Programa formativo EPOC

Programa formativo
EPOC
Módulo 1.
Actualización
de la terapia de la EPOC
desde la perspectiva
inflamatoria
Coordinador
Luis Puente Maestu
PF EPOC mod 1 9/11
Autores
Germán Peces-Barba Romero
Borja García-Cosío Piqueras
José Luis Izquierdo Alonso
S
Consell Català
de Formació Continuada
Professions Sanitàries
Programa formativo
EPOC
Módulo 1.
Actualización
de la terapia de la EPOC
desde la perspectiva
inflamatoria
Coordinador
Luis Puente Maestu
Jefe de Sección de Pruebas Funcionales y Broncoscopia. Servicio de Neumología
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Universidad Complutense de Madrid
Autores
Germán Peces-Barba Romero
Servicio de Neumología. IIS - Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid
Borja García-Cosío Piqueras
Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca
José Luis Izquierdo Alonso
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara
© 2012EdikaMed, S.L.
Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona
ISBN: 978-84-7877--703-7
Impreso por:
Depósito legal:
Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita de
los titulares del Copyright, la reproducción (parcial o total), distribución, comunicación pública o transformación de esta obra,
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de Derechos Reprográficos, www.conlicencia.com; 91 702 19 70
/ 93 272 04 45) si necesita fotocopiar o escanear fragmentos
de esta obra.
III
Índice
Introducción
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Parte 1. La EPOC como una enfermedad inflamatoria
. . . . .
V
1
Germán Peces-Barba Romero, Sandra Pérez Rial, Álvaro Girón Martínez
Mecanismos que desencadenan la inflamación en la EPOC . . . . . . . . . . . . 1
Daño oxidativo . . . . .
Respuesta inflamatoria . .
Activación de linfocitos T .
Respuesta autoinmune .
Apoptosis . . . . . . . .
Remodelado pulmonar . .
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. . 3
. . . 6
. . 7
. . 7
La inflamación en los distintos estadios de la EPOC. Relación entre inflamación
y deterioro funcional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
La inflamación sistémica en la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
9
Características diferenciales de la inflamación en EPOC y asma . . . . . . . . .
10
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11
Parte 2. Corticoides inhalados en la EPOC
16
. . . . . . . . . . . .
Borja García-Cosío, Raquel Extremera Fuentes
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
16
Inflamación en la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
16
Glucocorticoides: estructura y funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17
Estructura . . . . . . . . . . . . . . .
Funciones . . . . . . . . . . . . . . . .
Receptor glucocorticoideo . . . . . . . .
Glucocorticoides y acetilación de histonas .
Respuesta a los corticoides en la EPOC . .
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. . 20
. . 20
Estudios clínicos con corticoides inhalados en la EPOC . . . . . . . . . . . . .
Combinación glucocorticoide y b-agonista de larga acción por inhalación .
Efectos sobre la función pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Efectos sobre los síntomas y la calidad de vida . . . . . . . . . . . . .
Efectos sobre las exacerbaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
EPOC y cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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. . 28
IV
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
Predictores de respuesta a los corticoides en la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Tratamiento de la EPOC hiperreactiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Disfonía, fragilidad vascular, candidiasis .
Cataratas subcapsulares . . . . . . . .
Disminución de la capacidad ósea . . .
Supresión del eje hipotálamo-hipofisario .
Neumonía . . . . . . . . . . . . . .
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. . . . 30
. . . 30
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Recomendaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
31
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32
Parte 3. Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones
34
.
José Luis Izquierdo Alonso
Generalidades . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
Valoración de la gravedad de la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
35
Síntomas . . . . . . . . .
Capacidad de ejercicio . . .
Función respiratoria . . . .
Estado nutricional . . . . .
Valoración multidimensional
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35
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Tratamiento farmacológico según las actuales guías clínicas . . . . . . . . . . . 38
Abandono del hábito del tabaco . . . . . . . . . . . . . . . . .
Broncodilatadores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Corticoides inhalados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Terapia combinada de corticoides inhalados con broncodlatadores
Roflumilast . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tratamiento de la insuficiencia respiratoria . . . . . . . . . . . .
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Exacerbaciones de la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Impacto económico y social . . . . . . .
Evolución y pronóstico de las agudizaciones
Exacerbaciones . . . . . . . . . . . . .
Exacerbaciones y calidad de vida . . . . .
Exacerbaciones y mortalidad . . . . . . .
Tratamiento de las exacerbaciones . . . .
Medidas para reducir las exacerbaciones .
Mucorreguladores antioxidantes . . . . .
Otras medidas . . . . . . . . . . . . .
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Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
48
Test de autoevaluación
53
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V
Introducción
L
a Enfermedad Pulmonar Obstructiva
Crónica (EPOC) constituye la cuarta
causa de muerte en los países desarrollados, y es la patología que, con diferencia, ocasiona un mayor volumen de consultas y de asistencia para neumólogos y, en
muchas ocasiones, para médicos de Atención Primaria.
Este curso de formación en EPOC supone
una profunda actualización en cuanto al estudio clínico de los aspectos inflamatorios
en la EPOC y su diferenciación respecto al
asma, así como de las nuevas evidencias
farmacoterapéuticas e indicaciones de tratamiento.
El módulo 1 se divide en tres partes:
• En la primera parte, a cargo del Dr. Germán Peces Barba, de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid, y reconocido neumólogo con gran experiencia, se realiza una
introducción a los aspectos de la inflamación, que ayudará a comprender las diferencias entre la inflamación de la EPOC
y la del asma. Además, se muestran las
distintas vías por las que se origina la inflamación en el asma y en la EPOC.
• En la segunda parte, desarrollada por el
Dr. Borja García-Cosío, del Hospital Son
Dureta de Palma de Mallorca, y especialista en los aspectos inflamatorios de la
EPOC, se hablará de los corticoides inhalados y tendremos oportunidad de ver
cómo la inflamación de la EPOC es particularmente resistente a los corticoides
inhalados, así como de qué opciones terapéuticas disponemos para abordar este
problema.
• En la tercera parte, el Dr. José Luis Izquierdo, del Hospital Universitario de Guadalajara, y experto en aspectos terapéuticos de
la EPOC, expondrá los tratamientos actuales para la EPOC, tanto en mantenimiento
como en la fase aguda, haciendo énfasis
en los nuevos conceptos que ha traído el
descubrimiento de que la inflamación en la
EPOC es sensible o no a determinados fármacos. En este apartado veremos también
aspectos relacionados con los fenotipos,
es decir, características estables, clínicas y
funcionales, de los pacientes que nos permiten tratarlos de una manera diferente en
función de tales características.
El módulo 1 se complementa con lecciones
magistrales en vídeo, donde los especialistas resumirán y explicarán de forma personal el contenido de cada apartado. Entendemos que esta modalidad docente, realizada
de forma personal, supone un valor añadido
al curso, además de constituir un aspecto
novedoso que acerca al alumno los contenidos docentes, a la vez que facilita la comprensión del contenido del módulo.
Por último, mostrar nuestro agradecimiento
a Ferrer Grupo, por cuya gentileza se presenta este programa formativo sobre aspectos
relevantes y novedosos de la EPOC.
Esperamos que el curso sea del interés y
agrado de todos los participantes.
Luis Puente Maestu
Jefe de Sección de Pruebas Funcionales y Broncoscopia
Servicio de Neumología. Hospital General Universitario
Gregorio Marañón. Madrid
Universidad Complutense de Madrid
1
Parte 1
La EPOC como una enfermedad
inflamatoria
Germán Peces-Barba Romero, Sandra Pérez Rial, Álvaro Girón Martínez
Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid
Mecanismos que desencadenan
la inflamación en la EPOC
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad crónica que
se caracteriza por una respuesta inflamatoria anormal del pulmón frente a partículas
nocivas, principalmente el humo del tabaco,
y que a su vez se acompaña de manifestaciones sistémicas. La respuesta inicial que
produce la inhalación del humo del tabaco
consiste en un daño oxidativo, cuya lesión
desarrolla una respuesta inflamatoria (fig. 1)
que inicialmente se desencadena de manera
innata, como sucede con cualquier otro tipo
de agresión. Posteriormente, está estimulada por la liberación de diferentes factores
químicos que potencian la respuesta inflamatoria y, finalmente, dependiendo del tipo
de agresión, se llega a activar la inmunidad
adquirida que, mediada por la participación
de los linfocitos T (LT), sirve para establecer
una barrera física contra la propagación de
la lesión y promover la recuperación del tejido pulmonar dañado (1). Sin embargo, el
equilibrio entre inflamación y reparación no
siempre se mantiene, como sucede en el
caso de la EPOC, donde aparecen procesos
de apoptosis que conducen a un daño pulmonar que no puede ser adecuadamente reparado y a marcados cambios en la arquitectura de las vías aéreas, espacios alveolares
y arterias pulmonares, los cuales suponen el
trasfondo estructural de los cambios funcio-
nales característicos de esta enfermedad.
En este proceso son clave, por tanto, las
respuestas inmunitaria innata y adquirida
desencadenadas, así como la existencia de
un posible mecanismo autoinmunitario que
podría ser el responsable de la perpetuación
de la lesión (2). De hecho, en el 5% de los
pacientes con EPOC que no son fumadores,
la enfermedad parece estar asociada a una
autoinmunidad específica (3). En este sentido, la respuesta inflamatoria mediada por LT
presentes en el pulmón de un fumador, que
persiste incluso durante años después de
cesar el hábito de fumar y que no está presente en los fumadores que no desarrollan
la enfermedad, ha sido identificada como un
componente clave de la EPOC (4).
Daño oxidativo
El humo del tabaco contiene un conjunto de
más de 4.700 compuestos químicos que incluyen altas concentraciones de oxidantes
y de radicales libres. A pesar de que en el
organismo hay una batería de sistemas antioxidantes que controlan la producción de
oxidantes y sus potenciales efectos negativos, la presencia del humo del tabaco altera
ese equilibrio y conduce al sistema a una
situación de estrés oxidativo (5). La primera
línea de defensa contra los oxidantes inhalados está conformada por el fluido de revestimiento del tracto respiratorio, que forma
una interfaz entre las células epiteliales y el
2
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
Figura 1. Esquema de la respuesta inflamatoria en la EPOC.
Epitelio respiratorio
Daño oxidativo
Daño tisular
Neutrófilos
Macrófagos alveolares
Células dendríticas
Proteasas
LT CD8+
LB
Destrucción
tisular
Inducción
de apoptosis
LT CD4+
IFN-γ
ENFISEMA
ambiente externo. Este fluido contiene agentes antioxidantes, como el ácido ascórbico,
el glutatión o el ácido úrico (6). Sin embargo,
la exposición al humo del tabaco produce
cambios importantes en la homeostasis del
glutatión, produciendo un descenso en su
concentración, así como en la actividad de
las enzimas involucradas en el ciclo redox
de éste (7). Los componentes del humo del
tabaco atraviesan esta barrera protectora,
produciendo daño en el epitelio debido a un
incremento en su permeabilidad (8). Este aumento en la permeabilidad es importante, ya
que facilita que accedan los productos tóxicos derivados del tabaco y causen daño en
el intersticio pulmonar (7).
Respuesta inflamatoria
La inmunidad innata es una respuesta rápida
e inespecífica, donde las células del sistema
inmunitario reconocen y responden a agentes
patógenos de forma genérica y, a diferencia
del sistema inmunitario adaptativo, no confieren inmunidad ni protección a largo plazo. La
exposición a agentes tóxicos directos, infecciosos y/o ambientales o a productos derivados de la lesión tisular (9), estrés oxidativo o
muerte celular, puede liberar autoantígenos
(10). El sistema inmunitario puede reconocer
estos productos como antígenos extraños y
desencadenar una respuesta inflamatoria
(11). Sin embargo, estos autoantígenos no
Parte 1
La EPOC como una enfermedad inflamatoria
son suficientes por sí mismos para el desarrollo de una respuesta inmunitaria, sino que necesitan de la participación de los TLR (toll-like
receptors), sensores de las células del sistema inmunitario innato que reconocen los patrones moleculares expuestos por los agentes
patógenos en la superficie de las moléculas
del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC, major histocompatibility complex) e inician la respuesta inmunitaria frente al tejido
lesionado (12, 13). Esta respuesta inmunitaria inicial desestabiliza la matriz extracelular
del parénquima pulmonar y los productos de
su rotura, como el ácido hialurónico y los biglucanos, que actúan como ligandos de los
TLR (–2 y –4, respectivamente), activan la
vía de transcripción del NF-kB (nuclear factor
kappa-B) (12), induciendo a las células epiteliales a producir mediadores de inflamación,
cuyas funciones van desde la activación de la
respuesta hasta la estimulación de la afluencia de células al pulmón, así como la inducción de la diferenciación y supervivencia de
las células inflamatorias o la proliferación y/o
activación de las células estructurales, contribuyendo de esta manera al remodelado que
tiene lugar en la EPOC. Los mediadores que
orquestan todo el fenómeno inflamatorio se
dividen en citocinas, quimiocinas y factores
de crecimiento; los más importantes se resumen en la tabla 1.
Además de éstos, están las proteasas, que en
función de su estructura bioquímica se clasifican en serinproteasas (elastasa, catepsina-G
y proteinasa-3), cisteinproteasas (catepsinaB, H, K, L y S) y metaloproteasas de matriz
(MMP). Estas últimas, además de proteolizar
uno o varios componentes de la matriz extracelular, también usan como sustrato algunas
quimiocinas, factores de crecimiento y receptores, lo que indica que, además de tener
una función importante en el remodelado
pulmonar, tienen una función reguladora en
el proceso inflamatorio (28). La acción proteolítica, tanto de las MMP como de la elastasa,
genera fragmentos de matriz extracelular que
3
pueden ser reconocidos como autoantígenos
por parte del sistema inmunitario, colaborando así a la progresión de la enfermedad (29).
Activación de linfocitos T
La especificidad del antígeno permite la generación de respuestas que se adaptan a patógenos específicos. Este proceso se inicia cuando
las células dendríticas inmaduras alertan al
sistema inmunitario adaptativo de la presencia de estos productos de lesión tisular (30). A
continuación, estas células maduran cuando
los TLR se unen a sus ligandos, y expresan altos valores de moléculas del MHC de clase II,
que se dirigen a los ganglios linfáticos locales,
donde presentan los antígenos a los LT (31).
La expresión de ciertas citocinas por las células dendríticas, como la IL-12 (interleucina 12),
activa el transductor de señal y activador de la
transcripción-4 (STAT4, signal transducer and
activator of transcription-4) e induce a los LT a
diferenciarse a LT cooperadores CD4+ tipo-1
(Th-1, T helper-1), responsables de la amplificación de la señal inflamatoria y que a su vez
producen un grupo de citocinas entre las que
se encuentran IL-6, IL–17A,F e interferón-gamma (IFN-γ). En fumadores con EPOC hay un
marcado aumento de las células dendríticas
maduras en las vías respiratorias periféricas,
que probablemente está relacionado con la
alta expresión en los pulmones de CCL20,
como quimioatrayente de células dendríticas.
Es probable que las células lesionadas, necróticas y apoptóticas de los pulmones de los
fumadores, sean absorbidas por las células
dendríticas maduras que expresan altos valores de moléculas del MHC de clase I, que
presentan los antígenos a los LT citotóxicos
CD8+, linfocitos abundantes en los pulmones
de pacientes con EPOC. Los LT CD8+ pueden
dañar el tejido, bien por una acción citolítica directa o por medio de la secreción de
citocinas proinflamatorias, entre las que se
encuentran el IFN-γ, IP-10 (interferon-inducible protein-10) y MIG (monokine induced by
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
4
IFN-γ). Los LT inactivos no pueden entrar en el
parénquima pulmonar fuera de los vasos sanguíneos, pero, una vez activados por las células dendríticas presentadoras de antígeno,
pueden situarse en el pulmón por medio de
sus receptores de quimiocinas específicos de
tejido. En los pulmones de los fumadores con
EPOC, los LT activos expresan los receptores
de quimiocinas CXCR3, CCR5 y CXCR6 (32).
Los ligandos para los CXCR3 son las quimiocinas CXCL10 y CXCL9, secretadas por los LT,
que aumentan la producción de la MMP-12
Tabla 1. Principales mediadores de la respuesta inflamatoria en la EPOC
Mediador
Célula productora
Función
Referencias
Citocinas
TNF-α
Macrófagos y células epiteliales
Desencadena la respuesta
inflamatoria
(14)
IL-1β
Macrófagos y células epiteliales
Favorece la secreción de
quimiocinas
(15)
IFN-γ
LT CD4+
Activa las vías de proteólisis
(16, 17)
IP-10
LT CD8+
Amplifica la señal inflamatoria
(17, 18)
MIG
LT CD8+
Amplifica la señal inflamatoria
(17, 18)
IL-6
Células epiteliales
Interviene en la expansión de las
células Th-2 y Th-17
(18, 19)
IL-17A,F
LT CD4+
Participa en la liberación de
quimiocinas de neutrófilos e
incrementa la expresión de genes
relacionados con las mucinas
(20)
MCP-1
Macrófagos y células epiteliales
Reclutamiento de monocitos
circulantes a través de la barrera
endotelial y epitelial
(21)
MIP-1α
Macrófagos y células epiteliales
Reclutamiento de monocitos
circulantes a través de la barrera
endotelial y epitelial
(22)
IL-8
Macrófagos y células epiteliales
Quimiotaxis de neutrófilos y
linfocitos
(22, 23)
LTB4
Macrófagos y células epiteliales
Quimiotaxis de neutrófilos
y linfocitos
(24)
GRO-α
Células epiteliales
Quimiotaxis de neutrófilos
(23)
N-αPGP, PGP
Células epiteliales
Quimiotaxis de neutrófilos
(25)
GS-CSF
Macrófagos
Implicado en la supervivencia de
neutrófilos y macrófagos
(26)
TGF-β
Células epiteliales
Favorece la proliferación de fibroblastos e incrementa la síntesis
de colágeno
(27)
EGF
Células epiteliales
Secreción de mucus
(26)
Quimiocinas
Factores
de crecimiento
Parte 1
La EPOC como una enfermedad inflamatoria
facilitando la destrucción del pulmón. La expresión de estos receptores y de sus ligandos
se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (32, 33).
En este punto, la progresión y la gravedad de
la enfermedad están determinadas por la capacidad de las células dendríticas de estimular a los LT. Los LT citotóxicos CD8+ son las
células predominantes en la EPOC, presentes
en las vías respiratorias grandes y pequeñas,
en las arterias pulmonares y en el parénquima pulmonar (34). El número de LT CD8+ en
el pulmón se correlaciona con el grado de obstrucción al flujo aéreo y enfisema, lo que sugiere que estas células causan lesiones tisulares en la EPOC. Cualquier célula que muestre
moléculas del MHC de clase I puede ser diana
de los LT CD8+. Después de un ataque citotóxico, las células diana mueren a causa de
la apoptosis o de la necrosis originadas por
la perforina, granulisina o la granzima-A o B,
que son enzimas proteolíticas liberadas por
los LT CD8+ en los pulmones de los pacientes
con EPOC (35). Por otro lado, los LT cooperadores CD4+ también se encuentran en grandes cantidades en las vías respiratorias y en
el parénquima de los fumadores con EPOC.
Estas células se activan y son oligoclonales,
es decir, clones de LT CD4+ que aparecen en
los pulmones pero no en la sangre, lo que sugiere que su acumulación es el resultado de
la estimulación por antígenos distribuidos por
todo el pulmón (36). El número de LT CD4+
que expresan IFN-γ se correlaciona también
con el grado de obstrucción al flujo aéreo (37),
apoyando la hipótesis de que estas células,
junto con los LT CD8+, desempeñan un papel
importante en la patogenia de la EPOC. La
función efectora de los LT CD4+ está mediada
principalmente por citocinas, que promueven
la migración transendotelial de las células inflamatorias al lugar mismo de la lesión.
El reclutamiento y la activación de las células
inflamatorias, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, LT CD4+, LT CD8+ y linfocitos B (LB)
5
progresan a medida que empeora la EPOC
(38). Se ha comunicado la presencia de LB en
los ganglios linfáticos de las vías respiratorias
y en el parénquima, tanto en pacientes con
EPOC como en ratones expuestos al humo
del tabaco (39). La ausencia de productos
bacterianos o virales en los folículos sugiere
que estos LB oligoclonales posiblemente surjan en respuesta a antígenos que proceden
directamente del pulmón (40). Sin embargo,
las infecciones virales y bacterianas podrían
ser importantes en perpetuar el proceso inflamatorio y se consideran como la principal
causa de las exacerbaciones de la EPOC; tales infecciones podrían desencadenar una
respuesta inmunitaria que culmine con un
daño pulmonar añadido.
Se ha comunicado además un aumento importante del número de neutrófilos activados en el esputo y lavado broncoalveolar de
pacientes con EPOC (41, 42), no siendo tan
significativo en las vías respiratorias ni en el
parénquima pulmonar (4). Esto puede reflejar
un rápido tránsito de estas células a través
de las vías respiratorias y parénquima. Secretan serinproteasas, incluyendo la elastasa
neutrofílica, la catepsina-G y la proteinasa-3,
así como MMP-8 y -9, que pueden contribuir
a la destrucción alveolar. Pasan a la circulación pulmonar y se adhieren a las células
endoteliales en la pared alveolar, liberando Eselectina, antes de pasar al espacio alveolar
bajo la dirección de factores quimiotácticos,
que incluyen la IL-8, el leucotrieno-B4 (LTB4)
y quimiocinas CXC, como GRO-α y ENA-78
(epithelial neutrophil activating protein de
78kDa) (43). Estos mediadores pueden derivarse de los macrófagos alveolares y de las
células epiteliales, pero el neutrófilo por sí
mismo puede ser una fuente importante de
IL-8. Los mecanismos celulares que subyacen
a la adhesión neutrofílica y transmigración difieren entre circulación sistémica y pulmonar,
y esto podría otorgar diferentes propiedades
a los neutrófilos que llegan desde los compartimentos alveolares o bronquiales. Puede ha-
6
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
ber diferencias significativas en los tiempos
de tránsito de los neutrófilos en diferentes
áreas del pulmón que pueden dar cuenta de
la distribución diferencial del enfisema, por
ejemplo, el predominio del lóbulo superior
en el enfisema centrolobulillar. Poco se sabe
sobre la supervivencia y apoptosis de los neutrófilos en las vías respiratorias con EPOC, por
su dificultad de cultivarlos desde muestras
de esputo; esto sugiere que otros factores intervienen en la generación de enfisema. De
hecho, existe una asociación negativa entre
el número de neutrófilos y la cantidad de destrucción alveolar en la EPOC, y los neutrófilos
no son una característica destacada de la
inflamación parenquimatosa en la EPOC. Es
probable que la neutrofilia de las vías respiratorias esté vinculada a la hipersecreción de
moco en la bronquitis crónica; de hecho, las
serinproteasas liberadas por los neutrófilos
son potentes estimulantes de la secreción de
moco por las glándulas submucosas y células
epiteliales. No obstante, el papel de los neutrófilos en la EPOC todavía no está claro. Estos neutrófilos también muestran un aumento en su respuesta que se correlaciona con el
grado de limitación al flujo de aire (44). Así,
el número de ellos presentes en las biopsias
bronquiales y en esputo inducido de pacientes con EPOC se correlaciona con la gravedad
de la enfermedad (41, 45) y con la tasa de
disminución de la función pulmonar (46).
Se sabe que el tabaco tiene un efecto estimulante directo sobre la producción de granulocitos y sobre su liberación desde la médula
ósea, posiblemente mediada por el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, granulocyte macrophage colonystimulating factor) y el factor estimulante de
colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte
colony-stimulating factor) liberados por los macrófagos alveolares (47), aumentando además
la retención de neutrófilos en el pulmón (48).
La extensión de la infiltración neutrofílica a órganos o tejidos puede evaluarse mediante el
análisis en tejidos o en órganos de la enzima
granular mieloperoxidasa (MPO), como se ha
visto en el sobrenadante del esputo (49). La
evaluación de la MPO es un procedimiento
relativamente sencillo y reproducible para la
estimación de los neutrófilos; sin embargo,
no distingue la MPO de los neutrófilos y monocitos de la actividad de la peroxidasa de los
eosinófilos. En pacientes, la MPO de los neutrófilos o lipocalina (una proteína específica de
los neutrófilos) puede medirse en el líquido de
lavado broncoalveolar o en el esputo como indicador de la actividad de los neutrófilos (50).
Respuesta autoinmunitaria
La inflamación pulmonar existente en la EPOC
grave incluye un gran número de LT CD4+ tipo1 oligoclonales activados (36), de LB (39) y de
LT CD8+, que persisten durante años, incluso
después de cesar el hábito de fumar (40), lo
que sugiere un proceso de autoperpetuación
de la lesión, que es una de las características
de las enfermedades autoinmunitarias. Esta
cadena de episodios sugiere que la respuesta inmunitaria adaptativa en la EPOC, junto
con su persistencia después de dejar de fumar, podría ser debida a una respuesta a autoantígenos. Tras un periodo inicial en el que
esta posibilidad sólo podía plantearse como
hipótesis, se han conocido recientemente los
primeros datos que podrían avanzar hacia la
confirmación de esta hipótesis (2, 51, 52).
Entre ellos, la presencia de anticuerpos antielastina–que se correlacionan con el grado
de enfisema (29)–, el desarrollo de un primer
modelo experimental de formación de enfisema autoinmunitario en ratas obtenido tras
desarrollar anticuerpos frente a células endoteliales –en respuesta a la inyección intraperitoneal de células endoteliales xenogénicas
(53)– o, más recientemente, la descripción
de nuevos autoanticuerpos relacionados con
la EPOC (54). Por lo tanto, hay datos muy significativos que apoyarían la existencia de un
proceso autoinmunitario en el desarrollo de
la EPOC, aunque por ahora se trata de datos
aislados que necesitan confirmación.
Parte 1
La EPOC como una enfermedad inflamatoria
Apoptosis
Otro mecanismo que también participa en
el proceso de homeostasis y remodelado dependiente de la inflamación es la apoptosis,
que está finamente regulado y es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis
del tejido normal; se encuentra en equilibrio
con la proliferación y diferenciación celular.
Está involucrada en el desarrollo de la EPOC
debido a su interacción con la respuesta inflamatoria que tiene lugar, añadiendo una complejidad extra al entramado de procesos que
subyacen a la patogenia de esta enfermedad.
La afluencia, entre otros, de neutrófilos y LT
CD8+ al pulmón contribuye activamente en
los fenómenos de apoptosis (55). Los neutrófilos liberan la elastasa neutrofílica, que se une
a un receptor fosfatidilserina del macrófago y
produce una menor efectividad en la fagocitosis de células epiteliales apoptóticas por parte
de ellos, y contribuye a un mantenimiento del
estado inflamatorio. Por otro lado, la presencia de LT CD8+ puede inducir directamente
apoptosis de células epiteliales alveolares mediante la secreción de ciertas proteasas, como
la MMP-7 entre otras (56). Éstas producen la
destrucción directa de la matriz extracelular,
causando una pérdida de las interacciones
célula-matriz, lo que actúa como señal de inducción de apoptosis. Esta forma de muerte
celular programada inducida por ese desequilibrio célula-matriz se conoce con el término
de anoikis. Estudios recientes han observado
también que la presencia de estrés oxidativo
en los pulmones de los pacientes con EPOC
se correlaciona con bajos valores del factor
de crecimiento del endotelio vascular VEGF
(vascular endothelial growth factor) en estos
pacientes (57). Este factor de crecimiento está
presente de forma abundante en el pulmón
sano y tiene un papel antiapoptótico en las células del endotelio vascular (58).
Remodelado pulmonar
Como resultado de todos estos procesos inflamatorios, el tejido sufre una remodelación
7
de las vías respiratorias pequeñas y alvéolos
que engruesa la pared de dichas vías, lo que
reduce su diámetro, aumenta su resistencia al flujo de aire y destruye los alvéolos al
agrandar los espacios aéreos (59). Diversos
autores han encontrado una relación entre
la inflamación y el grosor de la pared alveolar (60). Este aumento de grosor también se
observó en fumadores con síntomas de obstrucción crónica de las vías aéreas y no así
en fumadores asintomáticos y con función
pulmonar normal, lo que indica la presencia
de una reparación eficaz cuya función sería
preservar la estructura básica encargada del
proceso de intercambio gaseoso en el parénquima pulmonar. Cuando la reparación no es
eficaz, existe un remodelado pulmonar donde
los componentes de la matriz se desorganizan, pierden sus características y su distribución anatómica originales y provocan un cambio en las propiedades elásticas tisulares. La
remodelación del epitelio de las vías respiratorias tras la irritación o lesión pulmonar conduce a un aumento de la proliferación celular
y a un cambio de la proporción de los tipos
celulares específicos. En la EPOC, la obstrucción está principalmente situada en la periferia pulmonar, donde se sitúan las vías aéreas
pequeñas. Además, la pérdida de retracción
elástica que se asocia a la remodelación del
tejido conectivo peribronquiolar provoca una
rotura de las ataduras alveolares constituidas
por los septos alveolares conectados con los
bronquiolos que impedirían el colapso de la
vía aérea. Las alteraciones vasculares también forman parte de los cambios histológicos de la EPOC, como muestra el hecho de la
presencia de LT CD8+ en las arterias pulmonares (61). Además, la evidente expresión del
receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR-2, vascular endotelial
growth factor receptor-2), en el septo alveolar
de las células endoteliales, sugiere que las
células epiteliales de las vías respiratorias
desempeñan un papel importante en la regulación del mantenimiento de la estructura y la
función vascular, así como en la reparación y
8
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
la remodelación de las estructuras alveolares
mediante la expresión del VEGF (62). El VEGF
actúa como un potente factor de supervivencia de las células endoteliales, inhibiendo
la apoptosis tanto in vitro como in vivo (63).
Estudiando el tamaño de los espacios aéreos mediante el análisis de la intersección
lineal media, que determina la distancia entre paredes alveolares y, por tanto, el grado
de agrandamiento de los espacios aéreos, se
observa un aumento en los pacientes con enfisema en relación con los individuos sanos.
Bioquímicamente, se han comprobado a su
vez diferencias en el contenido de colágeno
y elastina, con un aumento de colágeno en el
enfisema de tipo centroacinar y una disminución significativa de elastina en los enfisemas
de tipo panacinar y centroacinar graves (64).
Hay una relación entre la gravedad de la
enfermedad y la pérdida de elastina en pulmones con enfisema, y también entre la
expresión de ARN mensajero de elastina
y el tamaño medio de los espacios aéreos
distales, lo que indicaría la existencia de un
proceso de reparación (65). Estos procesos
de reparación pueden ser bioquímicamente
efectivos, es decir, puede que presenten una
cuantificación normal o alta, pero son morfológicamente defectuosos, sin seguir una
distribución arquitectónica regular, con pérdida de la alineación natural de la elastina,
lo que provocaría que la acción de enzimas
elastolíticas pueda ser mayor en estas fibras
defectuosas y que las fuerzas mecánicas del
pulmón puedan romperlas con mayor facilidad. Por otro lado, los colágenos de los tipos I y III están presentes en la capa adventicia de las arterias pulmonares, en el intersticio del árbol bronquial, en el septo interlobular, en la lámina propia bronquial y en el
intersticio alveolar, lugares donde ocurren
todos los cambios en el enfisema. Varios autores han encontrado la existencia de una
asociación entre el enfisema y las evidencias
morfométricas de rotura y reparación de colágeno (66). Los diversos resultados respecto al
contenido de colágeno en el enfisema reflejan
que el remodelado de la matriz es un proceso
dinámico con degradación de colágeno, seguido por un proceso de reparación que lleva
a un incremento de su deposición. Estudios
bioquímicos han demostrado la existencia de
un aumento del contenido de colágeno tanto
en pacientes con enfisema (64, 67) como en
modelos animales de esta enfermedad (68).
Este incremento no significa que la enfermedad se acompañe de fibrosis, pero su presencia, aparentemente paradójica en un sistema
que se define con pérdida de tejido, reflejaría
un fracaso de los sistemas de reparación que
siguen a la lesión y podría justificar que se
planteasen medidas de tratamiento antifibrótico experimental como paso previo a una
posible nueva línea terapéutica dirigida a la
regeneración pulmonar (69).
La inflamación en los distintos
estadios de la EPOC.
Relación entre inflamación
y deterioro funcional
La EPOC se caracteriza por la pérdida progresiva de la función pulmonar (70). En las
fases iniciales, los pacientes pueden permanecer prácticamente asintomáticos a pesar
del deterioro del volumen espiratorio forzado
en el primer segundo (FEV1, forced expiratory
volume), pero progresivamente aumentan
tanto la intensidad como la frecuencia de los
síntomas, con disnea y pérdida de calidad de
vida hasta que originan incapacidad e incluso fallecimiento (71). El proceso inflamatorio
desencadenado en las vías aéreas supone,
en estadios más avanzados, la afluencia de
LT CD8+ (72). Este aumento en el número
de LT CD8+ no sólo se ha observado en las
vías aéreas centrales, sino que también se
incrementan en las vías aéreas periféricas.
Este hecho hace pensar que el infiltrado de
LT CD8+ esté directamente relacionado con
un aumento, a su vez, de la limitación crónica del flujo aéreo que tiene lugar en las vías
Parte 1
La EPOC como una enfermedad inflamatoria
aéreas periféricas de individuos fumadores
(73). El proceso inflamatorio que se genera
en las vías aéreas también supone un engrosamiento de su pared, que está relacionado
con un aumento de mediadores de fibrosis,
como las citocinas profibróticas, TGF-β (transforming growth factor-beta), IL-13, etc. (60).
Hogg et al. (60) demostraron que en individuos con estadios GOLD-IV el grosor de las
paredes de las vías aéreas era mayor que en
los individuos con estadios más leves de la
enfermedad.
Por otro lado, el desarrollo de enfisema supone la pérdida del epitelio alveolar, deterioro
provocado por la liberación de mediadores
de la inflamación, y la activación de enzimas
proteolíticas, que aceleran el proceso de destrucción tisular dando lugar al agrandamiento
de los espacios alveolares (29). Un ejemplo
de la relación que puede haber entre mediadores de inflamación y pérdida de función
pulmonar es el trabajo realizado por Baraldo
et al. (74) con grupos de pacientes con EPOC
(GOLD I-IV). En su estudio observaron que los
niveles de MMP-2 en los espacios alveolares
eran mayores en individuos con EPOC en estadios avanzados (GOLD III-IV). También existe una relación entre la pérdida de uniones
alveolares con el aumento del grado de inflamación (75).
La inflamación sistémica
en la EPOC
Los pacientes con EPOC también pueden tener asociada una inflamación sistémica que
se expresa por un incremento de células inflamatorias, de citocinas, y un aumento del estrés
oxidativo en la circulación sistémica, aunque,
debido a la heterogeneidad existente en la presentación de esta enfermedad, se sabe que
esta inflamación sistémica no se presenta en
todos los casos (76). La activación de neutrófilos en sangre periférica tiene como resultado
la potenciación de las respuestas migratorias
9
y citotóxicas (77), de expresión de especies
reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxigen species) y la expresión de moléculas de adhesión
(78), así como un aumento de la quimiotaxis
y proteólisis extracelular (79). En otros casos,
la participación de los neutrófilos no ha sido
concluyente (80), por lo que las implicaciones
patogénicas de los neutrófilos periféricos no
están del todo aclaradas. Los linfocitos periféricos también tienen en la EPOC una función
alterada, con cambios en la activación de la
enzima nuclear Poli-ADP-Ribosa-Polimerasa
(PARP-1), que podría tener una contribución
patogénica en la enfermedad. Los monocitos
circulantes también están implicados en la
respuesta inflamatoria sistémica presente en
la EPOC. A este respecto, los monocitos aislados de estos pacientes liberan significativamente más MMP-9, IL-6 y MCP-1, y presentan
mayor activación de NFκB que los monocitos
de sujetos control (81).
Se sabe que también puede existir un incremento en los valores de los mediadores inflamatorios circulantes en sangre periférica.
Se describen marcadores de inflamación
sistémica como CRP (C-reactive protein), fibrinógeno, leucocitos, TNF-α (tumor necrosis
factor-alpha), IL-6 e IL-8 (82), así como niveles
elevados de CRP (83) relacionados con la presencia de enfermedad. El deterioro de la masa
muscular detectada en algunos casos de
EPOC se ha relacionado con la apoptosis y con
el estrés oxidativo generado por la respuesta
inflamatoria (84). También se han comunicado
niveles altos de fibrinógeno (85) y de citocinas
proinflamatorias, como IL-6 y TNF-α en sangre
circulante de enfermos con EPOC (86).
El origen de la inflamación sistémica presente en la EPOC no está aclarado. El humo de
tabaco está implicado en el desarrollo de varias enfermedades, incluidas las pulmonares
y las cardiovasculares, y es difícil separar la
participación de estos componentes en la
presencia demostrada de esta inflamación
(77); existen datos de que los fumadores sin
10
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
EPOC pueden llegan a presentar inflamación
sistémica y estrés oxidativo (87, 88) y datos
de que sea la propia enfermedad pulmonar
la que desencadene la respuesta inflamatoria sistémica, aunque no se haya encontrado
correlación entre los niveles de IL-8 y sTNFR
(soluble tumor necrosis factor receptor) en esputo y plasma (89).
Características diferenciales
de la inflamación en EPOC
y asma
Existen diferencias muy marcadas en el patrón de inflamación existente en las vías aéreas entre el asma y la EPOC con diferentes
tipos celulares, diferentes mediadores y diferente respuesta en el remodelado (90). El
sitio preferente de afectación también es distinto, con una mayor participación de las vías
aéreas grandes en el asma y un componente
prioritario de las vías aéreas pequeñas y del
parénquima en la EPOC.
Los cambios histológicos presentes en el
asma pueden presentarse desde las primeras
fases de la enfermedad. En el asma leve y moderado puede detectarse un incremento del
músculo liso de las vías aéreas, junto a una
alteración de su membrana basal, que muestra engrosamiento e hialinización; también,
mayor presencia de eosinófilos y mastocitos
(91). En el asma grave predomina una mayor
hiperplasia e hipertrofia del músculo liso y de
las células caliciformes e inflamatorias, junto
a un mayor engrosamiento de la membrana
basal; aparece la fibrosis subepitelial y hay un
replegamiento epitelial que acentúa el estrechamiento de la luz bronquial (92). Las vías
aéreas de la EPOC presentan, en cambio, un
mínimo engrosamiento del músculo liso bronquial y no tienen alterada la membrana basal.
Sin embargo, poseen un fuerte componente
de fibrosis peribronquial y el parénquima circundante muestra destrucción de las paredes
alveolares propias del enfisema (tabla 2).
Las células inflamatorias características del
asma, mastocitos y eosinófilos, apenas están
presentes en la EPOC y los neutrófilos, característicos en la inflamación presente en la
EPOC, apenas se observan en el asma. Esta
diferenciación celular es consecuencia de la
diferente secreción de factores quimiotácticos
procedente de las vías aéreas del asma o de
la EPOC, a favor de factores quimiotácticos de
los eosinófilos en el caso del asma, principalmente procedentes de las células epiteliales
bronquiales y a favor de factores quimiotácticos de los neutrófilos en la EPOC, producidos
por las células epiteliales y los macrófagos.
Estas últimas células se encuentran elevadas
en ambas patologías, pero con mucha mayor
intensidad en el caso de la EPOC, participando tanto en el reclutamiento de los neutrófilos
como en la liberación de proteasas (tabla 3).
Si diferente es la respuesta inflamatoria innata, también lo es la respuesta inmunitaria
adaptativa con participación de diferentes
subpoblaciones de LT y LB. En asmáticos, hay
un incremento de LT CD4+ con funcionalidad
Th-2 cuando en las vías aéreas de sujetos
normales el patrón es Th-1 (93). El patrón celular Th-2 induce la secreción de IL-4 e IL-13,
que modulan la liberación de IgE (inmunoglobulina E) por los LB, de IL-5, que estimula
la diferenciación de eosinófilos en la médula ósea, y de IL-9, que activa los mastocitos
Tabla 2. Inflamación en asma y EPOC
Respuesta
inmunitaria
Innata
Asma
EPOC
Eosinófilos
Neutrófilos
Mastocitos
Macrófagos
Macrófagos
Adquirida
Linfocitos T
Linfocitos T CD4+
CD4+
Linfocitos T CD8+
Linfocitos B
Linfocitos B
Parte 1
La EPOC como una enfermedad inflamatoria
11
Tabla 3. Remodelado en asma y EPOC
Respuesta inmunitaria
Remodelado pulmonar
Asma
EPOC
Hipertrofia/hiperplasia del músculo
liso
Leve engrosamiento del músculo liso
Hipertrofia/hiperplasia de las
células caliciformes
Hipertrofia/hiperplasia de las células
caliciformes
Engrosamiento de la membrana
basal
No hay engrosamiento de la membrana
basal
Fibrosis subepitelial
Fibrosis peribronquial
Replegamiento epitelial
Destrucción del parénquima
(94). En la EPOC, los LT CD4+ muestran un
patrón de funcionalidad Th-1, pero se han
descrito casos de presencia Th-2, así como
también existen casos de asma con presencia de funcionalidad Th-1 haciendo que la
distinción de los patrones de funcionalidad
Th entre estas dos enfermedades no siempre
quede clara (95). Los principales mediadores
existentes en la EPOC también son diferentes, con predominio de LTB4, IL-8 y TNF-α,
así como una mayor presencia del estrés oxidativo, que también se presenta en el asma
pero en menor intensidad. Existe otro patrón
de funcionalidad de los LT CD4+, se trata del
Th-17, que se ha relacionado con las enfermedades autoinmunitarias y que ha sido detectado tanto en pacientes con asma como con
EPOC, aunque su significado no esté determinado (96). Los pacientes con EPOC muestran
además una elevada presencia de LT CD8+,
más intensa que la de los CD4+, y su número se ha relacionado con la gravedad de la
enfermedad, aunque se desconocen sus vías
de participación (73). Los LB son muy importantes en el asma, porque liberan la IgE específica. En la EPOC también están elevados los
LB, pero su participación en esta enfermedad
no está determinada (26) (tabla 3).
El patrón de inflamación es claramente diferente en el asma y en la EPOC, principalmente
en los estadios leves y moderados de ambas
enfermedades, pero en las fases graves esta
distinción puede no ser tan sencilla, porque los
patrones de respuesta inflamatoria tienden a
asemejarse, en casos de asma con inflamación
neutrofílica y de pacientes con EPOC que muestran inflamación eosinofílica en las exacerbaciones. En el caso de la EPOC, existe además
un porcentaje de pacientes que oscila entre el
10 y el 50, según las series, que muestran un
patrón de reversibilidad en la prueba broncodilatadora. Este grupo de pacientes presenta con
mayor frecuencia una elevada presencia de
eosinófilos en el esputo y plantea la duda entre
hacer un diagnóstico diferencial de asma frente
a EPOC o bien asumir que reúnen características comunes a ambas enfermedades.
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Módulo 1
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Parte 1
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Parte 2
Corticoides inhalados
en la EPOC
Borja García-Cosío Piqueras, Raquel Extremera Fuentes
Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca
Introducción
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una obstrucción
crónica y progresiva al flujo aéreo, que no es
completamente reversible con tratamiento
broncodilatador y que se asocia a un proceso inflamatorio de las pequeñas vías aéreas
y del parénquima pulmonar en respuesta a
la inhalación de diversas sustancias nocivas, especialmente humo del tabaco (1).
De acuerdo con las normativas internacionales actuales (1), los objetivos del tratamiento de la EPOC son: a) prevenir la progresión
de la enfermedad; b) aliviar los síntomas;
c) mejorar la tolerancia al ejercicio; d) mejorar el estado de salud; e) prevenir y tratar
las complicaciones; f) prevenir y tratar las
exacerbaciones, y g) reducir la mortalidad.
Estos objetivos deben perseguirse con los
mínimos efectos adversos farmacológicos
posibles (1).
Dado que, por una parte, la respuesta inflamatoria parece ser responsable de la lesión
de las vías aéreas y del parénquima pulmonar que caracteriza la EPOC y, por otra, que
los corticoides o corticosteroides inhalados
(ICS) disminuyen la inflamación bronquial en
el asma (2), diversos estudios han tratado
de evaluar la función de los ICS en el tratamiento crónico de la EPOC. Hay que señalar
aquí que el papel de los corticoides en el tra-
tamiento de los episodios de agudización de
la EPOC está bien establecido (3, 4).
Este curso de formación revisa: la patobiología del proceso inflamatorio de la EPOC y el
nivel de evidencia clínica disponible hoy en
día para sostener el empleo de ICS en el tratamiento crónico de la enfermedad; discute
su posible mecanismo molecular de acción
en estos pacientes; evalúa la reciente alerta
por sus efectos secundarios, y concluye con
unas recomendaciones sencillas para guiar
sobre su utilización en la práctica diaria.
Inflamación en la EPOC
La Iniciativa Global para la EPOC (GOAL) la
define como una obstrucción al flujo aéreo
progresiva, no reversible y que se asocia a
una respuesta inflamatoria anormal a la
inhalación de gases o partículas, principalmente humo del tabaco (1).
La EPOC se caracteriza por una inflamación
crónica de las vías aéreas, parénquima y lecho vascular pulmonar. Estudios histológicos
muestran que el foco de inflamación más importante se localiza en los bronquiolos, que
están obstruidos por presentar fibrosis e infiltración por macrófagos y linfocitos T, predominando los linfocitos T CD8+ (citotóxicos)
(5). El enfisema pulmonar se caracteriza por
una destrucción de los espacios alveolares,
consecuencia de dicha inflamación. Hasta
Parte 2
Corticoides inhalados en la EPOC
17
hace poco tiempo no ha sido aclarado el patrón celular predominante, debido principalmente a la dificultad en la toma de muestras
de parénquima pulmonar en estos enfermos
y a que gran parte de ellos se han basado en
estudios del lavado broncoalveolar.
de estas dos importantes citocinas. Esta activación de células mononucleares induce la
expresión de moléculas de adhesión leucocitaria (ICAM-1) y E-selectinas, y todas ellas
estarían implicadas en el reclutamiento de
neutrófilos al pulmón.
Tradicionalmente se ha atribuido el protagonismo principal del proceso inflamatorio
de la EPOC al neutrófilo, que aparece a las
pocas horas del consumo del tabaco y que
persiste junto con los macrófagos activados,
produciendo una gran cantidad de mediadores de la inflamación, así como proteasas
y oxidantes responsables de la destrucción
del parénquima pulmonar. Sin embargo, estudios más recientes demostraron que son
los macrófagos y los linfocitos T, y no los
neutrófilos, los que se correlacionan con
una mayor destrucción pulmonar (5, 6). Posteriormente se confirmó que la subpoblación
de linfocitos CD8+ era la predominante, reproduciéndose este patrón tanto a nivel del
lecho vascular pulmonar como de las vías
aéreas centrales y periféricas. Para añadir
más confusión, posteriormente se apuntó el
papel de las células epiteliales como liberadoras de mediadores inflamatorios, como la
interleucina 8 (IL-8) y el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α), y posiblemente responsables del inicio de la cascada inflamatoria.
Glucocorticoides:
estructura y funciones
Los mediadores inflamatorios implicados en
la EPOC están menos definidos que en el
asma, y el conocimiento actual sugiere que
pueden estar activadas múltiples vías de inflamación por diferentes mecanismos. Las
concentraciones de leucotrieno B4 (LTB4),
un potente quimiotáctico de neutrófilos,
están aumentadas en esputo de pacientes
con EPOC. El TNF-α y la IL-8 también están
aumentados en esputo y lavado bronquioalveolar (11). La activación de macrófagos
en el pulmón de fumadores, que aparecen
en cantidades hasta 10 veces mayores que
en no fumadores, y la activación de células
epiteliales están implicadas en la liberación
Estructura
Actualmente disponemos de diversas moléculas de glucocorticoides (GC) para uso clínico, la mayoría de origen sintético, con estructuras químicas basadas en los corticoides
naturales en las que se introducen cambios
dirigidos a optimizar su potencia antiinflamatoria local, a menudo por medio de incrementos en su liposolubilidad, lo que favorece su
penetración en los tejidos, y otras veces para
reducir la biodisponibilidad sistémica y, por
tanto, minimizar los efectos adversos. Algunas de estas moléculas, como por ejemplo
budesonida, dipropionato de beclometasona,
acetato de triamcinolona, propionato de fluticasona, flunisolida o furoato de mometasona,
son o han sido ampliamente prescritas en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias
de las vías respiratorias (como el asma o la
rinitis) y derivan principalmente de modificaciones del anillo D de la molécula de cortisol.
Además, los nuevos conocimientos sobre los
mecanismos de actuación de los GC, especialmente sobre la regulación de la transcripción genética y la estructura y dominios de
unión del receptor de glucocorticoides (RG),
han permitido diseñar nuevas estructuras
moleculares de GC con propiedades disociadas, que podrían tener una gran relevancia
clínica en el futuro (7).
Funciones
El principal efecto antiinflamatorio de los GC
se basa en la inhibición de la transcripción
genética de numerosos genes que codifican
18
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
proteínas proinflamatorias, entre las que se
incluyen numerosas citocinas (IL-1, IL-2, IL-3,
IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, TNF-α, GM-CSF),
quimiocinas (IL-8, RANTES, MIP-Iα, MCP-1,
MCP-2, MCP-3, MCP-4, eotaxina), moléculas
de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina)
y enzimas reguladores de la síntesis de mediadores (i-NOS, COX-2, PLA2 citoplasmática). Además de la respuesta inmunitaria
humoral, los GC tienen importantes efectos
en la respuesta celular (fig. 1): disminuyen
la supervivencia de eosinófilos y reducen de
forma significativa las células dendríticas
(presentadoras de antígenos), lo cual contribuye al efecto antiinflamatorio que se observa en las enfermedades alérgicas. Los GC
también inhiben la exudación de plasma y la
secreción mucosa glandular y, además, disminuyen la presencia de otras células, como
los linfocitos o los basófilos, especialmente
cuando se utilizan durante largos periodos
o a dosis elevadas. Otras células, como macrófagos o neutrófilos, no parecen verse tan
influenciadas in vivo, por lo que la respuesta
antibacteriana no parece estar tan alterada.
También ejercen acciones sobre otros gru-
Figura 1. Efectos de los ICS sobre la inflamación.
Células inflamatorias
Células estructurales
Eosinófilos
Células epiteliales
↓ número
(apoptosis)
↓ citocinas
↓ mediadores
Linfocitos T
Células endoteliales
↓ citocinas
↓ exudación
de plasma
Mastocitos
↓ número
Efecto
de los glucocorticoides
Glándula mucosa
↓ secreción
de moco
Macrófagos
↓ citocinas
Células dendríticas
↓ número
Músculo liso
↓ citocinas
↑ receptores ß2
Parte 2
Corticoides inhalados en la EPOC
pos celulares, como las células endoteliales
(regulando la permeabilidad) o epiteliales
(inhibiendo la secreción de mediadores) (7).
Receptor glucocorticoideo
Los GC realizan sus acciones por medio de
la unión a un receptor intracitoplasmático
específico (RG). El código genético del RG
se encuentra en el brazo largo del cromosoma 5 (región 5q31-32), tiene una estructura genómica constituida por 9 exones y
existen evidencias de 3 promotores distintos
del gen. El RG pertenece a una superfamilia de receptores que, además, incluye el
receptor de los mineralcorticoides, la hormona tiroidea, las hormonas sexuales, el
ácido retinoico y la vitamina D. Todos estos
receptores tienen en común el dominio de
unión al ADN, que es una zona central corta,
flanqueada por un dominio o extremo N (o
amino)-terminal variable, y un extremo C (o
carboxi)-terminal relativamente variable. El
dominio N-terminal contiene la región AF-1
(u hormona-independiente), que se ha relacionado con la actividad transcripcional y la
unión con proteínas coactivadoras y factores
transcripcionales. Por otro lado, el extremo
C-terminal contiene la región AF-2, que es
responsable de la unión a la hormona (aunque existen crecientes evidencias de que
también tiene capacidad de interaccionar
con otros factores y coactivadores implicados en la transcripción genética).
El RG inactivo está en el citoplasma unido
por el extremo C-terminal a un complejo oligomérico con algunas proteínas, como las
dos subunidades de proteínas activadas por
calor o hsp90 (90 kDa, heat shock protein),
la inmunofilina p59 y la pequeña p23 fosfoproteína. La interacción entre el RG y las
hsp90 es importante para mantener oculta
la señal de localización nuclear (NLs) necesaria en la posterior migración nuclear del
RG activado, así como para mantener la
configuración del dominio C-terminal para la
19
unión al ligando. Cuando el RG se une a la
hormona se libera de sus interacciones con
las hsp90, y esto induce un cambio en la
conformación del receptor que tiene como
resultado su activación, que es traslocado
al núcleo celular, donde se unirá al ADN por
medio de su dominio central en forma de
dímeros. Los lugares de unión al ADN son
secuencias palindrómicas de 15 pares de
bases que se denominan «elementos de respuesta a los GC» (ERG; GGTACAnnnTGTTCT)
y están situados en la región 5’ promotora
de los genes diana. La interacción de los dímeros de RG-GC con la doble hélice de ADN
en estas regiones ERG, junto con determinados coactivadores, dará lugar a la inducción o represión de la transcripción genética
(transactivación). La interacción de un solo
homodímero de RG activado con un ERG
normalmente ocasiona un incremento de
la transcripción, que resulta en una mayor
síntesis de proteína. Asimismo, esta unión
de GC-RG al ADN parece relacionada, al menos en parte, a los aspectos endocrinos de
los GC, lo cual incluye efectos secundarios
como, por ejemplo, la osteoporosis, el retraso de crecimiento infantil o las alteraciones
metabólicas. Sin embargo, los mecanismos
moleculares responsables de estos efectos
todavía no están bien dilucidados.
El número de genes regulados directamente
por los GC se estima entre 10 y 100. Además, existen evidencias de que el complejo GC-RG es capaz de actuar también regulando genes indirectamente a través de la
síntesis de proteínas antiinflamatorias o, lo
que es más importante, por mecanismos
de transrepresión. Por ejemplo, inhibiendo
directamente factores transcripcionales proinflamatorios, como el factor nuclear kappa B (NF-κB) o la AP-1, o reduciendo la estabilidad de enzimas relacionadas con la
expresión genética y proliferación celular
que tiene lugar en el proceso inflamatorio
como las MAPK (mitogen-activated protein
kinases), así como participando en el reclu-
20
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
tamiento y actividad de las enzimas histonaacetiltransferasa e histona-deacetiltranferasa, responsables de la configuración de la
cromatina (como veremos más adelante).
Glucocorticoides y acetilación
de histonas
El efecto inhibitorio de los GC parece ser
en gran medida secundario a interacciones
proteína-proteína, entre un GR activado y
factores de transcripción nuclear, tipo proteína activadora-1 (AP-1), NF-κB o algunas
proteínas STAT (signal transducer and activator of transcription), como la STAT3, STAT5
y la STAT6 (8). Recientes estudios sugieren
que los GC pueden tener efectos sobre la
estructura de la cromatina del ADN. El RG
puede competir con los sitios de unión de
otros factores de transcripción en la CBP
(CREB binding protein) o alternativamente
activar moléculas correpresoras de la transcripción que tienen actividad HDAC. Ito et al.
(8) demostraron que los GC inhiben la actividad HAT de la fracción p65 del NF-κB y que
el RG recluta HDAC2 para inhibir la acetilación de la histona H4 en las lisinas 8 y 12
inducida por IL-1β. En consecuencia, todo
ello resulta en la deacetilación de las histonas nucleares, lo que modifica de nuevo la
configuración de la cromatina, haciendo que
ésta se compacte alrededor de las histonas,
lo cual reduce el acceso de los factores de
transcripción (como el NF-κB y el AP-1) a sus
locus de unión en el ADN, produciendo, en
consecuencia, una represión de la transcripción inflamatoria (también denominada
transrepresión). Es decir, los GC ejercerían
su acción antiinflamatoria por un doble mecanismo, inhibiendo la acetilación de las
histonas mediada por los factores transcripcionales con actividad intrínseca HAT y reclutando histonas deacetilasas a los sitios de
transcripción.
Los GC también pueden mostrar su efecto
inhibitorio sobre la inflamación, incremen-
tando la síntesis de proteínas antiinflamatorias, como la lipocortina 1, la SLPI (serum
leukoprotease inhibitor), la IL-10 o el antagonista de los receptores de interleucina 1
(IL-1ra). Este efecto está mediado vía ERG
en las regiones promotoras de estos genes.
El RG también puede incrementar la transcripción genética mediante su unión a factores coactivadores, como la CBP, que actúa
como puente para la activación del ARN polimerasa II, resultando así en la formación
de ARN mensajero. Esta unión entre un RG
activado y CBP también resulta en una mayor acetilación de las histonas nucleares, lo
cual es esencial para la activación del ARN
polimerasa II. Por ejemplo, concentraciones
elevadas de GC aumentan la secreción de
SLPI en células epiteliales, lo cual se asocia
a una acetilación selectiva de los residuos
de lisina 5 y 16 de la histona H4.
Respuesta a los corticoides
en la EPOC
En la EPOC, a diferencia del asma, la utilización de los GC inhalados en monoterapia
aporta pocos beneficios clínicos y no puede
prevenir el deterioro de la función respiratoria. En ese sentido, tiene un gran interés
científico, y probablemente importantes implicaciones clínicas, conocer los mecanismos moleculares de actuación de los GC, así
como las posibles causas de insensibilidad
a éstos.
Los GC son poco efectivos en controlar la inflamación crónica que subyace en la etiopatogenia de la EPOC. Varios estudios han demostrado que ni las células, ni las citocinas
ni las proteasas implicadas en su desarrollo
son suprimidas por los GC (9). Los mecanismos están todavía por aclarar, aunque se
han producido importantes avances en los
últimos años. Los GC prolongan la supervivencia de los neutrófilos, lo que contribuye
a la inflamación neutrofílica característica
Parte 2
Corticoides inhalados en la EPOC
21
de la EPOC. Aunque algunos autores han
defendido que el estrés oxidativo puede disminuir la sensibilidad a los corticoides por
alterar la traslocación nuclear del RG, este
mecanismo no ha sido confirmado. Otro
efecto demostrado del humo del tabaco es
la disminución de la actividad de las histonas deacetilasas, lo que podría explicar, al
menos en parte, la resistencia a los efectos
antiinflamatorios de los GC en pacientes con
EPOC y asmáticos fumadores (fig. 2).
La combinación de GC con β-agonistas de
acción prolongada parece mejorar el perfil
antiinflamatorio de los GC en la EPOC. Diversos estudios en biopsias bronquiales de
estos pacientes demuestran disminución de
linfocitos CD8 y macrófagos que no aparecen
cuando se utiliza corticoide solo (10). La explicación de este efecto antiinflamatorio es
un tema de debate en el momento actual. Se
ha demostrado que el salmeterol aumenta
la traslocación nuclear del RG, lo que podría
explicar en parte este efecto. No se ha demostrado interacción de estos fármacos con
los factores de transcripción inflamatoria ni
con el estado de acetilación de las histonas
nucleares. Un reciente estudio ha demostrado que esta combinación favorece diversos
parámetros clínicos e incluso puede mejorar
el pronóstico de estos enfermos; además,
ha confirmado que los GC en solitario tienen
Figura 2. Mecanismos de acción de los corticoides. Efecto del tabaco.
Asma normal
EPOC
Asma grave
Asma fumadores
Glucocorticoides
Humo del tabaco
Estímulo
Estrés oxidativo
Peroxinitritos
NF-kB
GR
↑ HDAC2
Acetilación
de histonas
(HAT)
↑ MMP-9
↓ HDAC2
HAT
↑ TNF-a
↑ IL-8
NF-kB
↑ TNF-a
↓ HAT
↑ IL-8
↑ MMP-9
22
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
un balance riesgo-beneficio desfavorable, lo
que probablemente es una traslación de los
hallazgos biológicos a la clínica.
Los mecanismos que explican esta disminución de los efectos antiinflamatorios en
la EPOC han sido ampliamente estudiados
y debatidos en los últimos años. El tabaco,
principal factor patogénico de la EPOC, induce el reclutamiento de células inflamatorias
y un aumento de la carga oxidativa en el pulmón, como se ha descrito previamente. Ito et
al. (11) demostraron que tanto en parénquima pulmonar como en biopsias bronquiales
y macrófagos alveolares de pacientes con
EPOC existe una marcada disminución de la
actividad HDAC, que progresa con la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, la actividad HAT, que mide la actividad acetiladora
intrínseca de varios factores de transcripción,
como el NF-kB, no es diferente de los controles. A su vez, los niveles de ARNm de IL-8 en
los diferentes tejidos aumenta con el grado
de severidad de la escala GOLD. El estrés oxidativo, mediante la nitrotirosinación de esta
enzima, lo que la hace disfuncional, ha sido
propuesto como el mecanismo final que explique la actividad disminuida de la HDAC. Estos
hallazgos podrían explicar la resistencia a los
GC, característica de la EPOC. Así, dosis altas de GC podrían inhibir la transcripción de
numerosos mediadores inflamatorios de la
EPOC, pero no de IL-8, que es el principal responsable de proceso inflamatorio neutrofílico
en la pequeña vía aérea de la EPOC.
Esto supone un reto importante para la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas que
permitan revertir estas corticorresistencias
en la EPOC. La búsqueda de nuevas moléculas que pudieran incrementar la actividad
HDAC, mediante el ensayo de miles de sustancias químicas, dio lugar a un hallazgo
contradictorio. La teofilina, un fármaco utilizado para el tratamiento de la EPOC desde
hace más de 70 años por sus propiedades
broncodilatadoras, era capaz de potenciar la
actividad HDAC in vitro. En cualquier caso,
los efectos antiinflamatorios de la teofilina ya habían sido descritos anteriormente.
Posteriormente, se confirmó este novedoso
mecanismo, que era independiente de la
inhibición de las fosfodiesterasas y que no
comparte con otras moléculas del mismo
grupo (cilomilast, roflumilast) en pacientes
con asma in vivo y en macrófagos alveolares de pacientes con EPOC ex vivo (12, 13).
Estos estudios demuestran que la teofilina,
utilizada a dosis más bajas que las empleadas comúnmente para producir broncodilatación, puede potenciar la acción antiinflamatoria cuando se administra junto a un
glucocorticoide, efecto que no se observaría
cuando se administra en solitario. En el momento actual existen estudios en marcha
para tratar de confirmar in vivo estos hallazgos, lo cual supondría un paso adelante en
el enfoque terapéutico del proceso inflamatorio en la EPOC.
Estudios clínicos
con corticoides inhalados
en la EPOC
La utilización de ICS en la EPOC ha sido motivo de debate desde sus inicios, existiendo dos
corrientes antagónicas sobre su utilización
como fármaco modulador de la inflamación.
A finales de la década de 1990, 4 megaestudios (ISOLDE, Lung Health Study, EUROSCOP y
Copenhagen City Heart Study) investigaron si
el tratamiento con ICS en monoterapia podía
detener la pérdida progresiva de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)
que caracteriza la EPOC (14-17). Todos ellos
englobaban un número elevado de pacientes y
su duración era como mínimo de 3 años, pero
existían algunas diferencias en su metodología, criterios de inclusión y dosis de ICS que
se muestran en la tabla 1. A pesar de estas
diferencias, ninguno de ellos demostró que
el empleo crónico de ICS redujera el ritmo de
pérdida de función pulmonar en pacientes con
EPOC, aunque el estudio ISOLDE (14), que fue
Parte 2
Corticoides inhalados en la EPOC
23
el que incluyó a pacientes más graves y dosis
más altas de ICS, encontró una reducción del
25% en el índice de exacerbaciones y una mejor calidad de vida relacionada con la salud.
El Lung Health Study (17) también mostró que
el tratamiento con triamcinolona se asociaba
con una pequeña reducción de síntomas, visitas médicas no programadas de causa respiratoria e hiperreactividad bronquial. La tabla
2 muestra la comparación de los objetivos primarios y secundarios de estos 4 estudios, así
como los efectos secundarios indeseables observados en todos ellos. Posteriormente, otro
estudio de carácter observacional en una cohorte amplia de pacientes con EPOC mayores
de 65 años comprobó que el tratamiento con
ICS reducía los reingresos por agudización en
un 24% y la mortalidad durante el primer año
en un 29% (18).
En resumen, la evidencia disponible indica
que el tratamiento crónico con ICS en monoterapia no parece modificar la pérdida de
función pulmonar acelerada que caracteri-
za la enfermedad, pero sí parece modificar
otros aspectos relevantes de su historia
natural, como el número de agudizaciones
y, quizás, la mortalidad asociada. Estos últimos efectos son especialmente evidentes
en pacientes con EPOC severa.
No obstante, existen algunos casos de pacientes con EPOC que muestran mejoría
tras el tratamiento con ICS y que presentan un proceso inflamatorio caracterizado
por mayor presencia de eosinófilos y óxido
nítrico exhalado (FENO) elevado, similar al
encontrado en pacientes asmáticos. Estos
pacientes no están generalmente representados en las guías de tratamiento, ya que la
mayoría de ensayos clínicos realizados con
ICS inhalados, solos o en combinación con
broncodilatadores de efecto prolongado, excluyeron sistemáticamente a pacientes con
diagnóstico de asma, atopia, individuos con
aumento del 12% o más de 200 ml del FEV1
posbroncodilatadores y, por supuesto, no
realizaron prueba de broncoprovocación.
Tabla 1. Características de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides
inhalados (ICS) en la EPOC
N.o de pacientes,
abandonos, edad
Estudio
media, duración
del estudio (años)
Burgue,
et al.
751
48%
64 (3)
Pauwels, 1.277
et al.
29%
52 (3)
Vestbo,
et al.
290
30%
59 (3)
Lung
Health
Study
1.116
6%
56% (3,3)
Reversibi- Caída de FEV1
FEV1
Dosis
lidad pos(ml/año)
de ICS
medio
BD en ml
(µg/día)
(% pred)
(% sobre Activo Placebo
y mecanismo pos–BD
basal)
Diferencia
(IC 95%)
p
0,16
Fluticasona
1.000 µg MDI +
camara
50
130 (10%) 50
59
–9 (–20 a –3)
Budesonida
800 µg
Turbuhaler
80
92 (3,6%) 57
69
–12 (no 95% IC) 0,39
Budesonida
1.200 µg
0,5 año,
800 µg 2 años
86
182 (7,7%) 46
49
–3 (–19 a –13) 0,7
Triamcinolona
1.200 µg MDI
68
120 (6,65%) 44
47
–3 (–11 a 5)
0,5
24
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
Combinación glucocorticoide
y β-agonista de larga acción
por inhalación
Los β-agonistas de larga acción (LABA) inhalados mejoran la función pulmonar y el estado
de salud en pacientes con EPOC sintomáticos
(19, 20), y se han descrito varios efectos potencialmente beneficiosos al margen de sus
propiedades broncodilatadoras (21).
Varios importantes estudios han demostrado que la combinación de LABA e ICS tiene
utilidad en el tratamiento crónico de la EPOC
(22, 23). Así, el estudio TRISTAN (22) demostró una mejoría significativa del grado de
obstrucción al flujo aéreo tras 1 año de tratamiento combinado frente a LABA (salmeterol)
o ICS (fluticasona) en solitario, así como una
reducción en los síntomas diarios con mejoría
del estado de salud. Los pacientes con obstrucción severa (FEV1 < 50%) experimentaron
una reducción del índice de exacerbaciones
del 30%. Las razones de la mayor efectividad
del tratamiento combinado son todavía especulativas, pero se ha propuesto que la sobrerregulación de β-receptores producida por ICS
y la potenciación del efecto antiinflamatorio
de los GC producida por LABA pueda explicar
los efectos observados (22) (tablas 3 y 4).
El estudio TORCH (TOwards a Revolution in
COPD Health), el mayor estudio que se ha
hecho sobre EPOC, incluyó a 6.000 pacientes procedentes de 444 centros de un total
de 42 países de todo el mundo, incluidos
Tabla 2. Variables y resultados de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los
corticoides inhalados (ICS) en la EPOC
Burgue et al.
Pauwels et al.
Vestbo et al.
Lung Health Study
No efecto
No efecto
No efecto
No efecto
Síntomas
No descrito
No descrito
No efecto
Menos síntomas nuevos,
disnea ligeramente
menor
Exacerbaciones
Reducción 25%
No descrito
No efecto
No descrito
Calidad de vida
Menor pérdida con
ICS
No descrito
No descrito
No efecto
Visitas a urgencias
o no programadas
No descrito
No descrito
No descrito
No diferencia en visitas
a urgencias, pero sí
hubo una reducción
de visitas médicas no
programadas
Hiperactividad
bronquial
No descrito
No descrito
Cortisol matutino
Reducido
No descrito
No descrito
No descrito
Densidad ósea
No descrito
No efecto
No descrito
Reducida
Fragilidad capilar
Aumentada
Aumentada
No descrito
Aumentada
Variables
Primarias
Pérdida de FEV1
Secundarias
No descrito
Reducida
Efectos adversos
Parte 2
Corticoides inhalados en la EPOC
25
Tabla 3. Primeros estudios de un año de duración con combinaciones de corticoides inhalados (ICS) y
β-agonistas de acción prolongada
Combinación
N.o de pacientes/
seguimiento
Tristan
(Lancet)
Szafranski
(Eur Respir J)
Calverley
(Eur Respir J)
Salm/flutic
(50/500)
Form/budes
(9/320)
Form/budes
(9/320)
1.465
812
1.022
12 meses
12 meses
12 meses
FEV1
46%
36%
42% (optimización)
Variable principal
FEV1
FEV1/agudizaciones graves
FEV1
63
64
64
Edad (años)
todos los continentes (24). La variable principal de valoración fue el efecto de la combinación SFC (salmeterol/fluticasona) 50/
500 µg frente a placebo sobre la mortalidad
por todas las causas durante 3 años en pacientes con EPOC de moderada a grave.
fluticasona y placebo (fig. 3), pero se ha considerado que esta diferencia es clínicamente
significativa, ya que hubo una diferencia del
17% en la disminución del riesgo relativo; la reducción absoluta fue 2,6%. Esto puede tener
dos explicaciones: en primer lugar, la mortalidad fue menor de lo que se esperaba, se hizo
un análisis de probabilidades con base en una
mortalidad del 17%, pero la cifra real fue 15%;
en segundo lugar, muchos pacientes abandonaron el placebo y es muy probable que al
menos la mitad de ellos se trataran posterior-
Los resultados del estudio TORCH han sido
motivo de debate científico por su gran trascendencia clínica y comercial. No hubo diferencias estadísticamente significativas
(p = 0,052) entre la combinación salmeterol/
Tabla 4. Estudios con combinaciones de corticoides inhalados (ICS) y β-agonistas de acción prolongada
con o sin tiotropio
Combinación
N.o de pacientes/
seguimiento
FEV1
Variable principal
Edad (años)
TORCH
NEJM
UPLIFT
NEJM
INSPIRE
AJRCCM
OPTIMA
Ann Int Med
Salm/flutic
(50/500)
Tio/placebo
(60% ICS + LABA)
Salm/flutic frente a tio
(50/500)
Salm/flutic + tio
(50/500/18)
6.112
5.993
1.323
449
3 años
4 años
2 años
12 meses
44%
48%
39%
38%
Mortalidad
Exacerbaciones
FEV1
Exacerbaciones
Exacerbaciones
Exacerbaciones
65
66
64
67
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
26
mente con esteroides inhalados y salmeterol,
aunque en el análisis se siguieron considerando por la intención de tratamiento como si estuvieran en el grupo placebo.
Efectos sobre la función pulmonar
Las principales guías definen la EPOC con criterios funcionales; el valor del FEV1 posbroncodilatador es el mejor índice de gravedad de
la obstrucción al flujo aéreo. Desde entonces,
el valor del descenso del FEV1 se ha convertido en una referencia estándar para valorar la
progresión de la enfermedad. El Lung Health
Study evaluó la evolución del FEV1 en los pacientes tratados con budesonida respecto
a placebo y no encontraron diferencias significativas. En el ensayo ISOLDE se trataron
enfermos con fluticasona frente a placebo, y
tampoco se detectaron cambios sobre el deterioro del FEV1. En resumen, los ensayos clínicos de la década de 1990 no mostraron beneficio sobre la caída de la función pulmonar.
Antes de la aparición de la combinación
de fármacos, el estudio EUROSCOP mostró
en 3 años un descenso anual del FEV1 de
65 ml en pacientes con EPOC leve, moderado y grave. En éste, la administración de
budesonida llegó a asociarse a una leve mejora sobre la caída del FEV1, aunque no llegó
a ser significativa.
Posteriormente se presentaron 2 ensayos importantes de 1 año de duración en los que
se comparó la eficacia del tratamiento combinado con budesonida/formoterol frente
a formoterol, budesonida y placebo. Los resultados mostraron que el tratamiento con
budesonida/formoterol ofrece beneficios en
la función pulmonar en comparación con la
monoterapia. Además, las mejoras en el FEV1
fueron mayores en el tratamiento con terapia
combinada. En el estudio TORCH, la terapia
combinada mostró una reducción de 16 ml/
año en el descenso anual del FEV1 respecto al
placebo (39 ml/año), mientras que estudios
como el UPLIFT (25), que compara tiotropio
con placebo pero que en un 60% de ambos
grupos recibían tratamiento con combinación
de ICS y LABA, no mostraron diferencias significativas en la función pulmonar.
Figura 3. Efectos de la combinación de salmeterol/fluticasona (SFC) frente a placebo
sobre la mortalidad en el estudio TORCH.
18
p = 0,052
Reducción del riesgo: 17,5%
Reducción absoluta: 2,6%
Probabilidad de muerte (%)
16
14
12
10
8
6
4
Placebo 15,2%
SFC 12,6%
2
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
Tiempo hasta la muerte (semanas)
120
132
144
156
Calverley et al. (23).
Parte 2
Corticoides inhalados en la EPOC
Efectos sobre los síntomas
y la calidad de vida
La disnea es el principal síntoma que afecta al estado de salud del paciente, junto
con la pérdida de tolerancia al ejercicio y
otros síntomas respiratorios. Existe una
baja correlación entre el grado de disnea y
la obstrucción al flujo aéreo. En el estudio
de Szafranski et al. (23), la puntuación de la
sintomatología incluyó disnea, tos, opresión
torácica y despertares nocturnos. En la primera semana del estudio, la administración
de terapia combinada (budesonida/formoterol) demostró reducción de los síntomas con
respecto a monoterapia o placebo.
Calverley et al. (22) mostraron que tanto el
grupo de tratamiento con budesonida/formoterol como el grupo con formoterol fueron más
eficaces que el placebo en las puntuaciones
totales. En relación con las puntuaciones estaba el empleo de la medicación de rescate,
donde fue menor en el grupo de terapia combinada que en monoterapia y placebo. Los
estudios más recientes, como el TORCH o el
UPLIFT, muestran mejoría de los síntomas y
de la calidad de vida relacionada con la salud
en el empleo de terapia combinada.
27
por síntomas respiratorios, según se administrara terapia combinada (budesonida/formoterol),
monoterapia o placebo. Los datos mostraron
una reducción significativa de las exacerbaciones graves en los pacientes tratados con budesonida/formoterol comparado con placebo,
pero no con budesonida. En el estudio de Calverley, el grupo de tratamiento con budesonida/
formoterol tuvo un tiempo de exacerbación significativamente prolongado y redujo el riesgo de
sufrirla comparado con monoterapia; solamente la terapia combinada produjo una reducción
significativa respecto al placebo.
Los resultados de estos dos estudios ponen
de manifiesto la eficacia del tratamiento
combinado con budesonida/formoterol en la
reducción de las exacerbaciones y en la prolongación del tiempo de la primera exacerbación, lo que podría retrasar la progresión de
la enfermedad y ayudar a mantener el estado
de salud de los pacientes.
Finalmente, el estudio TORCH (fig. 4) redujo un
25% la frecuencia global de exacerbaciones y
un 17 % el número de hospitalizaciones. El análisis del número de exacerbaciones que requirieron corticosteroides sistémicos indica que el
salmeterol las redujo en un 18%, la fluticasona
en un 30% y la combinación en un 40%.
Las causas que predisponen a la aparición de
una exacerbación son heterogéneas, al igual
que sus manifestaciones, lo que dificulta la
capacidad de intervenir de manera adecuada
en un diagnóstico temprano.
Figura 4. Efectos de la combinación
de salmeterol/fluticasona frente
a placebo sobre la tasa de
exacerbaciones en el estudio TORCH.
El EUROSCOP (16) no valoró exacerbaciones
y el Copenhagen City Heart Study (15) no detectó efectos del tratamiento sobre síntomas
ni agudizaciones.
Exacerbaciones/paciente/año
Efectos sobre las exacerbaciones
En el estudio de Szafranski se definieron los índices medios de exacerbaciones graves como
las que precisaron tratamiento con esteroides
orales y/o antibióticos y/o broncodilatadores
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1,13
*p < 0,001
0,85*
Placebo
GCS + LABA
Calverley et al. (23).
28
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
EPOC y cáncer
El cáncer de pulmón es una causa frecuente de muerte en pacientes con EPOC y, de
hecho, existe una creciente evidencia epidemiológica que demuestra la relación entre
EPOC y cáncer de pulmón, independientemente del hábito del tabaco. En el análisis
de 22 años de seguimiento de la cohorte poblacional del estudio NHANES I, los autores
demostraron que la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva moderada-severa
es un significativo predictor de la incidencia
de cáncer de pulmón. Esta relación es dependiente de la gravedad, ya que el riesgo de
cáncer aumenta con relación a la disminución del FEV1, y pequeñas diferencias de éste
incrementan el riesgo de cáncer del 30 al
60%. En un reciente estudio transversal con
controles ajustados por edad, sexo y carga
de tabaco, la prevalencia de EPOC en pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón fue
6 veces mayor que en el grupo control, cifra
aún superior a las previamente publicadas.
Una serie de trabajos recientes sugieren que
factores genéticos e inflamatorios tienen un
rol crítico como nexo entre estas dos entidades. Los ICS podrían actuar como protección
para el desarrollo de cáncer de pulmón en
los pacientes con EPOC, según han sugerido
recientes estudios. En un análisis de una cohorte de 10.474 pacientes seguidos durante
3,8 años, se encontró que los pacientes que
recibían ICS de forma regular tenían menor
riesgo de desarrollar cáncer de pulmón y que
era dependiente de la dosis (26).
Predictores de respuesta
a los corticoides en la EPOC
La presencia de pacientes con EPOC y asma
con respuestas diferentes a los ICS refleja
probablemente la existencia de una variedad de fenotipos de enfermedad de las vías
aéreas que se caracterizan por procesos
patogénicos, expresión clínica y respuesta
terapéutica diferenciados (27), como hemos
explicado anteriormente. En este contexto
se han explorado algunos biomarcadores
potencialmente capaces de predecir la respuesta al tratamiento con ICS. Una serie de
estudios demuestran que la mayoría de los
pacientes que responden a los corticoides
presentan inflamación eosinofílica de las
vías aéreas. Está ampliamente demostrado
en asma, y también en EPOC, que la eosinofilia en el esputo inducido se asocia a la
respuesta a corticoides sistémicos e inhalados a corto plazo (28, 29). En el estudio de
Leigh et al. (30), que incluyó 40 casos con
EPOC moderada-severa, hubo un 38% de
pacientes con esputo eosinofílico (definido
con eosinófilos ≥ 3%). En este grupo, el tratamiento con budesonida a dosis altas normalizó los eosinófilos, disminuyó la disnea y
produjo un incremento pequeño, pero estadísticamente significativo, del FEV1 comparado con placebo. Los pacientes sin eosinofilia
no mostraron beneficios.
Teniendo en cuenta que el FENO se correlaciona con la inflamación eosinofílica de la
vía aérea y que es una medición más simple
y rápida que el esputo inducido, varios trabajos han explorado su valor como predictor
de respuesta al tratamiento antiinflamatorio
en EPOC. Si bien el FENO es un biomarcador eficaz en predecir la respuesta favorable
en asma (31), los resultados en EPOC no
son tan claros. Dummer et al. (32) estudiaron la potencialidad del FENO en predecir
la respuesta a corto plazo a la prednisona
(4 semanas), demostrando sólo un valor limitado en predecir un aumento del FEV1. El hallazgo más importante fue el valor predictivo
negativo de un FENO bajo (87% para FENO
< 25 ppb), una clara evidencia de que un valor normal es de utilidad en predecir la ausencia de resultados favorables. En la misma línea, un estudio reciente demuestra que
niveles elevados de FENO bronquial pero no
alveolar se asociaron a la disminución de
síntomas y mejoría de función pulmonar tras
4 semanas de tratamiento con fluticasona
inhalada en pacientes EPOC (33).
Parte 2
Corticoides inhalados en la EPOC
Tratamiento de la EPOC hiperreactiva
Como hemos mencionado, la hiperreactividad bronquial (HRB) es otro componente posible de la enfermedad de las vías aéreas. Es
bien conocido que los pacientes asmáticos
disminuyen la hiperrespuesta bronquial a estímulos directos e indirectos con los esteroides inhalados y que incluso la determinación
de la dosis óptima para alcanzar el control
de la enfermedad a largo plazo se logra más
efectivamente con la medición de la HRB
que sólo con la base de síntomas y valores
espirométricos (34). Ahora bien, los estudios
disponibles en EPOC son más difíciles de interpretar. El estudio de mayor envergadura
que evaluó la reactividad bronquial a la metacolina como un objetivo secundario del tratamiento fue llevado a cabo por el Lung Health
Study Group (17) con triamcinolona inhalada.
El grupo tratado no evidenció cambios en la
tasa de caída de la función pulmonar, aunque sí disminuyeron la HRB, los síntomas y
la utilización de servicios médicos. En este
estudio no se evaluó ni mortalidad ni exacerbaciones, ni estaba diseñado para evaluar
la capacidad de la reactividad bronquial de
predecir el tipo de respuesta al tratamiento.
De todas maneras, diversos estudios con
menor número de pacientes no demostraron
cambios en la reactividad bronquial usando
otros ICS. Un estudio reciente que evaluó la
efectividad de la combinación budesonidaformoterol más tiotropio o placebo, y que no
excluyó a pacientes hiperreactivos, demostró
importantes efectos sobre la función pulmonar, síntomas y, sobre todo, exacerbaciones,
lo cual puede indicar un camino a seguir a la
hora de seleccionar pacientes para este tipo
de ensayos (35).
Efectos adversos
En pacientes con EPOC, la existencia de una
inflamación local ha hecho que cobren protagonismo fármacos como los ICS, dirigidos a
un mejor control de la enfermedad. Su obje-
29
tivo es actuar sobre el órgano diana limitando sus efectos sistémicos. A continuación se
describen los principales efectos adversos de
dicho fármaco.
Disfonía, fragilidad vascular,
candidiasis
No se dispone de información precisa sobre cuál es el mecanismo implicado por el
que los ICS producen inflamación local. La
disfonía y la faringitis podrían ser debidas a
mecanismos irritantes de los sistemas presurizados y de la lactosa de los sistemas de
polvo seco. También la dosis y la frecuencia
de la administración de los ICS serían factores relacionados con la aparición de síntomas
orofaríngeos. La candidiasis se debería a una
disminución de la inmunidad local o a un incremento de la glucosa en la saliva, que favorecería el crecimiento de Candida albicans.
En un metaanálisis se concluyó que la utilización de los ICS, con independencia del
dispositivo utilizado, presenta mayor riesgo
de candidiasis oral, disfonía y faringitis que
el placebo. La utilización de dispositivos presurizados aumentó el depósito orofaríngeo y,
por lo tanto, el riesgo de candidiasis y disfonía respecto a los de polvo seco (36).
Otra cuestión es si todos los ICS producen
efectos adversos locales con la misma frecuencia. Un metaanálisis concluyó que la fluticasona producía faringitis con más frecuencia que la budesonida y la beclometasona.
La utilización de corticoides tópicos produciría atrofia cutánea, efecto que es dependiente de la dosis; cabe señalar que los efectos de
los ICS en la piel son menos evidentes pero
no inexistentes.
Otro de los efectos secundarios es la aparición de equimosis, que se ha contemplado en
varios ensayos clínicos, principalmente en el
Lung Health Study II (37). La tasa de pacien-
30
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
tes que presentaron equimosis en el grupo
tratado con ICS fue entre el 4,9 y el 7,9%. La
presencia de equimosis es una cuestión estética; sin embargo, a la vista de estos datos
se podría postular que las manifestaciones
cutáneas apoyarían la existencia de una absorción y efectos sistémicos de los ICS. En resumen, podríamos decir que la utilización de
ICS aumenta la frecuencia de efectos locales
por mecanismos diversos.
Cataratas subcapsulares
Un estudio transversal de base poblacional
concluyó que la administración de ICS se
asociaba a un aumento de cataratas de localización nuclear y capsular posterior (38).
Cuando se analizó por separado la presencia
de cataratas, considerando que los pacientes
habían sido tratados además con esteroides
orales, se comprobó que los tratados con corticoides orales presentaban mayor frecuencia
de cataratas.
En otro estudio se demostró que la utilización
de ICS aumentaba el riesgo de presentar cataratas, una vez ajustado por el empleo de
corticoides sistémicos, y que existía una relación dosis-respuesta.
En cuanto al mecanismo por el cual aparecen
cataratas no está claro, y se especula con un
efecto en la transcripción de genes específicos de las células epiteliales del cristalino por
el efecto de los corticoides sobre receptores
específicos o, también, por los efectos de la
homeostasis interna de la lente.
El efecto de los ICS no sólo se produciría a
partir de su absorción sistémica, sino que
también se debería a un depósito tópico ocular a partir del empleo nebulizado o desde los
aerosoles presurizados.
Disminución de la densidad ósea
La osteoporosis tiene un origen multifactorial;
están implicados numerosos factores, entre
los que cabe destacar la edad, el tabaquismo, la actividad física, la toma de corticoides
y la presencia de enfermedades crónicas que
cursan con inflamación sistémica de baja
intensidad. Uno de los estudios más importantes en este campo es el TORCH (24), donde se siguieron de forma prospectiva a 658
pacientes con EPOC moderada-grave durante
3 años; los resultados fueron la densidad mineral del hueso medida mediante el sistema
DEXA (dual-energy x-ray absorption) y la tasa
de fracturas. Al inicio del estudio, la prevalencia de osteopenia y de osteoporosis fue alta
(65%), y las mujeres presentaban una tasa
mayor que los varones. Las conclusiones del
estudio fueron que la prevalencia de osteoporosis y de osteopenia era muy alta en este
grupo y, sin embargo, sólo el 10% de los pacientes recibían tratamiento con bifosfonatos
u otros fármacos.
Tras analizar toda la muestra del estudio
TORCH, las fracturas fueron escasas, y con
mayor frecuencia de origen traumático. El
riesgo de fracturas en la EPOC puede ser clínicamente relevante para pacientes con riesgo alto, como lo serían los de edad avanzada,
escasa movilidad, tabaquismo o bajo peso,
circunstancias que se dan en la EPOC más
grave. El riesgo es menor que el que está asociado con la medicación antipsicótica o hipnóticos.
Supresión del eje
hipotálamo-hipofisario
La utilización de dosis altas de ICS se ha asociado a una supresión del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal. Parece que este efecto es
mayor con la fluticasona que con la budesonida (39). La supresión suprarrenal se considera
un marcador del grado de absorción y de los
potenciales efectos sistémicos de los ICS. La
dosis, el sistema de administración y el tiempo
de tratamiento son cruciales para que aparezcan efectos sistémicos de los ICS. Esta situación no se ha estudiado específicamente en
Parte 2
Corticoides inhalados en la EPOC
31
fue que los ICS se asociaron a mayor riesgo
de neumonía con respecto a los controles,
pero no a un aumento de la mortalidad.
pacientes afectados únicamente de EPOC. Los
niveles plasmáticos alcanzados tras la inhalación de fluticasona fueron significativamente
mayores en sujetos sanos que en pacientes
con asma moderada-grave, y existía una relación de la respuesta con la dosis.
Los mecanismos por los cuales los pacientes
con EPOC tratados con ICS tienen más riesgo
de neumonía podrían ser varios. Las células
epiteliales de las vías aéreas, a partir de la liberación de mediadores, son las encargadas
de reclutar los linfocitos y neutrófilos. Los ICS
podrían inhibir la producción de estos mediadores. Las células dendríticas son las principales protagonistas como presentadoras de
antígenos e intervienen en la activación de
las células T efectoras. Es posible que los ICS
bloqueen dicha respuesta inmunitaria y como
consecuencia aumente el riesgo de infecciones. En resumen, parece que existe una relación entre los ICS y la neumonía.
En el Lung Health Study II (37), la utilización
de 1.200 µg al día de triamcinolona durante
años en pacientes con EPOC no llevaba asociada ninguna supresión suprarrenal ni de la
respuesta a la estimulación adrenal. Quizás
no se pueden generalizar los resultados a todos los ICS debido a las características farmacológicas de cada uno de ellos.
Neumonía
Lo que se conocía sobre la relación entre
EPOC y neumonía hasta que se publicaron
los resultados del estudio TORCH (24) era
que la EPOC era un factor de riesgo para padecer neumonía. El objetivo del estudio era
demostrar que la utilización de salmeterol y
fluticasona disminuía la mortalidad, pero presentaron una tasa de neumonía del 19% a lo
largo de 3 años de seguimiento (tabla 5).
Recomendaciones clínicas
Teniendo en cuenta los efectos discutidos anteriormente, las normativas internacionales
sobre EPOC recomiendan la administración
de ICS en combinación con un LABA en el
tratamiento crónico de los pacientes que: a)
presenten hiperreactividad bronquial (asmalike); b) tengan un grado severo de obstrucción crónica al flujo aéreo (FEV1 < 50%), y/o
c) presenten más de 2 episodios de agudización cada año que precisen tratamiento con
antibióticos o corticoides sistémicos.
En un metaanálisis dirigido a determinar el
riesgo de neumonía en pacientes con EPOC
(40), se estudiaron 18 ensayos clínicos, de
los cuales sólo en 2 se utilizó budesonida; el
resto empleó fluticasona. El hallazgo principal
Tabla 5. Neumonías en diversos estudios con corticoides inhalados
TORCH
% pacientes
N.o de muertes
INSPIRE
Placebo
Salmeterol
Fluticasona
Salmeterol/
Fluticasona
12,3
13,3
18,3
19,6
7
9
13
8
Salmeterol/fluticasona
Tiotropio
HR
p
8
4
1,94
0,008
% pacientes
UPLIFT
% pacientes
Tiotropio
Placebo
RR
p
14,5
13,9
0,96
NS
32
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
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Corticoides inhalados en la EPOC
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34
Parte 3
Terapia de mantenimiento
frente a exacerbaciones
José Luis Izquierdo Alonso
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara
Generalidades
La normativa SEPAR-ALAT define la EPOC por
la presencia de obstrucción crónica y poco
reversible al flujo aéreo —disminución del
volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y de la relación FEV1/capacidad
vital forzada (CVF)— causada, principalmente,
por una reacción inflamatoria frente al humo
del tabaco (1). En España es la quinta causa
de muerte, precedida por las enfermedades
vasculares y el cáncer. En la última década
se ha producido un importante cambio en el
cuidado de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cuyo resultado ha sido
un mejor control de los pacientes, actuando
sobre variables diferentes al FEV1, como exacerbaciones o síntomas.
Durante décadas, el primer objetivo del tratamiento no se ha centrado en el paciente, sino que se ha asistido a prácticas cuya
obsesión era mejorar la función respiratoria, valorada de forma casi exclusiva con el
FEV1. Más recientemente, se ha producido
un importante salto cualitativo, ya que los
nuevos enfoques terapéuticos, sin abandonar el FEV1, tienen en cuenta otros aspectos de la mecánica respiratoria: variables
clínicas, como la disnea y las exacerbaciones, el grado de tolerancia al esfuerzo, el
impacto de la enfermedad y del tratamien-
to en su calidad de vida. Este cambio conceptual nos ha hecho reflexionar acerca de
que, para obtener el mayor beneficio posible en un determinado paciente, puede ser
necesario actuar sobre objetivos aparentemente no relacionados entre sí, algunos de
los cuales han sido enumerados por GOLD
(Global Initiative for Chronic Obstructive
Lung Disease) (2) (tabla 1).
Para poder aplicar este planteamiento en la
práctica clínica es necesario disponer previamente de parámetros que permitan detectar
y cuantificar de forma objetiva todos los efectos deletéreos de la enfermedad, así como el
impacto de nuestras intervenciones, no sólo
en los síntomas sino también en la progresión de la enfermedad y en su mortalidad.
Tabla 1. Objetivos en el tratamiento
de la EPOC según GOLD
1 Aliviar los síntomas
2. Mejorar la calidad de vida
3. Aumentar la tolerancia al ejercicio
4. Evitar/tratar las exacerbaciones y las complicaciones
5. Impedir la progresión de la enfermedad
6. Reducir la mortalidad
Parte 3
Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones
Valoración de la gravedad
de la EPOC
Síntomas
Los síntomas (tos, expectoración, disnea) y los
signos de la EPOC son inespecíficos y comunes a otras enfermedades, tanto respiratorias
como no respiratorias, por lo que tienen escasa sensibilidad para realizar el diagnóstico y establecer la gravedad. La disnea limita
las actividades que requieren esfuerzo físico
y, cuando es intensa, produce incapacidad
funcional, hasta el punto de que la disnea de
esfuerzo es el parámetro que mejor se relaciona de forma individual con la percepción de
la calidad de vida (3). Además, la disnea es,
en sí misma, un determinante independiente
de mortalidad (4). Este síntoma siempre está
presente en etapas avanzadas de la enfermedad, y su carácter incapacitante hace que una
de las principales finalidades del tratamiento
farmacológico y rehabilitador sea buscar estrategias para aliviarla. La cuantificación de la
disnea debe figurar en la valoración clínica de
cualquier paciente con EPOC. Aunque se trata
de una sensación subjetiva, puede estimarse
utilizando escalas o cuestionarios específicos
unidimensionales (Medical Research Council,
analógicas visuales, etc.) o multidimensionales. Estos últimos, como el índice basal/
transicional de disnea de Mahler (BDI/TDI),
analizan la disnea desde una triple óptica: dificultad de la tarea, magnitud del esfuerzo y
deterioro funcional (5).
Tanto la disnea como la fatiga muscular condicionarán una escasa utilización de la musculatura esquelética (desentrenamiento),
que introduce al paciente en un círculo vicioso, agravado ocasionalmente por las exacerbaciones. Dado que la disnea es el principal
síntoma que afecta al estado de salud del
paciente con EPOC, y que varía considerablemente para un mismo grado de obstrucción
al flujo aéreo, se han desarrollado otras medidas que intentan obtener, de forma objetiva,
35
una valoración global del impacto de la enfermedad en el paciente. Con este fin se han desarrollado diversos cuestionarios de calidad
de vida relacionada con la salud (CVRS), que
pueden ser genéricos o específicos para la
EPOC. Por múltiples razones, en la práctica,
su uso ha quedado limitado a ensayos clínicos y a estudios de poblaciones, ya que su
aplicabilidad clínica es limitada (6-9).
Para simplificar esta valoración y evaluar la
carga de la EPOC desde el punto de vista del
paciente, se ha desarrollado y validado el Clinical COPD Questionnaire (CCQ), que consta
de 10 apartados agrupados en 3 dominios
(síntomas, estado funcional y estado mental).
La principal ventaja frente a los cuestionarios
de calidad de vida es que depende menos del
entorno del paciente, que es autoaplicado y
que puede rellenarse fácilmente en 2 minutos (10, 11). Hay otros cuestionarios similares
(p. ej., COPD Assessment Test [CAT]), pero no
existe suficiente información sobre su utilidad
real en la clínica ni sobre cuál de ellos aporta
mayores ventajas.
Capacidad de ejercicio
La tolerancia al esfuerzo depende no sólo del
sistema cardiorrespiratorio, sino también del
grado de afectación muscular. Actualmente
se asume que la EPOC no es solamente una
enfermedad limitada a los pulmones, sino
que tiene consecuencias sistémicas (12);
entre ellas están las complicaciones musculoesqueléticas, y la reducción de la capacidad
de ejercicio es actualmente un marcador del
pronóstico de la EPOC. La capacidad máxima
de ejercicio disminuye con el descenso funcional de la EPOC, pero no existe una buena
relación con el FEV1. La prueba de marcha
de 6 minutos es útil en los pacientes EPOC
con sospecha de desaturación al ejercicio y
permite conocer la tolerancia al ejercicio del
paciente (13), tolerancia al esfuerzo que será
clave, ya que de ella dependerá que el enfermo esté o no limitado en múltiples activida-
36
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
des de la vida diaria. La ergometría respiratoria con medición del consumo de oxígeno
(pruebas de ejercicio submáximo) es útil en
los programas de rehabilitación, en la valoración del riesgo quirúrgico y en el estudio de la
disnea (14).
Función respiratoria
FEV1
Las principales guías clínicas definen la EPOC
con criterios funcionales por la existencia de
un cociente FEV1/CVF posbroncodilatador inferior al 70%. La espirometría siempre debe
ser posbroncodilatación, pero es necesario
conocer que, salvo que se normalice la función pulmonar, la prueba broncodilatadora
estándar no permite establecer el diagnóstico diferencial con el asma. Además, esta
prueba carece de valor pronóstico y no debe
servir como patrón de referencia para introducir o retirar un tratamiento broncodilatador
o antiinflamatorio.
El valor del FEV1 posbroncodilatador, expresado como porcentaje del valor de referencia,
es el mejor indicador de la gravedad de la
obstrucción al flujo aéreo. En la década de
1970, Fletcher y Peto publicaron una estimación de la supervivencia de la EPOC basada
en la reducción del FEV1. Desde entonces, el
descenso anual del valor del FEV1 ha constituido una referencia estándar en la valoración de la progresión de la enfermedad. Posteriormente, esta estimación se confirmó en
un estudio multicéntrico realizado por el National Institutes of Health (NIH), de Estados
Unidos, con casi 6.000 fumadores, entre 35 y
60 años, diagnosticados de EPOC por espirometría y seguidos prospectivamente durante
14,5 años (15-17). A través de estas series
conocemos que el descenso anual del FEV1
es de 20-30 ml/año en sujetos normales y
que suele oscilar entre 60 y 100 ml/año en
pacientes con EPOC. Dejar de fumar conlleva
un menor deterioro de la función pulmonar.
Atrapamiento aéreo
Aunque frecuentemente se equipara a atrapamiento aéreo —aumento del cociente volumen
residual (VR)/capacidad pulmonar total (CPT)–,
la hiperinsuflación refleja un incremento de la
capacidad residual funcional (CRF), que puede
ser mayor o menor dependiendo de los flujos
espiratorios del paciente (dinámica) o manifestarse en reposo (estática). La medición de
los volúmenes pulmonares es imprescindible
para valorar el grado de hiperinsuflación y/o
atrapamiento aéreo, hallazgos que guardan
una buena relación con la disnea y la limitación al esfuerzo. El principal inconveniente es
que su variabilidad entre centros puede ser
elevada y sólo pueden realizarse en un laboratorio de función pulmonar. Para superar esta
limitación puede determinarse la capacidad
inspiratoria (CI), que permite valorar, de una
forma sencilla, el grado de hiperinsuflación
pulmonar, tanto en reposo como en ejercicio
(18). Se ha descrito que el cociente entre la CI
y la CPT (CI/CPT) tiene un valor predictivo independiente de mortalidad. Tomando como valor
de referencia el 25%, por debajo de este valor
la mortalidad es claramente mayor. Además,
permiten valorar la respuesta al tratamiento al
margen de las variaciones en el FEV1 (19, 20).
Prueba de difusión
La prueba de transferencia para el monóxido
de carbono (TLCO) es el parámetro de función
pulmonar que mejor se ha correlacionado
con la gravedad del enfisema pulmonar. En
la clínica ayuda a identificar la presencia de
cambios destructivos en el parénquima, mejorando la caracterización fenotípica de la enfermedad (21), lo cual puede ser útil a la hora
de predecir el grado de respuesta a diferentes fármacos (22) o el grado de tolerancia al
esfuerzo. Apoyando este concepto, diversos
estudios han descrito peores resultados en
las pruebas de broncodilatación si los pacientes muestran valores reducidos de difusión,
aunque la presencia de lesiones muy heterogéneas entre pacientes hace difícil predecir
respuestas individuales (23, 24).
Parte 3
Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones
Desafortunadamente, la prueba de difusión,
además de no poder diferenciar el tipo de
lesión parenquimatosa, tiene una serie de limitaciones a la hora de evaluar la presencia
de enfisema, ya que analiza de forma global
todo el pulmón, mientras que las técnicas de
imagen, como la tomografía computarizada
(TC), son capaces de detectar cambios destructivos localizados. Sin embargo, esto no
significa que la utilidad clínica de la TC (excluyendo la valoración de pacientes para cirugía
de reducción de volumen) sea superior que
la de la prueba de difusión. Otra limitación,
como ocurría con la medición de la hiperinsuflación, es el problema de reproducibilidad,
especialmente cuando la determinación se
realiza en laboratorios diferentes.
Gasometría arterial
Permite conocer la existencia de insuficiencia
respiratoria. Para un mismo valor de FEV1, la
presencia de insuficiencia respiratoria modifica
el nivel de gravedad y, en muchos casos, suele
ser el dato que alerta sobre la presencia de otra
patología asociada, la cual puede requerir un
enfoque terapéutico diferenciado (25).
Técnicas de imagen
Forman parte de una valoración complementaria del paciente, pero nunca deben emplearse para establecer el diagnóstico. La
radiología convencional de tórax proporciona
una escasa resolución en los detalles del parénquima pulmonar, el cual, a capacidad pulmonar total, sólo constituye el 10%, siendo el
90% restante aire. La atenuación vascular y
la evidencia de atrapamiento aéreo son datos difíciles de valorar, especialmente si se
presentan de forma difusa en ambos campos
pulmonares, no alcanzando una especificidad
ni sensibilidad suficientes para discriminar el
enfisema de otras entidades que cursan con
limitación al flujo aéreo.
La TC permite la detección del enfisema con
mejores niveles de sensibilidad y especificidad que la radiografía simple, especialmente
37
cuando se utilizan técnicas de alta resolución
(1-1,5 mm de colimación). En la TC, el enfisema se presenta como áreas de baja atenuación. En el enfisema centroacinar pueden
verse áreas de baja atenuación localizadas
cerca de los vasos, en el centro del lóbulo
secundario. En el enfisema panacinar, la destrucción es uniforme, con una tendencia a localizarse en regiones basales.
La mayor disponibilidad de TC ha hecho que su
utilización se esté popularizando para la detección de enfisema pulmonar. Sin embargo, la correlación entre los hallazgos de la TC y el FEV1
es baja (26, 27). Como ocurre con la prueba de
difusión, los primeros dan una información complementaria; el problema es que aún no se sabe
cómo aplicarla adecuadamente en la práctica
clínica. Aunque hay autores que sugieren que
cuantificar la magnitud del enfisema pulmonar
utilizando parámetros densitométricos podría
ser una exploración sensible y específica en la
evaluación del progreso de la enfermedad, la
evidencia disponible no permite recomendar la
TC como parámetro de progresión del enfisema
en el ámbito clínico (28). Sin embargo, sí ha demostrado su utilidad en la selección de pacientes para cirugía de reducción de volumen, independientemente de su tipo histológico (29). En
pacientes con frecuentes exacerbaciones y sospecha de bronquiectasias asociadas, su confirmación mediante TC puede apoyar la utilización
de estrategias específicas.
Estado nutricional
La existencia de una pérdida de peso no intencionada está relacionada en la EPOC con
un peor pronóstico. Cuando el valor del índice
de masa corporal (IMC) es menor de 20 kg/
m2, la mortalidad es mayor, y puede modularse si se consigue una recuperación nutricional adecuada. Sin embargo, estos datos proceden de poblaciones de los países del norte
de Europa y no concuerdan con los encontrados en España, donde la tasa de enfermos
por debajo de este valor es muy baja.
38
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
Valoración multidimensional
La existencia de múltiples variables que actúan como predictoras de mortalidad ha motivado que se estudien de manera conjunta
con la intención de mejorar la capacidad predictiva de esta enfermedad. Aunque el índice
BODE (Boody mass index, airflow Obstruction,
Dysnea and Exercise capacity index) predice
mejor que el FEV1 el riesgo de muerte, por
cualquier causa y por causas respiratorias,
en los pacientes con EPOC su utilidad clínica
se ha centrado en la valoración de poblaciones concretas (selección de pacientes para
trasplante pulmonar, etc.), pero no para su
uso generalizado en la clínica.
Tratamiento farmacológico
según las actuales
guías clínicas (fig. 1)
Abandono del hábito del tabaco
Dejar de fumar es la medida más efectiva
para reducir el riesgo de desarrollar EPOC y
para detener la progresión de la enfermedad.
Por ello y por los beneficios adicionales que
conlleva dejar el hábito de fumar, se debe
aconsejar de forma clara y personalizada su
abandono a todos los pacientes fumadores,
incidiendo en las ventajas que tiene dejarlo
(30, 31). Es aconsejable remitir a pacientes
con alta motivación para dejar de fumar, pero
con un grado moderado o alto de dependencia nicotínica, es a unidades especializadas
de tabaquismo, ya que en estos casos puede
ser recomendable instaurar medidas de apoyo psicológico o introducir tratamiento farmacológico de terapia sustitutiva con nicotina,
bupropión o vareniclina (32, 33).
Broncodilatadores
Los síntomas más importantes del paciente
con EPOC son la tos, la expectoración y, especialmente, la disnea. Para el control de las primeras, la intervención más importante es la supresión del tabaco y la evitación de los irritantes
ambientales. El tratamiento broncodilatador
es la medida farmacológica más importante
para el control de la disnea. Habitualmente, se
acepta que estos fármacos actúan reduciendo
la obstrucción bronquial, revirtiendo la contracción del músculo liso. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que puede haber respuestas
clínicamente relevantes en pacientes con prueba broncodilatadora negativa, relacionadas con
una mejora en el grado de atrapamiento aéreo.
Por este motivo, para la elección de un broncodilatador es necesario valorar no sólo el grado
de reversibilidad en una prueba broncodilatadora estándar, sino también el alivio sintomático
que el fármaco produce en el paciente, lo cual
puede evaluarse de forma individualizada con
una prueba terapéutica que analice cambios
en FEV1, pero también en los síntomas y en la
tolerancia al esfuerzo.
La mayor parte de los pacientes con EPOC mejora con β2-agonistas y con anticolinérgicos. En
todas las normativas se recomienda la utilización de estos fármacos por vía inhalada. Con
esta premisa, se debería iniciar el tratamiento
con el fármaco que presente una mayor eficacia, una posología más conveniente y una menor incidencia de efectos secundarios.
Actualmente, el tratamiento farmacológico de
la EPOC está cambiando, desde una aproximación basada fundamentalmente en los valores del FEV1, hacia un esquema terapéutico
basado en las características del paciente.
En ambos casos, cualquier tratamiento estará basado en broncodilatadores de larga duración, que se asociarán o no a otros fármacos en función de las características de cada
paciente (fig. 2).
Anticolinérgicos
Actúan bloqueando los receptores muscarínicos del músculo liso de la vía aérea, inhibiendo de este modo el tono vagal colinérgico. El grado de absorción es muy bajo, lo
que hace que los efectos secundarios sean
excepcionales, limitándose en la mayoría de
Parte 3
Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones
39
Figura 1. Tratamiento actual según la normativa GOLD 2010. El enfoque terapéutico
se centra en una incorporación progresiva de fármacos basándose fundamentalmente
en el nivel de deterioro del FEV1
GOLD 2010
I Leve
•FEV1/CVF < 0,70
•FEV1 ≥ 80% del previsto
II Moderada
•FEV1/CVF < 0,70
•50% ≤ FEV1 < 80% del
previsto
III Grave
IV Muy grave
•FEV1/CVF < 0,70
•30% ≤ FEV1 < 50% del
previsto
•FEV1/CVF < 0,70
•FEV1 < 30% del previsto, o bien
•FEV1 < 50% del previsto más insuficiencia
respiratoria crónica
•Reducción activa de factor/es de riesgo: vacuna de la gripe
•Añadir broncodilatador de acción corta (cuando sea necesario)
1.ª línea de tratamiento
•Añadir tratamiento regular con broncodilatador/es de acción
prolongada (cuando sea necesario); añadir rehabilitación
•Añadir glucocorticoides inhalados si se repiten las
exacerbaciones
•Añadir oxígeno a largo plazo si hay insuficiencia
respiratoria crónica
•Considerar tratamientos quirúrgicos
los casos a episodios de broncoconstricción
inicial frecuentemente relacionados con las
características de la solución inhaladora o
con la presencia de aditivos. En ocasiones,
puede ser útil administrar de forma conjunta
un β2-adrenérgico y bromuro de ipratropio. La
principal limitación del bromuro de ipratropio
es su corta vida media. Tras la administración
de una dosis estándar, el efecto del fármaco
empieza a los pocos minutos, el 80% se alcanza a los 30 minutos y el efecto máximo a
los 90-120, siendo su duración habitual de
4-6 horas. Esta vida media relativamente corta hace que, teóricamente, su efecto terapéutico sea menos favorable que el de los broncodilatadores de larga duración cuando la
EPOC se presenta con síntomas persistentes.
El bromuro de tiotropio, con un efecto broncodilatador que se mantiene durante 24 horas
y un efecto broncoprotector que es posible
confirmar durante más de 36 horas, favorece
el control clínico del paciente con EPOC, ya
que reduce las exacerbaciones y las hospitalizaciones comparado con ipratropio y placebo. También mejora la calidad de vida y los
síntomas en pacientes con EPOC moderada y
grave (34-36). La asociación de β2-agonistas
de acción prolongada con ipratropio o tiotropio consigue mejoras espirométricas, pero su
relevancia clínica no ha sido establecida.
β2 -agonistas
Su principal mecanismo de acción es por medio de la estimulación de los β-receptores de
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
40
Figura 2. Actualmente existe una fuerte corriente que propone que el tratamiento
de la EPOC tenga más en cuenta las peculiaridades del paciente, (fenotipos),
estableciéndose unas pautas comunes para todos los pacientes, pero otras de
aplicación individualizada, adaptadas a las características del paciente independiente
de los valores del FEV1
Todos
Asociar según fenotipo
y situación clínica
Bronquitis crónica
Hiperreactivo
Enfisema
Dejar de fumar
Actividad física regular
Vacunación: antigripal y neumocócica
Tratamiento broncodilatador
– Asociación de broncodilatador y roflumilast
– Valorar mucolíticos (carbocisteína o N-acetilcisteína)
– Asociación de broncodilatador y corticoide inhalado
– Optimización del tratamiento broncodilatador y rehabilitación
– Alfa-1-antitripsina en sujetos con déficit
Répido deterioro clínico
y funcional
– Ninguna medida aislada, salvo dejar de fumar, ha demostrado un
claro beneficio sobre la caída del FEV1. Optimizar tratamiento
Complicaciones
– Identificar y tratar específicamente cada complicación y enfermedad
asociada
Enfermedades asociadas
Casos más graves
– Valorar la posibilidad de interacciones medicamentosas
Abordaje individualizado. Optimizar tratamiento
farmacológico valorando todas las opciones e iniciar
estrategias específicas en casos seleccionados
(oxigenoterapia, soporte ventilatorio, cirugía, etc.)
la vía aérea. Adicionalmente, se ha descrito
una inhibición de la liberación de mediadores
del mastocito, un incremento del aclaramiento mucociliar y, reduciendo las resistencias
vasculares pulmonares, una mejora de la función ventricular.
Los β2-agonistas de acción corta administrados por inhalación constituyen el tratamiento
de elección en el alivio sintomático de una situación aguda. Se recomienda el empleo de
fármacos con mayor selectividad β2 (salbutamol, terbutalina) por esta vía. En la práctica,
su prescripción está restringida a situaciones
de urgencia o como medicación de rescate.
En la actualidad se dispone de β2 -agonistas
de acción prolongada (salmeterol, formoterol), cuya acción se mantiene durante 12 horas; cabe destacar el indacaterol, más reciente, que además de presentar un comienzo de
acción rápido, mantiene su efecto broncodi-
Parte 3
Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones
latador durante 24 horas. Se ha demostrado
que su administración a pacientes con EPOC
reduce el número de exacerbaciones y mejora la disnea y la calidad de vida (37, 38).
Formoterol y salmeterol tienen una duración
de acción de 12 horas. Sin embargo, para un
control óptimo es deseable una broncodilatación lo más sostenida posible. Un β2-agonista
con una duración de 24 horas de acción puede proporcionar mejoras en la eficacia, y el régimen de dosificación una vez al día ayudaría
a mejorar el cumplimiento terapéutico. También es deseable que un nuevo β-agonista
presente un inicio rápido y un perfil de seguridad comparable, por lo menos, al de los LABA
(long-acting beta 2-agonists) existentes.
Indacaterol es un nuevo β2-agonista de acción
prolongada que constituye el primero de un
grupo de medicamentos que ahora se conocen
como los «ultra-LABA». Tiene un efecto broncodilatador de 24 horas, lo que permite su administración 1 vez al día. Después de su inhalación,
el inicio de la broncodilatación es rápido, con
mejoras significativas frente a placebo a los 5
minutos después de la inhalación. Hasta la fecha, los estudios de 1 año con indacaterol indican que puede ser tomado 1 vez al día con
buen perfil de seguridad, originando un impacto
favorable en los síntomas, en la capacidad de
ejercicio y en la calidad de vida, así como una
reducción de las exacerbaciones. Es probable
que pueda ser utilizado en combinación con
otros fármacos, como los corticosteroides inhalados (ICS) y los anticolinérgicos, para el tratamiento de combinación de la EPOC 1 sola vez
al día (39, 40).
Metilxantinas
El empleo de metilxantinas (teofilina, aminofilina) es uno de los aspectos que más controversia se ha suscitado en los últimos años
en el tratamiento de la EPOC. Por su acción
sobre la histona deacetilasa, podrían potenciar el efecto de los corticoides, aunque la
trascendencia clínica de este efecto no ha
41
sido valorada adecuadamente. Si se decide
su administración deben utilizarse dosis reducidas, ya que posologías elevadas generalmente se acompañan de importantes efectos
secundarios (41).
Corticoides inhalados
La mayor parte de las guías clínicas definen
la EPOC como una enfermedad con un componente inflamatorio en el parénquima pulmonar y/o en las vías aéreas. Este concepto,
junto con la favorable respuesta de los ICS en
el tratamiento del asma, ha situado esta medicación en el control del paciente con EPOC.
En los últimos años varios estudios han evaluado la utilidad de los ICS en pacientes con
EPOC estable (42-44). Estos estudios no han
podido demostrar un efecto favorable en el
deterioro funcional del paciente con EPOC,
pero sí en la reducción de las exacerbaciones, en los síntomas y en la calidad de vida.
Los resultados del estudio TORCH cuestionan
el empleo de ICS en pacientes con EPOC grave en monoterapia (45).
Terapia combinada de corticoides
inhalados con broncodilatadores
La utilización de ICS puede tener un efecto
complementario cuando se asocia con fármacos broncodilatadores; se ha descrito un
efecto aditivo de los ICS con el empleo de b2agonistas o teofilina. En la EPOC, el nivel de
evidencia de la asociación con anticolinérgicos es muy limitado. Varios estudios con un
periodo de seguimiento de, al menos, 1 año
han confirmado la superioridad de la terapia
combinada en el tratamiento de la EPOC grave, ya que con dicho tratamiento se obtuvo
una mayor reducción de las exacerbaciones y
mejor control de la función pulmonar y de los
síntomas que con los dos componentes por
separado (45-49). Si no se obtiene un adecuado control clínico, puede estar justificada
una terapia triple con ICS, b2-agonistas y anticolinérgicos.
42
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
No está bien establecida la dosis óptima de
ICS, pero no existe evidencia de que dosis
elevadas sean mejores que dosis moderadas y, por el contrario, sí que se ha observado una mayor incidencia de efectos secundarios (50, 51).
Roflumilast
Es un fármaco antiinflamatorio que pertenece a una nueva clase terapéutica de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4. Es el primer
fármaco que se ha desarrollado de forma específica para un perfil de paciente en el que
predominan los datos clínicos de bronquitis
crónica. En este tipo de pacientes con EPOC,
roflumilast mejora los síntomas y la función
pulmonar y reduce la frecuencia de las exacerbaciones. Este efecto se mantiene cuando
se asocia a broncodilatadores de larga duración, como salmeterol y tiotropio (52, 53), o
con ICS (54).
Tratamiento de la insuficiencia
respiratoria
Cuando el paciente con EPOC presenta insuficiencia respiratoria a pesar de un tratamiento correcto, nuestro objetivo debe ser elevar
la presión arterial de oxígeno (PaO2) por encima de 55-60 mmHg, con el fin de obtener
una saturación suficiente en sangre arterial
que impida la hipoxia tisular. Por lo tanto, el
tratamiento de elección de la insuficiencia
respiratoria crónica secundaria a EPOC es el
aporte suplementario de oxígeno hasta alcanzar este objetivo, preferentemente mediante
cánulas nasales (un mínimo de 15-18 horas diarias). Esta medida permite mejorar la
supervivencia de estos pacientes (55, 56).
Las evidencias disponibles en la actualidad
no indican que el empleo de estimulantes
respiratorios sea eficaz (57). La indicación
de soporte ventilatorio no invasivo está plenamente justificada en las agudizaciones
que cursen con fallo ventilatorio. Aunque su
utilidad no se ha demostrado en el paciente
estable, esta indicación podría valorarse de
forma individualizada en pacientes con insuficiencia respiratoria hipercápnica que curse
con frecuentes ingresos hospitalarios (1).
Exacerbaciones de la EPOC
Se considera exacerbación de la EPOC (EAEPOC) la aparición de un cambio agudo en la
situación basal del paciente más allá de la variabilidad diaria, que cursa con aumento de la
disnea, de la expectoración, con esputo purulento, o cualquier combinación de estos tres
síntomas, que pueden acompañarse de otros
síntomas menores, como dolor de garganta o
congestión nasal. En ausencia de datos previos sobre la función pulmonar, la normativa
de la Sociedad Española de Neumología y
Cirugía Torácica (SEPAR) acepta un diagnóstico de exacerbación de la EPOC cuando el
paciente refiera disnea previa de grado 2 en
situación de estabilidad clínica. Este diagnóstico debe confirmarse transcurrido un mínimo
de 8 semanas, cuando el paciente haya estabilizado la enfermedad y se determine su
función pulmonar basal (1).
Las EA-EPOC son trastornos frecuentes que
empeoran el pronóstico de los pacientes, deterioran su función pulmonar, producen cambios –a menudo irreversibles–, de su estado
de salud y ocasionan incrementos exponenciales en los costes sanitarios. Por tanto, se
debe hacer un máximo esfuerzo en su prevención, favoreciendo medidas como la vacunación antigripal y el tratamiento médico con
los fármacos que han demostrado reducirlas.
Impacto económico y social
Los datos del estudio IDENTEPOC han establecido que, en España, el coste derivado de
la atención hospitalaria a los pacientes con
EPOC representa casi el 50% del total. Como
las agudizaciones son la principal causa de
ingreso entre estos pacientes, se puede concluir que el coste económico asociado a la
agudización es considerable. De forma simi-
Parte 3
Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones
lar, los resultados del estudio IBERPOC señalan que la asistencia hospitalaria supone el
41% de los costes sanitarios directos de la
EPOC. En un estudio farmacoeconómico de
Miravitlles et al., realizado en ambulatorios,
que incluyó 2.414 episodios de agudización,
se pudo concluir que el coste directo promedio de una agudización era de 134,1 euros,
pero el coste del fracaso terapéutico era de
402,7 euros. De esta manera, del coste total asociado al manejo de la agudización, un
63% era coste derivado del fracaso o, lo que
es lo mismo, en la hipotética situación de que
consiguiéramos reducir el fracaso a cero, el
coste promedio del tratamiento de la agudización pasaría de 134,1 a tan sólo 49,5 euros.
Dado el gran impacto de las exacerbaciones
y de las hospitalizaciones en los costes directos totales en pacientes con EPOC grave,
cualquier tratamiento que tenga un efecto
favorable sobre las exacerbaciones sería beneficioso, no sólo para el paciente, sino en
términos de coste-efectividad (57-60).
Evolución y pronóstico
de las agudizaciones
La mayoría de las EA-EPOC se resuelven espontáneamente o con pequeños cambios de
la medicación habitual, hasta el punto que
se estima que el 50% de estos cuadros no
son vistos por ningún médico. Numerosos
estudios demuestran de forma consistente
una tasa de fracaso en el tratamiento ambulatorio de las agudizaciones entre el 15 y el
26%. Una recaída tras el tratamiento inicial
de la agudización puede ocasionar una incapacidad prolongada, una visita a urgencias
o incluso un ingreso hospitalario. Estudios
recientes han intentado identificar los factores de riesgo de ingreso hospitalario debido
a una agudización de la EPOC. En un estudio
retrospectivo de 1.001 pacientes con EPOC
identificados y controlados en atención primaria, se observó que el deterioro del FEV1
y la presencia de otras enfermedades concomitantes, como la diabetes mellitus, la insufi-
43
ciencia cardiaca o la cardiopatía isquémica,
se asociaron con un mayor riesgo de ingreso
hospitalario. La importante relación existente entre el deterioro del FEV1 y este riesgo
no es sorprendente, ya que un valor bajo de
FEV1 es un factor de riesgo de mortalidad por
EPOC reconocido en la mayoría de estudios
epidemiológicos. Este efecto podría estar determinado, además de por la menor reserva
respiratoria, por la asociación entre un deterioro más grave del FEV1 y el aislamiento de
bacterias más agresivas como causantes de
la agudización. El valor de FEV1 no es sólo un
marcador de gravedad, sino de la evolución
durante los 2 primeros días de ingreso, de
manera que los pacientes que ingresan con
un valor de FEV1 más bajo y los que no mejoran su FEV1 durante los primeros días tienen
un mayor riesgo de fracaso. En un estudio
de casos y controles, García-Aymerich et al.
observaron que un valor más bajo de FEV1,
la no utilización de oxigenoterapia domiciliaria cuando estaba indicada y el haber sufrido
más de 3 ingresos por EPOC el año previo se
asociaban de forma significativa a una mayor
probabilidad de ingreso en el futuro (62-66).
La tabla 2 recoge los principales factores de
riesgo de fracaso terapéutico.
Exacerbaciones y deterioro funcional
Resulta cada vez más evidente que las agudizaciones influyen negativamente en el curso
evolutivo de los pacientes con EPOC. Teóricamente, las agudizaciones, con su carga inflamatoria, provocarían daño pulmonar y alteración de los mecanismos de defensa, que a su
vez facilitarían nuevos episodios de infección,
formando lo que se conoce como la teoría del
círculo vicioso de la infección en la EPOC. Sin
embargo, la relación entre un mayor número
de agudizaciones y un curso acelerado de la
enfermedad ha suscitado gran polémica y no
ha sido probada de forma concluyente. Un estudio en 5.887 fumadores seguidos a lo largo
de 5 años ha conseguido demostrar que el
número de infecciones respiratorias influye
44
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
Tabla 2. Factores de riesgo
en las exacerbaciones de la EPOC
Factores de riesgo de ingreso hospitalario
— FEV1 < 35%
— Comorbilidad significativa
— Edad avanzada
— Ingresos en agudizaciones previas
Factores de riesgo de fracaso de tratamiento
ambulatorio de las exacerbaciones
— Incremento del número de visitas médicas
por síntomas respiratorios (> 3 / año)
— Más de 3 exacerbaciones/año
— Disnea basal moderada-grave
— FEV1 < 35%
— Tratamiento antibiótico inadecuado
— Utilización de oxigenoterapia domiciliaria
en la caída del FEV1. En otro estudio realizado
en pacientes con EPOC grave, seguidos durante una media de 4 años, se observó que
los que sufrían agudizaciones más frecuentes mostraban una pérdida de función pulmonar significativamente acelerada comparados con los que sufrían un menor número, de
modo que las agudizaciones explicaban un
25% de la tasa de caída del FEV1.
La función pulmonar, deteriorada durante la
EA-EPOC, tarda en volver a sus valores basales. Solo el 75% de los pacientes ha recuperado sus valores basales al cabo de 5 semanas y el 7% no ha recuperado a los 3 meses
los valores previos a la exacerbación. La recuperación se relaciona con la magnitud del
deterioro previo al inicio de la EA-EPOC y con
la sintomatología. Un dato interesante del trabajo de Seemungal et al. es que la aparición
de los síntomas preceden al deterioro de la
función pulmonar (67, 68)
Exacerbaciones y calidad de vida
Las EA-EPOC inciden negativamente en el
estado de salud y en el pronóstico de la enfermedad. Los pacientes se ven obligados a
interrumpir sus actividades habituales y, en
muchas ocasiones, a demandar asistencia
médica e incluso ingreso hospitalario. De
forma aguda, producen un deterioro muy
importante del estado de salud, que en su
mayor parte mejora en las primeras 4 semanas, aunque la recuperación completa
puede llevar meses. A más largo plazo, los
pacientes con mayor número de exacerbaciones y, sobre todo si éstas requieren hospitalización, presentan peores puntuaciones
en los cuestionarios que miden el estado
de salud que los que tienen exacerbaciones
menos frecuentes. Seemungal et al. establecen que existe una importante relación entre
frecuencia de exacerbaciones y el deterioro
del estado de salud en todas las esferas del
cuestionario respiratorio St. George’s (SGRQ).
Los resultados del estudio ISOLDE muestran
que los enfermos que presentan mayor número de exacerbaciones tienen un peor estado de salud en condiciones basales y que
la frecuencia de EA-EPOC se correlaciona
con una disminución significativa de la salud.
Probablemente relacionado con la variación
estacional de las EA-EPOC, los pacientes con
EPOC presentan una mejoría en la temporada primavera-verano, con un empeoramiento
en la de otoño-invierno. Por otro lado, se ha
demostrado que los cambios en el estado
de salud son un índice de mal pronóstico, no
sólo como factor de riesgo de hospitalización,
sino también como riesgo independiente de
muerte. Así, un incremento en el cuestionario de SGRQ de 4 puntos (cifra clínicamente
relevante) se traduce en un aumento de la
mortalidad del 5% (69-70).
Exacerbaciones y mortalidad
Las EA-EPOC, y concretamente las hospitalizaciones, se encuentran íntimamente asociadas
a un aumento de la mortalidad de los pacien-
Parte 3
Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones
tes. La supervivencia media después del primer ingreso hospitalario está establecida en
5,7 años. Los datos del estudio de Connors
et al. (63), en el que se incluyeron a pacientes
ingresados con hipercapnia, muestran que un
11% fallecen durante el ingreso y el 50% en
el plazo de 2 años tras el alta hospitalaria por
causas relacionadas con una exacerbación. La
mortalidad se relacionaba de forma independiente con la edad, el IMC, el estado funcional
previo y la presencia de cor pulmonale, entre
otras variables. En el trabajo de Seneff et al.,
la mortalidad fue del 60% 1 año después del
ingreso en los pacientes mayores de 65 años
que requerían ingreso en UCI. En un estudio
de cohortes realizado en España, la mortalidad durante el primer año después de un ingreso hospitalario por exacerbación ascendió
al 22%, y como factores pronósticos se identificaron la depresión, la comorbilidad, el mal
estado de salud y los reingresos hospitalarios.
El análisis del FEV1 no sugirió valor pronóstico,
aunque probablemente este hecho se explica
por la imposibilidad de separar a los supervivientes de los no supervivientes sobre la base
del FEV1 cuando el intervalo de los valores es
reducido y homogéneo (71, 72). Recientemente, Soler-Cataluña et al. (73) han demostrado
una asociación entre las EA-EPOC y la mortalidad de los pacientes con EPOC, relación que
se observó especialmente cuando las exacerbaciones eran graves. Este aspecto es relevante, ya que no todas las exacerbaciones afectan
en la misma medida a la mortalidad. La gravedad de las EA-EPOC estará determinada por
las propias características de la exacerbación,
pero, de forma muy directa, con la propia gravedad basal del paciente. Probablemente no
tenga el mismo efecto una agudización grave
en un paciente leve que una agudización incluso leve o moderada en un paciente grave.
Dada su importancia en la historia natural de
la enfermedad, cualquier factor que incida favorablemente en la aparición y en la gravedad
de las exacerbaciones influirá favorablemente
sobre la calidad de vida y, quizás también, sobre la mortalidad.
45
Tratamiento de las exacerbaciones
La mayor parte de las guías clínicas aconsejan el empleo de broncodilatadores de acción rápida a dosis elevadas. Los fármacos
de primera elección son los agonistas β2adrenérgicos de acción corta inhalados. Si no
se obtiene una respuesta rápida, se aconseja
añadir anticolinérgicos al tratamiento. Al igual
que sucede con los pacientes con una EPOC
estable, también existe cierta reticencia sobre la administración de las teofilinas en las
exacerbaciones. En relación con la utilización
de los corticoesteroides sistémicos, varios estudios han aportado evidencia a favor de su
utilización en las agudizaciones. La SEPAR y
la normativa GOLD recomiendan su empleo
en todas las exacerbaciones de la EPOC que
requieran un ingreso hospitalario.
La utilización de antibióticos será recomendable sólo en las exacerbaciones que presenten, además de disnea, aumento del volumen
de la expectoración habitual y/o purulencia.
Las exacerbaciones con cambios en las características de la expectoración son las que
más a menudo tienen una etiología bacteriana, especialmente cuando el esputo se ha hecho purulento, y es en las exacerbaciones de
estas características donde la terapia antibiótica ha mostrado más utilidad. La existencia
en España de cepas de bacterias resistentes
a las β-lactamasas hace aconsejable recurrir
a amoxicilina-ácido clavulánico o a cefalosporinas de tercera generación. Las quinolonas
también pueden emplearse, aunque debería
hacerse de forma individualizada. En cualquier caso, la agudización de una EPOC grave
siempre debe tratarse con antibióticos por el
riesgo que comporta un fracaso terapéutico.
La oxigenoterapia es una pieza clave en el
tratamiento hospitalario del paciente con una
EPOC agudizada. Su objetivo es corregir la
hipoxemia hasta conseguir una PaO2 superior a 60 mmHg o una saturación de oxígeno
mayor del 90%, sin aumentar la presión ar-
46
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
terial de anhídrido carbónico (PaCO2) más de
10 mmHg por encima del nivel basal. Entre
las formas de administración del oxígeno, se
ha evidenciado que, en las situaciones agudas, las mascarillas de tipo Venturi proporcionan un mejor control de la oxigenación que
las cánulas nasales.
Algunos autores sugieren que los estimulantes respiratorios podrían tener un papel en el
tratamiento de las causas reversibles de acidosis respiratoria. Sin embargo, las recientes
normativas para el tratamiento de la EPOC
insisten en que, en la actualidad, no existe
evidencia firme que permita sustentar dicha
recomendación. Si, a pesar de un tratamiento
médico correcto, el paciente continúa presentando una acidosis respiratoria, una hipoxemia intensa o ambas, la ventilación mecánica proporciona un soporte vital a corto plazo,
útil mientras se trata la obstrucción. En este
sentido, todas las guías defienden el empleo
apropiado de la ventilación mecánica, tanto
invasiva como no invasiva (1, 2).
Medidas para reducir
las exacerbaciones
Las exacerbaciones contribuyen en gran medida al aumento de la morbilidad y a la disminución de la calidad relacionada con la
salud de la vida de los pacientes con EPOC.
Las intervenciones farmacológicas que han
demostrado su efecto en reducir la frecuencia
y gravedad de las EA-EPOC son la vacunación
antigripal, los β2-agonistas de acción prolongada (salmeterol, formoterol), los ultra-LABA (indacaterol), el bromuro de tiotropio, los ICS, el
roflumilast y, posiblemente, algunos mucolíticos (N-acetilcisteína y carbocisteína) (tabla 3).
(p < 0,001), aunque las mayores reducciones
se observaron con la combinación salmeterol/propionato de fluticasona (reducción del
25% anual en comparación con el placebo, p <
0,001) (45). En un metaanálisis de 14 ensayos
clínicos aleatorios que incluyeron más de 6.400
pacientes, los LABA (salmeterol o formoterol) redujeron significativamente las exacerbaciones
que requieren la retirada de estudio o la hospitalización, en comparación con el placebo, con
un riesgo relativo de 0,78 (intervalo de confianza [IC] 95% 0,67-0,91) (75). En un metaanálisis
más reciente de 23 ensayos controlados aleatorios con LABA 2 veces al día (16 salmeterol frente a placebo, 4 formoterol frente a placebo, 3 de
tiotropio frente a salmeterol y tiotropio frente a
un formoterol), los LABA redujeron significativamente el riesgo de una exacerbación en comparación con el placebo (odds ratio [OR] 0,84; IC
95% 0,76-0,92), mientras que tiotropio redujo
significativamente el riesgo de exacerbaciones
en comparación con un LABA (OR 0,82; IC 95%
0,72-0,93) (76). Una combinación de LABA-ICS
tendió a reducir el riesgo de exacerbación frente a un LABA solo, aunque no alcanzó significación estadística (OR 0,90; IC 95% 0,80-1,01)
(74-76).
Ultra-LABA (indacaterol)
Producen una broncodilatación rápida y
sostenida que dura por lo menos 24 horas
Tabla 3. Tratamientos farmacológicos
que reducen las exacerbaciones
— ß2-agonistas de larga duración (salmeterol,
formoterol)
— Ultra-LABA (indacaterol)
b2-agonistas de acción prolongada
— Anticolinérgicos de larga duración (tiotropio)
El estudio TORCH, con 3 años de seguimiento, encontró que la monoterapia con
salmeterol redujo la tasa anual de exacerbaciones de la EPOC (que requerían corticosteroides orales y/o antibióticos, y/o hospitalización) el 15% en comparación con el placebo
— Corticoides inhalados
— Combinación de corticoides inhalados-ß2agonistas de acción prolongada
— N-acetilcisteína/carbocisteína
— Vacuna antigripal
Parte 3
Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones
en pacientes con EPOC. Hasta la fecha, los
resultados confirman una mejoría en los síntomas, en la capacidad de ejercicio, en la
calidad de vida, y, también, una reducción
de las exacerbaciones. Desde el punto de
vista clínico, indacaterol podría utilizarse en
combinación con otros fármacos, como los
ICS y los anticolinérgicos. Actualmente existen varios estudios en marcha, por lo que es
previsible que a corto plazo dispongamos de
un alto nivel de evidencia (39, 40, 77).
Tiotropio
Los trabajos publicados hasta la fecha con tiotropio muestran que su utilización disminuye
el número y gravedad de las exacerbaciones.
En los estudios con, al menos, 1 año de duración, se observó que disminuía la incidencia
de exacerbaciones, el tiempo transcurrido
hasta la primera exacerbación y el tiempo
transcurrido hasta la primera hospitalización,
todo ello en comparación con placebo o con
ipratropio (33, 36).
Corticoides inhalados/combinación ICS-LABA
Una revisión sistemática de la literatura médica
publicada en el año 2002 encontró que se habían publicado 9 estudios aleatorios con un total de 3.976 pacientes. Las conclusiones fueron
que los ICS presentaban un efecto beneficioso
reduciendo la frecuencia de exacerbaciones,
aunque los autores aconsejaban la realización
de nuevos trabajos para conocer los efectos a
largo plazo y la relación riesgo/beneficio.
Los estudios que analizan el efecto de las
combinaciones de ICS y β2-agonistas de acción prolongada muestran mejores resultados que con estos fármacos por separado.
Varios estudios con salmeterol y fluticasona
y con budesonida y formoterol han demostrado la superioridad terapéutica de la terapia combinada en el tratamiento de la EPOC
moderada-grave, ya que con dicho tratamiento se obtuvo una mayor reducción de las exacerbaciones, mejor función pulmonar y mejor
control de los síntomas.
47
Roflumilast
En los estudios pivotales M2-124/125 (50%
de pacientes con LABA), roflumilast redujo la
tasa global de exacerbaciones moderadas o
graves un 15-19%. Asimismo, disminuyó el
riesgo de sufrir una exacerbación y prolongó
los tiempos transcurridos hasta la primera o
segunda exacerbación en ambos subgrupos.
El estudio M2-127 confirmó que roflumilast
añade un beneficio significativo, en términos
de reducción de exacerbaciones, a pacientes que están en tratamiento concomitante
con un LABA. La disminución de exacerbaciones moderadas o graves fue aún mayor
en magnitud que la observada en los 2 estudios pivotales (– 36,8%; p =0,03). En este
caso también se prolongó el tiempo hasta la
primera exacerbación moderada o grave con
una razón de tasas (hazard ratio [HR]) de 0,6
(p < 0,05). Estos resultados adquieren especial trascendencia por haberse obtenido en
un estudio que, por su potencia y la duración
de tratamiento, estaba diseñado para detectar diferencias en función pulmonar pero no
en exacerbaciones (78, 79).
Mucorreguladores antioxidantes
Durante los últimos años se ha ido afianzando el concepto de que el equilibrio oxidantesantioxidantes está modificado a favor de
los primeros como consecuencia del estrés
oxidativo que se observa en fumadores y pacientes con EPOC. Aunque en clínica se han
utilizado diversos compuestos con capacidad
antioxidante, los resultados han sido decepcionantes, de manera que hasta la fecha ningún estudio ha podido demostrar un efecto
favorable de estas sustancias en la EPOC. Se
ha descrito que la N-acetilcisteína, además
de un efecto mucolítico, posee actividad antioxidante, proporcionando de este modo un
efecto de protección pulmonar. Este efecto
protector puede reducir el número de exacerbaciones en estos pacientes, aunque el nivel
de evidencia sobre su utilidad real en la clíni-
48
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
ca es limitado (80). También se han descrito
efectos favorables con carbocisteína, pero se
trata de un estudio realizado en un determinado contexto clínico y los resultados no han
sido confirmados por otros grupos (81).
Otras medidas
Con el fin de prevenir las agudizaciones, se
recomienda la administración anual de vacuna antigripal, ya que condiciona una disminución de la morbilidad durante los periodos
epidémicos. En pacientes con un proceso
gripal, la administración de zanamivir u oseltamivir en las primeras 48 horas puede reducir la duración de los síntomas y la aparición
de complicaciones. La utilidad de la vacuna
antineumocócica en estos pacientes ha sido
mucho más discutida, ya que el nivel de evidencia sobre la utilidad de las vacunas antineumocócicas (polivalente y conjugada) en la
reducción del riesgo de neumonía o de hospitalización es limitado. Sin embargo, se acepta
que esta vacuna debe ofrecerse al paciente
con EPOC, dado que reduce la posibilidad de
bacteriemia o de formas graves (82). No existe suficiente evidencia científica que permita
recomendar el uso de inmunomoduladores,
aunque estudios experimentales sugieren un
efecto terapéutico potencial (83).
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53
Test de autoevaluación
1. ¿Cuál de los tipos celulares presentes
se considera menos importante
en la inflamación en la EPOC?
A. Neutrófilos
B. Células dendríticas
C. Linfocitos B
D. Mastocitos
E. Macrófagos
2. La respuesta inflamatoria del pulmón
en la EPOC:
C. Predominancia de inflamación eosinofílica
D. Menor activación del factor de crecimiento TGF-β
E. Menor inflamación sistémica
5. La inflamación sistémica presente
en la EPOC:
A. Está caracterizada por incremento en los
neutrófilos, macrófagos y linfocitos en
sangre periférica
B. Se caracteriza por una elevación de la
PCR y la creatinina
C. Las citocinas IL-6, IL-8 y TNF-α no suelen
estar presentes
A. Comienza a desencadenarse de manera
innata en respuesta al humo del tabaco
D. Los monocitos circulantes tampoco suelen participar
B. Sólo existe después de la activación del
sistema inmunitario adquirido
E. Todas son falsas
C. Necesita de una respuesta autoinmunitario frente a autoanticuerpos
D. Está condicionada a la presencia previa
de un estrés oxidativo.
E. Ninguna de las anteriores
3. Los mediadores más claramente
relacionados con la inflamación
presente en la EPOC son:
6. A diferencia del asma, la inflamación
presente en la EPOC tiene:
A. Similar participación eosinofílica
B. Mayor participación de los mastocitos
C. Similar perfil de funcionalidad linfocítica
Th1 y Th2
D. Elevada presencia de LT CD8+
E. Nula participación de los LB
A. TNF-α
B. IL-6
C. LTB-4
D. Ninguno
E. Todos
4. Frente a fumadores sin EPOC,
los pacientes con esta enfermedad
presentan:
A. Menor intensidad de inflamación neutrofílica
B. Presencia de LT CD8+
7. Con respecto al remodelado de las vías
aéreas presente en el asma:
A. Hay escasa hiperplasia e hipertrofia del
músculo liso
B. No se detecta engrosamiento de la membrana basal
C. Se acompaña de destrucción del parénquima circundante
D. Existe un fuerte componente de fibrosis
peribronquial
E. La fibrosis es supepitelial
54
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
8. El remodelado pulmonar:
A. Es común en todos los fumadores
B. Es causado cuando el mecanismo de reparación se ha alterado
C. Conlleva desorganización de los componentes de la matriz
D. No supone alteración de las propiedades
elásticas
E. B y C son correctas
9. La pérdida de elastina:
A. Está asociada con menor gravedad de la
EPOC
B. Sirve como marcador de buen pronóstico
C. Está asociada con fenómenos de reparación
D. No se observa en pacientes con EPOC
E. Ninguna de las anteriores
10. Señale cuál de los siguientes no es
un objetivo del tratamiento de la EPOC
según la guía gold:
A. Prevenir la progresión de la enfermedad
B. Aliviar los síntomas
C. Mejorar el estado de salud
D. Prevenir y tratar las complicaciones
E. Reducir la inflamación
11. En referencia a la inflamación
que caracteriza la EPOC,
señale la respuesta correcta:
A. La EPOC se caracteriza por una inflamación crónica de las vías aéreas, parénquima y lecho vascular pulmonar
B. El foco de inflamación más importante
se localiza en los alvéolos
C. El patrón celular predominante esta formado por macrófagos y linfocitos T, predominando los linfocitos T CD4+
D. Las células epiteliales liberan mediadores inflamatorios, como la IL-5 y la IL-13
E. La inflamación en la EPOC desaparece al
dejar de fumar
12. Indique la respuesta incorrecta
en referencia a la estructura y función
de los glucocorticoides:
A. La mayoría de los GC son de origen sintético, con estructuras químicas basadas
en los corticoides naturales
B. Su liposolubilidad favorece la penetración en los tejidos
C. El principal efecto antiinflamatorio de los
GC se basa en la inhibición de la transcripción genética de numerosos genes
que codifican proteínas proinflamatorias
D. Los GC no tienen efectos en la respuesta
celular
E. El receptor de GC se activa tras su unión
al fármaco y es traslocado al núcleo celular, donde se unirá al ADN
13. Con respecto a la actividad
antiinflamatoria de los glucocorticoides
en la EPOC, señale la respuesta
correcta:
A. Los GC son muy efectivos en controlar la
inflamación crónica que subyace en la
etiopatogenia de la EPOC
B. Los GC suprimen las células, las citocinas y las proteasas implicadas en el desarrollo de la EPOC
C. Los GC reducen la supervivencia de los
neutrófilos, lo que beneficia su actividad
antiinflamatoria
D. El humo del tabaco disminuye la actividad
de las histonas deacetilasas, lo que podría
explicar la resistencia a los efectos antiinflamatorios de los GC en pacientes con EPOC
E. La combinación de GC con β-agonistas
de acción prolongada no afecta al perfil
antiinflamatorio de los GC en la EPOC
Test de autoevaluación
14. Con respecto a la eficacia
de los glucocorticoides inhalados en
ensayos clínicos de pacientes con
EPOC, indique la respuesta incorrecta:
A. El estudio EUROSCOP demostró que el
tratamiento con ICS podía detener la pérdida progresiva de FEV1, que caracteriza
la EPOC
B. Ningún ensayo incluyó a pacientes con
reversibilidad mayor del 12%
C. El estudio ISOLDE demostró una reducción de las exacerbaciones de un 25%
D. El estudio ISOLDE incluyó a pacientes
más graves y dosis más altas de GC
55
D. La eficacia del tratamiento combinado
con budesonida/formoterol es igual que
la de sus componentes por separado.
E. En el estudio de Szafranski, la puntuación de la sintomatología incluyó disnea,
tos, opresión torácica y despertares
16. Señale la afirmación falsa
sobre el estudio TORCH:
A. Es un ensayo que incluyó a unos 6.000
pacientes procedentes de 444 centros
de un total de 42 países
B. La variable principal fue la mortalidad
por todas las causas durante 3 años
C. Incluyó a pacientes con EPOC con FEV1
< 80%
E. El Lung Health Study mostró que el tratamiento con triamcinolona se asociaba
con una pequeña reducción en síntomas, visitas médicas no programadas
de causa respiratoria e hiperreactividad
bronquial
D. No encontró diferencias estadísticamente significativas entre la combinación salmeterol/fluticasona y placebo
15.Diversos estudios han estudiado
la eficacia de la combinación
glucocorticoide y β-agonista de larga
acción inhalados. Una de las siguientes
conclusiones no es correcta:
17. En referencia al efecto de los corticoides
inhalados sobre las exacerbaciones,
señale la opción correcta:
A. El estudio TRISTAN mostró una mejora
significativa del grado de obstrucción al
flujo aéreo tras 1 año de tratamiento en
pacientes con obstrucción severa (FEV1 <
50%)
B. El Copenhagen City Heart Study detectó
efectos del tratamiento sobre síntomas y
agudizaciones
B. En el estudio TORCH, la terapia combinada mostró una reducción de 16 ml/año
en el descenso anual del FEV1 respecto
a placebo (39 ml/año)
C. El estudio UPLIFT, que compara tiotropio con placebo pero que en un 60% de
ambos grupos recibían tratamiento con
combinación de corticosteroides inhalados y LABA, no mostró diferencias significativas en la función pulmonar
E. Hubo una diferencia del 17% en la disminución del riesgo relativo de muerte y
una reducción absoluta del 2,6%.
A. El estudio EUROSCOP encontró una disminución de exacerbaciones leves
C. El estudio de Szafranski mostró una reducción significativa de las exacerbaciones graves en los pacientes tratados con
budesonida/formoterol comparado con
placebo pero no con budesonida
D. El estudio TORCH redujo un 50% la frecuencia global de exacerbaciones y un
30% el número de hospitalizaciones
E. Ningún estudio ha demostrado reducción de las exacerbaciones que requieren tratamiento con corticoides orales
56
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
18. ¿Cuál de los siguientes no es un
efecto secundario de los corticoides
inhalados?
22. Señale la afirmación correcta:
A. Neumonía
B. Los broncodilatadores son el tratamiento farmacológico de primera línea
B. Hipertiroidismo
C. Cataratas
D. Disfonía
E. Candidiasis
19. ¿En cuál de las siguientes situaciones
no estaría indicado el empleo de
corticoides inhalados?
A. EPOC leve que presente hiperreactividad
bronquial
B. EPOC con VEMS < 50%, más de 2 episodios de agudización cada año
C. EPOC con FEV1 del 30% y sin historia de
agudizaciones
D. Asmático fumador
E. EPOC con FEV1 del 60%, más de 2 episodios de agudización cada año
20. ¿Qué prueba permite establecer
el diagnóstico de EPOC?
A. Radiografía de tórax
A. En la EPOC, los corticoides inhalados deben darse en monoterapia
C. Roflumilast es un broncodilatador que se
administra por vía oral.
D. Las teofilinas son fundamentales en el
tratamiento de la EPOC por su acción sobre la histona deacetilasa.
E. Los broncodilatadores de acción corta
son el tratamiento de base en los pacientes con EPOC estable
23. Con respecto a indacaterol, señale
la afirmación incorrecta
A. Tiene un efecto mantenido durante 24 horas
B. Puede asociarse a anticolinérgicos y corticoides inhalados
C. Pertenece a la nueva familia de los ultraLABA
D. Su inicio es relativamente lento
E. En un estudio a 1 año ha presentado
buenos niveles de seguridad
C. Espirometría posbroncodilatador
24. ¿Cuál de las siguientes medidas
considera más prioritaria
en el tratamiento de la EPOC?
D. Gasometría arterial
A. Vacunación antigripal
E. Óxido nítrico en aire exhalado
B. Vacunación neumocócica
B. TC torácica de alta resolución
C. Dejar de fumar
21. ¿Cuál de los siguientes parámetros
permite establecer la gravedad de la
EPOC?
D. Iniciar un programa de rehabilitación
A. Presencia de exacerbaciones
C. Deterioro de la calidad de vida
25. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones
sobre las exacerbaciones de la EPOC
no es correcta?
D. Disnea
A. Originan un gran gasto sanitario
E. Todos los anteriores
B. Afectan a la calidad de vida del paciente
B. Valor del FEV1
E. Mejorar el estado de nutrición
Test de autoevaluación
C. Inciden negativamente en la evolución
de la enfermedad
D. No pueden prevenirse con fármacos
E. Su prevención debe ser un objetivo prioritario
26. Indicar cuál de estos fármacos
ha demostrado reducción de las
exacerbaciones de la EPOC:
A. Indacaterol
B. Tiotropio
C. Corticoides inhalados
D. Roflumilast
E. Todos los anteriores han demostrado una
reducción de las exacerbaciones
57
27. Señalar qué tratamiento no estaría
indicado en una exacerbación de la
EPOC:
A. β2-agonistas de acción rápida
B. Ipratropio
C. Corticoides sistémicos
D. Estimulantes respiratorios
E. Antibióticos
Programa formativo
EPOC
Módulo 1.
Actualización
de la terapia de la EPOC
desde la perspectiva
inflamatoria
Coordinador
Luis Puente Maestu
PF EPOC mod 1 9/11
Autores
Germán Peces-Barba Romero
Borja García-Cosío Piqueras
José Luis Izquierdo Alonso
S
Consell Català
de Formació Continuada
Professions Sanitàries