LA MEDICINA HOY Fibrosis quística en el adulto B. Togores y N. Sigritz Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca. L ETIOPATOGENIA DE LA FIBROSIS QUÍSTICA La FQ se transmite con carácter autosómico (no ligada a los cromosomas sexuales) y recesivo. El gen afectado se encuentra en el cromosoma 73, los pacientes que la presentan son homozigotos y el genotipo está constituido por alelos con idéntica o diferente mutación. Aunque hasta el momento se conocen casi 600 mutaciones, sólo algunas son de incidencia elevada4 y en más del 20% de los casos la mutación no puede identificarse5. La diferente expresión clínica de la enfermedad, incluso en pacientes con el mismo genotipo, indica que deben de existir además otros factores modificadores6. El gen codifica una proteína de 1.480 aminoácidos, denominada cystic fibrosis transmembrana conductance regulator (CFTR), cuya función es regular el transporte del cloro (Cl–) desde el interior de la célula hacia la luz glandular7,8. La CFTR se expresa normalmente en las glándulas sudoríparas y salivares, páncreas, hígado, intestino, útero y testículos, riñón y pulmón7,9. En el enfermo con FQ, el defecto en la síntesis o en el transporte de la CFTR altera la permeabilidad de la membrana celular para el ion Cl–, lo que induce cambios en el flujo de sodio (Na+) y agua a través del epitelio y modifica las características fisicoquímicas de las secreciones (fig. 1). En el sudor la concentración de Cl– y Na+ está aumentada; en el páncreas, intestino, hígado y vasos deferentes los túbulos de las glándulas se obstruyen por secreciones más viscosas que no llegan a su destino, y en el pulmón se altera el Fibrosis quística Normal Na + H2O Cl Luz bronquial a + Na Cl Ca K 2+ Na - Cl CFTR + H2O Cl Luz bronquial - 2+ Ca cAMP cAMP + K + S + Membrana basal a - + Na Cla Cl CFTR S a fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria más frecuente de la raza blanca. Su incidencia aproximada es de 1/2.500, y la tasa de portadores se sitúa entre el 2 y el 5%1. El trastorno genético altera la función de las glándulas exocrinas que producen secreciones de mayor viscosidad. Aunque es una enfermedad multisistémica, la expresión clínica depende del órgano más afectado, y destacan por su frecuencia e intensidad los síntomas respiratorios y digestivos. Descrita como enfermedad de la infancia, el abordaje multidisciplinario (unidades de FQ) y el avance en los tratamientos antibiótico, fisioterápico y nutricional han modificado la expectativa de vida del enfermo con FQ. En la actualidad, el 40% de los pacientes con FQ tienen más de 14 años, el 25% alcanza los 30 y se estima que los nacidos en el 2000 superarán los 40 años2. Esta mayor supervivencia permite formas clínicas de presentación que antes no se llegaban a manifestar y obliga, tanto a los especialistas del adulto (neumología, digestología, endocrinología/nutrición y ginecología) como a los médicos de atención primaria, al conocimiento de la enfermedad. En este capítulo se revisan los aspectos generales de la FQ, haciendo especial hincapié en las características diferenciales del paciente adulto. + Na K Na 2CL + + + Na K Na 2CL + Membrana basal b Figuras 1a y b Flujo de iones a través del epitelio de las vías respiratorias en el individuo normal (a) y en el paciente con fibrosis quística (FQ) (b). En la FQ, la eliminación del ion Cl– mediado por estimulación del cAMP en la membrana luminal está reducida debido a la ausencia o disfunción de la cystic fibrosis transmembrana conductance regulator (CFTR). Por otra parte, la absorción del ion Na+ (y agua) en la membrana basal está aumentada. El resultado neto es la disminución de CL–, Na+ y H2O en las secreciones, con el consiguiente aumento de la viscosidad y alteración del aclaramiento mucociliar. aclaramiento mucociliar, lo que provoca retención de secreciones que obstruyen la vía aérea, lo cual predispone a su infección y posterior colonización. La colonización del árbol bronquial por Pseudomonas aeruginosa y la respuesta del huésped marcan de forma decisiva la evolución de la enfermedad, expresada por el deterioro progresivo de la función pulmonar y que será la responsable de más del 90% de la morbimortalidad del paciente adulto10. En el desarrollo de la colonización desempeña un papel importante la transformación mucoide del germen. El recubrimiento de las microcolonias en alginato aumenta su adhesividad al epitelio y protege a la bacteria de los mecanismos de defensa del huésped (fagocitosis) y de la acción de los antibióticos. La respuesta del huésped frente a P. aeruginosa es la inflamación masiva y mantenida en la que hay gran volcado de enzimas proteolíticas (elastasas), aumento de las inmunoglobulinas (IgG2), formación de inmunocomplejos, activación del complemento y liberación de factores quimiotácticos para los neutrófilos. La liberación de proteasas y radicales libres procedentes de estas células no es capaz de erradicar la bacteria, pero desborda la capacidad antioxidante del organismo, aumenta la inflamación, disminuye el aclaramiento mucociliar y produce daño tisular. Es la respuesta inflamatoria, tan intensa como ineficaz, del huésped, no LA MEDICINA HOY Fibrosis quística en el adulto B. Togores y N. Sigritz a b Figuras 2a y b a) Radiografía posteroanterior de tórax correspondiente a una mujer de 18 años afectada de fibrosis quística, en la que se observan pérdida de volumen del lóbulo superior derecho y aumento de la trama intersticial de predominio en campos superiores, y b) corte de tomografía axial computarizada en el que se observan numerosas bronquiectasias. TABLA I Criterios clínicos para el diagnóstico de la fibrosis quística del adulto13 Criterios mayores Infección broncopulmonar Malabsorción Test del sudor (+) Potencial mucosa nasal (+) Hermano afectado Azoospermia Criterios menores Pólipos nasales Equivalente de íleo meconial Prolapso rectal Cirrosis biliar focal Diabetes mellitus la virulencia del germen, la que provoca el daño pulmonar crónico11-13. DIAGNÓSTICO DE LA FIBROSIS QUÍSTICA Más del 90% de los enfermos con FQ son diagnosticados antes de los 14 años, debido sobre todo a problemas respiratorios recurrentes (50%) y a la malnutrición (35%). El diagnóstico se retrasa cuando la repercusión clínica de la enfermedad es muy leve o cuando la forma de presentación es atípica (diabetes, asma, sinusitis crónica, retraso puberal, esterilidad, pancreatitis y reflujo gastroesofágico). En la tabla I se exponen los criterios clínicos mayores y menores en los que se basa el diagnóstico de la FQ del adulto14. Test del sudor En el contexto clínico adecuado, la medida de Cl– y Na+ en el sudor es la prueba de referencia para confirmar el diagnóstico de FQ. En la infancia, la prueba es sensible y específica, y el 98% de los pacientes tiene valores de Cl– y Na+ superiores a 70 y 60 mEq/l, respectivamente (valor normal < 40 mEq/l). En el adulto, los valores normales son algo superiores, motivo por el que puede existir cierto solapamiento con los del paciente con FQ. Con cifras de Na+ entre 60 y 90 mmol/l, se recomienda realizar un test modificado con fluorocortisona15. Mientras que en el individuo normal la administración de 5 mg durante 2 días consecutivos reduce la cifra de Na+ por debajo de 70 mEq/l, en la FQ se mantiene por encima de este valor. Estudio genético En los casos con alta sospecha clínica y test del sudor negativo o dudoso, un estudio genético positivo confirma el diagnóstico, mientras que si es negativo no lo descarta, pues no es posible analizar el 100% de las mutaciones conocidas. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Aparato respiratorio En el adulto la clínica respiratoria está bien establecida y condiciona la calidad de vida, la morbilidad y el pronóstico de la enfermedad. El daño progresivo e irreversible de la vía aérea producido por la inflamación provoca la distorsión, obstrucción y dilatación bronquial, así como la formación de bronquiectasias, que se manifiestan con broncorrea purulenta y en ocasiones hemoptoica debido a la hemorragia de arterias bronquiales hipertróficas. La disnea se instaura de forma progresiva y son frecuentes las exacerbaciones de causa infecciosa. El estadio terminal se caracteriza por insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar y cor pulmonale. En el enfermo adulto son frecuentes las complicaciones. El neumotórax se presenta hasta en el 20% de los casos, recurre entre el 50 y el 70% y se considera signo de mal pronóstico. El dolor pleurítico subagudo, sin cambios radiológicos que lo justifiquen, es frecuente. La hemoptisis es común en las exacerbaciones infecciosas y en el 5% de los casos puede ser masiva. También es frecuente la sinusitis maxilar (50%) con o sin poliposis. En el 30% de los casos el test cutáneo para Aspergillus fumigatus es positivo, en el 23% se hallan precipitinas específicas, y la aspergillosis broncopulmonar alérgica se da sólo en el 2% y cursa con afección del estado general, disnea sibilante, condensaciones fugaces por impactación mucosa y eosinofilia. La radiografía de tórax objetiva signos de insuflación pulmonar y bronquiectasias, de predominio en campo superior (fig. 2a). Son frecuentes en el adulto las condensaciones y atelectasias secundarias a impactación mucosa bronquial16 La tomografía axial computarizada (TAC) pone de manifiesto bronquiectasias cilíndricas y saculares (fig. 2b). El patrón en panal aparece en estadios terminales. La microbiología del esputo evidencia la presencia casi constante de P. aeruginosa. Staphylococcus aureus y Haemophylus influenzae son menos frecuentes que en la infancia. En algunas unidades de FQ se ha detectado Burkholderia cepacia, germen multirresistente que puede asociarse a deterioro clínico importante. En el 30% de los enfermos se aísla A. fumigatus. Otros gérmenes como Stenotrophomonas maltophilia y Alcaligenes xylosoxidans, así como Candida sp., desempeñan un papel poco conocido en la evolución de la enfermedad. La exploración funcional se caracteriza por obstrucción ventilatoria (FEV1 y FEV1/FVC disminuidos), con atrapamiento aéreo (aumento del RV y RV/TLC). En estadios más avanzados puede LA MEDICINA HOY Fibrosis quística en el adulto B. Togores y N. Sigritz existir restricción (TLC disminuida) debido a fibrosis. La mitad de los casos responde a los broncodilatadores y un pequeño subgrupo presenta respuesta paradójica frente a estos fármacos. Es frecuente la alteración del intercambio de gases con hipoxemia y aumento de la diferencia alveoloarterial de O2. La hipercapnia se presenta sólo durante las exacerbaciones y en la fase terminal. La tolerancia al esfuerzo está disminuida y el consumo máximo de oxígeno tiene valor pronóstico17. Aparato digestivo El 85% de los pacientes con FQ presenta signos de insuficiencia pancreática exocrina. La esteatorrea debe ser diagnosticada mediante la cuantificación de las grasas en heces. El 75% de los enfermos están por debajo del peso ideal, presentan retraso del crecimiento y están afectados por algún déficit vitamínico (A, D, E y K). El equivalente de íleo meconial aparece en el 10 al 20% de los adultos en forma de obstrucción intestinal aguda, aunque son más frecuentes los episodios de dolor cólico, distensión abdominal y estreñimiento. El reflujo gastroesofágico y la úlcera péptica no son infrecuentes (14%). El déficit nutricional, agravado por el aumento de hasta un 30% del requerimiento metabólico debido a la inflamación, broncorrea y mayor esfuerzo respiratorio, deteriora aún más la función pulmonar y disminuye la supervivencia. La afección hepática, en forma de esteatosis y cirrosis biliar multifocal, aumenta con la edad y afecta al 25% de los enfermos. El diagnóstico es difícil, ya que puede ser asintomática y con escasa repercusión analítica. La vesícula biliar está afectada hasta en el 30%, y el diagnóstico por ecografía de barro, litiasis, vesícula pequeña o excluida se atribuye a cambios en la viscosidad de la bilis. Más de un 10% de los pacientes presenta episodios de pancreatitis. Sistema endocrino En el paciente con FQ existe una transición gradual con la edad desde la normal tolerancia a la glucosa hacia la intolerancia a la misma y hasta la diabetes mellitus establecida. Mientras que a los 15 años el 86% toleran la glucosa de forma normal, a los 25 años solo la toleran el 35%, mientras que un 32% son diabéticos. Esta circunstancia, atribuida a la insulinopenia secundaria a la pérdida gradual de la masa de células beta del páncreas, agrava la malnutrición e incide de forma desfavorable sobre la función pulmonar y calidad de vida. Se ha descrito la presencia de retinopatía, nefropatía y neuropatía en pacientes con FQ y diabetes de larga evolución. Aparato genitourinario El número de varones con azoospermia se aproxima al 98% y se debe a la ausencia, atrofia u obstrucción de los vasos deferentes, epidídimo y vesículas seminales. La mujer con FQ, aunque menos fértil a causa de la mayor viscosidad del moco cervical y vaginal, no es estéril. Aunque la pubertad está con frecuencia retrasada unos 2 años, el desarrollo sexual es normal en ambos sexos. Otras manifestaciones Hasta un 5% de los adultos presenta artropatía poliarticular asociada a eritema nodoso. La acropaquía y la osteoartropatía pulmonar hipertrófica son frecuentes en las fases avanzadas. Se han descrito casos de amiloidosis y vasculitis cutánea, en ocasiones asociada a vasculitis sistémica. TABLA II Abordaje terapéutico de la fibrosis quística en función del mecanismo fisiopatológico Trastorno fisiopatológico Infección Retención de secreciones Hiperreactividad bronquial Inflamación Transporte iónico anormal Insuficiencia respiratoria Alteración genética Hemoptisis Neumotórax Malabsorción Patología hepatobiliar Diabetes Artropatía Tratamiento Antibióticos i.v. Antibióticos en aerosol Vacuna anti-Pseudomonas* Gammaglobulina hiperinmume* Fisioterapia DNase recombinante/gelsolin* Betaadrenérgicos/bromuro de ipratropio Corticoides inhalados Corticoides vía parenteral Ibuprofeno*/Antiproteasas+ Amilorida* ATP y UTP* Oxigenoterapia domiciliaria Ventilación asistida Trasplante de pulmón Transferencia de CFTR DNAc* Antibióticos i.v. Embolización bronquial Resección local Si < 20%: observación Si > 20%: drenaje torácico Recidiva: pleurectomía parcial (toracoscópica + láser) Aumento del aporte (120-150%) Enzimas pancreáticas (creón) Bloqueadores H2-histamina Vitaminas liposolubles (ADEK) Nutrición parenteral Taurina, ácido ursodeoxicólico* Colecistectomía laparoscópica Antidiabéticos orales Antiinflamatorios no esteroides Corticoides *Tratamientos sometidos a estudio. rapia y el soporte nutricional. En la tabla II se resume el abordaje terapéutico en función del trastorno fisiopatológico, aunque alguno de los fármacos considerados están todavía en fase de experimentación. Terapéutica antimicrobiana La mayoría de los adultos con FQ está colonizado por P. aeruginosa. En los períodos de estabilidad clínica, antibióticos tales como la colimicina, tobramicina y ceftazidima, administrados en aerosol después de la fisioterapia y los broncodilatadores, retrasan el deterioro de la función pulmonar, disminuyen la frecuencia de las exacerbaciones y el número de ingresos18. Cuando existen signos de deterioro clínico, como aumento de la disnea y la expectoración, pérdida de peso y merma de la función pulmonar o cambios radiológicos, debe prescribirse un ciclo de antibióticos por vía intravenosa durante un período de 14 a 21 días. Basándose en los resultados del cultivo de esputo, es habitual utilizar un antibiótico de la familia de las carboxipenicilinas, ureidopenicilinas o cefalosporinas de tercera generación, asociado a un aminoglucósido, a dosis superiores a las convencionales debido al mayor volumen de distribución y más rápido aclaramiento observado en estos enfermos. En las exacerbaciones menos graves, las quinolonas (ciprofloxacino) administradas por vía oral suponen una alternativa válida a la terapia intravenosa. Es habitual realizar los ciclos en régimen domiciliario, con vía mantenida con heparina, mediante bombas de perfusión desechables, y el aminoglucósido puede administrarse en dosis única diaria19. La mejoría clínica conseguida no guarda relación directa con la reducción de la carga bacteriana medida en el esputo. Fisioterapia TRATAMIENTO No existe tratamiento etiológico de la FQ. El abordaje de la enfermedad se basa en el control de la infección respiratoria, la fisiote- El paciente adulto tiende a cumplir en menor grado que el niño los regímenes de fisioterapia. Las técnicas dirigidas no sólo a aumentrar el drenaje de las secrecciones, sino también a mejorar la tolerancia al esfuerzo, facilitar el desarrollo de la actividad diaria, dismi- LA MEDICINA HOY Fibrosis quística en el adulto B. Togores y N. Sigritz TABLA III Indicaciones del trasplante pulmonar en la fibrosis quística29 1. FEV1 ≤ 30% del valor de referencia. 2. Deterioro respiratorio progresivo (aunque el FEV1 sea > al 30% del valor de referencia), con aumento de la frecuencia y duración de las exacerbaciones infecciosas graves y/o aumento de la desnutrición a pesar de tratamiento médico óptimo 3. Hipoxemia y/o hipercapnia. 4. Complicaciones pulmonares graves (hemoptisis masiva y recurrente) nuir la fatiga y corregir la rigidez torácicas, contribuyen a mejorar la calidad y esperanza de vida20. El régimen óptimo es el que consigue la mejor colaboración del paciente. El deporte, aunque aconsejable, no sustituye a otras técnicas de fisioterapia. Mucolíticos No existe constancia de que los mucolíticos convencionales sean útiles en el tratamiento de la FQ. La N-acetil-cisteína en aerosol puede provocar broncospasmo, pero la instilación directa mediante broncoscopio puede ser útil para disolver tapones de moco. La enzima alfa-dornasa, obtenida por recombinación génica (rhDNase), es capaz de reducir in vitro la viscosidad y adhesividad del esputo del paciente con FQ y aumentar el aclaramiento mucociliar. Ensayos clínicos multicéntricos demuestran que, en casos seleccionados, reduce de forma significativa la frecuencia de las exacerbaciones y mejora la función pulmonar, siendo la tolerancia clínica buena y los efectos adversos escasos21,22. Broncodilatadores. Están indicados cuando existe clínica de broncospasmo y respuesta positiva al broncodilatador constatada mediante espirometría. Los betaadrenérgicos y el bromuro de ipratropio, administrados antes de la fisioterapia, son de eficacia similar23. Antiinflamatorios Los corticoides están indicados en el tratamiento de la aspergilosis broncopulmonar alérgica, cuando existe deterioro clínico que no responde a la fisioterapia y los antibióticos, o disminución acelerada de la función pulmonar. Por vía inhalatoria pueden ser de utilidad sólo si existe hiperreactividad bronquial24. El ibuprofeno modifica de forma favorable la función pulmonar, el peso corporal y el patrón radiológico sólo en los enfermos menores de 13 años con enfermedad pulmonar leve25. Los estudios con otros agentes con capacidad antiinflamatoria, como antiproteasas26, antioxidantes y antibióticos (macrólidos), no han aportado datos concluyentes. Control del transporte iónico La amilorida administrada en aerosol bloquea la absorción anormal del ion Na+ en el epitelio respiratorio y normaliza la viscosidad del esputo27. Su eficacia clínica está siendo evaluada en estudios multicéntricos, al igual que los nucleótidos ATP y ADP, agentes capaces de modular y estimular el transporte del Cl– por vías diferentes a de las que modula la CFTR y potenciar el efecto de la amilorida. Trasplante de pulmón En su modalidad bipulmonar o cardiopulmonar, supone la alternativa para los enfermos con perspectiva de vida inferior a 2 años. La supervivencia a los 5 años es casi del 60%, pero la falta de órganos –hasta el 50% fallecen en lista de espera– y las complicaciones –el 48% ha presentado bronquiolitis obliterante a los 3 años– ensombrecen su valor. Superadas estas dificultades y las derivadas de la inmunodepresión, la calidad de vida y la función pulmonar mejo- ran y no se producen recurrencias de la FQ. En la tabla III se presentan las indicaciones del trasplante pulmonar en la FQ28. Terapia génica Aunque se ha logrado “introducir” mediante un vector (adenovirus) el gen que codifica la CFTR normal en la células del epitelio respiratorio y se ha podido demostrar la expresión de CFTR normofuncionante, la respuesta humoral y celular desencadenada contra el vector supone una barrera a la transferencia génica29. Para que la terapia génica sea una realidad, quedan por resolver múltiples dificultades relacionadas con su seguridad. En un 5% de los casos de FQ, la mutación genética da lugar a la producción de CFTR insuficiente o no funcionante. Estudios recientes indican que los aminoglucósidos en inhalación podrían restaurar la producción de CFTR en este tipo específico de mutación30. Abordaje de las complicaciones respiratorias El neumotórax, cuando es asintomático e inferior al 20% del volumen del hemitórax, debe ser tratado con reposo, oxígeno y observación hospitalaria. Si se reduce o mantiene estable, a las 24 h puede procederse a la observación en el domicilio. El neumotórax sintomático o de gran tamaño (> 20% del volumen del hemitórax) debe ser drenado mediante tuvo sellado por agua. Si persiste más de 15 días o se produce recidiva, se aconseja bullectomía y/o abrasión pleural muy localizada, a través de toracoscopia videoasistida28. La hemoptisis, si es de escasa cuantía, se trata con reposo relativo y ciclo de antibióticos. Si es de mayor cantidad, es persistente o, por su recurrencia, interfiere con la calidad de vida, la opción es la embolización. Durante los episodios, se aconseja interrumpir la terapia inhalatoria y reducir la intensidad o suspender la fisioterapia28. La aspergilosis broncopulmonar se trata con corticoides a dosis de 1 mg/kg/día. La alta tasa de recidiva aconseja mantenerlos durante períodos prolongados, con reducción progresiva de la dosis. Insuficiencia pancreática y malnutrición El enfermo con FQ debe compensar el elevado gasto energético mediante un aporte calórico aproximado del 130%. La insuficiencia pancreática se trata con enzimas a dosis suficientes para normalizar la cifra de grasas en heces. Los antagonistas de los receptores H2 parecen mejorar su absorción y su actividad. Se debe corregir cualquier déficit de vitaminas liposolubles mediante suplementos por vía oral. En raras ocasiones será necesario recurrir a la nutrición parenteral. Patología hepatobiliar Los ensayos mediante el ácido ursodeoxicólico demuestran que disminuye la colestasis y mejora los índices biológicos de disfunción hepática. La colelitiasis sintomática debe tratarse mediante colecistectomía. Diabetes Aunque algunos centros utilizan antidiabéticos orales, el tratamiento de elección es la insulina. El tratamiento de la malnutrición debe primar sobre el de la diabetes y la pauta de insulina se adaptará a la dieta y no al contrario. Planificación familiar La enferma con FQ consulta cada vez con más frecuencia sobre la posibilidad de planificar un embarazo. La evolución de la madre y el feto es mejor cuando la enfermedad pulmonar es de leve a moderada intensidad (FEV1 > 50% del valor de referencia), no hay colonización por B. cepacia y no existe insuficiencia pancreática31. LA MEDICINA HOY Fibrosis quística en el adulto B. Togores y N. Sigritz Artropatía Debe ser tratada mediante antiinflamatorios no esteroides y, si no remite, con corticoides orales o parenterales. Bibliografía 1. Danks DM, Allan J, Anderson CM. Genetic study of fibrocystic disease of the pancreas. Ann Human Genet 1965; 28: 323-356. 2. Bossi A, Gagliardini R, Manca A et al. Experience of the Italian register for cystic fibrosis. En: Escobar H, Baquero F, Suárez L, editores. Clinical ecology of cystic fibrosis. Amsterdam: Elsevier Science Publishers B.V., 1993; 305-307. 3. Riordan JR, Rommens JM, Kerem BS, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary cDNA. Science 1989; 245: 1066-1073. 4. Tsui LC. The spectrum of cystic fibrosis mutations. TIG 1992; 8: 392-398. 5. Chillón M, Casals T, Giménez J, Ramos MD, Palacio A, Morral N et al. Analysis of the CFTR gene confirms the high genetic heterogenity of Spanish population: 43 mutations account for only 78% of CF chromosomas. Human Genet 1994; 93: 447-451. LA MEDICINA HOY 6. Estivill X. Complexity in a monogenic disease. Nature Genet 1996; 12: 348350. 7. Richardson PN, Alton EWFV. Cystic fibrosis transmembrane conductane regulator protein: what is de role in cystic fibrosis. Eur Resp J 1993; 6: 160-162. 8. Rommens J, Iannuzzi M, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M et al. Identification of cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science 1989; 245: 1059-1065. 9. Higgins CF. Cystic fibrosis transmembrana regulator. Brit Med Bull 1992; 48: 754-765. 10. Kerem E, Corey M, Gold R, Levison H. Pulmonary function and clinical course in patients with cystic fibrosis after pulmonary colonization with Pseudomona aeruginosa. J Pediatr 1990; 116: 714-719. 11. Rosenfeld M, Ramsey B. Evolution of airway microbiology in the infant with cystic fibrosis. Role of nonpseudomonal and pseudomonal pathogens. Semin Res Infect 1992; 7: 158-167. 12. Fick RB, Sonoda F, Hornick DB. Emergence and persistence of Pseudomona aeruginosa in the cystic fibrosis airway. Semin Resp Infect 1992; 7: 168-178. 13. Buret A, Crips AW. The immunoevasive activities of Pseudomona aeruginosa. Relevance for cystic fibrosis. Am Rev Resp Dis 1993; 148: 793-805. 14. Hodson ME. Cystic fibrosis in adults. En: Brevis RAL, Gibson GJ, Geddes DM, editores. Respiratory medicine. Londres: Baillière Tindall, 1990; 779-789. 15. Hodson ME, Beldon I, Power R, Duncvan FR, Bamber M, Batten JC. Sweat test to diagnose cystic fibrosis in adults. Br Med J 1983; 286: 1381. Fibrosis quística en el adulto B. Togores y N. Sigritz 16. Cripen AR, Norman AO. The systematic evaluation of the chest radiograph in cystic fibrosis. Ann Radiol 1974; 2: 101. 17. Nixon PA, Orenstein DM, Kelsey SF, Doershuk CF. The prognostic value of exercise testing in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1992; 327: 1785-1788. 18. Ramsey B, Dorkin H, Eisemberg J, Gibson RL, Harwood IR, Kravitz RM et al. Efficacy of aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1993; 328: 1740-1746. 19. Bates RD, Nahata MC, Jones JW, McCoy K, Young G, Cox S et al. Pharmocokinetics and safety of tobramycin after once-daily administration in patients with cystic fibrosis. Chest 1997; 112: 1208-1213. 20. Webber BA, Prior JA. The physical treatment of cystic fibrosis. Bromley, Reino Unido: Cystic Fibrosis Trust, 1991. 21. Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen D, Morris EM, Nash ML, Ramsey BW et al. Effect of areosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patient with cystic fibrosis. N Engl J Med 1994; 331: 637-642. 22. Hodson ME, Shah PL. DNase trials in cystic fibrosis. Eur Respir J 1995; 8: 1786-1791. 23. Van Haren EHJ, Lammers J-WJ, Festen J, Van Herwaarden CLA. Bronchodilatador response in adult patients with cystic fibrosis: effects on large and small airways. Eur Respir J 1991; 4: 301-307. 24. Balfour-Lynn IM, Klein NJ, Dinwiddie R. Randomised controlled trial of inhaled cortocosteroids (fluticasona propionato) in cystic fibrosis. Arch Dis Cild 1997; 77: 124-130. 25. Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, Davis PB. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1995; 332: 848-854. 26. McElvaney NG, Hubbard RC, Birrer P, Chernick MS, Caplan DB, Frank MM et al. Alfa 1-antitrypsin treatment for cystic fibrosis. Lancet 1991; 337: 392-394. 27. Knowles MR, Churc NL, Waltner WE, Yankaskas JR, Gilligan PH, King M et al. A pilot study of aerosolize amiloride for the treatment of cystic fibrosis lung disease. N Engl J Med 1990; 332: 1189-1194. 28. Prados C, Maíz L, Antelo C, Baranda F, Blázquez J, Borro JM et al. Fibrosis quística: consenso sobre el tratamiento del neumotórax y de la hemoptisis masiva y sobre las indicaciones del trasplante pulmonar. Arch Bronconeumol 2000; 36: 411-416. 29. Crystal R, McElvaney N, Rosenfeld M et al. Administration of an adenovirus containing the human CFTR cDNA to the respiratory tract of individuals with cystic fibrosis. Nat Genet 1994; 8: 42-51. 30. Howard M, Frizzell RA, Bedwell DM. Aminoglycoise antibiotics restore CFTR function by overcoming premature stop mutations. Nature Med 1996; 2: 467-469. 31. Gilljam M, Antoniou M, Shin J, Dupuis A, Corey M, Tullis E. Pregnancy in cystic fibrosis. Fetal and maternal outcome. Chest 2000; 118: 85-91.