Vasodilatadores y simpaticolíticos

Vasodilatadores y
simpaticolíticos
DJ .Díez Martínez / JM. Monfa ·11 A.Sánchez lbarrola ·
A.Purroy ·
Enfoque farmacológico de la hipertensión
Desde el punto de vista del tratamiento, la hipertensión arterial hay que entenderla, al menos inicialmente,
como un trastorno de regulación que afecta a todo el
sistema circulatorio y en el que intervienen múltiples
factoresª.
Esquemáticamente es correcto asumir que la hipertensión puede deberse fundamentalmente a:
1.- que el espacio vascular se halla sobrecargado por
un volumen excesivo de liquido;
2.- que el espacio vascular está inapropiadamente
constreñido.
Como habitualmente sucede en Medicina, una distinción tan simplificada quizá no se ajusta a la realidad
fisiopatológica, dado que lo que generalmente ocurre es
una combinación entre un volumen y una vasoconstricción anormales. Sin embargo, a efectos prácticos, podemos aceptar que:
Presión sanguínea '.:'.::'.volumen efectivo x resistencias periféricas
de la tensión arterial, hasta el punto de haberse dividido
la hipertensión en hiper, norma e hiporeninémica por la
repercusión terapéutica que puede llevar consigo 4 .Con
un criterio similar, las drogas hipotensoras se han clasificado según afecten el nivel de renina.
Sin embargo, y desde un punto de vista real, el grupo
mayor de drogas hipotensoras actúa interfiriendo con la
función del sistema nervioso simpático, tanto a nivel
central como periférico. Con estas drogas, junto con los
vasodilatadores y los diuréticos, podemos controlar la
hipertensión actuando sobre el corazón, el riñón, el sistema venoso y el sistema arteriolar. Los tres primeros
controlan el gasto cardíaco (y volumen circulante)
y el último el grado de constricción de las arteriolas
(ver fig. 1).
En este capitulo vamos a considerar por una parte los
vasodilatadores y por otra las drogas hipotensoras que
interfieren con la actividad simpática, excepto los betabloqueadores, que fueron expuestos en otro capitulo.
Los vasodilatadores
Consideraciones generales
A su vez, el volumen efectivo se halla condicionado
por unos mecanismos de regulación entre los que distinguiremos el sodio total intercambiable, la capacidad
renal de regulación del balance hidrosalino y la actividad cardiaca.
Por otra parte, las resistencias periféricas se hallan
bajo el control de distintos mecanismos reflejos , que
actúan principalmente a través del sistema nervioso
autónomo y del sistema renina-angiotensina.
La estimulación del sistema simpático produce una
constricción de arteriolas y vénulas, un aumento del
gasto cardiaco y una liberación de renina por parte del
riñón.
.
La renina así liberada (aunque puede ser también
estimulada por cambios en la concentración tubular de
sodio y por una disminución de ra perfusión renal), pone
en marcha la producción de angiotensina I, angiotensina II (y aldosterona) y probablemente angiotensina III.
En el momento presente, la angiotensina II y la
aldosterona son consideradas piezas claves en el control
• Servicio de Nefrologla. Cllnica Universitaria. Facultad de Medicina
·
Universidad de Navarra. Pamplona.
199
Convendría iniciar el estudio de este grupo de fármacos considerando algunos aspectos genéricos sobre sus
posibles mecanismos de acción, sobre sus efectos hemo- ·
dinámicos y sobre la interpretación farmacológica de su
acción hipotensora.
. Mecanismos de acción. Este grupo de compuestos
ejerce un efecto hipotensor directo por disminución de
la resistencia vascular a través de la relajación directa
del músculo liso vascular.
Aún se desconoce el mecanismo bioquímico exacto
responsable de la disminución del tono vascular una vez
que la droga ha accedido a su lugar de acción.
Estudios hechos con el diazóxido sugieren que este
fármaco puede actuar en un punto de la arteriola normalmente activado por el calcio9 • 12 • 13 , Otros estudios
con el diazóxido y el minoxidil indican que estas drogas
pue.den actuar, en última instancia, disminuyendo el
coc1~nte vascular cGMP/cAMP que en el estado hipertens1vo se hallaría elevado 1 • Otros autores han sugerido
que el AMP-ciclico media la acción relajante del diazóxido y de la hidralazina, probablemente estimulando un
proceso de fijación del calcio a nivel de la célula muscular lisa 2 •
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31
Corazón
Sistema venoso
(capacitancia)
Sistema nervioso
simpático
Sistema Renina- - - - - - - - - < o .
angiotensina-aldosterona
Riñón
\
Sistema arteriolar
(resistencia)
Fig. l. Esquema de trabajo que nos recuerda los múltiples factores que actúan en la hipertensión. Utilizándolos, podemos instaurar una terapéutica lógica.
Efectos hemodinámicos. Estos fármacos actúan disminuyendo las resistencias periféricas totales por un
efecto directo sobre las arteriolas. A consecuencia de
esta dilatación arteriolar, el sistema nervioso simpático
se activa vía reflejos barorreceptores, y conduce a un
incremento en la frecuencia, contractilidad y gasto cardíacos, así como a un aumento en la producción de renina por el riñón. De ambas consecuencias se desprende
tanto la necesidad de asociar a los vasodilatadores drogas que bloquean los reflejos simpáticos, como la importancia de no administrarlos cuando el paciente muestre
signos de una insuficiencia coronaria que estos fármacos, que aumentan las demandas de oxigeno del miocardio, podrían agravar.
Por otra parte, todos los vasodilatadores arteriolares
causan retención de sodio y agua. Esta resulta de la disminución de la presión arterial, de un aldosteronismo
secundario y tal vez de una alteración de la hemodinámica intrarrenal. De todo ello se deduce que es necesaria una terapia diurética durante la administración crónica de cualquier vasodilatador arteriolar.
Interpretación farmacológica de su acción hipotensora. Los estudios farmacológicos realizados con este grupo de fármacos demuestran que no existe una clara
interrelación lineal entre el efecto antihipertensivo de
una droga vasodilatadora y su farmacocinética. Tal vez
en ello haya que implicar, no sólo los mecanismos
homeostáticos contrarreguladores que el organismo
pone en marcha, sino también la posible discordancia
que pueda existir entre los hallazgos que encontramos
al nivel en que nosotros estudiamos la cinética del fármaco y los mecanismos bioquímicos que tienen lugar en
el nivel en el que verdaderamente actúa el fármaco 11 • Al
describir cada fármaco en particular iremos analizando
esta discordancia (ver tabla I).
Características individuales de mayor interés
A continuación revisaremos algunas de las propiedades de estos fármacos que por sus repercusiones prácticas revisten un mayor interés.
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Nitroprusiato sódico. Es el único vasodilatador que
produce una relajación postcapilar. De ello resulta una
disminución de la precarga que a su vez supone dos
cosas: a) que no aumente el gasto cardíaco y de esta forma tampoco lo hagan las demandas de 0 2 del miocardio
(por eso, no existe peligro de que una supuesta insuficiencia coronaria preexistente se agravase al administrar este fármaco); b) por otra parte la disminución de
la precarga cardíaca hará que en decúbito la droga
resulte efectiva, pero que en bipedestación su efecto
hipotensor se acentúe peligrosamente (por ello, se recomienda su administración en una unidad de cuidados
intensivos y con monitorización de la presión sanguínea).
Administrado intravenosamente actúa rápida y
potentemente. Cuando su administración se interrumpe, la presión sanguínea asciende a los niveles previos
en 1-1 Ominutos. De ahí que para lograr los efectos terapéuticos deseados se requiera su infusión intravenosa
continua.
El componente farmacológicamente activo de esta
droga lo constituye el ion nitroprusiato, y no sus productos de degradación. Precisamente de la rápida
transformación del ion activo en cianato (que a su vez
es transformado en tiocianato por la rodanasa hepática)
depende el que el efecto antihipertensivo del nitroprusiato sódico sea tan extremadamente corto.
El producto final,· el tiocianato, tiene una larga vida
media (4-7 días) y cuando alcanza en sangre niveles
superiores a los 100 mg % (lo que sucede cuando la infusión del fármaco dura más de 48 horas y/o existe un
fallo renal concomitante) puede producir síntomas tóxicos: náuseas, vómitos, sudoración, intranquilidad,
desorientación, dolor de cabeza, palpitaciones y molestias retroesternales, que obligan a interrumpir la infusión y que aconsejan monitorizar el tiocianato plasmático cuando las infusiones de nitroprusiato duren más de
48 horas o el paciente presente una insuficiencia renal.
Diazóxido. Químicamente se trata de una benzotiazida sin efectos diuréticos. La inyección intravenosa rápida de 300 mg o 5 mg/kg reduce la presión sanguínea en
3-5 minutos. Subsiguientemente, la presión ascenderá
200
Tabla I.
Dosis y
vía
Nitroprusiato
sódico
Diazóxido
FARMACOCINETICA DE LOS PRINCIPALES VASODILATADORES
Tiempode
vida
media r:,aneenInicio de del efect
tración
la a~ción farmacol~- máxím.a
en minutos gíco en plasmática
horas
en mg/cc
0,3-6
mg/kg/min
iv
300mg
iv
0,17
r·1empo d e El'1mmac.
.
%d e1tata 1 fl"%de
.
vida media porcentual de la droga 1 vaci 6Tf1
de la droga de la dosis que aparece ~o~~e~ ~~
en plasma
orina/
en la orina terapéuen horas
hígado sin cambio
ticos
1
30 /
< 0,17
/
3-5
26
20
28
a los
5 dias
30
31
90
Interrupción de la labor del parto por disminución de la contracción uterina.
Hiperglicemia.
7
88,5
10
o
2
Hidralazina
lOOmg
oral
60-120
3-4
0,7
2,2
86%
a los
5 dias
10
Minoxidil
6mg
oral
60-120
>12
4,2
(')
Hipotensión.
Interferencia con la
bomba de yodo del
tiroides.
Metahemoglobinemia.
70
92i
Efectos secundarios
de mayor interés
Exacerbación de una
insuficiencia coronaria
o cardíaca.
Slndrome lúpico.
Hipertricosis.
* No se incluyen los efectos tóxicos agudos.
de forma gradual hasta alcanzar los niveles previos en
5-12 minutos. La intensidad y duración del descenso de
la presión dependen de la velocidad con la que administremos el compuesto. Esta dependencia ha sido atribuida a su alto grado de fijación a las proteínas del plasma.
Por eso, con la inyección rápida se logran niveles suficientemente altos como para saturar las proteínas plasmáticas y que quede además una fracción de diazóxido
sin fijar que pueda actuar sobre su lugar de acción en el
músculo liso vascular.
Resulta evidente que la vida media plasmática del
diazóxido es, al menos, cinco veces superior al tiempo
de duración de su acción hipotensora. También es evidente el hecho de que la concentración plasmática de la
droga no puede correlacionarse con sus efectos vasculares. Una posible explicación a ambos hechos vendría
dada por la aparente dependencia que existe entre la
respuesta hipotensora al diazóxido y la presencia en la
sangre arteriolar de una elevada concentración del
compuesto. Es probable que la respuesta del músculo
liso arteriolar exija elevadas concentraciones de la droga en el sitio receptor.
El diazóxido causa una marcada retención de sal y
agua, tanto en sujetos normotensos como en hipertensos, que expande el volumen sanguíneo y que en los
pacientes con miocardiopatia llega a producir un franco
edema. Todo ello evidencia la necesidad de asociar este
compuesto con diuréticos.
Se ha comprobado experimentalmente que la administración .de diazóxido se sigue en los primeros
momentos de una disminución del G. F. R. y del flujo
sanguíneo renal. Sin embargo, estos efectos son sólo
pasajeros y desaparecen aunque la presión sanguínea
permanezca disminuida. La administración crónica de
diazóxido puede inhibir la liberación de insulina del
páncreas y elevar así la glucemia. Este efecto es particularmente frecuente en pacientes con fallo renal.
201
Hidralazina. La cinética de su distribución y eliminación no se conoce completamente. Por eso, aunque su
vida media es de 3 h. y dado que su acción hipotensora
dura más, se ha sugerido que existiría un almacenaje
para la droga o para uno de sus metabolitos, que conferiría al fármaco una vida media más extensa en
conjunto.
Este compuesto se elimina, fundamentalmente, a
expensas de un proceso de acetilación cuya velocidad
está genéticamente determinada. Por eso, existen individuos que tienen una velocidad de acetilación muy
baja y que llegan a desarrollar efectos secundarios
importantes del tipo de una marcada hipotensión o de
un síndrome lúpico.
Se han realizado, in vitro, distintos experimentos destinados a correlacionar la concentración de la droga en
el sitio de acción y su efecto farmacológico. A tal fin, se
ha investigado la inhibición por la hidralazina de la respuesta vasoconstrictora que sigue a la estimulación
eléctrica de los nervios periarteriales de arteria mesentérica de rata perfundida. Se ha encontrado que, mientras que la máxima concentración de hidralazina en la
perfusión que se necesitaba para saturar de droga la
pared arterial era de 200 mg/g, a partir de 2-5 mg/g la
respuesta antivasoconstrictora no variaba significativamente en intensidad. Por todo ello, cabe pensar que la
relación dosis/efecto es función más de la interacción de
la droga con su efector que de su concentración en la
circulación local.
Aunque por vía oral se absorbe bien, una gran parte
de la dosis es eliminada por el metabolismo de la pared
intestinal y del hígado antes de que el fármaco alcance
la circulación sistémica. De ahí que la vía intravenosa
resulte más eficaz.
Minoxidil. Se trata de una droga que ejerce su acción
hipotensora a través de una vasodilatación y también
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atenuando la función vasoconstrictora de los nervios
simpáticos.
Al igual que sucedía con el diazóxido, también con el
minoxidil existe discrepancia entre la velocidad de su
eliminación del plasma y la duración de su acción. Pero,
al contrario que el diazóxido, en el caso del minoxidil es
su acción farmacológica la que excede en duración a su
corta vida media plasmática. Los estudios realizados en
este sentido han encontrado que el minoxidil es retenido
en el músculo liso vascular de forma aparentemente
específica (pues la droga no se acumula en el músculo
cardíaco ni en el músculo esquelético). Dicha acumulación se ha demostrado en la arteria femoral y en la aorta y parece ser que se correlaciona con el efecto vasodilatador, tal vez porque interfiere con los mecanismos
celulares involucrados en el proceso de la contracción
muscular.
Prazocina. Esta droga, de la que se desconoce el
mecanismo exacto de su acción antihipertensiva, fue
desarrollada inicialmente como un inhibidor de la fosfodiesterasa que producía la acumulación de nucleótidos
cíclicos tisulares.
Aunque produce una caída en la resistencia vascular,
sin embargo no conduce a una actividad simpática
refleja significativa. En esto se diferencia del resto de
los vasodilatadores. Como explicación alternativa se ha
sugerido que la prazocina tendría un efecto sobre la
actividad barorreceptora del sistema nervioso adrenérgico. No existe, sin embargo, verificación experimental
de esta hipótesis.
El primer principio de la farmacología es que ninguna droga tiene un solo efecto. Sin embargo, en las clasificaciones usuales prácticamente todas las drogas se
adscriben a un determinado tipo de efecto. Así sucede
con los fármacos que a continuación analizamos. Pero
ello no supone que cada compuesto no posea múltiples
efectos. Esto resulta particularmente evidente cuando
analizamos el esquema de la neurotransmisión, pues un
compuesto simpaticolítico puede actuar a cualquier
nivel de este esquema desde el SNC hasta el neurorreceptor periférico. Sin embargo, el efecto preponderante
nos dará el nivel de actuación al cual adscribirlo preferentemente, aunque sin exclusión de otros niveles 12 .
Todos los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso simpático son capaces de inhibir la respuesta tanto a los agentes simpáticos circulantes (epinefrina sobre
todo) como a la actividad nerviosa simpática global. En
algunos casos, establecer esta diferencia resulta muy
complejo. Sin embargo, y de forma esquemática, partiremos de la base de que los simpaticoliticos que revisaremos a continuación actúan bloqueando la respuesta a
la actividad nerviosa adrenérgica en general 6 •
De esta última afirmación se deduce que en estos fármacos, además de sus efectos clínicos indeseables,
habrá unos efectos colaterales que constituirán, desde
el punto de vista fisiológico y farmacológico, la mayor
limitación para su uso. Al analizar individualmente
cada uno de ellos iremos viendo esta limitación (ver
tabla II).
Características individuales de mayor interés
Los simpaticolíticos
Introducción
Aunque no existen evidencias concluyentes de que el
sistema nervioso simpático juegue un papel etiológico
en la hipertensión esencial, sin embargo, el grupo más
amplio de fármacos antihipertensivos es el constituido
por los fármacos que interfieren con la función del sistema nervioso simpático.
Estas drogas, que pueden afectar la función simpáti. ca a cualquier nivel, desde el SNC hasta los receptores
simpáticos periféricos, parecen ser de mayor efectividad en aquellas condiciones en que existe una activación del sistema simpático: el ortostatismo, el ejercicio,
la hipovolemia, etc.
A continuación analizaremos aquellos simpaticolíticos distintos de los betabloqueantes, que serán tratados
en capítulo aparte dado el especial interés que en la
actualidad despiertan sus múltiples acciones hipotensoras (sobre el SNC, el corazón, la neurona adrenérgica
postganglionar, los receptores betaarteriolares y la
secreción renal de renina). Así, pues, y siguiendo a
Nies 7 , nos referiremos a aquellos fármacos que interfieren con la actividad simpática a nivel del SNC, de los
ganglios simpáticos, de los receptores alfa-adrenérgicos
y por último a nivel postganglionar.
Consideraciones generales
Antes de pasar a considerar individualmente cada
uno de los fármacos incluidos en este grupo, convendría
hacer alguna precisión para una comprensión más
racional del tratamiento de la hipertensión con drogas
simpaticolíticas.
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1. Drogas que alteran la actividad simpática central.
Clonidina: Experimentos hechos con animales establecen que este fármaco actuaría en el SNC, probablemente en la médula oblongata, inhibiendo la descarga
simpática y potenciando los efectos de la estimulación
barorreceptora. Para todo ello se cree que la clonidina
estimularía los receptores alfa-adrenérgicos centrales.
Por eso el efecto general de la clonidina puede ser antagonizado por las drogas bloqueantes alfa-adrenérgicas.
De la inhibición de la descarga simpática general
resultan la disminución de la presión arterial, del gasto
cardíaco y de la excreción urinaria de catecolaminas y
sus metabolitos.
La interrupción brusca de la terapia con clonidina
depara un síndrome clínico, de mecanismo no precisado, integrado por: cefalea, palpitaciones, sudoración,
ascenso de la TA y aumento en la eliminación de catecolaminas por orina. Paradójicamente, todas estas manifestaciones ceden con la admL11istración de agentes bloqueantes alfaadrenérgicos.
Al igual que los vasodilatadores, esta droga produce
retención de sodio y agua, por lo que requiere la asociación de un diurético.
Metildopa: Se ha demostrado que la metildopa
influye sobre el equilibrio de las aminas fisiológicamente importantes en diversos tejidos. Al parecer, su efecto
sobre la norepinefrina está relacionado con la formación de a-metil-norepinefrina, la cual desplaza a la
norepinefrina de las neuronas adrenérgicas. Los datos
de laboratorio indican que la a-metil-norepinefrina puede estar involucrada en la acción antihipertensiva de la
metildopa al transformarse en un transmisor falso o
sustitutivo.
Concretamente y a nivel del SNC (donde se cree que
el efecto hipotensor es más marcado) la metil202
Tabla II.
Clonidina
Metildopa
Reserpina
Guanetidina
CARACTERISTICAS DE LOS SIMPATICOLITICOS
TA diastólica:
105-114 mmHg'
TA diastólica:
115-128 mmHg'
Dosis
inicial
mg/d(a
Dosis
inicial
mg/día
Dosis
mdxima
mg/día
0,1
500
0,1
12,5
Dosis
máxima
mg/día
Oral
(iv)
0,1
2.000
0,25
100
750
0,1
25
Vía
N. 0 dosifiadminis- caciones
tración
al día
2-4
2-4
Vida media
en plasma y
duración
efectos
Efectos colaterales
12 h/4-29 h.
Sequedad de boca, sedación, cansancio, estreñimiento, impotencia, hipotensión ortostática.
?/24-48 h.
Oral
0,5
Oral
(im)
Cansancio, sedación, incapacidad para la conOral: semanas centración mental, conim: 2-4h.
gestión nasal, sequedad
de boca, depresión.
Oral
Hipertensión ortostática,
cansancio físico con el
mínimo ejercicio, bradicardia, diarrea, pérdida
de la capacidad de eyaculación.
5 días/?
Circunstancias que
obliguen a interrumpir el trata-·
miento.
Cansancio, incapacidad
para realizar las funciones mentales habituales, Enfermedad hepásequedad de boca, impo- tica.
tencía, alteraciones rit- Embarazo.
mo intestinal, test de
Coombs directo (+ ).
3.000
300
Precauciones
Depresión mental.
Ulcus.
Enfermedad
cardiovascular
sintomática,
antidepresivos
triciclicos,
clorpromazina.
• Los valores de la tensión arterial diastólica han sido tomados del Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatmentof
High Blood Pressure5 •
norepinefrina estimularía a los receptores alfaadrenérgicos causando una inhibición de la descarga
simpática central análoga a la que producía la clonidina.
Junto a los efectos colaterales que resultan del resto
de sus acciones sobre el SNC (astenia física y mental,
sequedad de boca, impotencia, alteraciones del ritmo
intestinal) hay que reseñar otras complicaciones importantes que pueden asociarse con su administración prolongada: cuadro febril que puede semejar una sepsis y
que ocasionalmente se asocia con una disfunción hepática indistinguible de la de la hepatitis viral (de hecho el
uso de metildopa está contraindicado cuando exista un
padecimiento hepático activo). El cuadro hepático suele
desaparecer cuando se suspende la administración de
la droga.
Tras un tratamiento de más de 6 meses y con una
dosis no inferior a 1 g diario se vuelve positiva la prueba
de Coombs en el 15-20 % de los pacientes. De este grupo
de pacientes, el 5 % desarrolla una anemia hemolítica,
que cede habitualmente con la suspensión de la droga;
en los casos rebeldes suele ir bien la asociación de corticoides.
Como la metildopa causa fluorescencia en las muestras de orina a las mismas longitudes de onda que las
catecolaminas, pueden encontrarse concentraciones
falsamente elevadas de catecolaminas urinarias. Esto
obstaculizará el diagnóstico del feocromocitoma.
Hasta ahora la experiencia clínica y los estudios efectuados durante el embarazo han sido limitados. No obstante, la metildopa es la droga antihipertiva más
ampliamente usada actualmente en paises como Inglaterra 10.
En pacientes que estén recibiendo bloqueadores gan203
glionares o guanetidina, se recomienda efectuar el cambio a metil-dopa (cuando así se precise), disminuyendo
progresivamente la dosis de aquellos fármacos y
aumentando gradualmente la de metildopa. En los que
estén en tratamiento con otros agentes simpaticolíticos
o con vasodilatadores, no se precisará tal adecuación de
las dosis al cambiar de pauta medicamentosa.
Otras drogas: La reserpina y el propanolol también
ejercen acciones sobre el SNC pero que no tienen la suficiente entidad, comparadas con el resto de sus acciones a otros niveles, como para considerarlas en este
apartado.
' 2. Drogas bloqueantes ganglionares
Son drogas que interrumpen tanto la función simpática como la parasimpática, por lo que deparan numerosos efectos farmacológicos referidos a una disfunción
parasimpática (íleo paralitico, parálisis vesical, sequedad de boca, visión borrosa, impotencia) que desaconsejan su uso en tratamientos crónicos. Actualmente casi
no se usan.
Pentolinio: Se administra por vía iv mediante una
bomba que infunde inicialmente una dosis de O, 1 mg
que cada 1O minutos se dobla hasta lograr el efecto deseado. Si no se ha producido una respuesta con
10-15 mg se supondrá que existe un excesivo volumen
plasmático o que la hipertensión es mantenida por
mecanismos no adrenérgicos.
Trimetafán: Se infunde por vía iv, a razón de
0,5-5 mg/min hasta alcanzar el efecto deseado. Tras 3648 horas de infusión suele desarrollarse una taquifilaxia para la droga que la hace ineficaz y que en parte se
debe a una expansión del volumen plasmático que responde a diuréticos.
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35
Cuando el trimetafán se administra a dosis
de
5 mg/min o mayores puede aparecer una parada respi-
ratoria.
3. Drogas que interfieren con la neurona
adrenérgica postganglionar
Reserpina: Interfiere con la función de las vesículas
de almacenamiento de las neuronas adrenérgicas. De
ello resulta una liberación de dopamina y norepinefrina
en el axoplasma, donde ambas sustancias están sujetas
a degradación por la monoaminooxidasa. Esta acción
supone un bloqueo adrenérgico farmacológico.
Estos efectos sobre el almacenamiento de las aminas
tienen lugar tanto a nivel central como periférico, pues
la reserpina, dado su pequeño tamaño molecular, cruza
la barrera hematoencefálica.
Cuando se administra por vía oral se requieren
varias semanas hasta producir los máximos efectos.
Asimismo, tras la suspensión del tratamiento se requerirán varias semanas para que los efectos desaparezcan
totalmente. En cambio, cuando la reserpina se administra intravenosamente y en grandes dosis, la tensión
arterial desciende en 2-4 horas, por el efecto del fármaco sobre el simpático y sobre las arteriolas directamente.
Entre sus efectos colaterales y junto a los habituales
de congestión nasal y sequedad de boca, cabe destacar
los referidos a una disfunción del SNC: sedación, cansancio, incapacidad para concentrarse, depresión, etc.
La aparición de estas complicaciones, y sobre todo la
depresión, desaconsejan el uso crónico de este fármaco.
Recientemente se ha sugerido la asociación entre el
uso de reserpina y el cáncer de mama, aunque todavía
faltan estudios estadísticos fiables al respecto. Lo que si
está plenamente confirmado es la frecuencia con la que
la reserpina exacerba una úlcera péptica, llegando
incluso a causar una hemorragia intestinal cuando se
administra parenteralmente en grandes dosis .
Guanetidina: El efecto fundamental de esta droga es
la inhibición de las respuestas a la actividad nerviosa
simpática. Este efecto se asocia con una liberación de
norepinefrina muy disminuida. A su vez esta liberación
menor se explica porque la guanetidina (que tendría la
propiedad de poder ser captada por la bomba captadora
de la norepinefrina previamente liberada) seria activamente transportada al interior de la neurona adrenérgica donde se fijaría a las vesículas que almacenan norepinefrina y cuyo vaciamiento impedirían.
Cuando , se inicia un tratamiento con guanetidina se
requieren dos semanas para ajustar las dosis, pues ese
es el tiempo que tarda en alcanzar en el lugar de acción
una concentración eficaz (y que no es menor del 80 % de
la dosis total).
Se recomienda en aquellas hipertensiones severas
que no responden a otros tratamientos. Cuando en estos
casos tampoco exista respuesta a la guanetidina, debe
pensarse en tres posibles causas:
1.- Expansión del volumen plasmático (asociar diu-
réticos).
2.- Interacción entre la guanetidina y otras drogas
que interfieren con la bomba captadora de norepinefrina (antidepresivos triciclicos, clorpromacina, anfetaminas, efedrina).
3.- Dosis insuficiente (de un individuo a otro las
dosis varían desde 1O hasta 300 mg/dia).
Su rápida administración intravenosa se sigue de una
respuesta trifásica característica: 1. caída rápida de la
36
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TA (con aumento del gasto cardiaco y descenso de las
resistencias periféricas), 2. hipertensión (que es de poca
cuantía y que puede durar horas), 3. descenso de la TA
definitivo (en el que se implica una disminución de las
resistencias periféricas arteriolares).
De entre todos sus efectos tóxicos (por acumulación
tras largos periodos de tratamiento) destaca la hipotensión ortostática, que es más grave cuanto más severa es
la hipertensión del paciente y que puede acentuarse por
el calor, el alcohol y el ejercicio. También las diarreas
pueden ser una complicación importante que obligue a
suspender el tratamiento.
Betanidina: Desde el punto de vista de su mecanismo
de acción y de sus efectos hemodinámicos es una droga
similar a la guanetidina. Del mismo modo los efectos
indeseables de ambas drogas son superponibles.
La principal diferencia entre ambos compuestos radica en que la betanidina alcanza niveles eficaces en
el lugar de acción en 2 dias, siendo su vida media de
7-11 dias.
Inhibidores de la MAO: El bloqueo simpático que
estas drogas inducen está relacionado con el grado de
inhibición de la enzima monoaminooxidasa. Esta inhibición es irreversible, por lo que los efectos duran varias
semanas tras la suspensión de la droga .
Su mecanismo exacto de acción es el siguiente: cuando la MAO es bloqueada, en la terminación nerviosa se
almacenan, en gran cantidad, norepinefrina y otros falsos neurotransmisores del tipo de la octopamina. Cuando el nervio es estimulado, una cantidad fija de neurotransmisor es liberado por la terminación nerviosa. Sin
·embargo, la norepinefrina, potente transmisor, es "diluida" por el impotente falso transmisor, octopamina,
con lo que de ello resulta un bloqueo simpático parcial.
El gran riesgo que existe al usar estos fármacos estriba en la gran cantidad de interacciones que pueden presentar con otras drogas y con alimentos . De esas interacciones resulta una masiva liberación de la norepinefrina almacenada (por la inhibición de la MAO) que conducirá a una crisis hipertensiva. El tratamiento especifico de este tipo de crisis hipertensivas es el bloqueo
alfa-adrenérgico con fentolamina.
4. Drogas que bloquean los receptores alfaadrenérgicos
La fentolamina y la fenoxibenzamina son de escasa
utilidad para el tratamiento crónico de la mayoría de
los pacientes con hipertensión esencial.
Sus características farmacológicas hacen a estos fármacos especialmente útiles en aquellos casos en los que
la hipertensión es producida por una excesiva liberación de catecolaminas; tal es el caso del feocromocitoma, o de aquellos pacientes tratados con clonidina o de
los que presentan una crisis hipertensiva en el curso del
tratamiento con inhibidores de la MAO .
5. Un nuevo alfa y beta-bloqueante
Actualmente se ensaya clinicamente un nuevo alfabloqueante que es también beta-bloqueante, el labetalol. Este compuesto, derivado de la salicilamida, se
emplea en el tratamiento de crisis hipertensivas en
administración iv, disminuye la tensión en un tiempo
que oscila entre los 5 y los 60 minutos y esta disminución se mantiene de 8 a 24 horas. En todos los casos hay
mejoría clinica con completa remisión de la sintomatologia hipertensiva. El único efecto secundario que se le
ha observado es una disminución de la frecuencia cardiaca.
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