VERNAKALANT BRINAVESS (Merck Sharp Dohme)

VERNAKALANT
BRINAVESS? (Merck Sharp Dohme)
FIBRILACIÓN AURICULAR
La capacidad del corazón para actuar como una bomba que envía sangre a los distintos tejidos del
organismo depende de su capacidad para generar rítmicamente impulsos, que se propagan de
manera rápida y ordenada a través de las aurículas y los ventrículos, a fin de que estos se contraigan de forma sincrónica y eficaz. En condiciones fisiológicas, el impulso cardiaco se genera en el
nódulo sinoauricular (SA), una pequeña estructura (3 x 5 mm) localizada en la confluencia de la
vena cava superior con la orejuela derecha y la pared lateral de la aurícula derecha. Los impulsos
generados en el nódulo SA se propagan despolarizando la aurícula derecha y después la izquierda,
a una velocidad de 0,5 m/s, lo que genera la onda P del electrocardiograma (ECG). Al cabo de
30-50 milisegundos (ms), el impulso cardiaco alcanza el nódulo auriculoventricular (AV), situado en la porción inferior de la aurícula derecha, inmediatamente encima de la inserción de la
válvula septal tricúspide y por delante del seno coronario. La velocidad de conducción a través
del nódulo AV es muy lenta (0,01-0,05 m/s), lo que permite que la contracción auricular participe
activamente en el proceso de llenado ventricular antes de que los ventrículos se contraigan.
Desde el nódulo AV, el impulso pasa al haz de His, que se bifurca en una rama derecha y otra izquierda, que, a su vez, se subdividen en múltiples fibras de Purkinje, que establecen contacto con la
superficie endocárdica del músculo ventricular. La rama derecha del fascículo de His discurre a lo
largo del tabique interventricular y, casi en la punta del ventrículo derecho, da lugar a numerosas
ramificaciones que se distribuyen por dicha cavidad. La rama izquierda cruza al lado izquierdo del
tabique interventricular y, ya desde su origen, se divide en ramificaciones que se distribuyen por
todo el ventrículo izquierdo. Estas diferencias explican por qué un bloqueo de rama derecha es,
frecuentemente, un hallazgo electrocardiográfico poco significativo desde el punto de vista clínico, mientras que un bloqueo de rama izquierda implica una lesión cardiaca más extensa e importante.
El impulso cardiaco se conduce mucho más rápido a través del sistema His-Purkinje (2-4 m/s)
que del músculo ventricular (0,3-1 m/s). Primero se despolariza el tabique interventricular, del lado derecho al izquierdo; luego se despolarizan ambos ventrículos de forma simultanea, desde el
ápex a la base y desde el endocardio al epicardio. La rápida velocidad de conducción intraventricular (0,3-4 m/s) tiene como misión permitir que ambos ventrículos se contraigan de forma sincrónica en un corto espacio de tiempo, algo esencial para que el corazón realice su función de
bomba de forma eficaz. En un corazón normal transcurren unos 220 ms desde que se genera un
potencial de acción (PA) en el nódulo SA hasta que se excita la última célula ventricular.
En condiciones fisiológicas, presentan actividad automática el nódulo SA, algunas estructuras del
nódulo AV, el sistema de His-Purkinje y ciertas estructuras especializadas de la aurícula, localizadas alrededor del seno coronario y de los tractos internodales. La frecuencia de disparo de las células del nódulo SA es mas rápida (60-90 latidos por minuto, lpm) que la de los restantes marcapasos (15 lpm), por lo que, en condiciones fisiológicas, los impulsos que parten de esta estructura
despolarizan a las restantes células marcapasos antes de que puedan generar sus propios potenciales de acción. Por tanto, el nódulo SA actúa como marcapasos cardiaco, mientras que los restantes grupos de células automáticas son marcapasos ectópicos.
Fisiológicamente, la célula cardiaca que ha generado un potencial de acción es incapaz, durante
un cierto tiempo, de generar uno nuevo. A este periodo de tiempo se le denomina periodo refractario. El periodo refractario absoluto es aquel durante el cual ningún estimulo es capaz de generar un
nuevo potencial de acción propagado. El periodo refractario relativo (PRR) es el periodo de tiempo
más corto comprendido entre dos potenciales de acción propagados. En las células que generan
potenciales de acción Na +-dependientes, el PRR corre paralelo a la repolarización, pudiendo generar una nueva respuesta propagada normal cuando la célula se ha repolarizado por completo.
La duración del PRR determina la máxima frecuencia de estimulación auricular y ventricular. La
duración del potencial de acción y del PRR en las células auriculares es menor que en las ventriculares (150 ms frente a 250-300 ms); y en estas es menor que en las células de Purkinje, lo que
explica que la frecuencia de las taquiarritmias supraventriculares rápidas (por ejemplo, flúter o aleteo y fibrilación auriculares) sea mayor que las ventriculares. El PRR, además, protege al corazón
de las frecuencias muy rápidas, que impiden una relajación completa del músculo cardiaco y pueden interferir con su función de bomba. Finalmente, y puesto que la duración del PRR auricular
(170 ms) y ventricular (350 ms) excede el tiempo de propagación del impulso cardiaco, un impulso que parte del nódulo SA solo podrá estimular una única vez al miocardio. Es decir, que en
condiciones fisiológicas la larga duración del PRR cardiaco impide la reentrada del impulso cardiaco.
En los nódulos SA y AV, el PRR persiste un cierto tiempo después de que la célula se ha repolarizado por completo (refractariedad postrepolarización). El hecho de que el nódulo AV presente un
PRR prolongado representa un mecanismo protector que en presencia de ritmos supraventriculares rápidos impide que aparezcan aumentos muy marcados de la frecuencia ventricular, que podrían poner en peligro la función de la bomba ventricular. En pacientes con fibrilación auricular,
las aurículas laten a frecuencias superiores a 350 lpm, mientras que los ventrículos laten a una frecuencia inferior a 160 lpm, ya que se produce un bloqueo 2:1 o 3:1 de la conducción a través del
nódulo AV.
En el adulto normal, la frecuencia cardiaca en reposo es de unos 60-75 lpm, si bien este valor es
más elevado en el feto (140-160 lpm) y disminuye hasta los 40-45 lpm en deportistas muy entrenados. Las arritmias se pueden clasificar, según la frecuencia cardiaca, en ritmos lentos (bradiarritmias: < 50 lpm) y rápidos (taquiarritmias: > 100 lpm), o atendiendo al sitio de retraso o de
bloqueo de la conducción. Cualquier arritmia que aparezca por encima de la bifurcación del haz
de His se denomina supraventricular. Las arritmias pueden producir síntomas si conllevan una
disminución del volumen minuto cardiaco con una inadecuada perfusión cerebral, lo que resulta,
respectivamente, en signos de insuficiencia cardiaca congestiva y un cuadro de presíncope o de
síncope (pérdida brusca, completa y transitoria de la conciencia con recuperación total en el plazo
de unos pocos minutos).
La importancia de las taquiarritmias viene determinada por su capacidad para producir un fallo
en la función de bomba cardiaca y su potencial degeneración en una arritmia letal (fibrilación ventricular). Por encima de una determinada frecuencia, la reducción del periodo de llenado diastólico conduce a una disminución del gasto cardiaco, que se acompaña de signos de hipoperfusion
periférica e incremento de las presiones intracardiacas y pulmonares. Por otro lado, las taquiarritmias también pueden producir y/o agravar signos de isquemia coronaria, ya que el aumento de
la frecuencia cardiaca incrementa las demandas miocárdicas de O2. Dado que la perfusión coronaria se realiza fundamentalmente durante la diástole, el acortamiento de esta supone una reducción del flujo sanguíneo coronario.
La fibrilación auricular es la más común de las taquiarritmias supraventriculares y es, asimismo, la arritmia con mayor prevalencia en la población general, la que con mayor frecuencia se
diagnostica en medio hospitalario y la que más hospitalizaciones conlleva. Su prevalencia general
en la Unión Europea es del 5,5%, aumentando con la edad, pasando del 0,3% en personas de más
de 40 años, 0,7% en 55-59 años hasta el 6% en las de más de 65 años y 18% en mayores de 85
años, por lo que el envejecimiento progresivo de la población sugiere un progresivo aumento de
su prevalencia. Asimismo, las arritmias auriculares son comunes en pacientes sometidos a cirugía
cardiaca, con incidencias globales que oscilan entre el 25% y el 35%. La fibrilación auricular es
más frecuente (casi 1,5 veces) en el varón que en la mujer.
Aunque no es una arritmia fatal de forma inmediata, la fibrilación auricular disminuye la tolerancia al ejercicio, la cantidad de sangre bombeada (el volumen minuto) por el corazón y la calidad de
vida, a la vez que duplica el riesgo de muerte del paciente, independientemente de otros factores
concomitantes. Además, aumenta la incidencia de tromboembolismo e ictus. Cuando la arritmia
persiste durante mas de 48 horas, el riesgo de tromboembolismo aumenta hasta un 5,3% (0,8%
en enfermos tratados con anticoagulantes y/o antiagregantes) y la incidencia de ictus se quintuplica, siendo la fibrilación auricular responsable de hasta un 15% de todos los ictus. La incidencia de
ictus atribuible a fibrilación auricular aumenta con la edad, desde un 1,5% en los pacientes de entre 50 y 59 años a un 23,5% en los de más de 80 años. La fibrilación auricular implica la coexistencia de múltiples circuitos de microrreentrada o de uno o más rotores de alta frecuencia (> 10
Hz) originados en la aurícula izquierda, que excitan la aurícula de forma simultanea.
En estas circunstancias, las aurículas presentan una actividad eléctrica rápida, irregular y desorganizada que supera los 400 lpm. En ausencia de vías accesorias, la frecuencia ventricular es muy
irregular y puede alcanzar frecuencias de unos 150 lpm; en presencia de vías accesorias AV, la
frecuencia ventricular puede alcanzar los 300 lpm y desencadenar una fibrilación ventricular, potencialmente mortal. La fi brilación auricular duplica la mortalidad del paciente por incrementar de
forma importante la frecuencia ventricular y por producir embolismos sistémicos a partir de los
trombos que se generan en las aurículas como consecuencia del estancamiento sanguíneo a este
nivel.
Se puede hablar de fibrilación auricular paroxística cuando los episodios finalizan espontáneamente en menos de 48 horas; puede ser persistente cuando es necesaria la cardioversión farmacológica o eléctrica para recuperar el ritmo sinusal; asimismo, puede ser permanente cuando no
se recupera el ritmo sinusal tras cardioversión o esta no es aconsejable porque las probabilidades
de recurrencia son muy altas.
La fibrilación auricular aparece más frecuentemente en pacientes ancianos, con dilatación auricular, hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, valvulopatías, enfermedad respiratoria crónica, alcoholismo o cirugía cardiaca, aunque un 15% de ellos presenta un corazón normal. También aparece en pacientes con aumento del tono vagal (episodios que aparecen durante el sueno o durante
el reposo postprandial).
Cursa con palpitaciones irregulares, fatiga, disnea, hipotensión, insuficiencia cardiaca, sincope y
angina de pecho. En el ECG no se observan ondas P, sino una línea de base irregular que, en
ocasiones, da lugar a ondas rápidas auriculares, denominadas ondas F. Las altas frecuencias pueden producir también una cardiomiopatía. En pacientes con estenosis mitral, en los que la contracción auricular juega un importante papel en el llenado ventricular, la fibrilación auricular disminuye el tiempo disponible para el vaciamiento de la aurícula y el volumen minuto, y puede
producir edema pulmonar. Además, a estas frecuencias tan altas, las aurículas no se contraen de
forma eficaz, lo que favorece la estasis sanguínea y la formación de coágulos en la cavidad auricular, que pueden ser embolicados cuando se recupera el ritmo sinusal y la aurícula se contrae de
forma enérgica. De hecho, la fibrilación auricular aumenta hasta cinco veces la incidencia de ictus,
lo que obliga a una anticoagulación indefinida del paciente. El riesgo de tromboembolismo aumenta en pacientes con hipertensión arterial, diabetes, antecedentes tromboembólicos, valvulopatías o insuficiencia cardiaca.
El objetivo terapéutico evidente en los pacientes con fibrilación auricular es recuperar el ritmo
cardiaco fisiológico, es decir, el ritmo sinusal. Para ello se recurre a la cardioversión, que puede
ser eléctrica (desfibrilador) o farmacológica, lo que permite regularizar el ritmo y mejorar la función cardiaca y hemodinámica y la capacidad de ejercicio, pero además una rápida cardioversión
de la fibrilación auricular puede prevenir o limitar el remodelado eléctrico y estructural, lo que se
traduce en prevenir el desarrollo de fibrilación auricular refractaria y la propia progresión de la
enfermedad.
ACCIÓN Y MECANISMO
El vernakalant es un agente antiarrítmico que actúa de forma preferente sobre las células de las
aurículas, prolongando su refractariedad y retrasando la conducción de los impulsos de forma dependiente de la frecuencia. Ha sido autorizado para la conversión rápida a ritmo sinusal de la fibrilación auricular de inicio reciente en adultos: pacientes no quirúrgicos (fibrilación auricular de
menos de 7 días de duración) y en pa cientes después de cirugía cardiaca (fibrilación auricular de
hasta 3 días de duración).
El vernakalant parece bloquear diversas corrientes iónicas de entrada en todas las fases del potencial de acción auricular, incluidos los canales de potasio de activación precoz (CKTO, CKur, CKr) y
el canal de potasio activado por acetilcolina (CKAch), que afectan predominantemente a la repolarización auricular, combinado con el bloqueo de canales de sodio (Na +) dependientes de la frecuencia, de la concentración y del voltaje. Todo lo cual parece seleccionar relativamente la acción
del vernakalant sobre el tejido auricular, de activación rápida y parcialmente despolarizado, en lugar del ventrículo, normalmente polarizado que late menos frecuentemente. Asimismo, la capacidad del vernakalant de bloquear el componente tardío de la corriente de Na + limita los efectos
sobre la repolarización ventricular inducidos por el bloqueo de las corrientes de K+ en el ventrículo; asimismo, el vernakalant no inhibe los canales de K+ de activación lenta (Ks), que están más
implicados en la repolarización ventricular ni parece bloquear a los canales de Ca 2+.
La característica excitabilidad de las células cardiacas implica que generan potenciales de acción (PA)
cuando son estimuladas. Las células de las aurículas, de los ventrículos y del sistema de conducción His-Purkinje tienen un potencial de membrana negativo (˜ –85 mV) cuando están en reposo; es decir, el interior celular está cargado negativamente con respecto al exterior, como consecuencia de la presencia de aniones no difundibles. Cuando la célula es excitada, la membrana se
despolariza, y si supera el potencial umbral (˜ –65 mV) se genera un PA, lo que implica un cambio regenerativo en la polaridad de la membrana o, lo que es lo mismo, el interior celular pasa de
estar cargado negativamente a estarlo positivamente (alcanzando +20 o +30 mV) para luego repolarizarse hasta recuperar de nuevo los –85
mV.
La primera fase del PA se llama fase 0 o fase
de rápida despolarización y es consecuencia
de la entrada masiva de iones Na+ a traves
de los canales de Na+ voltaje-dependientes.
Estos canales se abren con la despolarización, permiten el paso de Na+ durante 1 o 2
ms y después pasan al estado inactivo (estado
cerrado no conductor), cuando el potencial
de membrana alcanza el valor más positivo,
dejando de conducir Na + a su través. Para
que estos puedan volver a abrirse tienen que
pasar previamente al estado de reposo, y este paso, denominado reactivación, se va produciendo paulatinamente a medida que la membrana se repolariza.
A la fase 0 le sigue la fase 1, que consiste en una fase de rápida repolarización debida a la salida
desde el interior celular de K+ a través de los canales denominados transitorios (CKTO), que también
se inactivan rápidamente (de ahí el término de transitorios) y que están presentes en las células cardiacas de las aurículas, His-Purkinje y epicardio ventricular. La siguiente fase del potencial de acción es la fase 2 o de meseta, donde el proceso de repolarización se ralentiza y tiene lugar la entrada de Ca 2+ desde el exterior a través de canales de Ca 2+ voltaje-dependientes de tipo L (CCa tipo
+
L ). La entrada de cargas positivas compensa la salida de K y el potencial de membrana se mantiene estable durante unos milisegundos. Además, la entrada de Ca 2+ dispara la contracción de la
célula cardiaca. Durante la fase de meseta, diversos canales permiten el paso de iones a través de
la membrana de la célula cardiaca. Así, no solo esta entrando Ca 2+, sino también Na + a través de
la pequeña fracción de canales que no se han inactivado completamente al final de la fase 0. A la
vez esta saliendo K+ a través de los canales transitorios, que paulatinamente se están inactivando,
y en el caso de las células auriculares y del sistema His-Purkinje, a través de los canales de K+ de
activación ultrarrápida (CKur). Poco a poco, todos los canales de Na + pasan al estado inactivo, y lo
mismo ocurre con los canales de Ca 2+. El resultado es que dejan de entrar cargas positivas mientras que sigue saliendo K+, lo que acelera de nuevo la repolarización celular; es el inicio de la fase
3. Durante esta fase se abren dos tipos más de canales de K + que contribuyen a finalizar la repolarización: los de activación rápida (CKr) y lenta (CKs). Con la salida de cargas positivas, el interior
celular se hace progresivamente más negativo, hasta alcanzar el nivel de potencial de reposo que
existía antes de excitar la célula (–85 mV). Ahora el potencial de membrana permanece estable
hasta que la célula es despolarizada de nuevo. A esta fase entre dos PA se la denomina fase 4, y se
corresponde con la diástole.
ASPECTOS MOLECULARES
Vernakalant es el primero de una nueva serie de agentes antiarrítmicos conversores al ritmo sinusal para pacientes con fibrilación auricular, con efectos relativamente selectivos hacia el tejido auricular y acciones limitadas
sobre el ventricular. Químicamente se trata del (3R)-1-{(1R,2R)2-[2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi]ciclohexil}pirrolidin-3-ol, una molécula muy simple que no presenta analogías estructurales sustanciales con otros antiarrítmicos.
EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS
La eficacia y la seguridad clínicas han sido adecuadamente contrastadas mediante tres estudios de
fase 3 (ACT I, II y III) aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo, otro ensayo clínico controlado con un comparador activo (amiodarona; AVRO), y un estudio
de seguridad abierto y no controlado (ACT-IV). En ellos se administró 3 mg/kg vernakalant (o
placebo, en su caso) en infusión IV durante 10’, seguido de una segunda infusión IV de 2 mg/kg
de vernakalant en caso de que no se hubiese conseguido la reversión de la fibrilación auricular
con la primera dosis a los 15’ del inicio de la primera dosis. Se permitió la cardioversión eléctrica
u otros tratamientos a partir de las 2 h.
En todos los estudios, la variable primaria de eficacia fue la tasa de pacientes a los que se consiguió convertir a ritmo sinusal durante al menos un minuto en los primeros 90’ desde el inicio de
la primera infusión IV.
Los pacientes incluidos en los estudios eran mayores de edad, hemodinámicamente estables y estando afectados en el momento por un episodio de fibrilación auricular de más de 3 horas y hasta
45 días de duración, aunque estratificados en dos grupos: corta duración (= 7 días) y larga duración (>7 días). En el estudio ACT-II los pacientes habían sido sometidos a cirugía cardiaca y el
episodio de fibrilación auricular debía tener una duración de >3 h y = 72 h, mientras que en el
AVRO (comparación con amiodarona) la duración de >3 h y = 48 h.
El estudio ACT-I (Roy, 2008) se llevó a cabo sobre 336 pacientes. Los resultados mostraron una
tasa de conversión a ritmo sinusal en los pacientes con fibrilación auricular (FA) de corta duración (= 7 días) del 51,0% con vernakalant, con un tiempo medio de conversión de 11’, vs. 4,0%
con placebo; en los pacientes con FA de larga duración (>7 días), las correspondientes tasas de
conversión fueron del 5,3% vs. 0%. Considerados conjuntamente, las tasas fueron del 35,3% vs.
2,6%.
El estudio ACT-III (Pratt, 2010), de similares características al ACT-I, se realizó en 265 pacientes,
registrándose una tasa de conversión a ritmo sinusal en los pacientes FA de corta duración del
51,2% (8’) vs. 3,6%; en los pacientes con FA de larga duración, las correspondientes tasas de
conversión fueron del 9,4% vs. 2,7%. Considerados conjuntamente, las tasas fueron del 39,8%
vs. 3,3%.
Dadas las similitudes de ambos estudios clínicos, se valoraron conjuntamente los datos registrados, obteniéndose una tasa de conversión a ritmo sinusal en los pacientes FA de corta duración
del 51,1% vs. 3,8%; en los pacientes con FA de larga duración fueron del 6,5% vs. 1,3%. Considerados conjuntamente, las tasas fueron del 36,9% vs. 3,0%.
En los pacientes con FA de corta duración, un 39,8% vs. 1,3% fueron convertidos a ritmo sinusal
tras la primera dosis (de vernakalant o placebo). De los que no respondieron a la primera dosis
con vernakalant, un 20% lo hizo tras la segunda. Aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con placebo experimentaron una conversión espontánea a las 24 h (excluyendo la cardioversión eléctrica o farmacológica). A los 7 días de la intervención, un 93,0% de los pacientes que
habían sido convertidos a ritmo sinusal con vernakalant lo mantenían.
Considerando el tratamiento farmacológico concomitante de los pacientes, vernakalant produjo
tasas de conversión a ritmo sinusal elevadas, salvo con digoxina (16,3% usuarios vs. 51,9% no
usuarios de digoxina) y con antiarrítmicos de la clase I, como flecainida (20,0% vs. 50,7%), aunque estas diferencias no alcanzaron significación estadística.
El estudio ACT-II (Kowey, 2009) se llevó a cabo sobre 265 pacientes (94% caucásicos, 73% varones y con edad media de 68 años) sometidos a injerto coronario, cirugía valvular o ambos, que
presentaban episodios de fibrilación auricular de > 3 h y = 72 h, aparecidos entre uno y siete días
después de la intervención quirúrgica. Las tasas de conversión a ritmo sinusal fueron del 47,0%
(tiempo medio de conversión de 12,4’) vs. 14,0% (29,7’). El 57% de los que fueron convertidos a
ritmo sinusal mediante vernakalant lo mantuvieron al menos una semana.
Por su parte, el AVRO (VERI-305-AMIO; Camm, 2011) es un estudio aleatorizado, doblemente
ciego y doblemente enmascarado, multicéntrico y controlado con amiodarona (infusión IV de 5
mg/kg en 60’, seguido de infusión de mantenimiento de 50 mg en 60’), realizado en 240 pacientes
con episodio de fibrilación auricular de >3 h y = 48 h de duración. La tasa de conversión a ritmo
sinusal fue del 51,7% con vernakalant (tiempo medio hasta conversión de 11’) vs. 5,2% con
amiodarona, mientras que la tasa de pacientes que experimentaron ausencia de síntomas de fibrilación auricular a los 90’ de la administración fue del 53,4% vs. 32,8%. A las 4 horas postdosis, el
54,4% vs. 22,6% habían sido convertidos a ritmo sinusal.
Finalmente, el estudio abierto ACT-IV (Stiell, 2010) incluyó a 236 pacientes con AF de >3 h y =
45 días, también estratificados en corta (= 7 días) o larga (>7 días) duración. La conversión a ritmo sinusal se alcanzó a los 90’ en el 50,9% (media de 14’), manteniéndose en un 63,5% al menos
una semana.
Desde el punto de vista de la seguridad, las reacciones adversas más comunes descritas en los ensayos clínicos fueron disgeusia1 (20,1%), estornudos (14,6%) y parestesia (9,7%). También se registraron con frecuencia (1-10%): mareos, cefalea, aleteo auricular, bradicardia, hipotensión, tos,
congestión nasal, náuseas, vómitos, sequedad de boca, prurito, hiperhidrosis, dolor en el punto de
inyección, sofocos y cansancio. La incidencia de eventos adversos calificados como graves (24
horas postdosis) fue del 2,1% con vernakalant y del 0,3% con placebo, siendo el más común de
estos la hipotensión (1,0% vs. 0,3%). Se suspendió temporal o definitivamente el tratamiento por
eventos adversos en el 3,6% vs. 0,3% de los pacientes.
ASPECTOS INNOVADORES
El vernakalant es un agente antiarrítmico que actúa de forma preferente sobre las células de las
aurículas, prolongando su refractariedad y retrasando la conducción de los impulsos de forma dependiente de la frecuencia. Ha sido autorizado para la conversión rápida a ritmo sinusal de la fibrilación auricular de inicio reciente en adultos: pacientes no quirúrgicos (fibrilación auricular de
menos de 7 días de duración) y en pacientes después de cirugía cardiaca (fibrilación auricular de
hasta 3 días de duración).
1
Alteración del gusto.
Vernakalant parece bloquear diversas corrientes iónicas de entrada en todas las fases del potencial
de acción auricular, incluidos los canales de potasio de activación precoz (CKTO, CKur, CKr) y el
canal de potasio activado por acetilcolina (CKAch), que afectan predominantemente a la repolarización auricular, combinado con el bloqueo de cana les de sodio (Na +) dependientes de la frecuencia, de la concentración y del voltaje. Todo lo cual parece seleccionar relativamente la acción
del vernakalant sobre el tejido auricular, de activación rápida y parcialmente despolarizado, en lugar del ventrículo, normalmente polarizado que late menos frecuentemente. Asimismo, la capacidad del vernakalant de bloquear el componente tardío de la corriente de Na + limita los efectos
sobre la repolarización ventricular inducidos por el bloqueo de las corrientes de K+ en el ventrículo; asimismo, el vernakalant no inhibe los canales de K+ de activación lenta (Ks), que están más
implicados en la repolarización ventricular ni parece bloquear a los canales de Ca 2+.
Varios ensayos clínicos controlados con placebo han demostrado que el vernakalant es eficaz en
la conversión rápida de la fibrilación auricular al ritmo sinusal en los primeros 90’ tras el inicio de
la administración IV, con un 51% de los pacientes vs. 4% con placebo, con una media de respuesta de 11’ vs. 32’) en pacientes con episodios de fibrilación auricular con >3 h y =7 días, que
son incluso mejores cuando el episodio tiene <48 h de duración (61% vs. 5%). La cardioversión
farmacológica conseguida con vernakalant en estos pacientes se mantuvo en un 93% de ellos al
menos una semana después de la administración del fármaco.
En pacientes con episodios de fibrilación auricular de <3 h y = 72 h de duración aparecidos entre
1 y 7 días después de cirugía cardiaca (bypass coronario y/o cirugía valvular) la tasa de conversión
a ritmo sinusal fue también elevado (47%), aunque la tasa de respuesta registrada con placebo fue
mayor que en el grupo anterior de pacientes (14%), aunque la diferencia fue estadísticamente significativa (con tiempos medios de conversión de 12’ vs. 30’). Un 57% de los pacientes sometidos
a cirugía que fueron convertidos a ritmo sinusal con vernakalant lo mantuvieron al menos una
semana. No parece que el vernakalant, en caso de fracaso terapéutico, afectase a la respuesta de
los pacientes a una subsiguiente cardioversión eléctrica.
La variable primaria de eficacia utilizada en los ensayos clínicos – la tasa de pacientes a los que se
consiguió convertir a ritmo sinusal durante al menos un minuto en los primeros 90’ desde el inicio de
la primera infusión IV – ha sido cuestionada por algunos expertos, ya que parece que lo aconsejable hubiera sido la tasa de conversión estable (24-48 h); sin embargo, los datos clínicos han
mostrado, especialmente en pacientes no sometidos a cirugía cardiaca, que la conversión a ritmo
sinusal producida por vernakalant se mantiene durante al menos una semana en la mayoría de los
pacientes respondedores iniciales.
Estas tasas de conversión a ritmo sinusal están en la misma línea que las obtenidas con flecainida
y otros antiarrítmicos (del Arco, 2005), destacando en cualquier caso la rapidez de respuesta (1112’) al vernakalant. La comparación directa con amiodarona parece mostrar una clara superioridad de vernakalant, aunque no parece que la amiodarona sea el mejor comparador directo posible
(la flecainida hubiera sida una opción claramente preferible), dado que su acción es más lenta que
la flecainida aunque es cierto que la amiodarona tiene un espectro de utilidades mayor. En este
sentido, las guías clínicas actuales recomiendan flecainida o propafenona preferentemente en fibrilación auricular de corta duración (hasta una semana de duración) en pacientes sin lesiones
cardiacas estructurales, reservándose la amiodarona para aquellos con lesiones estructurales cardiacas.
Con todo, la rapidez de respuesta obtenida con el vernakalant le hace ser una opción interesante
para aquellos pacientes con sintomatología marcada asociada a la fibrilación auricular. Por otro
lado, su perfil de seguridad es moderado, con frecuentes efectos adversos aunque en general poco
relevantes (disgeusia, estornudos, parestesia etc.). Uno de los más relevantes es la hipotensión,
que puede ser adecuadamente manejada y tiende a ser más común en pacientes con hipotensión
previa o historial de insuficiencia cardiaca.
Por lo que se refiere al potencial arritmogénico del vernakalant, parece ser pequeño, al menos en
comparación – indirecta – con otros agentes utilizados en la misma indicación. Aunque solo la
experiencia clínica determinará el auténtico valor relativo del nuevo fármaco en este sentido, es
importante tener en cuenta que su peculiar mecanismo de acción hace del vernakalant el primero
de una nueva línea de agentes conversores al ritmo sinusal para pacientes con fibrilación auricular
con una acción preferente sobre las aurículas, que resulta en un enlentecimiento del potencial de
acción auricular, sin afectación significativa del intervalo QT del electrocardiograma ni del periodo refractario ventricular, minimizando los riesgos proarrítmicos asociados a los antiarrítmicos
utilizados hasta ahora en esta indicación.
Aunque comparte con la clase III de antiarrítmicos (amiodarona, sotalol) algunas acciones, la particularidad mecanística de vernakalant le confiere algunos aspectos diferenciales y, en especial, su
efecto marcado sobre las corrientes rápidas de entrada de potasio – mayores cuanto más elevado
es el ritmo cardiaco – parece aportarle un especial potencial en los cuadros de taquicardia, donde
los agentes de tipo III tienden a ser menos efectivos.
Aunque la conversión eléctrica es una técnica extremadamente eficaz, no está exenta de riesgos
(taquicardia y fibrilación ventricular, hipotensión, bloqueo cardiaco, bradicardia, edema pulmonar, etc.). Por ello, es importante disponer de agentes farmacológicos capaces de ser una alternativa eficiente a la cardioversión eléctrica; entre ellos, los antiarrítmicos más utilizados son los de la
clase Ic, en especial flecainida y propafenona, y los de la clase III, particularmente la amiodarona.
Los dos primeros produce una cardioversión farmacológica rápida, aunque también se asocian a
efectos adversos, como el desarrollo de algunas formas de arritmia, en especial aleteo o flúter auricular con flecainida, o están contraindicados en pacientes con función ventricular anormal, como
la amiodarona.
Aunque el vernakalant ha demostrado frente al placebo ser un rápido y eficaz agente conversor a
ritmo sinusal de los episodios de fibrilación auricular de hasta una semana de duración (o 3 días,
en el caso de cirugía cardiaca), hasta ahora solo se ha comparado directamente en clínica con
amiodarona en este indicación, la cual que no parece la mejor opción para este tipo de pacientes
(son claramente preferibles propafenona y, especialmente, flecainida ). Esta limitación en el conocimiento clínico parece restar algo de interés inicial a un fármaco que, por otro lado, resulta prometedor tanto por su perfil farmacológico como por el toxicológico, y especialmente por la rapidez y selectividad de su acción auricular y por su aparentemente bajo potencial proarrítmico.
BIBLIOGRAFÍA
-
Camm AJ, Capucci A, Hohnloser SH, Torp-Pedersen C, Van Gelder IC, Mangal B, Beatch G; AVRO Investigators. A randomized active-controlled study comparing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recent -onset
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2011; 57(3): 313-21.
Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Brinavess.
EMEA/H/C/001215. European Medicines Agency. http://www.emea.europa.eu/ (visitada el 29 de marzo de 2011).
Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BOT+ (actualizado al 29 de marzo de 2011).
www.portalfarma.com.
del Arco C, Martín A, Laguna P, Gargantilla P; Investigators in the Spanish Atrial Fibrillation in Emergency
Medicine Study Group (GEFAUR). Analysis of current management of atrial fibrillation in the acute setting: GEFAUR-1
study. Ann Emerg Med. 2005; 46(5): 424-30.
Dobrev D, Nattel S. New antiarrhythmic drugs for treatment of atrial fibrillation. Lancet. 2010; 375(9721): 1212-23.
Finnin M. Vernakalant: A novel agent for the termination of atrial fibrillation. Am J Health Syst Pharm. 2010; 67(14): 115764.
Gómez García R, Caballero Collado R, Delpón Mosquera E. Trastornos del ritmo cardiaco. Principios de Fisiopatología para la Atención Farmacéutica, modulo I. Plan Nacional de Formación Continuada, Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; Madrid, 2008; pp. 193-214.
Kowey PR, Dorian P, Mitchell LB, Pratt CM, Roy D, Schwartz PJ, Sadowski J, Sobczyk D, Bochenek A, Toft E;
Atrial Arrhythmia Conversion Trial Investigators. Vernakalant hydrochloride for the rapid conversion of atrial fibrillation after cardiac surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2009; 2(6): 652-9.
Pratt CM, Roy D, Torp-Pedersen C, Wyse DG, Toft E, Juul -Moller S, Retyk E, Drenning DH; Atrial Arrhythmia
Conversion Trial (ACT-III) Investigators. Usefulness of vernakalant hydrochloride injection for rapid conversion of
atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2010; 106(9): 1277-83.
Roy D, Pratt CM, Torp-Pedersen C, Wyse DG, Toft E, Juul -Moller S, Nielsen T, Rasmussen SL, Stiell IG, Coutu
B, Ip JH, Pritchett EL, Camm AJ; Atrial Arrhythmia Conversion Trial Investigators. Vernakalant hydrochloride for
rapid conversion of atrial fibrillation: a phase 3, randomized, placebo-controlled trial. Circulation. 2008; 117(12): 1518-25.
Stiell IG, Roos JS, Kavanagh KM, Dickinson G. A multicenter, open-label study of vernakalant for the conversion of
atrial fibrillation to sinus rhythm. Am Heart J. 2010; 159(6): 1095-101.
VALORACIÓN
VERNAKALANT
BRINAVESS (Merck Sharp Dohme)
Grupo Terapéutico (ATC): C01BG. APARATO CARDIOVASCULAR. Antiarrítmicos (clases I y III): otros
Indicaciones autorizadas: Conversión rápida a ritmo sinusal de la fibrilación auricular de inicio reciente en adultos:
pacientes no quirúrgicos (fibrilación auricular de menos de 7 días de duración) y en pacientes después de cirugía ca rdiaca (fibrilación auricular de hasta 3 días de duración).
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios
??
sustanciales en la terapéutica estándar.
Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar: relevancia clínica del
resultado de la intervención y elevada tasa de pacientes objetivamente beneficiados por el tratamiento;
?
rapidez con que se perciben los resultados de la intervención; prevalencia y morbi/mortalidad de la patología para la que ha sido autorizado el medicamento.
Novedad molecular: Incorpora variaciones significativas en la estructura molecular y/o en el mecanismo de acción: Mecanismo de acción innovador frente al de los tratamientos previamente disponibles pa?
ra la misma o similar indicación terapéutica y cabeza de serie de una nueva línea molecular.
Novedad toxicológica: Mejora el perfil toxicológico con relación a la terapia farmacológica estándar.
?
FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco
Amiodarona
Flecainida
Propafenona
2
Comercializador actual
Medicamento
Trangorex
Apocard
Rytmonorm
Laboratorio 2
Sanofi Aventis
Meda
Abbott
Año
1969
1988
1989