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Dislipidemias y Riesgo Cardiovascular en Pacientes Diabéticos con Bases
Epidemiológicas.
En pacientes diabéticos, existen factores tradicionales
que explican en parte el aumento del riesgo de
enfermedades
cardiovasculares,
tales
como
hipertensión, tabaquismo y estado pro coagulante.
Específicamente la diabetes tipo 2 ejerce un papel
importante en el desarrollo de estas enfermedades de
riesgo cardiovascular debido al perfil característico de
lípidos y los niveles en los que se disponen; resaltando
las lipoproteínas de baja densidad (VLDL, HDL), de alta densidad y los triglicéridos.
Actualmente la dislipidemia es la causa más relevante de enfermedades cardiovasculares,
independientemente de que se desarrolle en personas diabéticas o no, ya que anomalías
de los lípidos presentan mayor riesgo que la hiperglucemia. Estas anomalías lipídicas se
presentan generalmente con disminución del colesterol de lipoproteínas de alta
densidad (HDL-C) y niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDLC), razón por la cual se pronostica en mayor medida enfermedad cardiaca coronaria;
siendo importante resaltar que este cuadro clínico no es un perfil característico de
dislipidemia diabética. Se ha demostrado que los pacientes diabéticos presentan
producción importante de lipoproteínas de baja densidad, LDL altamente aterogénicas
con tamaños diferentes a los normales, acompañando a este cuadro reducción de los
niveles de HDL y un aumento en niveles de triglicéridos. Por lo tanto, las
personas con diabetes tienen una dislipidemia aterogénica característica de reducción
de HDL-C, TG elevados, y el aumento sdLDL, considerándose esto la TRÍADA LIPÍDICA DE
ESTA PATOLOGÍA.
Es importante resaltar que aunque la diabetes es un factor de riesgo importante para
enfermedades cardiovasculares, éstas ya están presentes antes de que se diagnostique la
diabetes; por otra parte, el Síndrome Metabólico que está relacionado con defectos en la
sensibilidad de la insulina y otros desordenes en el metabolismo integrado representa un
alto índice de pacientes con riesgo elevado de enfermedades cardiovasculares.
Presentándose generalmente así, en ambos casos la misma tríada lipídica de la patología
aterogénica influyendo de forma importante factores como obesidad, susceptibilidad
genética y resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina (diabetes tipo 2) se caracteriza por la incapacidad de la insulina
de actuar eficazmente sobre los tejidos periféricos generalmente por daños en sus
receptores, probablemente a consecuencia de niveles crónicos elevados de ácidos grasos
libres que alteran las vías de señalización de insulina, tomando en cuenta que la grasa
visceral, obesidad, una dieta rica en grasas saturadas y el sedentarismo están fuertemente
correlacionados con la resistencia a la insulina. Se presenta un mayor flujo de ácidos
grasos libres al hígado, y subsecuente sobreproducción de lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL) que conduce a TG plasmáticos. Luego de la reducción de actividad de la
lipoproteína lipasa (LPL) disminuye la actividad en el metabolismo de TG, y a su
vez el aumento del nivel de TG en plasma causa disminución de niveles de HDL-C y
aumento de sdLDL.
El riesgo de enfermedades cardiovasculares se encuentra indiscutiblemente
asociado con los cambios característicos de las lipoproteínas. Las HDL se consideran
frecuentemente como una lipoproteína cardioprotectora, lo cual se refleja en estudios
epidemiológicos. Por ejemplo, en el estudio de Framingham, el riesgo de ECV se
incrementó cerca de 6 veces en las mujeres con los niveles de HDL-C <1,2 mmol / L en
comparación con las mujeres con los niveles de HDL-C> 1,7 mmol / L. En los
individuos con diabetes, el riesgo de ECV acompañado por nivel bajo de HDL-C se
demuestra
por el estudio
UKPDS, que
el riesgo relativo de
enfermedad
cardiovascular aumentó en 1,15 por cada 0,1 mmol / L con disminución del HDL-C. En
conclusión se ha demostrado que los aumentos en el HDL-C puede reducir la incidencia de
enfermedades
cardiovasculares.
Otro
componente
de
la tríada
lipídica diabética, sdLDL, ha demostrado estar
asociado con un
riesgo
elevado de
enfermedades cardiovasculares en algunos estudios. El aumento del riesgo parece
ser independiente de HDL-C, pero no independiente de TG en ayunas en plasma.
Actualmente contamos con terapias que modifican de alguna forma las anormalidades de
los lípidos mejorando la tasa de riesgo de las enfermedades cardiovasculares asociados a
estos. La mayoría de los tratamientos utilizados contra la diabetes tiene un
efecto neutro o leve efecto beneficioso
(por
ejemplo,
los
inhibidores
de glucosidasa) sobre
los
lípidos
sanguíneos. La
excepción es la
Metformina,
que parece reducir
niveles
de colesterol total (CT) y LDLC, pero no
tiene
ningún efecto sobre el HDL-C o TG. Son pocos los pacientes que reciben medidas
terapéuticas para mejorar su perfil de lípido, y a menudo es difícil para los pacientes
mantener un cambio adecuado de hábitos de vida recomendado en estos casos.
Por esta razón, los pacientes requieren de fármacos que promuevan una mejoría en el
perfil de lípidos (terapia hipolipemiante) que presentan con el fin de disminuir el riesgo de
enfermedades cardiovasculares. En la población general, la reducción de los niveles de
LDL-C por las ESTATINAS reduce la morbilidad y la mortalidad por ECV, mientras que
la disminución de TG y el aumento de las concentraciones de HDL-C con FIBRATOS
también mejorar la supervivencia.
Las ESTATINAS son un grupo de fármacos usados para disminuir el colesterol en sus
distintas formas, en pacientes que lo tienen elevado (hipercolesterolemia) y que
presentan, por tanto, un mayor riesgo de desarrollar patología ateroesclerótica. El efecto
es bajar las concentraciones plasmáticas de las lipoproteínas transportadoras de
colesterol
(siendo las LDL las más destacadas). Los miembros nuevos de
la clase, tales como Atorvastatina, pueden afectar la composición del subtipo de LDL,
aumentar el HDL-C, y reducir los niveles de TG. Son inhibidores de la HMG-CoA reductasa
(Hidroximetilglutaril-CoA reductasa). Es precisamente esta inhibición enzimática la que
explica su importancia en la intervención positiva sobre los factores de riesgo
cardiovascular, que conducen a numerosas patologías cardiovasculares.
Se han realizado diversos ensayos de prevención primaria con el suministro de estatinas
que han demostrado disminución en el riesgo de desarrollo de enfermedades
cardiovasculares, sin embargo algunos de estos no han demostrado esos resultados con
una muestra representativa en pacientes diabéticos. Pero en estudios secundarios
realizados bajos los parámetros necesarios, se ha indicado que estos agentes reducen el
riesgo de patologías cardiovasculares en personas con diabetes.
Se hicieron análisis en pacientes con diabetes basándose en la glucosa plasmática en
ayunas. En estos pacientes, Simvastatina redujo significativamente el riesgo de eventos
cardiovasculares mayores de 37,5% a 23,5%, lo que fue similar a la reducción relativa
de los individuos con el estado normal de la glucosa. Se mostró, por primera vez, los
beneficios del tratamiento con estatinas en sujetos de glucosa en ayunas alterada.
El estudio de CARE y LIPID evaluó los efectos de Pravastatina en pacientes con y
sin diabetes.
En
este análisis
conjunto, la concentración basal de
HDL-C se
mantuvo predictivo de mortalidad por cardiopatía isquémica durante el tratamiento, lo
que indica una estatina no necesariamente corrige el riesgo asociado con bajos niveles de
HDL-C. Se evaluaron efectos de la Simvastatina sobre el riesgo vascular en la mayor
cohorte de individuos con diabetes reclutado hasta ahora en un ensayo con estatinas.
Redujo significativamente en un 22%. Esta reducción fue mayor en aquellos que no
tienen enfermedad
cardiovascular previa
(33%) que en aquellos con enfermedad
cardiovascular previa (18%). Muestra claramente que la terapia con estatinas reduce
el riesgo de ECV en pacientes con diabetes, independientemente de su línea de base las
concentraciones de LDL-C.
La evidencia acumulada de estos ensayos con estatinas en pacientes con diabetes
demuestra que la reducción de LDL-C reduce la incidencia de eventos cardiovasculares.
Los FIBRATOS son sustancias químicas derivadas del ácido fíbrico que actúan estimulando
los receptores activados de proliferación de los peroxisomas (PPAR), los cuales expresan
frecuentemente en el hígado, músculo, riñón y corazón, donde los ácidos grasos se
oxidan. Su activación aumenta la expresión de genes implicados la oxidación de ácidos
grasos y de las lipoproteínas en el hígado y los músculos, también aumenta la expresión
de LPL en el hígado y disminuye las concentraciones de la apolipoproteína C-III (APOC) que
inhibe La hidrólisis de TG por LPL y, por lo tanto, la reducción de ésta da resultados en un
aumento de actividad de la LPL en el hígado. El resultado es una reducción TG y, por tanto,
la producción de VLDL, que conduce a mejoras en las concentraciones de HDL-C y la
formación de sdLDL reducida. Además, la activación del PPAR   modifica la expresión de
varios genes clave que controlan el metabolismo del HDL-C, lo que resulta en un aumento
de los niveles de HDL-C, y la síntesis de apo A-I componente principal del HDL-C.
El efecto de los fibratos en la aterosclerosis coronaria en la diabetes se evaluó de forma
específica, el fenofibrato redujo significativamente las LDL-C y TG, y elevó los niveles de
HDL-C; pero con pequeño aumento de la estenosis. A pesar de esto, fue una reducción no
significativa. Se sabe que los ensayos con fibratos, no han tenido una muestra
representativa de la población con diabetes para determinar de forma fiable la reducción
en el riesgo de enfermedades cardiovasculares, pero si indican la disminución de éstas.
Existen terapias de combinación como tratamiento para la dislipidemia diabética, por
ejemplo: Combinación del fibrato con estatinas puede aumentar el HDL-C y disminuir
niveles de TG, pero tienes efectos secundarios, como miopatía y pruebas anormales de la
función hepática. Por otra parte el fenofibrato con una estatina ha demostrado ser una
combinación de fármacos eficaces y bien tolerados en pacientes de alto riesgo con
dislipidemia mixta severa. Para todo esto existen parámetros de seguridad que se ponen
en práctica para determinar la eficacia de dichas terapias. La combinación de Simvastatina
y niacina se estudió en pacientes con enfermedad coronaria establecida y C-HDL bajos
algunos con diabetes o glucosa alterada en ayunas, y disminuyó en un 40% TG y LDL-C en
un 31% y el aumento de HDL-C en un 30%. Observándose una menor progresión de la
estenosis coronaria y eventos clínicos. Existen acciones complementarias que son muy
útiles para las personas intolerantes a dosis más altas de estatinas o en personas que, a
pesar de la dosis máxima de estatinas, todavía no logran el objetivo planteado.
A pesar de la reducción del C-LDL con estatinas en la población con diabetes, sigue siendo
considerable el riesgo de ECV ya que, no se observan efectos relevantes sobre las HDL y
TG.
A pesar de que los fibratos sólo tienen afinidad relativamente baja para PPAR, elevan el
HDL-C, bajan niveles de TG, y reducen LDL en pacientes diabéticos o no. Mayor afinidad de
los agonistas sintéticos por los receptores activados de proliferación de los peroxisomas 
(PPAR) promueve la activación de éste, aumentando el catabolismo de ácidos grasos
libres y reduciendo la resistencia a la insulina, con efectos beneficiosos sobre la
dislipidemia aterogénica diabética disminuyendo el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Los receptores activados de proliferación de los peroxisomas  (PPAR) están altamente
expresados en el tejido adiposo, su activación promueve la generación de adipocitos
pequeños, lo que provoca un flujo neto de ácidos grasos y disminución de resistencia a la
porque aumenta la síntesis de la LPL, que transporta ácidos grasos, y que tienen un papel
importante en la hidrólisis de TG, el transporte de ácidos grasos libres, y la conversión de
ácidos grasos libres a TGS, respectivamente. Los efectos sensibilizadores a la insulina de la
activación del PPAR  tienen efectos clínicamente relevantes sobre el perfil lipídico.
Por último, Los receptores activados de proliferación de los peroxisomas  (PPAR) ejercen
su efecto beneficioso en el medio, aumenta el almacenamiento de grasa y sensibilidad a la
insulina y la activación receptores activados de proliferación de los peroxisomas 
(PPAR) aumenta el catabolismo de los lípidos. Por lo tanto, la activación dual de los
receptores ofrece mejoras en el perfil lipídico de dislipidemia diabética y sus riesgos
asociados a la activación del PPAR selectiva.