Tratamiento

Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
CAPÍTULO III
Tratamiento
Este capítulo aborda los siguientes ítems: tratamiento de la hepatitis viral
C aguda; protocolo de la terapéutica convencional de la hepatitis C crónica;
drogas antivirales de acción directa – boceprevir, telaprevir, desarrollo y
consenso sobre sus indicaciones; tratamiento de la hepatitis crónica C con
interferón pegilado y ribavirina – efectos adversos y su manejo; importancia
de los cofactores en la respuesta virológica al tratamiento antiviral
convencional; coinfección HIV/HCV y conceptos relacionados a esos tópicos
Tratamiento de la hepatitis viral C aguda
Cerca de 80% de los casos de Hepatitis aguda C
tiene presentación asintomática y anictérica, dificultando el diagnóstico. De los 20% hasta los 30% de los
casos pueden presentar ictericia y de los 10% hasta los
20% síntomas inespecíficos.(1) Síntomas de infección
aguda pueden comenzar cerca de 6 a 12 semanas
después de la exposición al HCV. El ARN-HCV podrá
ser identificado por el examen de amplificación del
ácido nucleico (NAT) de modo precoz en cerca de dos
semanas luego de la exposición al HCV.(2,3)
La clarificación viral espontánea ocurre con más
frecuencia en las primeras 12 semanas después del
comienzo de la infección (20% a 25% de los casos).(4)
Algunos factores del hospedero como paciente asintomático, joven, del sexo femenino, con polimorfismo
tipo CC del gene IL28B han sido identificados como
asociados a la clarificación viral espontánea después
de la infección aguda por el HCV.(5)
El tratamiento en la fase aguda de la infección
tiene como objetivo reducir el riesgo de progresión para
Hepatitis Crónica. Cuando tratada de modo precoz,
las tasas de Respuesta Virológica Sostenida (RVS)
alcanzan valores de los 80% a los 98%.(6)
Para pacientes sintomáticos, se recomienda aguardar 12 semanas tras el comienzo de los síntomas, en el
caso de no haber habido la clarificación viral espontánea
(HCV-ARN negativo).(6) Para pacientes asintomáticos, se
recomienda iniciar el Tratamiento luego del diagnóstico,
en media 4 semanas después de la exposición, especialmente en las poblaciones de mayor riesgo (pacientes de hemodiálisis, usuarios de drogas endovenosas,
expuestos a accidentes perforo-cortantes).
El esquema recomendado por el Protocolo Clínico
y Directrices Terapéuticas para Hepatitis Viral C del
Ministerio de la Salud de Brasil 2011,(7) independiente
del genotipo, es:
• Monoterapia con Interferón (IFN) Convencional en dosis diarios de inducción (a 2a en la dosis de
6MUI o a 2b en la dosis de 5MUI), vía Sub-Cutánea
(SC) en las primeras 4 semanas, seguido de 3 MUI
3 x / semana por 20 semanas (hasta completar 24
semanas de Tratamiento); o
• IFN Convencional a 2 a o a 2 b, 3 MUI, 3x/
semana asociado a la Ribavirina (RBV) 15 mg/kg/día,
Vía Oral, por 24 semanas para pacientes con mayor
riesgo de intolerancia y/o mala adhesión a las dosis
más elevadas de IFN Convencional.
Del mismo modo se ha sugerido el esquema terapéutico de monoterapia con Interferón a Pegilado, en
las dosis patrón, por 24 semanas. Los pacientes que
no respondieren deberán recibir nuevo tratamiento
como portadores de Hepatitis C crónica.(8,9)
No existe ninguna medida específica eficaz para
la reducción del riesgo de infección por el virus C de
la Hepatitis después de exposición ocupacional. Lo
mejor es prevenir accidentes.
17
Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49.
Terapéutica convencional de la hepatitis
crónica C - Protocolo
La infección crónica por el virus de la hepatitis C (HCV)
es una de las principales causas de enfermedad hepática
crónica en todo el mundo. Su impacto es muy amplio,
desde la enfermedad leve, con alteraciones histológicas
mínimas, a la hepatitis crónica, fibrosis extensa y cirrosis
con o sin carcinoma hepatocelular (CHC). La enfermedad
hepática progresa a lo largo de décadas pero es acelerada
en la presencia de varios factores como el consumo de
alcohol, la diabetes mellitus, el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) o la coinfección con otros virus hepatotrópicos. Dependiendo de la presencia de cofactores,
entre 10% y 40% de los enfermos con hepatitis crónica
evolucionan para cirrosis. La muerte relacionada con las
complicaciones de la cirrosis ocurre en una incidencia de
cerca de 4% al año, mientras la incidencia estimada del
CHC es de 1-5% al año. El tratamiento evolucionó considerablemente en las últimas dos décadas, así como los
procedimientos diagnósticos y las medidas de prevención.
Objetivos de la terapéutica
En los enfermos con infección crónica por el
HCV el objetivo de la terapéutica es la cura virológica. La erradicación del ARN del HCV, que persiste
largo plazo después del tratamiento, es denominada
de respuesta virológica sostenida (RVS). Una vez
alcanzada, la RVS generalmente significa cura de la
infección en más de 90% de los casos. En efecto,
lograr una RVS está asociado a la disminución de
la mortalidad independientemente de la causa, la
reducción de la mortalidad relacionada con el hígado
y sus complicaciones, así como de la necesidad de
trasplante de hígado y de la incidencia de CHC. En los
enfermos sin fibrosis avanzada antes del tratamiento,
la RVS representa la cura. Para aquellos con fibrosis
avanzada, particularmente cirrosis, la RVS constituye
cura virológica asociada con mejores resultados, pero
los eventos adversos, especialmente el desarrollo de
CHC, todavía pueden ocurrir.
Objetivo principal
• Erradicar el virus, siendo el endpoint la RVS.
Objetivos secundarios
• Retrasar la progresión de la enfermedad y sus
complicaciones;
• Minimizar el riesgo de CHC;
• Mejorar la histología hepática;
• Mejorar la calidad de vida;
• Prevenir la transmisión del virus;
• Reducir las manifestaciones extrahepáticas.
Opciones terapéuticas
El tratamiento convencional para todos los genotipos
obliga al uso de terapéutica coordinada con interferón
pegilado (IFN-PEG) y ribavirina (RBV) (cuadro 1). Para
el genotipo 1, desde 2011, se usa la terapéutica triple.
Con la doble terapéutica se obtiene RVS en 4054% de los enfermos naïve, con genotipo 1, en las
dosis y tiempo recomendables.
La RVS es lograda en 65-82% de los enfermos
infectados con genotipos 2 y 3, naïve, en las dosis y
tiempo recomendables.
Los principales factores predictivos de buena
respuesta a la terapéutica son:
• Infección por los genotipos 2 o 3 del HCV;
• Polimorfismos genéticos ubicados en el cromosoma 19 (IL28B – genotipo CC), particularmente en los enfermos infectados por HCV
genotipo 1.
• Bajo estadio de fibrosis hepática;
• Carga viral < 400.000 – 800.000 UI/ml.
Otros parámetros favorables son el uso de terapéutica en las dosis y tiempo recomendables, el sexo
femenino, la edad inferior a los 40 años, la raza no
negra, IMC normal o bajo, ausencia de resistencia
a la insulina, valores elevados de ALT y ausencia de
coinfección con otros virus hepatotrópicos.
Cuadro 1. Características y dosis del interferón pegilado y de la ribavirina
Interferón Pegilado (IFN-PEG)
Ribavirina (RBV)
Los dos interferones pegilados alfa- 2a y alfa-2b están aprobados para el
tratamiento de la hepatitis crónica C. El interferón alfa es una citoquina con
propiedades antivirales, inmunomodeladoras y anti-inflamatorias.
La ribavirina está aprobada cuando usada en asociación con el interferón
pegilado. La ribavirina, un análogo de la guanosina, mejora la clearance del virus,
disminuye las tasas de recidiva y aumenta las tasas de RVS.
Dosis recomendada
PegIFN alfa 2b: 1,5µg/kg SC, 1xsemana+ribavirina; 1,0µg/kg SC, 1x semana
cuando monoterapia.
PegIFN alfa 2a: 180µg/kg SC, 1x semana con ribavirina o en monoterapia.
Dosis recomendada
800 a 1400 mg/día oral de acuerdo con el peso y el genotipo.
18
Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
Contraindicaciones de la terapéutica
(EASL – Clinical Practice Guidelines: Management
of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology
2011;55:245-264)
Absolutas
• Depresión, psicosis y epilepsia no controladas;
• Enfermedades autoinmunes no controladas;
• Cirróticos con Child-Pugh > 7 puntos;
• Embarazadas o parejas que no desean cumplir
las normas de contracepción aconsejadas;
• Comorbilidades severas como hipertensión
arterial o diabetes mal controladas, insuficiencia cardíaca y enfermedad pulmonar crónica
obstructiva;
• Trasplantados renales, cardíacos y pulmonares;
• Hipersensibilidad a uno o ambos los fármacos.
Relativas
• Índices hematológicos anormales (hemoglobina <13 g/dl en el hombre y <12 g/dl en la
mujer, neutrófilos <1500/mm3 y plaquetas
<90000/mm3);
• Creatinina sérica >1,5 mg/dl;
• Enfermedad coronaria significativa;
• Enfermedad tiroidea.
El tratamiento de cirróticos descompensados o
cirróticos con Child B cuyos parámetros se ubican bajo
los límites recomendables puede ser evaluado en enfermos seleccionados y bajo monitorización apretada.
Recomendación
Pacientes deben ser evaluados en cuanto a la
presencia de contraindicaciones absolutas y/o relativas antes del comienzo del tratamiento. Enfermos
con contraindicación absoluta no deben ser tratados
en su vigencia.
Candidatos a la terapéutica
Varios factores deben ser considerados cuando
decidimos tratar un enfermo con hepatitis crónica C,
incluyendo el estadio de la enfermedad, la historia
natural, la eficacia de la terapéutica, el potencial de
eventos adversos y la respuesta a tratamientos previos.
Por lo general, todos los enfermos con evidencia biológica, virológica e histológica de infección deben ser
considerados candidatos a la terapéutica (cuadro 2).
• Todos los enfermos naïve con enfermedad
compensada son candidatos a la terapéutica.
• El tratamiento debe ser comenzado de pronto
en los enfermos con F3-F4 y fuertemente considerado en aquellos con fibrosis moderada (F2).
• En los casos de enfermedad menos severa, la
indicación es individualizada.
• Son igualmente candidatos al tratamiento con
interferón pegilado y ribavirina los enfermos
con genotipos no 1 que no obtuvieron respuesta con tratamiento anterior. Los enfermos con
genotipo 1 que no lograron RVS deben ser tratados con terapéutica triple (ver en adelante).
Evaluación pre-terapéutica
Es fundamental establecer una relación causal
Cuadro 2. Critérios de tratamiento de enfermos adultos com hepatitis crónica C
Edad
≥18 años
y
ARN HCV
Detectable
y
Biopsia hepática
o
Elastografia transitória
Fibrosis con score de Metavir > 2
y
Enfermedad hepática compensada
Bilirrubina <1.5 g/dL, INR <1.5, albumina> 3.4, plaquetas >75,000 /mm3, sin
encefalopatía o ascitis
y
Índices hematológicos y biológicos
aceptables
Hemoglobina > 13 g/dl en el hombre e> 12 g/dl en la mujer,
neutrófilos > 1500/mm3 y creatinina sérica < 1.5 mg/dl
y
Contraindicaciones para tratamiento
Ausentes
y
Enfermo manifiesta ganas de ser tratado y capacidad de adherir al tratamiento
19
Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49.
entre la infección por el HCV y la enfermedad hepática
y evaluar su gravedad. Otras causas de enfermedad
hepática deben ser sistemáticamente excluidas,
incluyendo coinfección con el HIV y/o otros virus
hepatotrópicos. Comorbilidades como alcoholismo,
enfermedades metabólicas o autoinmunes deben ser
evaluadas. La exclusión de patología tiroidea es igualmente importante.
Los parámetros basales virológicos deben ser
determinados para decisión y monitorización de la
terapéutica.
Esta evaluación pre-tratamiento debe incluir:
• Historia médica, incluyendo complicaciones de
enfermedad hepática, presencia de enfermedades extrahepáticas significativas y síntomas
de hepatitis crónica C comprometedores de la
calidad de vida;
• Historia de depresión y consumo de alcohol;
• Marcadores de lesión hepática y de síntesis
hepática: ALT, AST, albumina, bilirrubina total
y directa y tiempo de protrombina;
• Leucograma con contaje diferencial de células,
hemoglobina, hematocrito y plaquetas;
• TSH;
• Creatinina sérica;
• Ferritina sérica y saturación de hierro;
• Inmunología: ANA, AML, AMA y gammaglobulinas;
• Glucosa sérica o hemoglobina glucosilada
(HbA1c) en los diabéticos;
• Examen de embarazo;
• Serología HIV;
• Serologías para el VHA y VHB: AgHBs, antiHBc, anti-HBs y anti-VHA (total);
• Cuantificación de la carga viral: ARN del HCV,
expresado en UI/ml;
• Genotipaje del HCV;
• Evaluación de los polimorfismos asociados con
la IL28B, particularmente en los enfermos con
HCV genotipo 1;
• Ecografía abdominal, biopsia hepática (especialmente sí genotipo 1) o elastografía transitoria (Fibroscan). Biopsia no es necesaria
en los cirróticos que pueden hacer apenas
elastografia;
• Terapéuticas previas y tipo de respuesta;
• Observación por Cardiología, Oftalmología o
Psiquiatría cuando necesario (enfermedad
cardíaca, diabetes o hipertensión o depresión).
El genotipo del HCV condiciona la decisión terapéutica, el tiempo del tratamiento y la dosis de
ribavirina.
Con la doble terapéutica solo el genotipo 1-6, no
el subtipo, necesita ser determinado.
Tan solo pacientes con ARN del HCV detectable por
alguna metodología disponible deben ser considerados
para el tratamiento. El genotipaje debe ser hecho en
el comienzo del tratamiento.
A lo largo del tratamiento, las determinaciones del ARN del HCV deben ser realizadas en las
semanas 4, 12 y 24 para evaluar la necesidad de
adaptaciones.
La respuesta virológica en cada fase del tratamiento, la respuesta al final del tratamiento (endpoint) y la RVS (24 semanas después del término del
tratamiento) deben ser evaluados.(10) Los pacientes
pueden ser clasificados en diferentes grupos de
acuerdo con su resultado de respuesta virológica
(tabla 1).(10)
Tabla 1. Diferentes clases de pacientes de acuerdo con la respuesta virológica
Perfil de respuesta
Sigla
Definición
Respuesta Virológica Sostenida
RVS
ARN del HCV indetectable (< 50 UI/ml) 24 semanas después del final del tratamiento
Respuesta Virológica Rápida
RVR
ARN del HCV indetectable en ensayo sensible (menos de 50 UI/ml) en la semana 4 de terapia,
mantenida hasta el final del tratamiento
Respuesta Virológica Precoz
RVP
ARN del HCV detectable en la semana 4 pero indetectable en la semana 12, mantenida hasta el
final del tratamiento
Respuesta Virológica Tardía
RVT
Caída de más de 2 log10 de los niveles de ARN del HCV en la semana 12, ARN del HCV no
detectable en la semana 24, mantenida hasta el final del tratamiento
Respuesta Nula
RN
Caída de menos de 2 log10 de los niveles de ARN del HCV en la semana 12 de terapia cuando
comparados los niveles de ARN del HCV antes del comienzo del tratamiento
Respuesta Parcial
RP
Caída de más de 2 log10 de los niveles de ARN del HCV en la semana 12 cuando comparados los
niveles de ARN del HCV antes del comienzo del tratamiento, pero detectable en la semana 24
Perdida de la Respuesta
20
Reaparición del ARN del HCV en algún momento del tratamiento después respuesta virológica
Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
Cuadro 3. Esquemas terapéuticos estandard
Genotipo 1 y 4
PegIFN alfa-2a
PegIFN alfa-2b
PegIFN (dosis semanal)
180 mg
1.5 m/kg
RBV dosis (diaria)
1000 mg sí < 75 kg
1200 mg sí > 75 kg
800 mg sí < 65 kg
1000 mg sí > 65 hasta 85 kg
1200 mg sí > 85 hasta 105 kg
1400 mg > 105 kg
Tiempo
48 semanas
48 semanas
Genotipo 2/3
PegIFN alfa-2a
PegIFN alfa-2b
PegIFN (dosis semanal)
180 mg
1.5 m/kg
RBV dosis (diaria)
800 mg
800 mg
Tiempo
24 semanas
24 semanas
Regimennes terapéuticos:
¿Qué terapéutica? ¿Qué
enfermo?
HCV RNA
Fase 1 (24-48 h)
Fase 2
La terapéutica combinada con
interferón pegilado y ribavirina fue,
Límite de deteccion
hasta 2011, el standard of care del
< 50 (IU/ml)
tratamiento de la hepatitis crónica
DVR
RVR EVR
C. Este esquema se mantiene actual para todos los enfermos con
genotipos no 1. La aprobación de
Clearance de
células infectadas
nuevos fármacos vino alterar las
0
1 4
12
24
48
72
recomendaciones de tratamiento
para los enfermos infectados por
Probabilidad RVS
el genotipo 1 (ver en adelante).
Vamos considerar el trataRVR - Respuesta Virológica Rápida; EVR - Respuesta Virológica Precoz; DVR - Respuesta Virológica Tardia
miento preconizado hasta 2011
Likelihood of SVR according to viral response in the first weeks of therapy
para todos los genotipos. En nuestra opinión, en casos definidos, la
Figura 1. Probabilidad de obtención de RVS en función de la respuesta a lo
doble terapéutica podrá constituir,
largo del tratamiento. Fuente: Adaptado EASL - Clinical Practice Guidelines:
aún, opción para tratamiento de
Management of hepatitis C virus infection. 2011.
enfermos con genotipo 1 del HCV.
Dos interferones pegilados están
del HCV, del tipo de interferón usado y del peso del
aprobados y deben ser usados en
enfermo. En el cuadro 3 se puede observar el régimen
asociación con la ribavirina.
estándar utilizado hasta 2011. Se debe subrayar que,
La dosis de ribavirina es de 15 mg/kg/día para los
actualmente, el tratamiento es guiado por los valores
enfermos con genotipos 1 y 4-6 y de 800 mg/día en
de las cargas virales obtenidos en momentos precisos
los enfermos con genotipos 2 y 3.
del tratamiento.
En los enfermos genotipo 1 con baja carga viral
El tiempo de la terapéutica depende de la res(400.000-800.000 UI/ml), e indetectabilidad del ARN
puesta virológica a lo largo del tratamiento, factor
hasta la 4ª semana es posible abreviar el tiempo del
condicionante de la RVS (figura 1).
tratamiento para 24 semanas.
Enfermos con genotipo 2 o 3 y factores predictivos
de baja respuesta deben tomar la ribavirina ajustada
Monitorización de la eficacia terapéutica
al peso en la dosis de 15 mg/kg/día (EASL).
La monitorización de la eficacia terapéutica se
Los regímenes terapéuticos dependen del genotipo
basa en las determinaciones seriadas de los niveles
21
Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49.
séricos de ARN del HCV. Se puede definir varios tipos
de respuesta (tabla 1):
Respuesta Virológica Rápida: ARN HCV indetectable
en la 4ª semana;
Respuesta Virológica Precoz: ARN HCV detectable
en la 4ª semana, pero indetectable en la 12ª semana;
Respuesta Virológica Tardía: Reducción superior a
2 log de la viremia en la 12ª semana con ARN HCV
detectable; viremia indetectable en la 24ª semana;
Respuesta Virológica Completa: ARN HCV indetectable al final del tratamiento;
Respuesta Virológica Parcial: Disminución ≥2log10
en el ARN HCV en la 12ª Semana pero detectable a
la 12 y a la 24 semanas;
Respuesta Virológica Sostenida: ARN HCV indetectable 24 semanas después del cierre del
tratamiento;
Respuesta Nula: Reducción inferior al 2 log del ARN
HCV a la 12ª semana.
puede ser optimizado de acuerdo con la respuesta
virológica.
En los enfermos con respuesta virológica rápida
el tratamiento puede, en ciertos casos, ser encortado.
En los enfermos sin respuesta virológica rápida, con
ARN HCV detectable a las 4 semanas, pero indetectable a la 12ª semana (respuesta virológica precoz),
la terapéutica debe extenderse hasta las 48 semanas,
independientemente del genotipo. En los enfermos con
respuesta virológica tardía (baja >2log10 del ARN-HCV
a las 12 semanas pero carga viral apenas negativa
a las 24 semanas) el tratamiento es, generalmente,
prolongado.
Tratamiento en enfermos con genotipos 2/3
Los enfermos con respuesta virológica rápida y
baja carga viral (<400,000-800,000UI/ml) pueden
encortar a tiempo de la terapéutica para 16 semanas,
a pesar de que existe un riesgo aumentado de recidiva.
Sin embargo, la terapéutica debe mantenerse siempre
La monitorización de la tasa
de clearance viral es fundamental
porque es un factor predictivo de
Tiempo del tratamento en enfermos con genotipos 2 y 3
respuesta a la terapéutica, permite
optimizar a tiempo de la terapéutica
HCV-ARN
y definir momentos de interrupSemana
0
4
12
ción del tratamiento en caso de
Neg
mala respuesta (stopping rules).
Pos
(RVR)
Pos < 2 log baja
Stop Tx
Estas reglas para interrupción de
o positiva na
semana 24
la medicación evitan exposición
innecesaria al PegIFN y ribavirina
Pos > 2 log baja sino
Respuesta Virológica
y permiten reducción de los costos
Tardia (DVR)
Risk factors
y de la toxicidad.
(fibrosis, IR)
Neg
Para efecto de la monitorización,
(EVR)
la carga viral del HCV debe ser
determinada antes del tratamiento
48 semanas
12-16 semanas
24 semanas
de terapéutica
y en las semanas 4, 12, 24 y en el
de terapéutica*
de terapéutica
fin del tratamiento. La evaluación de
respuesta virológica sostenida (cura)
se hace por la determinación de la
carga viral 24 semanas después del
Journal of Hepatology 2011 vol. 55
cierre del tratamiento.
La respuesta bioquímica, norFigura 2. Tiempo del tratamiento en enfermos con genotipos 2 y 3. Fuente:
malización de la ALT, generalmente
Adaptado EASL - Clinical Practice Guidelines. Management of hepatites C
acompaña la respuesta virológica.
virus infection. 2011.
La terapéutica debe ser interrumpida a las 12 semanas, en todos
24 semanas en los enfermos con fibrosis avanzada,
los enfermos, independientemente del genotipo, sí la
cirrosis, resistencia a la insulina, síndrome metabólico
reducción del ARN HCV es inferior la 2log10UI/ml. Se
o esteatosis hepática severa.
a la semana 24 la viremia sigue positiva el tratamiento
Los enfermos que presenten respuesta virológica
debe igualmente ser terminado (stopping rules).
precoz deben ser tratados durante 48 semanas. En el
A pesar de que el plano terapéutico patrón sea de
caso de los enfermos presentaren respuesta virológica
24 y 48 semanas, respectivamente, para los enfermos
tardía o asociados la mala respuesta deben ser tratados
infectados con los genotipos 2/3 y 1/4, su tiempo
por 72 semanas (figura 2).
22
Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
Tratamiento en enfermos con genotipos 1 o 4
Los enfermos con genotipo 1 son tratados, en
general, durante 48 semanas. Para los enfermos que
presentan respuesta virológica precoz o tardía el tratamiento debe ser mantenido durante 48 o 72 semanas,
respectivamente (figura 3).
Tiempo del tratamento en enfermos con genotipo 1
HCV-ARN
Los enfermos con genotipo no-1 que no respondieron a la doble terapéutica pueden ser tratados de
nuevo con el mismo régimen terapéutico teniendo
en cuenta la inexistencia de otras alternativas terapéuticas.
La terapéutica de manutención no está recomendada para ninguno de los grupos
de enfermos.
Bibliografía consultada
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4
12
24
Semana 0
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Neg
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Pos
(RVR)
Pos < 2 log
Stop Tx
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baja
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baja
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(DVR)
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Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
Drogas antivirales de acción directa
En el año del 2011, se propuso una nueva terapia,
que concierta un inhibidor de las proteasas (boceprevir
o telaprevir) con PEG-IFN/RBV como el tratamiento de
elección para estos pacientes. Este acuerdo de régimen
de triple terapia intenta alcanzar un nivel más grande
de Respuesta Virológica Sostenida (RVS) y, por lo tanto,
mayor éxito terapéutico en la eliminación del HCV. La
duración del tratamiento anterior era de 48 semanas para
infecciones por el HCV genotipo 1 y 24 semanas para
os genotipos de HCV 2 y 3. Adaptaciones en la duración
de la terapia han sido propuestas ya sea en el sentido
de reducción, ya sea en la extensión del tiempo de duración del tratamiento, por su costo y efectos adversos
del tratamiento, sin afectar las tasas de respuesta. En el
contexto del tratamiento PEG-IFN/RBV, el abordaje basado en el tratamiento señala como marcos: la respuesta
rápida virológica (RVR: clearance viral en 4 semanas
de tratamiento), un comienzo completo de respuesta
virológica (cRVP: clearance viral en la semana 12) y una
respuesta virológica precoz parcial (pRVP: por lo menos 2
log10 reducción de la carga viral en la semana 12).(11) Aun
así, con terapia basada en inhibidor de proteasa, nuevas
definiciones evolucionaron para determinar la respuesta
virológica al tratamiento (tabla 2).
El tratamiento convencional del HCV se ha basado
en la administración de interferón pegilado (peg-IFN) y
ribavirina (RBV) que actúan estimulando mecanismos
endógenos para la eliminación del virus e interfieren
de manera no especifica en la replicación viral.(12) En
los pacientes con infección por HCV genotipo 1 la administración combinada de peg-IFN y RBV durante 48
semanas se asocia con una respuesta viral sostenida
(RVS, carga viral negativa a 24 semanas de finalizado
el tratamiento) del 40-50%. La RVS es menor en
pacientes de raza negra, descendiendo a 19-28%.
Aquellos pacientes que logran RVS se benefician con
disminución del grado de fibrosis, menos complicaciones relacionadas con la enfermedad hepática crónica
y mejoría de la calidad de vida. Esto ha motivado la
búsqueda de nuevas drogas antivirales de acción directa (AAD) que permitan una mayor tasa de RVS. Con
el mejor entendimiento del ciclo vital del HCV, se han
desarrollado nuevos AAD con resultados promisorios,
que actúan en la entrada del HCV, translación del
HCV-ARN, ensamblaje del virus y posterior liberación.
Ciclo vital del HCV
El genoma del HCV esta compuesto por una cadena
simple de ARN de polaridad positiva de 9.6-kb que
codifica una larga poliproteína. El ciclo vital del HCV
comienza con la entrada del HCV en los hepatocitos
del huésped por endocitosis mediada por un receptor
especifico. Posteriormente, se produce la denudación
del virus con la liberación del ARN de cadena simple
en el citoplasma que es procesada por proteasas celulares y virales codificadas para producir, al menos,
10 proteínas estructurales y no estructurales (NS)
(figura 4). En los extremos, el HCV contiene regiones
no codificantes (no traducidas) altamente estables
denominadas 5’ y 3’ UTR (untranslated regions). Estas
regiones no codificantes son necesarias para la replicación e iniciación de la síntesis proteica. En la región 5’
UTR se encuentra el lugar de unión del ribosoma para
comenzar la transcripción de proteínas virales; mientras que en la región 3’ UTR se sitúan los elementos
esenciales para la transcripción y replicación viral.
La zona intermedia contiene la poliproteína de
3.011 aminoácidos que es fragmentada por las protea­
sas virales y del huésped. Entre las proteínas estructurales se encuentran las glicoproteínas de envoltura E1 y
E2, esenciales para la entrada del virus y la fusión con la
Tabla 2. Definición de respuesta virológica en tratamiento cambiado
Sigla
Término
PEGIFN/RBV
Peg Interferón y Ribavirina
Definición
RVS
Respuesta Virológica Sostenida
HCV ARN negativo en 6 meses luego del cierre de la terapia
RVR
Respuesta Virológica Rápida
Niveles de ARN negativos en la semana 4
RVP
Respuesta Virológica Precoz
<2 log10 caída en 12 semanas
pRVP
Respuesta Virológica Precoz parcial
>2 log10 caída en 12 semanas
cRVP
Respuesta Virológica Precoz completa
Clarificación viral en la semana 12
IP+PEGIFN+RBV
Inhibidor de la Proteasa + PEG Interferón y Ribavirina
eRVR
Respuesta Virológica Rápida Extendida
Clarificación del HCV ARN en las semanas 4 y 12 del régimen con TPV*
RVP
Respuesta Virológica Precoz
Eliminación rápida viral en la semana 8 mantenida hasta la semana 24 para régimen con BOC**
Terapéutica en Pacientes experimentados
Recidivantes
Clarificación viral bajo terapia más reaparición subsecuente luego de la interrupción del tratamiento
Respondedores nulos
<2 log10 baja del HCV ARN en la semana 12
Respondedores Parciais
>2 log10 baja del HCV ARN en la semana 12
*TPV = Telaprevir, **BOC = Boceprevir
25
Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49.
Figura 4. Estructura del vírus de la hepatitis C.
membrana celular. Las proteínas NS son fundamentales
en el ciclo replicativo del HCV. La NS3 serinoproteasa
y la ARN polimerasa ARN-dependiente, codificada por
la región NS5, son cardinales para la maduración y
replicación viral, consecuentemente, son blanco para el
diseño de AAD. Finalmente la encapsulación del genoma
sucede en el retículo endoplásmico, y luego las nucleocapsides son envueltas en el aparato de Golgi antes de
ser liberados al espacio pericelular mediante exocitosis.
Boceprevir: Acción antiviral
La siguiente revisión se enfocará en el inhibidor
de proteasa NS3/4A, boceprevir, analizando su mecanismo de acción, efecto anti-HCV y la resistencia viral.
Actualmente son muchos los AAD en desarrollo,
incluyendo tanto a inhibidores de proteasa como de
polimerasa. Los únicos fármacos aprobados a la fecha
son dos inhibidores de la proteasa NS3/4A del HCV, el
boceprevir (BOC) y el telaprevir (TVR). La NS3/4A del
virus esta compuesta por una serinoproteasa (NS3) y un
cofactor (NS4A) que facilita la acción de la serinopro­
teasa, su función es catalizar el proceso post-translacional
de la región NS3-NS5 de la poliproteína del HCV, proceso
fundamental para la replicación viral. La proteasa NS3
cliva las uniones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5ANS5B. Los productos liberados forman un complejo
replicativo responsable de la activación de la polimerasa
y consiguiente formación de ARN viral. Al cumplir un
rol esencial en el proceso de la replicación del HCV, la
NS3/4A emerge como un objetivo ideal para los AAD.
Estos inhibidores de la proteasa NS3/4A presentan
una potente acción antiviral pero también presentan una
26
baja barrera genética de resistencia, predisponiendo a la
selección de mutaciones de resistencia y de escape virológico durante la monoterapia. El desarrollo de resistencia
disminuye notoriamente cuando son administrados en
forma conjunta con peg-IFN y RBV, pudiendo eliminarse
completamente con la combinación de fármacos con mecanismos de acción diferentes, tal cual la experiencia en
el campo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Ensayos clínicos com boceprevir (SCH 503034)
El primer estudio in vitro fue realizado por Malcom y
col.(13) quienes demostraron una importante actividad antiviral del Boceprevir (BOC) en replicones del HCV resultando
en una disminución en los niveles de ARN de 1.5 a 2 log
y de 3.5 a 4 log a las 72 horas y 15 días, respectivamente. En éste sistema, el tratamiento combinado de BOC y
peg-IFN indujo mayor supresión del HCV que aquellas
tratadas con cualquiera de los fármacos individualmente.
El efecto de la combinación de éstos fármacos impresionó
ser aditivo más que sinérgico. Estos resultados fueron el
puntapié inicial que permitió iniciar ensayos clínicos con
BOC combinado a peg-IFN y RBV.(14-15)
Estudios Fase 1
El primero de estos estudios fue un ensayo clínico
Europeo randomizado, multicéntrico y abierto.(16) Se
incluyeron 26 pacientes con HCV genotipo 1a o 1b que
previamente no habían logrado una respuesta virológica
temprana (RVT, carga viral negativa a la semana 12 de
tratamiento) con peg-IFN con o sin RBV. Los pacientes
fueron randomizados a recibir, durante tres periodos
diferentes, monoterapia con BOC (200 o 400 mg cada 8
Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
horas) durante 1 semana, peg-IFN 2b 1.5 μg/kg semanal
durante 2 semanas y una combinación de boceprevir
y peg-IFN 2b por 2 semanas. Cada tratamiento estuvo
separado por un intervalo de al menos 2 semanas. La
terapia combinada obtuvo una mayor reducción de la
carga viral que ambas drogas administradas como monoterapia. Los pacientes que recibieron peg-IFN y BOC
200 mg cada 8hs presentaron una reducción promedio
del HCV-ARN de -2.28 ± 1.03 log10, mientras que los
tratados con peg-IFN y BOC 400 mg cada 8 horas obtuvieron una reducción de -2.68 ± 1.12 log10.
Este primer estudio no reveló interacciones farmacocinéticas importantes entre el BOC y el peg-IFN. A
su vez el BOC fue bien tolerado, independientemente
de la dosis administrada, ya sea como monoterapia
o combinado con peg-IFN, no reportándose efectos
adversos significativos asociados al BOC.
Estudios Fase 2
Con los resultados previamente descriptos, se diseñó un estudio fase 2 con la intención de determinar
la dosis óptima del BOC, definir la necesidad de RBV en
combinación con peg-IFN y BOC, y evaluar la duración
del tratamiento en una población no respondedora al
peg-IFN/RBV (NR).(17) El estudio incluyó 357 pacientes
que no alcanzaron a negativizar el virus en la semana
12 de tratamiento con peg-IFN/RBV o no presentaron
una RVT. Los pacientes fueron tratados con peg-IFN/
RBV más placebo, peg-IFN/RBV más BOC en dosis
ascendentes (100/200/400/800 mg) cada 8 horas o
peg-IFN/RBV más BOC 400 mg cada 8 horas. Luego de
un análisis interino, el protocolo fue reformado y todos
los pacientes respondedores (definidos como carga viral
< 10.000 UI/mL) recibieron peg-IFN/RBV y boceprevir
800 mg 3 veces por día durante 24 semanas. A pesar
de que la RVS global fue pobre, el estudio permitió
establecer varios conceptos importantes en relación al
tratamiento con BOC en pacientes NR. Primero, para el
tratamiento de NR la utilización de RBV junto con BOC
es necesaria para obtener una mayor tasa de respuesta.
Segundo, se estableció que la dosis de BOC de 800 mg
cada 8 horas combinada con peg-IFN/RBV es segura.
Estos resultados motivaron el diseño del ensayo
clínico fase 2 SPRINT-1 (Serine Protease Inhibitor
Therapy-1) que evaluó el BOC (800 mg c/8hs) en
combinación con peg-IFN/RBV en pacientes HCV genotipo 1 naïve de tratamiento.(18) El estudio involucró
595 pacientes aleatorizados de la siguiente manera:
2 tratamientos cortos de 28 semanas y otros 2 largos
de 48 semanas; a su vez, los tratamientos corto y largo
tenían 2 brazos diferentes, uno con una fase inicial de
4 semanas (denominada lead-in) con peg-IFN α2b 1,5
μg/kg y RBV 800-1.400 mg/día (PR) sin BOC y en el
otro brazo se incluían los 3 fármacos desde el inicio
(PRB) (figura 5). El quinto brazo era el grupo control
con tratamiento estándar peg-IFN y RBV (800-1.400
Figura 5. Diseño del estudio SPRINT-1. Adaptado de Kwo et al. 2010.(18)
27
Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49.
mg/día) durante 48 semanas. Finalmente, una segunda
parte del estudio incluyó un grupo de pacientes con
bajas dosis de RBV (400-1000 mg) junto con peg-IFN
y BOC tratados durante 48 semanas.
El fundamento por el cual se administró peg-IFN y
RBV durante 4 semanas (lead-in phase) fue para evaluar
si esa fase inicial podría prevenir la aparición de mutaciones resistentes al BOC. Este fundamento está basado
en el hecho de que el peg-IFN y RBV alcanzan una concentración óptima a la semana 4 activando la respuesta
inmune innata del huésped y la consecuente disminución
de la carga viral. De esta manera se minimizaría el período
durante el cual el BOC actuaria como “monoterapia funcional”, disminuyendo así la potencial aparición de cepas
resistentes. A su vez, la estrategia de lead-in permitiría
identificar a los pacientes no respondedores a peg-IFN y
RBV previo a recibir cualquier droga de AAD.
Aproximadamente se incluyeron 100 pacientes en
cada brazo, el 14-19% y el 6-9% de los pacientes eran
afroamericanos y cirróticos, respectivamente. Las tasas
de RVS se pueden apreciar en la figura 5. Los brazos
en los que se incluyó BOC presentaron una mayor RVS
cuando se los comparó con el brazo control. En el brazo
de 28 semanas de triple terapia la RVS fue de 56% para
el grupo que incluía la fase lead-in mientras que para el
grupo PRB28 fue de 54%. En aquellos pacientes tratados por 48 semanas, la RVS fue de 75% para el grupo
que incluía la fase lead-in y 67% para el brazo PRB48.
En el análisis del subgrupo de pacientes afroamericanos,
los que recibieron triple terapia presentaron una RVS de
hasta el 53%. Si bien se trato de un subgrupo pequeño,
los resultados representan una mejoría considerable al
compararse con los resultados históricos del tratamiento
estándar con peg-IFN/RBV. En el grupo con bajas dosis
de RBV la tasa de RVS fue del 36%, comprobándose una
vez más que la RBV es fundamental en el tratamiento
ya que disminuye la recidiva.
Al analizarse la respuesta viral rápida (RVR, carga
viral negativa a la semana 4 de tratamiento), se observó
que fue significativamente superior en los grupos que
recibieron triple terapia en comparación con el brazo
control. En este estudio, RVR y RVT fueron definidos
según las semanas de administración de BOC, por ende,
en los brazos que presentaban lead-in, los resultados de
RVR y RVT representaban las semanas 8 y 16 de terapia
total, respectivamente. En el brazo de 28 semanas de
tratamiento la RVR para los grupos con y sin lead-in
fue del 60% y 39%, respectivamente. En el brazo de
48 semanas de tratamiento, la RVR fue del 64% para
el grupo con lead-in y del 37% para el grupo PRB48.
Independientemente del grupo de tratamiento, el lograr
una RVR fue altamente predictivo de RVS. A su vez, la
RVS pudo ser predicha por el grado de respuesta a pegIFN/RBV durante las primeras 4 semanas de lead-in. La
28
disminución de >1.5 log10 durante la fase lead-in se correspondió con una alta tasa de RVS luego del agregado de
BOC independientemente de la duración del tratamiento.
Los efectos adversos mayormente reportados
fueron náuseas, vómitos, anemia y disgeusia, siendo
más frecuentes en los grupos que incluían boceprevir.
A su vez, la tasa de discontinuación del tratamiento
fue mayor en el grupo de triple terapia que en el de
tratamiento estándar (26%-40% vs. 15%).
Estudios Fase 3
Los estudios de fase 3, SPRINT-2 y RESPOND-2,
nos permitieron conocer mejor el manejo de BOC en
combinación con peg-IFN/RBV.(19,20) El SPRINT-2 se
trató de un estudio internacional, doble ciego y randomizado que incluyó una cohorte de 1.097 pacientes
con HCV genotipo 1. En este estudio se evaluó el uso
de BOC (800 mg c/8 horas) de manera independiente
entre los pacientes de raza negra (n = 159) y los de raza
no negra (n = 938). Se aleatorizaron en 3 grupos (figura
6), todos recibieron peg-IFN/RBV como fase lead-in.
Posteriormente se los dividió de la siguiente manera, el grupo 1 recibió placebo más 44 semanas de
peg-IFN/RBV (control); el grupo 2 recibió BOC más
peg IFN/RBV por 24 semanas. En aquellos pacientes con HCV-ARN no detectable entre las semanas
8 y 24 se suspendió el tratamiento a la semana 28,
mientras que los que mantenían HCV-ARN detectable
en cualquier visita desde la semana 8 pero negativa
a la semana 24 continuaron con peg-IFN/RBV hasta
completar 48 semanas (tratamiento guiado según
respuesta, TGR); el grupo 3 recibió boceprevir más
peg-IFN/RBV durante 44 semanas.
La RVS en la cohorte de raza no negra fue superior
en los grupos que incluyeron BOC, 67% en el brazo
de TGR, 68% en el brazo de BOC y peg-IFN/RBV durante 44 semanas, mientras que en el grupo control
fue del 40% (P<0.001 para ambos grupos) (figura 7).
En los pacientes de raza negra la RVS fue del 42% en
el TGR, 53% en el grupo de duración fija y 23% en
el grupo control, respectivamente. Un total de 54%
de los pacientes de raza no negra que recibieron BOC
lograron una RVR (HCV-ARN indetectable a la semana
8, se eligió este intervalo debido a la fase lead-in).
Por lo contrario, solo el 20% de los pacientes de raza
negra con BOC lograron una RVR. Independientemente
de la raza, entre los pacientes con RVR, la RVS fue
del 88% en el brazo de TGR, 90% en el de duración
fija y del 85% en el grupo control, comparado con las
tasas de RVS del 36%, 40%y 30%, respectivamente,
si la carga viral permaneció detectable a la semana 8.
Además, en un subanálisis, los grupos que contenían
BOC evidenciaron una RVS aceptable en los pacientes
que presentaban fibrosis avanzada, carga viral alta y
Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
Figura 6. Diseño del estudio SPRINT-2. Adaptado de Poordad et al. 2011.(19)
raza negra, variables que impactan negativamente en
la tasa de respuesta al tratamiento estándar. La FDA
(Food and Drug Administration) recomienda que los pacientes con cirrosis descompensada no deberían recibir
TGR, aunque esta recomendación esta basada en datos
limitados y requiere mayor exploración. Interesantemente y difiriendo del diseño del SPRINT-2, la FDA
también recomienda que los pacientes con respuesta
virológica lenta (HCV-ARN detectable a la semana 8)
reciban triple terapia por 32 semanas precedidas por
la fase lead-in, seguida de 12 semanas de peg-IFN/
RBV. Asimismo recomiendan que todo tratamiento
debe ser discontinuado si el HCV-ARN es > 100 IU/mL
a la semana 12 o > 10 a 15 UI/mL en la semana 24.
Los efectos adversos mas comúnmente reportados
en todos los grupos fueron fatiga, cefalea y náuseas.
La disgeusia fue reportada más del
doble de las veces en los pacientes
que recibieron BOC que en los controles. En el 49% de los pacientes
se reportó anemia, mientras que
en los controles fue tan solo del
29%. Consecuentemente, el 43%
de los receptores de BOC recibieron
eritropoyetina mientras que en los
controles solo el 24%.
La eficacia del BOC también ha
sido evaluada en pacientes previamente tratados y que no lograron
eliminar el HCV. En el estudio
RESPOND-2 (Retreatment with
HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Pegintron/Rebetol), se
incluyeron un total de 403 pacientes entre respondedores parciales
(aquellos en los que el HCV-ARN
disminuyó al menos 2 log UI/mL
Figura 7. Respuesta viral sostenida del estudio SPRINT-2. Adaptado de
(19)
a la semana 12 pero permaneció
Poordad et al. 2011.
29
Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49.
Figura 8. Diseño del estudio RESPOND-2. Adaptado de Bacon et al. 2011.(20)
una respuesta parcial se desprende que los pacientes del
detectable a la semanas 24) y pacientes con recaída
grupo 2 presentaron una RVS del 69% y 40%, grupo 3
(los que negativizaron la carga viral durante el tratafue del 75% y 52%, respectivamente, significativamente
miento pero que se positivizó una vez suspendido). A
superior al grupo control (29% en pacientes que recayediferencia de los estudios con TVR, en éste estudio no
ron y 7% en respondedores parciales) (figura 9). De estos
fueron incluidos los respondedores nulos (pacientes
resultados se deducir que la respuesta a la triple terapia
que no presentaron una disminución del HCV-ARN
se ve influenciada por la respuesta previa al tratamiento
de al menos 2 log UI/mL a la semanas 12). Todos los
pacientes recibieron peg-IFN/RBV
durante 4 semanas (fase lead-in)
siendo luego randomizados en tres
grupos (figura 8): grupo 1 completó
44 semanas más con peg-IFN/RBV
(control); grupo 2 recibió BOC y
peg-IFN/RBV durante 32 semanas,
aquellos pacientes con HCV-ARN
detectable a la semana 8 recibieron
placebo y peg-IFN/RBV durante 12
semanas más (TGR); grupo 3 recibió un tratamiento fijo de BOC más
peg-IFN/RBV durante 44 semanas.
La tasa de RVS global fue del
21%, 59% y 66% para los grupos 1,
2 y 3, respectivamente. Nuevamente
se evidenció que la RVR se relaciona
con una alta tasa de RVS en los tres
grupos (100% grupo 1, 86% grupo 2
y 88% grupo 3). Al analizar en forma
Figura 9. Respuesta viral sostenida del estudio RESPOND-2. Adaptado de
separada a los pacientes que presenBacon et al. 2011.(20)
taron recaída de los que presentaron
30
Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
estándar. A su vez, los pacientes que luego de la fase
lead-in presentaron una caída del ARN-HCV <1.0 log10
UI/mL, tuvieron una RVS del 0%, 33% y 34% para los
grupos 1, 2 y 3 respectivamente. Entre los pacientes con
una buena respuesta al interferón (caída >1.0 log10 UI/
mL) la RVS fue del 25%, 73% y 79% para los grupos
1, 2 y 3, respectivamente. En un análisis post hoc, se
observó que la diferencia en la tasa de RVS entre el grupo
con TGR y tratamiento fijo podría estar influenciada por
los pacientes que presentaban cirrosis: 3 de 17 (18%)
pacientes en el grupo de TGR presentaron carga viral
indetectable a la semana 8, mientras que en el grupo de
terapia fija 16 de 22 (73%), a pesar de que el tratamiento
para ambos grupos fue idéntico hasta ese momento. Esto
sugiere que hay una diferencia subyacente en la capacidad de respuesta que no esta del todo comprendida, y
que la diferencia en los resultados pueden deberse a la
aleatorización inicial del estudio.
Como en el estudio SPRINT-2, los pacientes en los
grupos que recibieron BOC presentaron mayor tasa de
anemia (43 a 46%) comparado con el grupo control
(20%). Igualmente la suspensión del tratamiento fue
muy infrecuente, solo sucedió en el 3% de los pacientes del grupo 3 y en ninguno del grupo 1 y 2. La utilización de eritropoyetina fue dos veces mas frecuente
en los grupos que incluyeron BOC que en el control,
41-46% y 21%, respectivamente. La manifestación
de disgeusia, rash y piel seca fue también mas común
en el grupo de BOC que en el control.
La decisión de retratar un paciente debería basarse en la respuesta previa a peg-IFN/RBV así como
también en las causas por la que podría haber fallado
el tratamiento. Dados los buenos resultados reportados
en respondedores parciales y pacientes que recayeron,
estos deberían ser tratados con triple terapia. Si bien los
respondedores nulos no fueron analizados en este estudio la FDA aprueba su uso en este grupo de pacientes.
Resistencia viral
Con la utilización de los inhibidores de proteasas, el
fenómeno de la resistencia viral emerge como una nueva
variable a tener en consideración en el tratamiento del
HCV. Debido a la alta tasa de replicación y la falta de
corrección en la proteasa del HCV, las variantes resistentes pueden desarrollarse ante la ausencia de presión
antiviral ya que suelen estar presentes en pacientes que
nunca recibieron AAD. El desarrollo de resistencia viral
está asociado a la falla virológica, escape y recaída.
Las mutaciones que confieren resistencia al BOC se
presentan cerca del sitio catalítico de la serinoproteasa
NS3/4A. En los estudios fase 3 se realizaron análisis
secuenciales de la región NS3/4A al inicio en todos los
pacientes y luego en aquellos que no lograron una RVS.
Al inicio del estudio solo el 7% presentaban variantes
resistentes aunque las mismas parecerían no influir en
la respuesta al tratamiento combinado. Consecuentemente, por el momento no se recomienda evaluar la
resistencia antiviral previo al inicio de boceprevir.
El 16% del total de los pacientes naïves tratados
con BOC desarrollaron variantes resistentes, siendo más
frecuentes en aquellos que a la semana 4 presentaron una
caída del HCV-ARN <1.0 log10 UI/mL (87/189, 45%),
comparados con los que presentaron una disminución del
ARN-HCV >1.0 log10 UI/mL (23/463, 5%).(21) Similares
resultados presentó el estudio RESPOND-2 donde se
evidenció que una pobre respuesta al interferón durante
la fase lead-in se asoció con mayor tasa de resistencia
antiviral. El 28-34% de los pacientes que presentaron
una disminución del HCV-ARN <1.0 log10 UI/mL en la
semana 4 desarrollaron mutantes resistentes, a diferencia
de aquellos con buena respuesta al interferón, donde la
tasa de resistencia fue sólo del 6-9%. Un estudio recientemente publicado de seguimiento en el largo plazo de
183 pacientes con falla virológica al BOC demostró que
el número de variantes resistentes disminuye a los 2 años
y que la cepa salvaje del HCV re-emerge según el tipo de
mutante resistente y el subtipo de HCV.(22)
El impacto clínico de la aparición de variantes
resistentes permanece incierto. Se requieren más estudios para determinar si estas variantes pueden afectar
la elección de tratamientos subsecuentes. En algunos
estudios de fase 3, se evidenció que los pacientes
infectados con el HCV genotipo 1a presentaron una
barrera genética mas baja para la selección de variantes
resistentes. Esto se debe que el genotipo 1a requiere
sólo la sustitución de un nucleótido para producir
resistencia, mientras que el genotipo 1b requiere la
sustitución de dos nucleótidos para producir la misma
variante de resistencia. Con el fin de evitar el desarrollo
de mutantes se deberían plantear diferentes estrategias,
principalmente cumplir con la adherencia y las reglas
de discontinuación precoz en aquellos casos que no
presentan una respuesta virológica adecuada.(23,24)
Impacto del polimorfismo IL28B
El polimorfismo del gen IL28B es el predictor más
fuerte de respuesta al peg-IFN/RBV. Los pacientes con
el genotipo CC tienen altas probabilidades de lograr una
RVS, mientras que los pacientes que presenten el alelo
T (C/T o T/T) tienen significativamente menores tasas de
RVS. Al momento de diseñarse los estudios fase 3 para
inhibidores de proteasas se desconocía el significado
del polimorfismo IL28B. Igualmente, algunos pacientes
fueron posteriormente genotipificados permitiendo analizar el impacto del genotipo en los pacientes tratados
con triple terapia. El patrón de respuestas en los grupos
control fue consistente con lo que uno esperaría, mayor
tasa de RVS en pacientes con genotipo CC comparados
31
Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49.
con aquellos que presentaban al menos un alelo T. En
el estudio SPRINT-2, la tasa de RVS fue similar en los
pacientes con genotipo CC tratados con BOC (81%) vs.
placebo (78%) (figura 10A).(25) En el grupo de pacientes
previamente tratados, la tasa de RVS fue superior en
los que recibieron triple terapia comparado con el grupo
control (figura 10B). Estos resultados sugieren que los
inhibidores de proteasa podrían contrarrestar la influencia negativa de un genotipo de IL28B desfavorable.(25)
A pesar de estos resultados, aún resta definir como
podría impactar el genotipo IL28B en uso de inhibido-
res de proteasas. SPRINT-2 mostró que los pacientes
que desarrollan un ARN-HCV indetectable luego de la
fase lead-in presentan una tasa de RVS del 89-96%,
independientemente del esquema terapéutico que se
administre ulteriormente. Basado en esta información
uno podría sugerir que los pacientes con genotipo CC que
presenten carga viral para HCV indetectable luego de la
fase lead-in continúen con peg-IFN/RBV hasta completar
24 semanas. De esta manera se evitarían los potenciales
efectos adversos relacionados con boceprevir y el desarrollo de mutantes resistentes a AAD. En la actualidad se
está evaluando si los pacientes con
IL28B tipo CC pueden ser tratados
con regímenes ultracortos de triple
terapia con similar eficacia.
Figura 10A. Respuesta viral sostenida según genotipo IL28B del huésped en
pacientes naive de tratamiento. Adaptado de Poordad et al. 2011.(24)
Figura 10B. Respuesta viral sostenida según el genotipo IL28B del huésped
en pacientes previamente tratados. Adaptado de Poordad et al. 2011.(25)
32
Conceptos finales
El agregado de un inhibidor de
proteasa al tratamiento estándar con
peg-IFN y RBV es un avance revolucionario en la terapéutica del HCV.
La introducción de BOC y telaprevir
marca el inicio de la era de los AAD.
La utilización de estas nuevas drogas
traerá aparejado nuevos desafíos en
la esfera del tratamiento del HCV: el
manejo adecuado de sus toxicidades
y de regímenes terapéuticos más
complejos, la interacción medicamentosa y por último y por ello no
menos importante la aparición de
cepas resistentes. La evaluación
del perfil de resistencia antes y durante el tratamiento impresionaría
ser necesaria en un futuro no muy
lejano. El uso criterioso y prudente
de los AAD será fundamental para
no condicionar tratamientos futuros,
especialmente en aquellos pacientes
que no logren una RVS con la triple
terapia. Se espera que en los próximos años los mayores progresos en
el desarrollo de nuevas drogas AAD
permita la posibilidad de utilizarlas
en pacientes con cirrosis descompensada, disfunción renal, coinfectados
HIV/HCV y trasplantados hepáticos.
Por último, se espera que con la
aparición de las nuevas familias de
AAD que actúan en distintas fases del
ciclo de replicación del HCV podamos
acceder en un período no muy lejano
a esquemas de tratamiento anti-HCV
libres de interferón.
Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
Telaprevir en la hepatitis por vírus C:
Aspectos históricos del desarrollo y
consenso sobre sus indicaciones
Evolución del abordaje terapéutico de la hepatitis C
En los últimos 10 años la terapia patrón para el
tratamiento de la hepatitis por virus C (HVC) se basó
en el concierto de interferón pegilado (PEG-IFN) más
ribavirina (RBV) por 24–48 semanas, de acuerdo con el
genotipo del virus de la hepatitis C (HCV) involucrado.
El PEG-IFN activa el sistema inmune que inhibe la
replicación viral, mientras la RBV, que es un antiviral
no específico, probablemente actúa inhibiendo la
replicación viral e igualmente actúa eliminado el HCV
del tejido hepático. Las limitaciones de esta terapéutica son bastante conocidas. En las infecciones por
el genotipo 1, que es la más frecuente en Europa, en
los EUA y en Brasil, la respuesta virológica sostenida
(RVS), en los pacientes tratados con esta combinación,
es alcanzada en apenas cerca de 40% de los casos.(26)
A mediados del 2011, dos nuevos agentes, conocidos
como drogas antivirales de acción directa (AAD) fueron
aprobados para uso combinado con PEG-IFN más RBV
(triple terapia). El telaprevir es uno de estos agentes que
actúa inhibiendo la región no estructural NS3/4A del
HCV. El clivaje de la poli proteína del HCV es realizada
por la proteasa NS3/4A, que es altamente conservada y
sin la cual el ciclo evolutivo del HCV no se completa.(26)
Estudios con telaprevir
En los estudios de fase 1, la monoterapia con los
AADs produjo una rápida baja de la viremia, en los primeros días de tratamiento, por la rápida supresión de
la replicación viral que, sin embargo, fue seguida (3-14
días después) por una rápida selección de variantes resistentes (RAV) al telaprevir y al boceprevir que ocurren
naturalmente en todos los infectados por el HCV.(27)
Afortunadamente la triple terapia de PEG-IFN(P)
más RBV(R) con el telaprevir (T) produjo la total
supresión de estas variantes resistentes a los AADs y
consecuentemente hizo con que el ARN-HCV quedase
indetectable en el soro.(28,29)
En los estudios de fase 2, con la triple terapia de
P+R+T, se obtuvo tasas más altas de respuesta virológica rápida (RVR) y tasas más pequeñas de recidivas,
con eso produciendo mayores porcentajes de RVS
tanto en pacientes vírgenes de terapia cuanto en no
respondedores previos a la terapia patrón.(30-32)
Los estudios de fase 2, asimismo, permitieron
dibujar la terapia guiada por la respuesta (TGR) en los
estudios posteriores.(28) De ese modo, en los estudios
de fase 3, se ha administrado la triple terapia con
P+R+T por 12 semanas. Esta fue complementada
con la doble terapia (PR), por tiempos variables, en
pacientes vírgenes y no respondedores, y fue guiada
por la cinética viral en las semanas 8, 12 e 24. En
los estudios de fase 2 se ha establecido que aRBV es
necesaria para prevenir la ocurrencia de escapes virales
(breakthroughs) en los pacientes que reciben telaprevir,
principalmente los infectados por el genotipo 1a.(28)
Dos estudios de fase 3 del telaprevir (Advance e
Illuminate) incluyeron pacientes vírgenes de terapia
infectados por el HCV genotipo 1. En el estudio Advance,
fueron randomizados 1088 pacientes en 3 grupos.(33)
Un grupo recibió telaprevir 750 mg 8/8 h más PEG-IFN
alfa-2a 180 ug/semana más ribavirina 1000-1200 mg/
día por 12 semanas (T12PR). El segundo grupo recibió
el mismo tratamiento por 8 semanas, seguido de más
4 semanas de doble terapia con las dos drogas (T8PR),
completando ambos los grupos 12 semanas. Luego
de la semana 12, la duración de la terapia con las
dos drogas (PR) fue extendida para 24 o 48 semanas,
basada en la cinética viral de los pacientes. Este fue
el concepto de terapia guiada por respuesta (TGR). Así
que, pacientes con respuesta virológica rápida extendida (eRVR: pacientes que negativaron el ARN-HCV en
la semana 4 y que permanecieron negativos hasta la
semana 12) fueron tratados con PR hasta la semana
24. Los que no presentaron eRVR fueron tratados hasta
la semana 36 con la doble terapia PR. El tercer grupo
(control) recibió PEG-IFN más RBV por 48 semanas.
El estudio ha mostrado que el esquema triple con PEGIFN+RBV+telaprevir (PRT) alcanzó 75% de RVS (en los
tratados con telaprevir por 12 semanas) y un 69% de
RVS (en los tratados con telaprevir por 8 semanas) contra 44% de RVS en el grupo control tratado con PEG-IFN
+ RBV (PR). La RVS fue de 89% en los pacientes con
eRVR.(26,33,34) Usando el parámetro de la eRVR, más de
la mitad de los pacientes (58%) en el grupo PRT fueron
calificados para recibir 24 semanas de terapia, pues
obtuvieron eRVR.(33) Por fin, 89% de los que recibieron
telaprevir por 12 semanas y 83% de los que recibieron
telaprevir por 8 semanas alcanzaron RVS.(26,33,34) Fue
muy importante constatar que pacientes naïves pueden
ser tratados por 24 semanas cuando presentan eRVR
sin que esté comprometida la tasa de RVS.(28)
Importa, aún, que pacientes que recibieron 8
semanas de telaprevir presentaron mayores niveles de
resistencia que los que fueron tratados con telaprevir
por 12 semanas (10 vs 5%). El fallo virológico fue
igualmente mayor en los infectados por el genotipo 1a,
cuando comparada a la de los infectados por el genotipo
1b, sugiriendo que la variación del genotipo del HCV se
asocia al desarrollo de resistencia a los AADs.(26)
El estudio Illuminate ha evaluado el telaprevir (750
mg 8/8 h) combinado a la terapia standard (PR) de acuerdo con la eRVR. Pacientes con eRVR fueron tratados en 2
33
Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49.
brazos: T12PR24 (24 semanas) o T12PR48 (48 semanas).
Pacientes con ARN-HCV detectable en las semanas 4 y/o 12
trataron por 48 semanas. El objetivo fue comparar las tasas
de RVS de 24 y 48 semanas en pacientes con eRVR con el
brazo de 48 semanas de la terapia patrón.(34) En pacientes
con eRVR (65% del total), la RVS fue comparable entre los
dos grupos tratados por 24 semanas o por 48 semanas.
Este estudio confirmó que 24 semanas de tratamiento (RVS
= 92%) es tan efectivo cuanto 48 semanas (RVS = 88%)
en producir RVS, en los pacientes con eRVR que reciben
triple terapia.(34)
El estudio REALIZE (Re-treatment of Patients with
Telaprevir-based Regimen to Optimize Outcomes) de
fase 3 fue dibujado para establecer la eficacia del esquema terapéutico conteniendo TVR en el retratamiento de pacientes infectados por el HCV genotipo 1 que
tuvieron fallos a la terapia previa con PEG-IFN+RBV.(35)
Los pacientes fueron estratificados de acuerdo con la
respuesta al tratamiento previo con PEG-IFN+RBV en no
respondedores, respondedores parciales o recidivantes.
El respondedor fue el paciente que, en el tratamiento
previo, ha presentado una reducción < 2 log10 en el
nivel de ARN-HCV después de 12 semanas de terapia.
Respondedor parcial fue el paciente que en la semana
12 de terapia ha conseguido una reducción de 2 log10 o
más, en el nivel de ARN-HCV, con todo ha permanecido
con ARN-HCV detectable. Recidivante fue el paciente
que ha presentado ARN-HCV indetectable al final de la
terapia con PEG-IFN+RBV, pero que ha vuelto a positivar
a lo largo del seguimiento. Alrededor del 53% de lo total
de incluidos eran recidivantes, 19% eran respondedores
parciales y 28% eran no respondedores.
Otro aspecto estudiado en el REALIZE fue que los
pacientes recibieron telaprevir con o sin la fase llamada de
lead-in (PEG-IFN+RBV por cuatro semanas, antes del comienzo del telaprevir). En el grupo tratado con T12PR48,
sin lead-in, se incluyeron 266 pacientes. Después de 12
semanas de triple terapia, siguieron con PEG-IFN+RBV,
hasta la semana 48. En el otro grupo T12PR48, 264
pacientes fueron tratados inicialmente, por cuatro semanas con PEG-IFN+RBV (lead-in) seguido por TVR+PEGIFN+RBV por 12 semanas, e por PEG-IFN+RBV sin TVR
por más 32 semanas. En el grupo control (PR48) 132
pacientes recibieron PEG-IFN+RBV por 48 semanas. De
ese modo, en el estudio REALIZE, la terapia patrón con
TVR fue de 12 semanas combinado al PEG-IFN+RBV con
una fase posterior de doble terapia con PEG-IFN+RBV
que se ha extendido hasta la semana 48.(35)
Las tasas de RVS alcanzadas en el REALIZE comprobaron la eficacia del telaprevir en el retratamiento de pacientes
con HCV crónica que tuvieron fallos en el tratamiento previo
con PEG-IFN+RBV. En los dos grupos que recibieron telaprevir las tasas de RVS presentaron variables de 64-66%
contra 17% de RVS en el grupo retratado con PEG-IFN+RBV
34
(estadísticamente significante).(35) En los recidivantes después de terapia previa con PEG-IFN+RBV los resultados del
retratamiento con TVR fueron excelentes. En estos, la RVS
ha variado de 83-88% (T12PR48 sin o con lead-in), valores
bastante superiores a lo observado en el grupo retratado con
PEG-IFN+RBV (24%). En el subgrupo de respondedores
parciales, la terapia con TPR produjo RVS que ha variado de
54-59%, bastante superior a la RVS de 15% obtenida con
PR. Un grupo muy difícil de retratar fue el grupo de respondedores nulos al primero tratamiento. En esos, 29-33% de
los tratados con TPR obtuvieron RVS, tasas superiores a las
observadas con PR que fue de 5%.(35)
Cuando se analizó la RVS, concertando el grado de fibrosis con el tipo de respuesta al tratamiento previo, algunos
datos interesantes se pusieron de relieve. En los recidivantes
con fibrosis F3/F4, la RVS fue de 84-85% cuando tratados
con TPR contra 13% en los tratados con PR. En los respondedores parciales que tenían fibrosis F3/F4, la RVS ha variado
de 40-44% en los tratados con TPR, contra 10% de RVS en
los pacientes con el mismo grado de fibrosis que recibieron
PR. En respondedores nulos, con grado de fibrosis F3/F4,
se ha observado 22-28% de RVS cuando tratados con TPR,
contra apenas 5% de RVS en los F3/F4 que recibieron PR.(35)
Otro importante end-point del estudio REALIZE respecta al
lead-in. No hubo diferencia estadísticamente significante,
en términos de respuesta virológica, entre los pacientes del
grupo que hicieron lead-in comparado al grupo que no realizó
dicho procedimiento. En efecto, ninguno de los parámetros
entre los evaluados en el estudio REALIZE, apunta para la
necesidad de emplearse el lead-in antes de iniciar la triple
terapia conteniendo telaprevir.(35)
En relación a los eventos adversos, se ha observado
fatiga, prurito, rash, náuseas, síntomas influenza-like, anemia y diarrea en más de 25% de los pacientes recibiendo
telaprevir. Anemia, leucopenia y plaquetopenia, como notado
en estudios anteriores, fueron más comúnmente observadas
en los pacientes recibiendo telaprevir (37% vs. 22%). La
descontinuación por eventos adversos fue mayor en los grupos
que recibieron telaprevir (13%vs. 3-5% en los controles).
Ha pasado el rash en 5% de los pacientes de los dos grupos
que recibieron telaprevir (ausente de casos en el grupo que
recibió PR). Con eso, 4% descontinuaron el telaprevir y 1%
ha descontinuado todas las drogas. Los efectos colaterales
fueron similares a los observados en los estudios de fase 2,
gracias a la introducción de conducta específica para manejo de los eventos adversos, llevando a menor número de
descontinuaciones por razones no virológicas.(35)
No hubo problemas de tolerabilidad en la administración
del telaprevir para pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis.
Las tasas de falencia a lo largo de la terapia fueron menores
en recidivantes que en cualquier otro grupo no respondedor
a la terapia previa. Cabe destacar que el médico debe seguir
estrictamente las reglas de parada para evitar el surgimiento
de variantes resistentes al telaprevir.
Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
Conclusiones y recomendaciones sobre el uso del
telaprevir en el tratamiento de la hepatitis C
1. Apenas deben ser considerados para tratamiento
con telaprevir u otros inhibidores de la proteasa
los pacientes portadores de hepatopatías crónicas
por el HCV genotipo 1.
2. El telaprevir u otros inhibidores de la proteasa en
ninguna hipótesis deben ser utilizados en monoterapia.
3. El telaprevir u otros inhibidores de la proteasa
siempre deben ser prescritos en asociación con el
PEG-IFN más la RBV.
4. El uso del lead-in, en el tratamiento con telaprevir,
no ha aumentado la respuesta virológica sostenida
(RVS), sin embargo permite seleccionar pacientes
con más sensibilidad al interferón, que puede, por
ello, ser utilizado con antelación a la triple terapia
con PEG-IFN+RBV+telaprevir.
5. Pacientes que después de 4 semanas de lead-in
presentan ARN-HCV negativo pueden ser tratados
apenas con la doble terapia (PR).
6. El telaprevir debe ser siempre administrado con
PEG-IFN más RBV, por 12 semanas como mucho,
pues no hay justificativa para utilizarlo por períodos
más grandes.
7. El telaprevir debe siempre ser administrado en
intervalos de 7-9 horas.
8. La absorción del telaprevir aumenta considerablemente cuando el paciente ingiere alimentos con 20
g de gordura, treinta minutos antes del telaprevir
y esto debe ser enfatizado al paciente.
9. Los datos de los estudios de eficacia del telaprevir
en triple terapia confirman que el mismo puede ser
utilizado para tratar pacientes vírgenes de terapia
o experimentados al PEG-IFN+RBV.
10.Entre los experimentados al PEG-IFN+RBV, los
pacientes recidivantes fueron los que presentaron
excelentes resultados con el telaprevir y constituyen un grupo que debe tener prioridad para
recibir la droga.
11.El peor resultado fue observado en los pacientes
nulos de respuesta a la PEG-IFN+RBV, principalmente cuando presentaban fibrosis significativa
(F3/F4).
12.Por la gravedad de la hepatopatía, incluso los
nulos de respuesta al PEG-IFN + RBV, con fibrosis avanzada, deben ser retratados con triple
terapia con AADs; así los respondedores parciales previos.
13.Enfermos con hepatitis leve, como los portadores de fibrosis no significativa (F0, F1), en este
primer momento, pueden aguardar la llegada de
nuevas drogas, pero deben ser adecuadamente
monitoreados en los servicios especializados.
14.Enfermos con hepatitis más avanzada, como los
portadores de fibrosis significativa (F3, F4), se
incluyen en los protocolos de tratamiento con los
inhibidores de la proteasa, ya sean vírgenes de
tratamiento ya sean experimentados con PEG-IFN
más RBV.
15.Pacientes con hepatitis de grado leve/moderado
(F2), en su mayoría, pueden aguardar nuevas
drogas, pero deben ser adecuadamente monitoreados y tratados con triple terapia, sí hay evolución
para grados más altos de fibrosis o si presentaren
manifestaciones extrahepáticas.
16.Pacientes con hepatitis de grado leve/moderado (F2),
si es el caso, pueden ser tratados con doble terapia
(PEG-IFN + RBV) en los habituales esquemas;
17.Los niveles de ARN-HCV deben ser comprobados
en las semanas 4 e 12 luego del comienzo del
tratamiento para evaluar si los pacientes son elegibles para recibir terapia guiada por respuesta
(TGR).
18.En los estudios de registro, más de 50% de los
pacientes recibiendo AADs pudieron ser tratados
por tempo más corto basado en la cinética viral
(TGR= terapia guiada por respuesta).
19.Pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis, por presentaren menores tasas de RVS con la triple terapia,
no deben recibir terapia guiada por respuesta;
20.Las recomendaciones para tratar pacientes con
fibrosis avanzada o cirrosis deben ser evaluadas
de nuevo en un futuro cercano, pues estos pacientes estaban subrepresentados en los estudios
de registro.
21.P acientes respondedores nulos o parciales al
tratamiento previo con PEG-IFN+RBV deben
recibir 48 semanas de tratamiento; así los
cirróticos.
22.Pacientes recibiendo triple terapia, con
P+R+telaprevir, que presentaren carga viral
>1.000 UI/ml en la semana 4, deben tener todo
su tratamiento suspendido.
23.Pacientes recibiendo triple terapia, con
P+R+telaprevir, que presentaren carga viral
>1.000 UI/ml en la semana 12, deben tener todo
su tratamiento suspendido.
24.P acientes que recibieron triple terapia con
P+R+telaprevir hasta 12 semanas y que siguieron con P+R deben suspender la doble
terapia si presentaren ARN-HCV detectable en
la semana 24.
25.Si se suspende el interferón durante el tratamiento,
lo mismo pasa con el telaprevir que deberá ser
inmediatamente descontinuado, independiente
de la RBV.
35
Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49.
26.Pacientes que desarrollan anemia con el uso de
P+E+telaprevir deben ser manejados por la disminución de las dosis de RBV, por el uso de eritropoetina
o por la administración de transfusiones sanguíneas
pero nunca deben reducir la dosis de telaprevir.
27.En pacientes con rash severo debe ser descontinuado el telaprevir y mantenido, si es posible, el
tratamiento con P+R por lo menos 7 días, descontinuándolo si el rash persistir.
28.Si por cualquier motivo se descontinúa el telaprevir, este no debe jamás ser reintroducido.
29.Los pacientes deben ser debidamente orientados
por el especialista sobre las dificultades inherentes
al tratamiento con AADs, como a respecto de los
eventos adversos por ellos producidos.
30.El especialista en el tratamiento de la HCV debe
revisar cuidadosamente todos los medicamentos que utilizan los pacientes, en el sentido de
prevenir la ocurrencia de posibles interacciones
entre drogas.
31.Los inhibidores de proteasa de primera generación, como el telaprevir, se incorporan ahora al
arsenal de tratamiento de la HCV y apenas su
uso rutinario va permitir que sean totalmente
conocidos los diversos aspectos no revelados por
los ensayos clínicos.
32.El telaprevir puede producir eventos adversos
serios, como por ejemplo, la anemia y el rash
cutáneo; por ello, se requiere que sea utilizado
bajo estrecha vigilancia en centros con personal
especializado.
33.Los eventos adversos, cuándo presentes, deben
ser siempre rápida y adecuadamente abordados
por los centros especializados en el tratamiento
de la HCV.
34.Las reglas de parada deben ser rígidamente respetadas para evitarse costos innecesarios, eventos
adversos y, sobre todo, para bloquear el desarrollo
de la resistencia antiviral.
35.No está claro el verdadero papel de la IL-28B en
los pacientes que van a recibir triple terapia con
telaprevir.
36.Es importante considerar que pacientes con HCV
crónica que presentan perfil bueno para la IL-28B,
como os portadores del genotipo CC, deben ser
tratados con doble terapia.
37.Enfermos con manifestaciones extrahepáticas, en
un primer momento, deben recibir triple terapia,
aunque no hayan sido incluidos y evaluados en los
ensayos clínicos.
38.El protocolo para el manejo de los eventos adversos y adopción de las reglas de paradas deben ser
validados por los diversos servicios de referencia
involucrados en el tratamiento de la HCV.
36
La importancia de cofactores en la
respuesta virológica al tratamiento
antiviral convencional
En la hepatitis C crónica, el principal objetivo del
tratamiento antiviral con interferón pegilado (Peg-IFN)
asociado a la ribavirina (RBV) o interferón convencional
(IFN) igualmente asociado a la RBV es la respuesta
virológica sostenida (RVS). Durante la última década,
estudios identificaron factores del hospedador, del
virus y de la cinética viral que se asocian con la probabilidad de RVS. Entre los factores pre-tratamiento
relacionados al hospedador están destacados etnia,
edad, género, índice de masa corporal (IMC) e índice
de HOMA. Recién se ha identificado factores genéticos
del hospedador asociados con RVS. Hallazgos relacionados a histología hepática del hospedador, como
intensidad de la fibrosis y presencia de esteatosis, igual
influencian la RVS. Entre los factores virales, carga
viral basal y genotipo son los principales factores que
influencian la RVS. En relación a la cinética viral, el
principal factor asociado a la probabilidad de RVS es
la respuesta virológica rápida (RVR).
Etnia
Ensayos clínicos controlados demostraron tasas de
RVS significativamente menores entre afroamericanos
con infección por el genotipo 1 del virus de la hepatitis
C (HCV) cuando comparados con pacientes caucasianos (tabla 3).(36-39) La tasa de RVS entre afroamericanos
con infección por el genotipo 1 del HCV tratados con
IFN y RBV o Peg-IFN y RBV cambia, respectivamente,
del 8% al 23% y del 19 al 28%.(36-40) Entre caucasianos
con infección por el genotipo 1 del HCV, la tasa de
RVS cambia entre 22-42% y 39-52% para tratamiento
con IFN y RBV o Peg-IFN y RBV, respectivamente. No
se ha observado diferencias significativas en la tasa
de RVS entre pacientes afroamericanos y caucasianos
con infección por genotipos no 1. Aunque no haya
sido extensivamente estudiado, la etnia Latina está
igualmente asociada con menores tasas de RVS cuando
comparada con la etnia caucasiana entre aquellos con
infección por el genotipo 1 del HCV (tabla 3).(36,41-43)
Por otro lado, pacientes de origen asiática presentan
mejores tasas de RVS cuando comparados con caucasianos.(41-44) Estudio multicéntrico en pacientes con
infección por los genotipos 1-3 tratados con Peg-IFN
y RBV demostró tasa de RVS de 65% entre pacientes
asiáticos y 45% entre caucasianos.(44) Por modelo de
regresión logística, se estima que el polimorfismo del
gene IL28B esté responsable por 58% de las variaciones en la RVS asociada a la etnia.
Estudios prospectivos demostraron que la edad
está significativamente correlacionada con RVS.(45-47)
Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
Tabla 3. Predictivos basales de RVS en pacientes tratados con interferón
pegilado y ribavirina o interferón y ribavirina
Predictivo basal
Genotipo
Valor p
Odds ratio
Referencia
Caucasiana vs. Afroamericana
1
<0,001
1,96
Conjeevaram et al.(39)
Asiática vs. Caucasiana
1, 2, 3
0,02
2,22
Misshia et al.(44)
Caucasiana vs. Latina
1
<0,0001
ND
Rodrigues-Torres et al.(43)
< 40 años vs. > 40 años
1-6
<0,001
2,6
Fried et al.(46)
< 45 vs. > 45 años
2,3
0,002
1,5
Shiffman et al. (47)
IMC > 30 vs. IMC < 30 kg/m2
1,2,3
ND
0,2
Bressler et al.(50)
< 75 kg vs. > 75 kg
1-6
0,002
1,91
Fried et al.(46)
< 80 kg vs. > 80 kg
2,3
< 0,001
1,75
Shiffman et al.(47)
1
0,004
2,43
Romero-Gómez et al. (52)
Ausencia de cirrosis vs. cirrosis
1-6
0,001
ND
Manns et al.(45)
Ausencia de cirrosis vs. cirrosis
1-3
ND
4,5
Vigani et al.(58)
Ausencia vs. presencia de esteatosis 2, 3
0,012
ND
Zeuzem et al.(60)
Ausencia vs. presencia de esteatosis 1-6
< 0,001
ND
Poynard et al.(59)
Etnia
Edad
IMC
Resistencia a la insulina
HOMA < 2 vs. HOMA >2
Grado de fibrosis
Esteatosis
Carga viral
< 600.000 vs. > 600.000 UI/ml
1-6
<0,0001
ND
Manns et al.(45)
< 400.000 vs. > 800.000 UI/ml
2,3
<0,001
3,01
Shiffman et al.(47)
Genotipo no 1 vs. Genotipo 1
1-6
<0,001
3,25
Fried et al.(46)
Genotipo 2 vs. Genotipo 3
2,3
<0,001
1,88
Shiffman et al.(47)
Sí vs. No
1
<0.0001
23,7
Jansen et al.(86)
Sí vs. No
2,3
4,2
Dalgard et al.
Sí vs. No
1-4
7,5
Fried et al.(70)
Genotipo
RVR
<0.0001
(87)
ND: No disponible
Tabla 4. Factores asociados al tratamiento con PEG-IFN y RBV
Factor
Papel
Genotipo IL28B
Genotipo CC se asocia con mejores tasas de RVS tanto en paciente con infección por el genotipo 1 como 2 y 3.
El status IL28B puede auxiliar en la orientación sobre respuesta terapéutica.
Etnia
Raza negra (afroamericanos) presenta menor tasa de RVS.
HCV ARN basal
Pacientes con baja carga viral basal tienen mejor tasa de RVS.
Genotipo del HCV
Infección por los genotipos 2 y 3 se asocia con mejores tasas de RVS.
ÍMC
Mayor índice de IMC tiende a presentar menor tasa de RVS.
Estadio de fibrosis
Estadio de fibrosis hepática leve o moderada se asocia con mejores tasas de
RVS.
Cinética viral
RVR es el mejor predictivo de RVS.
Anemia
Descenso del nivel de Hb en las primeras semanas de tratamiento se asocia
con mejores tasas de RVS.
Resistencia a la insulina
Ausencia de resistencia a la insulina se asocia con mejor tasa de RVS.
Pacientes más jóvenes (edad <40-45
años) presentan mejores tasas de RVS
cuando comparados con pacientes con
edad más avanzada (tabla 4). La probabilidad de atingir RVS disminuye cerca
de un 5% a cada década.(48)
Género
Unos cuantos estudios realizados
entre pacientes tratados con IFN y RBV
demostraron asociación entre género
femenino y RVS.(49) Entre pacientes
tratados con Peg-IFN y RBV, el análisis
univariado demostró asociación negativa
entre género masculino y RVS, sin embargo en el análisis multivariado no ha
pasado esa asociación.(45,46)
IMC
En individuos tratados con IFN y
RBV o Peg-IFN y RBV, IMC >30 kg/m2
se asocia con menores tasas de RVS
tanto entre individuos con infección
por el genotipo 1 del HCV como entre
aquellos con infección por genotipo no
1 (tabla 3).(50,51) Pacientes con IMC > 30
kg/m2 tienen una probabilidad 80% más
pequeña de atingir RVS cuando comparados con pacientes no obesos. Por otro
lado, menor peso corpóreo (≤75-80 kg)
se asocia a mayores tasas de RVS.(45-47,51)
Metabolismo de la glucosa
Pacientes con resistencia a la insulina presentan menores tasas de RVS (tabla 3).(52) Entre pacientes con infección
por el genotipo 1, tratados con Peg-IFN
y RBV y con índice de resistencia a insulina (HOMA) < 2 la tasa de RVS fue
60%, entre aquellos con HOMA entre
2-4, 40% y entre aquellos con HOMA
> 4, 20%. Del mismo modo, pacientes
con infección por el genotipo 1 del HCV
y diabetes, asimismo presentan menores
tasas de RVS cuando comparados con
pacientes no diabéticos.(53,54) Entre pacientes con infección por los genotipos
2 o 3 no se ha observado diferencias en
la tasa de RVS entre pacientes con o
sin diabetes. Estudios con inclusión de
elevado número de pacientes pusieron
de relieve que nivel sérico da glicemia
en ayunas normales es un predictivo
independiente de RVS.(55)
37
Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49.
Estadio de fibrosis
Tanto en pacientes con infección por el genotipo 1
como entre aquellos con infección por los genotipos 2
o 3, la ausencia de fibrosis hepática avanzada o cirrosis están asociadas con mejores tasas de RVS (tabla
3).(47,56,57) Investigación realizada en el Brasil demostró
tasa de RVS de 27% entre pacientes con cirrosis y
tasa de 47,6% entre pacientes no cirróticos.(58) La
presencia de fibrosis hepática avanzada y cirrosis son
factores independientes predictivos de no respuesta al
tratamiento con IFN y RBV o Peg-IFN y RBV.
Esteatosis hepática
La ausencia de esteatosis hepática se asocia
con mejores tasas de RVS independientemente del
genotipo (tabla 3).(59,60) El estudio que incluyó 1.428
pacientes tratados con Peg-IFN y RBV, ha demostrado
tasa de RVS de 66% entre aquellos sin esteatosis hepática y 44% entre aquellos con esteatosis grado 3.(59)
Ferritina y hemocromatosis
Inicialmente, hiperferritinemia y alta concentración
hepática de hierro se asociaron con menores tasas de
RVS.(61,62) No obstante, estudios posteriores no confirmaron estos hallazgos.(63) Por cierto, esos resultados
conflictivos resultan de la asociación entre hiperferritinemia y resistencia a la insulina. Entre pacientes
con infección crónica por el HCV, la ferritina sérica es
significativamente más elevada entre pacientes con
diabetes y resistencia a la insulina, los cuales son
predictivos de menor RVS. Por lo tanto, anormalidades
de la glucosa, y, especialmente diabetes tipo 2, se
deben tener en cuenta cuando se evalúa los niveles de
ferritina sérica en pacientes con infección por el HCV.
Nivel sérico de ALT
La asociación entre nivel sérico basal de ALT y RVS
no está clara. Unos estudios demostraron asociación
entre niveles basales de ALT elevados y tasa más grande de RVS, empero, otros no encontraron asociación
entre nivel de ALT y RVS.(43,48,52,58)
Carga viral basal
M e n o r c a r g a v i r a l b a s a l ( H C V- A R N <
600.000-800.000 UI/ml) demostró ser un predictivo
independiente de RVS, a pesar del genotipo, en inúmeros estudios (tabla 3).(45,47,51,60)
Genotipos
El genotipo del HCV es el más importante predictivo basal para RVS. Inúmeros estudios señalaron
menores tasas de RVS entre pacientes con infección
por el genotipo 1. La tasa de RVS entre pacientes
con infección por el genotipo 1 varía entre 41% y
52% después de 48 semanas de Peg-IFN y RBV y,
entre aquellos con infección por los genotipos 2 y 3,
varía entre 76% y 84%.(45,46) Asimismo, diferencias
significativas en la tasa de RVS fueron observadas
entre os genotipos 2 y 3, con mayores tasas de RVS
entre pacientes con infección por el genotipo 2
(tabla 3).(44)
IL28B
Recientemente, estudios demostraron que variaciones genéticas en la región del gene IL28B, el cual
codifica interferón-λ3, se asocia con RVS.(54,62-66) Los
polimorfismos del IL28B son fuertes predictivos independientes de RVS.(54-64) Pacientes con el genotipo
CC del sitio polimórfico rs2979860 tienen mayor tasa
de RVS que los pacientes con los
genotipos CT y TT (figura 11).(54) El
genotipo CC se asocia con una tasa
de RVS dos veces mayor cuando
comparado con los genotipos CT
y TT.(54,66)
Figura 11. Genotipo del IL28B asociado con RVS en pacientes con hepatitis
C y tratados con PegIFN/RBV(54)
38
Cinética viral
Durante la primera semana de
terapia con IFN, el descenso de la
viremia es bifásico. En las primeras
24-48 h, la reducción rápida del
HCV-ARN refleja el bloqueo de la
producción viral con la eliminación
de virions libres, en la segunda fase
ocurre la eliminación de hepatocitos infectados con subsecuente
disminución log linear del HCVARN.(67,68) Pese las dos fases se
asociaren con respuesta virológica,
Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
los parámetros de la cinética viral de la segunda fase
(tasa de eliminación de células infectadas), está particularmente asociada con respuesta sostenida.(67-69)
La RVR, definida como HCV-ARN indetectable en la
4ª semana de tratamiento es una de las principales
variables asociadas con RVS. Estudio con inclusión
de 1.383 pacientes tratados con Peg-IFN/RBV ha
demostrado que RVR se asocia con alta tasa de RVS,
entre 86-100%.(70)
La respuesta virológica precoz (EVR), definida
en la 12ª semana de tratamiento como reducción de
la carga viral del HCV-ARN > 2 log10 (EVR parcial) o
indetectable (EVR completa), lo mismo se asocia a la
probabilidad de RVS. Entre pacientes con infección
por el genotipo 1, tratados con Peg-IFN/RBV por 48
semanas y con EVR completa, la tasa de RVS ha variado
entre 68-84%.(51,70) Entre pacientes con EVR parcial, la
tasa de RVS varió entre 17-29%. Entre pacientes que
no presentan por lo menos EVR parcial, la oportunidad
de RVS es mínima, entre 0-3%.(46,71)
Anemia
Entre pacientes con infección por el genotipo 1
del HCV tratados con Peg-IFN/RBV, el desarrollo de
anemia (hemoglobina [Hb] < 10 g/dL) estuvo asociado con mayores tasas de RVS.(72,73) En estudio que
incluyó 871 pacientes, la tasa de RVS fue de 61%
entre aquellos que desarrollaron anemia y de 50%
entre aquellos que no desarrollaron, p=0,02).(40) La
tasa de RVS fue todavía más grande en pacientes con
reducción del nivel de Hb> 3,0 g/dL comparado con
pacientes sin rebaja similar y el odds ratio para RVS
fue 1,97 (intervalo de confianza 95%, 1,08-3,62) para
anemia y 2,17 (intervalo de confianza 95%, 1,313,62) para caída de Hb> 3,0 g/dL. El momento en el
cual ocurre la anemia, a la vez se relaciona con la tasa
de RVS, en pacientes con comienzo precoz de anemia
(< 8 semanas de tratamiento) y uso de eritropoyetina,
la tasa de RVS fue 45%, entre aquellos con principio
tardío de anemia, 25,9% (p<0,001).(73)
Coinfección
La tasa de RVS entre pacientes con coinfección
HIV y HCV es, por lo común, 20% más baja que aquella
observada entre monoinfectados. Considerando todos
los genotipos, la tasa de RVS entre coinfectados cambia entre 27 y 44%.(74-76)
Entre los coinfectados y con infección por los genotipos 2 y 3, la tasa de RVS varía entre 43 a 73% y
entre aquellos con infección por el genotipo 1, entre
14% y 38%. En pacientes coinfectados con el HCV y
VHB tratados con Peg-IFN y RBV, la tasa de RVS es
semejante a la que se observa entre monoinfectados
con el HCV.(77,78)
Comorbidades
Enfermedad renal
Pacientes con glomerulonefritis asociada a infección
por el HCV tratados con IFN y RBV o Peg-IFN y RBV demostraron tasas de RVS cambiando de 59%–66%.(79,80)
Empero, la mayoría de los estudios incluyó pequeño
número de pacientes (cambiando: 18-22), lo que
puede tener un impacto en el poder estadístico de
esos resultados. Además de eso, eventos adversos con
necesidad de reducción o interrupción del tratamiento
son frecuentes. Así que, ensayos clínicos randomizados
con un tamaño de muestra adecuado son necesarios
para esclarecer si la presencia de glomerulonefritis
asociada a la infección por el HCV se relaciona con la
reducción de la tasa de RVS.
Entre pacientes tratados con IFN o Peg-IFN
monoterapia, pacientes en hemodiálisis presentaron
mejores tasas de RVS que pacientes con función renal
normal. Entre pacientes con función renal normal, la
tasa de RVS en aquellos tratados con IFN o Peg-IFN
monoterapia ha variado entre 15%–25% y en aquellos
en hemodiálisis estudio de meta análisis demostró
tasa de RVS de 39%.(81) Pese eso, la tolerancia al
tratamiento entre los pacientes en hemodiálisis
resulta más pequeña. La tasa de descontinuación
precoz del tratamiento es alta, cambiando entre
20–40% de los casos, a causa de eventos adversos
como anemia, eventos cardiovasculares, pérdida de
peso acentuada.(82)
Enfermedades hematológicas
La tasa de RVS entre pacientes con hemofilia o
talasemia tratados con IFN y RBV o Peg-IFN y RBV
es semejante a aquella observada en la población en
general.(83,84)
Crioglobulinemia - está presente en más de 50%
de los pacientes con infección crónica por el HCV y su
presencia no se asocia con menores tasas de RVS en
pacientes tratados con IFN y RBV o Peg-IFN y RBV.(58,85)
Incluso un trabajo ha demostrado la asociación entre
presencia de crioglobulinemia y mejor tasa de RVS.
Otros estudios son necesarios para confirmar ese tipo
de asociación.(58)
Recomendaciones
Factores asociados con RVS fornecen informaciones que pueden orientar la corrección de alteraciones
basales asociadas con menor respuesta, ayudar en la
orientación del paciente en cuanto a su probabilidad
de respuesta y, por fin, apoyar en el plano terapéutico
medicamentoso. Desde luego, existen diversos factores
pre-tratamiento que afectan el resultado en términos
de capacidad de respuesta antiviral. Algunos de estos,
como el genotipo viral, no pueden ser alterados, pero
39
Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49.
hay otros, como por ejemplo el peso corporal, que pueden. Por eso es importante en la selección no apenas
evaluar las contraindicaciones, como los factores que
puedan optimizar el resultado terapéutico. En la tabla
4 se encuentra un resumen de estos factores.
Coinfección HIV/HCV
La prevalencia de la coinfección de HIV y HCV
varía según el país y el grupo de riesgo, siendo mayor
en países con un alto índice de usuarios de drogas
endovenosas y menor en los países donde la transmisión del HIV es principalmente sexual. Es difícil
estimar la prevalencia en los diferentes países pues
existen pocos rastreos poblacionales y la mayor parte
de la información proviene de estudios retrospectivos o
transversales. En el estudio CAESAR (Canada, Australia
Europa, Sudáfrica),(88) un ensayo clínico internacional,
multicéntrico, diseñado para evaluar la eficacia de
la adición de lamivudina a la terapia antirretroviral,
se estimó la prevalencia de la coinfección en países
participantes. El estudio mostró índices muy variados,
desde una prevalencia de 45%-48% en España e
Italia, respectivamente, hasta 1.95% en Sudáfrica.
En los Estados Unidos la prevalencia en los cohortes
ACTG fue de alrededor de un 16.1%.(89) En usuarios de
drogas la prevalencia es mucho mayor llegando hasta
el 80-85%.(90,91) En America Latina no existen cifras
oficiales de prevalencia en los países de la región.
Estudios transversales reportan una seroprevalencia de
17.7%-36.2% en Brasil(92,93) y 58.5% en un cohorte
Argentino.(94)
Existe evidencia de que la infección por HIV
acelera la progresión de la enfermedad hepática por
HCV. Un ensayo retrospectivo de cohorte, realizado
en veteranos militares, mostró que la incidencia
de carcinoma hepato-celular es 5 veces mayor y
la de cirrosis es 10-20 veces mayor en pacientes
coinfectados comparados con pacientes infectados sólo con HIV. (95) Un meta-análisis de estudios
retrospectivos también demostró una más rápida
progresión a fallo hepático y cirrosis en los pacientes coinfectados.(96)
Terapia basada en interferón pegilado y ribavirina
La eficacia de la terapia con interferón pegilado
(PEG-IFN) y ribavirina (RBV) en pacientes coinfectados ha sido demostrada en múltiples ensayos clínicos
aleatorizados.(75,97-101) Estos estudios compararon el
PEG-IFN (alfa 2a o alfa 2b), combinado con dosis
fijas o variables (según el peso corporal) de ribavirina,
y mostraron que la respuesta viral sostenida en los
casos de gentotipo 1 fluctúa entre 14-38%. En los
pacientes con genotipo 2 y 3 es significativamente
mayor, entre 44-73%. La respuesta fue más favora-
40
ble en los estudios en los que se utilizó una dosis de
ribavirina basada en el peso corporal comparado con
aquellos que recibieron una dosis estándar de 800 mg
diarios.(100)
Tomando en cuenta estos hallazgos, se recomienda
tratar a los pacientes con genotipo 1 por 48 semanas
con PEG-IFN y RBV en dosis ajustada al peso corporal.
A diferencia de los pacientes monoinfectados con HCV
genotipo 2 y 3, no existen datos que soporten el tratamiento por 24 semanas y, por tanto, recomendamos
que los pacientes coinfectados sean tratados por 48
semanas sin importar el genotipo. No obstante, en los
casos de genotipo 2 y 3 se recomienda utilizar dosis
fijas de RBV de 800 mg diarios. El tratamiento debe
ser descontinuado si el paciente no experimenta una
respuesta viral temprana, la cual es definida como una
disminución de la carga viral de HCV en 2 logaritmos
o supresión total de la viremia a las 12 semanas de
tratamiento.
Antivirales directos (AD)
Los nuevos inhibidores de proteasa NS3/4a
están siendo estudiados en casos de coinfección
pero, hasta el momento, no han sido aprobados para
el tratamiento de estos pacientes. Al igual que en
pacientes monoinfectados con HCV, estos medicamentos sólo son recomendados para pacientes con
genotipo 1.
Datos preliminares de estudios fase 2a con telaprevir y boceprevir sugieren que la adición de estas
drogas al tratamiento de pacientes coinfectados es
efectiva. Un estudio realizado por Sulkowski y colaboradores(102) en 59 pacientes con genotipo 1, aleatorizados a recibir PEG-IFN/RBV vs. PEG-IFN/RBV +
telaprevir (TP), demostró que al cabo de 12 semanas
un 67-88% de los sujetos en el grupo de terapia triple
tenía una carga viral HCV indetectable, comparado
con un 25-33% en el grupo con terapia estándar. Los
efectos adversos, mayormente exantemas y problemas
gastrointestinales, ocurrieron con mayor frecuencia
en pacientes tratados con TP.
En otro estudio realizado por el mismo grupo
utilizando boceprevir (BOC),(103) 99 pacientes fueron
aleatorizados a recibir PEG-IFN/RBV vs. PEG-IFN/RBV
luego de 4 semanas de BOC. A las 24 semanas, la respuesta virológica de los pacientes tratados con terapia
triple fue de un 70.5% comparado con un 34.4% en
los pacientes que recibieron terapia estándar.
Aunque estos estudios se encuentran en fase preliminar, todo parece indicar que la terapia de PEG-IFN/
RBV+ AD es superior a la terapia estándar y puede
ser usada en pacientes selectos teniendo en cuenta
las interacciones medicamentosas y otros aspectos
importantes de la terapia (cuadro 4).
Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
Cuadro 4. Principales interacciones entre las drogas
Antirretrovirales Efectos adversos
Elección terapéutica
Interacción a la terapéutica anti HCV
Zidovudina
Anemia y neutropenia
Estavudina
Potencializa la probabilidad de anemia por la Ribavirina
Didanosina
Hepatotoxicidad
Toxicidad mitocondrial
Lamivudina o Efavirenz
Ribavirina inhibe la fosforilación de esta droga
Estavudina
Hepatotoxicidad
Toxicidad mitocondrial
Lamivudina o Efavirenz
No debe ser asociada a la didanosina por la potencia­
ción de la Toxicidad mitocondrial
Nevirapina
Hepatotoxicidad
Efavirenz
No asociar a la didanosina y estavudina, potenciación
de Toxicidad mitocondrial
Ribavirina
Hepatotoxicidad
En dosis bajas son tolerados, cuando usados en asociación a otros IPs Aumenta la probabilidad de intolerancia a los ART.
Cuadro 5. Antirretrovirales y dosis recomendadas en la insuficiencia hepática(92)
Nombre
Metabolismo Recomendaciones
hepático
ITRAN
Abacavir (ABC)
Sí
Leve (A)*:200 mg dos x día/moderado/severo: contraindicado
Didanosina (DDI)
Sí
No recomendado
Emtricitabina (FTC)
No
No hay necesidad de ajuste de dosis-recomendado
Lamivudina (3TC)
No
No hay necesidad de ajuste de dosis-recomendado
Estavudina (D4T)
Desconocido
No hay necesidad de ajuste de dosis-recomendado
Zalcitabina (DDC)
No
No hay necesidad de ajuste de dosis-recomendado
Zidovudina (AZT)
Sí
No hay necesidad de ajuste de dosis-recomendado
No
No hay necesidad de ajuste de dosis-recomendado
ITRANt
Tenofovir
ITRNA
Delavirdina (DLV)
Sí
No recomendado
Efavirenz (EFV)
Sí
No recomendado
Nevirapina (NVP)
Sí
Leve(A)/moderado(B)*= No hay necesidad de ajuste de dosis recomendado
Severa(C)* = contraindicado
Atazanavir
Sí
Leve (A)= No hay necesidad de ajuste de dosis - recomendado
Moderado (B) = 300 mg/día
Severa ( C ) = contraindicado
Fosamprenavir
Sí
Leve/moderado 700 mg 2x día
Severa = contraindicado (porque la dosis No puede ser reducida bajo los 700 mg
Indinavir
Sí
Leve/moderado = 600 mg 3x día
Severa = No recomendado
IPs
Nelfinavir
Sí
No recomendado
Ritonavir
Sí
Leve/moderado= No hay necesidad de ajuste de dosis recomendado
Severa= No recomendado
Saquinavir
Sí
Leve/moderado= No recomendado
Severa = contraindicado
Sí
No recomendado en algunos grados de insuficiencia hepática
porque no han sido adecuadamente estudiadas
Boosters c/ritonavir
Atazanavir/ritonavir
Fosamprenavir/ritonavir
Sí
No recomendado
Lopinavir/ritonavir
Sí
No recomendado
Saquinavir/ritonavir
Sí
Leve/moderado = No recomendado
Severa = contraindicado
Tipranavir/ritonavir
Sí
Leve = No hay necesidad de ajuste de dosis - recomendado
Moderado/severa = contraindicado
Desconocido
No recomendado
Inhibidores de fusión
Enfuvirtide
* Child A,B,C
Consideraciones especiales en terapia
de pacientes coinfectados
Existen ciertas interacciones medicamentosas entre los antirretrovirales y
las drogas contra el HCV que deben ser
tomadas en cuenta antes de iniciar la
terapia.
El cuadro 4 demuestra las principales
interacciones entre las drogas utilizadas,
facilitando la elección de los antirretrovirales en la conducción clínica de los
pacientes coinfectados.(92)
La asociación entre ritonavir y saquinavir ha demostrado ser altamente hepatotoxica, y actualmente se desaconseja
su uso principalmente en los pacientes
con coinfección con tuberculosis e infectados por los HIV y HCV, donde la no
adherencia y especialmente la elevación
de las transaminasas son resultantes de
la suspensión de la terapéutica con las
drogas tuberculostáticas o introducción
de esquemas alternativos no tan eficientes en la resolución de la infección por
lo Mycobacterium tuberculosis.
Actualmente no hay datos suficientes
para el conocimiento de la interacción
del atazanavir, tenofovir fosamprenavir y
tipranavir con el esquema terapéutico en
la infección por HCV.
El cuadro 5 demuestra los antirretrovirales y dosis recomendadas en la
insuficiencia hepática.(92)
Se debe evitar el uso didanosina
(DDI), la cual, al combinarse con la
ribavirina, puede producir hiperlactemia
fatal. La co-administración de ribavirina
y zidovudina (AZT) puede causar anemia severa y, por ende, se recomienda
descontinuar el AZT antes de iniciar la
terapia para HCV.
41
Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49.
Tabla 5. Esquemas de tratamiento de HCV en pacientes coinfectados con HIV
Genotipo
GT 1
GT 2 y 3
Esquema de tratamiento
Consideraciones especiales
PEG-IFN+RBV
Evitar: DDI, D4T, AZT.
PEG-IFN+RBV+TP*
Usar solo con: ATV/r, RAL. Si se utiliza EFV la dosis de TP debe ser aumentada a 1125mg cada 8 h
PEG-IFN+RBV+BOC *
Usar con RAL
PEG-IFN+RBV
Evitar: DDI, D4T, AZT.
*La evidencia científica es limitada. Utilizar con cautela y monitoreo continuo.
No existen muchos estudios que validen la seguridad de los nuevos AD en combinación con las
drogas antiretrovirales. El TP no requiere ajuste de la
dosis con ninguno de los inhibidores nucleót(s)idos
de la transcriptasa reversa. El efavirenz (EFV), no
obstante, disminuye significativamente los niveles de
TP en sangre y, aunque la co-administración de estos
medicamentos debe ser evitada, datos preliminares
sugieren que la combinación es satisfactoria siempre
que se aumente la dosis de TP a 1125 mg cada 8
horas.(102) El atazanavir combinado con ritonavir (ATV/r)
es el inhibidor de la proteasa del HIV (IP) que está
siendo evaluado en ensayos clínicos y podría ser seguro
cuando se combina con TP.(104) Todos los demás IP
disminuyen los niveles sanguíneos de TP y, por tanto,
su uso está contraindicado.
El EFV disminuye los niveles sanguíneos de BOC
lo cual impide su co-administración con este medicamento. Se desconoce el efecto de los IP’s sobre esta
droga y por el momento no pude ser recomendada su
administración combinada.
Aunque no existen datos acerca de la toxicidad
e interacciones de los AD con el raltegravir (RAL), las
propiedades farmacinéticas de este medicamento
sugieren que es una opción segura para la terapia
combinada con TP o BOC.
Referencias
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Efectos adversos y su manejo en el
tratamiento de la hepatitis crónica C
con interferón pegilado y ribavirina
A la decisión de instituir tratamiento con interferón
pegilado y ribavirina para tratamiento de hepatitis crónica
C, el médico tiene que ponderar los potenciales efectos
adversos que le son inherentes y que causan dificultades
de adhesión por parte del enfermo. En el sentido de maximizar las garantías de éxito de la terapéutica, hay que
obedecer a un conjunto de supuestos fundamentales:
El plan de tratamiento debe ser previsto por un
equipo multidisciplinario con experiencia en esta área,
capaz de controlar los eventuales efectos accesorios
resultantes del tratamiento, de modo a conseguir que los
resultados favorables sean cada vez más rápidos y que
el enfermo colabore adecuadamente, aún en los casos
en los cuales se revela necesario ampliar la terapéutica.
Es fundamental existir un período de preparo para
el tratamiento, que podemos llamar de “fase de evalua­
ción pre-tratamiento”. Este período sirve para estadiar
la enfermedad a través de exámenes diagnósticos que
deben ser protocolados, cómo para establecer una
relación de confianza entre el enfermo y el equipo de
profesionales de salud. Esta debe fornecer la información completa, oral y escrita, porque solo un enfermo
cabalmente aclarado podrá comprender el objetivo del
esfuerzo que va emprender. El empeño de los enfermos
en esta propuesta va condicionar toda su adhesión. No
todos los enfermos son elegibles para tratamiento; unos
simplemente no lo aceptan, otros tienen algún tipo de
contra indicación, como comorbidades incompatibles
o comportamientos que lo vuelve impracticable.
Tenemos que anticipar problemas, identificando
situaciones carentes de corrección previa, con lo cual
será importante la colaboración de otras especialidades.
No deben quedar dudas sobre si el enfermo se encuentra
debidamente compensado desde el punto de vista físico,
psíquico y social para no comprometer su tolerancia al
tratamiento. Existen dos cofactores responsables por
influenciar adversamente la tasa de respuesta al tratamiento, por lo que deben ser eliminados: el sobrepeso
pre-tratamiento y el consumo de alcohol.
La red de soporte al rededor del enfermo no queda
completa sin la participación de familiares/amigos que,
caso el enfermo no se oponga, deben ser involucrados
para mejor comprendieren la forma de tratar con sus
reacciones y lo ayudaren la superar las dificultades.
Una vez comenzada la “fase de tratamiento”, se vuelve
central el acompañamiento cercano al enfermo por el
equipo pluridisciplinario, constituida por el médico
responsable, enfermeros, asistente social, farmacéutico, psicólogo/psiquiatra, salvaguardando siempre
la necesidad de intervención de otras especialidades
46
médicas de acuerdo con la sintomatología exhibida.
El enfermo tiene que sentirse apoyado en sus
dificultades, tiene que sentir el equipo disponible y
atento, reforzándolo positivamente y responsabilizándolo cuando la adhesión se está resquebrajando. Esta
cercanía es de los principales factores de reducción de
las tasas de abandono de la terapéutica. En seguida,
haremos cita de los principales efectos adversos asociados a estos fármacos y las estrategias a implementar
para los controlar y disminuir daños. Es importante
evaluar su intensidad, que puede variar de ligera a
grave (grado 1 a 4), con situaciones potencialmente
fatales, por suerte, raras.
Una medida general que puede atenuar mucho de
la sintomatología inherente al tratamiento, y relativamente a la cual se debe insistir junto al enfermo, es
la manutención de refuerzo sustancial de la ingestión
hídrica diaria, que no deberá ser inferior a 2 litros de
agua, habiendo quienes recomienden cantidades considerablemente superiores; hay, sin embargo, que se
tener en atención los enfermos con cirrosis en los cuales no conviene promocionar una sobredosis líquida.
En términos de surgimiento más inmediato
tenemos la sintomatología de tipo gripal (flu-like),
incluyendo malestar general, escalofríos, temblores,
fiebre, mialgias, artralgias, que pueden ocurrir unas
cuantas horas luego de las primeras administraciones
de interferón.
Recomendaciones
Alertar previamente al enfermo sobre esa posibilidad y municionarlo de analgésico (paracetamol en
SOS), eventualmente antiinflamatorio no esteroide
caso no exista trombocitopenia relevante.
Es importante tranquilizar al enfermo cuanto al
hecho de que este cuadro tiene tendencia a atenuarse
con la continuación del tratamiento.
Programar las inyecciones para el final del día puede
evitar tanta interferencia en el ritmo diario del enfermo.
Para los dolores osteoarticulares y musculares puede
ayudar no consentir períodos prolongados de inactividad,
promocionar ejercicios y masajes de relajamiento.
Cefaleas – Muchos enfermos refieren esta queja
durante el tratamiento de la hepatitis C, por veces con
características de jaqueca. Siempre es necesaria una
evaluación cuidadosa para excluir otras causas. Para
reducir su frecuencia e intensidad debe estar limitada
la ingestión de cafeína, sobretodo al final del día, evitar
ambientes ruidosos y con luminosidad intensa.
Astenia – Es una queja muchas veces referida
con antelación al tratamiento pero puede aumentar
Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
de intensidad y puede se manifestar de forma constante aún durante las actividades de rutina. Anemia,
hipotiroidismo o depresión, que igual pueden brotar
con el tratamiento, son factores que contribuyen para
este síntoma.
Recomendaciones
Disciplinar horarios de actividades diarias,
contemplando períodos de reposo y de algún
ejercicio; cuantificar esfuerzo en función de capacidades.
Alteraciones digestivas – Como anorexia (muchas
veces debida a alteraciones del paladar, con pérdida
del sabor de los alimentos), dispepsia, náuseas, vómitos, diarrea o obstipación, dolor abdominal (más
relacionados con RBV).
Recomendaciones
Administrar ribavirina con las comidas, eliminar
alimentos muy condimentados o grasosos y olores que
desencadenen náusea;
Fraccionar la ingestión de alimentos;
Comer y beber calmamente;
Adaptar el tipo de dieta al patrón de funcionamiento intestinal, con consumo de alimentos ricos en
potasio y que no sean ricos en fibras en caso de diarrea
y lo contrario si obstipación.
A veces hace falta adicionar inhibidores de bomba
de protones, antieméticos.
Pérdida de peso – Es habitual y puede ser agravada
por la anorexia y por las náuseas; exige más atención
cuando la pérdida ponderal es superior a 15% del peso
basal; por lo común revierte rápidamente luego de la
descontinuación del tratamiento. Es necesario garantizar orientación dietética adecuada, con ingestión
fraccionada de alimentos con elevado valor nutricional,
optar por comidas livianas y frecuentes. Puede ser útil
la colaboración de un nutricionista.
Congestión nasal – Mucosa nasal seca – más frecuente en las primeras semanas.
Recomendaciones
Al lado de una buena hidratación, aplicar suero
fisiológico nasal.
Tos – hay enfermos que presentan tos persistente durante el tratamiento, que se le atribuye a la
hipersensibilidad de la mucosa causada por la ribavirina; hay, sin embargo, que excluir complicaciones
respiratorias, como infecciones (traqueobronquitis,
neumonía).
Recomendaciones
Insistir en una hidratación adecuada que contribuya
para una buena lubrificación del tracto respiratorio; si la
tos se asocia a la sibilancia puede ser necesario instituir
broncodilatadores; en el caso de infecciones, considerar
indicación para el uso de antibióticos.
Problemas dermatológicos
Reacciones en el local de la inyección de IFN – son,
por lo general, livianas, pero si están asociadas a señales
inflamatorias persistentes es menester excluir la infección;
el enfermo debe ser debidamente aclarado en cuanto a la
técnica y debe tenerse el cuidado de alternar el local en
donde se inyecta el interferón. El uso de vestuario de fibras
naturales debe ser incentivado por ser menos irritante;
Xerosis cutánea – paralelamente a los cuidados de
hidratación oral, se recomiendan baños con agua no
demasiado caliente y con jabones neutros, seguidos
de aplicación de crema hidratante no perfumada, y de
emolientes en caso de descamación;
Picazón, sin lesiones cutáneas identificables, muchas veces localizado – Más allá de cremas calmantes,
pueden ayudar los antihistamínicos por vía oral, y
eventualmente los corticoides tópicos;
Lesiones mucocutáneas (exantemas, foliculitis,
fotosensibilidad, dermatitis, xerostomía, estomatitis
aftosa, gingivitis, candidiasis oral, queilitis angular,
liquen plano oral, enfermedades periodontales) – en
el nivel de la cavidad oral deben ser mantenidos cuidados higiénicos adecuados, con utilización de cepillo
de dientes más suave y aplicación de desinfectantes;
deben ser evitados los alimentos picantes y ácidos;
En el caso de úlceras o exudados sugestivos de
candidiasis se recomienda antifúngicos en gel o solución oral, para aplicación tópica. Se aconseja encarecidamente protección solar de grado elevado. El uso
de antihistamínicos o corticoides puede estar indicado,
lo mismo con el recurso a parecer de Dermatología;
Alopecia – atribuida al IFN – rarefacción difusa, generalmente leve a moderada de los pelos pero, por lo común,
sin pérdida total. Puede asumir, aunque sea raro, aspecto
de alopecia areata. Generalmente ocurre entre el 1º y el 2º
trimestres de tratamiento, y recupera luego de su suspensión (o aún antes); el nuevo pelo, sin embargo, puede tener
textura diferente. Este problema suele afectar con fuerza la
imagen corporal y tener impacto a nivel psicológico, con lo
cual es fundamental ayudar el enfermo a adoptar una actitud
positiva, llamando la atención para la naturaleza temporal
de la cuestión, promocionando el uso de productos capilares
no agresivos, evitando tintas y otros productos químicos, y
la adopción de cambios de apariencia, con cortes cortos;
Exacerbación de dermatosis pre-existentes, unas de
las cuales incluidas en las manifestaciones extra-hepáticas
de la Hepatitis crónica C, lo mismo en el grupo descrito
47
Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49.
abajo. Inducción o exacerbación de enfermedades inmunológicas – el efecto inmunomodulador del interferón puede
potenciar el surgimiento o el agravamiento de patologías de
base inmunológica, que deben ser consideradas y por lo tanto
más fácil de reconocer y dirigir en consulta específica. Antes
del tratamiento deben ser investigados los autoanticuerpos
(anti-nucleares, anti-músculo liso, anti-mitocondriales) para
rastreo de situaciones todavía no diagnosticadas;
• Psoriasis;
• Liquen plano;
• Porfiria cutánea tarda;
• Síndrome de Sjögren;
• Vitíligo;
Sarcoidosis - Hay un número creciente de relatos, con
predominio de las manifestaciones cutáneas y pulmonares,
que surgen en los primeros 6 meses de tratamiento. El
pronóstico generalmente es bueno, sin embargo, por lo
común obliga a la suspensión del tratamiento y al uso de
corticoides. Se piensa que la RBV puede tener un papel
adicional al del IFN en su génesis;
• Vasculitis;
• Lupus eritematoso sistémico;
• Hepatitis autoinmune;
• Diabetes Mellitus tipo 1 – enfermos con DM tipo
1 pueden descompensar su equilibrio glicémico (y
los con DM tipo 2 controlados con anti-diabéticos
orales pueden de ahí requerir insulina);
• Pancreatitis o colitis hemorrágica.
Inmunodepresión – hay una añadidura de riesgo de
infecciones durante el tratamiento, independientemente
de la neutropenia. Debe existir una atención a las quejas
que puedan manifestar y debe ser instituido tratamiento
específico oportuno; el enfermo debe ser instruido para
prevenir infecciones, evitando sobre todo ambientes muy
poblados y contacto con personas con patología aguda,
cumpliendo plano de vacuna adaptado, rechazar alimentos
mal cocidos o susceptibles de contaminación.
Neuropatía periférica – resulta de la toxicidad de los
fármacos sobre los nervios periféricos. Se manifiesta por
parestesias, disestesias, pérdida de sensibilidad localizada.
Problemas oftalmológicos – desde sequedad/irritación
conjuntival (aliviada con SF, lágrima artificial, aplicación
de colirio) hasta la retinopatía, traducida clínicamente
por visión borrosa y disminución de la acuidad visual y
al examen fundoscópico por exudados (uni o bilaterales)
algodonosos y hemorrágicos en el polo posterior, al rededor
del disco óptico. Esta entidad presenta mayor incidencia
en enfermos con diabetes mellitus y hay casos raros de
pérdida visual por atingir el disco óptico. Un deterioro
de la capacidad visual durante este tratamiento requiere
observación oftalmológica inmediata.
Irregularidades del ciclo menstrual – referidas por algu-
48
nas mujeres durante el tratamiento, pueden variar entre
reglas menos o más abundantes, interlunios más cortos
o más prolongados que habitualmente. Puede volverse
necesaria la observación por Ginecología.
Teratogenicidad, resultante del uso de la ribavirina –
la utilización de ribavirina está contra-indicada durante
la gestación y antes de la institución de esta terapéutica
se obtiene por parte del enfermo (hombre o mujer) y su
pareja la garantía de medidas de contracepción eficaz, con
mezcla de 2 métodos (anticoncepcional oral y preservativo,
por ejemplo). Debe, en mujeres en edad fértil, obtenerse el
test de gestación inmediatamente antes del comienzo del
tratamiento y mensualmente en su vigencia. Estos cuidados
deben ser prolongados por más 24 semanas después del
cierre de la terapéutica.
Alteraciones de la función tiroidea – el interferón puede
inducir una tiroiditis autoinmune, hipo o, más raramente,
hipertiroidismo. La evaluación de los parámetros tiroideos
y de autoanticuerpos necesita formar parte del protocolo
pre-tratamiento. Se debe monitorear dichas pruebas trimestralmente durante su vigencia. El hipotiroidismo es
compensado con terapéutica de sustitución con hormonas
tiroideas; el hipertiroidismo sintomático puede ser tratado
con beta-bloqueadores o agentes anti-tiroideos.
Síntomas neuropsiquiátricos – de la responsabilidad de
los dos fármacos, pese la preponderancia para el IFN. Son
efectos adversos con grande repercusión sobre el enfermo y
sus convivientes. Los de mayor expresión, por su frecuencia
y relevancia, son relacionados con cuadros de ansiedad y
depresión. El enfermo va sentirse frágil, tiende la adoptar
comportamientos de aislamiento social, de disminución de
la actividad física, desinterés por actividades habituales.
Se puede observar igualmente disminución de la atención
y de la concentración, irritabilidad, letargia, perturbaciones
del humor, quejas somatizadas, perturbaciones del sueño,
disminución de la libido, perturbaciones cognitivas episodios de manía e incluso psicóticos. Hay riesgo de recaída
en comportamientos aditivos, y se describen casos de
suicidio y de homicidio.
Esta sintomatología parece, en parte, estar relacionada
con alteraciones inducidas por el IFN en el metabolismo de
las citoquinas y de algunos neurotransmisores. Hace falta
volver disponible al enfermo ayuda psicológica dirigida a su
malestar emocional, eventualmente con el uso de antidepresivos (los SSRI muestran asociarse a mejores resultados),
ansiolíticos, e incluso, más raramente, antipsicóticos. Considerar igualmente el uso de técnicas de psicoterapia. La
evaluación pre-tratamiento es útil para evaluar la aptitud
psíquica del enfermo para o eso, sobre todo si existe historia
o señales de depresión; si se considera adecuado, debe ser
optimizada terapéutica anti-depresiva antes del interferón
y de la ribavirina. El apoyo de la familia y amigos tiene un
efecto único, ofreciendo comprensión y valor. Hay locales
Focaccia R, et al. • Recomendaciones para el manejo y tratamiento de la hepatitis C...
en donde se organizan grupos de apoyo inter-pares, lo cual
puede funcionar positivamente.
Alteraciones hematológicas – la monitorización de
los parámetros hematológicos debe ser semanal en las
primeras 2 semanas de tratamiento, pasando después
a quincenal y a partir de la 8ª semana, de periodicidad
mensual o poco superior.
Valores basales de las tres líneas celulares bajo los
límites definidos pueden ser restricciones al uso de estas
terapéuticas.
Anemia – la ribavirina puede causar anemia hemolítica,
que en general es patente en las primeras 4 a 8 semanas
de tratamiento; este efecto es agravado a la postre por el
componente mielosupresor del interferón que inhibe la
reticulocitosis compensatoria. En su valoración tenemos
que atender al orden de grandeza, a la rapidez con que se
instala y las características del enfermo, en particular si
sufre o no de patología cardíaca.
Hay 3 tipos de abordaje posibles para combatir este
problema:
Reducción de la dosis de RBV, administración de eritropoyetina o, en casos extremos, transfusión de glóbulos rojos.
Generalmente, hay indicación para intervención cuando, en
un enfermo sin patología cardíaca, la hemoglobina atinge
niveles < 10 > 8.5g/dl, con lo cual debe reducirse la dosis
de RBV en grados de 200 mg o luego para 600 mg/día. Si
el valor está abajo de los 8.5 g/dl la RBV tiene que ser suspendida, y más tarde retomada a partir de 600 mg/día, en
dosis crecientes. Caso coexista enfermedad cardíaca estable
y se note una caída de >2 g/dl en el período de 4 semanas,
debe reducirse definitivamente la RBV para 600 mg/día; sin
embargo, si al cierre de 4 semanas con dosis más baja, el valor
de Hgb se mantiene < 12 g/dl, la RBV debe ser encerrada.
Eritropoyetina-alfa (40 000 U/sin) o darbopoyetina
alfa – sus eventuales beneficios (incremento de los valores
de hemoglobina sin recurso a reducción de dosis de RBV,
lo cual, según unos cuantos autores puede comprometer
la RVS, sobretodo en las primeras 12 semanas de terapéutica) deben ser contrapuestos a los riesgos potenciales,
al hecho de no poseer aprobación en este contexto por
las autoridades licenciadoras, y su impacto en los costos.
Garantizar un aporte adecuado de ácido fólico y
vitamina B12.
Neutropenia – resulta de la acción del IFN y es el motivo
más frecuente de disminución de la dosis de este fármaco.
Valores bajos de neutrófilos en este contexto son en general
bien tolerados y jamás se asumió su efecto deletéreo sobre
el riesgo de infecciones graves, en especial sepsis, cuya
ocurrencia no se correlaciona con duración de la neutropenia ni con el nivel más bajo de contaje de neutrófilos.
Por cierto, hay criterios analíticos que sirven de orientación
para intervención: de acuerdo a la recomendación de los
fabricantes, si contaje de neutrófilos< 750/mm3 (nuestra
recomendación:<600/mm3) la dosis de interferón pegilado
debe ser reducida. Si usamos Peg-IFN- alfa-2a, debemos
reducir para 135 μg/sem y posteriormente para 90 μg/sem;
si administramos Peg-IFN-alfa-2b, reducimos la dosis de
1.5ug/kg/sem para 1 μg/kg/sem o 0.5 μg/kg/sem. Debe ser
suspendido el IFN si neutrófilos<500/mm3.
Para evitar la disminución de la dosis de interferón puede
abogarse el uso de filgrastim (300 μg, 1 o 3 veces/semana);
sin embargo, tampoco aquí hay estudios controlados a sustentar esta actitud, no existiendo aprobación reglamentada.
Trombocitopenia – causa generalmente más problemas
a enfermos con valores bajos pre-tratamiento. Debe reducirse el PEG-IFN si plaquetas<50 000/mm3 y descontinuar caso el valor esté bajo los 25 000/mm3. No existen,
de momento, otras medidas terapéuticas que se puedan
preconizar; aunque existan factores de crecimiento de
las plaquetas, la falta de evidencia clínica de beneficio
en este contexto y potenciales efectos accesorios graves,
no aprobaron su uso inmediato.
Efectos adversos raros, y que implican interrupción
del tratamiento:
Pancreatitis o colitis hemorrágica;
Enfermedad celíaca;
Miastenia grave;
Neumonitis intersticial/ Bronquiolitis obliterante/
Hipertensión pulmonar;
La presencia de angina/EAM/ICC/Arritmias (se debe
proceder a la estratificación de riesgo pre-tratamiento);
AVC;
IRA;
Desprendimiento de retina;
Disminución de la acuidad auditiva.
A pesar de la inmensidad de potenciales efectos
indeseables del tratamiento de la hepatitis C, su
implementación es compensadora y el enfermo debe
ser incentivado a mirarse en los aspectos positivos, y
a encarar esta fase como una inversión en su futuro.
Tratamiento de la hepatitis crónica C con interferón
pegilado y ribavirina – Efectos adversos y su manejo – Bibliografía consultada
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www.hepatologytextbook.com; Chapter 13.
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