Bifosfonatos ¿Orales o inyectables?

Bifosfonatos
¿Orales o inyectables?
Dra. Sofía Oviedo G.
Endocrinología
Bifosfonatos
O
O
HO P OH
N
N
CH 23 C OH
HO P OH
O
HO P OH
Cl
N
HO P OH
CH 2 C OH
HO P OH
O
RISEDRONATE
O
HO P OH
CH 3
HO C CH 2 CH 2 N
(CH 2)4 CH 3
HO P OH
O
IBANDRONATE
O
ZOLEDRONATE
S C H
HO P OH
ALENDRONATE
O
O
TILUDRONATE
HO P OH
HO C CH 2 CH 2 CH 2 NH2
HO P OH
O
PAMIDRONATE
O
CLODRONATE
O
HO P OH
Cl C Cl
HO P OH
O
ETIDRONATE
O
HO P OH
CH 3 C OH
HO P OH
O
HO P OH
HO C CH 2 CH 2 NH2
HO P OH
O
Indicación de bifosfonatos
•
•
•
•
•
Osteoporosis
Hipercalcemia (HPP, Tumoral)
Metástasis óseas
Posterior a fractura
Enfermedad de Paget
Efectos de bifosfonatos en tratamiento de
osteoporosis
Zoledronato
DMO Col
DMO Cad
Marc Rem
Fract Vert
Fract femoral
Fract no vert
A=Aumenta
D=Disminuye
A
A
D
77%
41%
25%
Alendronato
A
A
D
47%
50%
48%
Risedronato
A
A
D
41-49%
40%
39-33%
Ibandronato
A
A
D
50%
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Consideraciones en la indicación de
bifosfonatos
• Descartar causas secundarias de OP
• Evaluación función renal
• Descartar patología gastrointestinal, especialmente
esofágica (orales)
• Adecuado aporte de calcio y vitamina D
• Evaluación dental
• Tolerancia a permanecer de pie 30 o 60 min. (orales)
• Seguridad
Reacciones adversas a Bifosfonatos
Alendronato
• Estudio FIT (Fracture Intervention Trial)
Fase III 1990. Demostró eficacia antifractura
• 18 años aprobación de uso
Risedronato
• Estudios VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate
Therapy) y HIP (Hip Intervention Program) 1990
• 13 años aprobado
Ibandronato
• Estudio BONE (Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral
Fracture Trial)
• 9 años de aprobación uso
• 6 años formulación endovenosa
EMA 2007
Ácido Zoledrónico
• Estudio HORIZON (Health Outcomes and Reduced
Incidence with Zoledronic Acid)
• Uso desde 2007
• 7 años de aprobación
EMA 2008
Bifosfonatos
Reacciones gastrointestinales
• Formulación oral menos del 22% semanal o mensual.
Mayor en uso diario
• Contenido de lactosa
• Baja frecuencia de efectos esofágicos graves
• Asociación con CA esófago, incidencia de <1/1.000.000
paciente /año
• No emplear en pacientes con Esófago de Barret
EMA 2009, J Bone Min Res 2009
Fibrilación auricular
•
•
•
•
Alendronato (FIT) 1.5% vs 1.0% Placebo
Risedronato Incidencia <1/1.000.000 pacientes/año
Ácido Zoledrónico (HORIZON – PFT) no significativo vs placebo
Evaluación de metaanálisis de 4 estudios no demostró
relación con AVE o mortalidad CV
• Sin relación con dosis ni tiempo de uso
• FDA recomienda no suspender terapia manteniendo
farmacovigilancia dado el beneficio sobre prevención de
fracturas que superan los riesgos de FA
Síntomas frecuentes postdosis (≥5% en ZOL) a los 3 días
después de la infusión
Pirexia
16
Valores de placebo
marcados con rayitas cruzadas
15%
14
Incidencia (%)
12
Mialgia
10
Síndrome gripal
8%
8
5%
6%
6
4
2%
2
0
Artralgia
Cefalea
7%
1%
1
2
3
2%
1% 1%
1
2
2%
1%
3
1
2
3
Infusión anual
Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
2%
1%
1
2
3
1%
1
2
3
Osteonecrosis de mandíbula
• Definición: Exposición ósea mandibular y/o maxilar que persiste por
mas de 8 semanas en ausencia de metástasis o radioterapia
• Incidencia por cualquier causa 2 a 3/100.000
• Pacientes en tratamiento por metástasis óseas .Mediado por un
factor inflamatorio y/o infeccioso
• Risedronato <2/100.000 Ibandronato 0.9/100.000 pac/año
• Ác Zoledronico 0.9/100.000
•
•
•
•
•
Prevención: En paciente oncológico:
Higiene oral
Evaluación dental previo al inicio de la terapia
Discontinuar 3 meses antes de realizar un tratamiento dental
Pacientes en tratamiento por Osteoporosis emplear antibióticos
por 3 semanas en caso de un procedimiento dental
Bone 42,2008 BMJ 349,2010
Cáncer de esófago
• Se han reportado casos de CA de esófago en EEUU (23), Europa y
Japón (31), con el uso de bifosfonatos orales aminados.
• Tiempo de uso 1 a 2 años
• No se hace mención sobre factores de riesgo de CA esófago en los
pacientes afectados
• Sin grupo control
• Registros nacionales daneses y base de datos de Medicare en EEUU
no han demostrado mayor riesgo de CA de esófago con el uso de BF
aminados
• Todos los BF orales están contraindicados en pacientes con Esófago
de Barret
N Engl J Med 2009 ;360 N Engl J Med 2010;95(4)
Fractura atípica
Fractura subtrocantérica y de diáfisis femoral
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Se analizaron resultados de estudios randomizados :
Fracture Intervention Trial (FIT)
Long Term Extension (FLEX)
Health Outcomes and Reduce Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly
(HORIZON) Pivotal Fracture Trial (PFT)
14.195 mujeres
Resultados:
12 Fracturas en 10 pacientes
Comparado con placebo:
Alendronato (FIT)
1.03 (95% IC, 0.06-16.46)
Ácido Zoledrónico (HORIZON-PFT) 1.50 (95% IC , 0.25-9.00)
Alendronato extensión (FLEX)
1.33 (95% IC, 0.12-14.67)
Conclusiones:
Fracturas subtrocantéreas y de diáfisis femoral por uso de bifosfonatos no son
significativas, amplio intervalo de confianza. Conclusiones definitivas deben ser
estudiadas. (Registro internacional)
N Engl J Med 2010;362:1761
Fractura atípica
Formación callo óseo
•
•
•
•
•
•
Uso de bifosfonatos por tiempo prolongado
Inicio terapia a edad temprana
Uso concomitante de corticoides
Uso de inhibidores de bomba de protones
Asociación con otros antireabsortivos
Sin evidencia de aumento de riesgo de fx subtrocantérica
con cualquier bifosfonato
N Engl J med 2010, Drug Saf 2009
Baja respuesta a Bifosfonatos orales
•
•
•
•
•
Causas:
Baja adherencia a terapia
Absorción intestinal deficiente
Aporte inadecuado de calcio y vitamina D
Nueva patología concomitante
Persistence as a Main Determinant of
Antifracture Efficacy
2-year data in 35,537 patients
Odds ratio using logistic regression to adjust for baseline covariates
Persistence=Refill gap >30 days; non persistence=refill gap ≤30 days
Siris E, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:1013–1022
Persistent
Determinants of Poor Persistence
• Poor persistence is particularly associated with complex admininistration
and frequent dosing1,2
• To improve persistence, eliminate the causes of poor persistence
Complexity of
administration3–5
Frequency of dosing3–5
Burden of
polypharmacy
(multiple medications)3
Gastrointestinal
intolerability3–5
Poor
persistence
1. Emkey RD, Ettinger M. Am J Med. 2006;119 (Suppl. 1):S18–524; 2. Cramer JA, Silverman S. Am J Med. 2006; 119 (Suppl. 1):
S12–17; 3. Downey TW, et al. South Med J. 2006;99(6):570–575; 4. Gold DT, et al. Ann Pharmacother. 2006;40(6):1143–1150;
5. Sambrook R. Aust Fam Physician. 2006;35(3):135–137
Bifosfonatos endovenosos
Indicación
• Zoledronato, Ibandronato, Pamidronato
• Adherencia
• No poder estar de pie o sentado por 30 o 60 minutos
• Esofagitis, esófago de Barrett, gastritis, úlcera
gastroduodenal, reflujo gastroesofágico
• Intolerancia digestiva
• Malabsorción
¿Qué hacer?
• Si el paciente recibe adecuadamente el BF oral
y hay disminución de DO > o = al 5% y los
marcadores de reabsorción están
aumentados, cambio a BF ev
• Si la OP es severa con fracturas por fragilidad a
pesar de terapia oral a nivel de columna,
plantear el uso de Teriparatide
¿Cuánto tiempo tratar?
• Uso de BF oral durante 5 años y con alto
riesgo de fractura, mantener terapia
• BF oral por 5 años con DO estable sin fracturas
vertebrales y bajo riesgo de éstas, suspender
con control de DO
• Zoledronato por 3 años y DO estable sin
fracturas vertebrales o riesgo de fractura,
suspender terapia y control DO
Resumen
• Los BF se recomiendan como 1° linea en tratamiento de OP
• Baja frecuencia de reacciones adversas
• Alendronato y Risedronato como BF orales.
• Ibandronato no ha demostrado hasta ahora efecto sobre fracturas
de cadera
• No usar BF orales en pacientes con RGE o esófago de Barrett
• Uso de BF ev en patología esofágica, baja adherencia , malabsorción
o mala tolerancia a posición de pie
• Zoledronato ha sido el único BF ev que ha demostrado prevención
de fracturas
• En caso de baja respuesta a BF oral, evaluar motivo y cambiar a BF
ev o bien a Denosumab o Teriparatide en el caso de compromiso
severo vertebral