Neuropéptidos en dermatología

Dermatología Rev Mex 2006;50:206-17
Artículo de revisión
Neuropéptidos en dermatología
Francisco Simental Lara,* Rosa María Ponce Olivera**
Resumen
En la interacción entre los nervios periféricos y el sistema inmunitario participan diferentes tipos de fibras nerviosas cutáneas que liberan
neuromediadores y activan receptores específicos sobre células diana en la piel, como son queratinocitos, mastocitos, células de Langerhans, células endoteliales microvasculares, fibroblastos e infiltrado de células inmunitarias. Esta interacción influye en una variedad
de funciones fisiológicas y fisiopatológicas como el desarrollo celular, el crecimiento, la diferenciación, la inflamación, la autoinmunidad,
la vasorregulación, el reclutamiento leucocitario, el prurito y la curación de heridas. Diversos mecanismos conducen a la formación de
respuestas celulares mediante las cuales se liberan neuropéptidos bajo condiciones fisiológicas. En la revisión, se destacan algunos
avances de la biología neurocutánea y se discute la función de los nervios que intervienen en la inflamación cutánea. Al entender estos
mecanismos y los factores que controlan los neuromediadores, sus receptores y las enzimas que los degradan se podrá identificar nuevos
métodos para el tratamiento de las enfermedades de la piel.
Palabras clave: neuropéptidos, inflamación neurogénica, red neuro-inmuno-cutáneo-endocrina.
Abstract
The interaction between peripheral nerves and the immune system is mediated by different types of cutaneous nerve fibers that release
neuromediators and activate specific receptors on target cells in the skin such as keratinocytes, mast cells, Langerhans cells, microvascular
endotelial cells, fibroblasts, and infiltrating immune cells. These interactions influence a variety of physiologic and pathophysiologic functions including cellular development, growth, differentiation, immunity, vasoregulation, leukocyte recruitment, pruritus and wound healing.
A variety of mechanisms lead to the termination of cellular responses to released neuropeptides under physiologic circumstances. Herein,
we highlight some of the recent advances of neurocutaneous biology and discuss the role of nerves in mediating cutaneous inflammation.
Understanding the mechanisms and the factors controlling neuromediators and their receptors and degrading enzymes will lead to the
identification of novel therapeutic targets for the treatment of cutaneous diseases.
Key words: neuropeptides, neurogenic inflammation, neuro-immuno-cutaneous-endocrine network.
L
a piel, más que mostrarle un “rostro” al mundo, juega un papel vital en el mantenimiento
de la salud física y mental. Tiene la capacidad
de responder a estímulos endógenos y exógenos, primero al percibir y luego integrar los estímulos
ambientales, mientras que transmite condiciones
intrínsecas al mundo exterior.1
Una teoría en la dermatología moderna trata de la
interacción entre las células inmunitarias, las neuronas
y las células de la piel. El propósito de esta revisión es
*
**
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Dermatólogo del Hospital General de Zona 16, IMSS, Torreón,
Coahuila. Egresado del Hospital General de México.
Dermatóloga y dermato-oncóloga. Jefa del Servicio de Dermatología, Hospital General de México, OD. México, DF.
Correspondencia: Dr. Francisco Simental Lara. Presidente Carranza
490 Oriente, colonia Centro, CP 27000, Torreón, Coahuila, México.
E-mail: [email protected]
Recibido: agosto, 2006. Aceptado: septiembre, 2006.
206
dilucidar cómo las fibras nerviosas cutáneas ejercen
una función importante en la señalización entre el
tejido cutáneo y el sistema inmunitario. Esto puede
ayudar a entender ciertos aspectos de la etiopatogenia
y la fisiología de algunas dermatosis. La explicación de
que las fibras nerviosas cutáneas, las células inmunitarias y las células de la piel interactúan recíprocamente
comprende lo que ciertos autores han denominado el
sistema neuroinmunocutáneo.2
En la actualidad se han integrado tratamientos alternativos que implican el concepto “mente-cuerpo”.
Es aquí donde se pretende que el modelo neuroinmunocutáneo endocrino (NICE) esclarezca la estrecha
relación que existe entre neuropéptidos, citocinas,
glucocorticoides y otras moléculas. Con ello se explicarían fenómenos físicos aferentes a la piel, como
el “rascarse”, frotarse y excoriarse, lo que lleva a una
irritación local e inflamación. Bajo estas condiciones,
las células inmunocompetentes estimuladas pueden
cruzar la barrera hematoencefálica, secretar citocinas
Dermatología Rev Mex Volumen 50, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2006
Neuropéptidos en dermatología
y otros mediadores de la inflamación, todo modulado por el sistema nervioso central (SNC), con lo cual
se desencadenan ciertos comportamientos motores
dirigidos a la piel.1 Además, es posible que el sistema
inmunitario constituya una especie de “sexto sentido”
que convierte estímulos ambientales (virus, bacterias,
traumatismos, necrosis tisular, etc.) en “información
bioquímica” en forma de neurotransmisores, hormonas y citocinas.3 Estos factores influyen no sólo en la
percepción del dolor, sino también de la belleza y del
poco atractivo; modulan el ciclo del prurito psicógeno,
las excoriaciones neuróticas, la tricotilomanía, etc., incluso permiten que muchas condiciones “mente-piel”,
como la automutilación, los piercing, las quemaduras
provocadas, puedan ser mediadas, en parte, a través
de mecanismos dirigidos para reducir el dolor y la
ansiedad.1 Ahora se sabe que el estrés mental afecta
la respuesta inmunitaria,4 por ejemplo, en pacientes
con exacerbación de infecciones herpéticas en el contexto de un episodio ansioso. Otras condiciones bien
conocidas son la palidez o el rubor asociados a fuertes
emociones.5 En la práctica dermatológica se sabe que
los episodios que producen ansiedad y depresión en
los pacientes pueden exacerbar la psoriasis, el acné,
el eccema y la urticaria. 6 ¿Pero, de qué manera el
estrés puede traducirse en manifestaciones cutáneas
tangibles?
Hay suficientes pruebas de conexiones neuroanatómicas concretas entre el sistema nervioso central
y la piel; los nervios y el sistema inmunitario tienen
comunicación a través de moléculas que se originan
en ambos sistemas, los neuropéptidos.8,9 Las técnicas
de inmunohistoquímica y microscopia confocal han
manifestado redes de nervios que secretan neuropéptidos, los cuales, como se verá más adelante, pueden
tener efectos como vasodilatación, edema y proliferación celular.
periodo de una semana. Las células de Langerhans
comienzan a expresar un marcador específico de las
células nerviosas, una ubiquitina-hidrolasa PGP9.5
(proteína gen producto 9.5). Estas alteraciones se
mantienen hasta que se regeneran las fibras; cuando
la piel recupera su espesor normal, la expresión de
este marcador en las células de Langerhans desaparece.10,11
La resección quirúrgica de ciertos nervios produce
un retraso en el tiempo de cicatrización y contracción
de las heridas. Los pacientes con lesiones sensoriales
causadas por la lepra, lesiones medulares o con neuropatía diabética llegan a padecer úlceras resistentes a
los tratamientos.12 Hay una disminución significativa
del recuento de células T y macrófagos en heridas de
piel denervada.13
RELACIÓN ENTRE EL SISTEMA NERVIOSO
Y EL INMUNITARIO
Las pruebas de la relación entre el sistema nervioso
central y el sistema inmunitario se han obtenido mediante tres líneas de investigación:
1. Inervación compartimentalizada con fibras
nerviosas noradrenérgicas dentro de áreas inmunológicamente activas de los órganos linfoides primarios
y secundarios.14
2. Las células inmunitarias expresan receptores para
varias hormonas, neuropéptidos y neurotransmisores
producidos por el cerebro, en respuesta a estímulos
cognitivos.15
3. Las citocinas tienen actividad neuroendocrina like
que puede influenciar la función del cerebro.16
En el cuadro 1 se enlistan los neuropéptidos (NP)
y las variantes de neuropéptidos derivados de células
inmunológicas.
RELACIÓN ENTRE EL SISTEMA NERVIOSO Y LA PIEL
LA PIEL DENERVADA
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Veinticuatro a 48 horas después de denervar el
nervio ciático de animales de experimentación,
las fibras nerviosas de la epidermis del miembro
ipsilateral se deterioran y desaparecen; también
disminuyen los queratinocitos, lo que conlleva a un
adelgazamiento de 30% del grosor de la piel en un
Dermatología Rev Mex Volumen 50, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2006
La piel humana normal tiene varios neuropéptidos:
sustancia P (SP), neuroquinina A (NKA), somatostatina (SOM), péptido intestinal vasoactivo ( VIP),
péptido histidina isoleucina y péptido histidina metionina, péptido relacionado con el gen de calcitonina
(CGRP), neurotensina, neuropeptido Y (NPY), péptido
auricular natriurético, galanina, hormona estimulante
207
Simental Lara F y Ponce Olivera RM
Cuadro 1. Neuropéptidos y variantes de neuropéptidos derivados
de células inmunitarias
NP
Célula origen
liberan neuropéptidos activos hacia el microambiente. Asimismo, estímulos endógenos como protones
(cambios del pH), hormonas, citocinas, proteinasas,
quininas y probablemente otros mediadores no definidos liberados por varias células participantes en el
proceso inflamatorio, inducen la activación de neuronas aferentes en varios órganos, incluida la piel.
Las fibras autonómicas representan sólo una minoría de fibras cutáneas que generan básicamente
neurotransmisores como acetilcolina y catecolaminas.
Los nervios autonómicos también pueden producir
neuropéptidos tales como CGRP, péptido auricular
natriurético y VIP. Además, se han encontrado receptores muscarínicos y nicotínicos en queratinocitos y
células de Langerhans, lo que indica un papel de los
mediadores autonómicos en la inflamación, la función
epidérmica y el crecimiento del pelo.21
Este documento es elaborado por Medigraphic
Forma madre Variantes
ACTH
Linfocitos, monocitos
Factor liberador
Linfocitos
de corticotropina
+
+
-
Gonadotropina
Linfocitos
coriónica humana
β-endorfina
Linfocitos, monocitos
Encefalinas
LTC, LLLC
Sustancia P
Mastocitos, CLBR,
eosinófilos
Somatostatina
Monocitos, CLBR
VIP
Mastocitos, CLBR
VIP
Eosinófilos, PMN
+
-
+
+
+
+
+
±
±
+
+
+
-
γ-melanocito.17-19 El cuadro 2 muestra las fibras nerviosas que son inmunorreactivas para neuropéptidos
en la piel humana normal. Los queratinocitos in vitro
expresan RNA mensajero para proopiomelanocortina,
lo que sugiere que la piel puede producir péptidos
opioides reguladores de emociones, sensaciones álgicas o incomodidad.20
NEUROPÉPTIDOS EN LA PIEL
Los neuropéptidos son un grupo heterogéneo de
moléculas. Se han descrito alrededor de 50 moléculas
responsables de la transmisión de señales no sólo entre
Cuadro 2. Fibras neuropeptidérgicas en piel humana normal
Neuropéptido
SP
CGRP
VIP
NKA
NPY
Péptido histidina
metionina
Neurotensina
Somatostatina
Galanina
Péptido auricular
natriurético
MSH-γ
Terminación
nerviosa
epidérmica
Terminación
nerviosa
dérmica
Cuerpos
de
Meissner
Fibras
nerviosas
Glándulas
ecrinas
Glándulas
apocrinas
Folículos
pilosos
Papilas
capilares
Arteriolas y
vénulas
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+
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ANATOMÍA DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO
Las fibras desmielinizadas (C-) o mielinizadas (Aδ)
derivan de los ganglios de la raíz dorsal e inervan la
piel. Ambas responden a estímulos fisiológicos, químicos y biológicos. Tras la estimulación, los nervios
208
neuronas, sino también entre neuronas y células inmunitarias. Los neuropéptidos y las enzimas que sintetizan
neurotransmisores se expresan sobre todo en neuronas
y células glandulares derivadas de precursores embriológicos de tejido nervioso, como son las células
cromafines de la médula adrenal y las secretoras enteDermatología Rev Mex Volumen 50, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2006
Neuropéptidos en dermatología
rocromafines en el intestino. En el cuadro 3 se muestra
una lista de neuropéptidos sintetizados por neuronas
en el sistema nervioso central. Al igual que otras moléculas, actúan sobre una variedad de células diana, y
se unen a receptores específicos, y poseen mecanismos
para su degradación, eliminación o ambas.22
Taquicininas y sustancia P
Las taquicininas son una familia de péptidos que poseen una secuencia C-terminal Fe-X-Gli-Leu-MetNH2.
Se designaron así porque producen una contracción
rápida de las vísceras en los animales, a diferencia de
la bradicinina, un péptido de origen plasmático que induce una contracción intestinal con desenvolvimiento
lento.10 Existen tres receptores identificados: NK1, NK2
y NK3, con distinta distribución en las células.11
La sustancia P es el principal miembro de la familia
de las taquicininas y uno de los más importantes de
la piel; es un péptido de 11 aminoácidos que recibió
esa denominación debido a la forma en que se extraía
(en polvo).10 Con frecuencia se encuentra en la misma
neurona que el CRGP y su liberación ocasiona la secreción de CRGP.23 La sustancia P es uno de los más
potentes vasodilatadores conocidos, es cien veces
más potente que la histamina en las mismas concentraciones.24 Se ha hallado en fibras de la epidermis, la
dermis, las glándulas sudoríparas, los corpúsculos de
Meissner, los nervios perivasculares y las células de
Merkel. Puede ser sintetizada por células del sistema
inmunitario, como los monocitos, los mastocitos y los
eosinófilos.22 La sustancia P de origen neural en la piel
parece fuertemente controlada por la disponibilidad
del factor de crecimiento neural (NGF), y es sintetizada
sobre todo por los queratinocitos.25 Las acciones más
importantes que ejerce son en la vasculatura y sobre
la respuesta inmunitaria.
La sustancia P libera óxido nítrico a partir de las
células endoteliales;26 causa vasodilatación y exudación plasmática mediante la activación específica de
receptores NK-1;27 también es capaz de estimular la proliferación de músculo liso de las arterias, fibroblastos,
células endoteliales y neovascularización in vivo.28,29
Los mastocitos poseen receptores para taquicininas,
por lo que la sustancia P puede liberar histamina, leucotrienos y FNT-α. Su acción inmunitaria provoca las
siguientes acciones: aumenta la expresión de VCAM-1,
Cuadro 3. Lista de neuropéptidos sintetizados por neuronas del
sistema nervioso central
Neuropéptidos “hipotalámicos”
Hormona liberadora de hormona luteinizante
Hormona liberadora de tirotropina
Factor liberador de corticotropina
Factor liberador de hormona de crecimiento
Somatostatina
Vasopresina
Oxitocina
Péptidos hipofisarios
Hormona luteinizante
Tirotropina
Hormona de crecimiento
Prolactina
Corticotropina
Hormona estimulante del melanocito (MSH)
α-MSH
β-MSH
Péptidos opioides
Endorfinas
β-endorfina
α-endorfina
γ-endorfina
Encefalinas
Met-encefalina
Leu-encefalina
Met-encefalina Arg6-Phe7
Met encefalina Arg6-Gli7-Leu8
Dinorfinas
Dinorfina A
Dinorfina1-8
α-Neoendorfina
β-Neoendorfina
Péptidos “gastrointestinales” transportados al cerebro
Sustancia P
Péptido intestinal vasoactivo
Neuropéptido Y
Péptido histidina isoleucina amida 27
Colecistoquinina
Bombesina
Motilina
Galanina
Glucagón
Insulina
Otros neuropéptidos
Neurotensina
Angiotensina II
Ranatensina
Factor auricular natriurético
Bradicinina
CGRP
Inhibidor de la unión a diazepam
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ICAM y de IL-8, con lo que hay activación de células
endoteliales; regula positivamente la producción
de IL-1-a, IL-1-b e IL-8 en queratinocitos; induce la
infiltración de neutrófilos y eosinófilos; es quimio-
209
Simental Lara F y Ponce Olivera RM
táctica para células T; incrementa la proliferación y la
función de células T y B, promueve la expresión de
IL-1 e IL-6 por células T y eleva la creación de inmunoglobulinas y la actividad de las células natural-killer,
estas últimas activan macrófagos, lo que genera una
mayor producción de IL-1, IL-6, FNT-a y PGE2b vía
el receptor NK-1.2
Péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP)
El CGRP es un neuropéptido de 37 aminoácidos que
está en diferentes tipos de neuronas y codificado por el
mismo gen que la calcitonina, de ahí su nombre. Es el
neuropéptido más importante de la piel y puede coexistir en la misma neurona con taquicininas, neuropéptido
Y o con somatistatina.30 Está en dos subpoblaciones de
fibras C: SP+ y SOM+. Su producción está condicionada
por la disponibilidad de NGF.25 Puede ser liberado con
sustancia P, pero su acción es más lenta, progresiva y
de mayor duración, y causa una intensa vasodilatación
en vasos pequeños y grandes.30
Se han encontrado dos receptores específicos, ambos acoplados a la proteína G: CGRP1R y CGRP2R.
El CGRP se ha observado en las fibras nerviosas de
la dermis, la epidermis y las glándulas sudoríparas,
los corpúsculos de Meissner, los nervios perivasculares y las células de Merkel.31 Como proinflamatorio,
promueve la evolución de edema inducido por IL-1 e
IL-8 y aumenta la expresión y la síntesis de IL-8 en las
células endoteliales, 32 es quimiotáctico para neutrófilos
e incrementa la traslocación de selectina P y la expresión de ELAM-1; también estimula la proliferación
de células endoteliales26 y de melanocitos in vitro.33,34
Como antiinflamatorio, el CGRP es capaz de impedir
muchas funciones de las células de Langerhans; inhibe
significativamente el inicio de la hipersensibilidad de
contacto, al actuar de manera local,35 la actividad de
las células natural-killer,36 la proliferación de células T
y la producción de IL-2, la expresión de FNT-a, FNT-b
e IFN-g.36 El CGRP puede bloquear las acciones de la
histamina, el leucotrieno B4 y la serotonina en la piel
humana.37,38
nerviosas de los vasos dérmicos, las glándulas sudoríparas, apocrinas y de Meibomio, el folículo piloso y
las células de Merkel. Las fibras inmunorreactivas para
este péptido tienen estrecha relación con los mastocitos
y las glándulas sudoríparas.39
La aplicación intradérmica del péptido intestinal
vasoactivo provoca una roncha por la liberación
de histamina mastocitaria, y vasodilatación por la
relajación del músculo liso de los vasos sanguíneos,
induciendo la síntesis de óxido nítrico.30 En el epitelio
de las glándulas sudoríparas, estimula la secreción
de sudor vía AMPc y la proliferación y la migración
de queratinocitos.40 Al igual que las taquicininas, la
distribución de las subfamilias de receptores de este
neuropéptido varía en la dermis y la epidermis. Mientras que el receptor VPAC-1R predomina en la dermis
humana y en las células endoteliales, el VPAC-2R se
expresa sobre todo en los queratinocitos.41
El polipéptido pituitario activador de la adenilato
ciclasa (PACAP) es un miembro de la familia del péptido intestinal vasoactivo. Hay dos formas: una de 27
y otra de 38 aminoácidos. Se relaciona con funciones
sensoriales nociceptivas y probablemente autónomas,
la más alta reactividad se encuentra alrededor de los
vasos sanguíneos y el folículo piloso, y tiene estrecha
relación con las glándulas sudoríparas.42
El PACAP-27 produce vasodilatación, edema y extravasación de plasma en la piel. Estos efectos pueden
ser mediados indirectamente vía mastocitos.43
Se han identificado tres receptores para VIP/
PAC A P: PAC - 1 R , V PAC - 1 R ( V I P- 1 R ) y V PAC - 2 R
(VIP-2R). El primero se encuentra en las células endoteliales y los queratinocitos, ambos en las células
de músculo liso.44
El PACAP y sus receptores modulan algunas funciones inmunitarias. En las células T y los macrófagos,
regulan negativamente la producción de IL-2 e IL-6;
inhiben la expresión de la IL-10 y la producción de
FNT-α vía VPAC-1R. Pueden tener efectos tanto proinflamatorios (al actuar sobre las células endoteliales
durante la fase aguda de la inflamación), como antiinflamatorios, bajo procesos inflamatorios crónicos.21
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Péptido intestinal vasoactivo y polipéptido pituitario
activador de la adenilato ciclasa
Neuropéptido Y
El péptido intestinal vasoactivo (VIP) está constituido por 28 aminoácidos; se ha detectado en las fibras
El neuropéptido Y (NPY) es un péptido con 36 aminoácidos. Se localiza sobre todo en el tejido neural y
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Neuropéptidos en dermatología
la médula adrenal. 45 Es significativa la coexistencia
de norepinefrina y neuropéptido Y en el sistema nervioso simpático.46 En la piel, se ha identificado en las
fibras nerviosas perivasculares (especialmente en las
periarteriolares), en la capa basal de la epidermis y en
la vaina radicular externa del pelo.47
Debido a su distribución, causa vasoconstricción de
las arterias y las arteriolas, incluso de la vasculatura
cerebral, pero no del sistema venoso. La vasoconstricción que produce no es antagonizada por los fármacos
α-bloqueadores. Modula la neurotransmisión adrenérgica por un mecanismo dependiente del endotelio.47
Somatostatina
La somatostatina (SOM) es un péptido de 14 o 28 aminoácidos que inicialmente se había aislado sólo en el
hipotálamo. Inhibe la liberación de la hormona del crecimiento. En la piel únicamente se manifiesta la forma de
14 aminoácidos, que es liberada en las fibras nerviosas
de la dermis, la epidermis y las glándulas sudoríparas.
Se ha detectado en monocitos, células de Langerhans,
queratinocitos y células de Merkel. Tiene cinco receptores
(SSTR-1 al 5). La somatostatina es un potente inhibidor
de la proliferación celular, también estimula la liberación
de histamina de mastocitos vía AMPc.30,48
neuropéptido en los procesos inflamatorios dérmicos.
Además, la β-endorfina producida por los fibroblastos
induce la liberación de histamina, lo cual puede indicar una interacción entre fibroblastos y mastocitos vía
los péptidos de la proopiomelanocortina.
Algunos mediadores inflamatorios como la luz UV
o IL-1β regulan de manera positiva el RNA mensajero
de la proopiomelanocortina en las células endoteliales.49 En estudios recientes se ha mostrado el papel de
las melanocortinas en la pigmentación, la inflamación,
la homeostasis y la función sexual. La importancia
de los neuropéptidos en el control del color de la
piel fue demostrada por Kauser, quien hizo evidente
que los receptores para la β-endorfina y γ-opiáceos se
expresan en los melanocitos epidérmicos. Mediante
cultivos de melanocitos, demostró que la β-endorfina
tiene un potente efecto melanogénico, mitogénico y
dendritogénico.51
DEGRADACIÓN DE NEUROPÉPTIDOS
Las dos enzimas encargadas de la degradación de los
neuropéptidos son la neprilisina, llamada también
NEP, encefalinasa, EC 3.4.15.1, antígeno de superficie
CD10 o antígeno común agudo linfoblástico-CALLA,
y la enzima convertidora de angiotensina (ECA).21
Péptidos derivados de proopiomelanocortina
Los péptidos de la proopiomelanocortina (POMC) se
expresan en melanocitos, queratinocitos, células endoteliales microvasculares, mastocitos y fibroblastos,
y en células inmunitarias como monocitos y macrófagos. El gen de la proopiomelanocortina incluye varios
péptidos bioactivos como la hormona adrenocorticotrópica, β-lipotropina, α-, β- y γ-MSH, y β-endorfina.
Tras la escisión por la prohormona convertasa 1 y 2,
una prohormona proopiomelanocortina genera más
de ocho diferentes péptidos POMC.49
La α-MSH puede antagonizar los efectos de las citocinas proinflamatorias tales como IL-1α, IL-1β, IL-6
y FNT-α o endotoxinas.50 Regula de manera negativa
la producción de éstas y de moléculas accesorias sobre
las células presentadoras de antígenos, y de manera
positiva la creación de factores supresores como la
IL-10.51
La α-MSH regula la expresión de matriz de metaloproteinasa 1, lo que revela la intervención de este
MEDIADORES PERIFÉRICOS QUÍMICOS DEL
PRURITO
Las terminaciones nerviosas de las fibras cutáneas
sensoriales C sirven como prurirreceptores localizados
en la dermis papilar y la epidermis. Se han encontrado
muchas sustancias que producen prurito experimentalmente, incluyendo aminas, prostaglandinas
y neuropéptidos. Los agentes prurigénicos pueden
unirse específicamente a receptores del prurito en la
superficie de las terminaciones nerviosas quimiosensibles e inducir, quizá, descargas axonales. Muchos
ligandos para los receptores se expresan constitutivamente en queratinocitos, células endoteliales y células
epiteliales (figura 1).52
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Capsaicina
La capsaicina es producida por la pimienta roja del
género capsicum. Tiene la capacidad para despolarizar
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Sensación
pruriginosa
Cerebro
Estímulo prurigénico
Mesencéfalo
Prostaglandina E2
Protuberancia
VIP
bradicinina
Mastocitos
Fibra aferente
Cambios vasculares y Histamina
Sustancia
P
en la permeabilidad
Serotonina
Figura 1. Sustancias que intervienen en el prurito.
las fibras C o A-delta al ligarse a un receptor vaniloide,
que abre canales iónicos y genera un influjo de calcio
en la fibra nerviosa. La aplicación tópica o intradérmica de capsaicina provoca la liberación inmediata
y la depleción de taquicininas, CGRP, VIP o ambas
de las fibras nerviosas que originan inicialmente una
sensación ardorosa e hiperalgesia, con inflamación y
formación de una pápula eritematosa similar a la que
sigue a la inyección de sustancia P o histamina. Tras
repetidas aplicaciones durante un tiempo variable,
disminuye la sensibilidad y el bloqueo del estímulo
doloroso, hay taquifilaxis (reversible mediante la
suspensión del fármaco) o una lesión permanente
de la fibra, dependiendo de la dosis y la duración de
la exposición. Se ha usado en algunas enfermedades
que causan dolor crónico, como prurito, neuralgia
posherpética, psoriasis, prurito acuagénico, notalgia parestésica, dolor posmastectomía, neuropatía
diabética, vestibulitis vulvar, urticaria por frío y
disestesia acral neuropeptidérgica. Algunos análogos de la capsaicina, como la resisiferatoxina, están
actualmente en estudio.22
estimula de forma autocrina la proliferación de más
queratinocitos.
El factor de crecimiento neural es abundante en las
lesiones psoriásicas y también un inductor clave de
la hiperproliferación observada en la enfermedad.54
Ello trae como consecuencia la producción de neuropéptidos proinflamatorios que son atraídos hacia
la piel, sobre todo sustancia P y CGRP, que pueden
agravar el proceso psoriásico. De hecho, hay un aumento considerable de fibras positivas a sustancia
P, CGRP y VIP.55
En algunos estudios se ha encontrado en la piel
lesionada un aumento de PACAP y de somatostatina de origen inmunitario. 56,57 Los neuropéptidos,
en especial la sustancia P, estarían implicados en la
hiperproliferación de queratinocitos, en el crecimiento
vascular y en la atracción y modulación de células
inflamatorias, principalmente polimorfonucleares. De
forma contradictoria, el hallazgo de mayor número de
fibras nerviosas positivas para un neuropéptido en
especial, no necesariamente significa aumento total de
fibras en la dermis y la epidermis. Lo que se observa al
inicio de la enfermedad, tal vez por acción del factor de
crecimiento neural, es una hiperinervación local, que
acompaña a la hiperproliferación de queratinocitos.
La progresión de las lesiones hasta la maduración
provoca una degeneración de las fibras intralesionales.
Ello ocasiona disminución total del número de fibras y
una disociación entre las fibras cutáneas y las células
inmunitarias. 2 En pacientes con psoriasis tratados
con propionato de clobetasol o calcipotriol, hay una
reducción de células dendríticas SOM- y del factor
XIIIa-positivo. La eficacia de la somatostatina o de
los análogos de somatostatina para reducir las células
SOM-positivas durante el tratamiento de la psoriasis
hace pensar que tiene alguna función en los procesos
de aclaramiento del proceso psoriásico.58
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NEUROPÉPTIDOS Y SU RELACIÓN CON LAS
DERMATOSIS
Psoriasis
En este padecimiento interviene el factor de crecimiento neural (NGF), que es un factor de crecimiento
autocrino de queratinocitos y controla la síntesis
peptidérgica en las fibras C de la piel. 53 Los queratinocitos humanos secretan NGF, que a su vez
212
Reacciones de hipersensibilidad
Se ha visto que la sustancia P es un estimulador
de las reacciones de hipersensibilidad debido a su
capacidad de liberar histamina, de reclutar leucocitos y formar edema. 59 El CGRP, por su parte, se ha
estudiado por su capacidad de inhibir reacciones
de hipersensibilidad de tipo retardado, por medio
de la supresión de la manifestación de antígenos
Dermatología Rev Mex Volumen 50, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2006
Neuropéptidos en dermatología
por las células de Langerhans. En la piel, hay fibras
inmunorreactivas a CGRP en íntimo contacto con las
células de Langerhans. Se ha propuesto que el CGRP
dificulta la aparición de antígenos en las reacciones
de hipersensibilidad de tipo retardado y dermatitis
de contacto mediante la regulación positiva de IL-10
y la supresión de citocinas proinflamatorias (IL-1 e
IL-12) y de la molécula coestimuladora CD86, lo que
previene la activación de células T.60
Dermatitis atópica
En esta enfermedad se ha observado que la densidad
de las fibras nerviosas cutáneas es más alta en la piel
atópica que en la piel normal, y que hay mayor contacto entre los mastocitos y los nervios.61 Se ha implicado
al VIP en el prurito postsudoral que experimentan
los pacientes con atopia; este prurito es mediado por
la liberación de histamina a partir de los mastocitos.
La sustancia P está aumentada en las fibras nerviosas
de lesiones traumatizadas y se cree que su liberación
ocasiona producción de IL-4 e IFN-g, ejerciendo un
discreto efecto proinflamatorio en respuesta de las
células T. Se ha visto que hay disminución de las fibras
CGRP-positivas en la dermatitis atópica.2
Lepra
Se han encontrado alteraciones de la sustancia P,
CGRP, NPY y VIP en la lepra lepromatosa, la lepra
tuberculoide y los casos indeterminados.62
Alopecia
En animales de laboratorio, el contenido de sustancia
P y el número de fibras CGRP+ varía de acuerdo con el
ciclo folicular del pelo. Cuando se inyecta la sustancia
P se puede generar una alopecia discreta.31, 63 Algunos
estudios muestran que puede estar envuelta en la regeneración del folículo piloso posterior al arrancamiento
intencional.64 Se ha reportado que en la alopecia areata
hay bajas concentraciones de CGRP y que en pacientes
con alopecia universal se aprecia crecimiento del pelo
en áreas denervadas de la piel.65,66 En animales se ha
demostrado que no hay necesidad de que la inervación
esté intacta para que se desarrollen normalmente el
folículo piloso y la inducción de la fase anágena, lo cual
no permite dilucidar el papel de los neuropéptidos en
la homeostasis del pelo.67
OTROS USOS TERAPÉUTICOS
Tanto los neuropéptidos, como sus análogos y
sus antagonistas pueden tener usos terapéuticos.
Dado que el CGRP es un poderoso vasodilatador,
se ha utilizado en el manejo de los pacientes con
fenómeno de Raynaud. 68 Los antagonistas de los
neuropéptidos se han usado en la supresión de la
dermatitis por contacto alérgica, sobre todo un inhibidor competitivo de la sustancia P, el espantide,
que al parecer inhibe reacciones como la urticaria
de contacto y la respuesta a la tuberculina. No se
ha mostrado su efectividad en la hipersensibilidad
retardada.69
CONCLUSIONES
La interacción de la piel con el sistema nervioso
central, el periférico y el sistema inmunitario tiene
un papel importante en la homeostasis de algunas
enfermedades. Los experimentos moleculares sobre
neuropéptidos y receptores de neuropéptidos, así
como de sus funciones, además del desarrollo de
técnicas modernas, ofrecen un panorama para el entendimiento de la compleja red que existe entre estos
sistemas, sobre todo en procesos como la inflamación.
Esto permitirá encontrar nuevas formas de tratar enfermedades cutáneas inflamatorias que involucran al
eje neuro-inmunitario-endocrino-cutáneo y entender
que ciertas condiciones mente-cuerpo tienen una base
fisiológica claramente demostrada.
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EVALUACIÓN
1. Los cambios cutáneos después de denervar el
nervio ciático son:
a) Las fibras nerviosas de la epidermis desaparecen
b) Disminución de queratinocitos
c) Reducción del 30% del grosor de la piel
d) Expresión de PGP9.5 en células de Langerhans
e) Todo es cierto
a) Glándulas ecrinas
b) Glándulas apocrinas
c) Cuerpos de Meissner
d) Folículo piloso
e) Arteriolas y vénulas
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2. La mayor cantidad de péptido intestinal vasoactivo se manifiesta en:
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3. Las fibras que inervan la piel y liberan neuropéptidos son:
a) Fibras preganglionares
b) Fibras posganglionares
c) Fibras C y Aδ
d) Neuronas multipolares de Golgi tipo I
215
Simental Lara F y Ponce Olivera RM
e) Fibras ganglionares craneoespinales
4. Algunos neuropéptidos sintetizados por neuronas
del sistema nervioso:
a) Factor liberador de corticotropina
b) Hormona estimulante del melanocito
c) Encefalinas
d) Neuropéptido Y
e) Todo es cierto
5. La liberación de sustancia P depende de la disponibilidad de:
a) Taquicininas
b) Bradicinina
c) Neurotensina
d) CGRP
e) Factor de crecimiento neural (NGF)
6. Una función del CGRP es:
a) Inhibir la vasodilatación
b) Inhibir la proliferación de células endoteliales
c) Inhibir la hipersensibilidad de contacto
d) Inhibir la liberación de histamina
e) Inhibir el edema por interleucinas
7. El número de aminoácidos del péptido intestinal
vasoactivo es:
a) 26
b) 27
c) 28
d) 29
e) 30
8. La forma de PACAP que produce vasodilatación
y exudación plasmática es la de:
a) 27 y 38 aminoácidos
b) 27 aminoácidos
c) 38 aminoácidos
d) 46 aminoácidos
e) No produce estos efectos
e) Antagonismo de la vasoconstricción por α-bloqueadores
10. Los efectos atribuidos a los péptidos derivados
de la POMC:
a) Melanogénicos, mitogénicos y dentritogénicos
b) Inhibición de la liberación de histamina
c) Pigmentación, inflamación, homeostasia y
función sexual
d) Apoptosis
e) a y c son ciertas
11. Las enzimas que degradan neuropéptidos son:
a) MAO
b) endonucleasas
c) ADN fotoliasa y helicasa
d) Neprilisina y ECA
e) Acetilcolinesterasas
12. La capsaicina despolariza las fibras C o Aδ al
unirse a un receptor:
a) Nicotínico
b) Muscarínico
c) Endorfínico
d) Vaniloide
e) Todo es cierto
13. La capsaicina tópica se ha usado en:
a) Prurito acuagénico
b) Neuralgia postherpética
c) Psoriasis
d) Neuropatía diabética
e) Todo es cierto
14. La siguiente sustancia se encuentra en grandes
concentraciones en la piel psoriásica:
a) Factor de crecimiento neural (NGF)
b) PACAP
c) Neuropéptido Y
d) VIP
e) Encefalinas
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9. 216
La función más importante del neuropéptido Y es:
a) Vasodilatación
b) Vasoconstricción de arterias y arteriolas
c) Vasoconstricción del sistema venoso
d) Vasodilatación de la vasculatura cerebral
15. Una irregularidad observada en dermatitis atópica es:
a) Aumento de fibras nerviosas en piel atópica
b) El VIP se relaciona con prurito postsudoral
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Neuropéptidos en dermatología
c) Aumento de SP
d) Disminución de fibras CGRP +
e) Todo es cierto
16. En la siguiente enfermedad hay irregularidades
en la SP, CGRP, NPY y VIP:
a) Tricotilomanía
b) Alopecia areata
c) Lepra
d) Reacciones de hipersensibilidad
e) Acné
17. Queda poco claro el papel de los neuropéptidos en:
a) Psoriasis
b) Lepra
c) Dermatitis atópica
d) Reacciones de hipersensibilidad
e) Crecimiento del folículo piloso
18. Neuropéptido usado experimentalmente en el
fenómeno de Raynaud:
a) Péptido intestinal vasoactivo
b) PACAP
c) Neuropéptido Y
d) Sustancia P
e) Péptido relacionado con el gen de calcitonina
19. Los antagonistas de los neuropéptidos se han
usado en:
a) Dermatitis por contacto tipo alérgica
b) Psoriasis
c) Acné
d) Dermatitis atópica
e) Neuralgia postherpética
20. Condiciones mente-cuerpo mediadas por neuropéptidos son:
a) Prurito psicógeno
b) Quemaduras provocadas
c) Excoriaciones neuróticas
d) Piercing
e) Todo es cierto
El Consejo Mexicano de Dermatología, A.C. otorgará dos puntos con validez para la
recertificación a quienes envíen las seis evaluaciones correctamente contestadas que
aparecen en cada número de Dermatología Revista Mexicana.
El lector deberá enviar las seis evaluaciones, una por una o todas juntas, a la siguiente dirección:
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Tzinnias 10, col. Jardines de Coyoacán, CP 04890, México, DF.
Fecha límite de recepción de evaluaciones: 31 de enero del 2007.
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