Esteroides y terapia antiinflamatoria en el manejo de la enfermedad

Esteroides y terapia
antiinflamatoria
en el manejo de
la enfermedad
respiratoria
Gustavo Aristizábal Duque
L
a terapia antiinflamatoria y dentro de ella los esteroides, son hoy día elementos de gran importancia en el
enfoque terapéutico, de las enfermedades respiratorias
que se acompañan de componente inflamatorio crónico, pero en especial el asma. Con frecuencia se dan polémicas
alrededor de sus indicaciones, dosis, tiempo de administración, etc. En algunas áreas, como el asma, hay cada vez más
acuerdo en la literatura mundial, pero en otras, como en las
neumonías intersticiales, la situación es bien diferente. Nos
concentraremos ante todo en los esteroides, por ser este el
elemento antiinflamatorio más importante y en especial en
asma bronquial por ser la indicación más frecuente y con
mayor claridad sobre su utilidad, mencionaremos algunos
aspectos de otras opciones terapéuticas.
❍ Inflamación en la vía aérea
La mayor parte de las indicaciones propuestas o discutidas en la literatura mundial incluyendo la del asma bronquial
se basan en los diferentes aspectos que implica la inflamación
en la vía aérea. Hay grados variables de inflamación, que se ha
evidenciado incluso en asma leve, en muestras de lavado
broncoalveolar, y en biopsias de tejido bronquial. Hay elaboración de citoquinas y quimioquinas en las células inflamatorias en general, pero además por células residentes en la
vía aérea.
Dentro de los factores importantes están los de trascripción como el factor nuclear Kappa beta, la proteína activadora -1, el factor nuclear de células T activadas, la proteína de
unión de elementos de respuesta del AMP cíclico y los factores de traducción de señal activada (STAT).
La célula presentadora del antígeno (APC), que está ubicada en el epitelio bronquial, hace la presentación al linfocito T ayudador (LTH2), el cual libera IL 2, IL 3 e IL 4 induciendo
la expansión clonal del linfocito B y la producción de la IgE.
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La IgE se une a receptores de alta afinidad de mastocitos y
basófilos estimulando su degranulación con liberación de
mediadores proinflamatorios que al final son los responsables de los síntomas y signos de los pacientes.
Los síntomas iniciales están dados ante todo por la participación de histamina, leucotrienos, prostaglandina D2
(PgD2), y factor activador de plaquetas (PAF); se resuelve en
una hora, hay broncoespasmo, edema y obstrucción al flujo
aéreo; mientras que los tardíos se deba a la labor cumplida
por IL4, IL5, factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), leucotrienos y PAF. La hiperreactividad bronquial se debe a la
acción de la proteína catiónica del eosinófilo (ECP) y la proteína básica mayor (MBP). La fase tardía se prolonga por 4 a
6 horas presenta inflamación de la vía aérea, obstrucción al
flujo e hiperreactividad como resultado de citoquinas generadas en células inflamatorias residentes en la vía aérea (mastocitos, macrófagos y células epiteliales) y aquellas que se
van reclutando (linfocitos y eosinófilos).
La llegada de PMN y eosinófilos a la zona de inflamación
se da por migración hacia el pulmón por interacción con
selectinas e integrinas presentes en el endotelio en especial
moléculas de adhesión tipo VCAM-1 y las ICAM-1. Este
hecho más la acción de citoquinas y quimiotácticos producen la trasmigración hacia la matriz de la vía aérea. Los eosinófilos logran una sobrevida mayor por acción de la IL-5 y
GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos y
macrófagos) liberado por mastocitos y LTh2. La actividad
eosinófilica da lugar a liberación de mediadores de inflamación como leucotrienos y proteínas de sus gránulos, que producen lesión tisular en la vía aérea; se libera GM-CSF que
también prolonga y potencia la sobrevida de los eosinófilos,
contribuyendo a la persistencia del proceso inflamatorio de
la vía aérea.
De todas formas los dos hechos más importantes a resaltar
el proceso inflamatorio del asma hoy día son:
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Neumología pediátrica
1. El papel que cumplen los leucotrienos, producidos por
casi todas las células involucradas en asma; ellos desencadenan cambios fisiopatológicos característicos, como
son el componente de broncoconstricción, hipersecreción
y edema o inflamación de la vía aérea, que al final genera
los diferentes niveles de broncoobstrucción.
2. La gran participación de las interleuquinas y su capacidad de regular el estímulo o inhibición en la producción
de IgE, regulada por el balance entre linfocitos TH1 y
linfocitos TH2 así:
Los TH1 producen IL-2, IFN-gamma y Linfotoxina.
Los TH2 producen IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10.
La IL-4 y el IFN-gamma cumplen un papel relevante en la
regulación de la producción de la IgE. La IL-4, potencia la
producción de IgE en linfocitos B, y el IFN-gamma, secretado
por los TH1, puede bloquear este efecto.
La IL-4 también induce la proliferación de linfocitos B
activados, algunos linfocitos T y clonas de NK, monocitos y
mastocitos, estimula expresión de antígenos HLA clase II y
receptores de baja afinidad para la porción FC de la IgE.
Las otras interleuquinas de los TH2 contribuyen a la hiperrespuesta de IgE en el asma alérgica, en forma particular la IL-6
también potencia la síntesis de IgE, y la IL-10 inhibe la síntesis
de varias interleuquinas que frenarían la síntesis de la IgE.
En las personas con susceptibilidad genética, hay predominio de la actividad TH2.
Dentro de los mecanismos que se han planteado para la
perpetuación de la inflamación de la vía aérea están la inflamación mediada neurogénicamente, el proceso de ampliación de reclutamiento de neutrófilos, la activación de la red
de inflamación y de mediadores inflamatorios, y la activación de las células inflamatorias mediadas por macrófagos o
por células mastoideas. En la inflamación mediada neurogénicamente la inflamación de la vía aérea se inicia por acción de varios estímulos sobre la vía aérea, lesión del epitelio
celular y disminución en la producción de las endopeptidasas
neutrales de la célula epitelial que produce efectos prolongados de las taquininas como la sustancia P y la neuroquinina
A. El componente de acumulación de neutrófilos y su activación, la generación de interleuquina 8 y el factor estimulante
de colonias de macrófagos y granulocitos, generaría el proceso de acumulación y activación y el proceso mediado por
macrófagos y células mastoideas llevaría a la activación y
liberación del factor de necrosis tumoral, interleuquina 1,
interleuquina 8 y leucotrieno B4, que llevaría a la producción de quimoquinas a partir de la célula epitelial que perpetuaría y aumentaría el proceso de respuesta inflamatoria
como tal.
Un elemento cada vez más importante en la inflamación
de la vía aérea es la sustancia P que es un péptido perteneciente a la familia de los neuropéptidos de taquiquinina en el
Sistema Nervioso Central y Periférico. La respuesta biológica
de esta sustancia P está mediada por el NK-1R, un receptor
acoplado de proteína G para la sustancia P. La unión de la
sustancia P a este receptor activa una señal en cascada para
generación de trifosfato de diacil-glicerol e inositol, estos
compuestos activan la proteincinasa C y llevan a la liberación de calcio intracelular. El NK-1R también activa liberación de ácido araquidónico. La sustancia P amplifica la
inflamación pulmonar inducida por complejos inmunes, activa macrófagos y estimula también la contracción del músculo
liso.
Otro aspecto importante es el péptido derivado del complemento C5a y su receptor, que también es una proteína G de
acoplamiento, y cuando el C5a y su receptor se unen se produce una contracción del músculo liso, un aumento en la
permeabilidad vascular y liberación de mediadores de las
células mastoideas, promueve quimiotaxis, adhesión y liberación del contenido de los gránulos en los granulocitos y
cuando se produce inhibición o bloqueo o lesión de este
receptor C5 se bloquea en forma importante la inflamación
pulmonar mediada por complejos inmunes.
❍ Comportamiento biológico
de los esteroides y mecanismos
básicos de acción
La producción diaria de cortisol en niños menores es de
12 mg/m2 por día. Después del primer año de vida se da ya un
patrón diurno de secreción con sus niveles máximos hacia las
seis de la mañana, constituyéndose así el hecho conocido
como ciclo circadiano en la producción endógena de esteroides. Es fundamental tener presente que el cortisol o esteroide
endógeno es el mismo equivalente a la hidrocortisona.
Independiente de que el mecanismo íntimo de acción no
está aún totalmente definido, es claro que requiere un ingreso del corticosteroide a la célula a través de la membrana
celular, para unirse con receptores para el corticosteroide
presente en el citoplasma, el cual, en forma especial se localiza en las células blanco de acción del esteroide. Ya unido al
receptor, el esteroide se dirige hacia el núcleo; allí interactúa
con secuencias específicas del DNA o elementos respondedores de glucocorticosteroides (GRE) y genera una expresión de genes, bien sea para aumentar o para disminuir la
transcripción del gen. En general produce inhibición de la
respuesta génica en la producción de: 1. citoquinas 2. receptores NK1, que median el efecto inflamatorio de la sustancia P
en las vías aéreas 3. la síntesis de óxido nítrico, que cumple
una función en la inflamación de la vía a aérea por aumento
de flujo sanguíneo y exudación plasmática 4. inhibición de
la producción de 5-lipooxigenasa y de endotelina 1. Pero por
otro lado, esta unión del esteroide al elemento respondedor
del glucocorticosteroide dentro del ADN puede estimular la
producción de RNA mensajero que lleve al aumento de: 1. la
degradación de péptidos broncoconstrictores (bradiquinina,
taquiquininas, etc.), 2. la síntesis de lipocortina 1, que tiene
un efecto inhibitorio sobre la fosfolipasa A2 y en consecuencia, inhibir la producción de mediadores de la vía del
ácido araquidónico, 4. la síntesis de β receptores incrementando su rata de transcripción, 5. en actividad de endonucleasas que participan en el programa de muerte celular o
apoptosis.
Estas acciones llevan a una inhibición en el efecto de muchas de las células que participan en el proceso de inflamación
de la vía aérea, dentro de las cuales merecen resaltarse los macrófagos, los monocitos, los linfocitos T, los eosinófilos y las
células epiteliales de la vía aérea. Parece que gran parte de los
efectos antiinflamatorios y las propiedades inmunosupresoras
de los esteroides se deben al efecto inhibitorio sobre la expresión de citoquinas e interleuquinas, bloqueando la interacción de las diferentes células participantes en el sistema
inmune.
Otro punto importante a tener presente siempre en mente
es el que hace referencia a los efectos metabólicos de los
esteroides como serían:
• La disminución en la captación y utilización celular de la
glucosa.
• Aumento en la formación de glucosa por otras vías.
• Efecto antiinsulínico.
• Estimulación de la lipólisis y redistribución de los lípidos.
• Acción antianabólica que puede producir aumento de
catabolismo en los depósitos proteicos tisulares.
Esteroides y terapia antiinflamatoria en el manejo de la enfermedad respiratoria
Algunas células producen aumento en la acumulación del
calcio intracelular, y en otras, como es el caso de los leucocitos, inhibe la entrada del calcio a las células.
❍ Indicaciones en el uso
de esteroides
Asma bronquial
Si bien desde hace mucho tiempo se ha visto como un elemento terapéutico fundamental en el manejo del paciente asmático, en la medida que se ha conocido la importancia del
componente inflamatorio en el asma y sobre todo de la fase
tardía de la inflamación, como un hecho básico en la fisiopatogenia del asma los esteroides se convirtieron en base fundamental dentro del manejo de estos pacientes en especial si nos
referimos a los esteroides inhalados. Se acepta que una sola dosis de esteroides oral o inhalada puede prevenir la respuesta
tardía ante estímulo alergénico pero no tendría, en esta forma,
efecto sobre la respuesta temprana, no obstante que los tratamientos prolongados con esteroides inhalados reducen tanto la
respuesta temprana como la respuesta tardía. Los esteroides inhalados no producen efecto inhibitorio de los síntomas postejercicio cuando se administran inmediatamente pero, si se han estado
administrando en forma sostenida, tienen un efecto protector de
los síntomas inducidos por ejercicio en pacientes asmáticos.
Por mucho tiempo existió una amplia polémica sobre su
efectividad en el manejo del estado asmático, hoy en día hay
consenso en que los corticoides son elementos terapéuticos
esenciales en el manejo del paciente en estado asmático o
inminencia de falla respiratoria, y en las crisis moderadas a
severas de asma, con efectos terapéuticos que se evidencian
desde el punto de vista clínico, pero también desde el punto
de vista funcional, mostrando algún comportamiento diferente en niños con relación a los adultos; en niños, un efecto
mayor en las vías aéreas periféricas identificado por aumento
en el FEF 25-75, en los adultos, en cambio, trata de evidenciarse en un mayor efecto en vías aéreas más centrales por un
aumento ante todo en el VEF1.
En el manejo de las crisis leves hay mayor discusión y la
decisión de su administración, deberá adecuarse a cada caso
en particular.
En el manejo del paciente asmático a nivel ambulatorio
cada vez es más importante la utilidad de los corticoides inhalados beclometasona, budesonide, fluticasona, y últimamente
ciclesonide, trascendentales para el manejo de pacientes asmáticos con cuadros persistentes en los que se indica una terapia antiinflamatoria, pero en especial para los moderados a
severos, con los cuales se ha visto una influencia importante
en el control de los síntomas, en el control del proceso inflamatorio, y sobre todo, en la disminución del fenómeno de
hiperreactividad bronquial evaluado a largo plazo y tiene la
importancia de disminuir o evitar el uso de esteroides orales
en pacientes que lo estuvieron requiriendo, pudiendo administrarse incluso en lactantes usando un espaciador con el
cual no hay necesidad de obtener cooperación por parte del
niño (ver Capítulo de aerosolterapia).
En este aspecto los esteroides inhalados tienen actividad
antiinflamatoria tópica importante y por su limitada absorción han sido de gran importancia. El uso regular de esteroides inhalados disminuye la inflamación de la vía aérea, paralelo
a la demostración en lavado broncoalveolar de una disminución de las células inflamatorias que participan en el proceso;
mejora las alteraciones que se producen en las células epiteliales y disminuye la hiperplasia de las células calciformes en
el epitelio bronquial de los pacientes asmáticos.
Cuando se aprecia el enfoque que hoy día se da al objetivo
en el tratamiento del asma bronquial, en relación con el control
total del asma cobran aún más importancia los esteroides inhalados.
❍ Riesgos y esquemas
de administración
de los corticoides inhalados
El aspecto que siempre ha generado controversia está en
los posibles riesgos de administrarlos por periodos prolongados. En este sentido el tópico más analizado es su potencial
efecto en la supresión del eje hipofisoadrenal; hay múltiples
estudios que niegan este efecto, otros cuantos que lo afirman,
y si bien existe polémica en el mundo científico, pudiéramos
afirmar que el concepto más aceptado es la producción de un
efecto bioquímico en el eje corticoadrenal, pero con mínima
a nula repercusión clínica real, pudiendo suspenderse de una
manera brusca sin que ello produzca riesgo de falla adrenal
inmediata o secundaria en el periodo siguiente a exponerse a
situaciones de estrés en particular. El ciclosonide muestra
adicionalmente menores problemas en este sentido, cobrando mayor importancia en los casos en que se requirieran dosis
altas de esteroides inhalados, momento en el cual los eventuales riesgos de efectos en el eje corticoadrenal aumentan
En cuanto a su potencial efecto en retardar el crecimiento, es
importante el trabajo de Wolthers y Pedersen en los que se muestra bajo medición a través de knometría un efecto en disminución
de crecimiento cuando se administran dosis diarias de 800 mg; en
contraposición, otro enfoque sería el trabajo de Merkus P. y col.
en que muestran cómo niños asmáticos que no estaban bien
controlados previamente, y que venían por curvas percentilares
bajas, en la medida en que se administran esteroides inhalados
por periodos prolongados y se logra un control adecuado de
los síntomas, logran mejorar sus curvas de crecimiento. Los
últimos metanálisis publicados por Lipworth B.J. y por ShareK
P.J y Bergman D.A, así como el estudio de Agertoft L, Pedersen
S., concluyen en general que los esteroides si bien pueden tener
un relativo riesgo de impactar la velocidad de crecimiento a dosis
moderadas, pero que cuando se analiza a largo plazo su efecto
sobre crecimiento es prácticamente insignificante en especial
en relación a los beneficios que generan en el control del asma.
Cuando se inicia su administración podemos administrar
dosis iniciales (1.000 a 1.200 mcg/día) por 1 a 2 semanas para
posteriormente y en forma rápida pasar a la administración
base de menos de 500 mcg/día, de beclometasone o sus equivalentes repartida en 2 dosis; hay pacientes con formas leves
que una sola dosis en la mañana puede ser suficiente, con la
ciclesenide puede utilizarse aplicación única al día incluso en
formas moderadas o severas, pero hay casos rebeldes que
pueden requerir esquemas de 1.600 a 2.000 mg por día, situación en la que se debe estar atento al posible riesgo de supresión adrenal. Se debe tener en cuenta que niños lactantes y
preescolares pueden requerir mayores dosis, dado el menor
porcentaje de aprovechamiento de ese tipo de medicamento, y
que niños prepúberes pudieran tener mayor riesgo de efectos
sobre crecimiento. Como mencionamos anteriormente en esta
situación es de mayor relevancia la opción de ciclesonide con
la ventaja adicional del esquema de una dosis al día.
Debemos tener presente que hay casos de reacciones de
idiosincrasia, que se pueden presentar inclusive en dosis terapéuticas moderadas; usualmente presentan aumento de peso y
desarrollo de fascies cushinoide, ocasionalmente algún componente de hirsutismo; pueden ser específicas para un tipo de
corticoide inhalado; de tal manera que al administrarse otro
tipo de esteroide se logran suprimir estos efectos indeseables.
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El efecto colateral más frecuente de los esteroides inhalados es la moniliasis oral, situación que se elimina por completo si se usan en forma adecuada los espaciadores, pero en
sí la aplicación de esteroides inhalados, a través de espaciadores y con técnica adecuada; no produce complicaciones.
No hay suficiente claridad con respecto al tiempo requerido para su administración y el comportamiento tanto de la
inflamación de la vía aérea como de la hiperreactividad bronquial, pero en general se acepta que su administración debe
realizarse por periodos prolongados, mucho mas, mientras más
severo sea el cuadro clínico, tampoco es claro el momento de
suspenderlos ni el manejo una vez suspendidos estos, después
de periodos de administración en los que inclusive se obtenga
un intervalo muy largo de control clínico y fisiológico.
En cuanto a la eficacia diferencial de los distintas presentaciones farmacológicas de los esteroides inhalados es importante precisar que el mayor porcentaje de trabajos se han
realizado con relación a beclometasona y a la budesonida pero
últimamente se ha trabajado mucho con la fluticasona y mas
recientemente con ciclesonide, independiente de que existen
grupos que le dan una eventual ventaja en especial en cuanto
a disminuir riesgos de efectos nocivos a la fluticasona y a la
budesonida, con respecto a la beclometasona un porcentaje
importante considera que son igualmente efectivos, pero hay
que ajustar dosis de acuerdo a su relativo poder terapéutico.
Como se expresó anteriormente ciclesonide es una opción de
equivalente efecto terapéutico, pero con menor efecto en el eje
corticoadrenal importante en especial para cuando se requieren dosis altas de esteroides inhalados con la opción para administración de una sola dosis al día lo que le daría una ventaja
en especial en adherencia terapéutica.
Forma de administración. La administración adecuada de
los esteroides inhalados, no solamente optimiza su efecto terapéutico sino que minimiza sus potenciales efectos colaterales al
lograrse un menor depósito de partículas grandes en la orofaringe y con ello una menor absorción a través de tracto gastrointestinal. De allí la importancia de la inhalocámara, cuya función es
disminuir la velocidad con que llega el gas a la región faríngea
y disminuir el tamaño de las partículas al llegar a dicha zona lo
que como ya se expresó disminuye el depósito faríngeo del medicamento, y optimiza la penetración del medicamento a vías
aéreas y así lograr mejorar su efecto terapéutico.
Inhaladores de polvo seco: tienen la ventaja de no contener freón. Cada dispositivo requiere diferentes flujos para lograr activarlo y obtener el depósito adecuado en las vías aéreas.
El sistema de Rotahaler amerita una rata de flujo inspiratorio
de 100 L/min, mientras que el turbo Turbuhaler requiere 30 L/
min; esto hace que su uso sea útil especialmente en niños mayores de 4 años. El depósito orofaríngeo del polvo es alto llevando a una eventual mayor absorción, en consecuencia, a un
eventual mayor riesgo de efectos colaterales, y requiere para
evitar la candidiasis oral un enjuague de la boca después de su
administración para minimizar este riesgo.
De todas formas, si bien un altísimo porcentaje de niños
asmáticos pueden y deben ser tratados por un pediatra e incluso por un médico general, aquellos niños que tengan formas de asma crónica que ameriten considerar los esteroides
inhalados en dosis moderadas a altas, deberían en condiciones ideales ser manejados por personal especializado, que
tenga amplia habilidad en el manejo de estos medicamentos,
y sobre todo en identificar oportunamente los eventuales efectos secundarios que pudieran eventualmente presentarse.
❍ Esteroides orales
Los esteroides orales son muy útiles administrados por
periodos de tres a cinco días como parte del manejo de una
crisis moderada a severa, cada vez es más claro que los esteroides orales parecen ser igualmente efectivos a los esteroides sistémicos parenterales, salvo aquellas raras situaciones
de pacientes muy críticos o en aquellos que no toleran la vía
oral en los que se debe plantear su administración endovenosa, y allí quizás, la metilprednisolona, sería la mejor opción,
entre otras cosas por tener una mejor penetración en el pulmón que otros esteroides.
Ocasionalmente estaría indicada su administración por periodos de quince días en pacientes con síntomas respiratorios
de alguna dificultad en su manejo, a pesar de otro tipo de
esquemas terapéuticos bien administrados. Se daría 0,5 a 1
mg/kg de prednisona dosis única en las mañanas durante una
semana, seguida de dosis única en días alternos otros ocho
días para posteriormente disminuir progresivamente hasta
suspenderlo en dos semanas más.
La administración de esteroides orales en forma diaria por
periodos más prolongados estaría indicada solo en casos hoy
día excepcionales de asma de alto riesgo con síntomas muy
persistentes así ellos no sean intensos, que no se logren controlar con esteroides inhalados a dosis altas complementados
con terapias combinadas múltiples e incluso ciclos cortos de
esteroides.
❍ Otras indicaciones a considerar
Bronquiolitis
La mayor parte de los estudios más o menos controlados
que se han hecho en esta entidad no han logrado evidenciar
un efecto benéfico; en general el Comité de Medicamentos
de la Academia Americana de Pediatría plantea que no hay
bases científicas para su uso rutinario; a pesar de ello continúa la polémica, en gran parte por la dificultad real de tener
estudios, con pacientes que correspondan claramente a bronquiolitis. No es fácil diferenciar un episodio de bronquiolitis
y un primer episodio de asma en el que existiría poca duda de
su utilidad; como tal hay cada vez mayor consenso, en relación su administración en aquellos casos en que si bien cumple la definición clínica de bronquiolitis, se acompaña de
factores de riesgo para asma bronquial; adicionalmente uno
de los aspectos más importantes por precisar es si una temprana administración pudiera ser más efectiva que la administración en periodos tardíos de la enfermedad. No obstante es
cada vez más clara su utilidad en el manejo de episodios
recurrentes de tipo broncoobstructivo secundarios a una bronquiolitis.
Laringotraqueobronquitis
Independiente de la polémica que siempre ha suscitado,
se acepta que los esteroides pueden disminuir la severidad de
la enfermedad, reducir las necesidades de epinefrina rafénica
y de intubación endotraqueal, así como disminuir la estancia
hospitalaria. En pacientes que terminan requiriendo intubación, disminuyen el tiempo de su duración y el riesgo de una
reintubación en pacientes con cuadros severos. Los esteroides inhalados han sido planteados como una opción terapéutica en una dosis de nebulización de 2 mg (2.000 mg).
Displasia broncopulmonar
Partiendo de la base de la inflamación presente en la patogénesis y en la patofisiología de la displasia broncopulmonar o enfermedad pulmonar crónica del recién nacido, se ha
planteado el uso de esteroides como elementos terapéuticos
útiles. Hay múltiples estudios que han evaluado esta alterna-
Esteroides y terapia antiinflamatoria en el manejo de la enfermedad respiratoria
tiva con evidencia de mejoría en la función pulmonar y facilidad para lograr retirar de la ventilación asistida y lograr el
proceso de extubación en un porcentaje importante de casos;
hay menos claridad en su utilidad para los niños que requieren oxígeno pero que no están ameritando ventilación. Se ha
planteado por algunos grupos el uso de pulsos de dexametasona a los 7 días del periodo postnatal en niños con muy bajo
peso al nacer y con enfermedad pulmonar crónica. Los esteroides inhalados son una opción considerada como alternativa para el manejo del componente inflamatorio crónico
logrando mejoría de la función pulmonar en algunos niños
que estaban en ventilación pulmonar crónica; es de todas
maneras algo que aún está por precisar.
Fibrosis quística
Con base en la evidencia del componente inflamatorio
existente en la fibrosis quística, inclusive en fases tempranas
con aparición de un elevado número de neutrófilos, se ha
planteado, cada vez más, el potencial efecto de los esteroides
o de la terapia antiinflamatoria en el manejo de los pacientes
buscando disminuir el riesgo de daño y deterioro del pulmón. Hoy día se considera que los esquemas de esteroides en
días alternos de 1 mg/kg en fibrosis quísticas leves a moderadas pueden ser de alguna efectividad pero no en todos los
casos, y como tal, se deben seleccionar en forma individual y
continuarlos solo si la evolución clínica los muestra como
una alternativa de terapia complementaria útil, suspendiéndola si realmente no se observa en un periodo de seis meses
una evolución satisfactoria. Hay también algunas controversias en relación a la eventual utilidad de esquemas con
esteroides inhalados a largo plazo. Son de todas maneras aspectos que están por precisar.
Tuberculosis
En general se aceptan como elementos terapéuticos útiles
en los casos de nódulos tuberculosos en la región peribronquial; en especial, si infiltran la pared de la vía aérea y no
responden rápidamente a la terapia antituberculosa base, su
administración busca prevenir la fibrosis de la zona comprometida. También se plantea su utilidad en los casos de pleuritis tuberculosa adhesiva y en casos de tuberculosis miliar
que se acompañan de falla respiratoria.
Neumonías aspirativas
Como parte del manejo de un episodio agudo de aspiración no hay bases concluyentes a nivel clínico o experimental que justifiquen su uso. La evidencia experimental indica
desde nulos a mínimos beneficios en aspiración ácida severa;
hay menos estudios en aspiración no ácida pero los realizados no muestran beneficios. Las posibles justificaciones para
su uso estribarían en consideraciones eminentemente teóricas y hay quienes insisten en que más bien aumenta el riesgo
de sobreinfección en estos episodios.
En el paciente con cuadro aspirativo recurrente que lleva
a una patología broncoobstructiva con un componente inflamatorio e hipersecretante importante hay la tendencia a usarlos con un poco más de libertad, sin que tengamos estudios
objetivos que evidencien su utilidad definitiva.
Neumonías por hidrocarburos
En los estudios disponibles a nivel clínico como a nivel
experimental, en conejillos de indias, comparado con la admi-
nistración de placebo, no hay evidencia de efecto terapéutico
positivo pero sí una ligera tendencia a facilitar sobreinfección.
Enfermedad pulmonar intersticial
Es más o menos clara su utilidad en los casos de neumonitis hipersensible a antígenos orgánicos cuando el antígeno
causante no se logra demostrar o no se logra eliminar del
medio ambiente del niño. En la fibrosis pulmonar idiopática,
en la hemosiderosis pulmonar idiopática, en general, hay la
tendencia a aceptar que no alteran la evolución de la enfermedad, pero todos hemos tenido la experiencia de casos aislados en que su administración pareciera mejorar la evolución
del paciente; hacen falta estudios más serios a largo plazo
que bajo un sistema doble ciego y con metodología adecuada precisen su utilidad real. En sarcoidosis se ha demostrado
utilidad en algunos estadíos, especialmente cuando se acompaña de hipercalemia persistente, cuando hay compromiso
del sistema nervioso central o del miocardio o cuando se
observa una enfermedad pulmonar progresiva; de todas maneras en amplio número de pacientes con sarcoidosis no se
administran esteroides.
Aspergilosis broncopulmonar
Como todos sabemos esta es una entidad que se presenta
básicamente en pacientes con fondo atópico por un proceso
de colonización de Aspergillus en la vía aérea y por desarrollo de una reacción tipo 1 y tipo 3, que terminan dando un
cuadro de asma de muy difícil manejo y con evolución hacia
bronquiectasias de tipo central. En estos pacientes sí está
demostrada la eficacia de esteroides a largo plazo, 0,5 a 1 mg/
kg por día durante dos semanas para luego pasar a esquema
de días alternos.
Tos ferina
Si bien es una entidad ya poco frecuente en nuestro medio
hay algunos grupos que han recomendado la utilidad de los
esteroides en estos pacientes
Intubación de la vía aérea
En niños que están en ventilación mecánica con una intubación no complicada no se ha logrado evidenciar que la
administración profiláctica de esteroides pueda disminuir las
complicaciones que pudieran derivarse de la intubación. No
obstante, existen algunas evidencias de un efecto benéfico
cuando se administra a niños pretérmino sometidos a intubaciones prolongadas.
Estenosis traqueal
En aquellos casos que presentan estenosis subglótica postintubación prolongada se ha planteado, sin mayor demostración científica, la posible utilidad de administrar
esteroides por vía oral por dos semanas o incluso la administración local en el sitio de la zona inflamatoria vía endoscópica; no obstante es algo que no tiene una precisión en la
literatura mundial.
❍ Tipos de esteroides y posibles
efectos colaterales
Es muy importante tener claro que existen diferentes tipos de esteroides en cuanto a la potencia, la actividad mine-
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ralocorticoide, a la vida media plasmática y a la vida biológica. Dentro de los ubicados como esteroides de corta acción
resaltan, por la frecuencia en que se usan, la prednisona, prednisolona y la metilprednisolona, que tienen una acción cuatro
a cinco veces mayor con relación a la hidrocortisona o cortisol, con menor actividad mineralocorticoide (especialmente
la metilprednisolona) y con una vida media biológica entre 12
y 36 horas con un promedio de 18 a 22 horas. Mientras dentro
de los esteroides de acción prolongada estarían la betametasona y la dexametasona con una acción de cinco a nueve veces
más potente que los anteriores, y 25 a 40 veces más potente
que la hidrocortisona o cortisol; tiene mínima a nula actividad
mineralocorticoide y la vida media biológica está entre las 36
y 54 horas con un promedio de 48 horas.
Como derivados de estos de acción prolongada están los
esteroides de depósito que permanecen actuando por un mes,
lo que los hace elementos terapéuticos absolutamente inadecuados para el manejo de los problemas respiratorios en el
niño, según lo que veremos más adelante.
Dentro de los posibles efectos colaterales de los esteroides
sistémicos se ha insistido mucho en la posible influencia sobre problemas infecciosos. Se ha planteado que los corticosteroides aumentan el riesgo de una exacerbación en la
tuberculosis, hecho que podría ser importante cuando se administran esteroides en dosis diarias y por periodos más o menos prolongados, pero es algo discutible o ausente cuando se
administran en esquemas de aplicación interdiaria.
En los pacientes en los que se administran dosis diarias de
esteroides se evidencia disminución en la inmunoglobulina
G, la inmunoglobulina E, en la respuesta a PPD y en la capacidad bactericida de los neutrófilos, pero en aquellos en que se
administran esteroides en dosis de días alternos la quimiotaxis
monocítica es normal, la muerte bacteriana intracelular es normal y la fagocitosis es normal, a pesar de que en ellos se puede
evidenciar monocitopenia, linfopenia, neutrofilia y eosinopenia inducida por esteroides.
En efectos indeseables sobre el retardo en el crecimiento es
algo que se ha evidenciado sobre todo cuando se ha administrado por periodos mayores de tres meses y en esquemas de
dosis diarias, situación frecuente cuando se usan los esteroides en otro tipo de enfermedades del niño como pueden ser las
enfermedades renales, las enfermedades del colágeno, o dentro del esquema de manejo de un niño trasplantado. De todas
formas ese es un esquema excepcional a utilizar en el caso de
enfermedades respiratorias del niño.
Las cataratas se han referido como posibles efectos colaterales ante todo en adultos que reciben terapia crónica o en
niños con terapia crónica y diaria especialmente si la edad
ósea está en dos desviaciones estándar por debajo de lo normal. La psicosis y la úlcera péptica descrita ante todo en adultos y con dosis diarias por periodos prolongados es algo
extremadamente raro en niños y mucho más aún en niños que
hayan o tengan que recibir esteroides por enfermedad respiratoria.
En cambio el efecto colateral más importante a tener siempre en mente cuando se administran esteroides es la supresión
del eje corticoadrenal, pues una dosis única de dexametasona
suprime el eje por dos y medio a tres y medio días, una dosis
única de prednisona la suprime por uno a uno y medio días, los
esquemas de una semana demoran en recuperarse aproximadamente siete días y esquemas de meses o años pueden tomar
meses o años en lograr un nivel normal en esa coordinación
del eje. Esto es trascendental sobre todo para tener en mente
que así se haya administrado prednisona por periodos cortos
de tres a ocho días, si bien pueden suspenderse bruscamente
sin que haya un síndrome agudo de déficit suprarrenal, en los
siguientes 7 días, si ese niño es sometido a una situación de
estrés especial como un accidente, alguna enfermedad importante cualquiera que ella sea o un procedimiento quirúrgico,
deberá darse reemplazo esteroideo por mínimo 48 horas si no
queremos someter a ese niño al riesgo de un síndrome de real
depresión suprarrenal con todas las consecuencias que ello
implica. En general se acepta en la literatura mundial que pacientes que reciben esteroides por más de cuatro semanas en
dosis diaria idealmente deben tener un monitoreo periódico
de la función adrenal así sea una prueba tan sencilla como la
prueba de administración de ACTH sintético y observación de
su efecto en sangre.
Este último aspecto de posible supresión del eje hipotálamo-pituitario-adrenal es el que hace necesario tener muy claros los esquemas de retiro de esteroides que en general
podríamos resumirlos así:
La terapia en varias dosis diarias en un paciente agudamente
enfermo se podrá suspender súbitamente si este esteroide no se
ha administrado por más de tres días; si se han administrado
varias veces diarias por periodos entre cuatro y nueve días
deberá pasar en forma súbita a una dosis diaria por unos dos
días, luego pasar a dosis de días alternos dos a tres días, para
luego suspender, o también se pudiera proceder a reducir 30%
de la dosis cada día.
Cuando se ha administrado terapia esteroidea diaria pero
en una sola dosis única, si no se ha administrado por más de
ocho o nueve días se podría suspender bruscamente pero estando atento a lo que suceda en ese niño en los siguientes
cinco a ocho días en relación a situaciones de estrés especial.
En aquellos casos en que se ha administrado una semana de
dosis diaria única y luego una semana de dosis en días alternos, debería idealmente realizarse una disminución progresiva dando una semana más de dosis en días alternos a la mitad
de la dosis que traía la semana previa y posteriormente una
última semana dando un cuarto de la dosis de días alternos
para posteriormente suspender. Esto último es especialmente
importante en aquellos pacientes asmáticos de difícil manejo
en los que realmente después de esas dos primeras semanas de
administración de esteroides existe una altísima posibilidad
de tener momentos de estrés especial por aumento de síntomas
en las dos a tres semanas siguientes en las que habría una
depresión así sea parcial del eje córtico-hipófiso-suprarrenal.
Si se han administrado esteroides por 10 a 30 días en dosis
diaria única habrá que hacer un paso progresivo a dosis de días
alternos para luego suspender progresivamente en dos a cuatro semanas.
Cuando se han tenido que dar esteroides en dosis diarias
únicas por más de 30 días, situación bien excepcional en el
manejo del niño con enfermedad respiratoria, deberá hacerse
un paso progresivo en dosis a días alternos duplicando la dosis para el día que quedará con esteroides y disminuyendo
progresivamente la dosis del día alterno en que se buscará
reducir los esteroides; ya estando en dosis de días alternos
habrá que disminuir 25% de la dosis cada semana hasta lograr
llegar a 10 mg disminuyendo posteriormente de 1 mg a 2 mg
por mes, hasta llegar a administrar 2 a 3 mg por días alternos
para posteriormente suspender.
La supresión del eje córtico-hipófiso-suprarrenal, es mucho más duradera e intensa mientras más tiempo y mayor cantidad de esteroides hayan sido administrados.
De todas maneras es mucha la labor terapéutica que pueden cumplir los esteroides orales hoy día, siempre y cuando la
persona que los indique tenga la suficiente capacidad de responder a estas preguntas: ¿cuándo administrarlos? ¿cuál cantidad administrar? ¿en qué esquema? ¿cuánto tiempo?
dependiendo de cada caso en particular.
Solamente en la medida en que se mantenga un equilibrio adecuado entre los posibles beneficios y los posibles
Esteroides y terapia antiinflamatoria en el manejo de la enfermedad respiratoria
efectos colaterales de los esteroides en cada caso en particular, podremos realmente hacer un uso racional y adecuado de
los mismos.
❍ Otros potenciales en enfermedad
respiratoria
Dentro de otras opciones que pudieran considerarse como,
antiinflamatorios en el manejo de enfermedades respiratorias
debemos mencionar así sea brevemente los siguientes:
Ibuprofeno: se ha evaluado su papel ante todo en fibrosis
quística, y si bien no es algo completamente aceptado en la
literatura mundial, es una posibilidad a considerar en niños
con cuadros leves a moderados a dosis de 20 a 30 mg/kg/d en
forma sostenida.
Inhibidores de leucotrienos: Como se expresa en el capítulo de manejo ambulatorio del asma hacen parte de los medicamentos a utilizar en el control del componente inflamatorio
del asma incluyendo en ellos en especial el zafirlukast, el pranlukast y el montelukast, disponibles en nuestros países, actuan
como antagonistas de receptores de leucotrieno D4. Por ser un
apoyo terapéutico en los diferentes esquema de manejo del
asma hay un capítulo sobre este tema en el libro.
Teofilinas: además de su efecto broncodilatador débil, en
relación a los betaestimulantes se ha evidenciado un efecto
antiinflamatorio discutido por algunos grupos; el mecanismo
básico de acción estaría en la regulación de la interacción de
linfocitos dentro del proceso inflamatorio del asma (ver Capítulo “Tratamiento del Asma”).
β-2 de acción prolongada (formoterol y salmeterol): se ha
visto que logran inhibir fase temprana y tardía de la inflamación mediada por alergenos y aumentar los requerimientos de
histamina para dar respuestas positivas de hiperreactividad
bronquial, pero hay discusión en qué tanto pueden lograr un
efecto terapéutico real como antiinflamatorios, no obstante
hay cada vez mayor evidencia de su efecto como ahorrador de
esteroides inhalados en la terapia combinada, pero no como
terapia única, ya además de tener evidencias de su efecto terapéutico recientemente se ha encontrado que puede tener efecto deletereo, al parecer mas por “ocultar síntomas” y
consecuentemente el proceso inflamatorio de base en la vía
aérea.
Omalisumab: también como se expresó en el capítulo
de terapia ambulatoria en el asma, el omalisumab, se presenta recientemente como una alternativa interesante de
terapia antiinflamatoria en asma moderada a severa de fondo atópico claro.
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