Revisión Genética y nutrición

BOL PEDIATR 1998; 38: 95-98
Revisión
Genética y nutrición
D. GONZÁLEZ-LAMUÑO, M. GARCÍA FUENTES
Hospital Valdecilla. Universidad de Cantabria
La nutrición representa un papel primordial en el desarrollo de los seres vivos, y su importancia ha adquirido una
nueva dimensión como consecuencia de los recientes avances en el conocimiento de las bases moleculares de la fisiopatología humana. En este sentido, la identificación de genes
sobre los que actúan determinados nutrientes permite una
mejor comprensión del papel de la alimentación en el padecimiento de ciertas enfermedades, y aporta las bases moleculares que fundamentan la implementación de medidas
que afecten al desarrollo y la adaptación al entorno del individuo sano y enfermo.
GENOTIPO Y FENOTIPO
Un organismo se desarrolla a partir de una célula primitiva con toda la dotación genética propia de su especie
en interacción con el medio que le rodea. Los genes, sometidos a un delicado sistema de regulación, inciden en el organismo en desarrollo para dictarle unas normas generales,
pero es el medio ambiente el que condiciona el curso real
y definitivo de la acción. En este sentido, ya en las primeras
fases del desarrollo, la polaridad a lo largo de los ejes principales del huevo se establece mediante gradientes de proteínas maternas que controlan la activación transcripcional
local de genes, que a su vez codifican para proteínas reguladoras. Por lo tanto, los individuos heredan sólo las estructuras moleculares del huevo a partir del cual se formaron,
pero no los resultados finales de su desarrollo ontogénico
individual que es modificable en función de factores ambien-
tales. Muchos de los mecanismos reguladores afectados por
esa interacción con el medio ambiente, pueden actuar sobre
los gametos y ser trasmitidos a generaciones posteriores(1).
En definitiva, a pesar del factor condicionante que constituye el genotipo, en cada etapa del desarrollo celular existe un espectro de posibilidades determinado por sistemas
de retroalimentación que modulan, dentro de ciertos límites, posibles variaciones respecto del desarrollo ideal. Este
proceso de regulación génica se realiza esencialmente
mediante determinados factores que responden a señales
ambientales que aumentan o disminuyen la tasa de transcripción de genes específicos. Este sistema, sobre el que actúa
claramente la nutrición, limita las posibles desviaciones
de la normalidad en cada una de las etapas del desarrollo,
aunque mantiene un cierto grado de incertidumbre respecto al fenotipo exacto que acabará manifestándose. En cualquier caso, el conocimiento de la constitución genética
heredada, y de la sucesión histórica de ambientes a los que
el organismo se verá expuesto desde su concepción hasta
su muerte, permitiría predecir en cierto grado de qué forma
se desarrollará un determinado ser vivo.
NUTRICIÓN Y ENFERMEDAD
El estudio de las enfermedades metabólico-hereditarias
y la disponibilidad de animales transgénicos, ha permitido
conocer las modificaciones de determinados genes durante
diferentes estadios de desarrollo del individuo y su interacción con el entorno. Se ha demostrado que existe una consi-
Correspondencia: D. González Lamuño. Hospital Valdecilla. Avda. Valdecilla s/n. 39008 Santander.
Recibido: Diciembre 1997. Aceptado: Febrero 1998.
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Genética y nutrición
derable variación y plasticidad de los sistemas metabólicos
en función de los factores del entorno, lo cual hace posible
una acomodación al medio mediante cambios que pueden
ser temporales o permanentes(2). La nutrición es un factor que
puede influir sobre la función biológica de síntesis proteica
determinada por los genes, suministrando además la materia prima por la que un organismo puede generar un proceso ordenado que transforma los alimentos en su propia materia viva. La comprensión de estos fenómenos y la caracterización de genes responsables de determinados procesos metabólicos, permite conocer la capacidad metabólica de un individuo determinado y posiblemente será de gran ayuda para
indicar la alimentación más favorable en cada situación.
En relación a las enfermedades crónicas y degenerativas, factores ambientales entre los que destaca la dieta se
combinan con una determinada predisposición favoreciendo el desarrollo de las mismas. La identificación de marcadores genéticos asociados a dichas patologías permitirá
realizar acciones terapéuticas y preventivas en función de
la susceptibilidad individual a determinadas enfermedades. Esta aproximación individualizada a cada enfermo,
probablemente sea más efectiva que la estrategia actual de
realizar recomendaciones dietéticas generales para grandes
grupos poblacionales en los que se encuentran tanto personas susceptibles como no susceptibles. Además, este tratamiento dietético, actualmente piedra angular en la terapéutica de múltiples enfermedades crónicas, podría combinarse con otros tratamientos basados en la terapia génica
en aquellas patologías causadas por la ausencia del producto
de un gen determinado o por la presencia de un producto
defectuoso.
NUTRIENTES Y REGULACIÓN GENÉTICA
Aunque los mecanismos de regulación génica nutricional no son bien conocidos, se sabe que algunos principios
inmediatos, vitaminas, minerales y oligoelementos son capaces de modificar la expresión de los genes directamente o a
través de hormonas(3,4). Dichos factores pueden afectar a la
síntesis de proteínas específicas mediante la regulación a
diferentes escalones, bien a nivel transcripcional, procesamiento post-transcripcional, traducción, o procesamiento
post-traducción.
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La mayoría de los factores nutricionales conocidos que
son capaces de regular la expresión génica actúan a nivel
transcripcional, y aunque pueden actuar como elementos
reguladores por sí mismos, habitualmente modifican, bien
directamente o a través de sus metabolitos, la estructura de
otros elementos reguladores presentes en la célula. El DNA
tiene regiones reguladoras que contienen secuencias específicas que controlan el nivel de síntesis de RNA mensajero, así como potenciadores (enhacers), que son secuencias de
control que incrementan la tasa de transcripción. Los promotores y enhacers son regulados por un número importante
de proteínas, nutrientes específicos, hormonas o incluso
segundos mensajeros de hormonas como el AMP cíclico(5).
Cuando un gen es activado por un nutriente o una hormona y con ello estimulado para producir RNA, la producción
de la proteína se dice que está bajo control o regulación transcripcional, asumiendo que su degradación es relativamente constante. También se asume que la tasa de formación de
la proteína madura está limitada por la disponibilidad del
RNA mensajero, y que las tasa de traducción y procesamiento post-traduccional son relativamente rápidos. Dos
ejemplos típicos de este tipo de regulación lo constituirían
la inhibición sobre la transcripción del gen de una sintetasa de ácidos grasos por parte de los ácidos grasos y el estímulo sobre la transcripción de genes para enzimas glucolíticos y lipogénicos por parte de la glucosa(4,6).
Otro ejemplo de regulación genética, en este caso indirecta, es el que ejerce el colesterol de la dieta sobre los niveles de colesterol plasmático ligado a las lipopartículas de
baja densidad (LDL). Dichos niveles están condicionados
en gran medida por la tasa de captación de los receptores
LDL(7). Es importante tener en cuenta que la finalidad específica de los LDL receptores no sería propiamente la de reducir los niveles de LDL-colesterol (aunque este sea el resultado final), sino la de suplir a las células con el colesterol
suficiente para las necesidades estructurales de las membranas celulares. No es pues sorprendente que la síntesis de
los LDL receptores esté regulada por las concentraciones
celulares de colesterol(8). Así, cuando la concentración celular de colesterol es baja, la síntesis de LDL receptores aumenta, mientras que a niveles más elevados de colesterol, existe una menor producción de LDL receptores(9,10). En el mecanismo por el cual la concentración de colesterol intracelular modula la expresión de los LDL receptores interviene
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una proteína reguladora de unión específica a esteroides
denominada SREBP (sterol regulatory element binding protein),
con capacidad de ser transportada hasta el núcleo celular,
y que es una de las muchas proteínas reguladoras con capacidad de regular la tasa de transcripción(9). En las células en
las que existe una deplección de esteroles, una porción de
la proteína SREBP es transportada al núcleo donde estimula la transcripción del gen para el receptor LDL, lo que hace
que aumente la concentración de RNA mensajero para el
receptor proteico y con ello la concentración del receptor(10).
Mayor cantidad de LDL receptores significa más captación
de partículas LDL, lo que conlleva un aumento en el colesterol celular.
Los elementos de la dieta participan también en mecanismos de regulación genética basados en cambios en la tasa
de traducción sin modificar la tasa de transcripción o síntesis de RNA mensajero. Un ejemplo notable de este tipo de
sistema regulador es la traducción del enzima acetil-CoA
carboxilasa, un enzima limitante de la tasa de síntesis de ácidos grasos(11). Se han identificado diferentes formas de RNA
mensajero para este enzima, que difieren en su región 5’ no
traducida, pero no en la secuencia codificante, lo que indica que cada una de las formas de RNA codifica para la
misma proteína. Las múltiples formas de RNA mensajero
se originan de diferentes apareamientos entre los exones de
las regiones no codificantes del RNA mensajero, determinando diferencias en la eficacia de la unión del RNA al ribosoma y por tanto, en la tasa de producción de la proteína
naciente(12). Los diferentes tránscitos son además activados de modo diferente por hormonas como la insulina o
nutrientes como la fructosa(13).
Determinados oligoelementos o nutrientes pueden tener
un efecto más directo sobre la tasa de traducción y degradación a nivel del RNA mensajero que los descritos previamente. Un ejemplo de este tipo de regulación genética lo
constituye el control de la concentración intracelular de hierro, que entra en la célula unido a la transferrina por endocitosis vía un receptor proteico para la transferrina. Dentro
de la célula, gran cantidad de hierro se une a la ferritina, que
es la proteína de almacenamiento de hierro. Cuando la cantidad de hierro libre en la célula disminuye, se produce un
incremento en la síntesis del receptor para la transferrina, lo
que condiciona un aumento en la captación y un descenso
en la síntesis de ferritina, con el consecuente aumento de hie-
rro disponible. El modo en que los alimentos ricos en hierro
pueden modificar al mismo tiempo la tasa de síntesis de la
ferritina y transferrina, se lleva a cabo mediante la acción de
una proteína de unión que contiene un elemento de respuesta
al elemento hierro (iron responsive element-binding protein).
Cuando esta proteína de unión no contiene hierro, se une al
extremo 3’ del RNA mensajero para el receptor de la transferrina, lo cual previene la degradación de dicho RNA, y al
mismo tiempo se une al extremo 5’ del RNA mensajero para
la ferritina, evitando su traducción(14).
Algunos tipos de regulación complejos mediados por
hormonas como la insulina, no dependen de la tasa de transcripción ni de traducción, sino de procesos que ocurren tras
esta última, y que se denominan modificaciones postraduccionales. Un ejemplo de este tipo de regulación condiciona la actividad de la lipoproteín lipasa (LPL) del tejido
adiposo, enzima que cataliza la hidrólisis de triglicéridos
presentes en los quilomicrones y en las lipopartículas de
muy baja densidad (VLDL). Tras la síntesis proteica que
ocurre en los adipocitos, la LPL se completa con la adición
de un fosfolípido que le confiere una particular movilidad
transmembrana, permitiendo su transporte al lecho capilar
donde actúa(15). La acción de la ingesta sobre los niveles de
insulina se traduce en cambios en la tasa del procesamiento postraduccional de la LPL a través de la activación de
la fosfolipasa C inositol específica, lo que modifica en último término la movilidad de la LPL al lecho capilar(16).
PERSPECTIVAS FUTURAS Y APLICACIONES
PRÁCTICAS
La comprensión de los mecanismos moleculares sobre
los que pueden actuar directa o indirectamente los diferentes nutrientes, y las posibilidades que ofrece la tecnología
de DNA recombinante, van a permitir conocer las consecuencias para el individuo de los cambios dietéticos ocurridos en nuestra sociedad. Es evidente que cambios sutanciales en la nutrición, especialmente durante las fases más
críticas del desarrollo de cada individuo como son los periodos embrionario, fetal y de la primera lactancia, conllevan
modificaciones inherentes en la respuesta de genes implicados en el desarrollo y en los futuros patrones de padecimiento de enfermedades. Además, en las poblaciones indus-
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trializadas los cambios en la alimentación son responsables
de enfermedades crónicas que de modo directo o indirecto constituyen la principal causa de mortalidad, sobre los
que es necesario actuar. Es para ello necesario que al pensamiento pediátrico relacionado con el desarrollo del individuo sano y enfermo, se incorporen los conceptos moleculares que explican las interacciones entre la nutrición y la
expresión fenotípica de un gen determinado.
Por otro lado, la biotecnología permite sumar a la producción biológica de importantes cantidades de proteínas,
cambios en las cualidades de determinados alimentos, lo
que obligará a realizar una adecuada investigación para
valorar su impacto en cada individuo. En ocasiones algunos de estos avances se han acompañado de unos escasos
conocimientos relativos a las necesidades básicas nutricionales (particularmente durante los periodos dinámicos de
crecimiento y desarrollo), y no han tenido en cuenta las posibles interacciones entre los diferentes nutrientes entre si y
entre genes y nutrientes. Estos cambios en la composición
de los alimentos, desarrollados paralelamente a los conocimientos en el genoma humano permitirán iniciar nuevas
estrategias de actuación en el tratamiento de pacientes con
enfermedades genéticas o metabólico-hereditarias. La posibilidad de realizar manipulaciones genéticas para determinadas enfermedades metabólicas en el organismo en desarrollo, precisará del diseño de tratamientos dietéticos específicos, lo que condiciona que la pediatría sea una de las
especialidades médicas que más se va a beneficiar de los
conocimientos del genoma humano y del desarrollo biotecnológico. En este sentido, las posibilidades de realizar
acciones preventivas por parte del Pediatra se van a ver
incrementadas, ya que, si bien el material genético aporta
el potencial individual, dicho potencial puede modificarse
por el entorno y especialmente a través de la dieta(17).
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