lactamas e imidas arilalquil y arilalquiliden heterociclicas.

19
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
11 Número de publicación: 2 202 634
51 Int. Cl. : C07D 233/96, C07D 233/76
7
C07D 233/78, C07D 277/20
C07D 277/34, C07D 279/12
C07D 265/32, A61K 31/415
A61K 31/425, A61K 31/54
A61K 31/535
ESPAÑA
12
TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA
T3
86 Número de solicitud: 97936823 .0
86 Fecha de presentación: 08.09.1997
87 Número de presentación de la solicitud: 0929528
87 Fecha de publicación de la solicitud: 21.07.1999
54 Título: Lactamas e imidas arilalquil y arilalquiliden heterocíclicas.
30 Prioridad: 30.09.1996 US 27111 P
73 Titular/es: PFIZER Inc.
235, East 42nd Street
New York, NY 10017, US
45 Fecha de publicación de la mención BOPI:
72 Inventor/es: Howard, Harry, Ralph
01.04.2004
45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:
74 Agente: Carpintero López, Francisco
ES 2 202 634 T3
01.04.2004
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 202 634 T3
DESCRIPCIÓN
Lactamas e imidas arilalquil y arilalquiliden heterocíclicas.
5
10
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevas lactamas e imidas arilalquil y arilalquiliden heterocíclicas, a intermedios
para su preparación, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso medicinal. Entre los compuestos
de la presente invención están incluidos agonistas y antagonistas selectivos de receptores de serotonina 1 (5-HT1 ),
específicamente, de uno o ambos de los receptores de 5-HT1A y 5-HT1D . Son útiles para tratar o prevenir migraña,
depresión y otros trastornos para los que están indicados un agonista o antigonista de 5-HT1 .
La solicitud de patente europea publicada el 13 de octubre de 1993 se refiere a derivados arilmetenílicos de imidazolidonas, útiles como agentes antialérgicos y agentes antiinflamatorios.
15
La solicitud de patente europea 434.561, publicada el 26 de junio de 1991, se refiere a 7-alquil-, alcoxi- e hidroxisustituidos-1-(4-4-sustituido-1-piperazinil)naftalenos. Los compuestos se indica que son agonistas o antagonistas de
5-HT1 útiles para el tratamiento de migraña, depresión, ansiedad, esquizofrenia, tensión y dolor.
20
25
La solicitud de patente europea 343.050, publicada el 23 de noviembre de 1989, se refiere a 7-no sustituido,
halogenado y metoxi-sustituido-1-(4-sustituido-1-piperazinil)naftalenos como un medio terapéutico útil, ligando de 5HT1 .
La publicación de PCT WO 94/21619, publicada el 29 de septiembre de 1994, se refiere a derivados de naftaleno
como agonistas y antagonistas de 5-HT1 .
La publicación de PCT WO 96/00720, publicada el 11 de enero de 1996, se refiere a naftil éteres que se indica que
son útiles agonistas y antagonistas de 5-HT1 .
30
La solicitud de patente europea 701.819, publicada el 20 de marzo de 1996, se refiere al uso de agonistas y antagonistas de 5-HT1 en combinación con un inhibidor de hiperincorporación de 5-HT1 .
Glennon y otros se refieren a 7-metoxi-1(1-piperazinil)naftaleno como un ligando de 5-HT1 útil en su artículo
5-HT1D Serotonin Receptors, Clinical Drug Res. Dev. 22, 25-36 (1991).
35
El artículo de Glennon Serotonin Receptors: Clinical Implications, Neuroscience and Behavioral Reviews, 14,
35-47 (1990), se refiere a los efectos farmacológicos asociados con receptores de serotonina, incluidos supresión del
apetito, termorregulación, efectos cardiovasculares/hipotensores, sueño, psicosis, ansiedad, depresión, náusea, emesis,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.
40
45
50
La solicitud de patente mundial WO 95/31988, publicada el 30 de noviembre de 1995, se refiere al uso de un antagonista de 5-HT1D en combinación con un antagonista de 5-HT1A para tratar trastornos del SNC tales como depresión,
ansiedad generalizada, trastornos de pánico, agorafobia, fobias sociales, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos
debidos a tensión postraumática, trastornos de la memoria, anorexis nerviosa y bulimia nerviosa, enfermedad de Parkinson, disquinesias tardías, trastornos endocrinos tales como hiperprolactinemia, vasoespasmos (en particlar de vasos
cerebrales) e hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal en los que están implicados cambios de motilidad y
secreción, así como disfunción sexual.
G. Maura y otros, J. Neurochem., 66 (1), 203-209 (1966) han afirmado que la administración de agonistas selectivos
para receptores de 5-HT1A o de receptores de ambos, 5-HT1A y 5-HT1D , puede representar una gran mejora en el
tratamiento de ataxias del cerebelo humano, un síndrome multifacial para el que no hay disponible terapia alguna.
La solicitud de patente europea 666.161, publicada el 9 de agosto de 1995, se refiera a derivados de tiazina y
tiomorfolina que se reivindica que son útiles para el tratamiento de cataratas.
55
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
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65
2
ES 2 202 634 T3
5
10
15
en la que
R1 es un grupo de la fórmula G1 , G2 , G3 , G4 , G6 o G7 que se representan a continuación:
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55
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3
ES 2 202 634 T3
a es de 0 a 8;
5
cada R13 es, independientemente, alquilo C1−4 o un puente de metileno C1−4 de uno de los carbonos de anillo del
anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2 , respectivamente, al mismo u otro carbono de anillo, o un nitrógeno de
anillo o un átomo de nitrógeno del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2 , respectivamenmte, que tiene un sitio
disponible de unión, o a un carbono de anillo de R6 que tiene un sitio de unión disponible;
E es oxígeno, azufre , SO, o SO2 ;
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45
50
X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo C1−6 , hidroxi, trifluorometilo, alcoxi C1−6 , -SOt - alquilo
C1−6 siendo t 0, 1 ó 2; -COR10 o -CONR11 R12 ;
Y es un puente heteroalquilo C1−4 opcionalmente sustituido que, junto con los átomos a los que está unido, forma un
heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene de 2 a 4 átomos de carbono, seleccionado entre el grupo constituido por 1,3oxazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-ozazolidin-2,4-dion-5-ilo, 4,5-dihidro-1,2-oxazolidin-3-on-4-ilo, 1,3-tiazolidin-4-on-5-ilo,
1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,3-pirazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,2-pirazolidin-3-on-4-ilo,
1,2-tiazolidin-1,1,3-trion-4-ilo, 1,2-tiazolidin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4on-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2,4-dion-5-ilo, morfolin-3-on-2-ilo, morfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-oxazin-3on-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-2,4-dion-5-ilo, tetrahidro-1,2-tiazin-3-on-4-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo, tiomorfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,2-diazin-3-on-4-ilo, 4,5dihidro-2H-piridazin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,3-diazin-4-on-5-ilo, hexahidro-1,3-diazin-2,4-dion-5-ilo, piperazin-2on-3-ilo, piperazin-2,6-dion-3-ilo, tetrahidro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,3,4oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,2,4-triazin-5on-6-ilo, tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6ilo, 1,2,4-triazin-6-on-5-ilo, haxahidro-1,2-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-4-on-5-ilo, hexahidro-1,4oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,5,6-tetrahidro-1,4-oxazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,2-tiazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3-on-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-tiazepin-3-on-2-ilo, hexahidro1,4-tiazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepin-5-on-6-ilo, 6,7-dihidro-1,4-tiazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-tiazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,2-diazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,3diazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-2-on-3-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1,3,5-tiadiazepin-3-on-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3,5-tiadiazepin-6-on-7-ilo y 2,3,5,6tetrahidro-1,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ilo; en los que los sustituyentes en cualquiera de los átomos de carbono capaces
de soportar una unión adicional del mencionado puente heteroalquilo C1−4 son, cloro, flúor, alquilo C1−6 , alcoxi C1−6
trifluorometilo o ciano, en los que los sustituyentes de cualquiera de los átomos de nitógeno capaces de soportar una
unión adicional del mencionado puente heteroalquilo C1−4 son alquilo C1−4 o trifluorometilo;
R2 es hidrógeno, alquilo C1−4 , fenilo o naftilo, pudiendiendo estar el mencionado fenilo o naftilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1−6 ,
alcoxi C1−6 , trifluorometilo, ciano y -SOk -alquilo C1−6 , siendo k 0, 1 ó 2;
R3 es -(CH2 )m B, grupo en el que m es 0, 1, 2 ó 3 y B es hidrógeno, fenilo o naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los anteriores grupos fenilo, naftilo
y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
entre cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1−6 , alcoxi C1−6 , alcoxi C1−6 -alquilo C1−6 -, trifluorometilo, trifluorometoxi,
ciano, hidroxi, -COOH y -SOn -alquilo C1−6 , siendo n 0, 1 ó 2;
cuando R1 es G1 , G2 , G3 o G4 , R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1−6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1−6 o 1 a 3 átomos de flúor, o (alquil C1−4 )arilo, en el que el resto arilo es fenilo, naftilo
o heteroarilo-(CH2 )q , en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, pudiendo estar los mencionados restos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccinados independientemente
entre el grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1−6 , alcoxi C1−6 , trifluorometilo, ciano y -SOg -alquilo
C1−6 , siendo g = 0, 1 ó 2, y
55
cuando R1 es G6 o G7 , R6 es H, alquilo C1−6 opcionalmente sustituido por alcoxi o por de 1 a 3 átomos de flúor;
R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1−6 ;
60
o R6 y R7 se conjuntan para formar una cadena de 2 a 4 carbonos;
R8 es hidrógeno o alquilo C1−3 ;
R9 es hidrógeno o alquilo C1−6 ;
65
o R6 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros que
puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
4
ES 2 202 634 T3
y p es 1, 2 ó 3;
5
cada uno de R10 , R11 y R12 se selecciona, independientemente, entre radicales detallados en la definición de R2 ; o
R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros que
puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; y
las lineas discontinuas indican opcionales enlaces dobles, con la condición de que, cuando la linea discontinua en
G2 es un enlace doble, ese R8 no está presente;
10
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Los siguientes grupos son realizaciones más específicas de grupos G1 y G2 .
15
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5
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La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
de los antes mencionados compuestos básicos de esta invención son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato,
succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato y pamoato [esto es, 1,1-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a sales de adición de base de compuestos de fórmula I. Las bases químicas que se
pueden usar como reactivos para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos
de fórmula I que son de naturaleza ácida, son las que forman sales de adición de base no tóxicas con tales compuestos.
Entre tales sales de adición de base no tóxicas están incluidas, aunque no únicamente, las derivadas de cationes
farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, de potasio y sodio), de cationes
de metales alcalinotérreos (por ejemplo de calcio y magnesio), sales de adición de amonio o aminas solubles en agua
tales como N-metilglucamina (meglumina), y las sales de alcanolamina inferior y otras sales de aminas orgánicas
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos
los isómeros ópticos de compuestos de fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas,
diastereómeras y otras de tales isómeros.
Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces del tipo de olefinas. Cuando están presentes
tales enlaces. los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de ellas.
25
A no ser que se indique lo contrario, los grupos alquilo y alquenilo a que se hace referencia en la memoria, así como
los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados
y también pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o pueden ser lineales
o ramificados y contener restos cíclicos. A no ser que se indique lo contrario, el término halógeno incluye flúor, cloro,
bromo y yodo.
30
El grupo de compuestos de fórmula I preferidos incluye aquellos en los que R1 es
35
40
45
R6 es metilo y R2 es hidrógeno.
Entre los compuestos preferidos de fórmula I están incluidos aquellos en los que Y, junto con los átomos a los que
está unido, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, seleccionado entre 1,3-tiazolidin-2,4dion-5-ilo, 1,3-imidazolin-2,4-dion-5-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo o morfolin-3-on-2-ilo.
50
Entre los compuestos preferidos de fórmula I están incluidos también aquellos en los que R3 es fenilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido con -(CH2 )-.
Son compuestos específicos preferidos de fórmula I los siguientes:
55
3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-imidazolidin-2,4-diona;
3-(4-clorobencil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-imidazolidin-2,4-diona;
60
3-(4-clorobencil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiazolidin-2,4-diona;
4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorobencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
65
3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazoilidin-2,4-diona;
3-(4-trifluorometilfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazoilidin-2,4-diona;
6
ES 2 202 634 T3
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
5
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-morfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
10
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfo-lin-3-ona;
15
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(piperazin-1-il)-benciliden)-tiomorfolin-3-ona;
4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-1,1-dioxotiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[3-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
20
4-(3,4-diclorofenil)-2-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-trifluorometil-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
25
4-(3,4-diclorofenil)-2-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
30
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
35
2-[2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-trifluorometilbenciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-1-oxo-tiomorfolin-3-ona;
40
4-(3,4-diclorofenil)-2-(5-fluoro-2-piperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-(3,6-difluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
45
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3,5-dimetil)piperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-fenil-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-fenil-tiomorfolin-3-ona;
50
4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-t-butilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
55
3-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-4-ona;
3-[4-(3,4-diclorofenil)-3-oxo-tiomorfolin-2-ilidenmetil]-6-dimetilamino-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzonitrilo;
5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-2-feniltiazolidin-4-ona;
60
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
65
2-[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
7
ES 2 202 634 T3
4-(2,4-difluorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[4-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
5
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1-metilpirrolidin-2-il-metoxi)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,5-diclorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
10
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(octahidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-piridin-3-il-tiomorfolin-3-ona;
15
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-difluorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,5-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
20
4-(3,5-diclorofenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
25
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden)-4-(4-fluorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
30
4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden)-4-fenil-tiomorfolin-3-ona;
35
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
40
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(2,4,6-trimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona y
45
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
Entre otros compuestos de fórmula I están incluidos los siguientes:
50
5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona;
2-[2,4-dibromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
55
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden-[1,4]oxazepan-3-ona;
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden-[1,4,5]oxadiazepan-3-ona;
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden-[1,4]tiazepan-3-ona;
60
4-(3,4-diclorofenil)-2-{2-[(2-dimetilaminoetil)-metil-amino]-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
65
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-4-il)benciliden}-tiomorfolin-3,5-diona;
8
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4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-isopropiliperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
5
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1-metilpirrolidin-3-ilmetil)-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-{2-[metil-1-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
10
4-(3,4-diclorofenil)-2-{2-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etil]-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-4-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-piperazin-2-ona;
15
4-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-1-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-2-ona;
1-(4-clorofenil)-4-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-piperazin-2-ona;
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)morfolin-3-ona;
20
2-[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)tiomorfolin-3-ona;
2-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)tiomorfolin-3-ona;
25
2-{1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etiliden}-4-(4-trifluorometil)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-4-(4-trifluorometilfenil)tiomorfolin-3-ona;
4-(4-clorofenil)-6-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
30
3-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-4-ona;
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-[1.4]oxazepan-3-ona;
35
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4H[1,4]tiazin-3-ona;
1-(4-clorofenil)-4,6,6-trimetil-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-piperazin-2-ona;
1-(4-clorofenil)-4-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-piperazin-2-ona;
40
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-morfolin-3-ona;
3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-oxazolidin-4-ona;
45
3-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-imidazolin-4-ona y
3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-imidazolin-4-ona.
La presente invención se refiere también a intermedios de la fórmula
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en la que R1 , R3 , R6 , R13 , G7 , G5 , X, B, E, Y, Z, g, j, k, m, n, p, q, r y t son los definido antes.
Son ejemplos de compuestos específicos preferidos de fórmula V los siguientes:
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4-bencil-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorobencil)-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-ona;
5
2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona;
2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorobencil)-2-{[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]hidroximetil}-tiomorfolin-3-ona;
10
4-(3,4-diclorobencil)-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-morfolin-3-ona;
2-{[2,4-dibromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-hidroximetil}-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona y
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4-(3,4-diclorofenil)-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-ona.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias (por ejemplo, agorafobia,
fobia social y fobias simples), síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos alimentarios (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia de
sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbitol, nicotina y benzodiazepinas),
dolor de cabeza zonal, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico,
trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos) y decadencia cognoscitiva relacionada con
la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo
neuroléptico indicido y diasqunesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmos
(en particular, de los vasos cerebrales), ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal (que implican cambios
de motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, intentinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por
ejemplo, pequeños carcinomas de células de pulmón), hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza (asociadas a
trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la
fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, efectiva en el tratamiento o prevención de tal trastorno o
afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente
una persona, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, efectiva en el tratamiento o prevención de tal trastorno o dolencia y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Son ejemplos de tales trastornos y afecciones los enumerados en el párrafo precedente.
La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionada
entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson,
depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomático, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión en episodio singular, depresión recurrente, depresión inducida por
abuso de niños y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz,
trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia a sustancias
químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbitol, nicotina y benzodiazepinas), dolor de
cabeza zonal, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos) y decadencia cognoscitiva relacionada con la edad
(ARCD), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y diasquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmos (en
particular, de los vasos cerebrales), ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal (que implican cambios de motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia
debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, pequeños carcinomas de células de pulmón), hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza (asociadas a trastornos
vasculares) en un mamífero, preferiblemente una persona, que comprende administrar a un mamífero que necesita
tal tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, que sea efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o dolencia.
La presente invención se refiere también a un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede
tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente una persona, que
comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de
la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que sea efectiva en el tratamiento o prevención de tal
trastorno o dolencia.
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La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes
de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomático, depresión en mujeres
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infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión en episodio singular, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia,
fobia social y fobias simples), síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación
precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia de
sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbitol, nicotina y benzodiazepinas),
dolor de cabeza zonal, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico,
trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos) y decadencia cognoscitiva relacionada con
la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo
neuroléptico inducido y diasquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmos (en particular, de los vasos cerebrales), ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal (que implican cambios
de motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por
ejemplo, pequeños carcinomas de células de pulmón), hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza (asociadas a
trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente una persona, que comprende administrar a un mamífero que
necesita tal tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que sea efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o dolencia, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también se refiera a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente
una persona, que comprende administrar una cantidad efectiva, como antagonista o agonista de un receptor de serotonina, de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención se refiere también a un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia seleccionado
entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson,
depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomático, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión en episodio singular, depresión recurrente, depresión inducida por
abuso de niños y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz,
trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia de sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbitol, nicotina y benzodiazepinas), dolor
de cabeza zonal, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos) y decadencia cognoscitiva relacionada con la
edad (ARCD), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo
neuroléptico inducido y diasquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmos (en particular, de los vasos cerebrales), ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal (que implican cambios
de motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por
ejemplo, pequeños carcinomas de células de pulmón), hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza (asociadas a
trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente una persona, que comprende administrar a un mamífero que
necesita tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva, como antagonista o agonista de un receptor de serotonina,
de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiera a un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede
tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente una persona, que
comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva, como antagonista o agonista de un receptor de serotonina, de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
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La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una dolencia o trastorno
que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente una
persona, que comprende:
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(a) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
(b) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
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(c) un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente sertralina, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable;
en la que la cantidad de compuestos activos (esto es, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT) es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
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La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede
tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente una persona, que
comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento o prevención:
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(a) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
(b) un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente sertralina, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable;
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en el que la cantidad de compuestos activos (esto es, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la hiperincorpración de 5-HT) es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
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La presente invención se refiere también a un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede
tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente una persona, que
comprende administrar al mencionado mamífero que requiere tal tratamiento o prevención:
(a) un antagonista de 5-HT1A o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
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(b) un antagonista de 5-HT1D o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en el que la cantidad de compuestos activos (esto es, el antagonista de 5-HT1A y el antagonista de 5-HT1D ) es tal
que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
20
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente
una persona, que comprende :
(a) un antagonista de 5-HT1A o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
25
(b) un antagonista de 5-HT1D o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en la que la cantidad de compuestos activos (esto es, el antagonista de 5-HT1A y el antagonista de 5-HT1D ) es tal
que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
30
“Neurotransmisión serotonérgica intensificada”, tal como se usa aquí, se refiere a aumento o mejora del proceso
neuronal mediante el cual se libera serotonina por una célula presináptica después de excitación y cruza la sinapsis
para estimular o inhibir la célula postsináptica.
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“Dependencia química”, tal como se usa aquí, significa una apetencia o deseo de apetencia de una droga, o una
adicción a una droga. Tales drogas se administran por lo general a un paciente por cualquiera de una variedad de vías de
administración, incluidas la oral, parenteral, nasal o mediante inhalación. Los ejemplos de dependencia de sustancias
químicas tratables por los métodos de la presente invención son dependencias del alcohol, nicotina, cocaína, heroína,
fenolbarbitol y benzodiazepinas (por ejemplo, Valium (marca comercial)). “Tratar una dependencia química”, tal como
se usa aquí, significa reducir o aliviar tal dependencia.
La sertralina, (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina, tal como se usa aquí, tiene
la fórmula química C17 H17 NCl2 y la siguiente fórmula estructural
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Su síntesis se describe en l patente de EE.UU. 4.536.516, cedida a Pfizer Inc. El hidrocloruro de sertralina es útil
como antidepresivo y agente anorético y también es útil en el tratamiento de la depresión, dependencia químicas,
trastornos de ansiedad obsesivo-compulsivos, fobias, trastornos de pánico, trastornos debidos a tensión postraumática,
y eyaculación prematura.
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Descripción detallada de la invención
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Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los esquemas de reacción y la discusión que
siguen. A no ser que se indique lo contrario, R1 a R3 , R6 a R13 , G1 a G7 , X, B, E, Y, Z, g, j, k, m, n, p, q, r y t y la
fórmula estructural I en los esquemas de reacción y la discusión que siguen se han definido antes.
Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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El Esquema 1 ilustra un método para sintetizar compuestos de fórmula I, en la que la linea discontinua representa
un doble enlace carbono-carbono y R1 es un grupo de la fórmula G1 , G3 , G5 , G6 o G7 . Considerando el Esquema 1,
un compuesto de la fórmula III, en la que Q es un grupo saliente adecuado (por ejemplo cloro, flúor, brmo, mesilato,
tosilato, etc.), se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R1 H, en la que H se refiere a un átomo de hidrógeno
sobre el grupo E o sobre átomos de nitrógeno de G1 , G3 , G5 , G6 o G7 y R1 es un grupo de la fórmula G1 , G3 , G4 , G5 , G6
o G7 en presencia de una base, para formar el correspondiente compuesto de fórmula II. Generalmente esta reacción se
efectúa a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente a aproximadamente
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la temperatura de reflujo, en un disolvente polar tal como dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente DMF. Entre las bases adecuadas están incluidos carbonato sódico anhidro (Na2 CO3 ), carbonato potásico (K2 CO3 ), hidróxido sódico (NaOH) e hidróxido
potásico (KOH), así como aminas tales como pirrolidina, trietilamina y piridina. Se prefiere el carbonato potásico
anhidro.
Los compuestos de fórmula II pueden convertirse en compuestos de la fórmula I, en la que R3 no es hidrógeno,
sometiéndolos a una condensación de aldol o reacción de Wittig. Por ejemplo, en el caso de una condensación de
aldol, se puede hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula
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en presencia de una base, para formar un intermedio aldol de la fórmula
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que se puede aislar o convertir directamente en la misma etapa de reacción en un compuesto de la fórmula I por
pérdida de agua. El grado de conversión de los compuestos de fórmula II en el producto aldol de fórmula I puede
estimarse usando una o varias técnicas tales como cromatografía en capa delgada (TLC) o espectrometría de masas.
En algunos casos puede ser posible o deseable aislar el intermedio de fórmula V. En tal caso, el compuesto de fórmula
V puede convertirse en el compuesto de fórmula I mediante eliminación de agua usando técnicas que son familiares
a los expertos, por ejemplo, calentando a la temperatura de reflujo una solución del compuesto de fórmula V en un
disolvente tal como benceno, tolueno o xileno, en presencia de una cantidad catalítica de ácido bencenosulfónico
o ácido p-toluenosulfónico, con la condición de que se elimine el agua generada. Tales técnicas de eliminación de
agua pueden implicar el uso de tamices moleculares o una trampa Dean-Stark para aislar el agua generada como un
azeótropo con el disolvente.
La reacción del aldol se realiza típicamente en un disolvente polar tal como DMSO, DMF, tetrahidrofurano (THF),
metanol o etanol, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 80ºC. Preferiblemente esta reacción se lleva a cabo en THF a aproximadamente 25ºC. El grupo de bases adecuadas para uso en la etapa de formación
del aldol incluye carbonato potásico (K2 CO3 ), carbonato sódico (Na2 CO3 ), hidruro sódico (NaH), metóxido sódico, tbutóxido potásico, diisopropilamida de litio, pirrolidina y piperidina. Se prefiere el hidruro sódico. Se describen combinaciones de aldoles en Modern Synthetic Reactions, Herbert O. House, 2ª. edición, W.A. Benjamin, Menlo Park,
California, 629-582 (1972) y Tetrahedron, 38 (20), 3059 (1982).
Los compuestos de la fórmula I en la que R3 no es hidrógeno pueden prepararse también a partir de compuestos de
fórmula II por reacción con un compuesto de la fórmula IV, en la que R3 es hidrógeno o -(C=O)R13 , grupo en el que
R13 es alquilo C1−6 o trifluorometilo, a lo que sigue la eliminación del grupo -C(=O)R13 , si está presente, y la reacción
con un compuesto de la fórmula R3 -L’, en la que L’ es un grupo saliente y se define como Q, definido antes. Estas
reacciones pueden efectuarse en un disolvente tal como di(alquil) éter, THF, DMF, DMA o DMSO, preferiblemente
DMF, en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico, hidruro sódico, hidruro potásico,
hidróxido sódico o hidróxido potásico, preferiblementye hidruro sódico. Las temperaturas de reacción pueden variar
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente de aproximadamente 25ºC a aproximadamente
la temperatura de reflujo del disolvente.
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Alternativamente, el compuesto de fórmula IV puede convertirse en un compuesto de la fórmula I mediante una
olefinación de Wittig, como se describe en Helvetica Chimica Acta, 46, 1580 (1953) y que se representa seguidamente.
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Así, el compuesto de fórmula IV se puede convertir en el correspondiente bromuro de fórmula XI usando condiciones estándar de bromación, a lo que sigue el tratamiento con trifenilfosfina en THF anhidro para formar el intermedio
de fórmula XII. El compuesto de fórmula XII puede tratarse luego con una base (por ejemplo, Na2 CO3 acuoso) para
generar el correspondiente iluro de fosfonio, que puede hacerse reaccionar luego con el intermedio apropiado de fórmula II para producir compuestos de la fórmula general I. Esta transformación la describe A. Maercker en Organic
Reactions, 14, 270 (1965).
Los compuestos de la fórmula I en la que la linea discontinua representa un enlace simple carbono-carbono pueden
prepararse hidrogenando los correspondientes compuestos en cuya fórmula la linea discontinua representa un doble
enlace carbono-carbono, usando técnicas estándar que son bien conocidas por los expertos en el campo. Por ejemplo,
la reducción del doble enlace se puede efectuar con hidrógeno gas (H2 ) usando catalizadores tales como paladio sobre
carbón (Pd/C), paladio sobre sulfato bárico (Pd/BaSO4 ), platino sobre carbón (Pt/C) o cloruro de rodio tris(trifenilfosfina) (catalizador de Wilkinson), en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de
etilo, a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmósferas y a una temperatura de aproximadamente
10ºC a aproximadamente 60ºC, según se describe en Catalitic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander,
Academic Press, San Diego, 31-63 (1979). Se prefieren las condiciones siguientes: Pd sobre carbón, metanol a 25ºC y
gas hidrógeno a una presión de 3,5 kg/cm2 . El método proporciona también isótopos para la introducción de hidrógeno
(esto es, deuterio, tritio) reemplazando en el procedimiento anterior el 1 H2 con 2 H2 o 3 H2 .
Para reducir el doble enlace carbono-carbono de los compuestos de fórmula I, es también efectivo un procedimiento alternativo usando reactivos tales como formiato amónico y Pd/C en metanol a temperatura de reflujo en atmósfera
inerte (por ejemplo nitrógeno gas o argón). Otro método alternativo implica la reducción selectiva del enlace carbonocarbono. Ésta puede realizarse usando samario y yodo o yoduro de samario (SmI2 ) en metanol o etanol a aproximadamente temperatura ambiente, como lo describen R. Yanada y otros, Synlett. 443-4 (1995).
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Los materiales de partida de las fórmulas III y IV son asequibles comercialmente o conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los compuestos de la fórmula III en la que R2 es hidrógeno son fácilmente obtenibles de fuentes comerciales o
pueden prepararse usando procedimientos descritos en la bibliografía química. Los compuestos de fórmula III también
pueden prepararse a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos o ésteres (esto es, fórmula III en la que R2 =
OH o O-alquilo), que son asequibles comercialmente. Estos ácidos o ésteres se pueden reducir a los correspondientes
alcoholes de fórmula XIII, que se da seguidamente, en la que Q representa lo mismo que en la fórmula II, usando uno
o más de varios agentes reductores, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes Q y X.
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El grupo de tales agentes reductores comprende borohidruro sódico (NaBH4 ), cianoborohidruro sódico (NaCN
BH3 ), hidruro de aluminiolitio (LiAlH4 ) y borano en THF (BH3 ·THF) en disolventes tales como metanol, etanol,
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THF, dietil éter y dioxano. La oxidación del alcohol de fórmula XIII en el correspondiente aldehído de fórmula II
puede efectuarse usando un agente oxidante selectivo tal como el reactivo de Jones (cromato de hidrógeno, H2 CrO4 ),
clorocromato de piridinio (PCC) o dióxido de manganeso (MnO2 ). Son fácilmente asequibles referencias sobre conversiones de este tipo (por ejemplo, K.B. Wiberg, Oxidation in Organic Chemistry, Parte A, Academic Press Inc.,
N.Y., 69-72 (1965)).
Los compuestos de fórmula IV también son obtenibles de fuentes comerciales o se pueden sintetizar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. En las Tablas 1-3 se presentan ejemplos de fuentes de los varios
compuestos de fórmula IV.
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TABLA 1
Heterociclos de 5 miembros
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TABLA 2
Heterociclos de 6 miembros
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TABLA 3
Heterociclos de 7 miembros
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Los compuestos de la fórmula IV en la que Y es L-M-P-Q y L es azufre u oxígeno, M y P son -CH2 y Q es -(C=O)-,
pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento. El mencionado compuesto de fórmula IV,
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(Y=L-M-P-Q, L es azufre u oxígeno, M = P = CH2 -, Q=- (C=O)-) en la que L es azufre u oxígeno, se prepara
haciendo reaccionar un anhídrido de la fórmula
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en la que L es azufre u oxígeno, con una amina de la fórmula R3 NH2 de acuerdo con el método detallado por Meyers
(JOC, 54 (17) 4243 (1989)), Fickenscher (Arch. Pharm., 307, 520 (1976)) o Cole y otros (J. Med. Chem., 13, 565
(1970)).
El anhídrido de la fórmula XXXI puede prepararse haciendo reaccionar un diácido de la fórmula
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en la que L es azufre u oxígeno, con anhídrido acético, de acuerdo con los métodos descritos en la obra de Vogel
Textbook of Practical Organic Chemistry, 499-501 (4ª ed., Longmann House, Londres, RU, 1970).
El compuesto de fórmula XXX es asequible comercialmente y puede prepararse de acuerdo con el procedimiento
de Woodward y Eastman, J.A.C.S., 68, 2229 (1946).
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Los compuestos de la fórmula IV en la que Y es -L-M-P-Q- y L y M son carbono, P es oxígeno y Q es -(C=O=-,
pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento. El mencionado compuesto de fórmula IV, representado
seguidamente,
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V (Y = L-M-P-Q, L = M = CH2 , P = oxígeno, Q = - (C=O)-)
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se prepara a partir de un compuesto de la fórmula
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de acuerdo con el método descrito por Back y otros, Tet. Lett., 2651-2654 (1977). El compuesto de fórmula XXXIX
puede prepararse de acuerdo con el método de Ksander y otros, JOC, 42, (7), 1180-1185 (1977)).
Los compuestos de la fórmula IV en la que R3 es hidrógeno (compuestos de la fórmula IVA) pueden alquilarse
para formar los correspondientes compuestos en los que R3 no es hidrógeno usando técnicas estándar disponibles para
los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante (a) generación del deseado compuesto de fórmula IVA usando un
sistema de base fuerte/disolvente polar tal como NaH/THF, NaH/DMF o n-butil litio/THF (n-buLi/THF) a una temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, durante un período
de aproximadamente 5 min a aproximadamente 24 h, y (b) tratamiento del anión con un agente de alquilación de
la fórmula R3 L’ en la que L’ es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o mesilato. Este procedimiento es el
representado seguidamente.
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La conversión anterior de los compuestos de fórmula IVA en los de fórmula IVB puede lograrse también usando
condiciones de catálisis de transferencia de fase según lo descrito por Takahata y otros, Heterocycles, 1979 12(11),
págs. 1449-1451.
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Los compuestos de la fórmula IVB en la que R3 es arilo o heteroarilo pueden prepararse a partir de compuestos de la
fórmula IVA mediante reacción con un reactivo arilo o heteroarilo de la fórmula R3 L’, en la que L’ es un grupo saliente
tal como cloro, bromo o yodo, en presencia de un catalizador tal como cobre(0) o cobre (I) (como cobre, cobre-bronce
o bromuro de cobre) y una base tal como hidruro sódico, carbonato potásico o carbonato sódico. La reacción puede
efectuarse en mezcla de reacción neta o con un disolvente polar tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Esta
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reacción, denominada condensación de Ullmann, con los reactivos netos, ha sido descrita por Yamamoto y Kurata,
Chem. and Industry, 737-738 (1981).
5
Los compuestos de fórmula R1 H usados en la preparación de intermedios de la fórmula II son fácilmente asequibles
o pueden prepararse usando métodos estándar de síntesis orgánica conocidos por los expertos en la técnica y adaptados
a partir de procedimientos descritos en la bibliografía química. Por ejemplo, la preparación de compuestos de la
fórmula R1 H en la que R1 es G1 , puede efectuarse usando la siguiente secuencia de reacciones, comenzando con la Nt-butoxicarbonil piperazina (VI), disponible comercialmente:
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La alquilación del compuesto de fórmula VI con un compuesto de la fórmula R6 L’ en la que L’ es un grupo
saliente y que se define como se ha definido antes Q, siendo R6 alquilo C1−6 , arilalquilo C1−4 en el que el resto arilo es
fenilo o naftilo, o heteroarilo -(CH2 )q - en el que q es 0, 1, 2, 3 ó 4 y el resto heteroarilo se selecciona entre piridilo,
pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, en presencia de un secuestrador de
ácidos (por ejemplo, bicarbonato sódico (NaHCO3 ), bicarbonato potásico (KHCO3 ), carbonato sódico (Na2 CO3 ) o
carbonato potásico (K2 CO3 )), en un disolvente polar tal como acetona a una temperatura de aproximadamente 10ºC a
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, dará el intermedio de fórmula VII. La eliminación del grupo
t-butoxicarbonilo puede realizarse usando condiciones ácidas, por ejemplo HBr en ácido acético o ácido tricloroacético
hasta que se considere que la reacción ha sido completa.
Los compuestos de la fórmula II en la que R1 es tetrahidropiridina o piperidina (esto es, compuestos de la fórmula
G ) y R2 es hidrógeno, se pueden preparar a partir del 2-bromobenzaldehído de fórmula III, muchos de los cuales están
disponibles comercialmente, como se representa en el Esquema 2. En el Esquema 2, primeramente el compuesto de
fórmula III se convierte en un aldehído protegido de la fórmula XIV, en la que P representa el resto entero de aldehido
o cetona protegido, usando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el derivado 1,3-dioxolano del aldehído
se puede preparar de acuerdo con el método descrito por J.E. Cole y otros en J. Chem. Soc., 244 (1962), manteniendo
a reflujo una solución del aldehído de fórmula III y 1,3-propanodiol en benceno anhidro con una cantidad catalítica de
ácido p-toluenosulfónico. Cuando en la fórmula III R2 no es hidrógeno, la cetona se puede proteger usando un grupo
protector adecuado. Se pueden escoger grupos protectores adecuados entre muchos grupos de este tipo basándose
en la presencia y naturaleza del sustituyente X. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores adecuados en
Protecting Groups in Organic Chemistry, por T.W. Greene y P. Wutts, John Wiley & Sons, 2ª ed., New York, 1991.
Los grupos protectores más preferidos son los que son resistentes a la hidrogenación catalítica (por ejemplo, 1,3dioxolano) que, por tanto, permitirán que se realizara, si fuera necesario, una hidrogención posterior del doble enlace
carbono-carbono de las tetrahidropiridinas de fórmula XIVA.
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Los compuestos de la fórmula XIV pueden tratarse con estannatos de vinilo de la fórmula
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por ejemplo, 1-BOC-4-trimetilestannil-1,2,5,6-tetrahidro-piridina (BOC significa t-butiloxicarbonilo), en presencia de
un catalizador, para formar el correspondiente compuesto de fórmula XVIA. El catalizador preferido es paladio (por
ejemplo, ((C6 H5 )3 P)4 Pd o Pd2 (dba)3 ), significando dba dibenciliden acetona. Entre los disolventes adecuados para la
reacción mencionada están incluidos acetonitrilo, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona netos, preferiblemente
dimetilformamida. La reacción se realiza convenientemente a aproximadamente de 20ºC a aproximadamente 160ºC,
preferiblemente de aproximadamenet 60ºC a aproximadamente 130ºC. Esta reación puede efectuarse como se describe
en Palladium-catalized Vinylation of Organic Halides, en Organic Reactions, 27, 345-390, (W.G. Dauben, Ed., John
Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1982).
Los compuestos de la fórmula XVIA pueden convertirse en compuestos de la fórmula II en la que R1 es tetrahidropiridina, por eliminación del grupo protector de aldehído o cetona. El grupo protector de aldehído o cetona, P,
puede convertirse en la cetona o aldehído no protegido de fórmula -C(=O)R2 usando una o varias técnicas descritas
por Greene, por ejemplo agitando una solución del compuesto de fórmula XVI en THF y 5% de ácido clorhídrico a
temperatura ambiente durante 20 horas.
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Alternativamente, los compuestos de fórmula XVIA se pueden convertir en compuestos de la fórmula II en la que
R1 es piperidina (G2 ), por hidrogenación catalítica de la tetrahidropiridina de fórmula XVIA, del párrafo precedente,
usando métodos conocidos en la técnica, generalmente usando como catalizador paladio sobre carbón, para formar los
correspondientes compuestos de fórmula XVIB. Típicamente esta reacción se efectúa en un disolvente inerte, tal como
etanol o acetato de etilo, con o sin un ácido prótico tal como ácido acético o ácido clorhídrico (HCl). Se prefiere el ácido
acético. Los grupos protectores sobre G2 (por ejemplo, BOC) pueden eliminarse usando una o varias de las técnicas
descritas en la obra de Greene a la que se ha hecho referencia antes, por ejemplo, agitando el compuesto de fórmula
XVI en acetato de etilo y ácido clorhídrico 3M a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente
30 min. El grupo protector de aldehído o cetona, P, puede convertirse en la cetona o aldehído no protegido como se ha
descrito antes.
Los compuestos de la fórmula XIV del Esquema de reacción 2 también pueden tratarse con reactivos alquil- litio,
por ejemplo, n-butil-litio, s-butil-litio o t-butil-litio, preferiblemente n-butil-litio, en un disolvente inerte, como se
indica en el Esquema 3, para formar el intermedio de anión litio de fórmula XVII. El grupo de disolventes adecuados
para esta reacción incluye, por ejemplo, éter o tetrahidrofurano, preferiblemente tetrahidrofurano. Las temperaturas de
reacción pueden variar de aproximadamente -110ºC a aproximadamente 0ºC. Los intermedios de anión litio de fórmula
XVII pueden hacerse reaccionar con un compuesto electrófilo adecuado cuya selección depende de la presencia o
naturaleza del sustituyente. En el grupo de electrófilos adecuados para uso en la preparación de compuestos de la
fórmula II en la que R1 es un grupo de fórmula G2 están incluidos, por ejemplo, derivados carbonilo o agentes de
alquilación (por ejemplo, 1-BOC-4-piperidona). En caso de que se use un aldehído o cetona como electrófilo, se debe
eliminar el grupo hidroxi del intermedio de fórmula XVIII, como se representa seguidamente, con el fin de formar el
correspondiente compuesto de fórmula II.
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Esta etapa puede realizarse por uno o varios métodos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede
preparar un derivado tiocarbonilo tal como un xantato y eliminar por procedimientos de radicales libres, siendo ambos
conocidos por los expertos en la técnica. Alternativamente, se puede eliminar el grupo hidroxilo por reducción con una
fuente de hidruro tal como trietilsilano en condiciones ácidas usando, por ejemplo, ácido trifluoroacético o trifluoruro
de boro. La reacción de reducción se puede realizar con una mezcla de reacción neta o en un disolvente tal como
cloruro de metileno. Otra alternativa más sería convertir primeramente el grupo hidroxilo en un grupo saliente adecuado, tal como tosilato o cloruro, usando métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica, y luego eliminar
el grupo saliente con un hidruro nucleófilo tal como, por ejemplo, hidruro de aluminiolitio. Esta última reacción se
realiza típicamente en un disolvente inerte tal como éter o tetrahidrofurano. También se puede usar un agente reductor
para eliminar por reducción el sustituyente bencílico. El grupo de agentes reductores adecuados incluye, por ejemplo,
níquel Raney en etanol y sodio o litio en amoniaco líquido. Otro método alternativo para eliminar el grupo hidroxi
es deshidratar primeramente el alcohol de fórmula XVIII para obtener una olefina de fórmula XVIA (esto es, véase
Esquema 2) con un reactivo tal como una sal de Burgess (J. Org. Chem., 38, 26 (1973)) y luego hidrogenar catalíticamente el doble enlace en condiciones estándar en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón. También
se puede deshidratar el alcohol a olefina por tratamiento con ácidos tales como ácido p-toluenosulfónico.
Los compuestos de la fórmula II en la que R1 es G2 y R6 es hidrógeno pueden convertirse en los correspondientes
compuestos de la fórmula II en la que R1 es G2 y R6 no es hidrógeno, haciendo que reaccionen con un compuesto de
la fórmula R6 L’, como se ha descrito antes en el Esquema 1, para preparar compuestos de la fórmula VII.
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A no ser que se indique lo contrario, la presión en cada una de esta reacciones no es crítica. Por lo general, las reacciones se llevarán a cabo a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente
a presión ambiente (aproximadamente una atmósfera).
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Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de diferentes
sales con varios ácidos inorgánicos u orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para
administración a animales, con frecuencia es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I de
la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y convertirla sencillamente luego en el compuesto
base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y convertir posteriormente la base libre en una sal de adición de
ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se
preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u
orgánico escogido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol.
Después de evaporar cuidadosamente el diolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones
farmacéuticamente aceptables tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato,
gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato (esto es, 1,1’-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
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Los compuestos de la fórmula I que son también de naturaleza ácida, por ejemplo, cuando R3 incluye un resto de
COOH o tetrazol, son capaces de formar sales de adición de base con varios cationes farmacológicamente aceptables.
Entre los ejemplos de tales sales están incluidas las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y, en
particular, sales sódicas y potásicas. Estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se
usan como reactivos para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de esta invención son
las que forman sales de adición de ácido no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos aquí. Entre estas
sales de adición de base no tóxicas están incluidas las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como
sodio, potasio, calcio y magnesio. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los correspondientes compuestos
ácidos con una solución acuosa que contiene los deseados cationes farmacológicamente aceptables y evaporando luego
a sequedad la solución resultante, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, se pueden preparar también
mezclando soluciones de los compuestos ácidos y el alcóxido del metal alcalino deseado en alcanoles inferiores y
evaporando luego a sequedad la solución resultante de la misma manera que antes. En cualquier caso, preferiblemente
se utilizan cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asgurar que la reacción sea completa y máximo el
rendimiento en producto.
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Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo que sigue, denominadas tambien
colectivamente “compuestos activos”) son agentes psicoterapéuticos útiles y son potentes agonistas y/o antagonistas
de los receptores de serotonina 1A (5-HT1A ) y/o serotonina 1D (5-HT1D ). Los compuestos activos son útiles en el tratamiento de la hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizado, fobias (por ejemplo agorafobia social, fobia
social y fobias simples), síndrome de tensión postraumática, trastornos de evasión de la personalidad, disfunción sexual
(por ejemplo, eyaculación precoz), trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa),
obesidad, dependencia de sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbitol,
nicotina y benzodiazepinas), dolor de cabeza zonal, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivocompulsivo, trastornos del pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo neuroléptico inducido y disquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia),
vasoespasmos (en particular en la vasculatura cerebral), ataxia del cerebelo, trastornos del tracto gastrointestinal (que
implican cambios de motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de
fibroalgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencioa masculina,
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cáncer (por ejemplo, pequeños carcinomas de células pulmonares), hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza
(asociado con tratornos vasculares).
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Las afinidades de los compuestos de esta invención a favor de los varios receptores de serotonina 1 pueden determinarse usando ensayos estándar de unión con radioligandos, según se describe en la bibliografía. La afinidad de 5HT1A se puede medir usando el procedimiento de Hoyer y otros (Brain Res., 376, 85 (1986). La afinidad de 5-HT1D se
puede medir usando el procedimiento de Henning y Peroulta, (J. Neurosci., 7, 894 (1987)).
La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención en el sitio de unión de 5-HT1D se puede determinar
de acuerdo con el procedimiento siguiente. Se homogeneiza tejido bovino caudado y se pone en suspensión en 20
volúmenes de un tampón que contiene hidrocloruro de TRIS (hidrocloruro de tris[hidroximetil]aminometano) 50mM
a pH 7,7. El homogeneizado se centrifuga luego a 45.000G durante 10 min. Se descarta luego el material sobrenadante
y los pelets resultantes se ponen en suspensión en aproximadamenet 20 volúmenes de tampón hidrocloruro de TRIS 50
mM a pH 7,7. Esta suspensión se preincuba luego durante 15 min a 37ºC y seguidamente se centrifuga la suspensión
a 45000G durante 10 mi y se descarta el material sobrenadante. El pelet resultante (aproximadamente 1 gramo) se
pone en suspensión en 150 ml de un tampón de hidrocloruro de TRIS 15 mM que contiene 0,01 por ciento de ácido
ascórbico con un pH final de 7,7 y que contiene también pargilina 10 µM y cloruro cálcico (CaCl2 )4 mM. La suspensión
se mantiene en hielo al menos durante 30 min antes de usarla.
El inhibidor, el control o vehículo se incuba luego de acuerdo con el siguiente procedimiento. A 50 µl de una
solución de 20% de dimetilsulfóxido (DMSO)/80% de agua destilada se añaden 200 µl de 5-hidroxitriptamina tritiada
(2 nM) en un tampón de hidrocloruro de TRIS 50 mM que contiene 0,01% de ácido ascórbico a pH final de 7,7 y que
tambien contiene pargilina 10 µM y cloruro cálcico 4 µM más 100 nM de 8-hidroxi-DPAT (dipropilaminotetralina)
y 100 nM de mesulergina. A esta se añaden 750 µl de tejido bovino caudado y la suspensión resultante se somete a
agitación por rotación para asegurar una suspensión homogénea. La suspensión se incuba luego en un baño de agua en
agitación durante 30 min a 25ºC. Finalizada por completo la incubación, la suspensión se filtra usando filtros de fibra
de vidrio (por ejemplo, filtros Whatman GF/BMC ). El pelet se lava luego 3 veces con 4 ml de un tampón de hidrocloruro
de TRIS 50 mM a pH 7,7. El pelet se pone luego en un vial de centelleo con 5 ml de un fluido de centelleo (aquasol
2MC ) y se deja en reposo durante la noche. Se puede calcular la inhibición porcentual para cada dosis del compuesto.
Se puede calcular luego un valor de IC50 a partir de la inhibición porcentual.
La actividad de los compuestos de la presente invención para unir 5-HT1A puede determinarse de acuerdo con el
procedimiento siguiente. Se homogeneiza tejido de corteza de cerebro y se divide en muestras de lotes de 1 gramo,
que se diluyen con 10 volúmenes de solución 0,32 M de sacarosa. La suspensión se centrifuga luego a 900G durante
10 min y luego se separa y vuelve a centrifugar a 70.000G durante 15 min. Se descarta el material sobrenadante y el
pelet se pone en suspensión en 10 volúmenes de hidrocloruro de TRIS 15 mM a pH 7,5. Se deja que la suspensión
incube durante 15 min. Finalizada por completo la preincubación, se centrifuga la suspensión a 70.000G durante 15
min y se descarta el material sobrenadante. El pelet de tejido resultante se vuelve a poner en suspensión en un tampón
hidrocloruro de TRIS 50 mM a pH 7,7 que contiene de cloruro cálcico 4 mM y 0,01% de ácido ascórbico. El tejido se
almacena a -70ºC hasta que esté dispuesto para ser ensayado. El tejido se puede descongelar inmediatamente antes de
su uso, diluir con 10 µm de pargilina y mantener sobre hielo.
El tejido se incuba luego de acuerdo con el procedimiento siguiente. Se preparan a varias dosis 50 µl de control,
inhibidor o vehículo (concentración final de 1 por ciento de DMSO). A esta solución se añaden 200 µl de DPAT tritiado
a una concentración 1,5 nM en un tampón de hidrocloruro de TRIS 50 mM a pH 7,7 que contiene cloruro cálcico 4
mM, 0,01% de ácido ascórbico y paraglina. A esta solución se añaden luego 750 µl de tejido y la suspensión resultante
se agita fuertemente por rotación para asegurar la homogeneidad. La suspensión se incuba luego en un baño de agua
en agitación durante 37ºC durante 30 min. La solución se filtra seguidamente, se lava 2 veces con 4 ml de hidrocloruro
de TRIS 10 mM a pH 7,5 que contiene 154 mM de cloruro sódico. Se calcula para cada dosis del compuesto, control
y vehículo la inhibición porcentual. Los valores de IC50 se calculan a partir de los valores de la inhibición porcentual.
Usando los procedimientos antes mencionados, se determina la afinidad a favor de 5-HT1A y 5-HT1D de los compuestos. Todos los compuestos de la invención que se ensayaron presentaban un valor de IC50 inferior a 0,60 µM para
la afinidad a 5-HT1D e inferior a 1,0 µM para la afinidad a 5-HT1A .
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Las actividades agonistas y antagonistas de los compuestos de la invención a los receptores de 5-HT1A y 5-HT1D
se pueden determinar usando una sola concentración de saturación de acuerdo con el procedimiento siguiente. Se
decapitan cobayas macho Hartley y se extraen los receptores de 5-HT1A del hipocampo, mientras que los receptores
de 5-HT1D se obtienen cortando rebanadas a 350 mM en una cortadora McIlwain de tejidos y extrayendo la sustancia
negra de las rebanadas apropiadas. Se homogeneizan los tejidos individuales en tampón de HEPES 5 mM que contiene
EGTA 1 mM (pH 7,5) usando un homogeneizador manual de vidrio-Teflon® y se centrifuga a 35.000 x g durante 10
min a 4ºC. Los pelets se ponen en suspensión en tampón de HEPES 100 mM que contienen EGTA 1 mM (pH 7,5)
a una concentración final de proteínas de 20 mg (hipocampo) o 5 mg (sustancia negra) de proteína por tubo. Se
añaden los agentes siguientes agentes de manera que la mezcla de reacción de cada tubo contenga MgCl2 , 1,0 mM,
ATP 0,5 mM, , cAMP 0,5 mM, IBMX 0,5 mM, fosfocreatina 10 mM, 0,31 mg/ml de fosfoquinasa de creatina, GTP
100 µM y 0,5-1 microcurios de [32 P]-ATP (30 Ci/mmol: NEG-003 - New England Nuclear). La incubación se inicia
añadiendo tejido a los tubos siliconizados de microcentrifugación (por triplicado) a 30ºC durante 15 min. Cada tubo
recibe 20 µl de tejido, 10 µl de la droga o tampón (a concentración final de 10 X), 10 µl de agonista 32 nM o tampón
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(a una concentración final de 10 X), 20 µl de forskolina (concentración final 3 µM) y 40 µl de la mezcla de reacción
precedente. La incubación se termina añadiendo 100 µl de SDS al 2%, cAMP 1,3 mM, solución de ATP 45 mM que
contiene 40.000 dpm de [3 H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275 - New England Nuclear) para controlar la recuperación
de cAMP de las columnas. La separación de [32 P]-ATP y [32 P]-cAMP se realiza usando el método de Salomon y otros,
Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. La radiactividad se cuantifica por recuento de centelleo de líquidos. La
inhibición máxima se define por (R)-8-OH-DPAT 10 µM para receptores de 5-HT1A o 5-HT 30 nM para receptores de
5-HT1D . La inversión de la inhibición inducida por el agonista de la actividad de la ciclasa adenilada inducida por la
forskolina se calcula en relación al efecto del agonista 32 nM.
Los compuestos de la invención se pueden ensayar para la actividad in vivo en cuanto al antagonismo de la hipotermia inducida por el agonista de 5-HT1D en cobayas de conformidad con el procedimiento siguiente.
Se emplean como sujetos del experimento cobayas Hartley macho de Charles River con un peso de 250-275 g
cuando se recibieron y de 300-600 g cuando se ensayaron. Las cobayas se mantienen en condiciones estándar de
laboratorio con un programa de luz de 7.00 h a 19.00 h durante al menos 7 días antes de la experimentación. Los
animales tienen acceso ad libitum a alimento y agua hasta el momento del ensayo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como soluciones en un volumen de 1 ml/kg. El vehículo
usado varía dependiendo de la solubilidad del compuesto. Típicamente, los compuestos a ensayar se administran oralmente (p.o.) 60 min o 0 min subcutáneamente (s.c.) antes que el agonista de un 5-HT1D , tal como [3-(1-metilpirrolidin2-ilmetil)-1H-indol-5-il ]-(3-nitropiridin-3-il)amina, que se puede preparar como se describe en la publicación de PCT
WO93/11106, publicada el 10 de junio de 1993, que se administra a una dosis de 5,6 mg/kg s.c. Antes de tomar una
primera lectura de la temperatura, cada cobaya se pone en una caja de zapatos de plástico que contiene virutas de madera y que tiene un piso de rejilla metálica y se deja que se aclimate al ambiente durante 30 min. Los animales vuelven
a ponerse en la misma caja de zapatos para cada lectura de la temperatura. Antes de cada medida de la temperatura, los
animales se sujetan firmemente con una mano durante un período de tiempo de 30 s. Para la medida de la temperatura
se usa un termómetro digital con una pequeña sonda. La sonda se hace de nailon flexible con una punta de resina
epoxi. La sona de temperatura se inserta 6 cm en el recto y se mantiene en él durante 30 s o hasta que se obtiene una
lectura estable. Luego se registran las temperaturas.
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En los experimentos exploratorios p.o., se hace a los -90 min una lectura de la linea de base antes de la administración de la droga, a -60 min se administra el compuesto a ensayar y a -30 min se hace otra lectura. Luego se administra
a los 0 min el agonista de 5-HT1D y las lecturas de temperatura se hacen 30, 60, 120 y 240 min más tarde.
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En los experimentos exploratorios subcutáneos se hace una lectura de la linea de base previa a la droga a los -30
min. El compuesto a ensayar y los agonistas de 5-HT1D se dan simultáneamente y las temperaturas se toman 30, 60,
120 y 240 min más tarde.
Los datos se analizan por análisis de dos vías de las variantes con medidas repetidas en análisis post hoc de
Newman-Keuls.
Los compuestos activos de la invención pueden evaluarse como agentes antimigraña determinando el grado en
que mimetizan el sumitriptano en cuanto a contraer la corteza de vena safena aislada de perro [P.P.A. Humphrey y
otros, Br. J. Pharmacol. 94, 1128 (1988)]. Este efecto se puede bloquear con metionina, un conocido antagonista de
la serotonina. Se sabe que el sumitriptano es útil en el tratamiento de la migraña y que produce un aumento selectivo
de la resistencia vascular de la cariótida en el perro anestesiado. W. Fenwick y otros, Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989),
han discutido la base farmacológica de la eficacia del sumatriptano.
La actividad agonista de la de 5-HT1 de serotonina puede determinarse mediante los ensayos in vitro de unión
de receptores, como se ha descrito para el receptor 5-HT1A usando córtex de rata como fuente de receptor y [3 H]-8OH-DPAT como radioligando [D. Hoyer y otros, Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] y como se describe para el receptor
5-HT1A usando caudado bovino como fuente de receptor y [3 H]serotonina como radioligando [R.E. Heunng y S.J.
Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]. De los compuestos activos ensayados, todos presentaban una IC50 de 1 µM
o menos en cualquier ensayo.
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Los compuestos de fórmula I pueden usarse ventajosamente junto con uno o varios otros agentes terapéuticos, por
ejemplo, diferentes agentes antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, dotiepina, doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o
protriptilina), inhibidores de monoamina oxidasa (por ejemplo, isocarboxazida, fenelzina o tranilciclopramina), o inhibidores de la hiperincorporación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina) y/o agentes
antiparkinsonianos tales como agentes antiparkinsonianos dopaminérgicos (por ejemplo, levopoda, preferiblemente en
combinación con un inhibidor periférico de la decarboxilasa , por ejemplo benserazida o carbidopa, o con un agonista
de dopamina, por ejemplo bromocriptina, lisurida o pergolida). Ha de entenderse que la presente invención cubre el uso
de un compuesto de la fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptable o un solvato en combinación
con uno o varios otros agentes terapéuticos.
Los compuestos de la fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paraxetina), preferiblemente
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sertralina, o una de sus sales o polimorfo farmacéuticamente aceptable (la combinación de un compuesto de fórmula
I con un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT se denomina aquí “la combinación activa”) son agentes psicoterapéuticos útiles y se pueden usar en el tratamiento o prevención de trastornos cuyo tratamiento o prevención se
facilita por neurotransmisión serotonérgica intensificada (por ejemplo, hipertensión, depresión, trastorno generalizado
de ansiedad, fobias, síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, disfunción sexual,
trastornos de la alimentación, obesidad, dependencia de sustancias químicas, dolor de cabeza zonal, migraña, dolor,
enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y empeoramiento de la memoria asociada a la edad), enfermedades de Parkinson
(por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y diasquinesias tardías),
trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmos (en particular, de los vasos cerebrales), ataxia del cerebelo, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios de motilidad y secreción), hemicrania
paroxismal crónica y dolor de cabeza (asociado con trastornos vasculares).
Los inhibidores de hiperincorporación de (5-HT) de serotonina, preferiblemente sertralina, exhiben una actividad positiva frente a la depresión; dependencia de sustancias químicas; trastornos de ansiedad incluidos trastornos
de pánico, trastorno generalizado de ansiedad, agorafobia, fobias simples, fobia social y trastornos debidos a tensión postraumática; trastornos obsesivo-compulsivos; trastorno de evasión de la personalidad y eyaculación precoz en
mamíferos, incluido el hombre, debido en parte al bloqueo de la incorporación sinaptosomal de serotonina.
La patente de EE.UU. 4.536.518 describe la síntesis, la composición farmacéutica y el uso de la sertralina para la
depresión y por ello se incorpora por referencia en su totalidad.
La actividad de la combinación activa como antidepresivos y las propiedades farmacológicas relacionadas pueden
determinarse por los métodos (1) - (4) que se indican seguidamente, descritos por Koe, B. y otros, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686-700 (1983). Específicamente, la actividad puede determinarse
estudiando (1) su capacidad para afectar a los esfuerzos de ratones para escaparse de un tanque para nadar (ensayo de “desesperación del comportamiento” de ratones de Posolt), (2) su capacidad para potenciar en ratones in vivo
los síntomas de comportamiento inducidos por 5-hidroxitriptófano, (3) su capacidad para antagonizar la actividad de
disminución de la serotonina del hidrocloruro de p-cloroanfetamina en el cerebro de ratas in vivo y (4) su capacidad
para bloquear la incorporación de serotonina, norepinefna y dopamina por células sinaptosomales de cerebro de rata
in vivo. La capacidad de la combinación activa de contrarrestar la hipotermia de la reserpina en ratones in vivo puede
determinarse de acuerdo con los métodos descritos en la patente U.S. nº. 4.029.731.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse de manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración
oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o en forma adecuada
para administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas puede estar en forma de, por ejemplo, cápsulas o comprimidos preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes
aglomerantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetil-celulosa), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico), lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico,
talco o sílice), agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón), o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos se pueden revestir por métodos bien conocidos en la
técnica. Los preparados líquidos para administración oral pueden estar en forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o
suspensiones, o pueden presentarse en forma de un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado
antes del uso. Tales preparados líquidos pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensivos (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas hidrogenadas
comestibles), agentes emulsivos (por ejemplo lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de
almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico) y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o
ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede estar en forma de comprimidos o losanges formulados de manera
convencional.
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Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, incluido
el uso de técnicas convencionales de cateterización o infusión. Las formulaciones para inyeccción se pueden presentar
en forma de unidad de dosis, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden estar en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes suspensivos, estabilizantes y/o dispersivos. Alternativamente, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución antes del uso con un vehículo adecuado, por
ejemplo agua exenta de pirógenos.
Los compuestos activos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases convencionales de supositorios tales como manteca de
cacao u otros glicéridos.
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Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente de proyección con bomba, que es
apretado o bombeado por el paciente, o como un aerosol desde un recipiente a presión o nebulizador usando un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono
u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosis puede disponerse mediante una válvula que
suministra una cantidad medida. El recipiente a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del
compuesto activo. Se pueden formular cápsulas o cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla de polvos de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada
tal como lactosa o almidón.
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Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a una
persona adulta media para el tratamiento de las afecciones mencionadas antes (por ejemplo, depresión) es de 0,1 a 200
mg del ingrediente activo por unidad de dosis, que se puede administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
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Las formulaciones de aerosoles para tratamiento de las afecciones mencionadas antes (por ejemplo, migraña) en la
persona adulta media preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o “golpe” de aerosol contiene de
20 µg a 1000 µg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará entre 100 µg y 10 mg. La
administración se puede hacer varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, aportando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis
cada vez.
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En conexión con el uso de un compuesto activo de esta invención con un inhibidor de hiperincorporación de 5-HT,
preferiblemente sertralina, para el tratamiento de sujetos aquejados de cualquiera de las afecciones anteriores, se señala que estos compuestos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables
por cualquiera de las vías indicadas antes, y esta administración puede efectuarse tanto en una dosis como en dosis
múltiples. Más en particular, la combinación activa se puede administrar en una amplia variedad de diferentes formas
de dosificación, esto es, pueden combinarse con varios vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de
comprimidos, cápsulas, losanges, trociscos, caramelos duros, polvos, proyecciones, suspensiones acuosas, soluciones
inyectables, elixires, jarabes, etc. El grupo de tales vehículos incluye diluyentes sólidos o cargas, medioa acuosos
estériles y varios disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, tales formulaciones farmacéuticas orales se pueden
edulcorar y/o saborear adecuadamente mediante varios agentes del tipo comúnmente utilizado para tales fines. Por
lo general, los compuestos de fórmula I están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración
que varían de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de la composición total, esto es, en cantidades suficientes para proporcionar las unidades de dosis deseadas y, en tales formas de dosificación, está presente un
inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente sertralina, a niveles de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de la composición total, esto es, en cantidades suficientes para proporcionar las unidades de
dosis deseadas.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo de la invención en la formulación de combinación (una formulación que contiene un compuesto activo de esta invención y un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT) para
administración oral, parenteral o bucal a una persona adulta media para el tratamiento de las afecciones mencionadas
antes es de 0,01 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente
activo de fórmula I por unidad de dosis, que se podría administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Una dosis propuesta de un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en la formulación
de combinación para administración oral o bucal a una persona adulta media para el tratamiento de las afecciones antes
mencionadas es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1
mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT por unidad de dosis, que se podría
administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
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Una relación preferida de dosis de sertralina a un compuesto activo de esta invención en una formulación de
combinación para administración oral o bucal a una persona adulta media para el tratamiento de las afecciones antes
mencionadas es de aproximadamente 0,00005 a aproximadamente 20.000, preferiblemente de aproximadamente 0,25
a aproximadamente 2.000.
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Las formulaciones de combinación de aerosoles para tratamiento de las afecciones a que se ha hecho referencia
antes en una persona adulta media preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o “golpe” de aerosol
contenga de aproximadamente 0,01 µg a aproximadamente 100 mg del compuesto activo de esta invención, preferiblemente de aproximadamente 1 µg a aproximadamente 10 mg de tal compuesto. La administración se puede hacer
varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces al día dando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
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Las formulaciones de aerosoles para tratamiento de las afecciones a que se ha hecho referencia antes en una persona adulta media preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o “bocanada” de aerosol contenga
de aproximadamente 0,01 µg a aproximadamente 2000 mg del inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 1 µg a aproximadamente 200 mg de sertralina.
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La administración se puede hacer varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces al día dando, por ejemplo, 1, 2
ó 3 dosis cada vez.
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Como se ha indicado previamente, la combinación de un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente ertralina, con compuestos de la fórmula I se adapta fácilmente al uso terapéutico como agentes antidepresivos.
Por lo general, estas composiciones antidepresivas que contienen un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente sertralina, y un compuesto de la fórmula I normalmente se administran a dosis que varían de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un inhibidor de la hiperincorporación
de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kg
de peso corporal por día de sertralina; con aproximadamente de 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso
corporal por día de un compuesto de la fórmula I, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, aunque necesariamente se producirán variaciones
dependiendo de las afecciones del sujeto que se está tratando y la vía particular de administración escogida.
Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión son sin coregir. Los datos de RMN se dan en partes por millón (δ) y se refieren a la señal de cierre de deuterio
del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo, a no ser que se especifique lo contrario). Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando la linea D de sodio (589 nm). Se utilizaron reactivos comerciales in
purificarlos más. THF significa tetrahidrofurano. DMF significa N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a
cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de 32-63 µm y ejecutada bajo presión de nitrógeno (cromatografía rápida). Temperatura ambiente indica 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en atmósfera de
nitrógeno por razones de conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida significa
que se usó un evaporador rotatorio.
Ejemplo 1
3-(4-clorobencil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-imidazolidin-2,4-diona
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Bajo atmósfera de nitrógeno en un matraz secado con llama, se lavó hidruro sódico (43 mg, 1,07 mmol, dispersión
al 60% en aceite) con hexanos y luego se trató con tetrahidrofurano (THF) (8 ml), y seguidamente con 3-(4-clorobencil)-imidazolidin-2,4-diona (235 mg, 1,04 mmol) y 2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído (209 mg, 1,02 mmol) y 2
ml más de THF. Después de mantener la mezcla a reflujo durante la noche, se eliminó el disolvente y el residuo se
trató con cloruro amónico acuoso y bicarbonato sódico acuoso a pH 8 y luego se sometió a extracción con cloruro de
metileno. Se lavaron los extractos orgánicos con cloruro sódico acuoso, se secaron y concentraron en vacío, obteniéndose una espuma amarilla. La espuma se cristalizó de acetato de etilo/hexanos caliente y se obtuvo un sólido, 240 mg
(57%).
p.f. 185-187ºC Espectro de masas: 411 (M+1 )
RMN 1 H (CDCl3 ) δ 9,45 (1H, s), 7,37-7,24 (4H, m), 7,16-7,09 (2H, m), 6,72 (1H, s), 4,72 (2H, s), 3,02 (4H, s anc),
2,34 (3H, 2).
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Análisis elemental:
Calculado
Hallado:
45
para C22 H23 N4 O2 Cl·0,5 H2 O
C 62,93; H 5,76; N 13,34
C 63,33; H 5,58; N 13,58
Los ejemplos siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, excepto lo que se indique.
Ejemplo 2
3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-imidazolidin-2,4-diona
50
p.f 193-193,5ºC Espectro de masas 397 (M+1 ).
Análisis elemental:
55
Calculado
Hallado:
para C21 H21 N4 Cl·0,5CH3 CN
C 63,31; H 5,43; N 15,10
C 62,93; H 5,50; N 15,10
Ejemplo 3
60
Hidrato de hidrocloruro de 3-(4-clorobencil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona
p.f. 240-242ºC. Espectro de masas 428 (M+1 )
Análisis elemental:
Calculado
65
Hallado:
para C22 H22 N3 O2 SCl·HCl·0,25H2 O:
C 56,35; H 5,05; N 8,96
C 56,18; H 5,03; N 8,70
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Ejemplo 4
4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona
5
p.f. 106-108ºC. Espectro de masas 394 (M+1 )
Análisis elemental:
Calculado
Hallado:
10
para C23 H27 N3 OS:
C 70,20; H 6,91; N 10,68
C 70,19; H 6,99; N 10,72
RMN 1 H (CDCl3 ) δ 8,10 (1H, s), 7,64 (1H, dd), 7,53-7,26 (6H, m), 7,08-6,97 (2H, m), 4,80 (2H, s), 3,69 (2H, m
sim), 3,01 (4H, t), 2,88 (2H, m sim), 2,63 (4H, s anc), 2,38 (3H,s).
15
Ejemplo 5
Dihidrato de hidrocloruro de 4-(3,4-diclorobencil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona
p.f. 90-115ºC. Espectro de masas 462 (M+1 ).
20
Análisis elemental:
Calculado
Hallado:
25
para C23 H25 N3 OSCl2 ·HCl·2H2 O:
C 51,64; H 5,65; N 7,86
C 51,83; H 5,76; N 7,64
Ejemplo 6
Hemihidrato de 5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona
30
Sólido amarillo. p.f. 105ºC (desc.). Espectro de masas 304 (M+1 )
Análisis elemental:
Calculado
Hallado:
35
para C15 H17 N3 O2 S·0,5H2 O:
C 57,67; H 5,81; N 13,45
C 57,81; H 6,48; N 13,20
RMN 1 H (CDCl3 , 400 MHz) δ 8,05 (1H, s), 7,68 (1H, d), 7,36 (1H, dt), 7,12-7,03 (2H, m), 3,12-3,02 (5H, m), 2,71
(4H, s anc), 2,41 (3H, s).
40
Ejemplo 7
Hemihidrato de hidrocloruro de 3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona
45
50
Se calentó a reflujo durante aproximadamente 6 h en un matraz secado con llama, bajo atmósfera de nitrógeno, una
mezcla de 3-(4-colorofenil)-tiazolidin-2,4-diona (158 mg, 0,694 mmol), 2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído (142
mg, 0,694 mmol) y acetato sódico (171 mg, 2,08 mmol) en 1 ml de ácido acético glacial y se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico (Na2 CO3 ) hasta que el H era de aproximadamente
10 y la mezcla se sometió varias veces a extracción con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se lavaron con
salmuera y cloruro sódico saturado, se secaron y la mezcla se evaporó en vacío, obteniéndose un sólido pardo que se
recristalizó de acetato de etilo.
p.f 187-189ºC.
Análisis elemental:
Calculado
55
Hallado:
60
para C21 H20 N3 O2 ClS:
C 60,94; H 4,87; N 10,15
C 60,57; H 4,95; N 10,00.
El compuesto anterior (56 mg) se trató con dietil éter saturado con cloruro de hidrógeno gas y el producto se
recristalizó de etanol caliente, obteniéndose el hemihidrato de hidrocloruro de 3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin1-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona como un sólido, 54 mg.
p.f. 254-258ºC.
65
Análisis elemental:
Calculado para
Hallado:
C21 H20 N3 O2 ClS·HCl·0,5H2 O:
C 54,90; H 4,83; N 9,15
C 55,07; H 5,01; N 8,78.
33
ES 2 202 634 T3
RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ 10,84 (1H, s anc), 7,60 (2H, d), 7,52-7,45 (4H, m), 7,24 (2H, t), 3,53-3,05 (8H, m), 2,80
(3H, s).
Los ejemplos siguientes se prepararon por un procedimento análogo al del Ejemplo 7 excepto en lo que se indique.
5
Ejemplo 8
Dihidrato de hidrocloruro de 3-(4-trifluorometil]-fenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona
10
p.f 159-177ºC. Espectro de masas 448 (M+1 ).
Análisis elemental:
Calculado
Hallado:
15
para C22 H20 N3 O2 SF3 ·HCl·2H2 O:
C 50,82; H 4,85; N 8,08
C 51,04; H 4,66; N 8,01
Ejemplo 9
Trihidrato de hidrocloruro de 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona
20
p.f. 128-134ºC. Espectro de masas 448 (M+1 )
RMN 1 H (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 10,66 (1H, s anc), 7,79 (1H, s), 7,76 (2H, d), 7,66 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,34
(1H, t), 7,15-7,10 (2H, m), 4,14 (2H, m), 3,43 (2H, s anc), 3,22 (2H, m), 3,21-3,00 (6H, m), 2,78 (3H, s).
25
Ejemplo 10
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona
30
35
Se lavó hidruro sódico (930 mg, 23,3 mmol de una dispersión al 60% en aceite) con hexanos bajo atmósfera
de nitrógeno y se puso en suspensión en 100 ml de THF anhidro. Se añadió tiomorfolin-3-ona (1,0 g, 8,55 mmol) e
inmediatamente después 2-(4-metilpiperazin-i-il)-benzal-dehído (1,58 g, 7,75 mmll). La mezcla de reacción se calentó
luego a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en
cloruro de metileno y se lavó con cloruro amónico acuoso (NH4 Cl) y salmuera saturada y luego se secó con MgSO4 .
La purificación por cromatografía rápida dió la 2-(hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-metil)-tiomor-folin-3-ona
como un sólido blanco. p.f. 137-139ºC
Espectro de masas 322 (M+1 ).
40
45
Una mezcla de 190 mg (0,6 mmol) del intermedio precedente en 25 ml de tolueno se trató con 135 mg (0,71 mmol)
de ácido p-toluenosulfónico y se mantuvo a reflujo durante la noche con un condensador de Dean-Stark para recoger
el agua como azeótropo. Después de enfriar, se eliminó el disolvente y el residuo es disolvió en cloruro de metileno, se
lavó con carbonato sódico acuoso saturado (Na2 CO3 ) y salmuera saturada, se secó con sulfato magnésico y se secóen
vacío, obteniéndose una espuma parda. La base libre se cristalizó de acetato de etilo/hexanos y se obtuvo un sólido
cristalino.
p.f. 133-135ºC. Espectro de masas 304 (M+1 ).
Análisis elemental:
Calculado
50
Hallado:
55
para C16 H21 N3 OS:
C 63,34; H 6,98; N 13,85
C 63,17; H 7,12; N 13,67.
Los ejemplos siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al del Ejemplo 10, excepto en lo que se
indica.
Ejemplo 11
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona
60
p.f. 146-147ºC. Espectro de masas 466 (M+1 ), 468
Ejemplo 12
65
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-morfolin-3-ona
p.f. 169-171ºC (descomp.). Espectro de masas 432 (M+1 ), 434, 436.
34
ES 2 202 634 T3
Ejemplo 13
2-[2,4-dibromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona
5
p.f. 166-168ºC. Espectro de masas 607 (M+1 ).
Análisis elemental:
Calculado
Hallado
10
para C22 H21 N3 OSBr2 :
C 43,59; H 3,49; N 6,93
C 43,56; H 3,25; N 6,89.
Ejemplo 14
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona
15
p.f. 171-173ºC Espectro de masas 448 (M+1 ).
La conversión en la sal hidrocloruro usando HCl 1,0 M en éter y recristalizndo de isopropanol, dió cristales de
color amarillo pálido.
20
p.f. 155-157ºC.
Análisis elemental:
25
Calculado
Hallado:
para C22 H23 N3 OSCl2 ·HCl ·1,5H2 O:
C 51,62; H 5,32; N 8,21
C 51,81; H 5,02; N 8,45.
Ejemplo 15
30
35
Trihidrato de hidrocloruro de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-tiomorfolin-3-ona
Una suspensión de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona (201 mg, 0,5
mmol) en 3 ml de metanol anhidro se trató con yoduro de samario (SmI2 ) (15 ml de solución 0,1 M) en THF (Aldrich
Chemical Co., Milwakee, WI) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se
añadieron 5 ml más de solución de SmI2 y, después de 1 hora más, se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se
sometió a cromatografía rápida usando acetato de etilo/metanol para eluir la base libre del producto. La sal hidrocloruro
se preparó usando HCl 1,0 M en éter, obteniéndose un sólido de color canela claro.
p.f. 105-110ºC (espuma).
40
Análisis elemental:
45
Calculado
para C22 H25 N3 OSCl2 ·HCl·3H2 O:
C 48,85; H 5,96; N 7,77
C 48,95; H 5,58; N 7,51
RMN 1 H (CDCl3 , 400 MHz, base libre) δ 7,45-7,41 (2H, m), 7,17-7,13 (2H, m), 7,06 (1H, t), 4,16 (1H, m), 4,003,86 (2H, m), 3,53 (1H, dd), 3,10-2,95 (7H, m), 2,61 (4H, s anc), 2,37 (3H, s).
Ejemplo 16
50
55
60
Hemihidrato de hidrocloruro de 4-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona
Bajo atmósfera de nitrógeno, se lavó con hexanos hidruro sódico (49 mg, 1,24 mmol, dispersión al 60% en aceite)
y se formó una capa con 6 ml de THF anhidro. Después de enfriar a 0ºC, se añadió 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona (250 mg, 0,825 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A la solución
resultante se añadió yodometano (62 µl, 0,99 mmol) y 15 minutos más tarde se añadieron 10 µl más de yodometano.
Después de 30 min, se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con
cloruro amónico acuoso y salmuera acuosa. Después de secar se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se purificó
por cromatografía rápida. La base libre se convirtió en la sal hidrocloruro como se ha descrito en el Ejemplo 15,
obteniéndose el producto del título como un sólido amarillo pálido.
p.f. 236-238ºC. Espectro de masas 318 (M+1 ).
65
RMN 1 H (DMSO-d6 + D2 O, 400 MHz) δ 7,70 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,11-7,04 (2H, m), 3,69 (2H, s
anc), 3,55-3,30 (2H, s anc), 3,29-3,02 (4H, m), 2,97 (3H, s), 2,90 (4H, s anc), 2,79 (3H, s).
35
ES 2 202 634 T3
Análisis elemental:
Calculado
Hallado:
5
para C17 H23 N3 OS·HCl·0,5H2 O:
C 56,26; H 6,94; N 11,58
C 56,2; H 7,11; N 11,37.
Ejemplo 17
4-(3,4-diclorofenil)-2-(2-piperazin-1-ilbenciliden)-tiomorfolin-3-ona
10
15
Bajo atmósfera de nitrógeno se trató con cloroformiato de α-cloroetilo (98 µl, 0,907 mmol) una mezcla de 4(3,4-diclorofenil)-2-]2-( 4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin 3-ona (338 mg, 0,756 mmol) en 9 ml de 1,2dicloroetano anhidro y se mantuvo a reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó luego en vacío, se añadieron
10 ml de metanol y se mantuvo a reflujo durante 30 min. Después de haber eliminado el disolvente, el residuo se
extrajo en cloruro de metileno y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato sódico (Na2 CO3 ) y salmuera
saturada, se secó con sulfato magnésico y se concentró, obteniéndose una espuma. La cromatografía rápida usando
trietilamina/metanol/acetato de etilo (1:2:97) dio la base libre purificada del compuesto del título.
p.f. 198-200ºC. Espectro de masas 434 (M+1 ) 436.
Análisis elemental:
20
Calculado
Hallado:
25
para C21 H21 N3 OSCl2 :
C 58,07; H 4,87; N 9,67
C 57,93; H 4,71; N 9,43.
La conversión en la sal hidrocloruro usando HCl 1 M en CH3 OH, seguida de la recristalización de isopropanol, dió
un sólido cristalino. p.f. 154-155ºC.
Preparación 1
30
2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído
Este compuesto se preparó usando los métodos de W. Nijhuis y otros, Synthesis, 641-645 (1987) o J. Watthey y
otros, Journal of Medicinal Chemistry, 26, 1116-1122 (1983).
De la misma manera se prepararon los siguientes análogos.
35
4,6-dibromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído
Rendimiento de 72%. p.f. 92-93ºC. Espectro de masas 362.
RMN 1 H (CDCl3 , 250 MHz) δ 10,12 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,16 (1H, d), 3,10 (4H, s anc), 2,61 (4H, s), 2,36 (3H,
40
s).
6-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído
45
Rendimiento de 69%. <Aceite de color pardo claro. Espectro de masas 223 (M+1 ).
RMN 1 H (CDCl3 , 250 MHz) δ 10,27 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,86 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 3,14 (4H, t), 2,62 (4H, t),
2,37 (3H, s).
50
Preparación 2
2,4-dibromo-6-fluoro-benzaldehído
55
60
65
En un matraz de 250 ml de fondo redondo, secado con llama, equipado con embudo de adición y agitador magnético, se enfrió a -78ºC una mezcla de diisopropilamina (4,82 ml, 34,66 mmol) en 100 ml de THF anhidro y se trató a
gotas con butil-litio 2,5 N (13,86 ml, 34,66 mmol) en THF. Después de agitar durante 10 min, se añadió a gotas una
mezcla de 3,5-dibromo-1-fluorobenceno (8,0 g, 31,51 mmol) en 16 ml de THF y se continuó agitando durante 30 min
más. En este momento se añadió a gotas N,N-dimetilformamida (DMF) (2,68 ml, 34,66 mmol) y se continuó agitando
durante otros 10 min a -78ºC. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa saturada de cloruro amónico y el
disolvente se eliminó en evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en éter, se lavó con salmuera saturada y se secó
sobre sulfato cálcico; se filtró y se concentró, obteniéndose un aceite, 7,36 g. La purificación por cromatografía rápida
usando acetato de etilo/hexanos (1:99) dió el compuesto del título como un sólido blanco.
p.f. 57-58ºC. Espectro de masas 281 (M+1 ), 283.
36
ES 2 202 634 T3
RMN 1 H (CDCl3 , 400 MHz) δ 10,29 (1H, s), 7,66 (1H, t), 7,33 (1H, dd).
Análisis elemental:
5
Calculado
Hallado:
para C7 H3 Br2 FO:
C 29,83; H 1,07.
C 30,25; H 1,03.
Preparación 3
10
15
3-(4-clorobencil)-imidazolidin-2,4-diona
En un matras secado a la llama, equipado con agitador magnético, se combinaron bajo atmósfera de nitrógeno la
sal potásica de imidazolidin-2,4-diona (1,382 g, 10 mmol) y bromuro de 4-clorobencilo (2,055 g, 10 mmol) en 15 ml
de N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra y se trató a 170-175ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió luego a
temperatura ambiente y se vertió sobre 50 ml de agua, produciéndose un precipitado blanco ceroso. La recristalización
de acetato de etilo/hexanos dió el producto del título como un sólido cristalino blanco, 0,775 g (34,5%).
p.f. 162-163,5ºC (descomp.)
20
RMN 1 H (DMSO-d6 ) δ 8,17 (1H, s), 7,34 (4H, q), 4,51 (2H, s), 3,98 (2H, s), 3,35 (HOD, s).
De la misma manera se convirtió la sal potásica de tiazolidin-2,4-diona (1,0 g, 6,45 mmol) en 3-(4-clorobencil)tiazolidin-2,4-diona, 0,97 g (62%).
25
RMN 1 H (CDCl3 , 250 MHz), δ 7,32 (4H, m sim), 4,73 (2H, 2), 3,95 (2H, s).
Preparación 4
4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona
30
35
40
Se lavón con hexanos hidruro sódico (72 mg, 1,79 mmol, dispersión al 60% en aceite) en un matraz secado con
llama, bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se trató con 6 ml de DMF anhidra y se enfrió a 0ºC. Se añadió en una
porción tiomorfolin-3-ona (200 mg, 1,71 mmol) mientras que se agitaba. Cuando cesó el desprendimiento de gas
(aprox. 30 min), se añadió 4-yodo-1,2-diclorobernceno (700 mg, 2,56 mmol) y, 5 min después, bromuro de cobre (I)
(490 mg, 3,42 mmol). Después de calentar a 75ºC durante la noche, l< mezcla se repartió entre acetato de etilo y
cloruro de litio 1 N, se filtró a través de tierra de diatomeas y se combinó con las aguas de lavado con acetato de etilo
de la torta del filtro de diatomeas. Las capas orgánicas se lavaron con más cloruro de litio 1N, salmuera (cloruro sódico
saturado) y se secaron sobre sulfato cálcico (CaSO4 ). Por concentración en vacío se obtuvieron 363 mg de un aceite
pardo claro que se purificó por cromatografía rápida (acetato de etilo al 30-35% en hexanos), resultando un sólido
blanco, 108 mg.
RMN 1 H (CDCl3 , 400 MHz) δ 7,44 (1H, d), 7,37 (1H, s), 7,12 (1H, dd), 3,93 (2H, t), 3,43 (2H, s), 3,01 (2H, t).
Preparación 5
45
50
4(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona
Se calentó a 185-200ºC en un tubo de vidrio cerrdao, durante 18 h, una mezcla de tiomorfolin-3-ona (500 mg,
4,27 mmol), 4-trifluorometil-1-yodobenceno (1,25 ml, 8,5 mmol) y cobre metal (814 mg, 12,8 mmol). El residuo se
purificó luego por cromatografía rápida, obteniéndose 260 mg del producto del título como un sólido blanco.
p.f. 85-87ºC. Espectro de masas 262 (M+1 ).
RMN 1 H (CDCl3 , 400 MHz) δ 7,62 (2H, d), 7,37 (2H, d), 3,97 (2H, t), 3,43 (2H, s), 3,01 (2H, t).
55
60
De la misma manera se preparó 4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona usando bronce de cobre (Aldrich Chemical
Co., Milwakee, WI) y calentando en un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno a 170ºC, obteniéndose
un rendimiento de 37-46% del producto aislado. p.f. 79-80ºC.
Preparación 6
4-benciltiomorfolin-3-ona
65
Se añadió hidruro sódico (4,65 g, 0,105 mol, dispersión al 54% en aceite) contenido bajo atmósfera de nitrógeno en
un matraz de fondo redondo secado con llama, a 150 ml de dimetilformida (DMF) anhidra y la suspensión se enfrió a
0ºC. Se añadió tiomorfolin-3-ona (11,7 g, 0,1 mol) en porciones a lo largo de 30 min mientras que se agitaba. Cuando
cesó el desprendimiento de gas (aprox. 30 min), se añadió cloruro de bencilo (12,1 g, 0,105 mol) en DMF (50 ml) y se
continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se calentó luego a 80ºC durante 17
37
ES 2 202 634 T3
min y luego se enfrió. Se añadió agua (250 ml) y la mezcla se sometió a extracción con cloroformo, se secó (MgSO4 )
y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite. El aceite se trituró con etil éter (Et2 O) y se enfrió con hielo seco,
obteniéndose el producto, 12,75 g de un sólido.
5
p.f.60-62ºC.
La recristalización de 5 g de 100 ml de Et2O dió 3,5 g de producto puro, de p.f. 62-63ºC, junto con una segunda
cosecha de 0,75 g con un p.f. de 62-63ºC.
10
De la misma manera se preparó 4-(3,4-diclorobencil)-tiomorfolin-3-ona como un sólido blanco, con un rendimiento de 89% a partir de bromuro de 3,4-diclorobencilo y tiomorfolin-3-ona.
p.f. 86-87ºC.
15
RMN 1 H (CDCl3 , 400 MHz) δ 7,38 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 4,56 (2H, s), 3,55-3,51 (2H, m), 3,37 (2H,
s), 2,81-2,76 (2H, m).
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
38
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REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula
5
10
15
en la que
20
R1 es un grupo de la fórmula G1 , G2 , G3 , G4 , G6 o G7 que se representan a continuación:
25
30
35
40
45
50
55
60
a es de 0 a 8;
65
cada R13 es, independientemente, alquilo C1−4 o un puente de metileno C1−4 de uno de los carbonos de anillo del
anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2 , respectivamente, al mismo u otro carbono de anillo, o un nitrógeno de
39
ES 2 202 634 T3
anillo o un átomo de nitrógeno del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2 , respectivamenmte, que tiene un sitio
disponible de unión, o a un carbono de anillo de R6 que tiene un sitio de unión disponible;
E es oxígeno, azufre , SO, o SO2 ;
5
X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo C1−6 , hidroxi, trifluorometilo, alcoxi C1−6 , -SOt -alquilo
C1−6 siendo t 0, 1 ó 2; -COR10 o -CONR11 R12 ;
10
15
20
25
30
Y es un puente heteroalquilo C1−4 opcionalmente sustituido que, junto con los átomos a los que está unido, forma un
heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene de 2 a 4 átomos de carbono, seleccionado entre el grupo constituido por 1,3oxazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-ozazolidin-2,4-dion-5-ilo, 4,5-dihidro-1,2-oxazolidin-3-on-4-ilo, 1,3-tiazolidin-4-on-5-ilo,
1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,3-pirazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,2-pirazolidin-3-on-4-ilo,
1,2-tiazolidin-1,1,3-trion-4-ilo, 1,2-tiazolidin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4on-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2,4-dion-5-ilo, morfolin-3-on-2-ilo, morfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-oxazin-3on-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-2,4-dion-5-ilo, tetrahidro-1,2-tiazin-3-on-4-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo, tiomorfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,2-diazin-3-on-4-ilo, 4,5dihidro-2H-piridazin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,3-diazin-4-on-5-ilo, hexahidro-1,3-diazin-2,4-dion-5-ilo, piperazin-2on-3-ilo, piperazin-2,6-dion-3-ilo, tetrahidro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,3,4oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,2,4-triazin-5on-6-ilo, tetra hidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6ilo, 1,2,4-triazin-6-on-5-ilo, haxahidro-1,2-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-4-on-5-ilo, hexahidro-1,4oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,5,6-tetrahidro-1,4-oxazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,2-tiazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3-on-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-tiazepin-3-on-2-ilo, hexahidro1,4-tiazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepin-5-on-6-ilo, 6,7-dihidro-1,4-tiazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-tiazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,2-diazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,3diazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-2-on-3-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1,3,5-tiadiazepin-3-on-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3,5-tiadiazepin-6-on-7-ilo y 2,3,5,6tetrahidro-1,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ilo; en los que los sustituyentes en cualquiera de los átomos de carbono capaces
de soportar una unión adicional del mencionado puente heteroalquilo C1−4 son, cloro, flúor, alquilo C1−6 , alcoxi C1−6
trifluorometilo o ciano, en los que los sustituyentes de cualquiera de los átomos de nitógeno capaces de soportar una
unión adicional del mencionado puente heteroalquilo C1−4 son alquilo C1−6 o trifluorometilo;
35
R2 es hidrógeno, alquilo C1−4 , fenilo o naftilo„ pudiendiendo estar el mencionado fenilo o naftilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1−6 ,
alcoxi C1−6 , trifluorometilo, ciano y -SOk -alquilo C1−6 , siendo k 0, 1 ó 2;
40
R3 es -(CH2 )m B, grupo en el que m es 0, 1, 2 ó 3 y B es hidrógeno, fenilo o naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los anteriores grupos fenilo, naftilo
y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
entre cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1−6 , alcoxi C1−6 , alcoxi C1−6 -alquilo C1−6 -, trifluorometilo, trifluorometoxi,
ciano, hidroxi, -COOH y -SOn -alquilo C1−6 , siendo n 0, 1 ó 2;
45
50
cuando R1 es G1 , G2 , G3 o G4 , R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1−6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1−6 o 1 a 3 átomos de flúor, o (alquil C1−4 )arilo, en el que el resto arilo es fenilo, naftilo
o heteroarilo-(CH2 )q , en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, pudiendo estar los mencionados restos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccinados independientemente
entre el grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1−6 , alcoxi C1−6 , trifluorometilo, ciano y -SOg -alquilo
C1−6 , siendo g = 0, 1 ó 2, y
cuando R1 es G6 o G7 , R6 es H o alquilo C1−6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1−6 o por 1 a 3 átomos de flúor;
R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1−6 ;
55
o R6 y R7 se conjuntan para formar una cadena de 2 a 4 carbonos;
R8 es hidrógeno o alquilo C1−3 ;
60
R9 es hidrógeno o alquilo C1−6 ;
o R6 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros que
puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
65
y p es 1, 2 ó 3;
40
ES 2 202 634 T3
cada uno de R10 , R11 y R12 se selecciona, independientemente, entre radicales detallados en la definición de R2 ; o
R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros que
puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; y
5
las lineas discontinuas indican opcionales enlaces dobles, con la condición de que, cuando la linea discontinua en
G2 es un enlace doble, ese R8 no está presente;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
10
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es
15
20
R6 es metilo y R2 es hidrógeno.
25
30
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y, junto con los átomos a los que está unido,
forma un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo,
1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo o morfolin-3-on-2-ilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Y, junto con los átomos a los que está unido, forma
tiomorfolin-3-on-2-ilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido o -(CH2 )fenilo opcionalmente sustituido.
35
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido o -(CH2 )fenilo opcionalmente sustituido.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido o -(CH2 )fenilo opcionalmente sustituido.
40
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido o -(CH2 )fenilo opcionalmente sustituido.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que se selecciona antre el grupo constituido por:
45
3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-imidazolidin-2,4-diona;
3-(4-clorobencil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-imidazolidin-2,4-diona;
50
3-(4-clorobencil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiazolidin-2,4-diona;
4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorobencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
55
3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazoilidin-2,4-diona;
3-(4-trifluorometilfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazoilidin-2,4-diona;
60
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
65
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-morfolin-3-ona;
41
ES 2 202 634 T3
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
5
4-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfo-lin-3-ona y
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(piperazin-1-il)-benciliden)-tiomorfolin-3-ona,
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
10
10. Un compuesto de la fórmula
15
20
25
en la que R1 es un grupo de la fórmula G1 , G2 , G3 , G4 , G5 , G6 o G7 , representados seguidamente
30
35
40
45
50
55
60
65
42
ES 2 202 634 T3
E es oxígeno, azufre , SO, o SO2 ;
X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo C1−6 , hidroxi, trifluorometilo, alcoxi C1−6 , -SOt - alquilo
C1−6 siendo t 0, 1 ó 2; -COR10 o -CONR11 R12 ;
5
10
15
20
25
Y es un puente heteroalquilo C1−4 opcionalmente sustituido que, junto con los átomos a los que está unido, forma
un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene de 2 a 4 átomos de carbono, seleccionado entre el grupo constituido por 1,3-oxazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-ozazolidin-2,4-dion-5-ilo, 4,5-dihidro-1,2-oxazolidin-3-on-4-ilo, 1,3-tiazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,3-pirazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,2-pirazolidin-3-on-4-ilo, 1,2-tiazolidin-1,1,3-trion-4-ilo, 1,2-tiazolidin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-on-4-ilo, tetrahidro1,3-oxazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2, 4-dion-5-ilo, morfolin-3-on-2-ilo, morfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-oxazin-3-on-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-2,4-dion-5-ilo, tetrahidro-1,2-tiazin3-on-4-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo, tiomorfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,2-diazin-3-on-4-ilo, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,3-diazin-4-on-5-ilo, hexahidro-1,3-diazin-2,4-dion5-ilo, piperazin-2-on-3-ilo, piperazin-2,6-dion-3-ilo, tetrahidro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on6-ilo, 1,2,4-triazin-5-on-6-ilo, tetra hidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,2,4oxadiazin-3,5-dion-6-ilo, 1,2,4-triazin-6-on-5-ilo, haxahidro-1,2-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-4-on5-ilo, hexahidro-1, 4-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3, 5-dion6-ilo, 2,3,5,6-tetrahidro-1,4-oxazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-2,4dion-5-ilo, hexahidro-1, 2-tiazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3-on-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-tiazepin-3on-2-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepin5-on-6-ilo, 6,7-dihidro-1,4-tiazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-tiazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,2-diazepin-3-on4-ilo, hexahidro-1,3-diazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-2-on-3-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-5-on-6-ilo,
hexahidro-1,4-diazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1,3,5-tiadiazepin-3-on-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3,5-tiadiazepin-6on-7-ilo y 2,3,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ilo; en los que los sustituyentes en cualquiera de los átomos de
carbono capaces de soportar una unión adicional del mencionado puente heteroalquilo C1−4 son, cloro, flúor, alquilo
C1−6 , alcoxi C1−6 , trifluorometilo o ciano, en los que los sustituyentes de cualquiera de los átomos de nitógeno capaces
de soportar una unión adicional del mencionado puente heteroalquilo C1−4 son alquilo C1−6 o trifluorometilo;
30
R2 es hidrógeno, alquilo C1−4 , fenilo o naftilo, pudiendiendo estar el mencionado fenilo o naftilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1−6 ,
alcoxi C1−6 , trifluorometilo, ciano y -SOk -alquilo C1−6 , siendo k 0, 1 ó 2;
35
R3 es -(CH2 )m B, en el que m es 0, 2 ó 3, y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros
que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo y en el que cada uno de los anteriores grupos fenilo, naftilo y heteroarilo
puede estar sustituido con uno o más0sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1−6 , alcoxi C1−6 , alcoxi C1−6 -alquilo C1−6 , trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano,
hidroxi, -COOH y -SOn -alquilo C1−4 y -SOg -alquilo C1−6 , siendo g = 0, 1 ó 2, y
40
45
50
R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1−6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1−6
o 1 a 3 átomos de flúor, o (alquil C1−4 )arilo, en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o heteroarilo-(CH2 )q , en el que
el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, pudiendo estar los mencionados restos arilo y heteroarilo
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccinados independientemente entre el grupo constituido
por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1−6 , alcoxi C1−6 , trifluorometilo, ciano y -SOg -alquilo C1−6 , siendo g = 0, 1 ó 2,
y
R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1−6 , (alquilo C1−4 )arilo, en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o heteroarilo-(CH2 )r -, seleccionándose el resto heteroarilo entre el grupo constituido por piridilo,
pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, y en el que los mencionados restos arilo y heteroarilo pueden opcionalmente estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1−6 , alcoxi C1−6 ,trifluorometilo,
-C(=O)-alquilo C1−4 , ciano y -SOj -alquilo C1−6 , siendo j = 0, 1 ó 2;
55
o R6 y R7 se conjuntan para formar una cadena de 2 a 4 carbonos;
R8 es hidrógeno o alquilo C1−3 ;
60
R9 es hidrógeno o alquilo C1−6 ;
o R6 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros que
puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
65
y p es 1, 2 ó 3;
43
ES 2 202 634 T3
cada uno de R10 , R11 y R12 se selecciona, independientemente, entre radicales detallados en la definición de R2 ; o
R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros que
puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; y
5
las lineas discontinuas indican opcionales enlaces dobles, con la condición de que, cuando la linea discontinua en
G2 es un enlace doble, ese R8 no está presente.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que se selecciona entre el grupo constituido por:
10
4-bencil-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-metil}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorobencil)-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-ona;
2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona;
15
2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorobencil)-2-{[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]hidroximetil}-tiomorfolin-3-ona;
20
4-(3,4-diclorobencil)-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-metil}-morfolin-3-ona;
2-{[2,4-dibromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-hidroximetil}-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona y
4-(3,4-diclorofenil)-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-metil}-tiomorfolin-3-ona.
25
4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-1,1-dioxomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[3-fluoro-2-(4-metipiperazin-1-il)-benciliden]-timorfolin-3-ona;
30
4-(3,4-diclorofenil)-2-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-trifluorometil-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
35
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
40
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
45
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-trifluorometilbenciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-1-oxo-tiomorfolin-3-ona;
50
4-(3,4-diclorofenil)-2-(5-fluoro-2-piperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-(3,6-difluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3,5-dimetil)piperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
55
4-fenil-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-fenil-tiomorfolin-3-ona;
60
4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-t-butilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
3-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-4-ona;
65
3-[4-(3,4-diclorofenil)-3-oxo-tiomorfolin-2-ilidenmetil]-6-dimetilamino-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzonitrilo;
5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-2-feniltiazolidin-4-ona;
44
ES 2 202 634 T3
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
5
2-[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(2,4-difluorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
10
2-[4-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1-metilpirrolidin-2-il-metoxi)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
15
4-(3,5-diclorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(octahidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
20
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-piridin-3-il-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-difluorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
25
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,5-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,5-diclorofenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
30
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
35
4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden)-4-(4-fluorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden)-tiomorfolin-3-ona;
40
2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden)-4-fenil-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
45
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
50
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(2,4,6-trimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona y
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona.
55
60
12. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastoro o dolencia seleccionado entre hipertensión,
depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencia de sustancias químicas, dolor
de cabeza zonal, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos
de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmos, ataxia del cerebelo, trastornos del
gastro intestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia
debida a tensión, síndrome de Tourette, 0tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con
la reivindicación 1 que es efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o dolencia y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
65
13. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir
intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de
45
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acuerdo con la reivindicación 1 que es efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o dolencia y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5
10
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o prevenir un trastoro o
dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión
postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad,
dependencia de sustancias químicas, dolor de cabeza zonal, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos,
vasoespasmos, ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que es efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o dolencia.
15
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno
o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de acuerdo
con la reivindicación 1 que es efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o dolencia.
20
16. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastoro o dolencia seleccionado entre hipertensión,
depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencia de sustancias químicas, dolor
de cabeza zonal, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos
de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmos, ataxia del cerebelo, trastornos del
gastro intestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia
debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza en un mamífero, que comprende una cantidad efectiva como antagonista o agonista
de un receptor de serotonina, de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
25
30
17. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir
intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende una cantidad efectiva como antagonista o agonista de un receptor de serotonina, de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
35
45
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno o
dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión
postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad,
dependencia de sustancias químicas, dolor de cabeza zonal, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos,
vasoespasmos, ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratmiento o prevención una cantidad efectiva como antagonista o agonista
de un receptor de serotonina, de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
50
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno
o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende administrar a u mamífero que requiere tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva como antagonista o
agonista de un receptor de serotonina, de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
40
20. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir
intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende:
55
(a) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
(b) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y
(c) un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
60
en la que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención
de tal trastorno o dolencia.
65
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que
comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento o prevención:
(a) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y
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(b) un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en el que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención
de tal trastorno o dolencia.
5
22. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT es sertralina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
10
15
20
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método de acuerdo con la reivindiccaión 21,
en el que el inhibidor de la hiperincorpración de 5-HT es sertralina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno o
dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión
postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad,
dependencia de sustancias químicas, dolor de cabeza zonal, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos,
vasoespasmos, ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza en un mamífero, que comprende
administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento o prevención:
a) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y
b) un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
25
en el que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención
de tal trastorno o dolencia.
30
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que
comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento o prevención:
a) un antagonista de 5-HT1A o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y
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b) un antagonista de 5-HT1D de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
en el que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención
de tal trastorno o dolencia.
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50
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno o
dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión
postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad,
dependencia de sustancias químicas, dolor de cabeza zonal, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos,
vasoespasmos, ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza en un mamífero, que comprende
administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento o prevención:
a) un antagonista de 5-HT1A o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y
b) un antagonista de 5-HT1D de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
55
en el que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención
de tal trastorno o dolencia.
27. Una composición farmacéutica para tratar o prefenir un un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir
intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende:
60
a) un antagonista de 5-HT1A o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y
b) un antagonista de 5-HT1D de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
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en la que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención
de tal trastorno o dolencia.
28. Una composición farmacéutica para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión postraumática,
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trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencia de
sustancias químicas, dolor de cabeza zonal, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmos, ataxia
del cerebelo, trastornos del gastro intestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de
fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina,
cáncer, hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero,
que comprende:
a) un antagonista de 5-HT1A o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y
10
b) un antagonista de 5-HT1D de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
en la que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención
de tal trastorno o dolencia.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la
Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del
Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas
antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran
protección a productos químicos y farmacéuticos como tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva.
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