de la Metformina son independientes de la perdida de peso.
Los cuales se ven reflejados en mayor número de ciclos ovulatorios, mejor respuesta al
citrato de clomifeno, mayor número de embarazos, menor tasa de abortos espontáneos y
menor tasa de diabetes gestacional.
Contraindicado en pacientes con insuficiencia renal.
Intolerancia digestiva que mejora con su administración con las comidas.
Dosis recomendadas entre 1000 y 1500 mg diarios
Manejo de la Infertilidad
Los mecanismos por el cual las pacientes con SOP presentan dificultades para obtener
un embarazo a termino son dos :
o Anovulación
o Reducción del peso corporal
o Corregir resistencia a la insulina (Metformina)
o Inducción de ovulación en primera línea con Citrato de Clomifeno
o En segunda línea Gonadotropinas
 En tratamiento de inducción de ovulación riesgo de hiperespuesta
a dosis baja / habituales:
 Síndrome de hiperestimulación ovárica
 Riesgo de embarazos múltiples
o Tratamiento quirúrgico - Drilling ovárico :
Indicado luego de fracaso de otros tratamientos de inducción de
ovulación en pacientes con SOP
Técnica quirúrgica que consiste en realizar múltiples perforaciones en la
cortical el ovario por electrocoagulación mediante laparoscopía. Lo que
induce una reducción histológica del cortex ovárico a nivel de estas
microperforaciones:





Revascularización local que aumentaría la
concentración local de gonadotropinas
Biológicamente induce una caída de la LH y de
andrógenos.
Aumento de los niveles de FSH y de la amplitud de los
pulsos de LH
Lo que se traduce por un aumento de ciclos ovulatorios
(60%), regularidad de los ciclos y embarazos en un 50%
en los meses siguientes.
Su predecesor la cuña ovárica con beneficios semejantes
la cual ha sido actualmente abandonada por alto riesgo de
adherencias (34%), beneficios temporarios y riesgo de
falla ovárica futura.
o Riesgo elevado de aborto espontáneo
 Las pacientes con SOP presentan un mayor riesgo de
aborto espontáneo mayor, tasas del doble o triple al de la
población sin SOP han sido relatadas (30% vs 10%)
 Esto fue atribuido:
o Altos niveles de hormona luteinizante (LH) que
puede producir un ambiente adverso para el
ovocito, tal vez induciendo una madurez
prematura y la finalización de la división meiótica.
o Niveles de andrógenos elevados, obesidad y
resistencia a la (efecto deletéreo sobre la calidad
ovocitaria)
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