Fármacos en la menopausia - Hospital Universitario Virgen de las
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Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada FARMACOS EN LA MENOPUASIA María del Mar Sánchez Gila INTRODUCCION El término menopausia proviene del griego meén y paùsis que significa cesación del mes. Menopausia es el cese de la menstruación de forma permanente, que viene dado por la pérdida de la función de la actividad ovárica, se denomina menopausia natural después de 12 meses sin menstruación. La menopausia quirúrgica es la que acontece tras la castración quirúrgica de ambos ovarios. La fase desde el comienzo de las irregularidades menstruales hasta el cese definitivo de ellas, es la fase perimenopausica. Solo podremos hablar de postmenopausia cuando hayan pasado 12 meses sin sangrado vaginal. Climaterio es el periodo por el que la mujer pasa del estado fértil, a transición perimenopaúsica y menopausia establecida, el Síndrome Climatérico es el conjunto de síntomas que ello conlleva. La edad media de la menopausia es a los 50 +/- 2 años, se denomina menopausia precoz a aquella que sucede antes de los 40 años, y menopausia tardía a la que sucede después de los 55 años. Alrededor de los 40 años la anovulación se vuelve mas prevalente y antes de la anovulación los ciclos se alargan, este proceso se inicia de 2 a 8 antes de la menopausia, aumentan los niveles de FSH, se mantienen los niveles de LH, caen los niveles de inhibina y suben discretamente los niveles de estradiol. Los niveles de estradiol no disminuyen paulatinamente en los años previos de la menopausia sino que permanecen dentro de los rangos normales o incluso ligeramente elevados hasta 6 meses o 1 año antes del cese de la función folicular. Durante la perimenopausia se pueden ver sangrados con Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo -1- Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia niveles superiores a 20 UI/l con niveles normales de LH, no se puede asegurar la anovulación hasta que no existen niveles de FSH>20 UI/l y LH>30 UI/l, como durante este periodo no podemos predecir nada por su inmensa fluctuación y la posibilidad de embarazo puede estar recomendada la anticoncepción hasta que se establezca definitivamente la menopausia. La evolución en la edad de la esperanza de vida actualmente 83 años y el aumento de la calidad de vida de la mujer que llega a la menopausia ha generado el desarrollo en los últimos años de tratamientos dirigidos a disminuir la morbi-mortalidad asociada a patologías que se desarrollan o se aceleran por el déficit estrogénico. A principio de siglo la esperanza de vida de la mujer sólo era de 42 años, También es importante señalar que el abordaje terapéutico va a verse modificado por la región geográfica a la que nos refiramos, dado que muchas regiones del mundo siguen manteniendo la esperanza de vida de la mujer que en países desarrollados teníamos a principio de siglo por ejemplo algunos países africanos como Guinea con esperanza de vida de 51 años, Mozambique con 48 años. En España 240000 mujeres entran en la menopausia cada año, la mujer menopaúsica constituye un 18% de la población en comparación a menos del 10% de la población que constituía en los años 80. Es importante señalar que la decisión terapéutica en la mujer menopaúsica cambió radicalmente en el año 2004 con los resultados obtenidos de los estudios “ Women’s Health Initiative Trial (WHI)” y “ Million Women Study (MWS)” que confirmaban el aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas con terapia hormonal, siendo mayor conforme aumenta la duración del tratamiento. Por este motivo la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, siguiendo las recomendaciones del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano publicó las siguientes conclusiones: 1. El balance beneficio/riesgo de la THS es favorable para el tratamiento de los síntomas climatéricos que afecten negativamente a la calidad de vida, siempre que se utilice la dosis mínima efectiva durante el tiempo de tratamiento más corto posible. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo -2- Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia 2. El balance beneficio/riesgo de la THS se considera desfavorable para la prevención de osteoporosis como tratamiento de primera línea a largo plazo. 3. En mujeres sin sintomatología, no esta justificado el tratamiento con THS. De forma genérica, la necesidad de algún tratamiento durante la menopausia viene dado por la patología de la mujer y sus necesidades, iremos viendo las indicaciones de cada grupo farmacológico. 2. TRATAMIENTO HORMONAL El Tratamiento Hormonal (TH) surgió ya a principios de siglo para aliviar los síntomas derivados del déficit estrogénico. La mujer que entra en la menopausia pasa de tener niveles de estradiol cercanos a 150 pg/ml hasta tener por debajo de 20 pg/ml con aumentos de FSH y algo menos de LH de 80 y 50 UI/l respectivamente tras la menopausia. Las diferentes formas de administración han ido cambiando, aun hoy existen diferentes formas de TH, estrógenos con o sin progestágenos, progestágenos aislados y la tibolona, vamos a estudiarlos detenidamente. Sus EFECTOS GENERALES son: Los estrógenos con o sin progestágenos son efectivos y continúan siendo apropiados para el tratamiento de los síntomas vasomotores intensos que afecten la calidad de vida. El TH disminuye el riesgo de fracturas tanto vertebrales como no vertebrales, pero debido al limitado efecto en el tiempo y su balance riesgo/beneficio desfavorable, no esta justificado como tratamiento. Los estrógenos tienen efecto antitrombótico por la disminución de PAI-1, disminución de la Lipoproteína A, fibrinógeno, fc VII, aumento de proteína C, aumento de proteína S y antitrombina, inhibe la agregación plaquetaria, favorece la vasodilatación estimulando la secreción de sustancias vasodilatadoras como el oxido nítrico y prostaciclina e inhibe la secreción de sustancias vasoconstrictoras Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo -3- Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia como la endotelina aunque todas estas propiedades no justifica la prescripción de la terapia hormonal con el fin de protección cardiovascular. Estrógenos Hay diferentes Ensayos Clínicos Aleatorios (ECA) que demuestra que la administración de estrógenos es efectiva para la disminución de los síntomas vasomotores frente al placebo. También hay ECA que demuestran la vía transdérmica con o sin progestágenos, la vía intranasal y la vaginal. Asimismo se han comparado la vía de administración oral y transdérmica y la vía oral y nasal con una eficacia similar. La respuesta al tratamiento es variable y se requieren diferentes dosis, es importante encontrar la mínima dosis que sea eficaz, para administrarla el mínimo tiempo posible dado que los síntomas son autolimitados, en el estudio PEPI se observó que había una mejoría en el primer año que disminuía en los años consecutivos, así como que el 50% de las pacientes respondían al placebo, esto demuestra que los síntomas en muchos casos son a corto plazo y autolimitados. La retirada debe hacerse de forma progresiva para disminuir el efecto rebote. Las VIAS DE ADMINISTRACIÓN son la oral y la parenteral, esta ultima evita el primer paso hepático e incluye la vía transdérmica, la vía percutánea, la intravaginal, y la inhalación nasal. Los EFECTOS ADVERSOS descrito en la bibliografía son nauseas, cefaleas, mastalgia y aumento de peso aunque ninguno se ha demostrado como asociado directamente al tratamiento. Las PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN son en monoterapia o combinados con progestágenos. Vamos a ver las diferentes tipos con sus particularidades. • Vía oral Tratamiento continúo con estrógenos Estrógenos conjugados 0.625mg/día, EQUIN 0.6® Estropipato 1.25 mg Estradiol micronizado o equivalente 1.0 mg Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo -4- Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia Estradiol valerato 1-2 mg MEVAREN® • Vía transdérmica Se liberan de 50 a 100 μg/día, tiene la ventaja de que no tiene efecto de primer paso hepático. Con la desventaja de que no ejercen efecto protector cardiovascular al no actuar sobre el perfil lipídico. No hay estudios definitivos que nos hablen de efecto protector contra las fracturas. · Estradiol parches 25 que libera controladamente 25 μg/día. · Estradiol parches 37.5 que libera 37.5 μg/día. · Estradiol parches 50 que libera controladamente 50 μg/día. · Estradiol parches con 75 que libera 75 μg/día. · Estradiol parches 100 que permite la liberación de 100 μg/día, la liberación se mantiene durante 4 días. ABSORLENT 25, 37.5, 50, 75, 100® ALCIS 2mg, 2.5, 4, 5, 7, 8 mg, DERMESTRIL25, 50, 100® , ESTRADOT®, EVOPAD 25, 50, 75, 100® PROGYNOVA 50 y 100® y ALCIS SEMANAL 25, 50 Y 75® • Percutánea Gel percutáneo con 95-125 pg/ml, mantiene niveles mas elevados y variables que la administración vía oral. Por ello necesita de un control analítico. · 17β estradiol gel, OESTRACLIN® la dosis mínima es de 2.5g día pudiéndose aumentar o disminuir según las necesidades, solo a partir de 2.5g/día es efectivo como efecto protector de fracturas. • Implantes Consiste en micro gránulos de estradiol de 25, 50 o 75 mg subcutáneo 2 veces al año, 25 mg equivale a 40-60 ρg/ml que es comparable a la dosis de administración oral. Tiene efecto acumulativo y tras 2 o 3 años aumentan las concentraciones en el organismo, 2 años tras su retirada todavía persisten sus efectos acumulativos. Por ello es recomendable un control analítico para no superar 200 ρg/ml en sangre. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo -5- Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia En las pacientes no histerectomizadas se recomienda completar con un progestágeno 14 días al mes. • Absorción vaginal Los estrógenos naturales y semisintéticos son eficaces en el tratamiento de los síntomas vaginales como vaginitis senil, dispareunia, atrofia vaginal, siendo la vía vaginal la más eficaz con el beneficio de que permite el control de los síntomas con dosis bajas. Las diferentes formas de administración han sido analizadas por revisiones de la Cochrane y muestran resultados similares para cremas, supositorios, anillos y comprimidos vaginales. Los comprimidos y los anillos son los más aceptados y los que menos reacciones adversas presentan como mastalgia o sangrado uterino. PROMESTRIENO 1% COLPOTROFÍN® ESTRADIOL comp. Vaginal VAGIFEM® ESTRIOL Ovulo o crema OVESTINÓN® Estrógenos combinados • Tratamiento secuencial Se combina la pauta de Estrógenos orales ya vistos, 0.625 mg de estrógenos conjugados, 1.25 mg estropipato, 1mg de estradiol micronizado con una pauta de administración de progestágenos durante 15 días al mes que puede ser. · 0.7 mg noretindrona · 200 mg de progesterona micronizada · 2.5-5-10 mg acetato de medroxiprogesterona · 0.5-1 mg de acetato de noretisterona. · 0.075 mg levonorgestrel · 1 mg acetato de ciproterona. También se puede combinar esta pauta en liberación transdérmica con parches, la liberación de estrógenos es la ya comentada y se libera cantidad equivalente de progestágeno. Los preparados mas usados: DUOFEMME® Estradiol hemihidrato y noretisterona, ESTALIS SEQUI® en parches transdérmicos. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo -6- Clases de Residentes 2006 • Fármacos en la menopausia Tratamiento continuo La única variante es que el progestágeno se administra de forma continua durante todo el mes. · 0.35 mg de noretindrona · 100 mg de progesterona micronizada · 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona. · 2 mg de drospirenona ANGELIQ® Este tratamiento continuo tiene la ventaja de mejorar el cumplimiento, inhibir la proliferación del endometrio por lo que disminuye el porcentaje de sangrado que es uno de los motivos más importantes de abandono del tratamiento. Además elimina los efectos indeseables de la progesterona sobre el SNC como sedación, tensión mamaria, molestia en hipogastrio. Uno de los mayores efectos secundarios de estos fármacos es el sangrado disfuncional. Con el tratamiento secuencial se producen un 80-90% de los sangrados disfuncionales, con el tratamiento continuo se produce 4060% en los primeros 6 meses y un 10-20% después del año, esto se produce por un efecto similar a los ACO, se produce una atrofia del endometrio y dada la fragilidad de los vasos se produce su rotura. Es importante la educación de la paciente de manera previa al tratamiento para evitar el mayor número de abandonos por esta razón que sea posible. Con el aumento de dosis no disminuiremos el porcentaje de sangrados pero si aumentaremos los efectos secundarios. Ante la incomodidad de la paciente tenemos las siguientes opciones: Iniciar tratamiento secuencial para controlar el sangrado a una fecha esperada. Histerectomía Ablación endometrial. DIU con progestágeno que produzca atrofia endometrial. Como primera opción terapéutica intentaremos la pauta continua y si el sangrado persiste cambiaremos a pauta secuencial y que el sangrado se produzca de forma programada. En ocasiones la pauta secuencial es preferida por el facultativo ya que le permite distinguir entre un sangrado normal y uno patológico. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo -7- Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia No esta indicado hacer una biopsia endometrial de rutina durante el tratamiento excepto que haya habido tratamiento previo con estrógenos no contrarrestados, preocupación excesiva de la paciente o del facultativo, una línea endometrial LE mayor de 4 mm o pacientes de alto riesgo como obesidad, hirsutismo, hemorragia uterina disfuncional, anovulación e infertilidad, alcoholismo, enfermedad hepática, hipotiroidismo... Riesgos del tratamiento hormonal Como hemos comentado en las ultimas décadas habíamos comprobado los efectos preventivos sobre enfermedad cardiovascular, osteoporosis, deterioro cognitivo y cáncer de colon. Con la conclusión de varios estudios hechos con numerosas pacientes como el estudio WHI, el estudio HERS sobre prevención 2ª de enfermedad cardiovascular, el HERS II y el WISDOM, se llego a la conclusión de que el balance riesgo / beneficio no justificaba el tratamiento hormonal o con tibolona nada mas que en los casos estrictamente necesarios. • Enfermedad cardiovascular (ECV) El estudio WHI sobre prevención 1ª se vio que en el grupo de tratamiento el riesgo de padecer ECV aumentaba un 24% aumentando el número de IAM no fatal a partir del primer año de tratamiento. El estudio HERS y HERS II sobre prevención 2ª ha demostrado que mejora el perfil lipídico pero no disminuye la incidencia ni la mortalidad por ECV, el efecto beneficioso que se aprecia en los 2 primeros años de tratamiento se diluye a los 4 años de tratamiento. Un ECA sobre tratamiento solo con estrógenos no ha mostrado beneficio sobre la ECV. El aumento de Lipoproteína A propia de la menopausia que posee efecto aterogénico y trombótico, hace que en pacientes con factores de riesgo como hipercolesterolemia familiar, nefropatía crónica y diabetes mellitus aumente el riesgo de coronariopatía prematura. La TH puede tener efecto beneficioso al disminuir la Lp A Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo -8- Clases de Residentes 2006 • Fármacos en la menopausia Enfermedad cerebrovascular El estudio WHI ha demostrado un incremento significativo del riesgo de ACV del 41% a partir del 2ª año de tratamiento. Se observó aumento mayor del riesgo en eventos no fatales e independientemente de los factores de riesgo acompañantes. El tratamiento solo con estrógenos también produce un aumento del riesgo de ACV El estudio HERS y su cohorte HERS II no han mostrado diferencias en incidencia de ACV y accidentes isquémicos transitorios (AIT). El efecto procoagulante de la TH hace que en mujeres con trombofilias congénitas o adquiridas el tratamiento actúe como factor desencadenante. • Tromboembolismo Una revisión de estudios ha demostrado que el tratamiento hormonal aumenta el riesgo de tromboembolismo con un riesgo relativo de 2.14, es independiente del tipo de preparado, de los factores de riesgo acompañantes, el riesgo es mayor en los 2 primeros años y se relaciona con la dosis. No se produce aumento de la mortalidad por TVP espontanea sino como efecto de alguna enfermedad subyacente. Tanto el estudio HERS como el WHI demostraron aumento de trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar. • Cáncer de Mama Tanto el estudio WHI como otras revisiones han demostrado aumento del riesgo de cáncer de mama, con un aumento que es proporcional al tiempo de tratamiento, no se ha demostrado en pacientes que tomaron alguna vez tratamiento hormonal que los canceres fueron diagnosticados en estadios mas avanzados. Posteriormente el estudio Million Women Study, demostró el aumento de incidencia de cáncer invasivo, y el aumento de mortalidad por ello, pero no logro demostrar el aumento de incidencia en mujeres con antecedente de tratamiento. La asociación es mayor para terapias combinadas que para las terapias con estrógenos o con tibolona. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo -9- Clases de Residentes 2006 • Fármacos en la menopausia Cáncer de endometrio El tratamiento con estrógenos solos aumenta el riesgo de desarrollo de hiperplasia y cáncer de tratamiento. El aumento del riesgo se produce con RR de 2.3 y hasta 5 años tras el abandono del tratamiento asÍ como aumento de la mortalidad por cáncer de endometrio. La terapia combinada ha demostrado hasta ahora una disminución del riesgo de cáncer de endometrio aun no significativa. • Cáncer de ovario Hasta ahora no se ha observado un aumento del riesgo de cáncer de ovario que sea significativo, solo en tratamiento de mas de 10 años se ha confirmado el aumento del riesgo de cáncer de ovario. • Cáncer de colon Varios estudios han encontrado un efecto protector en el TH para el cáncer de colon, aunque los cánceres diagnosticados en el grupo de tratamiento estaban en estadios más avanzados. • Alteraciones de la vesícula biliar El estudio HERS y otro de cohortes han demostrado aumento de riesgo de litiasis biliar así como de cirugía por colecistectomía. • Deterioro cognitivo El TH no mostró una mejoría significativa sobre la capacidad cognitiva. 2. TIBOLONA La tibolona, BOLTIN®, es un esteroide de la familia de la 19-nortestosterona efectivo en la terapia farmacológica de la menopausia por sus efectos estrogénicos, progestogénicas y androgénicas. Posee efectos específicos dado su metabolismo tisular efectivo, la regulación enzimática y su unión y activación de receptores. La tibolona se transforma en tres metabolitos 3α-OH y 3β.OH tibolona con efectos estrogénicos sobre hueso, vagina y síntomas climatéricos, el isómero ∆ 4 con efectos gestagénicos y androgénicos sobre endometrio. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo - 10 - Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia La dosis habitual es de 2.5 mg/día Eficacia • Síntomas climatéricos Los estudios realizados han comprobado la eficacia de la tibolona en el tratamiento de los síntomas climatéricos tanto como los tratamientos con estrógenos y géstatenos, aunque tardan algo más en actuar. • Síntomas urogenitales La tibolona disminuye la atrofia vaginal, las dispareunia y síntomas urinarios. Los estudios han comparado la tibolona con el TH pero no la tibolona frente a placebo. • Prevención de pérdida ósea La tibolona previene la pérdida de masa ósea con la misma eficacia que estrógenos y gestágenos. El estudio LIFT ha logrado demostrar que disminuye la incidencia de fracturas. • Tolerabilidad y densidad mamaria La tibolona produce menos tensión mamaria que el resto de TH y tiene menor número de abandonos por esta razón. Además no aumenta la densidad mamográfica que es un factor de riesgo independiente y dificulta el diagnóstico al ocultar lesiones. • Endometrio La tibolona no requiere un gestágeno, produce atrofia endometrial, produce alta tasa de amenorrea con una incidencia menor de sangrado 1020%. Además no requiere un control del endometrio. Los datos disponibles del estudio THEBES nos encaminan a que el tratamiento no ha producido ninguna hiperplasia endometrial ni adenacarcinoma de endometrio. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo - 11 - Clases de Residentes 2006 • Fármacos en la menopausia Efectos no probados Aumento de la líbido y la sexualidad. Efectos beneficiosos sobre el estado de ánimo, mejoría de la depresión. Mejora de la calidad de vida. Efectos adversos Diferentes ECA muestran que a corto plazo la tibolona no muestra efectos adversos importantes. Puede presentar algunos efectos adversos androgénicos como hirsutismo, piel grasa... • Cáncer de mama El estudio MWS mostró un riesgo elevado para cáncer de mama con RR=1.45 y mayor cuanto mayor es la duración del tratamiento. Por ello solo se recomienda con la mínima dosis efectiva y el mínimo tiempo necesario. • Enfermedad cardiovascular La Tibolona tiene efecto beneficioso sobre el perfil lipídico( triglicéridos, lipoproteína A, LDL, tono vascular) aunque produce una disminución de la HDL. También tiene efectos beneficiosos sobre sistemas de coagulación pero no se he demostrado nada sobre eventos cardiovasculares ni el riesgo tromboembólico. 3. MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS ( SERMs ) Estos fármacos actúan como un agonista selectivo de los receptores de estrógenos óseos y sistema cardiovascular sin efectos sobre mama o endometrio. Pueden ser derivados del trifenil-etileno: tamoxifeno y sus metabolitos como toremifeno, droloxifeno e idoxifeno o derivados del benzotiofeno que forman los SERMs de 2ª generación como raloxifeno, arzoxifeno y otros derivados. De todos ellos el Tamoxifeno es utilizado en el cáncer de mama por su efecto antiestrogénico, con efecto agonista sobre hígado, hueso y endometrio induciendo lesiones benignas y malignas en él. El Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo - 12 - Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia raloxifeno es el más ampliamente estudiado y con efectos agonistas y antagonistas definidos. Por ello nos vamos a centrar en su estudio, su dosis habitual es de 60-120 mg/día. EVISTA® , OPTRUMA® • Sistema óseo Los osteoblastos y osteoclastos del hueso tienen receptores para estrógenos, la deficiencia estrogénica produce un desequilibrio en el remodelado que conlleva un aumento de la resorción y de los marcadores bioquímicos de resorción. El tratamiento con estrógenos actúa sobre la expresión de sistema OPGRANK-RANKL. El aumento de la osteoclastogénesis produce una represión de OPG y expresión de RANK. La densidad mineral ósea (DMO) es proporcional al nivel de estrógenos, por lo que concentraciones bajas de estrógenos aumenta la incidencia de fracturas. Las dosis residuales ejercen un efecto protector. Esto nos lleva a pensar que la determinación por técnicas ultrasensibles van a permitir afinar en el tratamiento. El estudio MORE ( múltiple outcomes of raloxifeno evaluation ) que incluye 7705 mujeres y comparaba el raloxifeno frente a placebo demostró que en 36 meses que se producía un aumento de DMO de 2-3%, que el raloxifeno disminuía el riesgo de fractura de 30 a 50% frente al placebo y disminuía el riesgo de fractura vertebral entre el 50-80%. En el resto de fracturas del organismo solo en el tobillo hubo una reducción significativa, las demás fracturas son difíciles de demostrar por su baja incidencia general. • Sistema cardiovascular En estudios preliminares se ha visto que: · Cambios en el perfil lipídico: disminuye 10-15% LDL, mantiene la HDL y TG. · No aumenta la Proteína C ( PCR), esta proteína es un factor predictivo independiente para riesgo cardiovascular. · Disminuye la homocisteina sérica. En estudio MORE se vio que el raloxifeno disminuía los eventos cardiovasculares en pacientes con riesgo elevado sin cambios globales. Se Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo - 13 - Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia están desarrollando nuevos ensayos clínicos como el estudio RUTH ( Raloxifeno Use of The Hearth) que estudien en profundidad estos efectos viendo que no aumenta el número de eventos cardiovasculares. Sobre el sistema venoso provoca un aumento del riesgo de Trombosis Venosa Profunda (TVP) con un RR mayor de 3. • Cáncer El Tamoxifeno es eficaz en la terapia del cáncer de mama con receptores positivos, y en la prevención de cáncer de mama invasivo en las pacientes tratadas por un carcinoma ductal in situ, con el inconveniente de que provoca lesiones endometriales benignas, premalignas y malignas. El Raloxifeno sabemos que disminuye el riesgo de cáncer de mama invasivo en un 72% con un RR=0.28, siendo seguro para el endometrio pues tiene acción antagonista sobre este tejido. Sobre la relación de cáncer y Raloxifeno hay un nuevo estudio en desarrollo el STAR. Un ensayo clínico ha comprobado la disminución del tamaño del útero y de los miomas. El útero posee receptores tipo α y β. La acción de este fármaco sobre los receptores β produce una acción estrogénica favorable sobre endotelio, hueso y como inhibidor de la línea endometrial, disminución del tamaño uterino, y la disminución de sangrados vaginales. • Suelo pélvico Los músculos y el tejido conectivo que conforman el suelo pélvico tienen receptores positivos para estrógenos. Este tratamiento disminuye las intervenciones por prolapso o incontinencia urinaria en un 50%. • Indicaciones generales · Mujeres postmenopaúsicas con factor de riesgo para osteoporosis como tratamiento PREVENTIVO. · Mujeres postmenopaúsicas con osteoporosis densitométrica T score < 2.5 · Mujeres postmenopaúsicas con fracturas, osteoporosis establecida. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo - 14 - Clases de Residentes 2006 • Fármacos en la menopausia Efectos secundarios Se ha apreciado un aumento en la incidencia de sofocos, calambres en las piernas, edemas periféricos... Pero nunca tan graves que tengan que llevar al abandono de tratamiento. 4. BIFOSFONATOS Los bifosfonatos son fármacos análogos estables de los pirofosfatos, con una fuerte afinidad por los bifosfonatos del hueso inhibiendo la resorción ósea al actuar sobre los osteoclastos. Se clasifican en tres generaciones según la afinidad por el hueso y de la potencia inhibitoria de la resorción ósea Su administración es compleja ya que debe ser en ayunas, separado del desayuno, manteniendo la bipedestación al menos media hora después de la ingesta. Bifosfonatos de primera generación • Etidronato, DIFOSFEN®, OSTEUM® Aumenta la DMO en todas las localizaciones tanto en sanas como en osteoporóticas, los efectos son superiores tras 4 años de tratamiento. Disminuye el riesgo de fractura vertebral, aunque no se ha podido demostrar lo mismo del resto de fracturas incluyendo la fractura de cadera. • Clodronato En España solo se admite su indicación para la hipercalcemia aunque la DMO frente a placebo. Bifosfonatos de segunda generación • Alendronato, FOSAMAX® Es el único tratamiento que ha demostrado tener su eficacia después de 10 años según un artículo de la New England Journal de 2004. El alendronato aumenta la DMO tanto en mujeres sanas como en mujeres osteoporóticas, a una dosis de 5 mg produce un efecto protector tras Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo - 15 - Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia dos años de tratamiento e columna lumbar, cuello femoral y antebrazo. A esta misma dosis y con 2 o 3 años de tratamiento se ha demostrado eficaz para disminuir el riesgo de fracturas. Con la administración continua durante 10 años mantiene una reducción estable del recambio óseo. Este tratamiento continuado produce mejores efecto sobre el sistema óseo. El abandono tras 5 años de tratamiento se asocia a una resolución solo parcial del efecto y no produce una pérdida ósea acelerada. Los efectos son mayores con dosis de 10 mg diarios, en vez de 5 mg, se ha introducido una nueva pauta de 70 mg que se administra semanalmente, FOSAMAX SEMANAL®, y una pauta de administración semanal en combinación con vitamina D que contiene 70 mg de Alendronato y 2800 UI de Colecalciferol, FOSAVANCE®. Aunque se ha demostrado que es un fármaco seguro y bien tolerado, se ha visto que la intolerancia gastrointestinal y de daño de la mucosa esofágica es mayor que el estudiado a priori en los ensayos clínicos. • Pamidronato No esta comercializado en España. Ha demostrado su eficacia el aumento de DMO y disminución del riesgo de fracturas vertebrales y de cadera, pero su administración se acompaña de numerosos efectos adversos gastrointestinales, oculares y sordera. • Tiludronato No ha demostrado su eficacia en la reducción de fracturas ni en el aumento de DMO. Bifosfonatos de tercera generación • Ibandronato NO esta comercializado en España. En proceso de estudios con seguimiento mas largo para demostrar su efecto sobre las fracturas. El estudio MOBILE ha estudiado una preparación mensual. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo - 16 - Clases de Residentes 2006 • Fármacos en la menopausia Zoledronato No esta comercializado. Al igual que el anterior requiere mayor estudio sobre su eficacia. • Risedronato. ACREL®, ACTONEL® Aumenta la DMO con una dosis de 5 mg diarios muestra efectos significativos sobre columna lumbar, cuello femoral y trocánter. Disminuye el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. Es utilizado actualmente en la prevención de osteoporosis. La comparación de diferentes grupos de tratamiento, prevención y diferentes dosis no han mostrado diferencias. 5. RANELATO DE ESTRONCIO. PROTELOS® OSSEOR® El ranelato de estroncio se compone de una parte orgánica, el acido ranélico, y de dos átomos de estroncio, se absorbe por vía oral con una biodisponibilidad del 20-25%. El estroncio se une poco a proteínas y posee una gran afinidad por el tejido óseo. El ranelato de estroncio inhibe la resorción ósea al disminuir la diferenciación de los preosteoclastos, e incrementa la replicación de células preosteoblásticas y la formación ósea. Los estudios han demostrado que aunque la dosis mínima es de 1g/día, la dosis de 2g/día presenta mayor eficacia y a esta dosis se ha encontrado una reducción de fracturas vertebrales del 49% en el primer año y del 41% a los 3 años, con un aumento de la densidad mineral ósea de +6.8 en primer año y +8.1% a los 3 años. Para las fracturas no vertebrales se ha visto que en mujeres mayores de 74 años y DMO < -3 se asocia a disminución del riesgo de fracturas de cadera del 36%. Es el único fármaco que ha demostrado su efectividad en mujeres mayores de 80 años. Presenta buena tolerabilidad y un perfil seguro. En cuanto a sus efectos adversos, disminuye el calcio sérico, incrementa el fósforo con una ligera disminución de la PTH, aunque sin significado clínico. Es importante señalar que debe tenerse precaución en pacientes con riesgo de ETV. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo - 17 - Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia 6. CALCITONINA Es una hormona que regula el metabolismo del calcio. Su actividad principal es inhibir la resorción ósea reduciendo la actividad de los osteoclastos. Además disminuye la cantidad de calcio en sangre y reduce el dolor óseo. Se administra por vía subcutánea y nasal. La calcitonina aumenta la DMO en columna de manera significativa y en antebrazo y cuello femoral de forma no significativa. Reduce el riesgo de fracturas vertebrales, para fracturas no vertebrales el efecto es incierto. Por ello aunque la calcitonina reduce el riesgo de fractura no se considera un tratamiento de primera línea en osteoporosis. 7. ESTATINAS En nuestra práctica clínica habitual nos enfrentamos con pacientes que por sus efectos adversos o patologías concomitantes no podemos prescribir terapia hormonal. La menopausia natural multiplica por 3 y la quirúrgica por 8 el riesgo de enfermedad coronaria. Desde los 40 a los 60 años aumentan los niveles de LDL 2 mg/año, acompañándose de aumentos de VLDL, TG y disminución de HDL. Los estudios realizados sobre TH han demostrado que a pesar de sus efectos beneficiosos sobre cardioprevención no están indicados en la menopausia para disminuir el riesgo cardiovascular. Por lo que debemos descartar la TH como agente de cardioprevención secundaria. Las estatinas son fármacos con estructura similar hidroximetilglutarilcoenzima A (HMG-CoA), un precursor del colesterol y compite con la 3 hidroxi-3metilglutarilcoenzimaA reductasa, como consecuencia disminuye los niveles de LDL, y puede disminuir la incidencia de enfermedad coronaria de 20 a 60%, así como otros eventos cardiovasculares. Además de sus efectos hipolipemiantes, disminuye el fibrinógeno, la viscosidad sanguínea, aumenta la síntesis de óxido nítrico endotelial, estabiliza la placa aterogénica, acción antitrombótica. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo - 18 - Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia Existen 6 tipos de estatinas atorvastatina CARDYL® PREVENCOR® ZARATOR® , lovastatina MEVACOR®, pravastatina LIPLAT®, simvastatina ZOCOR® y fluvastatina VADITOR® DIGARIL® VADITOR®. No hay duda de que la primera medida terapéutica es la dieta y el estilo de vida pero en pacientes con dislipemias puede estar indicado el tratamiento con estatinas. Varios estudios que comparan estatinas, terapia hormonal y placebo han demostrado que no se encontraron diferencias significativas. La administración combinada ejerce efecto sinérgico como protector cardiovascular. 8. OTROS TRATAMIENTOS Teriparatide El teriparatide, forsteo®, es el fragmento biológicamente activo de la pth, una hormona polipeptídica que actúa estimulando a los osteoblastos. Se administra por vía subcutánea y estimula la neoformación ósea. Sus efectos adversos, hipercalcemias, cefaleas, nauseas, artralgias, hipercalciuria han hecho que al no conocer su perfil de seguridad a pesar de disminuir el riesgo de fractura no se use hasta no valorar el riesgo / beneficio de la pth. Veralipride Es un fármaco antidopaminérgico que se utiliza para el tratamiento de los síntomas vasomotores. Entre los efectos adversos se ha descrito mastalgia, tensión mamaria, galactorrea, molestias gastrointestinales como consecuencia del aumento de la prl. Dos eca han demostrado que puede tener efectos similares a la terapia con estrógenos combinados pero deben tomarse con precaución por su mala calidad. Ha sido retirado de la comercialización por su balance riesgo / beneficio. Clonidina La clonidina es un fármaco de acción central antiadrenérgica. Estudios contradictorios sobre su efectividad en el tratamiento de los síntomas vasomotores han relegado su uso. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo - 19 - Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia Metildopa Es un fármaco alfa-adrenérgico que en los años 80 mostró cierta eficacia en el tratamiento de los síntomas vasomotores. Gabapentina Es un fármaco utilizado para epilepsia y dolor neuropático. Ha mostrado ser eficaz en la disminución de la intensidad y frecuencia de los sofocos en mujeres posmenopáusicas. Esta en estudio que pueda disminuir los sofocos en mujeres con cáncer de mama y tamoxifeno. Sus efectos adversos son somnolencia, vértigo, sarpullido y edemas maleolares. Antidepresivos Tres ensayos clínicos aleatorios han mostrado que la venlafaxina (vandral® y dubopal® ) es eficaz en la disminución de los síntomas vasomotores, sin embargo la paroxetina ( seroxat® ) y la fluoxetina ( prozac® ) tiene moderada eficacia. 9. MEDIDAS HIGIENICO DIETÉTICAS Dieta rica en calcio La influencia de la dieta rica en calcio en la postmenopausia es un tema controvertido. Diversos estudios e informes recomiendan una ingesta adecuada de calcio de 1000-1500 mg/día para la prevención primaria y secundaria de la osteoporosis y fracturas. Vitamina d y análogos La vitamina D es una hormona esencial para la correcta fisiología ósea, tanto para la formación como para la mineralización de la matriz ósea. La vit D2 (calciferol) y vit D3 (colecalciferol) son metabolizados en el hígado para aumentar transporte de calcio intestinal y la movilización de calcio en el hueso. La administración de vit D y sus análogos es segura, puede causar hipercalcemia, hipercalciuria e hiperparatiroidismo primario. La dosis habitual es la de 400-800 UI/día. Los suplementos de vit D están indicados en la Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo - 20 - Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia prevención de la osteoporosis y riesgo de fractura en mujeres mayores de 65 años con un riesgo elevado de fractura. La terapia combinada de Calcio y Vitamina D es eficaz en la prevención y esta justificada darla acompañando al fármaco antirresortivo elegido. Tabaco, alcohol y cafeína Las personas fumadoras presentan una disminución significativa de la DMO y aumento de fracturas en todas sus localizaciones. El abandono del hábito tabáquico adelanta la edad de la menopausia en 1 o 2 años además se asocia a una disminución del riesgo de fractura. La ingesta moderada de alcohol muestra un efecto protector de la pérdida de DMO en mujeres posmenopáusicas, sin embargo otros estudios han mostrado aumento del riesgo de fracturas. La cafeína es una sustancia psicoactiva que incrementa la pérdida urinaria de calcio y disminuye la absorción intestinal. La ingesta de bebidas con cafeína se asocia a menor DMO y si es mayor de 2-4 tazas de café al día aumenta la incidencia de fracturas de cadera. Ejercicio físico y exposición al sol El ejercicio físico aeróbico como caminar, correr, montar en bicicleta y los programas de entrenamiento físico de resistencia son recomendables para la prevención de osteoporosis. La práctica de ejercicio regular promueve la salud de la mujer y el mantenimiento de la masa ósea. La exposición al sol estimula la formación de vitamina D y puede intervenir en la preservación de la masa ósea. 10. FITOESTROGENOS Son sustancias de origen vegetal con efectos estrogénicos. Entre los principales estrógenos están: · Isoflavonas de soja y de tofu que contienen daidzeina y genisteina · Lignanos que contiene enterodiol y enterolactona · Cumestanos que contiene cumestrol y metoxicumestrol. · Lactonas que contienen resueratrol, micotoxina y zeeralenona. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo - 21 - Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia Están contenidas en las harinas, granos de soja, legumbres, vegetales, alfalfa, vino, cerveza. Las más extendidas y estudiadas son las primeras y en ellas nos vamos a centrar. La dieta normal de una mujer japonesa contiene 200 mg/día de estas sustancias en comparación a los 4-7 mg/día que consume una mujer occidental en su dieta, estas diferencias hace que las poblaciones orientales con elevado consumo de soja tienen mayor riqueza de fitoestrogenos en la dieta, con un efecto positivo para la salud sobre síntomas menopáusicos, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, y cáncer hormonodependiente. La dosis recomendada es de 40-80 mg/día El mecanismo de acción deriva de la afinidad que tiene para ocupar el receptor estrogénico, principalmente el receptor β presente en hueso, vasos sanguíneos y cerebro, además tiene acción estrogénica agonista sobre el centro termorregulador hipotalámico. A la genisteina y daidzeina se le atribuye la modificación del perfil lipídico disminuyendo 10% el LDL y TG, también se le atribuye efecto antioxidante e inhibición de la agregación plaquetaria. Estos dos componentes de las isoflavonas tienen una potencia relativa frente al estradiol que es 1 de 0,084 para la genisteina y 0,013 para la daidzeina. Según el documento de consenso de la SEGO 2003 se han mostrado eficaces en la disminución de los síntomas vasomotores frente a placebo, aunque se creía que podía tener papel beneficiosos en la prevención de osteoporosis, enfermedad cardiovascular, neoplasias de mama, colon y endometrio y en la demencia los resultados no han sido concluyentes en la clínica a pesar los efectos producidos. Entre sus efectos adversos se han descrito nauseas, sangrados genitales, estreñimiento, alergia y aumento de peso. La soja podría disminuir la absorción de la hormona tiroidea por lo que en pacientes con hipotiroidismo se recomienda su administración en una cápsula y en una toma separada. Los AINES y aspirina pueden interactuar con el trébol rojo produciendo sangrado. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo - 22 - Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia 11. HIERBAS MEDICINALES Cimicifuga racemosa ( black cohosh) avala® y remifemin® ha mostrado efectos sobre el control de síntomas vasomotores superiores al placebo, disminuye la sudoración en pacientes con cáncer de mama. Al no contener isoflavonas no altera los niveles hormonales y no tiene efecto estrogénico sobre aparato genital o mamas. Dong quai (angelica sinensis) Es una raíz con propiedades vasodilatadoras y antiespasmódicas utilizada en china que no es recomendable por su riesgo de sangrado e interacción con otros fármacos. Otras sustancias Otras sustancias como el aceite de onagra, el ginseng, el kava, hierbas medicinales chinas, el ñame silvestre, la salvia, la zarzaparrilla, el ginkgo biloba, el regaliz además de no existir datos sobre su eficacia no tenemos datos suficientes sobre su seguridad y efectos adversos. Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo - 23 - Clases de Residentes 2006 Fármacos en la menopausia BIBLIOGRAFIA 1. Barret-Connor E, Grady D, Sashegyi A, et al. Raloxifeno and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women. For-year results from the MORE randomised trial. JAMA 2002; 287: 847-857. 2. Cañada E. Enfoque terapéutico del síndrome climatérico. In: Mendoza N, Montoya F. Novedades en Endocrinología Ginecológica. Granada: Lilly; 2003.193-208. 3. Cuadros JL, Palacios S, Sabatel RM, Beltrán E, Mendoza N, Carmona M, et al. Menopausia: Siglo XXI. Granada. 2004. 4. Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS. Risk factor for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fracture. Research group. N Eng J Med 1995; 767-773. 5. Estévez A. THS y cáncer de mama. In: Mendoza N, Montoya F. Novedades en Endocrinología Ginecológica. Granada: Lilly; 2003. 259-78 6. Grupo de trabajo de menopausia y postmenopausia. Guia de Práctica clínica sobre la menopausia. 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